JP2023085367A - Ido/tdo阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】様々な疾患に有用である新規のIDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤を提供すること。【解決手段】下記式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩による。JPEG2023085367000291.jpg3759[式(I)中、環Aは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表し、X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、mは、0~6の整数を表し、Xは、例えば、ハロゲン原子を表し、R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、式(a)又は式(b)の基からなる群から選択される]【選択図】なし
Description
本発明は、医療分野で使用されるインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO[IDO1又はIDO2])及び/又はトリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)阻害剤に関する。本発明の阻害剤は、医薬組成物、特には腫瘍、感染症、炎症状態、中枢神経系疾患もしくは障害を始めとする種々の疾患、状態および障害の治療のために医薬組成物として使用することができる。
がん細胞はその免疫寛容を利用して宿主の免疫応答を抑制し、増殖していることが知られており、近年この免疫寛容の原因となるタンパク質やその機能が明らかとなってきている。その原因分子の1つであるCTLA4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4)を標的とした抗体医薬品イビリムマブは2011年に悪性黒色腫治療薬としてFDAによって認可され、がんの免疫寛容解除をコンセプトとする薬剤の有効性が実証されている。1950年代に早石らによって発見されたインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)は、生体内におけるトリプトファン代謝の主要経路であるキヌレニン経路(KP)の初期反応を触媒する酸素添加酵素であり、その後、免疫作用を司るT細胞の制御など腫瘍微小環境における免疫寛容の成立に重要な役割を果たしていることが明らかとなってきた。その作用機序はキヌレニン経路の賦活化による局所的なトリプトファン濃度の低下とキヌレニン濃度の上昇による抗腫瘍免疫細胞の抑制と考えられている。前立腺、大腸、膵臓、胃、卵巣、脳、及び肺のがんといった様々なヒトのがんにおいてヒトIDO(hIDO)が過剰発現している。
キヌレニン経路は、必須アミノ酸トリプトファンの分解の95%より多くを担うものである。トリプトファン代謝のためのキヌレニン経路により、必須ピリジンヌクレオチドNAD+および多くの神経刺激性代謝物、例えばキヌレニン(KYN)、キヌレン酸(KYNA)、神経毒性フリーラジカル発生剤3-ヒドロキシキヌレニン(3-HK)、アントラニル酸、3-HAA、ピコリン酸(PIC)、および興奮性N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体作動薬および神経毒、キノリン酸(QUIN)が生成される。残りの5%のトリプトファンは、トリプトファンヒドロキシラーゼによって5-ヒドロキシトリプトファンに代謝され、そしてさらに5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)およびメラトニンに代謝される。
トリプトファン異化の第1段階は、TDOまたはIDOのいずれかによって触媒される。両方の酵素とも、インドール環における2,3位二重結合の酸化的開裂を触媒して、トリプトファンをN-ホルミル-L-キヌレニンに変換する。これは、キヌレニン経路によるトリプトファン異化における律速段階である。TDOは分子量48kDaを有する各単量体によるホモ四量体であり、IDOは分子量45kDaおよび単量体構造を有する。同一の反応に介在するにも拘わらず、TDO及びIDO(IDO1又はIDO2)は構造的に異なっており、主に活性部位内での相同性は10%でしかない。これに対して、より関連性の高いIDO1とIDO2は43%の相同性を有する。IDO1とIDO2は、同じ反応を触媒する2つの別個の酵素である。トリプトファンに対するIDO2のミカエリス定数はIDO1のミカエリス定数よりはるかに高い。即ち、基質であるトリプトファンに対するIDO2の親和性はIDO1の親和性よりもはるかに低い。Nicolas van Baren らは、トリプトファンを分解する酵素、即ち、IDO1、TDO及びIDO2によって介在される腫瘍免疫抵抗について報告している(非特許文献1)。
TDOは肝臓において高レベルで発現され、全身トリプトファンレベルの調節を担う。
TDOは免疫系からのシグナルによる誘発や調節を受けないが、TDO発現はトリプトファンまたはコルチコステロイドによって誘発可能である。さらに最近、TDOは脳内で発現され、キヌレン酸およびキノリン酸などの神経刺激性トリプトファン代謝物の産生を調節することが認められている。TDOは、高頻度で活性化され、グリオーマ細胞で構成的に発現されることが認められている。TDO由来ΚYNが、抗腫瘍免疫応答を抑制し、自己分泌的にアリール炭化水素受容体(AhR)を介して腫瘍細胞の生存率および運動性を促進することが明らかになっている。TDOはヒト肝細胞癌で上昇し、他の癌で散発的に検出されることも明らかになっている。前臨床モデルで、TDO発現により、予め免疫されたマウスによる腫瘍移植片の拒絶が防止されたこと、TDO阻害剤であるLM10の全身投与により、マウスがTDO発現腫瘍を拒絶する能力が回復されたことなども明らかになっている。
TDOは免疫系からのシグナルによる誘発や調節を受けないが、TDO発現はトリプトファンまたはコルチコステロイドによって誘発可能である。さらに最近、TDOは脳内で発現され、キヌレン酸およびキノリン酸などの神経刺激性トリプトファン代謝物の産生を調節することが認められている。TDOは、高頻度で活性化され、グリオーマ細胞で構成的に発現されることが認められている。TDO由来ΚYNが、抗腫瘍免疫応答を抑制し、自己分泌的にアリール炭化水素受容体(AhR)を介して腫瘍細胞の生存率および運動性を促進することが明らかになっている。TDOはヒト肝細胞癌で上昇し、他の癌で散発的に検出されることも明らかになっている。前臨床モデルで、TDO発現により、予め免疫されたマウスによる腫瘍移植片の拒絶が防止されたこと、TDO阻害剤であるLM10の全身投与により、マウスがTDO発現腫瘍を拒絶する能力が回復されたことなども明らかになっている。
IDOの発現はマクロファージ、小膠細胞、ニューロンおよび星状膠細胞などの多くの細胞で認められる。IDO転写は特異的炎症性メディエータに応答して厳密に制御される。マウスおよびヒトIDO遺伝子プロモーターは、I型(IFN-α/β)およびより強力なII型(IFN-γ)インターフェロンに対する応答性を有する複数の配列因子を含む。ある種の骨髄細胞系列細胞(単球由来マクロファージおよびDC類)、線維芽細胞、内皮細胞および一部の腫瘍細胞系は、IFN-γへの曝露後にIDOを発現する。しかしながら、IDO転写の制御は複雑であり、細胞型特異的である。IDO活性は、母体-胎児境界でヒト絨毛外栄養膜細胞によって恒常的に発現される。胎盤を除き、機能性IDO発現は、マウス副睾丸、腸(遠位回腸および結腸)、リンパ節、脾臓、胸腺および肺において最も高いことが報告されている。IDO発現増加は、急性骨髄性白血病(AML)、小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、結腸直腸癌、膵臓癌および子宮体癌の患者における生存率低下における独立の予後変数であることが明らかになっている。実際、癌患者からの血清は、健常志願者からの血清より高いキヌレニン/トリプトファン比を有すること、及びIDO発現のレベルも、結腸直腸癌患者における腫瘍浸潤性リンパ球数と相関していることが明らかになっている。
キヌレニン、キヌレン酸、3-ヒドロキシ-キヌレニン、および3-ヒドロキシ-アントラニル酸などのトリプトファン代謝物は、T細胞機能を抑制し、T細胞アポトーシスを誘発することができる。最近の研究によって、アリール炭化水素受容体がキヌレニンの直接標的であることが明らかになっている。Ahrは、ベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックスPer-Arnt-Sim(PAS)ファミリー転写因子である。キヌレニンが腫瘍において蓄積するに連れて、KYNはAhrに結合し、核に移行し、ダイオキシン応答性要素(DRE)によって制御される標的遺伝子の転写を活性化する。CD4陽性細胞では、キヌレニンによって、制御性T細胞(Treg)が発生する。
したがって、TDOまたはIDOの阻害剤は、癌治療において広範囲の治療効力を有する可能性があると考えられる。さらに、TDOおよびIDOの両方を遮断する二重阻害剤は、これらの重要なTrp代謝酵素の両方を標的とすることでより強力な臨床効力を示すことができ、より広い患者群も治療するものと考えられる。
IDO及び/又はTDOの阻害剤は、腫瘍、感染症、神経学的状態を始めとする多くの他の疾患などの広範囲の適応症において用途を有することが明らかになってきた。
このような状況を背景として、これまでに様々なIDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤が提案されている。特に、様々な構造を有するインドール誘導体を用いたIDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤が数多く提案されている。例えば、特許文献1は、ある種のインドール誘導体(680C91、LM10)がTDO阻害剤として、ある種のインドール誘導体(Newlink 1)及びある種のオキサジアゾール誘導体(Incyte 1)がIDO阻害剤として有用であることを開示している。特許文献2は、IDO及び/又はTDO阻害剤として有用な種々のインドール誘導体を開示している。特許文献3および特許文献4は、インドール骨格を有する様々な縮合複素環化合物がIDO及び/又はTDO阻害剤として使用されることを開示している。また、特許文献5は、ある種のインドール誘導体がIDO阻害剤としての作用を有することを開示している。更に、特許文献6は、インドール骨格、ピラゾール骨格及びシクロプロパン骨格の3つの骨格を有する化合物がIDO阻害剤として使用されることを開示している。
インドール誘導体以外の化合物としては、5員環の複素環化合物をTDO及び/又はIDO阻害剤として使用すること(特許文献7及び特許文献8)、2つの6員環が縮合した複素環化合物をTDO及び/又はIDO阻害剤として使用すること(特許文献9及び特許文献10)、ベンゼン環若しくはテトラヒドロナフチル骨格を有する化合物をIDO阻害剤として使用すること(特許文献11)、3つの環からなる縮合複素環化合物をIDO阻害剤として使用すること(特許文献12及び特許文献13)、4つの環からなる縮合複素環化合物をIDO阻害剤として使用すること(特許文献14および特許文献15)、等が提案されている。Amy B. Dounay らは、キヌレニン経路を対象とした新たな治療薬を紹介している(非特許文献2)。非特許文献2は、種々のIDO1阻害剤及びTDO阻害剤を教示している。
これに対して、本発明者らは、S-ベンジルチオ尿素及びその誘導体がIDOを阻害することを発見し、報告している(非特許文献3)。また、本発明者らは、がん細胞においてトリプトファンの代謝産物であるキヌレニンンの産生を阻止するベンゼンスルホンアミド誘導体及びベンジルチオイミドカーバメート誘導体を見いだし、報告している(非特許文献4)。更に、本発明者らは、高血圧症、腎実質性高血圧症等の治療薬として使用されるカンデサルタンシレキセチル(candesartan cilexetil)及びその誘導体がIDOを阻害することを報告している(非特許文献5)。
Cancer Immunology Research; 3(9) September 2015, 978-985
J. Medicinal Chemistry, 2015, 58, 8762-8782
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 5126-5129
Biochemical & Biophysical Research Communications 419 (2012)556-561
Med. Chem. Commnun., 2012, 3, 475-479
本発明の課題は、様々な疾患に有用である新規のIDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤を提供することにある。
本発明者らは、公知のIDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤とは構造的に異なるある種の化合物群に着目して、鋭意研究を行った結果、下記式(I)で示される化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩がIDO及び/又はTDOに対して優れた阻害作用を有し、IDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤として広範囲の疾患に適用し得ることを見いだした。本発明は、これらの知見に基づいて完成したものである。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
[1] 式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[式中、環Aは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表し、
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、
mは、0~6の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、mが2~6の場合、Xは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1は、式(II)
(式中、R11及びR12は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Y1は、O又はNR21を表し、R21、R22及びR23は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、R21とR22又はR23は、結合して環を形成してもよく、Z1は、S、SO、SO2、O又はSeを表し、r1は、1~8のいずれかの整数を表し、r1が2以上の場合、R11同士及びR12同士は、同一でも相異なっていてもよい。)、
又は式(III)
(式中、R31及びR32は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Z2は、O又はNR61(R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)を表し、R33は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、r2は、0又は1~8のいずれかの整数を表し、r2が2以上の場合、R31同士及びR32同士は、同一でも相異なっていてもよい。)で表される基を表し、R2は、R1とは独立に、式(II)又は式(III)で表される基を表す。]
[1] 式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[式中、環Aは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表し、
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、
mは、0~6の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、mが2~6の場合、Xは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1は、式(II)
(式中、R11及びR12は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Y1は、O又はNR21を表し、R21、R22及びR23は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、R21とR22又はR23は、結合して環を形成してもよく、Z1は、S、SO、SO2、O又はSeを表し、r1は、1~8のいずれかの整数を表し、r1が2以上の場合、R11同士及びR12同士は、同一でも相異なっていてもよい。)、
又は式(III)
(式中、R31及びR32は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Z2は、O又はNR61(R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)を表し、R33は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、r2は、0又は1~8のいずれかの整数を表し、r2が2以上の場合、R31同士及びR32同士は、同一でも相異なっていてもよい。)で表される基を表し、R2は、R1とは独立に、式(II)又は式(III)で表される基を表す。]
[2] 式(II)中、R21とR22又はR23が、結合して環を形成した官能基が、下記式(IV)
[式中、R11,R12,r1、Z1、R22及びR23は、式(II)中と同じ意味を表し、Z3は、CH、CR54又はNを表し、R51及びR52は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R54は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R53は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、r3は1~8のいずれかの整数を表し、r3が2以上の場合、R51同士及びR52同士は、同一でも相異なっていてもよく、r4及びr6は、それぞれ独立に0又は1を表し、r4とr6が同時に0となることはなく、r5は、0又は1~5のいずれかの整数を表し、r5が2以上の場合、R54は同一でも相異なっていてもよい。なお、R22(R23)の表記は、R22及びR23のいずれか一方を表す。)で表される官能基である、[1]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[式中、R11,R12,r1、Z1、R22及びR23は、式(II)中と同じ意味を表し、Z3は、CH、CR54又はNを表し、R51及びR52は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R54は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R53は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、r3は1~8のいずれかの整数を表し、r3が2以上の場合、R51同士及びR52同士は、同一でも相異なっていてもよく、r4及びr6は、それぞれ独立に0又は1を表し、r4とr6が同時に0となることはなく、r5は、0又は1~5のいずれかの整数を表し、r5が2以上の場合、R54は同一でも相異なっていてもよい。なお、R22(R23)の表記は、R22及びR23のいずれか一方を表す。)で表される官能基である、[1]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[3] R1が以下に示す基からなる群、
[式中、Yは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
Zは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
nは、1~8の整数を表し、
pは、0~8の整数を表し、
qは、1~8の整数を表し、
rは、1~8の整数を表し、
sは、1~8の整数を表し、
R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
R4は、置換された若しくは置換されていない複素環基、-CONH2、又は
を表し(式中、R41、R42及びR43は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される)、
R5は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
R6は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。]から選択され、R2が、R1とは独立に、以下に示す基からなる群、
(式中、Y、Z、n、p、q、r、s、R3、R4、R5、及びR6は、前記と同じ意味を有する。)から選択される、[1]又は[2]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[式中、Yは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
Zは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
nは、1~8の整数を表し、
pは、0~8の整数を表し、
qは、1~8の整数を表し、
rは、1~8の整数を表し、
sは、1~8の整数を表し、
R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
R4は、置換された若しくは置換されていない複素環基、-CONH2、又は
を表し(式中、R41、R42及びR43は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される)、
R5は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
R6は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。]から選択され、R2が、R1とは独立に、以下に示す基からなる群、
(式中、Y、Z、n、p、q、r、s、R3、R4、R5、及びR6は、前記と同じ意味を有する。)から選択される、[1]又は[2]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[4] R1及びR2が環Aの隣り合う環原子に結合している、[1]から[3]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[5] R1及びR2が同一の基を有する、[1]から[4]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[6] 式(I)で表される化合物中、R1及びR2が、式(II)で表される基であり、式(II)中、R11及びR12は、水素原子であり、Y1がNR21を表し、及びr1が1である、[5]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[7] 下記式のうちのいずれか1つである、[6]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
(式中、A、X、及びmは、[1]に定義された通りの、Z、s、R41、R42、R43、及びR6は、[3]に定義された通りの意味を有する)
(式中、A、X、及びmは、[1]に定義された通りの、Z、s、R41、R42、R43、及びR6は、[3]に定義された通りの意味を有する)
[8] R1及びR2が、異なる基を有する、[1]から[4]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[9] 下記式を有する、[8]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
(式中、A、X、及びmは、[1]に定義された通りの意味を有し、R7及びR8は、-COOR3(式中、R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す)、-(CH2)n-Y-R4(式中、n、Y、及びR4は、[3]に定義された通りの意味を有する)、-(CH2)p-CONH-(CH2)q-R5(式中、p、q、及びR5は、[3]に定義された通りの意味を有する)、及び下記式
(式中、r、s、R6及びZは、[3]に定義された通りの意味を有する)
からなる群より選択され、R7とR8は互いに異なる)
(式中、A、X、及びmは、[1]に定義された通りの意味を有し、R7及びR8は、-COOR3(式中、R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す)、-(CH2)n-Y-R4(式中、n、Y、及びR4は、[3]に定義された通りの意味を有する)、-(CH2)p-CONH-(CH2)q-R5(式中、p、q、及びR5は、[3]に定義された通りの意味を有する)、及び下記式
(式中、r、s、R6及びZは、[3]に定義された通りの意味を有する)
からなる群より選択され、R7とR8は互いに異なる)
[10] 環Aが、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾチオフェン環、イミダゾール環、キノリン環、キナゾリン環、及びピリジン環からなる群より選択される、[1]から[9]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[11] Xが、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキニル基、C1-C3ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないC6-C18アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基(アリール部分の炭素数はC6-C10、アルキレン部分の炭素数はC1-C4)からなる群より選択される、[1]から[10]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[12] Xが、下記の群から選択される基である、[1]から[11]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2,2,2-トリブロモエチル基、2,2,2-トリヨードエチル基、及びペンタフルオロエチル基
-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、2,2,2-トリクロロエトキシ基、2,2,2-トリブロモエトキシ基、2,2,2-トリヨードエトキシ基、及びペンタフルオロエトキシ基
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2,2,2-トリブロモエチル基、2,2,2-トリヨードエチル基、及びペンタフルオロエチル基
-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、2,2,2-トリクロロエトキシ基、2,2,2-トリブロモエトキシ基、2,2,2-トリヨードエトキシ基、及びペンタフルオロエトキシ基
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
[13] 環Aがベンゼン環であって、該環の1位にR1、2位にR2が置換されている下記式(I-4)の化合物において、
(式中、R1、及びR2は、[1]から[3]までのいずれか1項において定義された通りの意味を有する)
R1、及びR2を除いた下記式(I-4-a)
が、Ph=、3-F-Ph=、4-F-Ph=、5-F-Ph=、6-F-Ph=、3-Cl-Ph=、4-Cl-Ph=、5-Cl-Ph=、6-Cl-Ph=、3-Br-Ph=、4-Br-Ph=、5-Br-Ph=、6-Br-Ph=、3-I-Ph=、4-I-Ph=、5-I-Ph=、6-I-Ph=、3-Me-Ph=、4-Me-Ph=、5-Me-Ph=、6-Me-Ph=、3-Et-Ph=、4-Et-Ph=、5-Et-Ph=、6-Et-Ph=、3-Pr-Ph=、4-Pr-Ph=、5-Pr-Ph=、6-Pr-Ph=、3-Bu-Ph=、4-Bu-Ph=、5-Bu-Ph=、6-Bu-Ph=、3-t-Bu-Ph=、4-t-Bu-Ph=、5-t-Bu-Ph=、6-t-Bu-Ph=、3-MeO-Ph=、4-MeO-Ph=、5-MeO-Ph=、6-MeO-Ph=、3-EtO-Ph=、4-EtO-Ph=、5-EtO-Ph=、6-EtO-Ph=、3-CF3-Ph=、4-CF3-Ph=、5-CF3-Ph=、6-CF3-Ph=、3-C2F5-Ph=、4-C2F5-Ph=、5-C2F5-Ph=、6-C2F5-Ph=、3-CF3O-Ph=、4-CF3O-Ph=、5-CF3O-Ph=、6-CF3O-Ph=、3-C2F5O-Ph=、4-C2F5O-Ph=、5-C2F5O-Ph=、6-C2F5O-Ph=、3-CN-Ph=、4-CN-Ph=、5-CN-Ph=、6-CN-Ph=、3-OH-Ph=、4-OH-Ph=、5-OH-Ph=、6-OH-Ph=、3-NH2-Ph=、4-NH2-Ph=、5-NH2-Ph=、6-NH2-Ph=、3-NO2-Ph=、4-NO2-Ph=、5-NO2-Ph=、6-NO2-Ph=、3-COOH-Ph=、4-COOH-Ph=、5-COOH-Ph=、6-COOH-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-F2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Br2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-I2-Ph=、(3,4,5または6位の任意の2か所)-Me2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Et2-Ph-、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Pr2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Bu2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CN)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(OH)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-((NH2))2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(NO2)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(MeO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(EtO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CF3)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-F3-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の4か所)-F4-Ph=、及び(3,4,5及び6位の4か所)-Cl4-Ph=、からなる群より選択される(式中、「Ph=」は式(I-4-a)から(X)m-を除いた部分を表す)、[1]から[12]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
(式中、R1、及びR2は、[1]から[3]までのいずれか1項において定義された通りの意味を有する)
R1、及びR2を除いた下記式(I-4-a)
が、Ph=、3-F-Ph=、4-F-Ph=、5-F-Ph=、6-F-Ph=、3-Cl-Ph=、4-Cl-Ph=、5-Cl-Ph=、6-Cl-Ph=、3-Br-Ph=、4-Br-Ph=、5-Br-Ph=、6-Br-Ph=、3-I-Ph=、4-I-Ph=、5-I-Ph=、6-I-Ph=、3-Me-Ph=、4-Me-Ph=、5-Me-Ph=、6-Me-Ph=、3-Et-Ph=、4-Et-Ph=、5-Et-Ph=、6-Et-Ph=、3-Pr-Ph=、4-Pr-Ph=、5-Pr-Ph=、6-Pr-Ph=、3-Bu-Ph=、4-Bu-Ph=、5-Bu-Ph=、6-Bu-Ph=、3-t-Bu-Ph=、4-t-Bu-Ph=、5-t-Bu-Ph=、6-t-Bu-Ph=、3-MeO-Ph=、4-MeO-Ph=、5-MeO-Ph=、6-MeO-Ph=、3-EtO-Ph=、4-EtO-Ph=、5-EtO-Ph=、6-EtO-Ph=、3-CF3-Ph=、4-CF3-Ph=、5-CF3-Ph=、6-CF3-Ph=、3-C2F5-Ph=、4-C2F5-Ph=、5-C2F5-Ph=、6-C2F5-Ph=、3-CF3O-Ph=、4-CF3O-Ph=、5-CF3O-Ph=、6-CF3O-Ph=、3-C2F5O-Ph=、4-C2F5O-Ph=、5-C2F5O-Ph=、6-C2F5O-Ph=、3-CN-Ph=、4-CN-Ph=、5-CN-Ph=、6-CN-Ph=、3-OH-Ph=、4-OH-Ph=、5-OH-Ph=、6-OH-Ph=、3-NH2-Ph=、4-NH2-Ph=、5-NH2-Ph=、6-NH2-Ph=、3-NO2-Ph=、4-NO2-Ph=、5-NO2-Ph=、6-NO2-Ph=、3-COOH-Ph=、4-COOH-Ph=、5-COOH-Ph=、6-COOH-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-F2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Br2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-I2-Ph=、(3,4,5または6位の任意の2か所)-Me2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Et2-Ph-、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Pr2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Bu2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CN)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(OH)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-((NH2))2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(NO2)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(MeO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(EtO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CF3)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-F3-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の4か所)-F4-Ph=、及び(3,4,5及び6位の4か所)-Cl4-Ph=、からなる群より選択される(式中、「Ph=」は式(I-4-a)から(X)m-を除いた部分を表す)、[1]から[12]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[15] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[16] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含むIDO及び/又はTDOの阻害剤。
[17] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤。
[18] 抗腫瘍剤である[17]に記載の治療剤。
[19] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[18]に記載の抗腫瘍剤。
[20](a)[1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
[21] (a)[1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上
(b)更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための[20]に記載の医薬キット。
(b)更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための[20]に記載の医薬キット。
[22] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[21]に記載のキット。
[23] 腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療で使用されるための、[1]から[14]までのいずれか1項に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[24] 腫瘍の治療で使用されるための、[23]に記載された化合物。
[25] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[24]に記載の化合物。
[26] 腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療する医薬を製造するための[1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
[27] 腫瘍を治療する医薬を製造するための[26]に記載の使用。
[28] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[27]に記載の使用。
[29] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上、又は[20]から[22]までのいずれか1項に記載の医薬キットを腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を患っている患者に投与することを含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療方法。
[30] 疾患が腫瘍である[29]に記載の治療方法。
[31] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[30]に記載の治療方法。
本発明の化合物は、IDO及び/又はTDOに対して優れた阻害作用を有し、IDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤として腫瘍を始めとする広範囲の疾患に適用することが可能である。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明のIDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤は、式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む。
式中、環Aは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表す。
本発明のIDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤は、式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む。
式中、環Aは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表す。
本願で用いられる「芳香族環」という用語は、炭化水素のみで単一若しくは複数の環を構成し、非局在化π電子軌道を有する環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。前記芳香族環が複数の環を構成する場合、当該芳香族環は縮合環であっても非縮合環(例えば、ビフェニル)であってもよい。なお、「本願で用いられる」とは、「本願の明細書、特許請求の範囲、要約書及び図面の少なくとも1つの中に記載されている」を意味する。
本願で用いられる「縮合環」という用語は、2個以上の環が2個または3個以上の原子を共有して結合した環状構造を意味する。
本願で用いられる「脂肪族環」という用語は、脂肪族化合物(非芳香族性の炭化水素化合物)および環式化合物(構成する原子が環状に結合した化合物)の両方の性質をもつ環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。前記脂肪族環は芳香族性を有しない飽和または不飽和の炭素環を1若しくは2以上含む。2つ以上の環が1個の炭素原子によって繋がった構造を持つスピロ化合物も「脂肪族環」に含まれる。前記脂肪族環が複数の環を構成する場合、当該脂肪族環は縮合環であっても非縮合環であってもよい。
本願で用いられる「複素環」という用語は、2種類以上の元素により構成される環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。前記複素環は、単一若しくは複数の環を構成する。前記複素環が、複数の環を構成する場合、当該複素環は縮合環であっても非縮合環(例えば、2,2’-ビピリジン、4,4’-ビピリジン)であってもよい。
本願で用いられる「芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環」という用語は、芳香族環と脂肪族環との縮合環、脂肪族環と複素環との縮合環、芳香族環と複素環との縮合環又は芳香族環、脂肪族環及び複素環の三種類の環の縮合環を有する環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。芳香族環、脂肪族環及び複素環の意味は前に定義した通りである。
環Aが、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表す場合、及び、本願の化合物の任意の置換基が、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を含む基を表す場合、それらの環は完全飽和、部分飽和、または完全不飽和であることができる。このような環の例として、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、フェナレン、ビフェニレン、ペンタレン、インデン、as-インダセン、s-インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アズレン、ヘプタレン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフラン、2-アザ-テトラヒドロフラン、3-アザ-テトラヒドロフラン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チオラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、2-アザピペリジン、3-アザピペリジン、ピペラジン、ピラン、テトラヒドロピラン、2-アザピラン、3-アザピラン、4-アザピラン、2-アザ-テトラヒドロピラン、3-アザ-テトラヒドロピラン、モルホリン、チオピラン、2-アザチオピラン、3-アザチオピラン、4-アザチオピラン、チアン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、4-アザインドール、5-アザインドール、6-アザインドール、7-アザインドール、イソインドール、4-アザイソインドール、5-アザイソインドール、6-アザイソインドール、7-アザイソインドール、インドリジン、1-アザインドリジン、2-アザインドリジン、3-アザインドリジン、5-アザインドリジン、6-アザインドリジン、7-アザインドリジン、8-アザインドリジン、9-アザインドリジン、プリン、カルバゾール、カルボリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキザリン、5-アザキノリン、6-アザキノリン、7-アザキノリン、イソキノリン、フタラジン、6-アザイソキノリン、7-アザイソキノリン、プテリジン、キノキサリン、クロメン、イソクロメン、アクリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェノキサジン、キサンテン、フェノキサチインおよび/またはチアントレン、ならびに上記基の位置異性体が挙げられる。
本発明の一態様において、環Aは、ベンゼン、ナフタレン、キノキサリン、チオフェン、インドール、及びピリジンからなる環の群より選択される。
本発明の一態様において、環Aは、ベンゼン、ナフタレン、キノキサリン、チオフェン、インドール、及びピリジンからなる環の群より選択される。
本願で用いられる「X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基」における「置換基」は、TDOまたはIDO阻害機能を引き起こさない限り、特に限定されない。例えば、Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択される。
Xは、環A(芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表す)の任意の結合可能な炭素原子及び/又はヘテロ原子に結合することができる。したがって、置換基Xは、ベンゼン環のような芳香族環は勿論、複素環、ナフタレン等の多環における任意の結合可能な炭素原子及び/又はヘテロ原子にも結合することができる。
例えば、Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキニル基、C1-C3ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないC6-C18アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基(アリール部分の炭素数はC6-C10、アルキレン部分の炭素数はC1-C4)からなる群より選択されてもよい。
例えば、Xは、下記の群から選択されてもよい。
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基(-CH2F)、ジフルオロメチル基(-CHF2)、クロロメチル基(-CH2Cl)、ブロモメチル基(-CH2Br)、ヨードメチル基(-CH2I)、トリフルオロメチル基(-CF3)、トリクロロメチル基(-CCl3)、トリブロモメチル基(-CBr3)、トリヨードメチル基(-CI3)、2,2,2-トリフルオロエチル基(-CH2CF3)、2,2,2-トリクロロエチル基(-CH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエチル基(-CH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエチル基(-CH2CI3)、及びペンタフルオロエチル基(-C2F5)
-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基(-OCH2F)、ジフルオロメトキシ基(-OCHF2)、クロロメトキシ基(-OCH2Cl)、ブロモメトキシ基(-OCH2Br)、ヨードメトキシ基(-OCH2I)、トリフルオロメトキシ基(-OCF3)、トリクロロメトキシ基(-OCCl3)、トリブロモメトキシ基(-OCBr3)、トリヨードメトキシ基(-OCI3)、2,2,2-トリフルオロエトキシ基(-OCH2CF3)、2,2,2-トリクロロエトキシ基(-OCH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエトキシ基(-OCH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエトキシ基(-OCH2CI3)、及びペンタフルオロエトキシ基(-OC2F5)
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
Xは、環A(芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表す)の任意の結合可能な炭素原子及び/又はヘテロ原子に結合することができる。したがって、置換基Xは、ベンゼン環のような芳香族環は勿論、複素環、ナフタレン等の多環における任意の結合可能な炭素原子及び/又はヘテロ原子にも結合することができる。
例えば、Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキニル基、C1-C3ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないC6-C18アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基(アリール部分の炭素数はC6-C10、アルキレン部分の炭素数はC1-C4)からなる群より選択されてもよい。
例えば、Xは、下記の群から選択されてもよい。
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基(-CH2F)、ジフルオロメチル基(-CHF2)、クロロメチル基(-CH2Cl)、ブロモメチル基(-CH2Br)、ヨードメチル基(-CH2I)、トリフルオロメチル基(-CF3)、トリクロロメチル基(-CCl3)、トリブロモメチル基(-CBr3)、トリヨードメチル基(-CI3)、2,2,2-トリフルオロエチル基(-CH2CF3)、2,2,2-トリクロロエチル基(-CH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエチル基(-CH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエチル基(-CH2CI3)、及びペンタフルオロエチル基(-C2F5)
