JP2023541148A - Ｓｇｌｔ阻害剤中間体の合成方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、次の段階を含む下記構造の化合物１及び化合物２の製造方法を開示する：JPEG2023541148000012.jpg38170１）原料である２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリンを臭化試薬で選択的－ジブローム化反応させて４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリンを得る段階；２）前記段階１）で得た４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリンをザンドマイヤー反応で塩素化させて４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフランを得る段階；３－１）前記段階２）で得た４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフランを強塩基を利用して選択的に脱臭化した後、ホルミル化試薬を添加して化合物１を得る段階；３－２）前記段階２）で得た４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフランを強塩基を利用して選択的に脱臭化した後、４－シクロプロピルベンズアルデヒドと反応させて化合物２を得る段階。
Description
本発明は、薬剤学的中間体の有機化学的合成分野に関し、特に、独自に設計した革新的な中間体を利用してＳＧＬＴ阻害剤を合成する方法に関する。
糖尿病は、２１世紀人類の健康を脅かす主要疾病のうちの一つである。２０１９年には、中国の成人１億１，６００万人が糖尿病を患っており、この患者らは、さらに生命を脅かす合併症が発生する危険があると推定される。推定人口１億１，６００万人のうち６５００万人以上が診断を受けておらず、したがって、非常に高い危険に晒されている。全世界的に４億６，３００万人の成人が糖尿病を患っていると推算され、そのうち、西太平洋地域だけでも１億６,３００万人の人口がいる。
ＳＧＬＴ（Ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤は、ブドウ糖の小便への***を増加させて血糖降下効果を発揮する糖尿病の治療のための新しい種類の経口用薬物である。
アメリカ特許公開公報第２０１５／０１５２０７５号には、ＳＧＬＴに対する阻害活性を有するジフェニルメタン誘導体化合物が開示されており、これは、糖尿病の治療に効果的であり、スター薬物であるダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）に比べて動物での尿糖排出を顕著に減少させる。
中国特許公開公報ＣＮ１０９３１１８６１Ａは、下記示した経路によって前記化合物及びその主要中間体を製造する方法を開示する。
前記経路によると、出発物質からジフェニルメタン誘導体まで２２段階の反応が必要であり、出発物質から核心中間体化合物１及び化合物２までそれぞれ１４段階及び１５段階が必要であるので、全体的に複雑な工程及び高い生産費用により製薬産業の要求を満たしにくい。
従来のジフェニルメタン誘導体の長い合成経路、複雑な工程及び高い生産費用の特徴と関連して、本発明は、化合物１及び化合物２の改善された製造方法を提供する。
本発明は、次の段階を含む化合物１及び化合物２の製造方法を提供する。
化合物１：
段階１－１． ２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリン（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｎｉｌｉｎｅ）を原料として臭化試薬を利用して選択的ジブローム化反応（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｉｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）を行って４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｎｉｌｉｎｅ）を得る段階；
段階１－２． ４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｎｉｌｉｎｅ）を塩素化（ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ）のためのザンドマイヤー反応（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）に適用して４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）を得る段階；
段階１－３． ４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）で選択的に強塩基を利用して臭素を選択的に除去した後、ホルミル化試薬（ｆｏｒｍｙｌａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ）を添加して化合物１を得る段階。
合成経路は、次の通りである。
化合物２：
段階２－１． ４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフランで強塩基を利用して臭素を選択的に除去した後、４－シクロプロピルベンズアルデヒドと反応させて化合物２を得る段階。
合成経路は、次の通りである。
ここで、段階１－１で臭化試薬は、臭素（ｂｒｏｍｉｎｅ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（Ｎ－ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、ＮＢＳ）、ジブロモヒダントイン（ｄｉｂｒｏｍｏｈｙｄａｎｔｏｉｎ）のうち一つ、好ましくは、Ｎ－ブロモスクシンイミドを含む。
また、段階１－２で、ザンドマイヤー反応に用いられる試薬は、塩酸、亜硝酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｉｔｅ）及び塩化第１銅システム、亜硝酸イソアミル（ｉｓｏａｍｙｌ ｎｉｔｒｉｔｅ）及び塩化第２銅システム及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｎｉｔｒｉｔｅ）及び塩化第２銅システムのうち一つを含む。
また、前記段階１－３で、前記強塩基は、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム及びイソプロピルマグネシウムクロリド（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）のうち１種又は２種、好ましくは、イソプロピルマグネシウムクロリドを含む。安全性が高いのでイソプロピルマグネシウムクロリドが好ましい。
