JP2023535771A - インフルエンザを治療又は予防するための多環式キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬 - Google Patents

インフルエンザを治療又は予防するための多環式キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物及び１以上の該化合物を含む医薬組成物、並びに、インフルエンザを治療又は予防するための該化合物の使用方法を提供する。その化合物は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼの阻害薬である。【化１】TIFF2023535771000108.tif28146

Description

オルソミクソウイルス科のメンバーであるインフルエンザウイルスは、以下の型に分類される：インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、インフルエンザＣ、又は、インフルエンザＤ。インフルエンザＡとインフルエンザＢによって引き起こされる季節的な流行性疾患は、世界中に共通して広まっているが、それらの疾患は、人間の公衆衛生にとって最大の懸案事項である。インフルエンザＡウイルスは、ビリオン上に存在している表面タンパク質であるヘマグルチニン（ＨＡ、Ｈ）とノイラミニダーゼ（ＮＡ、Ｎ）の組み合わせによって特徴付けられる。Ｈ１Ｎ１ウイルスとＨ３Ｎ２ウイルスは、どちらも、ヒトに感染して病気を引き起こすことができる。インフルエンザＢウイルスは、ビクトリア様又はヤマガタ様の２つの系統のいずれかに分類され、どちらもヒトの病気を引き起こす。
インフルエンザＡ及びインフルエンザＢのウイルス粒子は、ウイルスＭ１マトリックスタンパク質で裏打ちされた細胞由来の脂質膜で構成されている。このエンベロープは、マイナス鎖ＲＮＡゲノムの８つのセグメントを含んでおり、それぞれが１以上のウイルスタンパク質をコードしている。表面に露出したヘマグルチニンタンパク質、Ｍ２タンパク質及びノイラミニダーゼタンパク質は、それぞれ、宿主細胞への侵入、アンコーティング及び感染細胞からの新生ウイルス粒子の放出に介在する。セグメント化されたゲノムは、ヘテロ三量体ポリメラーゼに関連する核タンパク質でコーティングされたＲＮＡで構成されるリボ核タンパク質複合体としてパッケージ化される。ＰＡサブユニット、ＰＢ１サブユニット及びＰＢ２サブユニットで構成されるポリメラーゼは、ウイルスゲノムの複製及びｍＲＮＡの転写の両方にとって重要である。ＰＢ１サブユニットは、ポリメラーゼ活性部位を有しており、ＰＢ２サブユニット及びＰＡサブユニットは、ゲノム複製におけるそれらの役割に加えて、一体となって宿主細胞プレ－ｍＲＮＡのキャップを捕捉（ＰＢ２）し、除去（ＰＡ）するように働いて、ウイルスｍＲＮＡの転写を促進する。
季節性インフルエンザは、突発性発熱、咳、喉の痛み、頭痛、筋肉痛及び倦怠感を特徴とする呼吸器疾患である。症状は軽度から重度まで多岐にわたり、そして、感染したヒトが死に至る可能性がある。世界では、毎年３００万～５００万人が重度のインフルエンザに罹患し、約５０万人が死亡している。非常に若いヒトや６５歳を超えるヒトなど、免疫力が低下しているヒトは、インフルエンザ関連の罹患率と死亡率のリスクが最も高い。
インフルエンザ疾患の予防のためのワクチンが利用可能である。しかしながら、そのようなワクチンの有効性は年ごとに異なり、健康な成人のプールされた有効性は５９％と推定されている（Ｏｓｔｅｒｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ， ＣＩＤＲＡＰ ｒｅｐｏｒｔ （２０１２））。宿主の免疫を逃れることができるインフルエンザウイルス株は、選択的に伝染する。従って、現在流行しているウイルスに対する保護を提供するにためは、季節性インフルエンザワクチンを毎年再処方し、再投与する必要がある。永続性があり、複数シーズン又は広域スペクトルの保護を提供するワクチンは、現在、利用することができない。
インフルエンザウイルスを標的とするいくつかの小分子が１以上の国で治療的使用及び／又は限定的な予防的使用について承認されており、そのような小分子としては、Ｍ２イオンチャネル阻害剤、ＮＡ阻害剤、ヌクレオシドアナログ及びＰＡタンパク質のエンドヌクレアーゼ活性を標的とする最近承認された阻害剤を含む。治療法として、インフルエンザの小分子阻害剤は、効果を発揮してウイルス排出と呼吸器症状の期間を短縮するためには、発症から４８時間以内に投与しなければならない。現在流布しているインフルエンザウイルス株は、承認されたＭ２阻害剤に対して耐性を示し、従って、Ｍ２阻害剤の使用は推奨されなくなった。プリン類似薬のファビピラビルは、日本でのみ使用が承認されており、安全上の懸念から使用が制限されている。過去には、流布する薬剤耐性ウイルス変異体のレベルが上昇したことで、何種類かのノイラミニダーゼ阻害剤の有効性が制限された。しかしながら、２００９年のＨ１Ｎ１パンデミック以来、薬剤耐性のレベルは低くなっている。キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤であるバロキサビル マルボキシルに対する耐性は、後期臨床試験で高く、ＰＡタンパク質のアミノ酸３８に突然変異を有するウイルスが、成人の９．７％及び小児試験参加者の２３．４％から分離された（Ｈａｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．， ３７９（１０）：９１３－９２３（２０１８）；Ｈｉｒｏｔｓｕ ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．， ｃｉｚ９０８（２０１９））。インビトロでの抗ウイルス効力を著しく低下させるこれらの突然変異ウイルスが、ヒトからヒトへ効率的に伝染できるかどうかは不明である（Ｏｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ， Ｓｃｉ Ｒｅｐ．， ８（１）：９６３３（２０１８）；Ｎｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．， １６０：１０９‐１１７（２０１８））。
Ｏｓｔｅｒｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ， ＣＩＤＲＡＰ ｒｅｐｏｒｔ （２０１２） Ｈａｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．， ３７９（１０）：９１３－９２３（２０１８） Ｈｉｒｏｔｓｕ ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．， ｃｉｚ９０８（２０１９） Ｏｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ， Ｓｃｉ Ｒｅｐ．， ８（１）：９６３３（２０１８） Ｎｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．， １６０：１０９‐１１７（２０１８）
現在、インフルエンザ疾患を治療及び予防するための選択肢は限られており、そして、承認された療法に対する薬剤耐性について重大な懸念がある。さらに、季節性ワクチンがインフルエンザ疾患に対して、一貫した、堅牢で、永続性のある広範囲の防御を提供することができないことにより、パンデミックの可能性がある新しい人畜共通インフルエンザウイルスの出現の脅威と相まって、インフルエンザウイルスを標的とする予防薬と治療薬の両方を開発することが継続的に求められている。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2023535771000002
 で表される化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。式Ｉで表される化合物は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬であり、それ自体、キャップ依存性エンドヌクレアーゼを有するウイルスを阻害することで利益を得ることができる１以上の疾患症状（これは、インフルエンザを包含する）の治療、阻害又は改善において有用であり得る。本発明の化合物は、さらに、他の治療上有効な薬剤（これは、限定するものではないが、インフルエンザを治療するのに有用な他の薬剤を包含する）と組み合わせて使用こともできる。本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物を調製する方法、並びに、式Ｉで表される化合物及び薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2023535771000003
 〔式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、存在しないか、又は、ＣＨＲ５、－ＣＨ２－ＣＨＲ５－、－ＣＨ２－ＣＨＲ５－ＣＨ２－、Ｓ、ＳＯ若しくはＳＯ２であり；
Ｚは、ＮＲ１又はＣＲ１Ｒ１ａであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルキル（Ｃ３－７シクロアルキル）、Ｃ１－３アルキル（ヘテロシクリル）、（Ｃ１－６アルキル）ＯＲｘ及びＣ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、該シクロアルキル基は、単環式又は二環式であることができ、そして、ハロ及びＲｘからなる群から独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルキル（シクロプロピル）、（Ｃ１－６アルキル）ＯＲｘ及びＣ１－３ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、該アリールは、単環式又は二環式であることができ、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、シクロプロピル、Ｒｘ、Ｒｙ、ＳＲｘ及びＯＲｘからなる群から独立して選択される１～３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ＯＲｘ又はＣ１－３ハロアルキルであり；