-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基(-OCH2F)、ジフルオロメトキシ基(-OCHF2)、クロロメトキシ基(-OCH2Cl)、ブロモメトキシ基(-OCH2Br)、ヨードメトキシ基(-OCH2I)、トリフルオロメトキシ基(-OCF3)、トリクロロメトキシ基(-OCCl3)、トリブロモメトキシ基(-OCBr3)、トリヨードメトキシ基(-OCI3)、2,2,2-トリフルオロエトキシ基(-OCH2CF3)、2,2,2-トリクロロエトキシ基(-OCH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエトキシ基(-OCH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエトキシ基(-OCH2CI3)、及びペンタフルオロエトキシ基(-OC2F5)
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
R1は、式(II)
(式中、R11及びR12は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Y1は、O又はNR21を表し、R21、R22及びR23は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、R21とR22又はR23は、結合して環を形成してもよく、Z1は、S、SO、SO2、O又はSeを表し、r1は、1~8のいずれかの整数を表す。)、
又は式(III)
(式中、R31及びR32は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖ののアルキル基を表し、Z2は、O又はNR61(R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)を表し、R33は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、r2は、0又は1~8のいずれかの整数を表す。)で表される基を表し、R2は、R1とは独立に、式(II)又は式(III)で表される基を表す。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(II)で表される基であり、R2は、式(II)又は式(III)で表される基である。R2が、式(II)で表される基である場合、R1とR2の具体的な基は、式(II)の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(II)で表される基であり、R2は、式(II)で表される基である。この場合、R1とR2の具体的な基は、式(II)の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(II)で表される基であり、R2は、式(III)で表される基である。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(III)で表される基であり、R2は、式(II)で表される基である。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(III)で表される基であり、R2は、式(III)で表される基である。この場合、R1とR2の具体的な基は、式(III)の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
(式中、R11及びR12は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Y1は、O又はNR21を表し、R21、R22及びR23は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、R21とR22又はR23は、結合して環を形成してもよく、Z1は、S、SO、SO2、O又はSeを表し、r1は、1~8のいずれかの整数を表す。)、
又は式(III)
(式中、R31及びR32は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖ののアルキル基を表し、Z2は、O又はNR61(R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)を表し、R33は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、r2は、0又は1~8のいずれかの整数を表す。)で表される基を表し、R2は、R1とは独立に、式(II)又は式(III)で表される基を表す。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(II)で表される基であり、R2は、式(II)又は式(III)で表される基である。R2が、式(II)で表される基である場合、R1とR2の具体的な基は、式(II)の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(II)で表される基であり、R2は、式(II)で表される基である。この場合、R1とR2の具体的な基は、式(II)の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(II)で表される基であり、R2は、式(III)で表される基である。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(III)で表される基であり、R2は、式(II)で表される基である。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(III)で表される基であり、R2は、式(III)で表される基である。この場合、R1とR2の具体的な基は、式(III)の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
式(II)中、R21とR22又はR23は、結合して環を形成した官能基とは、例えば、下記式(IV)
[式中、R11,R12,r1、Z1、R22及びR23は、式(II)中と同じ意味を表し、Z3は、CH、CR54又はNを表し、R51及びR52は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R54は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R53は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、r3は1~8のいずれかの整数を表し、r4及びr6は、それぞれ独立に0又は1を表し、r4とr6が同時に0となることはなく、r5は、0又は1~5のいずれかの整数を表す。なお、R22(R23)の表記は、R22及びR23のいずれか一方を表す。)で表される官能基である。
[式中、R11,R12,r1、Z1、R22及びR23は、式(II)中と同じ意味を表し、Z3は、CH、CR54又はNを表し、R51及びR52は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R54は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R53は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、r3は1~8のいずれかの整数を表し、r4及びr6は、それぞれ独立に0又は1を表し、r4とr6が同時に0となることはなく、r5は、0又は1~5のいずれかの整数を表す。なお、R22(R23)の表記は、R22及びR23のいずれか一方を表す。)で表される官能基である。
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、以下に示す基からなる群から独立的に選択され、
式中、Yは、O、S、及びSeからなる群より選択され、
Zは、O、S、及びSeからなる群より選択され、
nは、1~8の整数を表し、
pは、0~8の整数を表し、
qは、1~8の整数を表し、
rは、1~8の整数を表し、
sは、1~8の整数を表し、
R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
R4は、置換された若しくは置換されていない複素環基、-CONH2、又は
を表し(式中、R41、R42及びR43は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される)、
R5は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
R6は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。
本発明の一態様において、r1は、1~8の整数である。本発明の一態様において、r1は、1~6の整数である。本発明の一態様において、r1は、1~4の整数である。本発明の一態様において、r1は、1~2の整数である。本発明の一態様において、r1は、1である。
本発明の一態様において、r2は、0又は1~8の整数である。本発明の一態様において、r2は、0である。本発明の一態様において、r2は、1~6の整数である。本発明の一態様において、r2は、1~4の整数である。本発明の一態様において、r2は、1~2の整数である。本発明の一態様において、r2は、1である。
本発明の一態様において、r3は、1~8の整数である。本発明の一態様において、r3は、1~6の整数である。本発明の一態様において、r30年は、1~4の整数である。本発明の一態様において、r3は、1~2の整数である。本発明の一態様において、r3は、1である。
本発明の一態様において、r4は、0又は1である。本発明の一態様において、r4は、0である。本発明の一態様において、r4は、1である。
本発明の一態様において、r5は、0又は1~5のいずれかの整数である。本発明の一態様において、r5は、0である。本発明の一態様において、r5は、1~5の整数である。本発明の一態様において、r5は、1~4の整数である。本発明の一態様において、r5は、1~2の整数である。本発明の一態様において、r5は、1である。
本発明の一態様において、r6は、0又は1である。本発明の一態様において、r6は、0である。本発明の一態様において、r6は、1である。
なお、r4とr6が同時に0となることはない。
本発明の一態様において、nは、1~8の整数である。本発明の一態様において、nは、1~6の整数である。本発明の一態様において、nは、1~4の整数である。本発明の一態様において、nは、1~2の整数である。本発明の一態様において、nは、1である。
本発明の一態様において、pは、0~8である。本発明の一態様において、pは、0~6の整数である。本発明の一態様において、pは、0~4の整数である。本発明の一態様において、pは、0~2の整数である。本発明の一態様において、pは、0である。本発明の一態様において、pは、1である。
本発明の一態様において、qは、1~8の整数である。本発明の一態様において、qは、1~6の整数である。本発明の一態様において、qは、1~4の整数である。本発明の一態様において、qは、1~2の整数である。本発明の一態様において、qは、1である。本発明の一態様において、qは、2である。本発明の一態様において、qは、4である。
本発明の一態様において、rは、1~8の整数である。本発明の一態様において、rは、1~6の整数である。本発明の一態様において、rは、1~4の整数である。本発明の一態様において、rは、1~2の整数である。本発明の一態様において、rは、1である。
本発明の一態様において、sは、1~8の整数である。本発明の一態様において、sは、1~6の整数である。本発明の一態様において、sは、1~4の整数である。本発明の一態様において、sは、1~2の整数である。本発明の一態様において、sは、1である。本発明の一態様において、sは、2である。
本発明の一態様において、r2は、0又は1~8の整数である。本発明の一態様において、r2は、0である。本発明の一態様において、r2は、1~6の整数である。本発明の一態様において、r2は、1~4の整数である。本発明の一態様において、r2は、1~2の整数である。本発明の一態様において、r2は、1である。
本発明の一態様において、r3は、1~8の整数である。本発明の一態様において、r3は、1~6の整数である。本発明の一態様において、r30年は、1~4の整数である。本発明の一態様において、r3は、1~2の整数である。本発明の一態様において、r3は、1である。
本発明の一態様において、r4は、0又は1である。本発明の一態様において、r4は、0である。本発明の一態様において、r4は、1である。
本発明の一態様において、r5は、0又は1~5のいずれかの整数である。本発明の一態様において、r5は、0である。本発明の一態様において、r5は、1~5の整数である。本発明の一態様において、r5は、1~4の整数である。本発明の一態様において、r5は、1~2の整数である。本発明の一態様において、r5は、1である。
本発明の一態様において、r6は、0又は1である。本発明の一態様において、r6は、0である。本発明の一態様において、r6は、1である。
なお、r4とr6が同時に0となることはない。
本発明の一態様において、nは、1~8の整数である。本発明の一態様において、nは、1~6の整数である。本発明の一態様において、nは、1~4の整数である。本発明の一態様において、nは、1~2の整数である。本発明の一態様において、nは、1である。
本発明の一態様において、pは、0~8である。本発明の一態様において、pは、0~6の整数である。本発明の一態様において、pは、0~4の整数である。本発明の一態様において、pは、0~2の整数である。本発明の一態様において、pは、0である。本発明の一態様において、pは、1である。
本発明の一態様において、qは、1~8の整数である。本発明の一態様において、qは、1~6の整数である。本発明の一態様において、qは、1~4の整数である。本発明の一態様において、qは、1~2の整数である。本発明の一態様において、qは、1である。本発明の一態様において、qは、2である。本発明の一態様において、qは、4である。
本発明の一態様において、rは、1~8の整数である。本発明の一態様において、rは、1~6の整数である。本発明の一態様において、rは、1~4の整数である。本発明の一態様において、rは、1~2の整数である。本発明の一態様において、rは、1である。
本発明の一態様において、sは、1~8の整数である。本発明の一態様において、sは、1~6の整数である。本発明の一態様において、sは、1~4の整数である。本発明の一態様において、sは、1~2の整数である。本発明の一態様において、sは、1である。本発明の一態様において、sは、2である。
R1及びR2の環Aの環原子に対する置換位置は特に限定されない。例えば、R1及びR2は環Aの隣り合う環原子に結合してもよい。例えば、R1及びR2は環Aの1つの環原子を間に挟んで、即ち、互いに相手の隣の隣にある環原子に結合してもよい。
R1及びR2は同一の基を有していてもよい。R1及びR2は互いに異なる基を有していてもよい。
R1及びR2は同一の基を有していてもよい。R1及びR2は互いに異なる基を有していてもよい。
本願で用いられる「ハロゲン原子」という用語は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)又はヨード(I)を意味する。本願で用いられる「ハロゲン化」という用語は、基の1若しくは2以上の炭素原子上の1若しくは2以上の水素原子がハロゲン原子に置き換わった基を意味する。2以上の水素原子がハロゲン原子に置き換わった場合、2以上のハロゲンは同一であっても異なっていてもよい。置換基としてハロゲン原子を有する化合物、あるいはハロゲン原子を含む置換基を有する化合物を「ハロゲン化合物」と称する場合がある。
本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない」という用語において、「置換された」は、1若しくは2以上の置換基を有することを、「置換されていない」は、置換基を全く有さないことを意味する。
本願で用いられる「直鎖」という用語は、水素原子以外の原子が枝分かれせずに直線状に連なっている構造を意味する。
本願で用いられる「分枝鎖」という用語は、1若しくは2以上の任意の炭素原子に2以上の別の炭素原子が結合している構造を意味する。
本願で用いられる「アルキル基」という用語は、一般式CnH2n+2(nは正の整数)で表されるアルカン(脂肪族飽和炭化水素)の任意の炭素原子から水素原子1個を除いた残りの炭化水素基を意味する。アルキル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~20のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~16のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~12のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~10のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~8のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~6のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~4のアルキル基である。
「アルキル基」の例として、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、n-ヘプチル基、1-メチルヘキシル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、1-エチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、4,4-ジメチルペンチル基、1-プロピルブチル基、n-オクチル基等を挙げることができる。
「アルキル基」の例として、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、n-ヘプチル基、1-メチルヘキシル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、1-エチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、4,4-ジメチルペンチル基、1-プロピルブチル基、n-オクチル基等を挙げることができる。
本願で用いられる「アルコキシ基」という用語は、「-O-アルキル基」で表される基を意味する。「アルキル基」は前記で定義した通りである。本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基」という用語は、「-O-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基」を意味する。「アルコキシ基」におけるアルキル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~20のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~16のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~12のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~10のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~8のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~6のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~4のアルキル基である。
「アルコキシ基」の例として、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペントキシ基、1-メチルブトキシ基、2-メチルブトキシ基、3-メチルブトキシ基、1-エチルプロポキシ基、1,1-ジメチルプロポキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、2,2-ジメチルプロポキシル基、n-ヘキシルオキシ基、1-メチルペンチルオキシ基、2-メチルペンチルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ基、4-メチルペンチルオキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチルブトキシ基、3,3-ジメチルブトキシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1-エチルブトキシ基、2-エチルブトキシ基、1-エチル-1-メチルプロポキシ基、1-エチル-2-メチルプロポキシ基、n-ヘプチルオキシ基、1-メチルヘキシルオキシ基、2-メチルヘキシルオキシ基、3-メチルヘキシルオキシ基、4-メチルヘキシルオキシ基、5-メチルヘキシルオキシ基、1-エチルペンチルオキシ基、2-エチルペンチルオキシ基、3-エチルペンチルオキシ基、4,4-ジメルペンチルオキシ基、1-プロピルブトキシ基、n-オクチルオキシ基等を挙げることができる。
「アルコキシ基」の例として、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペントキシ基、1-メチルブトキシ基、2-メチルブトキシ基、3-メチルブトキシ基、1-エチルプロポキシ基、1,1-ジメチルプロポキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、2,2-ジメチルプロポキシル基、n-ヘキシルオキシ基、1-メチルペンチルオキシ基、2-メチルペンチルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ基、4-メチルペンチルオキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチルブトキシ基、3,3-ジメチルブトキシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1-エチルブトキシ基、2-エチルブトキシ基、1-エチル-1-メチルプロポキシ基、1-エチル-2-メチルプロポキシ基、n-ヘプチルオキシ基、1-メチルヘキシルオキシ基、2-メチルヘキシルオキシ基、3-メチルヘキシルオキシ基、4-メチルヘキシルオキシ基、5-メチルヘキシルオキシ基、1-エチルペンチルオキシ基、2-エチルペンチルオキシ基、3-エチルペンチルオキシ基、4,4-ジメルペンチルオキシ基、1-プロピルブトキシ基、n-オクチルオキシ基等を挙げることができる。
本願で用いられる「アルケニル基」という用語は、分子内に炭素間二重結合を1個だけ持ち、一般式CnH2n(nは2若しくは3以上の正の整数)で表されるアルケン(オレフィン系炭化水素)の任意の炭素原子から水素原子1個を除いた残りの炭化水素基を意味する。アルケニル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~20のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~16のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~12のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~10のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~8のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~6のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~4のアルケニル基である。
「アルケニル基」の例として、エテニル基(ビニル基)、1-プロペニル基、2-プロペニル基(アリル基)、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、イソブテニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、3-ペンテニル基、4-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、2-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、1-オクテニル基、2-オクテニル基、3-オクテニル基、4-オクテニル基等を挙げることができる。
「アルケニル基」の例として、エテニル基(ビニル基)、1-プロペニル基、2-プロペニル基(アリル基)、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、イソブテニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、3-ペンテニル基、4-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、2-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、1-オクテニル基、2-オクテニル基、3-オクテニル基、4-オクテニル基等を挙げることができる。
本願で用いられる「アルケニルオキシ基」という用語は、「-O-アルケニル基」で表される基を意味する。「アルケニル基」は前記で定義した通りである。本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基」という用語は、「-O-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基」を意味する。「アルケニルオキシ基」におけるアルケニル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~20のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~16のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数1~12のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~10のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~8のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~6のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~4のアルケニル基である。
「アルケニルオキシ基」の例として、エテニルオキシ基(ビニルオキシ基)、1-プロペニルオキシ基、2-プロペニル基オキシ(アリルオキシ基)、1-ブテニルオキシ基、2-ブテニルオキシ基、3-ブテニルオキシ基、イソブテニルオキシ基、1-ペンテニルオキシ基、2-ペンテニルオキシ基、3-ペンテニルオキシ基、4-ペンテニルオキシ基、1-ヘキセニルオキシ基、2-ヘキセニルオキシ基、3-ヘキセニルオキシ基、1-オクテニルオキシ基、2-オクテニルオキシ基、3-オクテニルオキシ基、4-オクテニルオキシ基等を挙げることができる。
「アルケニルオキシ基」の例として、エテニルオキシ基(ビニルオキシ基)、1-プロペニルオキシ基、2-プロペニル基オキシ(アリルオキシ基)、1-ブテニルオキシ基、2-ブテニルオキシ基、3-ブテニルオキシ基、イソブテニルオキシ基、1-ペンテニルオキシ基、2-ペンテニルオキシ基、3-ペンテニルオキシ基、4-ペンテニルオキシ基、1-ヘキセニルオキシ基、2-ヘキセニルオキシ基、3-ヘキセニルオキシ基、1-オクテニルオキシ基、2-オクテニルオキシ基、3-オクテニルオキシ基、4-オクテニルオキシ基等を挙げることができる。
本願で用いられる「アルキニル基」という用語は、分子内に炭素間三重結合を1個だけ持ち、一般式CnH2n-2(nは2若しくは3以上の正の整数)で表されるアルキン(アセチレン系炭化水素)の任意の炭素原子から水素原子1個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数1~12のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~10のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~8のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~6のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~4のアルキニル基である。
「アルキニル基」の例として、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基(プロパルギル基)、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-メチル-2-プロピニル基、2-メチル-3-ブチニル基、1-ペンチニル基 、2-ペンチニル基、
3-ペンチニル基、4-ペンチニル基、1-メチル-2-ブチニル基、2-メチル-3-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、1,1-ジメチル-2-ブチニル基、1-オクチニル基、2-オクチニル基、3-オクチニル基、4-オクチニル基等を挙げることができる。
「アルキニル基」の例として、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基(プロパルギル基)、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-メチル-2-プロピニル基、2-メチル-3-ブチニル基、1-ペンチニル基 、2-ペンチニル基、
3-ペンチニル基、4-ペンチニル基、1-メチル-2-ブチニル基、2-メチル-3-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、1,1-ジメチル-2-ブチニル基、1-オクチニル基、2-オクチニル基、3-オクチニル基、4-オクチニル基等を挙げることができる。
本願で用いられる「アルキニルオキシ基」という用語は、「-O-アルキニル基」で表される基を意味する。「アルキニル基」は前記で定義した通りである。本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基」という用語は、「-O-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基」を意味する。「アルキニルオキシ基」におけるアルキニル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数1~12のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~10のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~8のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~6のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~4のアルキニル基である。
「アルキニルオキシ基」の例として、エチニルオキシ基、1-プロピニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基(プロパルギルオキシ基)、1-ブチニルオキシ基、2-ブチニルオキシ基、3-ブチニルオキシ基、1-メチル-2-プロピニルオキシ基、2-メチル-3-ブチニルオキシ基、1-ペンチニルオキシ基 、2-ペンチニルオキシ基、3-ペンチニルオキシ基、4-ペンチニルオキシ基、1-メチル-2-ブチニルオキシ基、2-メチル-3-ペンチニルオキシ基、1-ヘキシニルオキシ基、1,1-ジメチル-2-ブチニルオキシ基、1-オクチニルオキシ基、2-オクチニルオキシ基、3-オクチニルオキシ基、4-オクチニルオキシ基等を挙げることができる。
「アルキニルオキシ基」の例として、エチニルオキシ基、1-プロピニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基(プロパルギルオキシ基)、1-ブチニルオキシ基、2-ブチニルオキシ基、3-ブチニルオキシ基、1-メチル-2-プロピニルオキシ基、2-メチル-3-ブチニルオキシ基、1-ペンチニルオキシ基 、2-ペンチニルオキシ基、3-ペンチニルオキシ基、4-ペンチニルオキシ基、1-メチル-2-ブチニルオキシ基、2-メチル-3-ペンチニルオキシ基、1-ヘキシニルオキシ基、1,1-ジメチル-2-ブチニルオキシ基、1-オクチニルオキシ基、2-オクチニルオキシ基、3-オクチニルオキシ基、4-オクチニルオキシ基等を挙げることができる。
本願で用いられる「シクロアルキル基」という用語は、一般式CnH2n(nは3以上の正の整数)で表されるシクロアルカン(環状飽和炭化水素)の任意の炭素原子から水素原子1個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数3~12のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数3~10のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数3~8のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数3~6のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数3~4のシクロアルキル基である。
「シクロアルキル基」の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等を挙げることができる。
「シクロアルキル基」の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等を挙げることができる。
本願で用いられる「シクロアルケニル基」という用語は、一般式CnH2n-2(nは3以上の正の整数)で表されるシクロアルケン(環状アルケン)の任意の炭素原子から水素原子1個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数3~12のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数3~10のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数3~8のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数3~6のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数3~4のシクロアルケニル基である。
「シクロアルケニル基」の例として、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロノネニル基、シクロデセニル基等を挙げることができる。
「シクロアルケニル基」の例として、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロノネニル基、シクロデセニル基等を挙げることができる。
本願で用いられる「シクロアルキニル基」という用語は、一般式CnH2n-4(nは3以上の正の整数)で表されるシクロアルキン(環状アルキン)の任意の炭素原子から水素原子1個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数8~20のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数10~16のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数10~12のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数8~12のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数8~10のシクロアルキニル基である。
「シクロアルキニル基」の例として、シクロオクチニル基、シクロノニニル基、シクロデシニル基、シクロウンデシニル基、シクロドデシニル基等を挙げることができる。
「シクロアルキニル基」の例として、シクロオクチニル基、シクロノニニル基、シクロデシニル基、シクロウンデシニル基、シクロドデシニル基等を挙げることができる。
本願で用いられる「アリール基」という用語は、芳香族環を有する化合物、即ち、芳香族炭化水素の芳香族環の環原子に結合している水素原子1個を除いた残りの炭化水素基を意味する。芳香族環の意味は前に定義した通りである。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数6~22のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数6~18のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数6~14のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数6~10のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数6のアリール基(フェニル基)である。
「アリール基」の例として、フェニル基、o-トリル基、m-トリル基、p-トリル基、ナフチル基、o-キシリル基、m-キシリル基、p-キシリル基などが挙げられる。
「アリール基」の例として、フェニル基、o-トリル基、m-トリル基、p-トリル基、ナフチル基、o-キシリル基、m-キシリル基、p-キシリル基などが挙げられる。
本願で用いられる「アラルキル基」という用語は、アルキル基(CnH2n+1)の水素原子の1つがアリール基で置換されているアルキル基を意味する。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数7~26(うち、環の炭素数6~22)のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数7~22(うち、環の炭素数6~18)のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数7~18(うち、環の炭素数6~14)のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数7~14(うち、環の炭素数6~14)のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、環の炭素数7~8(うち、環の炭素数6)のアラルキル基である。
「アラルキル基」の例として、ベンジル基(フェニルメチル基)、フェネチル基(フェニルエチル基)などが挙げられる。
「アラルキル基」の例として、ベンジル基(フェニルメチル基)、フェネチル基(フェニルエチル基)などが挙げられる。
本発明の一態様において、式(I)化合物は、R1及びR2が前記式(II)の基を有し、環Aの隣り合う環原子に結合している下記の化合物(I-0a)である。
(式中、A、X、m、Y1、Z1、R11、R12、R22、R23、及びr1は、前記の通りの意味を有する。)
例えば、Y1はOである。
例えば、Y1はNR21である(ここにおいて、R21は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表す。)。
例えば、Z1はS、SO若しくはSO2である。
例えば、Z1はOである。
例えば、Z1はSeである。
本発明の一態様において、前記式(I-0a)化合物において、少なくとも一方のR21とR22又はR23が結合して環を形成した官能基が前記式(IV)である場合の化合物は下記の化合物(I-0a-1)~(I-0a-3)である。
(式中、A、X、m、Z1、Z3、R11,R12,R22、R23、R51、R52、R53、R54、r1、r3、r4、r5、及びr6は、前記の通りの意味を有する。)
例えば、Z1はS、SO若しくはSO2である。
例えば、Z1はOである。
例えば、Z1はSeである。
例えば、Z3はである。
例えば、Z3はNである。
例えば、Z3はCR54である(R54は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す。)。
本発明の一態様において、式(I)化合物は、R1及びR2が同一の基を有し、環Aの隣り合う環原子に結合している下記の化合物(I-0b)である。
(式中、A、X、m、Z2、R31、R32、R33、及びr2は、前記の通りの意味を有する)
例えば、Z2はOである。
例えば、Z2はNR61である(ここにおいて、R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)。
本発明の一態様において、式(I)化合物は、R1及びR2が同一の基を有し、環Aの隣り合う環原子に結合している下記の化合物である。
本発明の一態様において、式(I)化合物は、R1及びR2が同一の基を有し、環Aの隣り合う環原子に結合している下記の化合物である。
本発明の一態様において、式(I)化合物は、R1及びR2が異なる基を有し、環Aの隣り合う環原子に結合している下記の2つの化合物である。
(式中、A、X、m、Y1、Z1、Z2、R11、R12、R22、R23、R31、R32、R33、r1、及びr2は、前記の通りの意味を有する。)
例えば、Y1はOである。
例えば、Y1はNR21である(ここにおいて、R21は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表す。)。
例えば、Z1はS、SO若しくはSO2である。
例えば、Z1はOである。
例えば、Z1はSeである。
例えば、Z2はOである。
例えば、Z2はNR61である(ここにおいて、R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)。
本発明の一態様において、前記式(I-0c)化合物及び式(I-0d)化合物において、R21とR22又はR23が結合して環を形成した官能基が前記式(IV)である場合の化合物は下記2つの化合物である。
(式中、A、X、m、Z1、Z2、Z3、R11,R12,R22、R23、R31、R32、R33、R51、R52、R53、R54、r1、r2、r3、r4、r5、及びr6は、前記の通りの意味を有する。)
例えば、Z1はS、SO若しくはSO2である。
例えば、Z1はOである。
例えば、Z1はSeである。
例えば、Z2はOである。
例えば、Z2はNR61である(ここにおいて、R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)。
例えば、Z3はCHである。
例えば、Z3はNである。
例えば、Z3はCR54である(R54は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す。)。
本発明の一態様において、式(I)化合物は、R1及びR2が異なる基を有し、環Aの隣り合う環原子に結合している下記の化合物である。
例えば、YはS、SO若しくはSO2である。
例えば、YはOである。
例えば、YはSeである。
例えば、ZはS、SO若しくはSO2である。
例えば、ZはOである。
例えば、ZはSeである。
例えば、YはOである。
例えば、YはSeである。
例えば、ZはS、SO若しくはSO2である。
例えば、ZはOである。
例えば、ZはSeである。
R7及びR8が互いに異なる式(I-3)で表される化合物の具体例として、例えば、以下の化合物を挙げることができる。
例えば、YはS、SO若しくはSO2である。
例えば、YはOである。
例えば、YはSeである。
例えば、ZはS、SO若しくはSO2である。
例えば、ZはOである。
例えば、ZはSeである。
例えば、YはOである。
例えば、YはSeである。
例えば、ZはS、SO若しくはSO2である。
例えば、ZはOである。
例えば、ZはSeである。
本発明の一態様として、式(I)の化合物、式(I-0a)の化合物、式(I-0a-1)の化合物、式(I-0b)の化合物、式(I-0c)の化合物、式(I-0d)の化合物、式(I-0c-1)の化合物、式(I-0d-1)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-3)、及び式(1-3-a)~式(I-3-h)の化合物において、Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキニル基、C1-C3ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないC6-C18アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基(アリール部分の炭素数はC6-C10、アルキレン部分の炭素数はC1-C4)からなる群より選択される。
本発明の一態様として、式(I)の化合物、式(I-0a)の化合物、式(I-0a-1)~(I-0a-3)の化合物、式(I-0b)の化合物、式(I-0c)の化合物、式(I-0d)の化合物、式(I-0c-1)の化合物、式(I-0d-1)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-3)、及び式(1-3-a)~式(I-3-h)の化合物において、Xは、下記の群から選択される基である。
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基(-CH2F)、ジフルオロメチル基(-CHF2)、クロロメチル基(-CH2Cl)、ブロモメチル基(-CH2Br)、ヨードメチル基(-CH2I)、トリフルオロメチル基(-CF3)、トリクロロメチル基(-CCl3)、トリブロモメチル基(-CBr3)、トリヨードメチル基(-CI3)、2,2,2-トリフルオロエチル基(-CH2CF3)、2,2,2-トリクロロエチル基(-CH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエチル基(-CH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエチル基(-CH2CI3)、及びペンタフルオロエチル基(-C2F5)
-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基(-OCH2F)、ジフルオロメトキシ基(-OCHF2)、クロロメトキシ基(-OCH2Cl)、ブロモメトキシ基(-OCH2Br)、ヨードメトキシ基(-OCH2I)、トリフルオロメトキシ基(-OCF3)、トリクロロメトキシ基(-OCCl3)、トリブロモメトキシ基(-OCBr3)、トリヨードメトキシ基(-OCI3)、2,2,2-トリフルオロエトキシ基(-OCH2CF3)、2,2,2-トリクロロエトキシ基(-OCH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエトキシ基(-OCH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエトキシ基(-OCH2CI3)、及びペンタフルオロエトキシ基(-OC2F5)
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基(-CH2F)、ジフルオロメチル基(-CHF2)、クロロメチル基(-CH2Cl)、ブロモメチル基(-CH2Br)、ヨードメチル基(-CH2I)、トリフルオロメチル基(-CF3)、トリクロロメチル基(-CCl3)、トリブロモメチル基(-CBr3)、トリヨードメチル基(-CI3)、2,2,2-トリフルオロエチル基(-CH2CF3)、2,2,2-トリクロロエチル基(-CH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエチル基(-CH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエチル基(-CH2CI3)、及びペンタフルオロエチル基(-C2F5)
-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基(-OCH2F)、ジフルオロメトキシ基(-OCHF2)、クロロメトキシ基(-OCH2Cl)、ブロモメトキシ基(-OCH2Br)、ヨードメトキシ基(-OCH2I)、トリフルオロメトキシ基(-OCF3)、トリクロロメトキシ基(-OCCl3)、トリブロモメトキシ基(-OCBr3)、トリヨードメトキシ基(-OCI3)、2,2,2-トリフルオロエトキシ基(-OCH2CF3)、2,2,2-トリクロロエトキシ基(-OCH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエトキシ基(-OCH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエトキシ基(-OCH2CI3)、及びペンタフルオロエトキシ基(-OC2F5)
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
前記の通り、式(I)化合物において環Aは、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、及びピリジン環からなる群より選択することができる。本発明の一態様において、環Aはベンゼン環であって、該環の1位にR1、2位にR2が置換されている下記式(I-4)の化合物において、