また、前記段階１－３で、前記ホルミル化試薬は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－ホルミルモルホリン、ギ酸エチルのうち一つ、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む。
また、前記段階２－１で、前記強塩基は、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリドのうち１種又は２種、好ましくは、イソプロピルマグネシウムクロリドを含む。
従来の合成経路と比較して本発明は次のような長所がある。
１．本発明の化合物１及び化合物２の製造経路は、総収率が５０％以上であり、短い経路、比較的穏やかな反応条件などの特徴を有する。
２．本発明で提案する合成経路は、容易に求められる原料を用い、費用が安く、特別な工程作業がなく、装備要求事項が低いので、大規模の産業化生産に適合する。
以下、本発明が属する技術分野において通常の知識を有した者が本発明の長所及び特徴をより容易に理解し、本発明の保護範囲をより明確に定義できるようにするために本発明の好ましい実施例を詳しく説明する。
実施例１：４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｎｉｌｉｎｅ）の合成
１０００ｍＬ反応フラスコに２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリン（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｎｉｌｉｎｅ）８．７ｇと酢酸エチル２００ｍＬを入れた後、１０～２０℃に調節された温度で臭素４１．４ｇを滴加し、実験を通じて臭素の添加量を最適化した。臭素が過度に少ないと、反応が不完全であり、臭素が過度に添加されると、システムが複雑となり、副産物が増加する。反応温度は、主に副産物の増加を防止のために調節した。滴加終了後に反応系を濾過した。フィルターケーキを水１００ｍＬと酢酸エチル１００ｍＬの混合溶媒に入れ、１０％水酸化ナトリウム溶液を滴加してｐＨを８～１０に調節した。ここで、反応系は、反応後に酸性であり、一部産物は塩を形成する。塩を除去するためにｐＨを８～１０の値に調整した。ｐＨが過度に低いと、塩の除去が不完全である。ｐＨが過度に高いと、より多くのアルカリが消耗される。その後、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮して４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｎｉｌｉｎｅ）（１５．７３ｇ、収率８３．４％）を白色固体で得た。
実施例２：４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｎｉｌｉｎｅ）の合成
１００ｍＬ反応フラスコに２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリン（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｎｉｌｉｎｅ）５ｇとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）１００ｍＬを入れて－５℃～０℃に冷却した後、Ｎ－ブロモスクシンイミド１３．１７ｇをバッチ（ｂａｔｃｈｅｓ）に滴加して３０分間撹拌しながら反応させた。ここで、固体であるＮ－ブロモスクシンイミドは、計算及び制御が容易である長所がある一方、臭素は、腐食性液体であるので秤量及び使用が複雑で刺激的である。その後、反応液に水２００ｍＬを入れて酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮して４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｎｉｌｉｎｅ）（８．４７ｇ、７８．２％収率）を得た。
実施例３：４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）の合成
４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｎｉｌｉｎｅ）１０ｇと濃い塩酸５０ｍＬを２５０ｍＬ反応フラスコに入れて０℃から５℃に冷却し、水８ｍＬに溶解された亜硝酸ナトリウム２．４７ｇを維持した温度で滴加した。滴加終了後、維持された温度で３０分間反応させた後、塩化第１銅６．７６ｇをバッチ（ｂａｔｃｈｅ）に加え、室温に加温して２時間の間反応させた。その後、酢酸エチルを加えて抽出して有機層を５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した後に濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（９．０１ｇ、収率８４．５％）を白色固体で得た。
実施例４：４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）の合成
４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｎｉｌｉｎｅ）１０ｇ、アセトニトリル１００ｍＬ及び塩化第２銅９．１８ｇを２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、５０℃に加熱し、８．０ｇの亜硝酸イソアミルを滴加した。滴加終了後、維持された温度で反応系を３０分間反応させた。その後、反応系を常温で冷やした後に濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルを加えて濾過した。濾液を５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄して濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（８．７８ｇ、８２．３％収率）を白固体で得た。
実施例５：化合物１の合成
４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）３．５ｇとテトラヒドロフラン３５ｍＬを１００ｍＬ反応フラスコに入れた。テトラヒドロフランに２．５Ｍのイソプロピル塩化マグネシウム溶液１８ｍＬを窒素保護下で滴加した。滴加終了後、温度を維持した状態で反応系を１時間撹拌した。維持された温度でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５ｍＬを滴加した後、維持された温度で３０分間反応させた。その後、反応溶液に３Ｍの塩酸を添加して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後にカラムクロマトグラフィーを行って化合物１（２．７３ｇ、収率９３．２％）を白色固体形態で得た。
実施例６：化合物２の合成