又は、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子又はヘテロ原子と一緒に、ジヒドロインデン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、クロマン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、ジヒドロベンゾフラン又はチオクロマンを形成することができ；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｎ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｘ、ＳＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｏ（Ｃ２－６アルケニル）、（Ｃ１－３アルキル）Ｒｙ、Ｏ（Ｃ１－３アルキル）Ｒｙ、Ｒｙ及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アルキル基は、ハロ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＯＲｘ、シアノ及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３の置換基で置換されていてもよく、ここで、該ヘテロアリール基及びアルケニル基は、ハロ、Ｒｘ及び（Ｃ１－３アルキル）ＯＲｘからなる群から独立して選択される１～３の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ２とＲ４は、それらが結合している炭素原子又はヘテロ原子と一緒に、ジヒドロインデン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、クロマン又はチオクロマンを形成することができ；
Ｒ４ａは、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル基は、ハロ及びＯＲｘからなる群から独立して選択される１～３の置換基で置換されていてもよく；
又は
Ｒ４とＲ４ａは、それらが結合している炭素原子又はヘテロ原子と一緒に、オキソ基又はＣ４－６シクロアルキル基［ここで、該シクロアルキル基は、単環式又は二環式であることでき、そして、ハロ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１～３の置換基で置換されていてもよい］を形成することができ；
Ｒ５は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルキル（シクロプロピル）及び（Ｃ１－６アルキル）ＯＲｘからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１－６アルキル、ＳＲｘ、ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル又は（Ｃ２－３アルケニル）Ｒｙであり；
又は、
Ｒ４とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ４－６シクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ７は、水素又はＣ１－３アルキルであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１－６アルキル又は（Ｃ１－６アルキル）ＯＲｘであり；
Ｒ９は、水素、シアノ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、該アルキルは、１～３のハロで置換されていてもよく；
Ｒｘは、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキルは、１～３のハロで置換されていてもよく；
Ｒｙは、フェニル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該フェニル及びシクロアルキル基は、ハロ、シアノ及びＲｘからなる群から独立して選択される１～３の置換基で置換されていてもよい〕
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明の一実施形態では、Ｘは、Ｎである。本発明の別の実施形態では、Ｘは、ＣＨである。
本発明の一実施形態では、Ｙは、存在しない。本発明の別の実施形態では、Ｙは、ＣＨＲ５である。該実施形態の１つのクラスでは、Ｙは、ＣＨ２である。本発明の別の実施形態では、Ｙは、－ＣＨ２－ＣＨＲ５－である。該実施形態の１つのクラスでは、Ｙは、－ＣＨ２－ＣＨ２－である。本発明の別の実施形態では、Ｙは、－ＣＨ２－ＣＨＲ５－ＣＨ２－である。該実施形態の１つのクラスでは、Ｙは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－である。本発明の別の実施形態では、Ｙは、Ｓである。本発明の別の実施形態では、Ｙは、ＳＯである。本発明の別の実施形態では、Ｙは、ＳＯ２である。
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
本発明の一実施形態では、Ｒ２は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２及びＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル又はヒドロキシである。
本発明の一実施形態では、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロエチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３又はシクロプロピルメチルである。
本発明の一実施形態では、Ｒ５は、水素である。本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
本発明の一実施形態では、Ｒ６は、水素である。
本発明の一実施形態では、Ｒ４とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ４－６シクロアルキル基を形成することができる。
本発明の一実施形態では、Ｒ７は、水素である。本発明の別の実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
上記で記載されている好ましいクラス及びサブクラスへの言及は、別途示されていない限り特定の群と好ましい群の全ての組合せを包含することが意図されている。
本発明の特定の実施形態は、限定するものではないが、実施例１～実施例４０として本明細書中において識別されている化合物１Ａ～化合物１６７又はそれらの薬学的に許容される塩を包含する。
本発明の範囲の範囲内には、さらに、上記で記載されている式Ｉで表される化合物と薬学的に許容される担体で構成される医薬組成物も包含される。本発明は、さらに、薬学的に許容される担体と本出願において具体的に開示されている化合物のいずれかで構成される医薬組成物を包含することも意図されている。本発明のこれらの局面及び他の局面は、本明細書中に含まれている教示から明らかであろう。
本発明は、さらに、ウイルス中のキャップ依存性エンドヌクレアーゼを阻害するための、キャップ依存性エンドヌクレアーゼを有するウイルスによって引き起こされる疾患を治療するための、哺乳動物においてインフルエンザを治療するための及びインフルエンザを予防するための、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に含む組成物も包含する。
これらの組成物は、場合により、別の抗ウイルス薬を含むことができる。該組成物は、所望の阻害に影響を及ぼすために、血液、血液製剤又は哺乳動物器官に添加することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸（これは、無機又は有機の塩基及び無機又は有意の酸を包含する）から調製された塩を示している。用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を有機又は無機の適切な酸と反応させることによって調製される、本発明化合物の無毒性塩である。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、限定するものではないが、以下のものを含む：酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスピレート（ａｓｐｉｒａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジエチル酢酸（ｄｉｅｔｈｙｌａｃｅｔｉｃ）、二グルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシルスルホン酸塩（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｎａｔｅ）、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソニコチン酸（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ）、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ムコ酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、２－ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）（エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピメリン酸（ｐｉｍｅｌｉｃ）、フェニルプロピオン酸（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ）、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、吉草酸塩など。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、第一マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などを含む。さらに、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩も含む。薬学的に許容される無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩、環状アミンの塩、ジシクロヘキシルアミンの塩、並びに、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などを含む。さらにまた、塩基性窒素含有基は、以下のもののような作用物質で４級化することができる：低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物など。
これらの塩は、既知方法で、例えば、本発明の化合物を当量の所望の酸又は塩基などを含む溶液と混合させ、次いで、塩を濾過するか又は溶媒を留去して所望の塩を集めることによって得ることができる。本発明の化合物及びその塩は、水、エタノール又はグリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成することができる。本発明の化合物は、その側鎖の置換基の種類によって、酸付加塩と塩基との塩を同時に形成することもできる。