が、Ph=、3-F-Ph=、4-F-Ph=、5-F-Ph=、6-F-Ph=、3-Cl-Ph=、4-Cl-Ph=、5-Cl-Ph=、6-Cl-Ph=、3-Br-Ph=、4-Br-Ph=、5-Br-Ph=、6-Br-Ph=、3-I-Ph=、4-I-Ph=、5-I-Ph=、6-I-Ph=、3-Me-Ph=、4-Me-Ph=、5-Me-Ph=、6-Me-Ph=、3-Et-Ph=、4-Et-Ph=、5-Et-Ph=、6-Et-Ph=、3-Pr-Ph=、4-Pr-Ph=、5-Pr-Ph=、6-Pr-Ph=、3-Bu-Ph=、4-Bu-Ph=、5-Bu-Ph=、6-Bu-Ph=、3-t-Bu-Ph=、4-t-Bu-Ph=、5-t-Bu-Ph=、6-t-Bu-Ph=、3-MeO-Ph=、4-MeO-Ph=、5-MeO-Ph=、6-MeO-Ph=、3-EtO-Ph=、4-EtO-Ph=、5-EtO-Ph=、6-EtO-Ph=、3-CF3-Ph=、4-CF3-Ph=、5-CF3-Ph=、6-CF3-Ph=、3-C2F5-Ph=、4-C2F5-Ph=、5-C2F5-Ph=、6-C2F5-Ph=、3-CF3O-Ph=、4-CF3O-Ph=、5-CF3O-Ph=、6-CF3O-Ph=、3-C2F5O-Ph=、4-C2F5O-Ph=、5-C2F5O-Ph=、6-C2F5O-Ph=、3-CN-Ph=、4-CN-Ph=、5-CN-Ph=、6-CN-Ph=、3-OH-Ph=、4-OH-Ph=、5-OH-Ph=、6-OH-Ph=、3-NH2-Ph=、4-NH2-Ph=、5-NH2-Ph=、6-NH2-Ph=、3-NO2-Ph=、4-NO2-Ph=、5-NO2-Ph=、6-NO2-Ph=、3-COOH-Ph=、4-COOH-Ph=、5-COOH-Ph=、6-COOH-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-F2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Br2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-I2-Ph=、(3,4,5または6位の任意の2か所)-Me2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Et2-Ph-、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Pr2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Bu2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CN)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(OH)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-((NH2))2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(NO2)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(MeO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(EtO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CF3)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-F3-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の4か所)-F4-Ph=、及び(3,4,5及び6位の4か所)-Cl4-Ph=、からなる群より選択されてもよい(式中、「Ph=」は式(I-4-a)から(X)m-を除いた部分で2価の基を表す。)。
前記式(I-4-a)の定義において、例えば、「Ph=」において、「Ph」はベンゼン環を、「=」は結合手を表す。したがって、「Ph=」はフェニレン基を表す。
前記式(I-4-a)の定義において、例えば、「5-F-Ph=」は、ベンゼン環の5位がフッ素(F)で置換された2価の基(フェニレン基)を表す。
前記式(I-4-a)の定義において、例えば、「(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(MeO)2-Ph=」は、ベンゼン環の3,4,5及び6位のうちいずれか任意の2か所がメトキシ基(-OCH3)で置換された2価の基(フェニレン基)を表す。
前記式(I-4-a)の定義において、例えば、「5-F-Ph=」は、ベンゼン環の5位がフッ素(F)で置換された2価の基(フェニレン基)を表す。
前記式(I-4-a)の定義において、例えば、「(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(MeO)2-Ph=」は、ベンゼン環の3,4,5及び6位のうちいずれか任意の2か所がメトキシ基(-OCH3)で置換された2価の基(フェニレン基)を表す。
上記式(I-4)及び式(I-4-a)の定義は次のように言い換えることができる。
式(I)において、環Aがベンゼン環であって、R1及びR2が隣接して環Aに置換しており、R1の置換位置を1位とし、R2の置換位置を2位とした場合に、Xが、水素原子、3-フルオロ基、4-フルオロ基、5-フルオロ基、6-フルオロ基、3-クロロ基、4-クロロ基、5-クロロ基、6-クロロ基、3-ブロモ基、4-ブロモ基、5-ブロモ基、6-ブロモ基、3-ヨード基、4-ヨード基、5-ヨード基、6-ヨード基、3-メチル基、4-メチル基、5-メチル基、6-メチル基、3-エチル基、4-エチル基、5-エチル基、6-エチル基、3-n-プロピル基、4-n-プロピル基、5-n-プロピル基、6-n-プロピル基、3-n-ブチル基、4-n-ブチル基、5-n-ブチル基、6-n-ブチル基、3-t-ブチル基、4-t-ブチル基、5-t-ブチル基、6-t-ブチル基、3-メトキシ基、4-メトキシ基、5-メトキシ基、6-メトキシ基、3-エトキシ基、4-エトキシ基、5-エトキシ基、6-エトキシ基、3-トリフルオロメチル基、4-トリフルオロメチル基、5-トリフルオロメチル基、6-トリフルオロメチル基、3-ペンタフルオロエチル基、4-ペンタフルオロエチル基、5-ペンタフルオロエチル基、6-ペンタフルオロエチル基、3-トリフルオロメトキシ基、4-トリフルオロメトキシ基、5-トリフルオロメトキシ基、6-トリフルオロメトキシ基、3-ペンタフルオロエトキシ基、4-ペンタフルオロエトキシ基、5-ペンタフルオロエトキシ基、6-ペンタフルオロエトキシ基、3-シアノ基、4-シアノ基、5-シアノ基、6-シアノ基、3-ヒドロキシ基、4-ヒドロキシ基、5-ヒドロキシ基、6-ヒドロキシ基、3-アミノ基、4-アミノ基、5-アミノ基、6-アミノ基、3-ニトロ基、4-ニトロ基、5-ニトロ基、6-ニトロ基、3-カルボキシル基、4-カルボキシル基、5-カルボキシル基、6-カルボキシル基、3,4-ジフルオロ基、3,5-ジフルオロ基、3,6-ジフルオロ基、4,5-ジフルオロ基、4,6-ジフルオロ基、5,6-ジフルオロ基、3,4-ジクロロ基、3,5-ジクロロ基、3,6-ジクロロ基、4,5-ジクロロ基、4,6-ジクロロ基、5,6-ジクロロ基、3,4-ジブロモ基、3,5-ジブロモ基、3,6-ジブロモ基、4,5-ジブロモ基、4,6-ジブロモ基、5,6-ジブロモ基、3,4-ジメチル基、3,5-ジメチル基、3,6-ジメチル基、4,5-ジメチル基、4,6-ジメチル基、5,6-ジメチル基、3,4-ジエチル基、3,5-ジエチル基、3,6-ジエチル基、4,5-ジエチル基、4,6-ジエチル基、5,6-ジエチル基、3,4-ジ-n-プロピル基、3,5-ジ-n-プロピル基、3,6-ジ-n-プロピル基、4,5-ジ-n-プロピル基、4,6-ジ-n-プロピル基、5,6-ジ-n-プロピル基、3,4-ジ-n-ブチル基、3,5-ジ-n-ブチル基、3,6-ジ-n-ブチル基、4,5-ジ-n-ブチル基、4,6-ジ-n-ブチル基、5,6-ジ-n-ブチル基、3,4-ジシアノ基、3,5-ジシアノ基、3,6-ジシアノ基、4,5-ジシアノ基、4,6-ジシアノ基、5,6-ジシアノ基、3,4-ジヒドロキシ基、3,5-ジヒドロキシ基、3,6-ジヒドロキシ基、4,5-ジヒドロキシ基、4,6-ジヒドロキシ基、5,6-ジヒドロキシ基、3,4-ジアミノ基、3,5-ジアミノ基、3,6-ジアミノ基、4,5-ジアミノ基、4,6-ジアミノ基、5,6-ジアミノ基、3,4-ジニトロ基、3,5-ジニトロ基、3,6-ジニトロ基、4,5-ジニトロ基、4,6-ジニトロ基、5,6-ジニトロ基、3,4-ジメトキシ基、3,5-ジメトキシ基、3,6-ジメトキシ基、4,5-ジメトキシ基、4,6-ジメトキシ基、5,6-ジメトキシ基、3,4-ジエトキシ基、3,5-ジエトキシ基、3,6-ジエトキシ基、4,5-ジエトキシ基、4,6-ジエトキシ基、5,6-ジエトキシ基、3,4-ジトリフルオロメチル基、3,5-ジトリフルオロメチル基、3,6-ジトリフルオロメチル基、4,5-ジトリフルオロメチル基、4,6-ジトリフルオロメチル基、5,6-ジトリフルオロメチル基、3,4,5-トリフルオロ基、3,4,6-トリフルオロ基、4,5,6-トリフルオロ基、3,4,5-トリクロロ基、3,4,6-トリクロロ基、4,5,6-トリクロロ基、3,4,5,6-テトラフルオロ基又は3,4,5,6-テトラクロロ基から選択される。
式(I)において、環Aがベンゼン環であって、R1及びR2が隣接して環Aに置換しており、R1の置換位置を1位とし、R2の置換位置を2位とした場合に、Xが、水素原子、3-フルオロ基、4-フルオロ基、5-フルオロ基、6-フルオロ基、3-クロロ基、4-クロロ基、5-クロロ基、6-クロロ基、3-ブロモ基、4-ブロモ基、5-ブロモ基、6-ブロモ基、3-ヨード基、4-ヨード基、5-ヨード基、6-ヨード基、3-メチル基、4-メチル基、5-メチル基、6-メチル基、3-エチル基、4-エチル基、5-エチル基、6-エチル基、3-n-プロピル基、4-n-プロピル基、5-n-プロピル基、6-n-プロピル基、3-n-ブチル基、4-n-ブチル基、5-n-ブチル基、6-n-ブチル基、3-t-ブチル基、4-t-ブチル基、5-t-ブチル基、6-t-ブチル基、3-メトキシ基、4-メトキシ基、5-メトキシ基、6-メトキシ基、3-エトキシ基、4-エトキシ基、5-エトキシ基、6-エトキシ基、3-トリフルオロメチル基、4-トリフルオロメチル基、5-トリフルオロメチル基、6-トリフルオロメチル基、3-ペンタフルオロエチル基、4-ペンタフルオロエチル基、5-ペンタフルオロエチル基、6-ペンタフルオロエチル基、3-トリフルオロメトキシ基、4-トリフルオロメトキシ基、5-トリフルオロメトキシ基、6-トリフルオロメトキシ基、3-ペンタフルオロエトキシ基、4-ペンタフルオロエトキシ基、5-ペンタフルオロエトキシ基、6-ペンタフルオロエトキシ基、3-シアノ基、4-シアノ基、5-シアノ基、6-シアノ基、3-ヒドロキシ基、4-ヒドロキシ基、5-ヒドロキシ基、6-ヒドロキシ基、3-アミノ基、4-アミノ基、5-アミノ基、6-アミノ基、3-ニトロ基、4-ニトロ基、5-ニトロ基、6-ニトロ基、3-カルボキシル基、4-カルボキシル基、5-カルボキシル基、6-カルボキシル基、3,4-ジフルオロ基、3,5-ジフルオロ基、3,6-ジフルオロ基、4,5-ジフルオロ基、4,6-ジフルオロ基、5,6-ジフルオロ基、3,4-ジクロロ基、3,5-ジクロロ基、3,6-ジクロロ基、4,5-ジクロロ基、4,6-ジクロロ基、5,6-ジクロロ基、3,4-ジブロモ基、3,5-ジブロモ基、3,6-ジブロモ基、4,5-ジブロモ基、4,6-ジブロモ基、5,6-ジブロモ基、3,4-ジメチル基、3,5-ジメチル基、3,6-ジメチル基、4,5-ジメチル基、4,6-ジメチル基、5,6-ジメチル基、3,4-ジエチル基、3,5-ジエチル基、3,6-ジエチル基、4,5-ジエチル基、4,6-ジエチル基、5,6-ジエチル基、3,4-ジ-n-プロピル基、3,5-ジ-n-プロピル基、3,6-ジ-n-プロピル基、4,5-ジ-n-プロピル基、4,6-ジ-n-プロピル基、5,6-ジ-n-プロピル基、3,4-ジ-n-ブチル基、3,5-ジ-n-ブチル基、3,6-ジ-n-ブチル基、4,5-ジ-n-ブチル基、4,6-ジ-n-ブチル基、5,6-ジ-n-ブチル基、3,4-ジシアノ基、3,5-ジシアノ基、3,6-ジシアノ基、4,5-ジシアノ基、4,6-ジシアノ基、5,6-ジシアノ基、3,4-ジヒドロキシ基、3,5-ジヒドロキシ基、3,6-ジヒドロキシ基、4,5-ジヒドロキシ基、4,6-ジヒドロキシ基、5,6-ジヒドロキシ基、3,4-ジアミノ基、3,5-ジアミノ基、3,6-ジアミノ基、4,5-ジアミノ基、4,6-ジアミノ基、5,6-ジアミノ基、3,4-ジニトロ基、3,5-ジニトロ基、3,6-ジニトロ基、4,5-ジニトロ基、4,6-ジニトロ基、5,6-ジニトロ基、3,4-ジメトキシ基、3,5-ジメトキシ基、3,6-ジメトキシ基、4,5-ジメトキシ基、4,6-ジメトキシ基、5,6-ジメトキシ基、3,4-ジエトキシ基、3,5-ジエトキシ基、3,6-ジエトキシ基、4,5-ジエトキシ基、4,6-ジエトキシ基、5,6-ジエトキシ基、3,4-ジトリフルオロメチル基、3,5-ジトリフルオロメチル基、3,6-ジトリフルオロメチル基、4,5-ジトリフルオロメチル基、4,6-ジトリフルオロメチル基、5,6-ジトリフルオロメチル基、3,4,5-トリフルオロ基、3,4,6-トリフルオロ基、4,5,6-トリフルオロ基、3,4,5-トリクロロ基、3,4,6-トリクロロ基、4,5,6-トリクロロ基、3,4,5,6-テトラフルオロ基又は3,4,5,6-テトラクロロ基から選択される。
本願で用いられる「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答または他の問題または合併症を伴うことなく、適度な受益性/危険性比率に相応して適しているそれら化合物、物質、組成物および/または剤形を意味する。かかる塩は、慣用的な手段により、遊離酸形の生成物と1当量またはそれを超える適当な塩基とを、あるいは、遊離塩基形の生成物と1当量またはそれを超える適当な酸とを、その塩が不溶性である溶媒または基剤中でまたは水などの溶媒中で反応させることなどによって形成することができ、それを、真空中でまたは凍結乾燥することによって、または既存の塩の陰イオンを、適するイオン交換樹脂上で別の陰イオンに交換することによって取り出すことができる。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩と塩基塩が存在する。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、2-ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート(p-トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩基塩の例には、アンモニウム塩;ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩;アルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ジシクロヘキシルアミン塩およびN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩;およびアルギニン、リシン、オルニチン等などのアミノ酸との塩が含まれる。更に、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物;ジメチル、ジエチル、ジブチルなどの硫酸ジアルキル;硫酸ジアミル;ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジルおよびその他などのアリールアルキルハロゲン化物のような物質で第四級化されていてもよい。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩は、生成物を単離するまたは精製する場合などに有用である場合がある。
式(I)で表される本発明の化合物の種々の異性体(例えば、光学異性体、位置異性体、互変異性体等)、水和物等の溶媒和物、結晶多形、及びエステル体等のプロドラッグは、いずれも本発明の範囲に包含される。
また、式(I)で表される本発明の化合物を構成する1個若しくは2個以上の原子が同位体である化合物、及びその薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、75Br、76Br、77Br、82Br、及び37Clなどが挙げられる。
また、式(I)で表される本発明の化合物を構成する1個若しくは2個以上の原子が同位体である化合物、及びその薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、75Br、76Br、77Br、82Br、及び37Clなどが挙げられる。
式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、及び式(1-3-a)~式(I-3-h)を有する化合物は、IDO及び/又はTDOに対して優れた阻害効果を示し、IDO及び/又はTDOの阻害剤として使用することができる。したがって、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、及び式(1-3-a)~式(I-3-h)を有する化合物は、広範囲の疾患を対象とする医薬として用いることができる。
したがって、本発明の一側面は、式(I)の化合物、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含むIDO及び/又はTDOの阻害剤である。
本発明の他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む医薬組成物である。
本発明の更に他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤である。
本発明の更に他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む抗腫瘍剤である。
本発明の更に他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む医薬キットである。
したがって、本発明の一側面は、式(I)の化合物、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含むIDO及び/又はTDOの阻害剤である。
本発明の他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む医薬組成物である。
本発明の更に他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤である。
本発明の更に他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む抗腫瘍剤である。
本発明の更に他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む医薬キットである。
式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物を抗腫瘍剤として用いる場合、対象となる腫瘍としては、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫が挙げられる。但し、対象となる腫瘍はこれらに限定されない。
本発明の医薬組成物、IDO及び/又はTDOの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む。
本発明の医薬組成物、IDO及び/又はTDOの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、経口使用に(例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として)、局所使用に(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として)、吸入による投与に(例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として)、吹入による投与に(例えば、微粉散剤として)または非経口投与に(例えば、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、膀胱内、胸腔内、頭蓋内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として)適する形であってよい。いくつかの態様において、本発明の化合物および/または組成物は、静脈内(I.V.)投与によって投与する。
本発明の医薬組成物、IDO及び/又はTDOの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用的な手順によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および/または保存剤を含有していてもよい。また、シクロデキストリンの内側は疎水性を示し、外側は親水性を示すので、シクロデキストリンは疎水性の分子を包接することによって包接化合物(包摂化合物)を形成することができる。包接化合物は、水への溶解性を高めたり、水や酸素と反応しやすい化合物を保護したりすることができるので、種々の剤形の医薬を製造する際に必要に応じて利用することができる。シクロデキストリンは種々の構造を有する物が存在するが、例えば、グルコースが6個結合しているα-シクロデキストリン(シクロヘキサアミロース、α-CD)、グルコースが7個結合しているβ-シクロデキストリン(シクロヘプタアミロース、β-CD)、グルコースが8個結合しているγ-シクロデキストリン(シクロオクタアミロース、γ-CD)が挙げられる。例えば、プロスタグランジン、ニトログリセリン等の薬物の安定化のためにシクロデキストリンによる包接化が応用されている。
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤;デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどの造粒剤および崩壊剤;デンプンなどの結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの滑沢剤;p-ヒドロキシ安息香酸エチル、プロピルなどの保存剤;およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分の吸収を変更するようにかまたはそれらの安定性および/または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてもよい。
経口使用のための本発明の医薬組成物、IDO及び/又はTDOの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、水と、またはラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としてあってよい。
水性懸濁剤は、概して、活性成分を、微粉の形でまたはナノ粒子または超微粉粒子の形で、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの;分散助剤または湿潤剤であって、レシチン;または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート);または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール;またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物;または脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのものと一緒に含有する。水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤であって、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどのもの;アスコルビン酸などの酸化防止剤;着色剤;着香剤;および/または、スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの甘味剤を含有していてもよい。
油状懸濁剤は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。上に挙げられたものなどの甘味剤、および着香剤は、風味のよい経口製剤を提供するために加えられてよい。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁剤の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も、存在してよい。
本発明の医薬組成物、IDO及び/又はTDOの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、更に、水中油エマルジョンの形であってよい。油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム;ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド;脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート);およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、エチレンオキシドとこの部分エステルの縮合物であってよい。それらエマルジョンは、更に、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してよい。
また、本発明の化合物を注射剤として使用する場合、当該化合物を特定の組織に集中させるために注射用のリポソームや高分子ミセルを利用することもできる。注射用のリポソームは、リン脂質を基本とする脂質二分子膜からなる閉鎖型小胞で、脂質膜の部分と水の層の部分の両方から成り立っているため、脂溶性薬物と水溶性薬物をともに包含することができる。リポソームの粒子径は一般に数μm以下であり、注射剤を製造する場合に利用することができる。一方、高分子ミセルの粒径は非常に小さく(10~100nm)、内核と外殻の明確な二層構造をもつために、外殻により生体との相互作用を通して体内動態・分布を決定し、内核には薬物を物理的あるいは化学的に封入することができる。ポリエチレングリコールを外殻にもつ抗ガン剤内包ミセルは、がん組織に対して、選択的に薬剤を集中させることにより十分な効果を示すと同時に、副作用の低減を図ることができる。このため、かかる化合物を内包した高分子ミセルは、DDS(ドラッグ・デリバリー・システム)製剤として好都合である。
また、本発明の化合物を注射剤として使用する場合、当該化合物を特定の組織に集中させるために注射用のリポソームや高分子ミセルを利用することもできる。注射用のリポソームは、リン脂質を基本とする脂質二分子膜からなる閉鎖型小胞で、脂質膜の部分と水の層の部分の両方から成り立っているため、脂溶性薬物と水溶性薬物をともに包含することができる。リポソームの粒子径は一般に数μm以下であり、注射剤を製造する場合に利用することができる。一方、高分子ミセルの粒径は非常に小さく(10~100nm)、内核と外殻の明確な二層構造をもつために、外殻により生体との相互作用を通して体内動態・分布を決定し、内核には薬物を物理的あるいは化学的に封入することができる。ポリエチレングリコールを外殻にもつ抗ガン剤内包ミセルは、がん組織に対して、選択的に薬剤を集中させることにより十分な効果を示すと同時に、副作用の低減を図ることができる。このため、かかる化合物を内包した高分子ミセルは、DDS(ドラッグ・デリバリー・システム)製剤として好都合である。
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および/または着色剤を含有してよい。
本発明の医薬組成物、IDO及び/又はTDOの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、更に、滅菌注射可能水性または油状懸濁液の形であってよく、それらは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、更に、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であってよい。
吸入による投与用の本発明の医薬組成物、IDO及び/又はTDOの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、活性成分を、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、そしてエアゾル装置は、好都合には、一定計測量の活性成分を分配するように配置される。
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、全組成物の約5~約98重量%であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤とともに配合される、例えば、0.5mg~5gの活性剤を含有し得る。単位剤形は、例えば、約1mg~約500mgの活性成分を含有し得る。
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従って異なり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、用量、化学特性(例えば、疎水性)、および投与経路を含む、多数の因子に応じて異なり得る。例えば、経口投与のために、また、例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約0.1~約10w/v%の化合物を含有する、生理学的緩衝水溶液において提供することができる。典型的な用量範囲は、1日当たり約1μg/体重kg~約1g/体重kgである。本発明の一態様において、用量範囲は、1日当たり約0.01mg/体重kg~約100mg/体重kgである。用量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対生物学的有用性、賦形剤の剤形、およびその投与経路等の可変要素に依存する可能性が高い。有効な用量は、管内または動物モデル試験システムに由来する、用量応答曲線から推定することができる。
本発明の更に他の一側面は、(a)式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上、及び(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上、を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キットである。当該医薬キットにおいて、(b)が更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上である場合、当該医薬キットは腫瘍を治療するための医薬キットになる。
前記の更なる抗腫瘍剤としては、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン(oxaliplatin)、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ベンダムスチン(bendamustine)、ブスルファン、テモゾラミド(temozolamide)およびニトロソ尿素);代謝拮抗薬(例えば、ジェムシタビン、クペシタビン(cpecitabine)、および5-フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類などの葉酸拮抗薬、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン(idarubicin)、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系);抗有糸***薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン(vinorelbine)のようなビンカアルカロイド系;およびタキソールおよびタキソテレ(taxotere)のようなタキソイド類;およびポロキナーゼまたはキネシンモータータンパク質の阻害剤);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン(topotecan)、カンプトテシン、ピクサントロン(Pixantrone)およびイリノテカン(irinotecan));DNA修復機構の阻害剤であって、CHKキナーゼ、DNA依存性プロテインキナーゼの阻害剤およびポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP阻害剤)、ATMまたはATRの阻害剤などであるがこれに制限されるわけではないもの;およびタネスパマイシン(tanespamycin)およびレタスピマイシン(retaspimycin)などのHsp90阻害剤などのもの;細胞周期を通して進行を阻害する化合物であって、抗有糸***薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド系;イクサベピロン(ixabepilone)などのエポチロン類(epothilones);およびタキソールおよびタキソテレのようなタキソイド類;ポロ様キナーゼ阻害剤;およびEg5タンパク質阻害剤などのキネシンモータータンパク質の阻害剤であるがこれに制限されるわけではない);オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528およびAX39459等が挙げられるがこれに制限されるわけではない)、およびCDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、フラボピリドール(flavopiridol)/Alvocidib、ロスコビチン(roscovitine)、セリシクリブ(seliciclib));CENP-E阻害剤などのセントロメアタンパク質機能の阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤(immune checkpoint blockade)(例えば、ニボルマブ(nivolmab)、ペムブロリズマブ(pembrolizumab)等の抗PD-1抗体;アテゾリズマブ(atezolizumab)、デュルバルマブ(durvalumab)、アベルマブ(avelumab)等の抗PD-L1抗体;イピリムマブ(ipilimumab)、トレメリムマブ(tremelimumab)等の抗CTLA-4抗体)、などが例示される。
更に、公知の細胞***抑制薬、抗浸潤薬、増殖因子機能の阻害剤、抗血管新生薬、血管損傷薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト等を併用することもできる。
更に、公知の細胞***抑制薬、抗浸潤薬、増殖因子機能の阻害剤、抗血管新生薬、血管損傷薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト等を併用することもできる。
以下に本発明の化合物の具体例を掲げるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
上記化合物No.1~153の構造式を以下に示す。
式(I)で示される本発明の化合物は、公知の反応を適宜組み合わせることによって合成することができる。原料は市販購入又は市販購入品に一般的な保護基等を付与して合成することが可能である(例えば、スキーム1における化合物(i-a)の一部はジカルボン
酸をメチルエステル化した。)。カルボニル基の還元やアルコール基のハロゲン化については、一般的な有機化学で使用する還元剤やハロゲン化試薬等により合成可能である。またいずれの工程も有機化学で汎用される保護・脱保護による精製等も適応可能である。
以下に、一般的合成法の例として3つのスキームを掲げる。
酸をメチルエステル化した。)。カルボニル基の還元やアルコール基のハロゲン化については、一般的な有機化学で使用する還元剤やハロゲン化試薬等により合成可能である。またいずれの工程も有機化学で汎用される保護・脱保護による精製等も適応可能である。
以下に、一般的合成法の例として3つのスキームを掲げる。
スキーム1において、A、X、m、R3、Z、R41、R42、及びR43は、前記で定義した通りの意味を有する。置換基Xは、環A(芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表す)の炭素原子及び/又はヘテロ原子に結合することができる。
[化合物(ii)の合成]
化合物(i-a)又は化合物(i-b)を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られた溶液を還元剤(例えば、LiAlH4(水素化アルミニウムリチウム)、NaBH4(1508299713358_13)、DIBAH(1508299713358_14)等)を含む溶液(溶媒は、例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に加えて、撹拌後、加熱還流する。反応混合物を乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製して化合物(ii)を得る。この合成は、窒素やアルゴン等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
化合物(i-a)又は化合物(i-b)を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られた溶液を還元剤(例えば、LiAlH4(水素化アルミニウムリチウム)、NaBH4(1508299713358_13)、DIBAH(1508299713358_14)等)を含む溶液(溶媒は、例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に加えて、撹拌後、加熱還流する。反応混合物を乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製して化合物(ii)を得る。この合成は、窒素やアルゴン等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
[化合物(iii)の合成]
化合物(ii)を有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物)に溶解し、得られた溶液に三ハロゲン化リン(PHal3:HalはCl、Br又はIを表す)を加えて撹拌する。得られた反応液に水と非水溶性有機溶媒(例えば、酢酸エチル)とを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製して化合物(iii)を得る。この合成も、窒素やアルゴン等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
化合物(ii)を有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物)に溶解し、得られた溶液に三ハロゲン化リン(PHal3:HalはCl、Br又はIを表す)を加えて撹拌する。得られた反応液に水と非水溶性有機溶媒(例えば、酢酸エチル)とを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製して化合物(iii)を得る。この合成も、窒素やアルゴン等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
[化合物(I-1)の合成]
化合物(iii)を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られた溶液に上記式Z=C(NHR41)(NR42R43)で示される化合物を加え、反応混合物を還流する。反応液を撹拌し、反応物を減圧濃縮後、残渣を再結晶溶媒(例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒)を用いて再結晶して、化合物(I-1)を得る。
化合物(iii)を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られた溶液に上記式Z=C(NHR41)(NR42R43)で示される化合物を加え、反応混合物を還流する。反応液を撹拌し、反応物を減圧濃縮後、残渣を再結晶溶媒(例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒)を用いて再結晶して、化合物(I-1)を得る。
スキーム2において、A、X、m、Z、s、及びR6は、前記で定義した通りの意味を有する。
[化合物(I-2)の合成]
上記式H2N-(CH2)S-R6で示される化合物をホルムアルデヒドの溶液(溶媒は、例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に加え撹拌後、化合物(iv)の溶液(溶媒は、例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)を加えて撹拌する。得られる反応混合物に有機溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等)を加えて減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣を再結晶溶媒(例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒)を用いて再結晶して、化合物(I-2)を得る。
上記式H2N-(CH2)S-R6で示される化合物をホルムアルデヒドの溶液(溶媒は、例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に加え撹拌後、化合物(iv)の溶液(溶媒は、例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)を加えて撹拌する。得られる反応混合物に有機溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等)を加えて減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣を再結晶溶媒(例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒)を用いて再結晶して、化合物(I-2)を得る。
スキーム3において、A、X、m、p、R5、q、Z、R41、R42、及びR43は、前記で定義した通りの意味を有する。
[化合物(vi)の合成]
上記式(v)で示される化合物を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られる溶液に、上記式R5-(CH2)q-NH2で示される化合物を加え撹拌する。得られる反応液を減圧濃縮後、水を加え有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物等)にて抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物(vi)を得る。
上記式(v)で示される化合物を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られる溶液に、上記式R5-(CH2)q-NH2で示される化合物を加え撹拌する。得られる反応液を減圧濃縮後、水を加え有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物等)にて抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物(vi)を得る。
[化合物(vii)の合成]
化合物(vi)を有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物)に溶解し、得られた溶液に三ハロゲン化リン(PHal3:HalはCl、Br又はIを表す)を加えて撹拌する。得られた反応液に水と非水溶性有機溶媒(例えば、酢酸エチル)とを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製して化合物(vii)を得る。
化合物(vi)を有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物)に溶解し、得られた溶液に三ハロゲン化リン(PHal3:HalはCl、Br又はIを表す)を加えて撹拌する。得られた反応液に水と非水溶性有機溶媒(例えば、酢酸エチル)とを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製して化合物(vii)を得る。
[化合物(I-3-a)の合成]
化合物(vii)を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られた溶液に上記式Z=C(NHR41)(NR42R43)で示される化合物を加え、反応混合物を還流する。反応液を撹拌し、反応物を減圧濃縮後、残渣を再結晶溶媒(例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒)を用いて再結晶して、化合物(I-3-a)を得る。
化合物(vii)を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られた溶液に上記式Z=C(NHR41)(NR42R43)で示される化合物を加え、反応混合物を還流する。反応液を撹拌し、反応物を減圧濃縮後、残渣を再結晶溶媒(例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒)を用いて再結晶して、化合物(I-3-a)を得る。
以下に実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明する。しかし、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
[化合物の合成]
核磁気共鳴スペクトル (NMR) は、JEOL JNM-GSX400またはJEOL JNM-ECA500にて測定し、化学シフト値はテトラメチルシランを内部標準物質として ppm で、カップリングコンスタント J 値は Hz で表示した。また、NMR における略号は、s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), dd (doublet of doublets), br (broad), brs (broad singlet) を用いた。液体クロマトグラム-質量分析 (LC/MS) には、Waters Quattro micro, Waters 2795 separations module, 2996 photodiode array detectorを用いた。カラムには、XBridgeTM C18-AR-II 5μM (size 2.1×50 mm, Waters) を用い、移動相Aに0.1 % AcOH、移動相Bに100 % CH3CNを用い、1.0 mL/minの流速で 5 分測定した。グラジエントの割合の体積比 (v/v) で、A : B = 9 :1 から4分後にA : B = 0 : 10 になる条件で分析した。カラムクロマトグラフィーには、Wakogel C-200 (100-200 mesh,和光純薬)、Chromatorex NH (100-200 mesh, 富士シリシア化学)、フラッシュカラムクロマトグラフィーには SNAP KP-sil (Biotage)、YAMAZEN YFLC-5404-FC (山善)、ゲルろ過カラムクロマトグラフィーにはSephadex LH-20 (GE Healthcare) を用いた。分取用薄層クロマトグラフィーには Kiesel gel 60 F254 (1.0 mm, Merk)を用いた。薄層クロマトグラフィーには Kiesel gel 60 F254 (0.25 mm, Merk) 、NHTLC-PLZTE(0.25 mm, 富士シリシア化学)を用いた。市販の試薬および溶媒は、未精製のまま反応に使用した。
核磁気共鳴スペクトル (NMR) は、JEOL JNM-GSX400またはJEOL JNM-ECA500にて測定し、化学シフト値はテトラメチルシランを内部標準物質として ppm で、カップリングコンスタント J 値は Hz で表示した。また、NMR における略号は、s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), dd (doublet of doublets), br (broad), brs (broad singlet) を用いた。液体クロマトグラム-質量分析 (LC/MS) には、Waters Quattro micro, Waters 2795 separations module, 2996 photodiode array detectorを用いた。カラムには、XBridgeTM C18-AR-II 5μM (size 2.1×50 mm, Waters) を用い、移動相Aに0.1 % AcOH、移動相Bに100 % CH3CNを用い、1.0 mL/minの流速で 5 分測定した。グラジエントの割合の体積比 (v/v) で、A : B = 9 :1 から4分後にA : B = 0 : 10 になる条件で分析した。カラムクロマトグラフィーには、Wakogel C-200 (100-200 mesh,和光純薬)、Chromatorex NH (100-200 mesh, 富士シリシア化学)、フラッシュカラムクロマトグラフィーには SNAP KP-sil (Biotage)、YAMAZEN YFLC-5404-FC (山善)、ゲルろ過カラムクロマトグラフィーにはSephadex LH-20 (GE Healthcare) を用いた。分取用薄層クロマトグラフィーには Kiesel gel 60 F254 (1.0 mm, Merk)を用いた。薄層クロマトグラフィーには Kiesel gel 60 F254 (0.25 mm, Merk) 、NHTLC-PLZTE(0.25 mm, 富士シリシア化学)を用いた。市販の試薬および溶媒は、未精製のまま反応に使用した。
化合物1の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride
1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride
Thiourea (457 mg, 6.00 mmol) を1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a, 525 mg,3.00 mmol) のEtOH ( 8 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を7時間還流した。その後反応液を室温に戻し 2 日間攪拌した。得られた沈殿物を吸引ろ取し、乾燥することにより表題の化合物1 (白色固体、837 mg, 85 % 収率) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.29 (6H, brs), 7.48-7.50 (2H, m), 7.37-7.39 (2H, m), 4.67 (4H, s).LC-MS:>99% purity, RT 0.36 min, MS (m/z): 255 (M+H)+.