４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）３．５ｇ及びテトラヒドロフラン３５ｍＬを１００ｍＬ反応フラスコに加え、窒素保護下で－３０℃に冷却させた。テトラヒドロフランに２．５Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリド溶液２．２５ｍＬを滴加した後、ｎ－ヘキサンに２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム溶液４．６ｍＬを滴加した。滴加完了後、反応系を維持された温度で３０分間撹拌した後、維持された温度で４－シクロプロピルベンズアルデヒド１．９６ｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬを滴加した。滴加終了後、維持された温度で反応系を３０分間反応させた。反応溶液を３Ｍの塩酸に添加して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後にカラムクロマトグラフィーを行って化合物２（３．７０ｇ、収率８６．９％）を得た。
本発明は、薬剤学的中間体の有機化学的合成分野に関し、特に、独自に設計した革新的な中間体を利用してＳＧＬＴ阻害剤を合成する方法に関する。
糖尿病は、２１世紀人類の健康を脅かす主要疾病のうちの一つである。２０１９年には、中国の成人１億１，６００万人が糖尿病を患っており、この患者らは、さらに生命を脅かす合併症が発生する危険があると推定される。推定人口１億１，６００万人のうち６５００万人以上が診断を受けておらず、したがって、非常に高い危険に晒されている。全世界的に４億６，３００万人の成人が糖尿病を患っていると推算され、そのうち、西太平洋地域だけでも１億６,３００万人の人口がいる。
ＳＧＬＴ（Ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤は、ブドウ糖の小便への***を増加させて血糖降下効果を発揮する糖尿病の治療のための新しい種類の経口用薬物である。
アメリカ特許公開公報第２０１５／０１５２０７５号には、ＳＧＬＴに対する阻害活性を有するジフェニルメタン誘導体化合物が開示されており、これは、糖尿病の治療に効果的であり、スター薬物であるダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）に比べて動物での尿糖排出を顕著に減少させる。
中国特許公開公報ＣＮ１０９３１１８６１Ａは、下記示した経路によって前記化合物及びその主要中間体を製造する方法を開示する。
前記経路によると、出発物質からジフェニルメタン誘導体まで２２段階の反応が必要であり、出発物質から核心中間体化合物１及び化合物２までそれぞれ１４段階及び１５段階が必要であるので、全体的に複雑な工程及び高い生産費用により製薬産業の要求を満たしにくい。
従来のジフェニルメタン誘導体の長い合成経路、複雑な工程及び高い生産費用の特徴と関連して、本発明は、化合物１及び化合物２の改善された製造方法を提供する。
本発明は、次の段階を含む化合物１及び化合物２の製造方法を提供する。
化合物１：
段階１－１． ２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｍｉｎｅ）を原料として臭化試薬を利用して選択的ジブローム化反応（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｉｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）を行って４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｍｉｎｅ）を得る段階；
段階１－２． ４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｍｉｎｅ）を塩素化（ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ）のためのザンドマイヤー反応（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）に適用して４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）を得る段階；
段階１－３． ４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）で選択的に強塩基を利用して臭素を選択的に除去した後、ホルミル化試薬（ｆｏｒｍｙｌａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ）を添加して化合物１を得る段階。
合成経路は、次の通りである。
化合物２：
段階２－１． ４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフランで強塩基を利用して臭素を選択的に除去した後、４－シクロプロピルベンズアルデヒドと反応させて化合物２を得る段階。
合成経路は、次の通りである。
ここで、段階１－１で臭化試薬は、臭素（ｂｒｏｍｉｎｅ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（Ｎ－ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、ＮＢＳ）、ジブロモヒダントイン（ｄｉｂｒｏｍｏｈｙｄａｎｔｏｉｎ）のうち一つ、好ましくは、Ｎ－ブロモスクシンイミドを含む。
また、段階１－２で、ザンドマイヤー反応に用いられる試薬は、塩酸、亜硝酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｉｔｅ）及び塩化第１銅システム、亜硝酸イソアミル（ｉｓｏａｍｙｌ ｎｉｔｒｉｔｅ）及び塩化第２銅システム及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｎｉｔｒｉｔｅ）及び塩化第２銅システムのうち一つを含む。
また、前記段階１－３で、前記強塩基は、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム及びイソプロピルマグネシウムクロリド（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）のうち１種又は２種、好ましくは、イソプロピルマグネシウムクロリドを含む。安全性が高いのでイソプロピルマグネシウムクロリドが好ましい。
また、前記段階１－３で、前記ホルミル化試薬は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－ホルミルモルホリン、ギ酸エチルのうち一つ、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む。
また、前記段階２－１で、前記強塩基は、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリドのうち１種又は２種、好ましくは、イソプロピルマグネシウムクロリドを含む。