式Ｉで表される化合物がその分子内に酸性基及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、さらに、上記塩形態に加えて、内部塩又はベタイン（双性イオン）も包含する。
本発明は、式Ｉで表される化合物の全ての立体異性形態を包含する。特定の立体化学が示されていない限り、本発明は、これら化合物のそのような全ての異性体形態を包含することが意図されている。式Ｉで表される化合物の中に存在している不斉中心は、全て、互いに独立して、（Ｒ）立体配置又は（Ｓ）立体配置を有することができる。本発明の構造式においてキラル炭素への結合が直線として描かれている場合、当該キラル炭素の（Ｒ）立体配置及び（Ｓ）立体配置の両方が当該式の範囲内に含まれること、従って、個々のそれぞれのエナンチオマーの両方及びその混合物が当該式の範囲内に含まれることは、理解される。特定の立体配置が描かれている場合、そのエナンチオマー（その中心における（Ｒ）又は（Ｓ）のどちらか）が意図されている。同様に、キラル炭素についてキラルであることを明示せずに化合物名が記載されている場合、そのキラル炭素の（Ｒ）立体配置及び（Ｓ）立体配置の両方、従って、個々のエナンチオマー及びそれらの混合物がその名称によって包含されていることは理解される。特定の立体異性体又はその混合物の製造については、そのような立体異性体又は混合物が得られている実施例において確認することができるが、このことは、全ての立体異性体及びその混合物を包含することが本発明の範囲内にあることを決して制限するものではない。
特定のエナンチオマー又はジアステレオマーが示されていない限り、本発明は、全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー、並びに、全ての比率における２以上の立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物）を包含する。かくして、エナンチオマー的に純粋な形態（左旋性鏡像体及び右旋性鏡像体の両方として）にあるエナンチオマー、ラセミ化合物の形態にあるエナンチオマー、及び、全ての比率における２種類のエナンチオマーの混合物の形態にあるエナンチオマーは、本発明の対象である。シス／トランス異性の場合、本発明は、シス形態及びトランス形態の両方並びに全ての比率におけるこれら形態の混合物を包含する。個々の立体異性体の調製は、必要に応じて、慣習的な方法（例えば、クロマトグラフィー又は結晶化）で混合物を分離させることによって、又は、合成に際して立体化学的に均一な出発物質を使用することによって、又は、立体選択的な合成によって、実施することができる。場合により、立体異性体の分離に先立って誘導体化を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉで表される化合物の合成中に中間体の段階で実施することができるか、又は、最終的なラセミ生成物に対して実施することができる。絶対立体化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体（これらは、必要に応じて、立体配置が知られている立体中心を含む試薬を用いて誘導体化する）をＸ線結晶学に付すことによって確認することができる。本発明の化合物が互変異性化可能である場合、個々の全ての互変異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明は、そのような全ての異性体、並びに、そのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体及びそれらの混合物の塩、溶媒和物（これは、水和物を包含する）及び溶媒和塩を包含する。
本発明の化合物において、その原子は、それらの天然の同位体存在度を示していてもよく、又は、該原子の１個以上が、同じ原子数を有するが原子質量若しくは質量数が天然において主に見いだされる原子質量若しくは質量数とは異なっている特定の同位体に人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、具体的に及び総称的に記載されている化合物の全ての適切な同位変異を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）などがある。プロチウムは、天然において見られる主な水素の同位体である。重水素を濃縮することは、特定の治療上の有利点、例えば、インビボ半減期の増大若しくは必要とされる投与量の低減をもたらす場合があり、又は、生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物を提供し得る。
同位体濃縮された化合物は、当業者によく知られている慣習的な方法によって、又は、適切な同位体濃縮された試薬及び／若しくは中間体を用いて、本明細書中の一般的なプロセススキーム及び実施例に記載されている方法と同様の方法によって、過度の実験を行うことなく調製することができる。
任意の可変部分がいずれかの構成要素において２回以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在から独立している。また、置換基と可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに結合し得ることを表している。環系が二環式である場合、その結合は、二環式部分のいずれかの環上の適切な原子のいずれかに結合することが意図されている。
当業者が、１個以上の炭素原子の代わりに１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子を本発明の化合物に組み込んで、化学的に安定で、容易に入手可能な出発物質から当業者に知られている技術によって容易に合成することが可能な化合物を提供することができることは、理解される。炭素とケイ素は、それらの共有結合半径が異なり、それによって、類似のＣ元素とＳｉ元素の結合を比較した場合、結合距離と立体配置に違いが生じる。これらの違いは、炭素と比較した場合、ケイ素含有化合物のサイズと形状に微妙な変化をもたらす。当業者は、サイズ及び形状の違いが、効力、溶解性、オフターゲット活性の欠如、パッケージング特性などにおける微妙な又は劇的な変化をもたらし得るということを理解するであろう（Ｄｉａｓｓ， Ｊ． Ｏ． ｅｔ ａｌ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ （２００６） ５：１１８８－１１９８； Ｓｈｏｗｅｌｌ， Ｇ．Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ （２００６） １６：２５５５－２５５８）。
容易に入手可能な出発物質から当技術分野で知られている技術及び以下に記載されている方法によって容易に合成することが可能で、化学的に安定な化合物を提供するために、本発明の化合物における置換基及び置換パターンを当業者が選択することができるということは理解される。置換基自体が２以上の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限り、これらの複数の基は同じ炭素上又は異なる炭素上に存在し得ることは理解される。表現（１以上の置換基で）「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、当該基は置換されていないか又は１以上の置換基で置換されることができるということを意味すると理解されるべきである。
さらに、本発明の化合物は、非晶質形態及び／又は１以上の結晶質形態で存在することができ、式Ｉで表される化合物のそのような全ての非晶質形態及び結晶質形態並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。さらに、本発明の化合物の一部は、水との溶媒和物（即ち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本発明の化合物のそのような溶媒和物及び水和物、特に、薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、同様に、該化合物の溶媒和されていない無水形態とともに、本発明の範囲内に包含される。
さらにまた、本発明の化合物の中にカルボン酸（－ＣＯＯＨ）基又はアルコール基が存在している場合、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、又は、Ｏ－アセチル、Ｏ－ピバロイル、Ｏ－ベンゾイル及びＯ－アミノアシルなどのアルコールのアシル誘導体も使用することができる。徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解性又は加水分解特性を改変するための当技術分野で知られているエステル及びアシル基が包含される。
本発明の範囲内にある化合物へのインビボでの変換をもたらす、本発明の化合物の薬学的に許容されるどのようなプロドラッグ修飾も、本発明の範囲内である。例えば、エステルは、利用可能なカルボン酸基のエステル化によって、又は、化合物内の利用可能なヒドロキシ基に対するエステルの形成によって、場合により作成することができる。同様に、変換しやすいアミドも作製することができる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステル又はアミドは、特にインビボでは酸形態（又は、変換が起こる体液又は組織のｐＨに応じて－ＣＯＯ－形態）又はヒドロキシ形態に加水分解され得るプロドラッグとして作用するように調製することができ、そして、そのようなものとして、本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容されるプロドラッグ修飾体の例としては、限定するものではないが、－Ｃ１－６アルキルエステル及びフェニルエステルで置換されているる－Ｃ１－６アルキルなどがある。
従って、一般的な構造式の範囲内の化合物、実施形態及び本明細書中において記載され且つ特許請求される具体的な化合物には、塩、全ての可能な立体異性体及び互変異性体、物理的形態（例えば、非晶質形態及び結晶質形態）、それらの溶媒和物形態及び水和物形態、及び、これら形態の任意の混合物、並びに、それらの塩、それらのプロドラッグ形態及びそれらのプロドラッグ形態も包含され、ここで、そのような形態は、別途特定されていない限り可能である。
本明細書中で使用されている用語は、それらの通常の意味を有し、そして、そのような用語の意味は、その出現ごとに独立している。それにもかかわらず、及び、別途示されている場合を除き、以下の定義が、本明細書及び特許請求の範囲全体に適用される。化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造について説明するために交換可能に使用され得る。これらの定義は、別途示されていない限り、用語が単独で使用されているか又は他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」、並びに、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」「－Ｏ－アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