化合物2の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
アルゴン雰囲気下、4-Fluorophthalic anhydride (化合物2a, 664 mg, 4.00 mmol) のTHF溶液 (8 mL) を0 ℃で LiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) のTHF溶液 (10 mL) に静かに加え室温で5時間攪拌後、12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、10% NaOH (1.0mL) とH2O (1.0 mL) を加え撹拌し反応を停止させ、硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 4 : 1 to 1 : 1) で精製し化合物2b (421 mg, 67 % yield) を無色の油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.31-7.26 (1H, m), 7.08-7.05 (1H, m), 7.00-6.95 (1H, m), 4.66 (4H, s), 3.31 (1H, brs), 3.11 (1H, brs).
アルゴン雰囲気下、Phosphorous tribromide (0.265 mL, 2.79 mmol) を0 ℃で化合物2b(363 mg, 2.32 mmol) のCH2Cl2溶液 (5 mL) に加え同温度で45分間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane) で精製し化合物2c (155 mg, 24 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.36-7.31 (1H, m), 7.11-7.08 (1H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 4.67 (2H, s), 4.60 (2H, s).
Thiourea (83.6 mg, 1.10 mmol) を化合物2c (155 mg, 0.550 mmol) の EtOH ( 3 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を7時間還流した。その後反応液を室温に戻し 3日間攪拌した。反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物2 (143 mg, 95 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (6H, brs), 7.52-7.55 (1H, m), 7.34-7.37 (1H,m), 7.25-7.29 (1H, m), 4.56 (4H, s).LC-MS: > 99% purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 273 (M + H)+.
化合物3の合成
Naphthalene-1,2-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Naphthalene-1,2-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
1,2-Naphthalic anhydride (化合物3a, 793 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 4 : 1 to 1 : 2) で精製することによって、化合物3b(195 mg, 26 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88-7.83 (2H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 7.54-7.47 (2H, m), 5.26 (2H, s), 4.98 (2H, s).
化合物3b (145 mg, 0.77 mmol) とPhosphorous tribromide (0.088 mL, 0.92 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により反応を行い、残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane) で精製することにより化合物3c (68.3 mg, 28 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (2H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.11 (2H, s), 4.77 (2H, s).
化合物3c (68.3 mg, 0.22 mmol) とThiourea (33.1 mg, 0.44 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物3 (35.3 mg, 53 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (6H, brs), 8.26-8.23 (1H, m), 8.03-8.00 (2H,m), 7.60-7.72 (3H, m), 5.06 (2H, s), 4.77 (2H, s).LC-MS: >99%purity, RT 0.59 min, MS (m/z): 305 (M + H)+.
化合物4の合成
(4-t-Bu-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4-t-Bu-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
4-t-Buphthalic anhydride (化合物4a, 817 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 3 : 1 to 2 : 1) で精製することによって化合物4b (389 mg, 50 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.28 (3H, m), 4.76 (2H, s), 4.74 (2H, s), 1.33 (9H, s).
化合物4b (308 mg, 1.59 mmol) とPhosphorous tribromide (0.181 mL, 1.90 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー (EtOAc) で精製することにより化合物4c (148 mg, 29 % yield) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.36-7.31 (3H, m), 4.68 (2H, s), 4.67 (2H, s), 1.31 (9H, s).
化合物4c (148 mg, 0.46 mmol) とThiourea (70.4 mg, 0.93 mmol) から化合物2 の合
成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物4 (159 mg, 73 % yield) を白色の結晶として得た。
成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物4 (159 mg, 73 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (6H, brs), 7.54-7.51 (1H, m), 7.43-7.39 (2H,m), 4.58 (2H, s), 4.55 (2H, s), 1.27 (9H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 0.55 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 0.55 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
化合物5の合成
Quinoxaline-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Quinoxaline-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
化合物5a; 2,3-Bis(bromomethyl)quinoxaline (948 mg, 3.00 mmol ) とThiourea (457
mg, 6.00 mmol) から1 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物5 (1.29 g, 92 % yield) を黄白色の結晶として得た。
mg, 6.00 mmol) から1 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物5 (1.29 g, 92 % yield) を黄白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.21 (3H, brs), 9.05 (3H, brs), 8.08-8.06 (2H, m), 7.93-7.90 (2H, m), 4.98 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 307 (M+H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 307 (M+H)+.
化合物6の合成
(3,4,5,6-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(3,4,5,6-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
化合物6a; 3,4,5,6-Fluorophthalic anhydride (880 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 3 : 1) で精製することによって、化合物6b (219 mg, 26 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.84 (4H, s), 2.78 (2H, brs).
化合物6b (209 mg, 0.99 mmol) とPhosphorous tribromide (0.113 mL, 1.19 mmol) から2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー (EtOAc) で精製することにより化合物6c (48.9 mg, 15 % yield) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.63-4.60 (4H, m).
化合物6c (48.9 mg, 0.15 mmol) とThiourea (22.2 mg, 0.29 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物6 (17.2 mg, 24 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.25 (6H, brs), 4.67 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.49 min, MS (m/z): 327 (M + H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.25 (6H, brs), 4.67 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.49 min, MS (m/z): 327 (M + H)+.
化合物7の合成
(4-Chloro-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4-Chloro-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
化合物7a; 4-Chlorophthalic anhydride (913 mg, 5.00 mmol) とLiAlH4 (380 mg, 10.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 6 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、化合物7b (567 mg, 66 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.35 (1H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.70-4.68 (4H, m).
化合物7b (567 mg, 3.29 mmol) とPhosphorous tribromide (0.374 mL, 3.94 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー (EtOAc) で精製することにより、化合物7c (253 mg, 26 % yield) を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.36 (1H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.59 (2H, s).
化合物7c (225 mg, 0.75 mmol) とThiourea (115 mg, 1.51 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物7 (104 mg, 48 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (6H, brs), 7.60-7.59 (1H, m), 7.51-7.48 (2H,m), 4.61 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 289 (M + H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 289 (M + H)+.
化合物8の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) bis(N,N’-dimethylcarbamimidothioate) dihydrochloride
1,2-Phenylenebis(methylene) bis(N,N’-dimethylcarbamimidothioate) dihydrochloride
化合物1a; 1,2-Bis(chloromethyl)benzene (700 mg, 4.00 mmol) と1,3-Dimethylthiourea (833 mg, 8.00 mmol) から化合物1 の合成と同様の操作により反応を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 3)により再結晶を行うことにより化合物8 (1.27 g, 83 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.91 (1H, brs), 9.52 (1H, brs), 7.52-7.48 (2H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 4.83 (4H, s), 2.95 (12H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 0.57 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 0.57 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
化合物9の合成
1,2-Bis{[(5-phenethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
1,2-Bis{[(5-phenethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
Phenethylamine (60.6 mg, 0.50 mmol) を Formaldehyde (81 μL, 37% wt. solution in water, 1.0 mmol) の 1,4-Dioxane (5.0 mL) 溶液に静かに加え室温で10分間攪拌後、1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 57.6 mg, 0.25 mmol) の1,4-Dioxane (2.0 mL) 溶液を加え80 ℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に戻しトルエン (3.0 mL) を加え減圧濃縮した。残査を EtOH と Et2O (2 : 3) で再結晶することにより表題の化合物9 (26.3 mg, 19 % yield) を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.18 (12H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 4.47-4.07 (12H, m), 2.88-2.79 (8H, m).
LC-MS:>99% purity, RT 2.25 min, MS (m/z): 545 (M + H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 2.25 min, MS (m/z): 545 (M + H)+.
化合物10の合成
(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
化合物10a; 4-Bromophthalic anhydride (1135 mg, 5.00 mmol) とLiAlH4 (380 mg, 10.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、化合物10b (539 mg, 50 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.52-7.51 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.69-4.68 (4H, m), 2.82 (2H, brs).
化合物10b (509 mg, 2.35 mmol) とPhosphorous tribromide (0.267 mL, 2.82 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物10c (198 mg, 25 % yield) を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.53 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.59 (2H, s), 4.58 (2H, s).
化合物10c (174 mg, 0.51 mmol) とThiourea (77.2 mg, 1.01 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより化合物10 (108 mg, 43 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.09 (6H, brs), 7.71 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.55 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 335 (79BrM + H)+, 333 (77BrM + H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 335 (79BrM + H)+, 333 (77BrM + H)+.
化合物11の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) bis(metylcarbamimidothioate) dihydrochloride
1,2-Phenylenebis(methylene) bis(metylcarbamimidothioate) dihydrochloride
1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a, 525 mg, 3.00 mmol) とN-Methylthiourea (541 mg, 6.00 mmol) から化合物1 の合成と同様の操作により反応を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3)により再結晶を行うことにより、化合物11 (1.09 g, 102 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.62 (4H, brs), 7.46-7.43 (2H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 4.74 (4H, s), 2.89 (6H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 0.39 min, MS (m/z): 283 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 0.39 min, MS (m/z): 283 (M + H)+.
化合物12の合成
(4-Methyl-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4-Methyl-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
4-Methylphthalic anhydride (化合物12a, 649 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 2 : 1) で精製することによって、化合物12b (296 mg, 49 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18(1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.71 (4H, s), 2.82 (2H, brs), 2.35 (3H, s).
化合物12b (296 mg, 1.95 mmol) とPhosphorous tribromide (0.222 mL, 2.34 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物12c (177 mg, 33 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19(1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.65 (2H, s), 4.64 (2H, s), 2.34 (3H, s).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19(1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.65 (2H, s), 4.64 (2H, s), 2.34 (3H, s).
化合物12c (150 mg, 0.54 mmol) とThiourea (82.3 mg, 1.08 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより化合物12 (85.5 mg, 37 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.13 (6H, brs), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.57 (2H, s), 4.56 (2H, s), 2.30 (3H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 269 (M + H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 269 (M + H)+.
化合物13の合成
(3-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(3-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
3-Fluorophthalic anhydride (化合物13a, 664 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から 2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 2 : 1) で精製することによって、化合物13b (282 mg, 45 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.28 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09-7.04 (1H, m), 4.85-4.84 (2H, m), 4.77 (2H, s), 2.87 (2H, brs).
化合物13b (260 mg, 1.67 mmol) とPhosphorous tribromide (0.190 mL, 2.00 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物13c (106 mg, 23 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.28 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08-7.04 (1H, m), 4.70-4.68 (2H, m), 4.63 (2H, s).
化合物13c (95.1 mg, 0.34 mmol) とThiourea (51.5 mg, 0.68 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより化合物13 (122 mg, 83 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.14 (6H, brs), 7.51-7.45 (1H, m), 7.36-7.30 (2H, m), 4.62-4.60 (4H, m).
LC-MS:>99% purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 273 (M + H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 273 (M + H)+.
化合物14の合成
1,2-Bis{[(5-benzyl-1,4,5,6-tetrahydoro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
1,2-Bis{[(5-benzyl-1,4,5,6-tetrahydoro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
Benzylamine (107 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1 ,127 mg, 0.50 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane : EtOAc = 1 : 2) で精製することにより表題の化合物14 (78.9 mg, 31 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD):δ = 7.42-7.24 (14H, m), 4.34 (4H, s), 4.16 (8H, s), 3.67(4H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 2.15 min, MS (m/z): 517 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.15 min, MS (m/z): 517 (M + H)+.
化合物15の合成
Thiophene-3,4-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Thiophene-3,4-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
3,4-Thiophenedicarboxylic acid (化合物15a, 689 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、化合物15b (64.7 mg, 11 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.25 (2H, s), 4.67 (4H, s).
化合物15b (47.7 mg, 0.33 mmol) とPhosphorous tribromide (0.038 mL, 0.40 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物15c (43.7 mg, 49 % yield) を白色
の結晶として得た。
の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35 (2H, s), 4.63 (4H, s).
化合物15c (38.0 mg, 0.14 mmol) とThiourea (21.4 mg, 0.28 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (3 : 1) により再結晶を行うことにより化合物15 (38.1 mg, 64 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.07 (6H, brs), 7.62 (2H, s), 4.51 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 261 (M + H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.07 (6H, brs), 7.62 (2H, s), 4.51 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 261 (M + H)+.
化合物16の合成
1,2-Bis[(pyrimidin-2-ylthio)methyl]benzene
1,2-Bis[(pyrimidin-2-ylthio)methyl]benzene
2-Mercaptopyrimidine (112 mg, 1.00 mmol) をKOH (66.0 mg, 1.00 mmol) の EtOH溶液 (3.5 mL) に加え室温で30分間攪拌した。その後反応液に1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a, 87.5 mg, 0.50 mmol) を加え、70 ℃で6時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水とクロロホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane : EtOAc = 2 : 1) で精製することにより、表題化合物16 (122 mg, 75 % yield) を無色の油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.52-8.51 (4H, m), 7.51-7.47 (2H, m), 7.24-7.21 (2H, m), 6.97-6.95 (2H, m), 4.61 (4H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 3.45 min, MS (m/z): 327 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 3.45 min, MS (m/z): 327 (M + H)+.
化合物17の合成
1,2-Bis{{[5-(4-chlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(4-chlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
2-(4-Chlorophenyl)ethylamine (158 mg, 1.02 mmol), Formaldehyde (166 μL, 37% wt. solution in water, 2.04 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 127 mg, 0.50 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane : EtOAc = 3 : 1 to 1 : 1) で精製することにより表題の化合物 17 (46.5 mg, 15 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.08 (14H, m), 4.29-4.22 (12H, m), 2.86-2.70 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
化合物18の合成
1,2-Bis{{[5-(2,5-dichlorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(2,5-dichlorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
2,5-Dichlorobenzylamine (181 mg, 1.03 mmol), Formaldehyde (168 μL, 37% wt. solution in water, 2.06 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 131 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物18 (230 mg, 68% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 7.55-7.37 (10H, m), 4.82 (4H, s), 4.39 (4H, s), 3.73 (4H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 2.70 min, MS (m/z): 655 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.70 min, MS (m/z): 655 (M + H)+.
化合物19の合成
1,2-Bis{{[5-(3-bromophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(3-bromophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
2-(3-Bromophenyl)ethylamine (208 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (168 μL, 37% wt. solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物19 (97.5 mg, 27 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.11 (12H, m), 4.29 (12H, brs), 2.84-2.74 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.76 min, MS (m/z): 703 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.76 min, MS (m/z): 703 (M + H)+.
化合物20の合成
1,2-Bis{{[5-(4-bromophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(4-bromophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
2-(3-Bromophenyl)ethylamine (208 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (168 μL, 37% wt. solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物20 (75.7 mg, 21 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40 (4H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.06 (4H, d, J = 8.0 Hz), 4.28 (12H, brs), 2.84-2.73 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.87 min, MS (m/z): 703 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.87 min, MS (m/z): 703 (M + H)+.
化合物21の合成
1,2-Bis{{[5-(2,4-dichlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(2,4-dichlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
2-(2,4-Dichlorophenyl)ethylamine (198 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (169 μL, 37% wt. solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3to 1 : 6) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物21 (51.3 mg, 14 %yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.17-7.16 (4H, m), 7.08 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 4.31-4.26 (12H, m), 2.91-2.86 (4H, m), 2.82-2.77 (4H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 683 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 683 (M + H)+.
化合物22の合成
1,2-Bis{{[5-(3,4-dichlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(3,4-dichlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
3,4-Dichlorophenethylamine (191 mg, 1.01 mmol), Formaldehyde (163 μL, 37% wt. solution in water, 2.02 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 128 mg, 0.50 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物22 (61.0 mg, 18 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.28 (4H, m), 7.13 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 4.34-4.21 (12H, m), 2.83-2.72 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 683 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 683 (M + H)+.
化合物23の合成
1,2-Bis{{[5-(3,4-dimethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(3,4-dimethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
3,4-Dimethylphenethylamine (155 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (169 μL, 37% wt.solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6) で精製することにより表題の化合物23 (54.2 mg, 17 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.96-6.91 (4H, m), 4.28-4.24 (12H, m), 2.83-2.72 (8H, m), 2.24 (6H, s), 2.22 (6H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
化合物24の合成
1,2-Bis{{[5-(2,5-dimethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(2,5-dimethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
2,5-Dimethylphenethylamine (157 mg, 1.05 mmol), Formaldehyde (170 μL, 37% wt.solution in water, 2.10 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 134 mg, 0.53 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6) で精製することにより表題の化合物24 (70.0 mg, 22 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.30 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.94-6.92 (4H, m), 4.30-4.27 (12H, m), 2.79-2.77 (8H, m), 2.29 (6H, s), 2.25 (6H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 3.10 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 3.10 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
化合物25の合成
1,2-Bis{{[5-(4-ethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(4-ethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
4-Ethylphenethylamine (155 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (169 μL, 37% wt. solution in water, 2.10 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 6)で精製することにより表題の化合物25 (53.9 mg, 17 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.29 (2H, m), 7.14-7.09 (10H, m), 4.29-4.23 (12H, m), 2.86-2.75 (8H, m), 2.62 (4H, q, J = 8.0 Hz), 1.22 (6H, t, J = 8.0 Hz).
LC-MS: >99% purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
化合物26の合成
1,2-Bis{{[5-(4-methoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(4-methoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
4-Methoxybenzylamine (144 mg, 1.05 mmol), Formaldehyde (170 μL, 37% wt. solution in water, 2.10 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 134 mg, 0.53 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 6) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物26 (23.0 mg, 7.5 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.40 (2H, m), 7.25-7.21 (6H, m), 6.87-6.83 (4H, m), 4.39-4.12 (8H, m), 4.36 (4H, s), 3.80 (6H, s), 3.68 (4H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 577 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 577 (M + H)+.
化合物27の合成
1,2-Bis{{[5-(2,4-dimethoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(2,4-dimethoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
2,4-Dimethoxybenzylamine (173 mg, 1.03 mmol), Formaldehyde (167 μL, 37% wt. solution in water, 2.06 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 7) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物27 (12.9 mg, 4.0 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.40 (2H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 7.14 (4H, d,J = 8.0 Hz), 6.45-6.42 (4H, m), 4.39-4.18 (8H, m), 4.37 (4H, s), 3.80 (12H, s),3.71 (4H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 637 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 637 (M + H)+.
化合物28の合成
1,2-Bis(((5-(2-chlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-Bis(((5-(2-chlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
2-Chlorophenethylamine (164 mg, 1.05 mmol), Formaldehyde (171 μL, 37% wt. solution in water, 2.11 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 134 mg, 0.53 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6)で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物28 (57.1 mg, 17.7 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.14 (10H, m), 7.07-7.05 (2H, m), 4.36-4.25 (8H, m), 4.28 (4H, s), 2.95-2.80 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.96 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.96 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
化合物29の合成
1,2-Bis{[(5-methylcyclohexyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
1,2-Bis{[(5-methylcyclohexyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
Aminomethylcyclohexane (115 mg, 1.01 mmol), Formaldehyde (164 μL, 37% wt. solution in water, 2.03 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 130 mg, 0.51 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物29 (161 mg, 60 % yield) を薄黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.64 (2H, brs), 7.42 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.19 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 4.69 (4H, s), 4.34 (8H, s), 2.29-2.27 (4H, m), 1.71-0.81 (22H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.62 min, MS (m/z): 529 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.62 min, MS (m/z): 529 (M + H)+.
化合物30の合成
2,2'-((1,2-phenylenebis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(pyrimidine-4,6(1H,5H)-dione)
2,2'-((1,2-phenylenebis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(pyrimidine-4,6(1H,5H)-dione)
2-Mercaptopyrimidine (112 mg, 1.00 mmol) の 1,4-Dioxane/ H2O混合溶液 (3:1, 4.0mL) に1.1 mmol/L のNaOH (2.0 mL, 2.20 mmol) を加え室温で1時間攪拌した。その後反応液に1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a; 175 mg, 1.00 mmol) の1,4-Dioxane溶液 (4.0 mL)を加え室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残査をEtOHで再結晶することにより表題の化合物30 (355 mg, 91 %yeild) を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.44 (2H, brs), 7.51 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz),7.26 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 5.24 (2H, brs), 4.49 (4H, s), 4.09 (2H, brs).
LC-MS: >99% purity, RT 1.96 min, MS (m/z): 391 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 1.96 min, MS (m/z): 391 (M + H)+.
化合物31の合成
Thiophene-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Thiophene-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
2,3-Thiophenedicarboxaldehyde (化合物31a, 561 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg,8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 4) で精製することによって、化合物31b (428 mg, 74 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.19-7.18 (1H, m), 7.00-6.98 (1H, m), 4.74 (2H, s), 4.64 (2H, s), 3.25 (1H, brs), 2.95 (1H, brs).
化合物31b (386 mg, 2.68 mmol) とPhosphorous tribromide (0.305 mL, 3.21 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物31c (611 mg, 85 % yield) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.27-7.26 (1H, m), 7.02-7.01 (1H, m), 4.75 (2H, s), 4.53 (2H, s).
化合物31c (537 mg, 1.99 mmol) とThiourea (303 mg, 3.98 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶を行うことにより表題の化合物31 (597 mg, 71 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 4.53 (2H, s), 4.80 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.12 (6H, brs).
LC-MS: >99% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 261 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 261 (M + H)+.
化合物32の合成
Methyl 2-((carbamimidoylthio)methyl)-1H-indole-3-carboxylate hydrobromide
Methyl 2-((carbamimidoylthio)methyl)-1H-indole-3-carboxylate hydrobromide
アルゴン雰囲気下、Dimethyl 1H-indole-2,3-dicarboxylate (化合物32a, 670 mg, 3.00 mmol) のTHF溶液 (12 mL) を0 ℃で LiAlH4 (228 mg, 6.00 mmol) のTHF溶液 (10 mL)に静かに加え室温で5時間攪拌後、12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、10% NaOH (1.0 mL) とH2O (1.0 mL) を加え撹拌し反応を停止させ、硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 9:1 to 3:7) で精製することにより化合物32b (213 mg, 42 % yield) を薄黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 3.89 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.97-8.00 (1H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.39 min, MS (m/z): 188 (M - OH)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.39 min, MS (m/z): 188 (M - OH)+.
化合物32b (350 mg, 1.97 mmol) とPhosphorous tribromide (0.225 mL, 2.37 mmol )から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 9:1 to 3:7) で精製し減圧濃縮後、得られた精製物(123 mg, 0.46mmol)をThiourea (77.5 mg, 1.02mmol) の EtOH (5 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を12時間還流した。その後反応液を減圧濃縮後、EtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物32 (25.6 mg, 3.8 % yield from 化合物32b(収率 3.8 %は化合物32bを出発原料とした収率)) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (3H, brs), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27-7.19 (2H, m), 4.87 (2H, s), 3.87 (3H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 1.13 min, MS (m/z): 264 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 1.13 min, MS (m/z): 264 (M + H)+.
化合物33の合成
3,4-Bis{[(5-phenethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}thiophene dihydrochloride
3,4-Bis{[(5-phenethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}thiophene dihydrochloride
Phenethylamine (121 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution inwater, 2.00 mmol) とThiophene-3,4-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物15, 130 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/EtOH (4 :1 to 7 : 3) で精製することにより化合物33のフリー体を無色油状物質として得た(23.3 mg, 8.5 % yield)。化合物33 フリー体の1,4-Dioxane溶液 (3.0 mL) に4.0 mol/L HCl (19.5 μL, 0.078 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応残査を減圧濃縮し、n-hexaneにより再結晶することにより表題の化合物33 (23.8 mg, 98 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.56 (2H, brs), 7.50-7.17 (12H, m), 4.61 (4H, s),4.36-4.20 (8H, m), 2.98-2.58 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.29 min, MS (m/z): 551 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.29 min, MS (m/z): 551 (M + H)+.
化合物34の合成
Pyridine-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Pyridine-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Pyridine-2,3-dicarboxylic acid (化合物34a, 2.5 g, 15.0 mmol) のMeOH溶液 (10 ml) に濃硫酸(1.0 ml) を加え6時間還流し、その後室温で2日間撹拌した。反応液を濃縮後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮することにより化合物34b (2.18 g, 74 % yield) を薄黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.78 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 4.01 (3H, s), 3.95 (3H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 1.23 min, MS (m/z): 196 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 1.23 min, MS (m/z): 196 (M + H)+.
化合物34b (976 mg, 5.00 mmol) とLiAlH4 (380 mg, 10.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH = 1:0 to 9:1) で精製することにより化合物34c (221 mg, 32 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.50 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 4.80 (2H, s), 4.71 (2H, s), 4.51 (1H, brs), 2.09 (1H, brs).LC-MS: >99% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 140 (M + H)+.
化合物34c (196 mg, 1.41 mmol) とPhosphorous tribromide (0.161 mL, 1.69 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー (CHCl3) で精製することにより、化合物34d (42.1 mg, 11 % yield) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.55-8.53 (1H, m), 7.71-7.69 (1H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 4.73 (2H, s), 4.62 (2H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 2.58 min, MS (m/z): 266 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.58 min, MS (m/z): 266 (M + H)+.
化合物34d (38.1 mg, 0.14 mmol) とThiourea (21.9 mg, 0.28 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物34 (36.4 mg, 61 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.21 (6H, brs), 8.55 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 4.74 (2H, s), 4.64 (2H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 256 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 256 (M + H)+.
化合物35の合成
(4-Methoxy-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4-Methoxy-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
4-Methoxyphthalic acid (化合物35a, 588 mg, 3.0 mmol) のMeOH溶液 (7 ml) と濃硫酸 (0.5 ml) から化合物34b の合成と同様の操作を行い、残査をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/EtOH (1 :1) で精製することにより化合物35b (574 mg, 85 % yield) を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.87 (3H, s).
化合物35b (497 mg, 2.22 mmol) とLiAlH4 (168 mg, 4.43 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 4:1 to 1:2) で精製することによって、化合物35c (222 mg, 59 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.27-7.25 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.3, 2.9 Hz), 4.69 (2H, s), 4.67 (2H, s), 3.82 (3H, s).
化合物35c (183 mg, 1.09 mmol) とPhosphorous tribromide (0.124 mL, 1.31 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 3:1) で精製することにより、化合物35d (72.7 mg, 23 % yield) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.3, 2.9 Hz), 4.66 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.82 (3H, s).
化合物35d (73.0 mg, 0.247 mmol) とThiourea (38.0 mg, 0.495 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物35 (62.8 mg, 57 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (6H, brs), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 2.8 Hz), 4.55-4.54 (4H, m), 3.77 (3H,s).
LC-MS: >99% purity, RT 0.34 min, MS (m/z): 285 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 0.34 min, MS (m/z): 285 (M + H)+.
化合物36の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)dimethanol (化合物36a, 2.18 g, 10.5 mmol) とPhosphorous tribromide (1.103 mL, 12.6 mmol)から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 4:1) で精製することにより、化合物36b (823 mg, 24 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.47 (2H, s), 4.55 (4H, s).
化合物36b (723 mg, 2.17 mmol) とThiourea (331 mg, 4.34 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 2) により再結晶することにより表題の化合物36 (856 mg, 82 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.21 (6H, brs), 7.80 (2H, s), 4.62 (4H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 324 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 324 (M + H)+.
化合物37の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-Phenylethan-1-amine (121 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物37 (200 mg, 65 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.25 (2H, brs), 7.72 (2H, s), 7.32-7.20 (10H, m), 4.60 (4H, brs), 4.41 (8H, brs), 2.78-2.63 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 3.87 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 3.87 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
化合物38の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (190 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物38 (38.2 mg, 10 % yield) をアモルファス状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.51-7.48 (6H, m), 7.21-7.18 (2H, m), 4.24 (4H, brs), 4.17 (4H, brs), 3.99 (4H, brs), 2.73-2.65 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.54 min, MS (m/z): 752 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.54 min, MS (m/z): 752 (M + H)+.
化合物39の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (190 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製し、2-propanolで再結晶することにより表題の化合物39 (16.7 mg, 4.4 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.53-7.47 (6H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 6.88-6.85 (1H, m), 4.24 (4H, brs), 4.17-4.15 (4H, m), 4.17-4.15 (4H, m), 2.74-2.67 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 763 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 763 (M + H)+.
化合物40の合成
1,2-bis(((5-(2-(thiophen-2-yl)ethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-bis(((5-(2-(thiophen-2-yl)ethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
2-(Thiophen-2-yl)ethan-1-amine (763 mg, 6.00 mmol), Formaldehyde (973 μL, 37%wt. solution in water, 4.00 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 763 mg, 3.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物40 (9.5 mg, 5.7 % yield)を淡黄色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.30 (2H, m), 7.15-7.11 (4H, m), 6.93-6.91 (2H, m), 6.82-6.81 (2H, m), 4.48-4.06 (12H, m), 3.03-2.87 (8H, m). LC-MS: >99% purity, RT 1.66 min, MS (m/z): 557 (M + H)+.
化合物41の合成
1,2-bis(((5-(4-chlorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-bis(((5-(4-chlorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
(4-Chlorophenyl)methanamine (566 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (45 : 55 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物41 (27.4 mg, 2.3 % yield) を無色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.39 (2H, m), 7.30-7.21 (10H, m), 4.34 (4H, s), 4.23 (8H, brs), 3.70 (4H, brs).
LC-MS: >99% purity, RT 2.13 min, MS (m/z): 586 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.13 min, MS (m/z): 586 (M + H)+.
化合物42の合成
1,2-bis(((5-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-bis(((5-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
(4-(Trifluoromethyl)phenyl)methanamine (701 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (45 : 55 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物42 (303 mg, 23.2 % yield) を無色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.59-7.57 (4H, m), 7.45-7.40 (6H, m), 7.25-7.22 (2H, m), 4.36 (4H, brs), 4.31-4.21 (8H, m), 3.79 (4H, brs).
LC-MS: >99% purity, RT 1.91 min, MS (m/z): 653 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 1.91 min, MS (m/z): 653 (M + H)+.