従来の合成経路と比較して本発明は次のような長所がある。
１．本発明の化合物１及び化合物２の製造経路は、総収率が５０％以上であり、短い経路、比較的穏やかな反応条件などの特徴を有する。
２．本発明で提案する合成経路は、容易に求められる原料を用い、費用が安く、特別な工程作業がなく、装備要求事項が低いので、大規模の産業化生産に適合する。
以下、本発明が属する技術分野において通常の知識を有した者が本発明の長所及び特徴をより容易に理解し、本発明の保護範囲をより明確に定義できるようにするために本発明の好ましい実施例を詳しく説明する。
実施例１：４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｍｉｎｅ）の合成
１０００ｍＬ反応フラスコに２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｍｉｎｅ）８．７ｇと酢酸エチル２００ｍＬを入れた後、１０～２０℃に調節された温度で臭素４１．４ｇを滴加し、実験を通じて臭素の添加量を最適化した。臭素が過度に少ないと、反応が不完全であり、臭素が過度に添加されると、システムが複雑となり、副産物が増加する。反応温度は、主に副産物の増加を防止のために調節した。滴加終了後に反応系を濾過した。フィルターケーキを水１００ｍＬと酢酸エチル１００ｍＬの混合溶媒に入れ、１０％水酸化ナトリウム溶液を滴加してｐＨを８～１０に調節した。ここで、反応系は、反応後に酸性であり、一部産物は塩を形成する。塩を除去するためにｐＨを８～１０の値に調整した。ｐＨが過度に低いと、塩の除去が不完全である。ｐＨが過度に高いと、より多くのアルカリが消耗される。その後、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮して４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｍｉｎｅ）（１５．７３ｇ、収率８３．４％）を白色固体で得た。
実施例２：４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｍｉｎｅ）の合成
１００ｍＬ反応フラスコに２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｍｉｎｅ）５ｇとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）１００ｍＬを入れて－５℃～０℃に冷却した後、Ｎ－ブロモスクシンイミド１３．１７ｇをバッチ（ｂａｔｃｈｅｓ）に滴加して３０分間撹拌しながら反応させた。ここで、固体であるＮ－ブロモスクシンイミドは、計算及び制御が容易である長所がある一方、臭素は、腐食性液体であるので秤量及び使用が複雑で刺激的である。その後、反応液に水２００ｍＬを入れて酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮して４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｍｉｎｅ）（８．４７ｇ、７８．２％収率）を得た。
実施例３：４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）の合成
４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｍｉｎｅ）１０ｇと濃い塩酸５０ｍＬを２５０ｍＬ反応フラスコに入れて０℃から５℃に冷却し、水８ｍＬに溶解された亜硝酸ナトリウム２．４７ｇを維持した温度で滴加した。滴加終了後、維持された温度で３０分間反応させた後、塩化第１銅６．７６ｇをバッチ（ｂａｔｃｈｅ）に加え、室温に加温して２時間の間反応させた。その後、酢酸エチルを加えて抽出して有機層を５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した後に濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（９．０１ｇ、収率８４．５％）を白色固体で得た。
実施例４：４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）の合成
４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ａｍｉｎｅ）１０ｇ、アセトニトリル１００ｍＬ及び塩化第２銅９．１８ｇを２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、５０℃に加熱し、８．０ｇの亜硝酸イソアミルを滴加した。滴加終了後、維持された温度で反応系を３０分間反応させた。その後、反応系を常温で冷やした後に濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルを加えて濾過した。濾液を５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄して濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（８．７８ｇ、８２．３％収率）を白固体で得た。
実施例５：化合物１の合成
４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）３．５ｇとテトラヒドロフラン３５ｍＬを１００ｍＬ反応フラスコに入れた。テトラヒドロフランに２．５Ｍのイソプロピル塩化マグネシウム溶液１８ｍＬを窒素保護下で滴加した。滴加終了後、温度を維持した状態で反応系を１時間撹拌した。維持された温度でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５ｍＬを滴加した後、維持された温度で３０分間反応させた。その後、反応溶液に３Ｍの塩酸を添加して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後にカラムクロマトグラフィーを行って化合物１（２．７３ｇ、収率９３．２％）を白色固体形態で得た。
実施例６：化合物２の合成
４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（４，６－ｄｉｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）３．５ｇ及びテトラヒドロフラン３５ｍＬを１００ｍＬ反応フラスコに加え、窒素保護下で－３０℃に冷却させた。テトラヒドロフランに２．５Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリド溶液２．２５ｍＬを滴加した後、ｎ－ヘキサンに２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム溶液４．６ｍＬを滴加した。滴加完了後、反応系を維持された温度で３０分間撹拌した後、維持された温度で４－シクロプロピルベンズアルデヒド１．９６ｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬを滴加した。滴加終了後、維持された温度で反応系を３０分間反応させた。反応溶液を３Ｍの塩酸に添加して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後にカラムクロマトグラフィーを行って化合物２（３．７０ｇ、収率８６．９％）を得た。