本明細書において及び本開示を通して使用されている場合、下記用語は、別途示されていない限り以下の意味を有すると理解されるべきである。
「対象者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物である。一実施形態では、対象者は、ヒトである。別の実施形態では、対象者は、霊長類である。別の実施形態では、対象者は、サルである。別の実施形態では、対象者は、チンパンジーである。さらに別の実施形態では、対象者は、アカゲザルである。
本明細書中で使用されている場合、用語「治療」及び「治療すること」は、本明細書中に記載されている疾患又は障害の進行の緩徐化、中断、阻止、制御又は停止がその中にあり得る全てのプロセスを示している。この用語は、必ずしも疾患又は障害の全ての症候の完全な除去を示すとは限らない。
本明細書中で使用されている用語「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、本明細書中に記載されている疾患又は障害に罹患する可能性を低減させること、又は、本明細書中に記載されている疾患又は障害の重症度を低減させること、を示している。
本明細書中で使用されている用語「アルキル」は、その水素原子のうちの１つが結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を示す。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であることができ、そして、約１～約２０個の炭素原子を含むことができる。一実施形態では、アルキル基は、約１～約１２個の炭素原子を含む。異なる実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ６アルキル）を含んでおり、又は、約１～約４個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ４アルキル）を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル及びネオヘキシルなどを含む。一実施形態では、アルキル基は、直鎖である。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖である。別途示されていない限り、アルキル基は置換されていない。
本明細書中で使用されている用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個以上がハロゲンで置き換えられている、上記で定義したアルキル基を示している。一実施形態では、ハロアルキル基は、１～６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は、１～３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例としては、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ及び－ＣＣｌ３などを含む。
用語「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」は、１～６個の炭素原子を有するハロアルキル基を示している。
本明細書中で使用されている用語「ハロ」は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－Ｉを意味する。
用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する単環式又は二環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。二環式シクロアルキル環系は、２つの環が２個の原子を共有する縮合環系及び２つの環が１個の原子を共有するスピロ環系を包含する。
用語「アリール」は、本明細書中で使用されている場合、各環内に最大で１０個の原子を有する安定な二環式又は三環式の環系を表し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族であり、環原子はすべて炭素である。二環式及び三環式の環系は、２つの環が２個の原子を共有する縮合環系及び２つの環が１個の原子を共有するスピロ環系を包含する。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用されている場合、各環内に最大で１０個の原子を有する安定な単環式又は二環式の環系を表し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族であり、及び、少なくとも１つの環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個～４個のヘテロ原子を含む。二環式ヘテロアリール環系は、２つの環が２個の原子を共有する縮合環系及び２つの環が１個の原子を共有するスピロ環系を包含する。この定義の範囲内にあるヘテロアリール基には、限定するものではないが、以下のものが包含される：アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、ジヒドロインデニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、ナフチピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロピラゾロオキサジニル、ジヒドロピラゾリオチアジンジオキシジル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、テトラヒドロキノリン及び３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｎ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン。ヘテロアリールが窒素原子を含む場合、その対応するＮ－オキシドもこの定義に包含されることは理解される。
本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、別途示されていない限り、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む、各環内に最大で１０個の原子を有する安定な非芳香族の単環式又は二環式の環系を意味することが意図されている。二環式ヘテロ環式環系は、２つの環が２個の原子を共有する縮合環系及び２つの環が１個の原子を共有するスピロ環系を包含する。従って、「ヘテロシクリル」としては、限定するものではないが、以下のものなどがある：アザスピロノナニル、アザスピロオクタニル、アゼチジニル、ジオキサニル、オキサジアザスピロデセニル、オキサスピロオクタニル、オキサゾリジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル及びテトラヒドロチオフェニルなどを含む。ヘテロ環が窒素を含む場合、その対応するＮ－オキシドもこの定義に包含されることは理解される。
「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」（Ｆｌｕｋａ）ダイアトマイトは、珪藻土であり、「セライト」と称され得る。
用語「置換されている」は、指定されている原子上の１個以上の水素が示されている基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、但し、既存の環境下で該指定された原子の通常の原子価を超えないこと、及び、該置換によって安定な化合物が得られるということを条件とする。置換基及び／又は可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離及び有効な治療薬への製剤化に耐えるのに充分に頑強な化合物を意味する。
本明細書中で使用されている用語「実質的に精製された形態にある」は、化合物が合成プロセスから（例えば、反応混合物から）又は天然源から又はそれらの組み合わせから単離された後の当該化合物の物理的状態を示している。用語「実質的に精製された形態にある」は、さらに、化合物が本明細書中に記載されている単数若しくは複数の精製プロセス又は当業者によく知られている単数若しくは複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の、本明細書中に記載されている標準的な分析技術又は当業者によく知られている分析技術によって特徴付けるのに充分な純度にある、当該化合物の物理状態を示している。
本明細書中の本文、スキーム、実施例及び表における原子価が満たされていない任意の炭素及びヘテロ原子は、その原子価を満たすのに充分な数の水素原子を有していると推定されることも留意すべきである。
化合物中の官能基が「保護されている」と称されている場合、これは、その化合物が反応に付される際に、当該保護された部位での望ましくない副反応を防ぐために、その基が修飾された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、及び、例えば、「Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９１）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ」などの標準的な教科書を参照することによって認識されるであろう。
いずれかの成分又は式Ｉにおいて、いずれかの置換基又は可変部分（例えば、Ｒｘ）が２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、別途示されていない限り他の全ての出現におけるその定義から独立している。
本明細書中で使用されている場合、用語「組成物」は、特定されている成分を特定されている量で含む製品、及び、特定されている量の特定されている成分の組み合わせから得られる任意の製品を包含することが意図されている。
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１の化合物及び／又は式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩及び／又は式Ｉで表される化合物の場合による立体異性形態又は式Ｉで表される化合物の立体異性形態の薬学的に許容される塩を薬学的に適切で且つ薬学的に許容されるビヒクル、添加剤並びに／又は他の活性物質及び補助剤と一緒に含む薬剤にも関する。