化合物43の合成
1,2-bis(((5-(3,4-difluorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-bis(((5-(3,4-difluorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
(3,4-Difluorophenyl)methanamine (573 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物43 (300 mg, 25.4 % yield) を無色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.39 (2H, m), 7.24-7.02 (8H, m), 4.35 (4H, brs), 4.31-4.20 (8H, m), 3.69 (4H, brs).
LC-MS: >99% purity, RT 2.42 min, MS (m/z): 589 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.42 min, MS (m/z): 589 (M + H)+.
化合物44の合成
1,2-bis(((5-(2,5-dimethylbenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-bis(((5-(2,5-dimethylbenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
(2,5-Dimethylphenyl)methanamine (541 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物44 (157 mg, 13.7 % yield) を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.44-7.41 (2H, m), 7.22-7.20 (2H, m), 7.05-6.98 (6H, m), 4.40 (4H, brs), 4.37-4.13 (8H, m), 3.71 (4H, brs), 2.30 (6H, s), 2.28 (6H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 2.50 min, MS (m/z): 573 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.50 min, MS (m/z): 573 (M + H)+.
化合物45の合成
1,2-bis(((5-(2,5-dimethylbenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-bis(((5-(2,5-dimethylbenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
(3-Fluorophenyl)methanamine (501 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (55 : 45 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物45 (121 mg, 10.9 % yield) を無色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.40 (2H, m), 7.28-7.23 (4H, m), 7.09-7.05 (4H, m), 6.98-6.93 (2H, m), 4.36 (4H, brs), 4.32-4.20 (8H, m), 3.73 (4H, brs).
LC-MS: >99% purity, RT 2.33 min, MS (m/z): 553 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.33 min, MS (m/z): 553 (M + H)+.
化合物46の合成
(4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene)dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene)dicarbamimidothioate dihydrobromide
Dimethyl 4-(trifluoromethyl)phthalate (化合物46a, 2621 mg, 10.00 mmol) とLiAlH4 (759 mg, 20.00 mmol) から 2b の合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 2) で精製することによって、化合物46b (1116 mg, 54.1 % yield) を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.63 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J= 7.8 Hz), 4.79 (4H, d, J = 5.9 Hz), 2.88 (2H, dt, J = 15.1, 5.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.97 min, MS (m/z): 189 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.97 min, MS (m/z): 189 (M+H)+
化合物46b (1025 mg, 4.97 mmol) とPhosphorous tribromide (0.566 mL, 5.96 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物46c (600 mg, 36.4 % yield) を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.63 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, d, J= 7.8 Hz), 4.66 (4H, d, J = 2.9 Hz).
化合物46c (585 mg, 1.76 mmol) とThiourea (268 mg, 3.52 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH と Et2O (1 : 2)により再結晶を行うことにより化合物46 (659 mg, 77.3 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (6H, brs), 7.89 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.29 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.29 Hz), 4.36 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 323 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 323 (M+H)+
化合物47の合成
6,6'-(((4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (0.239 mL, 1.60 mmol), Formaldehyde (241 μL, 37% wt. solution in water, 3.20 mmol) と(4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene)dicarbamimidothioate ihydrobromide (化合物46, 258 mg, 0.80 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 10),n-hexane/EtOAc (1 : 10) で2回精製することにより表題の化合物47 (6.90 mg, 1.2 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.64-7.25 (7H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 4.37-4.20 (12H, m), 2.89-2.69 (8H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.47 min, MS (m/z): 751 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.47 min, MS (m/z): 751 (M+H)+
化合物48の合成
6,6'-(((4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-chlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-chlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(2-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.220 mL, 1.60 mmol), Formaldehyde (241 μL, 37% wt. solution in water, 3.20 mmol) と(4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene)dicarbamimidothioate ihydrobromide (化合物46, 258 mg, 0.8 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を反応残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 5) で精製することにより表題の化合物48 (13.7 mg, 2.5 % yield) を白色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.00 (11H, m), 4.28-4.21 (12H, m), 3.00-2.89 (8H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.32 min, MS (m/z): 682 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.32 min, MS (m/z): 682 (M+H)+
化合物49の合成
(4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate)
(4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate)
4-Bromo-1,2-bis(bromomethyl)benzene (化合物10c, 151 mg, 0.44 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (203 mg, 0.88 mmol) から化合物10 の合成と同様の操作を行い、反応残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1 to 1 : 4) 及びシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (4 : 1 to 2 : 1)で精製することにより表題の化合物49 (17.3 mg, 6.1 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.60 (1H, brs), 7.40-7.37 (5H, m), 7.32-7.30 (1H, m), 6.78 (4H, d, J = 7.8 Hz), 4.40-4.36 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.42 min, MS (m/z): 644 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.42 min, MS (m/z): 644 (M+H)+
化合物50の合成
6,6'-(((4,5-dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4,5-dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Cyclohexylmethanamine (130 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物50 (130 mg, 43.5 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.17 (2H, brs), 7.71 (2H, s), 4.52 (4H, brs), 4.31 (8H, brs), 2.04 (4H, d, J = 6.8 Hz), 1.64-1.61 (10H, m), 1.36 (2H, brs), 1.21-1.16 (6H, m), 0.82-0.79 (4H, m).
LC-MS: 86 % purity, RT 3.02 min, MS (m/z): 597 (M+H)+
LC-MS: 86 % purity, RT 3.02 min, MS (m/z): 597 (M+H)+
化合物51の合成
2-(2-(carbamimidoylthio)ethyl)benzyl carbamimidothioate dihydrobromide
2-(2-(carbamimidoylthio)ethyl)benzyl carbamimidothioate dihydrobromide
2-(Carboxymethyl)benzoic acid (化合物51a, 9.008 g, 50 mmol) のMeOH溶液 (180 ml) と濃硫酸(5.0 ml) から化合物34b の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/n-hexane (1 :1) で精製することにより化合物51b (10.56 g, 100% yield) を無色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.02 (1H, dd, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.49 (1H, td, J= 7.6, 1.5 Hz), 7.37 (1H, td, J= 7.6, 1.5 Hz), 7.26 (1H, d, J= 7.3 Hz), 4.01 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.70 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.59 min, MS (m/z): 231 (M+Na)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.59 min, MS (m/z): 231 (M+Na)+
化合物51b (2.08 mg, 10.0 mmol) とLiAlH4 (759 mg, 20.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー EtOAc/n-hexane (35 :65 to 3 : 2) で精製することにより化合物51c (971 mg, 63.8 % yield) を無色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.30 (2H, m), 7.24-7.22 (2H, m), 4.65 (2H, s), 3.89 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.88 min, MS (m/z): 135 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.88 min, MS (m/z): 135 (M-OH)+
化合物51c (307 mg, 2.02 mmol) とPhosphorous tribromide (0.230 mL, 2.42 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより化合物51d (51.3 mg, 9.1 % yield) を黄色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.24 (4H, m), 4.56 (2H, s), 3.64 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.8 Hz).
化合物51d (50.8 mg, 0.18 mmol) とThiourea (27.4 mg, 0.36 mmol) から2 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物51 (62.8 mg, 57 % yield) を白色油状物質として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.43 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.37-7.37 (2H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 4.56 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7.4 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 269 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 269 (M+H)+
化合物52の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Cyclohexylmethanamine (0.130 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物52 (197 mg, 65 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68-7.34 (3H, m), 4.59-4.57 (4H, m), 4.32 (8H, brs), 2.15-2.03 (4H, m), 1.66-1.64 (10H, m), 1.38 (2H, s), 1.22-1.12 (6H, m), 0.84-0.79 (4H, m).
LC-MS: 75 % purity, RT 2.65 min, MS (m/z): 609 (M+H)+
LC-MS: 75 % purity, RT 2.65 min, MS (m/z): 609 (M+H)+
化合物53の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-chlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-chlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(2-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.138 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物53 (410 mg, 100 % yield) を黄色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.43-7.29 (11H, m), 4.67 (4H, brs), 4.42 (8H, brs), 2.88-2.84 (8H, m).
LC-MS: RT 2.42 min, MS (m/z): 693 (M+H)+
LC-MS: RT 2.42 min, MS (m/z): 693 (M+H)+
化合物54の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
(3,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.132 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をゲルろ過クロマトグラフィー(MeOH) で精製することにより表題の化合物54 (15.0 mg, 4 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.61-7.50 (9H, m), 4.77-4.74 (4H, m), 4.46 (8H, brs), 3.77 (4H, d, J = 6.3 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.66 min, MS (m/z): 733 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.66 min, MS (m/z): 733 (M+H)+
化合物55の合成
Methyl 2-((carbamimidoylthio)methyl)benzoate hydrochloride
Methyl 2-((carbamimidoylthio)methyl)benzoate hydrochloride
Thiourea (76.1 mg, 1.00 mmol) を Methyl 2-(chloromethyl)benzoate (化合物55a, 185 mg, 1.00 mmol) の MeOH (3 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を12時間還流した。その後反応液を室温に戻し減圧濃縮後、酢酸エチルにより再結晶することにより表題の化合物55 (246 mg, 94 % 収率) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.04 (1H, dd, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.60 (1H, td, J= 7.6, 1.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J= 6.1, 4.6 Hz), 7.49 (1H, td, J= 7.6, 1.3 Hz), 4.77 (2H, s), 3.93 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.59 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.59 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
化合物56の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
(3,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.132 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物56 (21.4 mg, 6 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.78 (2H, s), 7.51 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.64 (4H, brs), 4.43 (8H, brs), 3.76 (4H, brs).
LC-MS: 95 % purity, RT 3.02 min, MS (m/z): 723 (M+H)+
LC-MS: 95 % purity, RT 3.02 min, MS (m/z): 723 (M+H)+
化合物57の合成
(4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N,N'-dicyclohexylcarbamimidothioate) dihydrobromide
(4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N,N'-dicyclohexylcarbamimidothioate) dihydrobromide
4-Bromo-1,2-bis(bromomethyl)benzene (化合物10c, 343 mg, 1.00 mmol) と1,3-Dicyclohexylthiourea (481mg, 2.00 mmol) から化合物10 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物57 (615 mg, 83 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: = 7.44-7.36 (3H, m), 4.72-4.70 (4H, m), 3.73-3.67 (4H, m), 1.90-1.76 (22H, m), 1.37-1.24 (22H, m).
LC-MS: RT 3.82 min, MS (m/z): 663 (M+H)+
LC-MS: RT 3.82 min, MS (m/z): 663 (M+H)+
化合物58の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N,N'-dicyclohexylcarbamimidothioate) dihydrobromide
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N,N'-dicyclohexylcarbamimidothioate) dihydrobromide
1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 263 mg, 1.00 mmol) と1,3-Dicyclohexylthiourea (481 mg, 2.00 mmol) から化合物10 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物58 (701 mg, 94 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.48-7.40 (4H, m), 4.70 (4H, brs), 3.73 (4H, brs), 1.95-1.69 (22H, m), 1.42-1.17 (22H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.69 min, MS (m/z): 583 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.69 min, MS (m/z): 583 (M+H)+
化合物59の合成
(E)-S-(2-(((N'-(3-Chloro-4-fluorophenyl)carbamimidoyl)thio)methyl)benzyl) carbamothioate hydrobromide
(E)-S-(2-(((N'-(3-Chloro-4-fluorophenyl)carbamimidoyl)thio)methyl)benzyl) carbamothioate hydrobromide
1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (205 mg, 1.00 mmol) を1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 132 mg, 0.50 mmol) の EtOH (8 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を12時間還流した。反応液を室温に戻し減圧濃縮後、残渣を2-propanolから再結晶することにより表題の化合物 59 (32.5 mg, 14 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.66-7.28 (7H, m), 4.68 (2H, s), 4.19 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.45 min, MS (m/z): 384 (M+H)+
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.66-7.28 (7H, m), 4.68 (2H, s), 4.19 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.45 min, MS (m/z): 384 (M+H)+
化合物60の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-Cyclohexylethan-1-amine (0.146 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をゲルろ過クロマトグラフィー (CDCl3) で精製す
ることにより表題の化合物60 (14.7 mg, 5 % yield) を白色結晶として得た。
ることにより表題の化合物60 (14.7 mg, 5 % yield) を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: = 7.63 (1H, s), 7.33 (2H, brs), 4.73 (4H, d, J = 4.4 Hz), 4.40 (8H, s), 2.47 (4H, q, J = 6.3 Hz), 1.71-1.64 (10H, m), 1.40-1.12 (12H, m), 0.93-0.85 (4H, m).
LC-MS: 95 % purity, RT 2.19 min, MS (m/z): 637 (M+H)+
LC-MS: 95 % purity, RT 2.19 min, MS (m/z): 637 (M+H)+
化合物61の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-Cyclohexylethan-1-amine (0.146 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物61 (171 mg, 55 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.69 (2H, s), 4.59 (4H, s), 4.43 (8H, s), 2.50 (4H,t, J = 7.6 Hz), 1.70-1.68 (10H, m), 1.39-1.24 (12H, m), 0.94-0.91 (4H, m).
LC-MS: 72 % purity, RT 3.00 min, MS (m/z): 627 (M+H)+
LC-MS: 72 % purity, RT 3.00 min, MS (m/z): 627 (M+H)+
化合物62の合成
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 741 mg, 5.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に40% MeNH2 (1553 mg, 50.0 mmol) を加え室温で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮することにより化合物62b (832 mg, 93% yield) を薄黄色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): = δ 7.41-7.38 (1H, m), 7.31-7.28 (2H, m), 7.25-7.24 (1H, m), 5.97 (1H, brs), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.77 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.63 (2H, s), 2.77 (3H, d, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.68 min, MS (m/z): 162 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.68 min, MS (m/z): 162 (M-OH)+
化合物62b (358 mg, 2.00 mmol) とPhosphorous tribromide (0.228 mL, 2.40 mmol) から2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物62c (428 mg, 88% yield) を橙色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.31 (4H, m), 4.55-4.52 (2H, m), 3.72 (2H, s),
2.78 (3H, d, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.09 min, MS (m/z): 243 (M+H)+
2.78 (3H, d, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.09 min, MS (m/z): 243 (M+H)+
化合物62c (428 mg, 1.77 mmol) とThiourea (135 mg, 1.77 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことによって、表題の化合物62 (434 mg, 77 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.50-7.49 (1H, m), 7.32-7.26 (3H, m), 4.57 (2H, s),3.68 (2H, s), 2.73 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 238 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 238 (M+H)+
化合物63の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
化合物36b (166 mg, 0.50 mmol) と1-(2,4-Difluorophenyl)thiourea (188 mg, 1.00 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 45 : 55)で精製することにより表題の化合物63 (3.0 mg, 1 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.91-6.88 (8H, m), 4.55 (4H, s), 4.44 (4H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.11 min, MS (m/z): 548 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 4.11 min, MS (m/z): 548 (M+H)+
化合物64の合成
2-(2-oxo-2-(phenethylamino)ethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-oxo-2-(phenethylamino)ethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) と2-Phenylethan-1-amine (3.780mL, 30.0 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 3 : 7) で精製することにより化合物64a (734 mg, 91% yield) を薄黄色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.21 (7H, m), 7.03-7.01 (2H, m), 6.05 (1H, brs), 4.60 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.56 (2H, s), 3.47 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.32 (1H, t, J = 5.4 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.6 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.65 min, MS (m/z): 270 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.65 min, MS (m/z): 270 (M+H)+
化合物64a (734 mg, 2.72 mmol) とPhosphorous tribromide (0.310 mL, 3.27 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物64b (565 mg, 63% yield)を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48-7.12 (7H, m), 7.05-7.03 (2H, m), 4.45-4.41 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.51-3.46 (2H, m), 2.76-2.73 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.44 min, MS (m/z): 333 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.44 min, MS (m/z): 333 (M+H)+
化合物64b (523 mg, 1.57 mmol) とThiourea (120 mg, 1.57 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物64 (92.8 mg,14 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.98 (3H, brs), 8.30 (1H, brs), 7.43-7.17 (9H, m), 4.52 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.28 (2H, t, J= 6.6 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz).LC-MS: >99 % purity, RT 1.72 min, MS (m/z): 328 (M+H)+
化合物65の合成
2-(2-((Cyclohexylmethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-((Cyclohexylmethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) とCyclohexylmethanamine (1.952mL, 15.0 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (55 : 45 to 3 : 7) で精製することにより化合物65a (542 mg, 69% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.41 (1H, brs), 7.31-7.23 (3H, m), 5.92 (1H, brs), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.81 (1H, brs), 3.63 (2H, s), 3.05 (2H, t, J = 6.3 Hz), 1.70-1.61 (5H, m), 1.41 (1H, brs), 1.23-1.10 (3H, m), 0.90-0.81 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.96 min, MS (m/z): 262 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.96 min, MS (m/z): 262 (M+H)+
化合物65a (534 mg, 2.04 mmol) とPhosphorous tribromide (0.233 mL, 2.45 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物65b (367 mg, 55% yield)を黄色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.26 (4H, m), 5.48 (1H, brs), 4.66-4.56 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.07-3.03 (2H, m), 1.69-1.58 (5H, m), 1.39 (1H, brs), 1.19-1.11(3H, m), 0.87-0.82 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.66 min, MS (m/z): 326 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.66 min, MS (m/z): 326 (M+H)+
化合物65b (367 mg, 1.13 mmol) とThiourea (86.0 mg, 1.13 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物65 (224 mg, 49 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (4H, brs), 8.25 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.28 (3H, s), 4.56 (2H, s), 3.59 (2H, s), 2.90 (2H, t, J= 6.1 Hz), 1.66(5H, d, J = 11.2 Hz), 1.38 (1H, s), 1.16-1.11 (3H, m), 0.88-0.82 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.87 min, MS (m/z): 320 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.87 min, MS (m/z): 320 (M+H)+
化合物66の合成
2-(2-((2-chlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-((2-chlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) と2-(2-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.826 mL, 6.0 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (65 : 35 to 3 : 7) で精製することにより化合物66a (615 mg, 67% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.29 (4H, m), 7.23-7.09 (3H, m), 6.99 (1H, dd,J = 7.6, 1.7 Hz), 6.03 (1H, brs), 4.63 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.59 (2H, s), 3.53-3.48 (3H, m), 2.90 (2H, t, J= 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.83 min, MS (m/z): 304 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.83 min, MS (m/z): 304 (M+H)+
化合物66a (613 mg, 2.02 mmol) とPhosphorous tribromide (0.230 mL, 2.42 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物66b (470 mg, 63% yield)を白色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48-6.97 (8H, m), 5.50 (1H, brs), 4.48 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.54-3.49 (2H, m), 2.92-2.89 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.64 min, MS (m/z): 367 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.64 min, MS (m/z): 367 (M+H)+
化合物66b (470 mg, 1.28 mmol) とThiourea (97.6 mg, 1.28 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物66 (170 mg, 30 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (3H, brs), 8.38 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.44-7.41 (2H, m), 7.31-7.26 (6H, m), 4.52 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.32-3.29 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.3 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
化合物67の合成
2-(2-((4-Cyanobenzyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-((4-Cyanobenzyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) のTHF溶液 (8 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (405 mg, 2.40 mmol) 、Triethylamine (418 μL, 3.00 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した。反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより化合物67a (438 mg, 78 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.56 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.39-7.23 (6H, m), 6.61 (1H, brs), 4.72 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.73 (2H, s), 3.07 (1H, t, J = 5.4 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.03 min, MS (m/z): 281 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.03 min, MS (m/z): 281 (M+H)+
化合物67a (438 mg, 1.56 mmol) とPhosphorous tribromide (0.178 mL, 1.88 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物67b (189 mg, 35 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.31-7.29 (5H, m), 5.90 (1H, brs), 4.56 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.47 (2H, d, J= 6.3Hz), 3.79 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.06 min, MS (m/z): 344 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.06 min, MS (m/z): 344 (M+H)+
化合物67b (189 mg, 0.55 mmol) とThiourea (41.9 mg, 0.55 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物67 (88 mg, 38 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (3H, brs), 8.81 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44-7.28 (6H, m), 4.55 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.69 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.74 min, MS (m/z): 339 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.74 min, MS (m/z): 339 (M+H)+
化合物68の合成
2-(2-((4-Chlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-((4-Chlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) と2-(4-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.504 mL, 3.60 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (2 : 3 to 1 : 9) で精製することにより化合物68a (751 mg, 82 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.19 (6H, m), 6.95 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.98 (1H, brs), 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.58 (2H, s), 3.44 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.26(1H, t, J = 5.9 Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.92 min, MS (m/z): 304 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.92 min, MS (m/z): 304 (M+H)+
化合物68a (751 mg, 2.47 mmol) とPhosphorous tribromide (0.282 mL, 2.97 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより化合物68b(445 mg, 49 % yield) を白色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48-7.09 (6H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.40 (2H, brs), 4.47 (2H, s), 3.66 (2H, s), 3.46 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.72 (2H, t, J =
6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.68 min, MS (m/z): 367 (M+H)+
6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.68 min, MS (m/z): 367 (M+H)+
化合物68b (445 mg, 1.21 mmol) とThiourea (92.3 mg, 1.21 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物68 (279mg, 52 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.49 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.30 (2H, t, J = 4.0 Hz), 7.23-7.20 (3H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.53 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.43 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.11 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.11 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
化合物69の合成
2-(2-((2-Cyclohexylethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-((2-Cyclohexylethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) と2-Cyclohexylethan-1-amine (0.322 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 35 : 65) で精製することにより化合物69a (520 mg, 94 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): = δ 7.41-7.39 (1H, m), 7.29 (2H, dd, J = 5.6, 3.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 5.1, 3.7 Hz), 5.85 (1H, brs), 4.68 (2H, d, J= 5.9 Hz), 3.87 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.62 (2H, s), 3.25-3.20 (2H, m), 1.66-1.64 (5H, m), 1.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.21-1.09 (4H, m), 0.89-0.83 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.26 min, MS (m/z): 276 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.26 min, MS (m/z): 276 (M+H)+
化合物69a (520 mg, 1.89 mmol) とPhosphorous tribromide (0.215 mL, 2.57 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物69b (320 mg, 50 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.41-7.24 (4H, m), 5.36 (1H, brs), 4.65-4.56 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.26-3.20 (2H, m), 1.69-1.50 (5H, m), 1.32-1.29 (2H, m), 1.21-1.09 (4H, m), 0.89-0.81 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.05 min, MS (m/z): 340 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 4.05 min, MS (m/z): 340 (M+H)+
化合物69b (320 mg, 0.94 mmol) とThiourea (71.9 mg, 0.94 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物69 (110 mg, 28 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.97 (3H, brs), 8.13 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.39 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.25-7.21 (3H, m), 4.51 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.05-3.02 (2H, m), 1.62-1.55 (5H, m), 1.32-1.11 (6H, m), 0.84-0.80 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.49 min, MS (m/z): 334 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.49 min, MS (m/z): 334 (M+H)+
化合物70の合成
2-(2-((3,4-Dichlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-((3,4-Dichlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) と2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (0.329 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1 to 1 : 4) で精製することにより化合物70a (392 mg, 58 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.38 (1H, m), 7.32-7.28 (3H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.00 (1H, brs), 4.65 (2H, d, J= 5.9 Hz), 3.59 (2H, s), 3.44 (2H, q, J= 6.5 Hz), 3.28 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.70 (2H, t, J =6.6 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.26 min, MS (m/z): 339 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.26 min, MS (m/z): 339 (M+H)+
化合物70a (392 mg, 1.16 mmol) とPhosphorous tribromide (0.132 mL, 1.39 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物70b (386 mg, 83% yield)を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.12 (6H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 5.42 (1H, brs), 5.32 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.48-3.43 (2H, m), 2.73-2.70 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.01 min, MS (m/z): 402 (M+H)+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.12 (6H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 5.42 (1H, brs), 5.32 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.48-3.43 (2H, m), 2.73-2.70 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.01 min, MS (m/z): 402 (M+H)+
化合物70b (386 mg, 0.96 mmol) とThiourea (73.2 mg, 0.96 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物70 (248 mg, 54 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.49 (1H, t, J= 4.5 Hz), 7.37-7.35 (2H, m), 7.30-7.29 (2H, m), 7.18 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 4.52 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.44 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.55 min, MS (m/z): 398 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.55 min, MS (m/z): 398 (M+H)+
化合物71の合成
2-(2-((Cyclopropylmethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-((Cyclopropylmethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) とCyclopropylmethanamine (0.189 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1 to 1 : 3) で精製することにより化合物71a (356 mg, 81 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.41 (1H, t, J= 4.4 Hz), 7.31-7.27 (3H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.98 (1H, t, J= 5.9 Hz), 3.65 (2H, s), 3.08 (2H, dd, J= 7.3, 5.4 Hz), 0.92 (1H, s), 0.50-0.48 (2H, m), 0.17 (2H, q, J = 5.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.77 min, MS (m/z): 220 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.77 min, MS (m/z): 220 (M+H)+
化合物71a (356 mg, 1.62 mmol) とPhosphorous tribromide (0.185 mL, 1.95 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物71b(111 mg, 24 % yield)を白色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.30 (4H, m), 4.59-4.58 (2H, m), 3.72 (2H, s),3.11-3.08 (2H, m), 0.88 (1H, brs), 0.69-0.13 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.90 min, MS (m/z): 284 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.90 min, MS (m/z): 284 (M+H)+
化合物71b (111 mg, 0.39 mmol) とThiourea (30.0 mg, 0.39 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物71 (57 mg, 41 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.94 (3H, brs), 8.30 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, d, J= 5.7 Hz), 7.29-7.25 (3H, m), 4.53 (2H, s), 3.59 (2H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.0 Hz), 0.91-0.88 (1H, m), 0.43-0.40 (2H, m), 0.16-0.13 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.68 min, MS (m/z): 278 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.68 min, MS (m/z): 278 (M+H)+
化合物72の合成
2-(2-Oxo-2-((4-phenylbutyl)amino)ethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-Oxo-2-((4-phenylbutyl)amino)ethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 246 mg, 2.00 mmol) と4-Phenylbutan-1-amine (349 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (55 : 45 to 3 : 7) で精製することにより化合物72a (509 mg, 85 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40 (1H, dd, J= 5.6, 3.7 Hz), 7.30-7.19 (6H, m), 7.12 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.88 (1H, brs), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.71 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.61 (2H, s), 3.23 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.47 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.18 min, MS (m/z): 298 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.18 min, MS (m/z): 298 (M+H)+
化合物72a (509 mg, 1.71 mmol) とPhosphorous tribromide (0.195 mL, 2.05 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物72b (251 mg, 41 % yield) を白色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.11 (9H, m), 4.54-4.52 (2H, m), 3.69 (2H, s),3.26-3.21 (2H, m), 2.67-2.63 (2H, m), 1.85-1.28 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.84 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.84 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
化合物72b (251 mg, 0.70 mmol) とThiourea (53.0 mg, 0.70 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物72 (198 mg, 65 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (4H, brs), 8.21 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, t, J= 3.7 Hz), 7.28-7.25 (5H, m), 7.17-7.15 (3H, m), 4.56 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.08 (2H, q, J = 6.4 Hz), 2.57 (2H, d, J = 7.9 Hz), 1.58-1.52 (2H, m), 1.45-1.39 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 356 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 356 (M+H)+
化合物73の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Cyclopropylmethanamine (0.086 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をEtOHで再結晶することにより表題の化合物73(115 mg, 45 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (2H, s), 4.76 (4H, s), 4.52 (8H, s), 2.35 (4H,d, J = 5.9 Hz), 0.90 (2H, s), 0.58 (4H, q, J = 5.2 Hz), 0.18 (4H, q, J = 5.2 Hz).LC-MS: >99 % purity, RT 1.64 min, MS (m/z): 514 (M+H)+
化合物74の合成
5-Bromo-2-((cyclohexylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((cyclohexylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1.07 g, 5.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) にCyclohexylmethanamine (623 mg, 5.50 mmol) を加え室温で8時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (4 : 1to 1 : 1) で精製することにより化合物74b (210 mg, 13% yield) を白色結晶として得た。
を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (4 : 1to 1 : 1) で精製することにより化合物74b (210 mg, 13% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.28 (1H, brs), 4.57 (2H, d, J= 6.8 Hz), 4.29 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.75-1.70 (5H, m), 1.59-1.58 (1H, m), 1.28-1.16 (3H, m), 1.04-1.01 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.28 min, MS (m/z): 327 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.28 min, MS (m/z): 327 (M+H)+
化合物74b (65.2 mg, 0.20 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) に0 ℃にてCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) を加え、更にPPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol) のCH2Cl2溶液 (5 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (15.2 mg, 0.20 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応中に析出した結晶をろ取することにより表題化合物74 (61 mg, 66% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (1H, brs), 8.90 (2H, brs), 8.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.51 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.71 (4H, t, J = 14.5 Hz), 1.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 1.55-1.53 (1H, m), 1.21-1.15 (3H, m), 0.93 (2H, q, J= 10.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.33 min, MS (m/z): 386 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.33 min, MS (m/z): 386 (M+H)+
化合物75の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Cyclopropylmethanamine (0.086 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をEtOH と Et2O (1 : 2)で再結晶することにより表題の化合物75 (115 mg, 44 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.48-7.22 (3H, m), 4.64 (4H, brs), 4.54 (8H, brs), 2.36-2.34 (4H, m), 0.91 (2H, brs), 0.58-0.55 (4H, m), 0.19-0.16 (4H, m).