Claims (10)
- 次の段階を含む下記構造の化合物１及び化合物２の製造方法：
２）前記段階１）で得た４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリンをザンドマイヤー反応で塩素化させて４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフランを得る段階；
３－１）前記段階２）で得た４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフランを強塩基を利用して選択的に脱臭化した後、ホルミル化試薬を添加して化合物１を得る段階；
３－１）前記段階２）で得た４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフランを強塩基を利用して選択的に脱臭化した後、４－シクロプロピルベンズアルデヒドと反応させて化合物２を得る段階。 - 前記段階１）で、前記臭化試薬は、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）及ジブロモヒダントインのうち少なくとも一つ、好ましくは、Ｎ－ブロモスクシンイミドを含み；
好ましくは、前記選択的ジブローム化は、１０℃～２０℃範囲の反応温度で行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 - 前記段階２）で、ザンドマイヤー反応に用いられる試薬は、塩酸／亜硝酸ナトリウム／塩化第１銅システム、亜硝酸イソアミル／塩化第２銅システム及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル／塩化第２銅システムのうち少なくとも一つを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 前記段階３－１）で、強塩基は、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム及びイソプロピルマグネシウムクロリドのうち少なくとも一つ、好ましくは、イソプロピルマグネシウムクロリドを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 前記段階３－１）で、ホルミル化試薬は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－ホルミルモルホリン及びギ酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｔｅ）のうち一つ、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 前記３－２）段階で、強塩基は、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドから選択される少なくとも一つであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 前記段階１）は、ジブローム化後に濾過し、水と酢酸エチルの混合溶媒に濾過物（ｆｉｌｔｅｒ ｃａｋｅ）を添加した後に水酸化ナトリウム溶液を滴加してｐＨを８～１０範囲に調節し、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣を減圧濃縮して４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリンを得る段階を含むことを特徴とし；より好ましくは、水と酢酸エチルの混合溶媒で水と酢酸エチルの体積比は、１：１であり、水酸化ナトリウムの質量濃度は、１０％であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
- 前記段階２）は、反応フラスコに４，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アニリンと濃い塩酸（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）を入れて０℃～５℃まで冷却させ；恒温を維持しながら亜硝酸ナトリウム溶液を滴加し；滴加後、一定の温度を維持しながら２０～６０分間反応させ；引き続き、塩化第１銅をバッチ（ｂａｔｃｈｅｓ）に添加して室温で１－３時間の間反応させ；酢酸エチルで抽出して、有機層を水酸化ナトリウム溶液で洗浄した後に濃縮して粗生成物を得て；粗生成物を分離及び精製して４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフランを得ることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
- 前記段階３－１）段階は、反応フラスコに４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン及びテトラヒドロフランを投入した後、窒素保護下でテトラヒドロフランにイソプロピルマグネシウムクロリドを滴加し；滴加後、一定の温度を維持しながら０．５～１．５時間の間撹拌し；その後、恒温を維持しながらＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを滴加して、恒温を維持しながら２０～６０分間継続反応させ；反応液を塩酸に入れて酢酸エチルで抽出した後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ；及び濃縮及び分離して化合物１を収得することを含むことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
- 前記段階３－２）は、４，６－ジブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフランとテトラヒドロフランを反応フラスコに入れて窒素保護下で－３０℃に冷却させ；テトラヒドロフランにイソプロピルマグネシウムクロリドを滴加した後、ｎ－ヘキサンにｎ－ブチルリチウムを滴加し；滴加後、一定の温度を維持しながら２０～６０分間撹拌し；その後、一定の温度を維持しながらテトラヒドロフランに４－シクロプロピルベンズアルデヒドを滴加し；滴加後、恒温を維持しながら２０～６０分間継続反応させ；反応液を塩酸に入れて酢酸エチルで抽出した後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ；及び濃縮、分離及び精製して化合物２を収得することを含むことを特徴とする、請求項６に記載の方法。
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