本明細書中で使用されている用語「患者」は、哺乳動物、例えば、霊長類、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスなどを意味するものと解釈される。
用語「インフルエンザ」は、季節性インフルエンザ、汎発性インフルエンザ、鳥インフルエンザ、豚インフルエンザ及びヒト又は動物におけるインフルエンザ疾患を包含する。
季節性インフルエンザは、インフルエンザＡウイルス及び／又はインフルエンザＢウイルスに起因する。
本発明による薬剤は、経口投与、吸入投与、直腸投与若しくは経皮投与によって、又は、皮下注射、関節内注射、腹腔内注射若しくは静脈内注射によって投与することができる。経口投与が好ましい。ステント及び体内において血液と接触する他の表面を式（Ｉ）で表される化合物でコーティングすることが可能である。
本発明は、さらに、薬剤を製造する方法にも関し、ここで、該方法は、薬学的に適切で且つ薬学的に許容される担体及び場合によりさらなる適切な活性物質、添加剤又は補助剤を使用して、式（Ｉ）で表される少なくとも１の化合物を適切な投与形態にすることを含む。
適切な固体製剤形態又はガレヌス製剤形態は、例えば、顆粒剤、粉末剤、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、エマルション剤、滴剤又は注射液、及び、活性物質の持続放出を有する製剤であり、ここで、それらの製剤においては、慣習的な賦形剤、例えば、ビヒクル、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動促進剤又は滑剤、香味剤、甘味剤及び可溶化剤などが使用される。挙げることができる高頻度に使用される補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及び他の糖、タルク、ラクトース、ゼラチン、デンプン、セルロース及びその誘導体、動物油及び植物油、例えば、タラ肝油、ヒマワリ油、ピーナッツ油又はゴマ油、ポリエチレングリコール、及び、溶媒、例えば、滅菌水、及び、一価アルコール又は多価アルコール、例えばグリセロールである。
本発明のキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬を利用する投薬計画は、以下のものを包含するさまざまな因子に従って選択される：患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的症状；治療対象の症状の重篤度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；及び、使用される特定の化合物又はその塩。通常の技能を有する医師又は獣医師は、当該症状の進行を防止するために、阻止するために又は停止させるために必要とされる薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
該キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬の経口投与量は、示された効果のために使用される場合、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）～約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは、０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日～７．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、さらに好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ／日～２．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ／日～０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である（別途指定されていない限り、活性成分の量は遊離塩基基準である）。例えば、８０ｋｇの患者は、約０．８ｍｇ／日～２．４ｇ／日、好ましくは、２ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、さらに好ましくは、８ｍｇ／日～２００ｍｇ／日、最も好ましくは、８ｍｇ／ｋｇ／日～４０ｍｇ／ｋｇ／日が投与される。従って、１日あたり１回の投与のための適切に調製された医薬品は、０．８ｍｇ～２．４ｇ、好ましくは、２ｍｇ～６００ｍｇ、さらに好ましくは、８ｍｇ～２００ｍｇ、最も好ましくは、８ｍｇ～４０ｍｇ（例えば、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ）を含有するであろう。有利には、該キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬は、１日に２回、３回又は４回の分割された用量で投与することができる。１日に２回の投与の場合、適切に調製された薬剤は、０．４ｍｇ～４ｇ、好ましくは、１ｍｇ～３００ｍｇ、さらに好ましくは、４ｍｇ～１００ｍｇ、最も好ましくは、４ｍｇ～２０ｍｇ（例えば、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ及び２０ｍｇ）を含有するであろう。
静脈内注射では、患者は、０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ／日～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ／日～０．５ｍｇ／ｋｇ／日を送達するのに充分な量の活性成分が投与されるであろう。そのような量は、多くの適切な方法で投与することができる（例えば、１回の長期間の期間中における大体積の低濃度の活性成分、又は、短い期間の期間中における１日数回の低体積の高濃度の活性成分、例えば、１日に１回）。典型的には、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～１．０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ及び０．６ｍｇ／ｍＬ）の濃度の活性成分を含む慣習的な静脈内製剤を調製することができ、そして、その製剤を、０．０１ｍＬ／ｋｇ患者体重～１０．０ｍＬ／ｋｇ患者体重（例えば、０．１ｍＬ／ｋｇ、０．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／ｋｇ）の１日あたりの量で投与することができる。一例では、８０ｋｇの患者は、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の活性成分を有する静脈内製剤の８ｍＬを１日２回投与される、又は、１日あたり８ｍｇの活性成分を投与される。
グルクロン酸、Ｌ－乳酸、酢酸、クエン酸、又は、静脈内投与のために許容されるｐＨ範囲における妥当な緩衝能を有する薬学的に許容される酸／共役塩基を、緩衝剤として使用することができる。製剤の適切な緩衝剤及びｐＨの選択は、投与対象の薬物の溶解性に応じて当業者が容易に実施することができる。
式Ｉで表される化合物は、単独療法として、及び、他の治療薬（これは、他の抗ウイルス薬又はインフルエンザの治療を包含する）と組み合わせて投与することができる。
キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬は、適切な抗ウイルス薬と同時投与することも可能であり、ここで、該適切な抗ウイルス薬としては、限定するものではないが、Ｍ２イオンチャネル阻害薬、ノイラミニダーゼ阻害薬、ヌクレオシドアナログ及びＰＡタンパク質のエンドヌクレアーゼ活性を標的とする阻害薬などを含む。
代替的に、又は、加えて、１種類以上の付加的な薬理学的に活性な薬剤を本発明の化合物と組合せて投与することができる。付加的な１種類又は複数種類の活性薬剤は、本発明の化合物とは異なる、体内において活性を示す１種類又は複数種類の医薬活性薬剤（これは、投与後に医薬活性形態に変わるプロドラッグを包含する）を意味することが意図されており、そして、該付加的な活性薬剤の遊離酸、遊離塩基及び薬学的に許容される塩も、そのような形態が市販されている場合又は化学的に可能である場合に、包含する。一般に、任意の適切な１種類又は複数種類の活性薬剤（これは、限定するものではないが、Ｍ２イオンチャネル阻害薬、ノイラミニダーゼ阻害薬、ヌクレオシドアナログ及びＰＡタンパク質のエンドヌクレアーゼ活性を標的とする阻害薬を包含する）は、単回投与製剤（固定用量の薬物組合せ）において本発明の化合物との任意の組合せで使用することができ、又は、活性薬剤の同時投与又は順次投与（別個の活性薬剤の共投与）を可能にする１以上の別個の投与製剤で患者に投与することができる。
他の適切なＭ２イオンチャネル阻害薬、ノイラミニダーゼ阻害薬、ヌクレオシドアナログ及びＰＡタンパク質のエンドヌクレアーゼ活性を標的とする阻害薬と組み合わせた本発明のキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬の典型的な用量は、付加的なＭ２イオンチャネル阻害薬、ノイラミニダーゼ阻害薬、ヌクレオシドアナログ及びＰＡタンパク質のエンドヌクレアーゼ活性を標的とする阻害薬の同時投与なしで投与される該キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬の用量と同じであり得るか、又は、患者の治療の必要性に応じて、Ｍ２イオンチャネル阻害薬、ノイラミニダーゼ阻害薬、ヌクレオシドアナログ及びＰＡタンパク質のエンドヌクレアーゼ活性を標的とする阻害薬の同時投与なしで投与されるトロンビン阻害剤の用量よりも実質的に少ないことがあり得る。
該化合物は、治療有効量で哺乳動物に投与される。「治療有効量」は、単独で又は付加的な治療薬と組み合わされて哺乳動物に投与されたときに、ウイルス性疾患を治療する（即ち、予防する、抑制する又は改善する）のに有効であるか又は宿主における該疾患の進行を治療するのに有効である本発明の化合物の量を意味する。
本発明の化合物は、好ましくは、治療有効量で哺乳動物に単独で投与される。しかしながら、本発明の化合物は、下記において定義されているように、付加的な治療剤と組み合わせて治療有効量で哺乳動物に投与することもできる。組み合わされて投与される場合、化合物の該組合せは、好ましくは、相乗的な組合せであるが、必ずしも相乗的な組合せであるわけではない。相乗作用は、例えば、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ「Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２，２７－５５」によって記載されているように、組合されて投与されたときの当該化合物の効果（この場合、所望された標的の阻害）が、単独の薬剤として個々に投与されたときの当該化合物のそれぞれの相加効果よりも大きいときに生じる。一般に、相乗効果は、当該化合物の最適濃度以下の濃度において、最も明確に実証される。相乗作用は、個々の成分と比較して、当該組合せのより低い細胞毒性、増大した抗凝固効果又は何らかの別の有益な効果に関してであることが可能である。