LC-MS: RT 1.70 min, MS (m/z): 525 (M+H)+
LC-MS: RT 1.70 min, MS (m/z): 525 (M+H)+
化合物76の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 639 mg, 3.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (556 mg, 3.30 mmol)、Triethylamine(418 μL, 3.00 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (65 : 35 to 3 : 7) で精製することにより化合物 76a (142 mg, 14 % yield) を黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.67-7.65 (2H), 7.58 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.52 (1H,dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.49-7.46 (3H, m), 6.99 (1H, brs), 4.69 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.83 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.61 min, MS (m/z): 347 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.61 min, MS (m/z): 347 (M+H)+
化合物76a (123 mg, 0.36 mmol) とCBr4(142 mg, 0.43 mmol) , PPh3 (140 mg, 0.54 mmol), Thiourea (27.2 mg, 0.36 mmol) から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物76 (26.5 mg, 15 % yield) を灰色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.43 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.32 (1H, brs), 8.95 (2H, brs), 7.78-7.76 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.53-7.48 (3H, m), 4.55 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.79 min, MS (m/z): 405 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.79 min, MS (m/z): 405 (M+H)+
化合物77の合成
5-Cyano-2-(methylcarbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Cyano-2-(methylcarbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Cyano-isobenzofuran-1(3H)-one (化合物77a, 796 mg, 5.00 mmol) と40% MeNH2(4.309 mL, 50.0 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行うことにより化合物77b (562mg, 59 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.73 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.68-7.62 (2H, m), 6.40 (1H, brs), 4.66 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.91 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.51 min, MS (m/z): 191 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.51 min, MS (m/z): 191 (M+H)+
化合物77b (190 mg, 1.00 mmol) とCBr4(398 mg, 1.20 mmol) , PPh3 (393 mg, 1.50 mmol), Thiourea (76.1 mg, 1.00 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物77 (29.5 mg, 9 % yield) を淡緑色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (3H, s), 8.83 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H,s), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.55 (2H, s), 2.80 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 249 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 249 (M+H)+
化合物78の合成
5-Bromo-2-((4-chlorophenethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-chlorophenethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と2-(4-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.840 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 3 : 7) で精製することにより化合物78a (919 mg, 50 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.56 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.48-7.47 (1H, m), 7.31-7.18 (5H, m), 6.28 (1H, brs), 4.52 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.03 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.71 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.30 min, MS (m/z): 370 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.30 min, MS (m/z): 370 (M+H)+
化合物78a (369 mg, 1.00 mmol) とCBr4(398 mg, 1.20 mmol) , PPh3 (393 mg, 1.50 mmol), Thiourea (76.1 mg, 1.00 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物78 (244 mg, 48 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (3H, brs), 8.85 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.80 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.37-7.35 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.45 (2H, s), 3.48 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.85 (2H, t, J= 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.29 min, MS (m/z): 428 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.29 min, MS (m/z): 428 (M+H)+
化合物79の合成
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物62c (102 mg, 0.42 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (97.5 mg, 0.42 mmol)から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物79 (74.2 mg, 37 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (1H. brs), 7.66 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.28-7.18 (5H, m), 4.62 (2H, s), 3.56 (2H, s), 2.56 (3H, d, J = 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.83 min, MS (m/z): 394 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.83 min, MS (m/z): 394 (M+H)+
化合物80の合成
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物62c (88.3 mg, 0.36 mmol) と1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (74.6 mg,0.36 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣を2-propanol と hexane (1 : 1)から再結晶することにより表題の化合物80 (64.7 mg, 40 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.09 (1H, brs), 7.54 (2H, brs), 7.43 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.38-7.18 (4H, m), 4.64 (2H, s), 3.59 (2H, s), 2.59 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.21 min, MS (m/z): 366 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.21 min, MS (m/z): 366 (M+H)+
化合物81の合成
5-Cyano-2-(methylcarbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
5-Cyano-2-(methylcarbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物77b (190 mg, 1.00 mmol) とCBr4(398 mg, 1.20 mmol) , PPh3 (393 mg, 1.50 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (231 mg, 1.00 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物81 (249 mg, 51 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.79 (1H, brs), 8.06 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68-7.65 (3H, m), 7.22 (2H, brs), 4.63 (2H, s), 2.78 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.77 min, MS (m/z): 405 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.77 min, MS (m/z): 405 (M+H)+
化合物82の合成
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と(4-Chlorophenyl)methanamine (0.732 mg, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 1 : 1) で精製することにより化合物82a (438 mg, 25 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.61 (2H, d, J = 3.4 Hz), 4.59 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.06-4.04 (1H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.13 min, MS (m/z): 355 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.13 min, MS (m/z): 355 (M+H)+
化合物82a (142 mg, 0.40 mmol) とCBr4(159 mg, 0.48 mmol) , PPh3 (157 mg, 0.60 mmol), Thiourea (30.4 mg, 0.40 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物82 (112 mg, 57% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (3H, brs), 8.93 (1H, brs), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.56 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.01 min, MS (m/z): 414 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.01 min, MS (m/z): 414 (M+H)+
化合物83の合成
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物82a (106 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (61.4 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物83 (90.4 mg, 48% yield) を薄桃色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.42-7.24 (7H, m), 6.84 (1H, dd, J= 6.8, 2.3 Hz), 6.70-6.67 (1H, m), 6.60 (1H, brs), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.37 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.44 min, MS (m/z): 542 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.44 min, MS (m/z): 542 (M+H)+
化合物84の合成
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物82a (130 mg, 0.37 mmol) とCBr4(146 mg, 0.44 mmol), PPh3 (144 mg, 0.50 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (84.7 mg, 0.37 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物84 (63.4 mg, 26% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.40-7.36 (7H, m), 6.69 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.51 (2H, brs), 4.41 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.37 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.24 min, MS (m/z): 568 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.24 min, MS (m/z): 568 (M+H)+
化合物85の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物76a (104 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (61.4 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物85 (128 mg, 70 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.61-7.54 (5H, m), 7.31 (1H, brs), 4.65 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.2 Hz), 1.06 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.00 min, MS (m/z): 533 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.00 min, MS (m/z): 533 (M+H)+
化合物86の合成
5-Bromo-2-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と(4-Fluorophenyl)methanamine (0.683 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 1 : 1) で精製することにより化合物86a (229 mg, 14 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz), 7.06 (2H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.67 (1H, brs), 4.61-4.58 (4H, m), 4.08 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 340 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 340 (M-OH)+
化合物86a (102 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物86 (20.3 mg, 14 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.04 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 8.5, 5.7 Hz), 7.17 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.54 (2H, s), 4.45 (2H, d, J= 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.81 min, MS (m/z): 398 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.81 min, MS (m/z): 398 (M+H)+
化合物87の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物76a (69 mg, 0.20 mmol) とCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) , PPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (46.2 mg, 0.20 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物87 (66.1 mg, 52 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72-7.68 (3H, m), 7.59 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.65 (2H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.83 min, MS (m/z): 559 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.83 min, MS (m/z): 559 (M+H)+
化合物88の合成
5-Bromo-2-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物86a(121 mg, 0.36 mmol) とCBr4(143 mg, 0.43 mmol) , PPh3 (141 mg, 0.54 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (73.3 mg, 0.36 mmol) から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物88 (91.4 mg, 42% yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.1Hz), 7.26 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.14 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 6.5,2.0 Hz), 6.69 (1H, t, J = 4.5 Hz), 6.60 (2H, brs), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.37 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.20 min, MS (m/z): 526 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.20 min, MS (m/z): 526 (M+H)+
化合物89の合成
5-Bromo-2-((2,4-dichlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((2,4-dichlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と(2,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.808 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (4 : 1 to 3 : 2),n-hexane/EtOAc (4 : 1 to 3 : 2) で2回精製することにより化合物 89a (105 mg, 5% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.43-7.41 (3H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 6.85 (1H, brs), 4.67 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.57 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.96 (1H, t, J = 6.5 Hz).
LC-MS: 81 % purity, RT 3.42 min, MS (m/z): 390 (M+H)+
LC-MS: 81 % purity, RT 3.42 min, MS (m/z): 390 (M+H)+
化合物89a (105 mg, 0.27 mmol) とCBr4(108 mg, 0.32 mmol) , PPh3 (106 mg, 0.41 mmol), Thiourea (20.6 mg, 0.27 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することによって表題の化合物89 (76 mg, 54 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.28 (2H, brs), 8.94 (2H, brs), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.45 (2H, t, J = 2.0 Hz), 4.56 (2H, s), 4.50 (2H, d, J= 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.53 min, MS (m/z): 448 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.53 min, MS (m/z): 448 (M+H)+
化合物90の合成
5-Bromo-2-((4-methylbenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-methylbenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) とp-Tolylmethanamine (0.757 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 55 : 45) で精製することにより化合物90a (200 mg, 12% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.2, 2.0
Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.53 (1H, brs), 4.60 (2H, d, J= 2.8 Hz), 4.58 (2H, s), 4.20 (1H, t, J= 6.8 Hz), 2.35 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.06 min, MS (m/z): 336 (M+H)+
Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.53 (1H, brs), 4.60 (2H, d, J= 2.8 Hz), 4.58 (2H, s), 4.20 (1H, t, J= 6.8 Hz), 2.35 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.06 min, MS (m/z): 336 (M+H)+
化合物90a(94 mg, 0.28 mmol) とCBr4(112 mg, 0.34 mmol) , PPh3 (111 mg, 0.42 mmol), Thiourea (21 mg, 0.28 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物90 (60 mg, 46% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (1H, t, J= 5.7 Hz), 9.12 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.55 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.29 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 394 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 394 (M+H)+
化合物91の合成
5-Bromo-2-((4-methylbenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-methylbenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物90a(100 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (61 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物91 (90 mg, 50% yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.26 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 6.70-6.67 (1H, m), 6.60 (2H, brs), 4.38-4.36 (4H, m), 2.28 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.30 min, MS (m/z): 522 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.30 min, MS (m/z): 522 (M+H)+
化合物92の合成
2-(Methylcarbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(Methylcarbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物92a, 671 mg, 5.00 mmol) と 40% MeNH2 (4.309 mL,50.0 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、化合物 92b (577 mg, 70 % yield) を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: = 8.27 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.23 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.75 (3H, d, J = 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.49 min, MS (m/z): 166 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.49 min, MS (m/z): 166 (M+H)+
化合物92b (66 mg, 0.40 mmol) とCBr4(159 mg, 0.48 mmol) , PPh3 (157 mg, 0.60 mmol), Thiourea (30 mg, 0.40 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物92 (69.5 mg, 57% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (3H, brs), 8.67 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.57 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.51 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.54 (2H, s), 2.79 (3H, d, J = 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.49 min, MS (m/z): 224 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.49 min, MS (m/z): 224 (M+H)+
化合物93の合成
5-Bromo-2-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) とCyclopropylmethanamine (0.514 mL, 6.00 mmol) から74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物93a (607 mg, 43% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.41 (1H, s), 4.57 (2H, d, J= 6.8 Hz), 4.29 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.09-1.04 (1H, m), 0.58 (2H, q, J= 4.8 Hz), 0.29 (2H, q, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 285 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 285 (M+H)+
化合物93a (142 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Thiourea (38 mg, 0.50 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物93 (124 mg, 59% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (3H, brs), 8.89 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.81 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.53 (2H, s), 3.14 (2H, t, J= 6.2 Hz), 1.05-1.00 (1H, m), 0.46 (2H, q, J = 4.8 Hz), 0.24 (2H, q, J= 4.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.06 min, MS (m/z): 344 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.06 min, MS (m/z): 344 (M+H)+
化合物94の合成
5-Bromo-2-((3,4-dichlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((3,4-dichlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と(3,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.794 mg, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (7 : 3 to 45 : 55), n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で2回精製することにより化合物94a (133 mg, 7% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 1.7
Hz), 7.46-7.43 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.79 (1H, brs), 4.61-4.58 (4H, m), 3.85 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.46 min, MS (m/z): 390 (M+H)+
Hz), 7.46-7.43 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.79 (1H, brs), 4.61-4.58 (4H, m), 3.85 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.46 min, MS (m/z): 390 (M+H)+
化合物94a (117 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物94 (14.6 mg, 9 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.02 (3H, s), 7.82 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.62-7.61 (2H, m), 7.54 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 4.54 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 6.76 min, MS (m/z): 448 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 6.76 min, MS (m/z): 448 (M+H)+
化合物95の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate)
dihydrobromide
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate)
dihydrobromide
1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 132 mg, 0.50 mmol) と1-(2,4-Difluorophenyl)thiourea (188 mg, 1.00 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣を2-propanol と hexane (1 : 1)から再結晶することにより表題の化合物95 (256 mg, 80 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.51 (4H, s), 7.52-7.41 (8H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 4.78 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.51 min, MS (m/z): 479 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.51 min, MS (m/z): 479 (M+H)+
化合物96の合成
2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物92a, 805 mg, 6.00 mmol) と 4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (1113 mg, 50.0 mmol) とTriethylamine (2.509 mL, 18.00 mmol)から化合物76aの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 35 : 65) で精製することにより化合物96a (731 mg, 46 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.66 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.50-7.47 (3H, m), 7.43-7.38 (2H, m), 6.95 (1H, brs), 4.72 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.64 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.92 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.42 min, MS (m/z): 249 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.42 min, MS (m/z): 249 (M-OH)+
化合物96a (133 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Thiourea (38.1 mg, 0.50 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物96 (9.3 mg, 5 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.26 (2H, brs), 8.87 (1H, brs), 7.82 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.59-7.53 (4H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.57 (2H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.92 min, MS (m/z): 325 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.92 min, MS (m/z): 325 (M+H)+
化合物97の合成
5-Bromo-2-((4-bromobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-bromobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 639 mg, 3.00 mmol) と(4-Bromophenyl)methanamine (670 mg, 3.60 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物97a (114 mg, 10 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.51-7.47 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.68 (1H, brs), 4.60-4.58 (4H, m), 3.97 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 8.23 min, MS (m/z): 382 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 8.23 min, MS (m/z): 382 (M-OH)+
化合物97a (111 mg, 0.28 mmol) とCBr4(111 mg, 0.33 mmol) , PPh3 (110 mg, 0.42 mmol), Thiourea (21.2 mg, 0.28 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物97 (70.0 mg, 46 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34-9.31 (2H, m), 8.93 (2H, brs), 7.83 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.55-7.53 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.56 (2H, s), 4.43 (2H, d, J= 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 5.99 min, MS (m/z): 458 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 5.99 min, MS (m/z): 458 (M+H)+
化合物98の合成
(2-(Methylcarbamoyl)pyridin-3-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
(2-(Methylcarbamoyl)pyridin-3-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
Furo[3,4-b]pyridine-5,7-dione (化合物98a, 5.0 g, 34.0 mmol) のMeOH溶液 (25 ml)を70℃ で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルにより再結晶することにより化合物98b (3.94 g, 64% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.84 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.34 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 4.5 Hz), 4.02 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.58 min, MS (m/z): 182 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.58 min, MS (m/z): 182 (M+H)+
化合物98b (450 mg, 2.50 mmol) のTHF溶液 (7 ml) に0 ℃にて1,1'-Carbonyldiimidazole; CDI (535 mg, 3.31 mmol) のTHF溶液(4 ml) を加え、室温で1時間撹拌した。その後反応液にNaBH4を加え室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を0 ℃に冷やしMeOH (3 ml) , 水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 0 : 1) で精製することにより化合物98c (116 mg, 34% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.92 (1H, d, J= 4.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 5.40 (2H, s).
化合物98c (113 mg, 0.84 mmol) のTHF溶液 (12 ml) に40% MeNH2 (260 mg, 8.38 mmol) を加え室温で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮することにより化合物98d (104 mg, 75% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.50 (1H, d, J= 4.0 Hz), 8.36 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J= 6.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 5.31 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.05 (3H, d, J = 5.1 Hz).
化合物98d (103 mg, 0.62 mmol) のCH2Cl2溶液 (5 ml) に0 ℃にてCBr4(146 mg, 0.74mmol) を加え、更にPPh3 (243 mg, 0.93 mmol) のCH2Cl2溶液(4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (47.0 mg, 0.62 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応中に析出した結晶をろ取することにより表題化合物98 (11.7 mg, 6% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.06-8.94 (4H, m), 8.61 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.01(1H, d, J= 7.4 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.9, 4.5 Hz), 4.80 (2H, s), 2.81 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
化合物99の合成
(2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
(2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
化合物98c (511 mg, 3.78 mmol) と4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (702mg, 4.16 mmol)とTriethylamine (1.581 mL, 11.35 mmol)から化合物76a の合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (2 : 3 to 1 : 4)で精製することにより化合物99a (519 mg, 51% yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.84 (1H, br s), 8.51 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.79 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.48-7.44 (3H, m), 4.98 (1H, t, J= 7.4 Hz), 4.86 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.73 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.15 min, MS (m/z): 250 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.15 min, MS (m/z): 250 (M-OH)+
化合物99a (245 mg, 0.92 mmol) とCBr4(365 mg, 1.10 mmol) , PPh3 (361 mg, 1.38 mmol), Thiourea (69.8 mg, 0.92 mmol)から化合物98 の合成と同様の操作を行うことにより表題化合物99 (105 mg, 28 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.68 (1H, t, J= 6.2 Hz), 9.06 (3H, brs), 8.66 (1H, d, J= 4.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.80 (2H, s), 4.56 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.81 min, MS (m/z): 326 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.81 min, MS (m/z): 326 (M+H)+
化合物100の合成
(3-(Methylcarbamoyl)pyridin-2-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
(3-(Methylcarbamoyl)pyridin-2-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
NaBH4 (1.14 mg, 33.5 mmol) のTHF溶液 (5 ml) に15℃ でFuro[3,4-b]pyridine-5,7-dione (化合物100a, 5.0 g, 33.5 mmol) のTHF溶液 (30 ml) と酢酸 (4.0 g, 67.0 mmol)を加え4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸 (13.5 ml), 無水酢酸 (13.5 ml) を加え3時間還流した。反応液を減圧濃縮後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣を2-propanolにより再結晶することにより化合物100b (1.29 g, 29% yield) を薄黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.89 (1H, d, J= 4.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.4, 5.1 Hz), 5.36 (2H, s).
化合物100b (270 mg, 2.0 mmol) のTHF溶液 (10 ml) に40% MeNH2 (621 mg, 20.0 mmol) を加え室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、トルエンを加え減圧濃縮することにより化合物100c (222 mg, 67% yield) を黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.62 (1H, d, J= 4.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.38 (1H, brs), 4.89 (2H, s), 4.24 (1H, brs), 3.03 (3H, d, J = 4.5 Hz).
化合物100c (217 mg, 1.3 mmol) のCH2Cl2溶液 (6 ml) に0 ℃にてCBr4(519 mg, 1.6 mmol) を加え、更にPPh3 (514 mg, 2.0 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (99.4 mg, 1.3 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応中に析出した結晶をろ取することにより表題化合物100 (98.4 mg, 25% yield) を薄橙色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.20 (3H, brs), 8.77 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.66 (1H, d, J= 4.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 4.64
(2H, s), 2.80 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
(2H, s), 2.80 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
化合物101の合成
(2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)methyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
(2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)methyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物99a (134 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), (3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (102 mg, 0.50 mmol)から化合物98 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (1 : 1)で精製することにより表題の化合物101 (37.3 mg, 14 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.44 (1H, d, J= 6.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57-7.50 (3H, m), 7.24 (1H, t, J= 9.1 Hz), 6.85 (1H, brs), 6.69 (1H, brs), 6.53 (2H, brs), 4.61 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 6.72 min, MS (m/z): 454 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 6.72 min, MS (m/z): 454 (M+H)+
化合物102の合成
5-bromo-2-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-bromo-2-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 852 g, 4.00 mmol) と(4-Methoxyphenyl)methanamine (0.627 mL, 4.80 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (7 : 3 to 45 : 55) で精製することにより化合物102a (372 mg, 27 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.5, 1.7Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.50 (1H, brs), 4.59-4.56 (4H, m), 4.23 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.81 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.77 min, MS (m/z): 351 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.77 min, MS (m/z): 351 (M+H)+
化合物102a (175 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Thiourea (38.1 mg, 0.50 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物102 (22.4 mg, 9 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.54 (2H, s), 4.39 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.74 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.81 min, MS (m/z): 409 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.81 min, MS (m/z): 409 (M+H)+
化合物103の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物103a, 500 mg, 3.73 mmol) の酢酸溶液 (3 ml) に硫酸 (1.5 ml) を加えた後、室温で攪拌しながら9時間かけてNBS (995 mg, 5.59 mmol) を少しずつ加えた。反応液に水 (50 ml) を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 0 to 7 : 3) で精製することにより化合物103b (445 mg, 56% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.07 (1H, d, J= 1.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.7Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.29 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 214 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 214 (M+H)+
化合物103b (426 mg, 2.0 mmol) のTHF溶液 (10 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile hydrochloride (371 mg, 2.2 mmol) とEt3N (607 mg, 6.0 mmol)を加え50 ℃で12時間撹拌した。反応後、反応液に水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (3 : 2to 2 : 3) で精製することにより化合物103c (208 mg, 30% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.74 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, brs), 4.70 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.71 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.62 min, MS (m/z): 346 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.62 min, MS (m/z): 346 (M+H)+
化合物103c (69.0 mg, 0.20 mmol) のCH2Cl2溶液 (8 ml) に0 ℃にてCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) を加え、更にPPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (15.2 mg, 0.20 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣ををシリカゲルクロマトグラフィー CHCl3/MeOH (19 : 1 to 7 : 3) で精製し、EtOHとEt2Oにより再結晶することにより表題化合物103 (11.4 mg, 12% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.44 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.04 (3H, brs), 7.83-7.81 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.56-7.52 (3H, m), 4.55-4.53 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 404 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 404 (M+H)+
化合物104の合成
2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
化合物96a (133 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Selenourea (61.5 mg, 0.50 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物104 (138 mg, 61 % yield) を灰白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35-9.32 (2H, m), 9.05 (2H, brs), 7.83 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.55-7.51 (4H, m), 7.43 (1H, td, J = 7.4, 1.7 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.50 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.65 min, MS (m/z): 372 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.65 min, MS (m/z): 372 (M+H)+
化合物105の合成
5-Bromo-2-((3-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((3-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と(3-Methoxyphenyl)methanamine (0.776 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (7 : 3 to 2 : 3), n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で2回精製することにより化合物105a (364 mg, 21% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.73 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.9, 1.7Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.93 (2H, dd, J = 4.3,2.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 4.69 (2H, s), 4.51 (2H, s), 3.79 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.81 min, MS (m/z): 351 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.81 min, MS (m/z): 351 (M+H)+
化合物105a (105 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物105 (22.7 mg, 15% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.04 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.92-6.91 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 5.76 (1H,
s), 4.54 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.75 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.08 min, MS (m/z): 409 (M+H)+
s), 4.54 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.75 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.08 min, MS (m/z): 409 (M+H)+
化合物106の合成
5-Bromo-2-((3-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
5-Bromo-2-((3-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
化合物105a (105 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol), PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Selenourea (22.8 mg, 0.19 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物106 (74.6 mg, 46 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33-9.28 (2H, m), 9.07 (2H, brs), 7.81 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.92-6.90 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.45-4.43 (4H, m), 3.75 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 456 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 456 (M+H)+
化合物107の合成
5-Bromo-2-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
5-Bromo-2-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
化合物93a (85.2 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.336 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45mmol), Selenourea (22.8 mg, 0.19 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物107 (64.6 mg, 46% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.36 (2H, brs), 9.06 (2H, brs), 8.87 (1.0H, t, J = 5.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.45 (2H, s), 3.13 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.02-1.01 (1H, m), 0.47-0.44 (2H, m), 0.23 (2H, q, J= 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.40 min, MS (m/z): 391 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.40 min, MS (m/z): 391 (M+H)+
化合物108の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 264 mg, 1.00 mmol) とSelenourea (246 mg, 2.00 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH:Et2O (5:3) により再結晶することにより表題の化合物108 (393 mg, 77 % yield) を薄橙色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.42 (2H, dd, J= 8.0, 4.0 Hz), 7.33 (2H, dd, J= 8.0, 4.0 Hz), 4.65 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.34 min, MS (m/z): 349 (M+H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 0.34 min, MS (m/z): 349 (M+H)+.
化合物109の合成
(4-Chloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
(4-Chloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物7c, 308 mg, 1.00 mmol) とSelenourea (246 mg, 2.00 mmol) から化合物2の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH:Et2O (5:3) により再結晶することにより表題の化合物109 (263 mg, 48.4 % yield) を薄黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.47-7.34 (3H, m), 4.67-4.60 (4H, m).
LC-MS:>99% purity, RT 0.37 min, MS (m/z): 385 (M+H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 0.37 min, MS (m/z): 385 (M+H)+.
化合物110の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
化合物103c (69.0 mg, 0.20 mmol) のCH2Cl2溶液 (8 ml) に0 ℃にてCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) を加え、更にPPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Selenourea (24.6 mg, 0.20 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をEtOHとEt2Oにより再結晶することにより表題化合物110 (6.7 mg, 6% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.39 (1H, t, J= 5.7 Hz), 7.81-7.78 (3H, m), 7.72-7.70 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.50 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.42 (2H, s).
LC-MS: RT 2.06 min, MS (m/z): 451 (M+H)+
LC-MS: RT 2.06 min, MS (m/z): 451 (M+H)+
化合物111の合成
2-Bromo-6-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-Bromo-6-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物111a, 5.0 g, 37.3 mmol) の酢酸溶液 (10 ml) に硫酸 (4.5 ml) を加えた後、室温で攪拌しながら9時間かけてNBS (N-ブロモスクシンイミド,9.95 g, 55.9 mmol) を少しずつ加えた。反応液に水 (100 ml) を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (4 : 1 to 3 : 2)で精製することにより化合物111b (1.09 g, 14% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.89 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.24 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 5.95 min, MS (m/z): 215 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 5.95 min, MS (m/z): 215 (M+H)+
化合物111b (426 mg, 2.0 mmol) のTHF溶液 (10 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile hydrochloride (371 mg, 2.2 mmol) とEt3N (607 mg, 6.0 mmol)を加え50 ℃で12時間撹拌した。反応後、反応液に水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (3 : 2to 2 : 3) で精製することにより化合物111c (99.6 mg, 14% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.72 (1H, dd, J= 7.9, 1.1 Hz), 7.67 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24-7.23 (1H, m), 6.97 (1H, brs), 4.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.71 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.34 (1H, t, J = 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.45 min, MS (m/z): 346 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.45 min, MS (m/z): 346 (M+H)+
化合物111c (99.6 mg, 0.29 mmol) のCH2Cl2溶液 (10 ml) に0 ℃にてCBr4(115 mg, 0.35 mmol) を加え、更にPPh3 (114 mg, 0.43 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (22.0 mg, 0.29 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を2-propanolとn-hexaneにより再結晶することにより表題化合物111 (44.0 mg, 31% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.37 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.08 (3H, brs), 7.86 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.54 (2H,d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.57 (2H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.80 min, MS (m/z): 404 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.80 min, MS (m/z): 404 (M+H)+
化合物112の合成
Quinoxaline-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
Quinoxaline-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
5a; 2,3-Bis(bromomethyl)quinoxaline (316 mg, 1.00 mmol ) とSelenourea (246 mg, 2.00 mmol) から1 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH : Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物112 (432 mg, 77 % yield) を灰白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (3H, brs), 9.25 (3H, brs), 8.08-8.06 (2H, m), 7.93-7.90 (2H, m), 5.05 (4H, s).
LC-MS: 96% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 403 (M+H)+.
LC-MS: 96% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 403 (M+H)+.
化合物113の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
76a (103 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Selenourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣を2-propanolから再結晶することにより表題の化合物113 (62.8 mg, 40 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35-9.33 (1H, m), 9.10 (3H, brs), 7.80-7.78 (3H, m), 7.63-7.61 (1H, m), 7.55-7.49 (3H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.67 Hz), 4.42 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.64 min, MS (m/z): 451 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.64 min, MS (m/z): 451 (M+H)+
化合物114の合成
5-Bromo-2-((4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
74a; 5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (1065 mg, 5.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に(4-(Trifluoromethyl)phenyl)methanamine (0.848 mL, 6.00 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物 114a (137 mg, 7.0 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, brs), 4.70 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.97 (1H, t, J = 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.35 min, MS (m/z): 389 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.35 min, MS (m/z): 389 (M+H)+
114a (137 mg, 0.35 mmol) とCBr4(140 mg, 0.42 mmol) , PPh3 (138 mg, 0.53 mmol), Thiourea (26.8 mg, 0.35 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物114 (11.3 mg, 6.1 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.96 (3H, brs), 7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.58-7.55 (3H, m), 4.56-4.53 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.72 min, MS (m/z): 447 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.72 min, MS (m/z): 447 (M+H)+
化合物115の合成
5-Bromo-2-((2-methoxyethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((2-methoxyethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
74a; 5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (1013 mg, 4.76 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に2-Methoxyethan-1-amine (0.491 mL, 5.71 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (1 : 1 to 3 : 7) で精製することにより化合物 115a (246 mg, 18 % yield) を無色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.64 (1H, brs), 4.57 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.67-3.63 (2H, m), 3.60-3.56 (2H, m), 3.40 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.65 min, MS (m/z): 289 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.65 min, MS (m/z): 289 (M+H)+
115a (86.4 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物115 (24.2 mg, 19 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.82 (1H, brs), 7.76 (H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.46 (2H, s), 3.44-3.35 (4H, m), 3.24 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.72 min, MS (m/z): 347 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.72 min, MS (m/z): 347 (M+H)+
化合物116の合成
5-Bromo-2-((3-chloro-4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((3-chloro-4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
74a; 5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (1013 mg, 4.76 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (0.491 mL, 5.71 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物 116a (260 mg, 23 % yield) を黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz),7.24-7.22 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, brs), 4.59-4.57 (4H, m), 3.96 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.21 min, MS (m/z): 373 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.21 min, MS (m/z): 373 (M+H)+
116a (112 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物116 (54.3 mg, 35 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (1H, t, J = 6.0 Hz), 9.03 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.57-7.53 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 4.53 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.24 min, MS (m/z): 431 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.24 min, MS (m/z): 431 (M+H)+
化合物117の合成
4-Bromo-2-((4-bromobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
4-Bromo-2-((4-bromobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
103b; 6-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (320 mg, 1.50 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に(4-Bromophenyl)methanamine (335 mg, 1.80 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物 117a (242 mg, 40 % yield) を黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (1H, brs), 4.60-4.58 (4H, m), 3.89 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.28 min, MS (m/z): 400 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.28 min, MS (m/z): 400 (M+H)+
117a (112 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物117 (14.8 mg, 9.2 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.97 (3H, brs), 7.76-7.75 (2H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.51 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.51 min, MS (m/z): 458 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.51 min, MS (m/z): 458 (M+H)+
化合物118の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
103c; 5-Bromo-N-(4-cyanobenzyl)-2-(hydroxymethyl)benzamide (173 mg, 0.50 mmol) とCBr4 (199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (102 mg, 0.50 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物118 (232 mg, 76 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41-9.38 (1H, m), 7.79-7.74 (5H, m), 7.53-7.48 (5H, m), 7.25 (1H, brs), 4.58 (2H, s), 4.50-4.49 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.14 min, MS (m/z): 533 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.14 min, MS (m/z): 533 (M+H)+
化合物119の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
103c; 5-Bromo-N-(4-cyanobenzyl)-2-(hydroxymethyl)benzamide (173 mg, 0.50 mmol) とCBr4 (199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (102 mg, 0.50 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物118 (143 mg, 45 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (1H, brs), 7.83-7.81 (4H, m), 7.78-7.77 (1H, m), 7.67-7.65 (2H, m), 7.55-7.53 (4H, m), 7.19 (1H, brs), 4.60 (2H, brs), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.84 min, MS (m/z): 559 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.84 min, MS (m/z): 559 (M+H)+
化合物120の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Cyclopropylmethanamine (88.9 mg, 1.25 mmol), Formaldehyde (187.5 μL, 37% wt. solution in water, 2.51 mmol) と(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 272.2 mg, 0.63 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をEtOH and Et2O (1 : 2) 続く2-propanolで再結晶することにより表題の化合物120 (337.7 mg, 58.4 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50-7.48 (1H, m), 7.33-7.31 (1H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 4.60 (4H, brs), 4.43 (8H, brs), 2.23-2.20 (4H, m), 0.84-0.82 (2H, m), 0.49-0.46 (4H, m), 0.03-0.01 (4H, m).
LC-MS: 92 % purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 464 (M+H)+
LC-MS: 92 % purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 464 (M+H)+
化合物121の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Cyclohexylmethanamine (56.6 mg, 0.50 mmol), Formaldehyde (75.0 μL, 37% wt. solution in water, 1.00 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 108.5 mg, 0.25 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1) 続くで再結晶することにより表題の化合物121 (147.1 mg, 53.8 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.51-7.49 (1H, m), 7.34-7.33 (1H, m), 7.22-7.20 (1H, m), 4.62-4.60 (4H, m), 4.34-4.31 (8H, m), 2.13-2.07 (4H, m), 1.65-1.62 (10H, m), 1.44-1.42 (2H, m), 1.21-1.11 (6H, m), 0.89-0.80 (4H, m).
LC-MS: 91 % purity, RT 2.00 min, MS (m/z): 547 (M+H)+
LC-MS: 91 % purity, RT 2.00 min, MS (m/z): 547 (M+H)+
化合物122の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
アルゴン雰囲気下で、1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (205 mg, 1.00 mmol) を58a; 1,2-Bis(bromomethyl)benzene (132 mg, 0.50 mmol) の EtOH (8 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を80 ℃にて3時間攪拌した。反応液を室温に戻し減圧濃縮後、残渣をEtOH and Et2O (1 : 2) で再結晶することにより表題の化合物 122 (236.7 mg, 70 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62-7.43 (8H, m), 7.30-7.14 (2H, m), 4.72 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.03 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.03 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
化合物123の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (180 mg, 0.54 mmol) と1-(4-Chlorophenyl)thiourea (202 mg, 1.08 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物123 (263 mg, 68.8 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.81 (2H, s), 7.59 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (4H, d, J = 8.5 Hz ), 4.81 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.19 min, MS (m/z): 545 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 4.19 min, MS (m/z): 545 (M+H)+
化合物124の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (370 mg, 1.11 mmol) と1-(4-Methoxyphenyl)thiourea (405 mg, 2.22 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物124 (770 mg, 99 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ = 7.77 (2H, s), 7.21-7.11 (4H, m), 7.03 (4H, d, J = 8.5 Hz ), 4.75 (4H, brs), 3.75 (6H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.02 min, MS (m/z): 536 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.02 min, MS (m/z): 536 (M+H)+
化合物125の合成
(4,5-dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (151 mg, 0.454 mmol) と1-(3-Chlorophenyl)thiourea (169 mg, 0.907 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物125 (269 mg, 84 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (2H, s), 7.56-7.47 (4H, m), 7.40 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz ), 4.87 (4H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.72 min, MS (m/z): 545 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 4.72 min, MS (m/z): 545 (M+H)+
化合物126の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
2c; 1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (347 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物126 (468 mg, 84 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.67 (4H, brs), 7.73-7.71 (4H, m), 7.58-7.57 (1H, m), 7.42-7.40 (1H, m), 7.32-7.26 (5H, m), 4.86-4.85 (4H, m).