「組み合わせて投与される」又は「併用療法」は、本発明の化合物と１種類以上の付加的な治療薬が、治療されている哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に投与することができるか、又は、異なる時点において任意の順序で順次的に投与することができる。従って、各成分は、所望の治療効果をもたらすように、別々に、しかし、時間的に充分に接近して投与することができる。
本発明は、本発明の僅かな態様の例証として意図されている実施例において開示されている特定の実施形態によって範囲が限定されることはなく、及び、機能的に同等である任意の実施形態は、本発明の範囲内にある。実際、本明細書中に示されている及び記載されている本発明の変更に加えて、本発明のさまざまな変更は、関連する当業者には明らかであり、及び、添付された請求項の範囲に含まれることが意図されている。
一般的な方法
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が以下のスキーム及び実施例において例証されている。出発物質及び必要な中間体は、場合により市販されているか、又は、文献の手順に従って若しくは本明細書中に示されているようにして調製することができる。
本発明の化合物は、文献中で知られているか又は実験手順において例示されている他の標準的な操作に加えて、以下のスキームにおいて示されている反応を使用することによって調製することができる。該スキームにおいて示されている置換基の番号付けは、特許請求の範囲において使用されている番号付けと必ずしも相関するとは限らず、多くの場合、明確にするために、上記の定義の下では複数の置換基が許容される当該化合物に対して単一の置換基が結合して示されている。本発明の化合物を生成するために使用される反応は、文献中で知られているか又は実験手順において例示されているエステル加水分解、保護基の開裂などの他の標準的な操作に加えて、本明細書中のスキーム及び実施例において示されている反応を使用して実施する。出発物質は、当技術分野で知られている手順に従って又は本明細書中において示されているようにして製造する。
本発明の化合物は、さまざまな方法で調製することができる。場合により、最終生成物を、例えば置換基を操作することによってさらに修飾することができる。これらの操作としては、限定するものではないが、当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応などがある。場合により、当該反応を促進するために又は望ましくない反応生成物を回避するために、前述の反応スキームを実施する順序を変更することができる。該スキームは例証であるので、本発明は、表された化学反応及び条件によって限定されると解釈されるべきではない。本明細書中で使用されているさまざまな出発物質の調製は、当業者の技術の範囲内である。以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように提供されている。これらの実施例は単に例証のためのものであり、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。実施例及び中間体における個々の立体異性体の絶対立体化学は、実施例において別途示されていない限り又は命名法で明確に示されていない限り、決定されない。
キラルカラムを使用するクロマトグラフィーによってキラル分割を達成した場合、ＳＦＣキラル分割に使用したキラルカラムは、表中に記載されている。使用したキラルカラムの一部は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ及びＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈであった。以下では、それらは、２文字又は３文字の略語で表される。慣例として、この表では、キラル分割から早く溶出する異性体が常に最初に記載され、その直後に、同じ分割から遅く溶出する異性体が記載されている。３以上の異性体が分離された場合、それらは、表中では、ピーク１、続いて、ピーク２、ピーク３などのように、常に溶出された順に記載される。
触媒は、以下の手順において使用される。「グラブスＩＩ」は、「グラブス触媒第２世代」及び（１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムとしても知られている；カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）ヒドリド；ウィルキンソン触媒は、クロリドトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）としても知られている；これらは、全て、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ から入手可能である。
一般的なスキーム
式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法
式（Ｉ）で表される化合物は、有機合成の当業者に知られている方法に従って、既知出発物質又は容易に調製される出発物質から調製することができる。式（Ｉ）で表される化合物を製造するのに有用な方法は、以下の実施例に記載されており、並びに、以下のスキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４、スキーム５及びスキーム６において一般化されている。代替的な合成経路及び類似の構造は、有機合成の当業者には明らかであろう。
スキーム１
Figure 2023535771000004
 ジオールｉｉｉは、市販されているｉ、アルデヒドｉｖ又はケトンｖｉｉのいずれかから、多段階合成で調製した。次いで、デス－マーチンペルヨージナンによって酸化して、アルデヒドｉｘが得られた。そのアルデヒドを式ｘで表される化合物と反応させて、式ｘｉで表される化合物を得ることができる。化合物ｘｉを直接的な還元とそれに続く環化に付して、式ｘｉｉｉで表される化合物が得られる。あるいは、化合物ｘｉの保護とそれに続く２段階シーケンスによっても式ｘｉｉｉで表される化合物の形成が可能になる。式ｘｉｉｉで表される化合物のジアステレオマーを分離するためのキラル分割とそれに続く脱保護によって、式（Ｉ）で表される化合物に対応する式ｘｉｉｉで表される化合物が得られる。
スキーム２
Figure 2023535771000005
 式ｉｉで表されるヒドラゾン化合物は、式ｉで表される化合物と適切なケトン又はアルデヒドとの縮合によって形成させることができ、そのヒドラゾン化合物は、次に、有機金属試薬と反応させて、式ｉｉｉで表される化合物が得られる。式ｉｉｉで表される化合物のヒドロホルミル化とそれに続く環化によって、式ｖで表される化合物が得られる。式ｖで表される化合物のジアステレオマーを分離するためのキラル分割とそれに続く脱保護によって、式（Ｉ）で表される化合物に対応する式ｖｉで表される化合物が得られる。
スキーム３
Figure 2023535771000006
 式ｉｉｉで表される化合物は、スキーム２で使用されている方法に本質的に従って製造することができる。クロスメタセシスによる化合物ｉｉｉの２、３又は４炭素伸長により、式ｉｖで表される化合物が得られる。化合物ｉｖを、順次、還元及び酸化に付して、式ｖで表されるアルデヒド化合物が得られる。これを、さらに環化に付して、化合物ｖｉを得ることができる。式ｖｉで表される化合物のジアステレオマーを分離するためのキラル分割とそれに続く脱保護によって、式（Ｉ）で表される化合物に対応する式ｖｉｉで表される化合物が得られる。
スキーム４
Figure 2023535771000007
 式ｉｉｉで表される化合物は、スキーム２において使用されている方法に本質的に従って製造することができる。次いで、それを対応するアルデヒドと反応させて、閉環メタセシスを可能にするアミナールｉｖを形成させ、式ｖで表される化合物が得られる。炭素－炭素二重結合の還元とその後のジアステレオマーを分離するためのキラル分割に付し、続いて脱保護に付して、式（Ｉ）で表される化合物に対応する式ｖｉで表される化合物が得られる。
スキーム５
Figure 2023535771000008
 式ｉｉｉで表される化合物は、スキーム２において使用されている方法に本質的に従って製造することができる。次いで、それを対応する有機金属試薬と反応させて、酸化を可能にするアミナールｉｖを形成させ、式ｖで表される化合物が得られる。環化とその後のジアステレオマーを分離するためのキラル分割に付し、続いて脱保護に付して、式（Ｉ）で表される化合物に対応する式ｖｉｉで表される化合物が得られる。
スキーム６
Figure 2023535771000009
 スキーム１に記載されている式ｘｉｉｉで表される化合物は、還元的環化によって、式ｘｉで表される化合物から製造することができる。式ｘｉｉｉで表される化合物のジアステレオマーを分離するためのキラル分割とそれに続く脱保護によって、式（Ｉ）で表される化合物に対応する式ｘｉｉｉｉで表される化合物が得られる。
前記スキーム中に記載されている本発明の化合物を調製する方法において、（前述のスキーム中で既に明確に記載されているものに加えて）さまざまな部分及び置換基における官能基は、使用する反応条件下で及び／又は使用する試薬の存在下で感受性又は反応性であり得る。そのような感受性／反応性は、所望の反応の進行を妨害して、所望の生成物の収率を低減させ得るか、又は、その生成を妨げる可能性さえある。従って、関係する分子のいずれかの感受性基又は反応性基を保護することが必要なこと又は望ましいことがあり得る。保護は、慣習的な保護基、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３」及び「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，ａｎｄ ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１」に記載されている保護基を用いて達成することができる。その保護基は、簡便なその後の段階において、当技術分野で知られている方法を使用して除去することができる。あるいは、関心のある反応段階の後に、当該分子に干渉性基（ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を導入することができる。
有機合成の当業者は、複数の反応性官能基（例えば、－ＯＨ及びＮＨ２）を有する化合物の合成には、特定の官能基の保護（即ち、反応条件との化学的適合性を目的とした誘導体化）が必要であり得るあることを認識するであろう。これらの化合物のさまざまな官能基に対する適切な保護基、並びに、それらの導入方法及び除去方法は、有機化学の分野でよく知られている。これらの方法の多くの要約は、「Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）」の中に見いだすことができる。
有機合成の当業者は、付加する置換基の選択に応じて、式（Ｉ）で表される化合物の合成のための１つの経路がより望ましいことがあり得ることも認識するであろう。さらに、当業者は、場合によっては、官能基の非適合性を回避するために反応の順序が本明細書中において示されたものとは異なり得ること、従って、それに応じて合成経路を適合させ得るということも認識するであろう。
式ｖｉｉ、式ｘ、式ｘｖ及び式ｘｖｉｉで表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の全範囲を製造するために、有機合成の当業者によく知られているであろう方法を使用して、又は、例えば、以下の実施例に記載されている方法を使用して、さらに合成することができる。
使用される出発物質及びスキーム１～スキーム６に記載されている方法を使用して調製される中間体は、必要に応じて、慣習的な技術（ここで、該慣習的な技術としては、限定するものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどがある）を使用して、単離及び精製することができる。そのような物質は、慣習的な手段（これは、物理定数及びスペクトルデータを包含する）を使用して特徴付けることができる。
以下の略語は、下記実験において使用され得る：
Figure 2023535771000010
Figure 2023535771000011
Figure 2023535771000012
以下の実施例は、本発明及びその実施について例証するためだけのものである。該実施例は、本発明の範囲又は精神に対する制限として解釈されるべきではない。これらの実施例では、全ての温度は、別途示されていない限り摂氏度であり、及び、「室温」は、約２０℃～約２５℃の範囲内の温度を示している。水分又は空気に敏感な反応は、無水溶媒及び無水試薬を使用して窒素下で実施した。反応の進行は、Ｅ．ＭｅｒｃｋプレコートＴＬＣプレート（シリカゲル６０Ｆ－２５４、層厚さ０．２５ｍｍ）を用いて実施される分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）のいずれかで確認した。ＨＰＬＣ／ＭＳデータに関し、使用した２つのＨＰＬＣ条件は、以下のとおりであった：（１）ＬＣ２（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８ ＸＴｅｒｒａＴＭ ３．５μｍ ２．１×２０ｍｍカラム［勾配 １．２５分間かけて、１０：９０－９８：２（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ０．０５％ＴＦＡ、次いで、０．７５分間、９８：２（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ０．０５％ＴＦＡで保持］；流量１．５ｍＬ／分、ＵＶ波長２５４ｎｍ）；及び、（２）ＬＣ４（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８ ＸＴｅｒｒａ ３．５μｍ ２．１×２０ｍｍカラム［勾配 ３．２５分間かけて、１０：９０－９８：２（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ０．０５％ＴＦＡ、次いで、０．７５分間、９８：２（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ０．０５％ＴＦＡで保持］；流量１．５ｍＬ／分、ＵＶ波長２５４ｎｍ）。
質量分析は、ポジティブイオン検出モードでエレクトロスプレーイオン化を用いて実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ機器又はＢｒｕｋｅｒ機器において、４００－５００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのｐｐｍダウンフィールド及びアップフィールドで報告されており、そして、内部ＴＭＳ又は溶媒共鳴のいずれかを基準にしている（１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３に対してはδ７．２７、（ＣＤ３）（ＣＨＤ２）ＳＯに対してはδ２．５０；及び、１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３に対してはδ７７．０２、（ＣＤ３）２ＳＯに対してはδ３９．５１）。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で表され、及び、スピン多重度は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）及びｂｒ（広幅線）として与えられている。キラル分割は、「Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ８０ ＳＦＣ」、又は、「Ｂｅｒｇｅｒ ＭＧＩＩ分取ＳＦＣシステム」のいずれかで実施した。
溶液の濃縮は、減圧下にロータリーエバポレーターで実施したか、又は、凍結乾燥によって実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、市販のＭＰＬＣシステムを使用するプレパックシリカゲルカラムで実施した。本明細書中に記載されている化合物は、実験手順において別途示されていない限り、ラセミ混合物として合成した。
実施例１
化合物１Ａ及び化合物１Ｂの調製
７－ヒドロキシ－５－メチル－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000013
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１ａの合成
ベンズアルデヒド（１０ｇ、９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、ペンタ－４－エン－１－イルマグネシウムブロミド（２３．２３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を４時間室温までゆっくりと昇温させた。完了時に、上記混合物に１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてヘキサン中の０－１００％ＥｔＯＡｃを使用する１２０ｇフラッシュシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－１ａが得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34-7.38 (m, 4H), 7.27-7.31 (m, 1H), 5.79 (tdd, J = 6.68, 10.22, 17.01 Hz, 1H), 5.74-5.84 (m, 1H), 4.93-5.03 (m, 2H), 4.69 (br t, J=6.56 Hz, 1H), 2.09 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 1.70-1.87 (m, 3H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.34-1.45 (m, 1H).
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１ｂの合成
Ｉｎｔ－１ａ（８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化アセチル（５．３４ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１８．９８ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を１６時間室温までゆっくりと昇温させた。完了時に、上記反応物に５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒として０～５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを使用する８０ｇフラッシュシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－１ｂが得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.27-7.38 (m, 5H), 5.72-5.81 (m, 2H), 4.93-5.04 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 5H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.45 (ttd, J = 5.23, 7.51, 18.18 Hz, 1H), 1.30-1.39 (m, 1H).
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１ｃの合成
Ｉｎｔ－１ｂ（６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２３．０９ｇ、２７５ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（３５．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。次いで、四酸化オスミウム（６．９９ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了時に、その反応物に２００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。その混合物を濾過した。その濾液を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒として０－１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを使用する８０ｇフラッシュシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－１ｃが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (t, J = 1.37 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H), 5.65 (dd, J = 5.87, 7.83 Hz, 1H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.67-1.89 (m, 2H), 1.36-1.59 (m, 2H).