LC-MS: 90 % purity, RT 3.39 min, MS (m/z): 583 (M+H)+
LC-MS: 90 % purity, RT 3.39 min, MS (m/z): 583 (M+H)+
化合物127の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
2c;1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(4-Fluorophenyl)thiourea (256 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物127 (409 mg, 88 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.75 (4H, brs), 7.58-7.28 (11H, m), 4.85 (4H, brs).
LC-MS: 93 % purity, RT 1.70 min, MS (m/z): 461 (M+H)+
LC-MS: 93 % purity, RT 1.70 min, MS (m/z): 461 (M+H)+
化合物128の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
2c;1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(4-Methoxyphenyl)thiourea (274 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物128 (400 mg, 83 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59-7.56 (1H, m), 7.41-7.39 (1H, m), 7.32-7.31 (1H, m), 7.23-7.20 (4H, m), 7.07-7.06 (4H, m), 4.80 (4H, brs) , 3.79 (6H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.60 min, MS (m/z): 485 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.60 min, MS (m/z): 485 (M+H)+
化合物129の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
2c; 1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (307 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) より再結晶し、Et2O : n-hexane (1 : 2)により結晶を洗浄することにより表題の化合物129 (506 mg, 98 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.65 (4H, brs), 7.66-7.57 (5H, m), 7.43-7.30 (4H, m), 4.87-4.86 (4H, m).
LC-MS: 92 % purity, RT 3.74 min, MS (m/z): 530 (M+H)+
LC-MS: 92 % purity, RT 3.74 min, MS (m/z): 530 (M+H)+
化合物130の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
2c;1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(2,4-Difluorophenyl)thiourea (283 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) より再結晶し、Et2O : n-hexane (1 : 2)により結晶を洗浄することにより表題の化合物130 (420 mg, 85 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.67 (4H, brs), 7.61-7.43 (6H, m), 7.31-7.24 (3H, m), 4.86 (4H, brs).
LC-MS: 95 % purity, RT 3.22 min, MS (m/z): 497 (M+H)+
LC-MS: 95 % purity, RT 3.22 min, MS (m/z): 497 (M+H)+
化合物131の合成
(4,5-Difluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4,5-Difluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
131a; 5,6-Difluoroisobenzofuran-1,3-dione (1000 mg, 5.43 mmol) とLiAlH4 (618 mg, 16.3 mmol) から 2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、131b (620 mg, 66 % yield) を白色結晶として得た。
LC-MS: 95% purity, RT 1.13 min, MS (m/z): 197 (M + Na)+.
131b (548mg, 3.15 mmol) とPhosphorous tribromide (0.359 mL, 3.78 mmol) から2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、131c (293 mg, 31 % yield) を白色結晶として得た。
131c (168 mg, 0.56 mmol) とThiourea (85 mg, 1.12 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH and Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより131 (229 mg, 91 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (6H, brs), 7.67-7.63 (2H, m), 4.64 (4H, brs).
LC-MS:>99% purity, RT 0.37 min, MS (m/z): 291 (M + H)+.
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (6H, brs), 7.67-7.63 (2H, m), 4.64 (4H, brs).
LC-MS:>99% purity, RT 0.37 min, MS (m/z): 291 (M + H)+.
化合物132の合成
(4,5-Difluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Difluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
131c; 1,2-bis(bromomethyl)-4,5-difluorobenzene (117 mg, 0.39 mmol) と1-(4-Chlorophenyl)thiourea (146 mg, 0.78 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物132 (119 mg, 45 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.67-7.58 (6H, m), 7.36-7.32 (4H, m), 4.82 (4H, brs).
LC-MS: 91 % purity, RT 3.41 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
LC-MS: 91 % purity, RT 3.41 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
化合物133の合成
6,6'-(((4-fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (190 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 1 : 1 to 1 : 3) で精製することにより表題の化合物133 (82 mg, 23.4 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52-7.48 (4H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 7.13-7.11 (1H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 4.24-3.99 (12H, m), 2.77-2.68 (8H, m).
LC-MS: 85 % purity, RT 2.36 min, MS (m/z): 701 (M+H)+
LC-MS: 85 % purity, RT 2.36 min, MS (m/z): 701 (M+H)+
化合物134の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (246 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物134 (363 mg, 81 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 (2H, s), 7.57-7.52 (4H, m), 7.31-7.29 (2H, m), 4.82 (4H, s).
LC-MS: 97 % purity, RT 4.47 min, MS (m/z): 581 (M+H)+
LC-MS: 97 % purity, RT 4.47 min, MS (m/z): 581 (M+H)+
化合物135の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b;1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (278 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物135 (460 mg, 96 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (2H, s), 7.72 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (4H, d, J = 8.5 Hz), 4.84 (4H, s).
LC-MS: 95 % purity, RT 4.48 min, MS (m/z): 634 (M+H)+
LC-MS: 95 % purity, RT 4.48 min, MS (m/z): 634 (M+H)+
化合物136の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(3-Bromophenyl)thiourea (278 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物136 (419 mg, 88 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (2H, s), 7.48 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.85 (4H, s).
LC-MS: 93 % purity, RT 4.79 min, MS (m/z): 634 (M+H)+
LC-MS: 93 % purity, RT 4.79 min, MS (m/z): 634 (M+H)+
化合物137の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(4-Fluorophenyl)thiourea (204 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物137 (364 mg, 90 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83 (2H, s), 7.40-7.34 (8H, m), 4.86 (4H, brs).
LC-MS: 98 % purity, RT 2.78 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
LC-MS: 98 % purity, RT 2.78 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
化合物138の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(p-tolyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(p-tolyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (290 mg, 0.87 mmol) と1-(p-Tolyl)thiourea (290 mg, 1.74 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物138 (499 mg, 86 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.77 (2H, s), 7.29 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (4H, d, J = 8.5 Hz), 4.78 (4H, brs), 2.30 (6H, s).
LC-MS: 99 % purity, RT 2.54 min, MS (m/z): 504 (M+H)+
LC-MS: 99 % purity, RT 2.54 min, MS (m/z): 504 (M+H)+
化合物139の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (160 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 242 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をn-hexane と AcOEt (5 : 1) で再結晶することにより表題の化合物139 (196 mg, 57 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.39 (2H, brs), 7.89 (2H, s), 7.50-7.48 (2H, m), 7.45-7.41 (2H, m), 7.33-7.30 (2H, m), 4.79 (4H, s), 4.38 (8H, s), 3.62 (4H, s).
LC-MS: 89% purity, RT 2.31 min, MS (m/z): 691 (M + H)+.
LC-MS: 89% purity, RT 2.31 min, MS (m/z): 691 (M + H)+.
化合物140の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をn-hexane と AcOEt (5 : 1) で再結晶することにより表題の化合物140 (187 mg, 54 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.29 (2H, brs), 7.66-7.65 (4H, m), 7.49-7.45 (5H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 6.96-6.94 (1H, m), 4.70-4.68 (4H, m), 4.42 (8H, s), 2.88-2.85 (4H, m), 2.64-2.59 (4H, m).
LC-MS: 91 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 699 (M+H)+
LC-MS: 91 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 699 (M+H)+
化合物141の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 247 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をn-hexane と AcOEt (5 : 1) で再結晶することにより表題の化合物141 (249 mg, 65 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ = 10.32 (2H, brs), 7.67-7.33 (11H, m), 4.70-4.69 (4H, m), 4.42 (8H, s), 2.87 (4H, t, J = 6.5 Hz), 2.65-2.62 (4H, m).
LC-MS: 87 % purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 761 (M + H)+.
LC-MS: 87 % purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 761 (M + H)+.
化合物142の合成
1,2-Bis(((5-(4-(Trifluoromethyl)phenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-Bis(((5-(4-(Trifluoromethyl)phenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol) を Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) の1,4-Dioxane (5.0 mL) 溶液に静かに加え室温で20分間攪拌後、1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (1, 164 mg, 0.500 mmol)を加え80 ℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に戻しトルエン (3.0 mL) を加え減圧濃縮した。残査を EtOH と Et2O (2 : 3) で再結晶することにより表題の化合物142 (199 mg, 58 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.73 (2H, brs), 7.65 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.47-7.44 (6H, m), 7.10-7.08 (2H, m), 4.82 (4H, brs), 4.38 (8H, s), 2.83 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.56 (4H, t, J = 7.4 Hz).
LC-MS: 90 % purity, RT 2.18 min, MS (m/z): 681 (M + H)+.
LC-MS: 90 % purity, RT 2.18 min, MS (m/z): 681 (M + H)+.
化合物143の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 243 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物 143 (268 mg, 71 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.33 (2H, brs), 7.72 (2H, s), 7.65 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (4H, d, J = 7.9 Hz), 4.70 (4H, s), 4.43 (8H, s), 2.86 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.64-2.61 (4H, m).
LC-MS: 92 % purity, RT 2.51 min, MS (m/z): 751 (M + H)+.
LC-MS: 92 % purity, RT 2.51 min, MS (m/z): 751 (M + H)+.
化合物144の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (159 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 247 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (2 : 1 to 1 : 3) で精製することにより表題の化合物 144 (109 mg, 31 % yield) を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59-7.29 (9H, m), 4.25-4.00 (8H, m), 3.63 (8H, s).
LC-MS: 87 % purity, RT 2.26 min, MS (m/z): 701 (M + H)+.
LC-MS: 87 % purity, RT 2.26 min, MS (m/z): 701 (M + H)+.
化合物145の合成
1,2-Bis(((5-(3-Chloro-4-fluorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-Bis(((5-(3-Chloro-4-fluorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (319 mg, 2.00 mmol) を Formaldehyde (301 μL, 37% wt. solution in water, 4.0 mmol) の1,4-Dioxane (5.0 mL) 溶液に静かに加え室温で10分間攪拌後、1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (1, 327 mg, 1.00 mmol) の1,4-Dioxane (2.0 mL) 溶液を加え80 ℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に戻しトルエン (3.0 mL) を加え減圧濃縮した。残査を EtOH と Et2O (2 : 3) で再結晶することにより表題の化合物145 (200 mg, 32 % yield) を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.83 (2H, brs), 7.62-7.60 (2H, m), 7.51-7.49 (2H, m), 7.42-7.38 (4H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 4.93 (4H, s), 4.34 (8H, s), 3.56 (4H, s).
LC-MS: 96 % purity, RT 1.88 min, MS (m/z): 622 (M+H)+
LC-MS: 96 % purity, RT 1.88 min, MS (m/z): 622 (M+H)+
化合物146の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (319 mg, 2.00 mmol), Formaldehyde (301 μL, 37% wt. solution in water, 4.00 mmol) と(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 434 mg, 1.00 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1) で再結晶することにより表題の化合物146 (209 mg, 32.7 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.39-10.35 (2H, m), 7.65-7.31 (9H, m), 4.82-4.80 (4H, m), 4.39 (8H, s), 3.66-3.65 (4H, m).
LC-MS: 75 % purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 641 (M+H)+
LC-MS: 75 % purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 641 (M+H)+
化合物147の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(4-Methoxyphenyl)ethan-1-amine (151 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1) で再結晶することにより表題の化合物147 (225 mg, 72 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.28-10.25 (2H, m), 7.49-7.46 (1H, m), 7.33-7.31 (1H, m), 7.13-7.10 (4H, m), 7.00-6.98 (1H, m), 6.86-6.84 (4H, m), 4.69-4.68 (4H, m), 4.40 (8H, s), 3.72 (6H, s), 2.70-2.67 (4H, m), 2.57-2.53 (4H, m).
LC-MS: 96 % purity, RT 1.70 min, MS (m/z): 623 (M+H)+
LC-MS: 96 % purity, RT 1.70 min, MS (m/z): 623 (M+H)+
化合物148の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(4-Methoxyphenyl)ethan-1-amine (151 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 248 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1)で再結晶することにより表題の化合物148 (246 mg, 72 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.27-10.25 (2H, m), 7.65 (1H, brs), 7.37-7.35 (1H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 7.11-7.07 (4H, m), 6.83-6.81 (4H, m), 4.68 (4H, brs), 4.36 (8H, brs), 3.69 (6H, s), 2.67-2.62 (4H, m), 2.54-2.48 (4H, m).
LC-MS: 80 % purity, RT 1.86 min, MS (m/z): 685 (M+H)+
LC-MS: 80 % purity, RT 1.86 min, MS (m/z): 685 (M+H)+
化合物149の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 248 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製し、2-propanolで再結晶することにより表題の化合物149 (268 mg, 71 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.29-10.26 (2H, m), 7.63-7.54 (9H, m), 7.35-7.26 (2H, m), 4.66 (4H, s), 4.42 (8H, s), 2.86 (4H, brs), 2.65-2.60 (4H, m).
LC-MS: 81% purity, RT 2.35 min, MS (m/z): 761 (M + H)+.
LC-MS: 81% purity, RT 2.35 min, MS (m/z): 761 (M + H)+.
化合物150の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1)で再結晶することにより表題の化合物150 (316 mg, 90 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.31-10.28 (2H, m), 7.66-7.27 (10H, m), 6.89-6.87 (1H, m), 4.70 (4H, s), 4.43 (8H, s), 2.89-2.85 (4H, m), 2.65-2.61 (4H, m).
LC-MS: 84 % purity, RT 2.25 min, MS (m/z): 700 (M+H)+
LC-MS: 84 % purity, RT 2.25 min, MS (m/z): 700 (M+H)+
化合物151の合成
Benzo[b]thiophene-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Benzo[b]thiophene-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
151a; 2,3-Bis(bromomethyl)benzo[b]thiophene (1000 mg, 3.13 mmol) とThiourea (476 mg, 6.25 mmol) から1 の合成と同様の操作い、残査をEtOH and Et2O (2 : 3)により再結晶を行うことにより、151 (807 mg, 55 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34-9.16 (6H, m), 8.04-7.94 (2H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 4.98 (2H, s), 4.89 (2H, s).
LC-MS: 95% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
LC-MS: 95% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
化合物152の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 243 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物152 (269 mg, 72 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.33 (2H, brs), 7.71 (2H, s), 7.62 (2H, s), 7.57-7.54 (6H, m), 4.71 (4H, s), 4.44 (8H, s), 2.89-2.86 (4H, m), 2.68-2.65 (4H, m).
LC-MS: 78% purity, RT 2.52 min, MS (m/z): 751 (M + H)+.
LC-MS: 78% purity, RT 2.52 min, MS (m/z): 751 (M + H)+.
化合物153の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3-Methoxyphenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 243 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物153 (222 mg, 66 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.74 (2H, s), 7.22-7.19 (2H, m), 6.84-6.76 (6H, m), 4.69 (4H, s), 4.41 (8H, s), 3.74 (6H, s), 2.75-2.72 (4H, m), 2.66-2.63 (4H, m).
LC-MS: 86% purity, RT 2.00 min, MS (m/z): 675 (M + H)+.
LC-MS: 86% purity, RT 2.00 min, MS (m/z): 675 (M + H)+.
[試験例1]
in vitro 化合物評価実験方法
以下のプロトコールに従って、in vitro による化合物の評価を行った。
in vitro 化合物評価実験方法
以下のプロトコールに従って、in vitro による化合物の評価を行った。
rhIDO(recombinant human IDO: 組換えヒトIDO)を用いたenzyme assay(酵素アッセイ)プロトコール rhIDO反応溶液(0.5 Mリン酸カリウムバッファー (20 μL) , 0.2 Mアスコルビン酸 (20μL), 0.5mMメチレンブルー (4μL), 10 mg/mLカタラーゼ (2μL), H2O (128μL), rhIDO (2μL) )176 μLに、化合物溶液を4 μL添加した。ピペッティングして37 ℃で10分間プレインキュベートした後、2 mMトリプトファン水溶液を20 μL添加し、全量200 μLとして、再びピペッティングして37 ℃で120分間反応させた。反応後、当該反応溶液に30%[v/v]トリクロロ酢酸水溶液を40 μL添加することで酵素反応を停止させた。ピペッティングでよく撹拌し、50 ℃で15分間加熱することでN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンへと変換した。加熱後、遠心(15,000 rpm, 5 min, 24 ℃)して、上清150 μLを透明な96穴平底プレートに移し、SpectraMax M5SKを用いて、490 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を150 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度490 nmにおける吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
rhIDOを用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(rhIDOと本発明化合物を含むトリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
rhIDOを用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(rhIDOと本発明化合物を含むトリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
rhTDO(recombinant human TDO: 組換えヒトTDO)を用いたenzyme assay(酵素アッセイ)プロトコール
rhTDO反応溶液(0.5 Mリン酸カリウムバッファー (20 μL) , 0.2 Mアスコルビン酸 (20μL), 0.5mMメチレンブルー (4μL), 10 mg/mLカタラーゼ (2μL), H2O (128μL), rhTDO (2μL) )176 μLに、化合物溶液を4 μL添加した。ピペッティングして37℃で10分間プレインキュベートした後、20 mMトリプトファン水溶液を20 μL添加し、全量200 μLとして、再びピペッティングして37 ℃で120分間反応させた。反応後、当該反応溶液に30%[v/v]トリクロロ酢酸水溶液を40 μL添加することで酵素反応を停止させた。ピペッティングでよく撹拌し、50 ℃で15分間加熱することでN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンへと変換した。加熱後、遠心(15,000 rpm, 5 min, 24 ℃)して、上清150μLを透明な96穴平底プレートに移し、SpectraMax M5SKを用いて、490 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を150 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度490 nmにおける吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
rhTDOを用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(rhTDOと本発明化合物を含むトリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
rhTDO反応溶液(0.5 Mリン酸カリウムバッファー (20 μL) , 0.2 Mアスコルビン酸 (20μL), 0.5mMメチレンブルー (4μL), 10 mg/mLカタラーゼ (2μL), H2O (128μL), rhTDO (2μL) )176 μLに、化合物溶液を4 μL添加した。ピペッティングして37℃で10分間プレインキュベートした後、20 mMトリプトファン水溶液を20 μL添加し、全量200 μLとして、再びピペッティングして37 ℃で120分間反応させた。反応後、当該反応溶液に30%[v/v]トリクロロ酢酸水溶液を40 μL添加することで酵素反応を停止させた。ピペッティングでよく撹拌し、50 ℃で15分間加熱することでN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンへと変換した。加熱後、遠心(15,000 rpm, 5 min, 24 ℃)して、上清150μLを透明な96穴平底プレートに移し、SpectraMax M5SKを用いて、490 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を150 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度490 nmにおける吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
rhTDOを用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(rhTDOと本発明化合物を含むトリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
IDO Cell-based assay(細胞アッセイ)プロトコール
アッセイ用培地(D-MEM; Wako 040-30095, 5% FBS, 50units/mL penicillin, 50μg/mLstreptomycin, 2mM L-glutamine)に懸濁したA431細胞(3.0×105 cells/mL)を、透明な96穴平底プレートに100μL/wellで播種し、37 ℃, 5% CO2 にて24時間培養した。培養後、培地を除いてトリプトファン含有培地(アッセイ用培地にL-tryptophanを178 μMになるように添加)を80 μL/wellで加え、さらに化合物溶液を10 μL/wellで添加した。1時間プレインキュベートした後、トリプトファン含有培地で希釈した100 ng/mL IFN-γを10 μL/wellで添加し、全量100 μL/wellとして24時間培養した。培養後、SpectraMax M5SK(モレキュラーデバイス)を用いて、460 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、キヌレニン定量試薬(7%[v/v] トリクロロ酢酸水溶液と2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を2:5 [v/v]で調製 )を200 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度460 nm における吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
A431細胞を用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(A431細胞と本発明化合物溶液を含むトリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
アッセイ用培地(D-MEM; Wako 040-30095, 5% FBS, 50units/mL penicillin, 50μg/mLstreptomycin, 2mM L-glutamine)に懸濁したA431細胞(3.0×105 cells/mL)を、透明な96穴平底プレートに100μL/wellで播種し、37 ℃, 5% CO2 にて24時間培養した。培養後、培地を除いてトリプトファン含有培地(アッセイ用培地にL-tryptophanを178 μMになるように添加)を80 μL/wellで加え、さらに化合物溶液を10 μL/wellで添加した。1時間プレインキュベートした後、トリプトファン含有培地で希釈した100 ng/mL IFN-γを10 μL/wellで添加し、全量100 μL/wellとして24時間培養した。培養後、SpectraMax M5SK(モレキュラーデバイス)を用いて、460 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、キヌレニン定量試薬(7%[v/v] トリクロロ酢酸水溶液と2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を2:5 [v/v]で調製 )を200 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度460 nm における吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
A431細胞を用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(A431細胞と本発明化合物溶液を含むトリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
TDO Cell-based assay(細胞アッセイ)プロトコール
アッセイ用培地(PRMI-1640; Wako 186-02155, 5% FBS, 50 units/mL penicillin, 50μg/mL streptomycin)に懸濁したA172細胞(3.0×105 cells/mL)を、透明な96穴平底プレートに100 μL/wellで播種し、37 ℃, 5% CO2 にて24時間培養した。培養後、培地を除いてアッセイ用培地を80 μL/wellで加え、さらに化合物溶液を10 μL/wellで添加した。1時間プレインキュベートした後、5mMトリプトファン水溶液(L-tryptophanの最終濃度524 μM)を10 μL/wellで添加し、全量100 μL/wellとして24時間培養した。培養後、SpectraMax M5SK(モレキュラーデバイス)を用いて、460 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、キヌレニン定量試薬(7%[v/v] トリクロロ酢酸水溶液と2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を2:5 [v/v]で調製 )を200 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度460 nm における吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
A172細胞を用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(A172細胞と本発明化合物溶液を含むトリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
アッセイ用培地(PRMI-1640; Wako 186-02155, 5% FBS, 50 units/mL penicillin, 50μg/mL streptomycin)に懸濁したA172細胞(3.0×105 cells/mL)を、透明な96穴平底プレートに100 μL/wellで播種し、37 ℃, 5% CO2 にて24時間培養した。培養後、培地を除いてアッセイ用培地を80 μL/wellで加え、さらに化合物溶液を10 μL/wellで添加した。1時間プレインキュベートした後、5mMトリプトファン水溶液(L-tryptophanの最終濃度524 μM)を10 μL/wellで添加し、全量100 μL/wellとして24時間培養した。培養後、SpectraMax M5SK(モレキュラーデバイス)を用いて、460 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、キヌレニン定量試薬(7%[v/v] トリクロロ酢酸水溶液と2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を2:5 [v/v]で調製 )を200 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度460 nm における吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
A172細胞を用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(A172細胞と本発明化合物溶液を含むトリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
前記4つのプロトコールによる実験結果を下記の表に示す。
表2中の「<10μM>」は、本発明化合物の終濃度を意味する。ただし、「*」が付されているデータ、即ち、化合物63のrhTDOキヌレニン産生率及び化合物73のrhIDOキヌレニン産生率における化合物の終濃度は3μMである。
表2から明らかな通り、本発明の化合物は、優れたIDO及び/又はTDOの阻害活性を有する。
表2から明らかな通り、本発明の化合物は、優れたIDO及び/又はTDOの阻害活性を有する。
[試験例2]
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いたIDO/TDO阻害剤と抗PD-1抗体併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、11日後平均腫瘍サイズ212mm3時点で1群6~8匹の6群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kg のEpacadostat、化合物1は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日、第15から19日に投与)及び腹腔内投与(PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、4、8、11、15、18日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。経口投与薬剤はDMSO:PEG400:PBS=5:20:75の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図1に示す。
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いたIDO/TDO阻害剤と抗PD-1抗体併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、11日後平均腫瘍サイズ212mm3時点で1群6~8匹の6群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kg のEpacadostat、化合物1は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日、第15から19日に投与)及び腹腔内投与(PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、4、8、11、15、18日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。経口投与薬剤はDMSO:PEG400:PBS=5:20:75の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図1に示す。
各記号の意味は下記のとおりである。
○:経口投与用溶媒とPBS、●:経口投与用溶媒と抗PD-1抗体、□:EpacadostatとPBS、■:Epacadostatと抗PD-1抗体、△:化合物1とPBS、▲:化合物1と抗PD1抗体。
○:経口投与用溶媒とPBS、●:経口投与用溶媒と抗PD-1抗体、□:EpacadostatとPBS、■:Epacadostatと抗PD-1抗体、△:化合物1とPBS、▲:化合物1と抗PD1抗体。
図1から明らかな通り、本発明の化合物1と抗PD-1抗体とを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
[試験例3]
CT-26CL25大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物1とオキサリプラチン併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
8週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26CL25を皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ185mm3時点で1群8匹の4群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒、40mg/kgの化合物1は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)及び静脈注射(5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物1はDMSO:PEG400:PBS=5:20:75の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図2に示す。
CT-26CL25大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物1とオキサリプラチン併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
8週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26CL25を皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ185mm3時点で1群8匹の4群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒、40mg/kgの化合物1は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)及び静脈注射(5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物1はDMSO:PEG400:PBS=5:20:75の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図2に示す。
各記号の意味は下記のとおりである。
○:経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、●:経口投与用溶媒とオキサリプラチン、△:化合物1と5%ブドウ糖液、▲:化合物1とオキサリプラチン。
○:経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、●:経口投与用溶媒とオキサリプラチン、△:化合物1と5%ブドウ糖液、▲:化合物1とオキサリプラチン。
図2から明らかな通り、本発明の化合物1とオキサリプラチンとを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
[試験例4]
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物1、化合物15、化合物29とオキサリプラチン併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ139mm3時点で1群6匹の5群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kgの化合物1、化合物15、化合物29は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)及び静脈注射(5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。溶媒群、化合物1、化合物15はDMSO:PEG400:PBS=10:40:150、化合物29はDMSO:PEG400:PBS=20:80:50の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図3に示す。
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物1、化合物15、化合物29とオキサリプラチン併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ139mm3時点で1群6匹の5群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kgの化合物1、化合物15、化合物29は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)及び静脈注射(5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。溶媒群、化合物1、化合物15はDMSO:PEG400:PBS=10:40:150、化合物29はDMSO:PEG400:PBS=20:80:50の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図3に示す。
各記号の意味は下記のとおりである。
○:経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、●:経口投与用溶媒とオキサリプラチン、▲:化合物1とオキサリプラチン、■:化合物15とオキサリプラチン、×:化合物29とオキサリプラチン。
○:経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、●:経口投与用溶媒とオキサリプラチン、▲:化合物1とオキサリプラチン、■:化合物15とオキサリプラチン、×:化合物29とオキサリプラチン。
図3から明らかな通り、化合物1、化合物15、若しくは化合物29とオキサリプラチンとを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
[試験例5]
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いたIDO/TDO阻害剤とオキサリプラチン併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後腫瘍サイズ41〜427mm3の範囲で1群6匹の群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kgのEpacadostat、化合物37, 31, 7, 15, 1, 50, 52, 76, 95, 33, 49, 2, 10, 36, 103, 38, 29は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日、に投与)及び静脈注射(5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。経口投与薬剤は0.5% Methyl Celluloseの経口投与用溶媒に懸濁した。結果を図4に示す。(同一薬剤について複数回の実験を行ったものは合算した。)
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いたIDO/TDO阻害剤とオキサリプラチン併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後腫瘍サイズ41〜427mm3の範囲で1群6匹の群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kgのEpacadostat、化合物37, 31, 7, 15, 1, 50, 52, 76, 95, 33, 49, 2, 10, 36, 103, 38, 29は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日、に投与)及び静脈注射(5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。経口投与薬剤は0.5% Methyl Celluloseの経口投与用溶媒に懸濁した。結果を図4に示す。(同一薬剤について複数回の実験を行ったものは合算した。)
各記号の意味は下記のとおりである。
●に実線:経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、■に実線:化合物37とオキサリプラチン、▲に実線:Epacadostatとオキサリプラチン、Xに実線:化合物31とオキサリプラチン、○に実線:経口投与用溶媒とオキサリプラチン、□に実線:化合物7とオキサリプラチン、△に実線:化合物15とオキサリプラチン、米に実線:化合物1とオキサリプラチン、●に破線:化合物50とオキサリプラチン、■に破線:化合物52とオキサリプラチン、▲に破線:化合物76とオキサリプラチン、Xに破線:化合物95とオキサリプラチン、○に破線:化合物33とオキサリプラチン、□に破線:化合物49とオキサリプラチン、△に破線:化合物2とオキサリプラチン、+に実線:化合物10とオキサリプラチン、長方形に実線:化合物36とオキサリプラチン、●に点線:化合物103とオキサリプラチン、■に点線:化合物38とオキサリプラチン、▲に点線:化合29とオキサリプラチン
●に実線:経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、■に実線:化合物37とオキサリプラチン、▲に実線:Epacadostatとオキサリプラチン、Xに実線:化合物31とオキサリプラチン、○に実線:経口投与用溶媒とオキサリプラチン、□に実線:化合物7とオキサリプラチン、△に実線:化合物15とオキサリプラチン、米に実線:化合物1とオキサリプラチン、●に破線:化合物50とオキサリプラチン、■に破線:化合物52とオキサリプラチン、▲に破線:化合物76とオキサリプラチン、Xに破線:化合物95とオキサリプラチン、○に破線:化合物33とオキサリプラチン、□に破線:化合物49とオキサリプラチン、△に破線:化合物2とオキサリプラチン、+に実線:化合物10とオキサリプラチン、長方形に実線:化合物36とオキサリプラチン、●に点線:化合物103とオキサリプラチン、■に点線:化合物38とオキサリプラチン、▲に点線:化合29とオキサリプラチン
図4から明らかな通り、本発明の化合物37, 31, 7, 15, 1, 50, 52, 76, 95, 33, 49, 2, 10, 36, 103, 38, 29とオキサリプラチンとを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
[試験例6]
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物29,38と抗PD1抗体併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ250 mm3時点で1群6匹の6群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kgの化合物29,38は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)及び腹腔内投与(PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物29, 38は0.5% Methyl Celluloseの経口投与用溶媒に懸濁した。結果を図5に示す。
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物29,38と抗PD1抗体併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ250 mm3時点で1群6匹の6群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kgの化合物29,38は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)及び腹腔内投与(PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物29, 38は0.5% Methyl Celluloseの経口投与用溶媒に懸濁した。結果を図5に示す。
各記号の意味は下記のとおりである。
●に実線:経口投与用溶媒とPBS、Xに点線:経口投与用溶媒と抗PD-1抗体、□に実線:化合物29とPBS、■に実線:化合物29と抗PD1抗体、△に破線:化合物38とPBS、▲に破線:化合物38と抗PD1抗体
●に実線:経口投与用溶媒とPBS、Xに点線:経口投与用溶媒と抗PD-1抗体、□に実線:化合物29とPBS、■に実線:化合物29と抗PD1抗体、△に破線:化合物38とPBS、▲に破線:化合物38と抗PD1抗体
図5から明らかな通り、本発明の化合物29,38と抗PD1抗体とを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
[試験例7]
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物103と抗PD1抗体併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ176mm3時点で1群8匹の3群に分け、薬剤の経口投与(40mg/kgの化合物103は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)、静脈投与(5%ブドウ糖液は、1日1回、第1、8日に投与)及び腹腔内投与(PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物103は0.5% Methyl Celluloseに懸濁した。結果を図6に示す。
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物103と抗PD1抗体併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ176mm3時点で1群8匹の3群に分け、薬剤の経口投与(40mg/kgの化合物103は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)、静脈投与(5%ブドウ糖液は、1日1回、第1、8日に投与)及び腹腔内投与(PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物103は0.5% Methyl Celluloseに懸濁した。結果を図6に示す。
各記号の意味は下記のとおりである。
●に実線: 5%ブドウ糖液とPBS、Xに点線:5%ブドウ糖液と抗PD1抗体、○に実線:化合物103と抗PD1抗体
●に実線: 5%ブドウ糖液とPBS、Xに点線:5%ブドウ糖液と抗PD1抗体、○に実線:化合物103と抗PD1抗体
図6から明らかな通り、化合物103と抗PD1抗体とを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
[1]から[31]までの番号を付した以下の項目は、本発明の様々な態様を提供する。
[1] 式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[式中、環Aは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表し、
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、
mは、0~6の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、mが2~6の場合、Xは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1は、式(II)
(式中、R11及びR12は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Y1は、O又はNR21を表し、R21、R22及びR23は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、R21とR22又はR23は、結合して環を形成してもよく、Z1は、S、SO、SO2、O又はSeを表し、r1は、1~8のいずれかの整数を表し、r1が2以上の場合、R11同士及びR12同士は、同一でも相異なっていてもよい。)、
又は式(III)
(式中、R31及びR32は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Z2は、O又はNR61(R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)を表し、R33は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、r2は、0又は1~8のいずれかの整数を表し、r2が2以上の場合、R31同士及びR32同士は、同一でも相異なっていてもよい。)で表される基を表し、R2は、R1とは独立に、式(II)又は式(III)で表される基を表す。]
[1] 式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[式中、環Aは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表し、
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、
mは、0~6の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、mが2~6の場合、Xは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1は、式(II)
(式中、R11及びR12は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Y1は、O又はNR21を表し、R21、R22及びR23は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、R21とR22又はR23は、結合して環を形成してもよく、Z1は、S、SO、SO2、O又はSeを表し、r1は、1~8のいずれかの整数を表し、r1が2以上の場合、R11同士及びR12同士は、同一でも相異なっていてもよい。)、
又は式(III)
(式中、R31及びR32は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Z2は、O又はNR61(R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)を表し、R33は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、r2は、0又は1~8のいずれかの整数を表し、r2が2以上の場合、R31同士及びR32同士は、同一でも相異なっていてもよい。)で表される基を表し、R2は、R1とは独立に、式(II)又は式(III)で表される基を表す。]
[2] 式(II)中、R21とR22又はR23が、結合して環を形成した官能基が、下記式(IV)
[式中、R11,R12,r1、Z1、R22及びR23は、式(II)中と同じ意味を表し、Z3は、CH、CR54又はNを表し、R51及びR52は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R54は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R53は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、r3は1~8のいずれかの整数を表し、r3が2以上の場合、R51同士及びR52同士は、同一でも相異なっていてもよく、r4及びr6は、それぞれ独立に0又は1を表し、r4とr6が同時に0となることはなく、r5は、0又は1~5のいずれかの整数を表し、r5が2以上の場合、R54は同一でも相異なっていてもよい。なお、R22(R23)の表記は、R22及びR23のいずれか一方を表す。)で表される官能基である、[1]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[式中、R11,R12,r1、Z1、R22及びR23は、式(II)中と同じ意味を表し、Z3は、CH、CR54又はNを表し、R51及びR52は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R54は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R53は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、r3は1~8のいずれかの整数を表し、r3が2以上の場合、R51同士及びR52同士は、同一でも相異なっていてもよく、r4及びr6は、それぞれ独立に0又は1を表し、r4とr6が同時に0となることはなく、r5は、0又は1~5のいずれかの整数を表し、r5が2以上の場合、R54は同一でも相異なっていてもよい。なお、R22(R23)の表記は、R22及びR23のいずれか一方を表す。)で表される官能基である、[1]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[3] R1が以下に示す基からなる群、
[式中、Yは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
Zは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
nは、1~8の整数を表し、
pは、0~8の整数を表し、
qは、1~8の整数を表し、
rは、1~8の整数を表し、
sは、1~8の整数を表し、
R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
R4は、置換された若しくは置換されていない複素環基、-CONH2、又は
を表し(式中、R41、R42及びR43は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される)、
R5は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
R6は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。]から選択され、R2が、R1とは独立に、以下に示す基からなる群、
(式中、Y、Z、n、p、q、r、s、R3、R4、R5、及びR6は、前記と同じ意味を有する。)から選択される、[1]又は[2]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[式中、Yは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
Zは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
nは、1~8の整数を表し、
pは、0~8の整数を表し、
qは、1~8の整数を表し、
rは、1~8の整数を表し、
sは、1~8の整数を表し、
R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
R4は、置換された若しくは置換されていない複素環基、-CONH2、又は
を表し(式中、R41、R42及びR43は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される)、
R5は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
R6は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。]から選択され、R2が、R1とは独立に、以下に示す基からなる群、
(式中、Y、Z、n、p、q、r、s、R3、R4、R5、及びR6は、前記と同じ意味を有する。)から選択される、[1]又は[2]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[4] R1及びR2が環Aの隣り合う環原子に結合している、[1]から[3]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[5] R1及びR2が同一の基を有する、[1]から[4]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[6] 式(I)で表される化合物中、R1及びR2が、式(II)で表される基であり、式(II)中、R11及びR12は、水素原子であり、Y1がNR21を表し、及びr1が1である、[5]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[7] 下記式のうちのいずれか1つである、[6]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
(式中、A、X、及びmは、[1]に定義された通りの、Z、s、R41、R42、R43、及びR6は、[3]に定義された通りの意味を有する)
(式中、A、X、及びmは、[1]に定義された通りの、Z、s、R41、R42、R43、及びR6は、[3]に定義された通りの意味を有する)
[8] R1及びR2が、異なる基を有する、[1]から[4]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[9] 下記式を有する、[8]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
(式中、A、X、及びmは、[1]に定義された通りの意味を有し、R7及びR8は、-COOR3(式中、R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す)、-(CH2)n-Y-R4(式中、n、Y、及びR4は、[3]に定義された通りの意味を有する)、及び-(CH2)p-CONH-(CH2)q-R5(式中、p、q、及びR5は、[3]に定義された通りの意味を有する)、及び下記式
(式中、r、s、R6及びZは、[3]に定義された通りの意味を有する)
からなる群より選択され、R7とR8は互いに異なる)
(式中、A、X、及びmは、[1]に定義された通りの意味を有し、R7及びR8は、-COOR3(式中、R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す)、-(CH2)n-Y-R4(式中、n、Y、及びR4は、[3]に定義された通りの意味を有する)、及び-(CH2)p-CONH-(CH2)q-R5(式中、p、q、及びR5は、[3]に定義された通りの意味を有する)、及び下記式
(式中、r、s、R6及びZは、[3]に定義された通りの意味を有する)
からなる群より選択され、R7とR8は互いに異なる)
[10] 環Aが、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾチオフェン環、イミダゾール環、キノリン環、キナゾリン環、及びピリジン環からなる群より選択される、[1]から[9]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[11] Xが、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキニル基、C1-C3ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないC6-C18アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基(アリール部分の炭素数はC6-C10、アルキレン部分の炭素数はC1-C4)からなる群より選択される、[1]から[10]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[12] Xが、下記の群から選択される基である、[1]から[11]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2,2,2-トリブロモエチル基、2,2,2-トリヨードエチル基、及びペンタフルオロエチル基-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、2,2,2-トリクロロエトキシ基、2,2,2-トリブロモエトキシ基、2,2,2-トリヨードエトキシ基、及びペンタフルオロエトキシ基
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2,2,2-トリブロモエチル基、2,2,2-トリヨードエチル基、及びペンタフルオロエチル基-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、2,2,2-トリクロロエトキシ基、2,2,2-トリブロモエトキシ基、2,2,2-トリヨードエトキシ基、及びペンタフルオロエトキシ基
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
[13] 環Aがベンゼン環であって、該環の1位にR1、2位にR2が置換されている下記式(I-4)の化合物において、
(式中、R1、及びR2は、[1]から[3]までのいずれか1項において定義された通りの意味を有する)
R1、及びR2を除いた下記式(I-4-a)
が、Ph=、3-F-Ph=、4-F-Ph=、5-F-Ph=、6-F-Ph=、3-Cl-Ph=、4-Cl-Ph=、5-Cl-Ph=、6-Cl-Ph=、3-Br-Ph=、4-Br-Ph=、5-Br-Ph=、6-Br-Ph=、3-I-Ph=、4-I-Ph=、5-I-Ph=、6-I-Ph=、3-Me-Ph=、4-Me-Ph=、5-Me-Ph=、6-Me-Ph=、3-Et-Ph=、4-Et-Ph=、5-Et-Ph=、6-Et-Ph=、3-Pr-Ph=、4-Pr-Ph=、5-Pr-Ph=、6-Pr-Ph=、3-Bu-Ph=、4-Bu-Ph=、5-Bu-Ph=、6-Bu-Ph=、3-t-Bu-Ph=、4-t-Bu-Ph=、5-t-Bu-Ph=、6-t-Bu-Ph=、3-MeO-Ph=、4-MeO-Ph=、5-MeO-Ph=、6-MeO-Ph=、3-EtO-Ph=、4-EtO-Ph=、5-EtO-Ph=、6-EtO-Ph=、3-CF3-Ph=、4-CF3-Ph=、5-CF3-Ph=、6-CF3-Ph=、3-C2F5-Ph=、4-C2F5-Ph=、5-C2F5-Ph=、6-C2F5-Ph=、3-CF3O-Ph=、4-CF3O-Ph=、5-CF3O-Ph=、6-CF3O-Ph=、3-C2F5O-Ph=、4-C2F5O-Ph=、5-C2F5O-Ph=、6-C2F5O-Ph=、3-CN-Ph=、4-CN-Ph=、5-CN-Ph=、6-CN-Ph=、3-OH-Ph=、4-OH-Ph=、5-OH-Ph=、6-OH-Ph=、3-NH2-Ph=、4-NH2-Ph=、5-NH2-Ph=、6-NH2-Ph=、3-NO2-Ph=、4-NO2-Ph=、5-NO2-Ph=、6-NO2-Ph=、3-COOH-Ph=、4-COOH-Ph=、5-COOH-Ph=、6-COOH-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-F2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Br2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-I2-Ph=、(3,4,5または6位の任意の2か所)-Me2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Et2-Ph-、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Pr2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Bu2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CN)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(OH)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-((NH2))2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(NO2)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(MeO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(EtO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CF3)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-F3-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の4か所)-F4-Ph=、及び(3,4,5及び6位の4か所)-Cl4-Ph=、からなる群より選択される(式中、「Ph=」は式(I-4-a)から(X)m-を除いた部分を表す)、[1]から[12]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
(式中、R1、及びR2は、[1]から[3]までのいずれか1項において定義された通りの意味を有する)
R1、及びR2を除いた下記式(I-4-a)
が、Ph=、3-F-Ph=、4-F-Ph=、5-F-Ph=、6-F-Ph=、3-Cl-Ph=、4-Cl-Ph=、5-Cl-Ph=、6-Cl-Ph=、3-Br-Ph=、4-Br-Ph=、5-Br-Ph=、6-Br-Ph=、3-I-Ph=、4-I-Ph=、5-I-Ph=、6-I-Ph=、3-Me-Ph=、4-Me-Ph=、5-Me-Ph=、6-Me-Ph=、3-Et-Ph=、4-Et-Ph=、5-Et-Ph=、6-Et-Ph=、3-Pr-Ph=、4-Pr-Ph=、5-Pr-Ph=、6-Pr-Ph=、3-Bu-Ph=、4-Bu-Ph=、5-Bu-Ph=、6-Bu-Ph=、3-t-Bu-Ph=、4-t-Bu-Ph=、5-t-Bu-Ph=、6-t-Bu-Ph=、3-MeO-Ph=、4-MeO-Ph=、5-MeO-Ph=、6-MeO-Ph=、3-EtO-Ph=、4-EtO-Ph=、5-EtO-Ph=、6-EtO-Ph=、3-CF3-Ph=、4-CF3-Ph=、5-CF3-Ph=、6-CF3-Ph=、3-C2F5-Ph=、4-C2F5-Ph=、5-C2F5-Ph=、6-C2F5-Ph=、3-CF3O-Ph=、4-CF3O-Ph=、5-CF3O-Ph=、6-CF3O-Ph=、3-C2F5O-Ph=、4-C2F5O-Ph=、5-C2F5O-Ph=、6-C2F5O-Ph=、3-CN-Ph=、4-CN-Ph=、5-CN-Ph=、6-CN-Ph=、3-OH-Ph=、4-OH-Ph=、5-OH-Ph=、6-OH-Ph=、3-NH2-Ph=、4-NH2-Ph=、5-NH2-Ph=、6-NH2-Ph=、3-NO2-Ph=、4-NO2-Ph=、5-NO2-Ph=、6-NO2-Ph=、3-COOH-Ph=、4-COOH-Ph=、5-COOH-Ph=、6-COOH-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-F2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Br2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-I2-Ph=、(3,4,5または6位の任意の2か所)-Me2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Et2-Ph-、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Pr2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Bu2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CN)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(OH)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-((NH2))2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(NO2)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(MeO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(EtO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CF3)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-F3-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の4か所)-F4-Ph=、及び(3,4,5及び6位の4か所)-Cl4-Ph=、からなる群より選択される(式中、「Ph=」は式(I-4-a)から(X)m-を除いた部分を表す)、[1]から[12]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
上記式(I-4)及び式(I-4-a)の定義は次のように言い換えることができる。
式(I)において、環Aがベンゼン環であって、R1及びR2が隣接して環Aに置換しており、R1の置換位置を1位とし、R2の置換位置を2位とした場合に、Xが、水素原子、3-フルオロ基、4-フルオロ基、5-フルオロ基、6-フルオロ基、3-クロロ基、4-クロロ基、5-クロロ基、6-クロロ基、3-ブロモ基、4-ブロモ基、5-ブロモ基、6-ブロモ基、3-ヨード基、4-ヨード基、5-ヨード基、6-ヨード基、3-メチル基、4-メチル基、5-メチル基、6-メチル基、3-エチル基、4-エチル基、5-エチル基、6-エチル基、3-n-プロピル基、4-n-プロピル基、5-n-プロピル基、6-n-プロピル基、3-n-ブチル基、4-n-ブチル基、5-n-ブチル基、6-n-ブチル基、3-t-ブチル基、4-t-ブチル基、5-t-ブチル基、6-t-ブチル基、3-メトキシ基、4-メトキシ基、5-メトキシ基、6-メトキシ基、3-エトキシ基、4-エトキシ基、5-エトキシ基、6-エトキシ基、3-トリフルオロメチル基、4-トリフルオロメチル基、5-トリフルオロメチル基、6-トリフルオロメチル基、3-ペンタフルオロエチル基、4-ペンタフルオロエチル基、5-ペンタフルオロエチル基、6-ペンタフルオロエチル基、3-トリフルオロメトキシ基、4-トリフルオロメトキシ基、5-トリフルオロメトキシ基、6-トリフルオロメトキシ基、3-ペンタフルオロエトキシ基、4-ペンタフルオロエトキシ基、5-ペンタフルオロエトキシ基、6-ペンタフルオロエトキシ基、3-シアノ基、4-シアノ基、5-シアノ基、6-シアノ基、3-ヒドロキシ基、4-ヒドロキシ基、5-ヒドロキシ基、6-ヒドロキシ基、3-アミノ基、4-アミノ基、5-アミノ基、6-アミノ基、3-ニトロ基、4-ニトロ基、5-ニトロ基、6-ニトロ基、3-カルボキシル基、4-カルボキシル基、5-カルボキシル基、6-カルボキシル基、3,4-ジフルオロ基、3,5-ジフルオロ基、3,6-ジフルオロ基、4,5-ジフルオロ基、4,6-ジフルオロ基、5,6-ジフルオロ基、3,4-ジクロロ基、3,5-ジクロロ基、3,6-ジクロロ基、4,5-ジクロロ基、4,6-ジクロロ基、5,6-ジクロロ基、3,4-ジブロモ基、3,5-ジブロモ基、3,6-ジブロモ基、4,5-ジブロモ基、4,6-ジブロモ基、5,6-ジブロモ基、3,4-ジメチル基、3,5-ジメチル基、3,6-ジメチル基、4,5-ジメチル基、4,6-ジメチル基、5,6-ジメチル基、3,4-ジエチル基、3,5-ジエチル基、3,6-ジエチル基、4,5-ジエチル基、4,6-ジエチル基、5,6-ジエチル基、3,4-ジ-n-プロピル基、3,5-ジ-n-プロピル基、3,6-ジ-n-プロピル基、4,5-ジ-n-プロピル基、4,6-ジ-n-プロピル基、5,6-ジ-n-プロピル基、3,4-ジ-n-ブチル基、3,5-ジ-n-ブチル基、3,6-ジ-n-ブチル基、4,5-ジ-n-ブチル基、4,6-ジ-n-ブチル基、5,6-ジ-n-ブチル基、3,4-ジシアノ基、3,5-ジシアノ基、3,6-ジシアノ基、4,5-ジシアノ基、4,6-ジシアノ基、5,6-ジシアノ基、3,4-ジヒドロキシ基、3,5-ジヒドロキシ基、3,6-ジヒドロキシ基、4,5-ジヒドロキシ基、4,6-ジヒドロキシ基、5,6-ジヒドロキシ基、3,4-ジアミノ基、3,5-ジアミノ基、3,6-ジアミノ基、4,5-ジアミノ基、4,6-ジアミノ基、5,6-ジアミノ基、3,4-ジニトロ基、3,5-ジニトロ基、3,6-ジニトロ基、4,5-ジニトロ基、4,6-ジニトロ基、5,6-ジニトロ基、3,4-ジメトキシ基、3,5-ジメトキシ基、3,6-ジメトキシ基、4,5-ジメトキシ基、4,6-ジメトキシ基、5,6-ジメトキシ基、3,4-ジエトキシ基、3,5-ジエトキシ基、3,6-ジエトキシ基、4,5-ジエトキシ基、4,6-ジエトキシ基、5,6-ジエトキシ基、3,4-ジトリフルオロメチル基、3,5-ジトリフルオロメチル基、3,6-ジトリフルオロメチル基、4,5-ジトリフルオロメチル基、4,6-ジトリフルオロメチル基、5,6-ジトリフルオロメチル基、3,4,5-トリフルオロ基、3,4,6-トリフルオロ基、4,5,6-トリフルオロ基、3,4,5-トリクロロ基、3,4,6-トリクロロ基、4,5,6-トリクロロ基、3,4,5,6-テトラフルオロ基又は3,4,5,6-テトラクロロ基から選択される。
式(I)において、環Aがベンゼン環であって、R1及びR2が隣接して環Aに置換しており、R1の置換位置を1位とし、R2の置換位置を2位とした場合に、Xが、水素原子、3-フルオロ基、4-フルオロ基、5-フルオロ基、6-フルオロ基、3-クロロ基、4-クロロ基、5-クロロ基、6-クロロ基、3-ブロモ基、4-ブロモ基、5-ブロモ基、6-ブロモ基、3-ヨード基、4-ヨード基、5-ヨード基、6-ヨード基、3-メチル基、4-メチル基、5-メチル基、6-メチル基、3-エチル基、4-エチル基、5-エチル基、6-エチル基、3-n-プロピル基、4-n-プロピル基、5-n-プロピル基、6-n-プロピル基、3-n-ブチル基、4-n-ブチル基、5-n-ブチル基、6-n-ブチル基、3-t-ブチル基、4-t-ブチル基、5-t-ブチル基、6-t-ブチル基、3-メトキシ基、4-メトキシ基、5-メトキシ基、6-メトキシ基、3-エトキシ基、4-エトキシ基、5-エトキシ基、6-エトキシ基、3-トリフルオロメチル基、4-トリフルオロメチル基、5-トリフルオロメチル基、6-トリフルオロメチル基、3-ペンタフルオロエチル基、4-ペンタフルオロエチル基、5-ペンタフルオロエチル基、6-ペンタフルオロエチル基、3-トリフルオロメトキシ基、4-トリフルオロメトキシ基、5-トリフルオロメトキシ基、6-トリフルオロメトキシ基、3-ペンタフルオロエトキシ基、4-ペンタフルオロエトキシ基、5-ペンタフルオロエトキシ基、6-ペンタフルオロエトキシ基、3-シアノ基、4-シアノ基、5-シアノ基、6-シアノ基、3-ヒドロキシ基、4-ヒドロキシ基、5-ヒドロキシ基、6-ヒドロキシ基、3-アミノ基、4-アミノ基、5-アミノ基、6-アミノ基、3-ニトロ基、4-ニトロ基、5-ニトロ基、6-ニトロ基、3-カルボキシル基、4-カルボキシル基、5-カルボキシル基、6-カルボキシル基、3,4-ジフルオロ基、3,5-ジフルオロ基、3,6-ジフルオロ基、4,5-ジフルオロ基、4,6-ジフルオロ基、5,6-ジフルオロ基、3,4-ジクロロ基、3,5-ジクロロ基、3,6-ジクロロ基、4,5-ジクロロ基、4,6-ジクロロ基、5,6-ジクロロ基、3,4-ジブロモ基、3,5-ジブロモ基、3,6-ジブロモ基、4,5-ジブロモ基、4,6-ジブロモ基、5,6-ジブロモ基、3,4-ジメチル基、3,5-ジメチル基、3,6-ジメチル基、4,5-ジメチル基、4,6-ジメチル基、5,6-ジメチル基、3,4-ジエチル基、3,5-ジエチル基、3,6-ジエチル基、4,5-ジエチル基、4,6-ジエチル基、5,6-ジエチル基、3,4-ジ-n-プロピル基、3,5-ジ-n-プロピル基、3,6-ジ-n-プロピル基、4,5-ジ-n-プロピル基、4,6-ジ-n-プロピル基、5,6-ジ-n-プロピル基、3,4-ジ-n-ブチル基、3,5-ジ-n-ブチル基、3,6-ジ-n-ブチル基、4,5-ジ-n-ブチル基、4,6-ジ-n-ブチル基、5,6-ジ-n-ブチル基、3,4-ジシアノ基、3,5-ジシアノ基、3,6-ジシアノ基、4,5-ジシアノ基、4,6-ジシアノ基、5,6-ジシアノ基、3,4-ジヒドロキシ基、3,5-ジヒドロキシ基、3,6-ジヒドロキシ基、4,5-ジヒドロキシ基、4,6-ジヒドロキシ基、5,6-ジヒドロキシ基、3,4-ジアミノ基、3,5-ジアミノ基、3,6-ジアミノ基、4,5-ジアミノ基、4,6-ジアミノ基、5,6-ジアミノ基、3,4-ジニトロ基、3,5-ジニトロ基、3,6-ジニトロ基、4,5-ジニトロ基、4,6-ジニトロ基、5,6-ジニトロ基、3,4-ジメトキシ基、3,5-ジメトキシ基、3,6-ジメトキシ基、4,5-ジメトキシ基、4,6-ジメトキシ基、5,6-ジメトキシ基、3,4-ジエトキシ基、3,5-ジエトキシ基、3,6-ジエトキシ基、4,5-ジエトキシ基、4,6-ジエトキシ基、5,6-ジエトキシ基、3,4-ジトリフルオロメチル基、3,5-ジトリフルオロメチル基、3,6-ジトリフルオロメチル基、4,5-ジトリフルオロメチル基、4,6-ジトリフルオロメチル基、5,6-ジトリフルオロメチル基、3,4,5-トリフルオロ基、3,4,6-トリフルオロ基、4,5,6-トリフルオロ基、3,4,5-トリクロロ基、3,4,6-トリクロロ基、4,5,6-トリクロロ基、3,4,5,6-テトラフルオロ基又は3,4,5,6-テトラクロロ基から選択される。
[15] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[16] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含むIDO及び/又はTDOの阻害剤。
[17] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤。
[18] 抗腫瘍剤である[17]に記載の治療剤。
[19] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[18]に記載の抗腫瘍剤。
[20](a)[1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
[21] (a)[1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上
(b)更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための[20]に記載の医薬キット。
(b)更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための[20]に記載の医薬キット。
[22] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[21]に記載のキット。
[23] 腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療で使用されるための、[1]から[14]までのいずれか1項に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[24] 腫瘍の治療で使用されるための、[23]に記載された化合物。
[25] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[24]に記載の化合物。
[26] 腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療する医薬を製造するための[1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
[27] 腫瘍を治療する医薬を製造するための[26]に記載の使用。
[28] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[27]に記載の使用。
[29] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上、又は[20]から[22]までのいずれか1項に記載の医薬キットを腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を患っている患者に投与することを含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療方法。
[30] 疾患が腫瘍である[29]に記載の治療方法。
[31] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[30]に記載の治療方法。
本発明の化合物はIDO/TDO阻害剤として極めて優れた活性を有し、更に、優れた抗腫瘍活性を有する。したがって、IDO/TDO阻害剤が有効な腫瘍を始めとする種々の疾患の治療剤としての応用が期待される。
Claims (24)
- 式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[式中、環Aは、芳香族環、複素環、又は芳香族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表し、
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、R1及びR2が環Aの隣り合う環原子に結合しており、
mは、0~6の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基;ハロゲン化アルキル基;ハロゲン化アルキルオキシ基;シアノ基;ヒドロキシ基;アミノ基;ニトロ基;カルボキシル基;置換された若しくは置換されていないアリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、mが2~6の場合、Xは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1は、以下に示す基からなる群、
[式中、Yは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
Zは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
nは、1~8の整数を表し、
pは、0~8の整数を表し、
qは、1~8の整数を表し、
rは、1~8の整数を表し、
sは、1~8の整数を表し、
R3は、カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
R4は、
を表し(式中、R41、R42及びR43は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基;置換された若しくは置換されていないアリール基及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。)、
R5は、水素原子;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
R6は、置換された若しくは置換されていないアリール基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。]から選択され、R2が、R1とは独立に、以下に示す基からなる群、
(式中、Y、Z、n、p、q、r、s、R3、R4、R5、及びR6は、前記と同じ意味を有する。)から選択され、ただし、R1及びR2が同一であって、m=0の場合又はm=1~6でXがカルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基の場合、R41、R42及びR43は同時に水素原子ではなく、また、R1がCOOR3の場合、R2は-CH2-Y-C(NR41)NR42R43ではない。] - R1及びR2が同一の基を有する、請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が、異なる基を有する、請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- 下記式を有する、請求項4に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
(式中、A、X、及びmは、請求項1に定義された通りの意味を有し、R7及びR8は、-COOR3(式中、R3は、カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す)、-(CH2)n-Y-R4(式中、n、Y、及びR4は、請求項3に定義された通りの意味を有する)、-(CH2)p-CONH-(CH2)q-R5(式中、p、q、及びR5は、請求項1に定義された通りの意味を有する)、及び下記式
(式中、r、s、R6及びZは、請求項1に定義された通りの意味を有する)
からなる群より選択され、R7とR8は互いに異なる) - 環Aが、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾチオフェン環、イミダゾール環、キノリン環、キナゾリン環、及びピリジン環からなる群より選択される、請求項1から請求項5までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- Xが、ハロゲン原子;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルキル基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルコキシ基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニル基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニルオキシ基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニル基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニルオキシ基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキル基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルケニル基;カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキニル基、C1-C3ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないC6-C18アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基(アリール部分の炭素数はC6-C10、アルキレン部分の炭素数はC1-C4)からなる群より選択される、請求項1から請求項6までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- Xが、下記の群から選択される基である、請求項1から請求項7までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-カルボキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2,2,2-トリブロモエチル基、2,2,2-トリヨードエチル基又はペンタフルオロエチル基-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、2,2,2-トリクロロエトキシ基、2,2,2-トリブロモエトキシ基、2,2,2-トリヨードエトキシ基又はペンタフルオロエトキシ基
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基 - 環Aがベンゼン環であって、該環の1位にR1、2位にR2が置換されている下記式(I-4)の化合物において、
(式中、R1、及びR2は、請求項1において定義された通りの意味を有する)請求項1のR1、及びR2を除いた下記式(I-4-a)
が、Ph=、3-F-Ph=、4-F-Ph=、5-F-Ph=、6-F-Ph=、3-Cl-Ph=、4-Cl-Ph=、5-Cl-Ph=、6-Cl-Ph=、3-Br-Ph=、4-Br-Ph=、5-Br-Ph=、6-Br-Ph=、3-I-Ph=、4-I-Ph=、5-I-Ph=、6-I-Ph=、3-Me-Ph=、4-Me-Ph=、5-Me-Ph=、6-Me-Ph=、3-Et-Ph=、4-Et-Ph=、5-Et-Ph=、6-Et-Ph=、3-Pr-Ph=、4-Pr-Ph=、5-Pr-Ph=、6-Pr-Ph=、3-Bu-Ph=、4-Bu-Ph=、5-Bu-Ph=、6-Bu-Ph=、3-t-Bu-Ph=、4-t-Bu-Ph=、5-t-Bu-Ph=、6-t-Bu-Ph=、3-MeO-Ph=、4-MeO-Ph=、5-MeO-Ph=、6-MeO-Ph=、3-EtO-Ph=、4-EtO-Ph=、5-EtO-Ph=、6-EtO-Ph=、3-CF3-Ph=、4-CF3-Ph=、5-CF3-Ph=、6-CF3-Ph=、3-C2F5-Ph=、4-C2F5-Ph=、5-C2F5-Ph=、6-C2F5-Ph=、3-CF3O-Ph=、4-CF3O-Ph=、5-CF3O-Ph=、6-CF3O-Ph=、3-C2F5O-Ph=、4-C2F5O-Ph=、5-C2F5O-Ph=、6-C2F5O-Ph=、3-CN-Ph=、4-CN-Ph=、5-CN-Ph=、6-CN-Ph=、3-OH-Ph=、4-OH-Ph=、5-OH-Ph=、6-OH-Ph=、3-NH2-Ph=、4-NH2-Ph=、5-NH2-Ph=、6-NH2-Ph=、3-NO2-Ph=、4-NO2-Ph=、5-NO2-Ph=、6-NO2-Ph=、3-COOH-Ph=、4-COOH-Ph=、5-COOH-Ph=、6-COOH-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-F2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Br2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-I2-Ph=、(3,4,5または6位の任意の2か所)-Me2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Et2-Ph-、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Pr2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Bu2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CN)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(OH)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(NH2)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(NO2)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(MeO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(EtO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CF3)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-F3-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の4か所)-F4-Ph=、及び(3,4,5及び6位の4か所)-Cl4-Ph=、からなる群より選択される(式中、「Ph=」は式(I-4-a)から(X)m-を除いた部分を表す)、請求項1から請求項8までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - 請求項1から請求項10までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1から請求項10までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含むIDO及び/又はTDOの阻害剤。
- 請求項1から請求項10までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤。
- 抗腫瘍剤である請求項13に記載の治療剤。
- 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項14に記載の抗腫瘍剤。
- (a)請求項1から請求項10までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。 - (a)請求項1から請求項10までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上
(b)更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための請求項16に記載の医薬キット。 - 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項17に記載のキット。
- 腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療で使用されるための、請求項1から請求項10までのいずれか1項に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- 腫瘍の治療で使用されるための、請求項19に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項20に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- 腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療する医薬を製造するための請求項1から請求項10までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 腫瘍を治療する医薬を製造するための請求項22に記載の使用。
- 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項23に記載の使用。
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