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－１ｅの合成
４０ｍＬ容封管内で、Ｉｎｔ－１ｄ（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）とＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｉｎｔ－１ｃ（１．３ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した。完了時に、その反応物を濃縮し、溶離溶媒としてＤＣＭ中の１－１０％ＭｅＯＨを使用する８０ｇフラッシュシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－１ｅが得られた。
LCMS分析 C27H29N3O5に対する計算値: 475.21; 実測値: 476.2 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－１ｆの合成
Ｉｎｔ－１ｅ（１．１１ｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＳＥＭＣｌ（０．８２８ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．９７６ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その反応物を４０℃で１６時間撹拌した。完了時に、その反応物を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－５％ＭｅＯＨを使用する８０ｇシリカゲルカラムで直接精製して、Ｉｎｔ－１ｆが得られた。
LCMS分析 C33H43N3O6Siに対する計算値: 605.3; 実測値: 606.4 (M+H)+.
段階Ｆ － 化合物Ｉｎｔ－１ｇの合成
Ｉｎｔ－１ｆ（１１０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５．１０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その反応物を２５℃で３時間撹拌した。完了時に、それを濃縮し、溶離溶媒としてＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨを使用する分取シリカゲルＴＬＣプレートで精製して、Ｉｎｔ－１ｇが得られた。
LCMS分析 C31H41N3O5Siに対する計算値: 563.3; 実測値: 564.2 (M+H)+.
段階Ｇ － 化合物Ｉｎｔ－１ｈの合成
Ｉｎｔ－１ｇ（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．４２９ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了時に、その反応物を濃縮して粗製生成物が得られた。
上記粗製物（１０３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その反応物を５０℃で１６時間撹拌した。完了時に、その反応物を濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨを使用する分取シリカゲルＴＬＣプレートで精製して、Ｉｎｔ－１ｈが得られた。
LCMS分析 C25H25N3O3に対する計算値: 415.2; 実測値: 416.3 (M+H)+.
段階Ｈ － 化合物Ｉｎｔ－１ｉ及び化合物Ｉｎｔ－１ｊの合成
Ｉｎｔ－１ｈ（１５０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分割して、１番目の溶出ピークＩｎｔ－１ｉ及び２番目の溶出ピークＩｎｔ－１ｊが得られた。ＳＦＣ条件：Ｄａｉｃｅｌ＠ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラム（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）； ４５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）； ７０ｍＬ／分。
LCMS分析 C25H25N3O3に対する計算値: 415.2; 実測値: 416.3 (M+H)+.
段階Ｉ － 化合物１Ａ及び化合物１Ｂの合成
ＡＣＮ（１ｍＬ）中のＩｎｔ－１ｉ（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、臭化マグネシウム（６．６５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。完了時に、それを、溶離溶媒として水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有）中の０－１００％ＡＣＮを使用するＣ１８カラム（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）でのＨＰＬＣで精製して、化合物１Ａが得られた。
LCMS分析 C18H19N3O3に対する計算値: 325.1; 実測値: 326.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 7.08-7.73 (m, 5H), 7.03 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 2.90 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 2.75, 11.60 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.53 (td, J = 2.75, 15.26 Hz, 1H), 2.16-2.33 (m, 2H), 1.85-2.01 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 1H).
実施例１の化合物１Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１ＢをＩｎｔ－１ｊから調製した。
LCMS分析 C18H19N3O3に対する計算値: 325.1; 実測値: 326.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 7.29 (br s, 5H), 6.96 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 2.76, 11.80 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 2H), 1.74 (br t, J = 13.55 Hz, 1H).
実施例２
化合物２Ａ及び化合物２Ｂの調製
１－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－５－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000014
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－２ａの合成
５－（４－フルオロフェニル）－５－オキソペンタン酸（８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（３４．３ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。得られた反応物を濃縮した。残渣に、２００ｍＬのＤＣＭを０℃で添加し、続いて、水素化ジイソブチルアルミニウム（１３３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌し、続いて、１０ｍＬのＭｅＯＨ及び５ｍＬの水を０℃で添加した。それを室温で３０分間さらに撹拌し、セライトを通して濾過した。その濾液を濃縮して、Ｉｎｔ－２ａが得られた。
LCMS分析 C11H15FO2に対する計算値: 198.1; 実測値: 181.3 (M-OH)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－２ｂの合成
Ｉｎｔ－２ａ（２ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を、デスマーチンペルヨージナン（８．５６ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。それを濃縮して、ＤＣＭの大部分を除去した。上記残渣に２０ｍＬのＤＣＭを添加し、その混合物を濾過した。その濾液を、溶離溶媒としてヘキサン中の０－１００％ＥｔＯＡｃを使用する８０ｇシリカゲルカラムに付して、Ｉｎｔ－２ｂが得られた。
LCMS分析 C11H11FO2に対する計算値: 194.1; 実測値: 195.3 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－２ｃの合成
Ｉｎｔ－２ｂ（１．８ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液に、Ｉｎｔ－１ｄ（１．４ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。
その反応物を１２０℃で２時間撹拌した。完了時に、それを濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の１－５％ＭｅＯＨを使用する８０ｇシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－２ｃが得られた。
LCMS分析 C25H24FN3O4に対する計算値: 449.2; 実測値: 450.4 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－２ｄの合成
Ｉｎｔ－２ｃ（５００ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）とＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４２．１ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。それをこの温度で３０分間撹拌した。完了時に、その反応物を１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ中の０－１００％３０％ＥｔＯＨ／ヘキサンを使用する８０ｇシリカゲルカラムに付して、Ｉｎｔ－２ｄが得られた。
LCMS分析 C25H26FN3O4に対する計算値: 451.5; 実測値: 452.4 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－２ｅの合成
トルエン（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－２ｄ（４１０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）と２－（トリブチル－ｌ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（４３８ｍｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４時間加熱した。完了時に、それを冷却し、得られた反応物を溶離液としてＥｔＯＡｃ中の０－１００％３０％ＥｔＯＨ／ヘキサンを使用する８０ｇシリカゲルカラムに付して、ホスフィン不純物を除去した。次いで、その混合物を溶離液として水中の０－１００％ＡＣＮを使用するＣ１８カラム（１００ｇ）に付して、マイナーな異性体Ｉｎｔ－２ｅ及び主要な異性体Ｉｎｔ－２ｆが得られた。
LCMS分析 C25H24FN3O3に対する計算値: 433.2; 実測値: 434.4 (M+H)+.
段階Ｆ － 化合物Ｉｎｔ－２ｇ及び化合物Ｉｎｔ－２ｈの合成
Ｉｎｔ－２ｈ（１８５ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分割して、１番目の溶出ピークＩｎｔ－２ｇ及び２番目の溶出ピークＩｎｔ－２ｈが得られた。ＳＦＣ条件：Ｄａｉｃｅｌ＠ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈカラム（２５０×２１ｍｍ、１０μｍ）； ４５％ＥｔＯＨ（０．２％ＤＩＰＡ含有）； ７０ｍＬ／分。
LCMS分析 C25H24FN3O3に対する計算値: 433.2; 実測値: 434.4 (M+H)+.
段階Ｇ － 化合物２Ａ及び化合物２Ｂの合成
Ｉｎｔ－２ｇ（５２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、炭素担持パラジウム（２５．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、水素バルーン下、室温で３０分間撹拌した。完了時に、それをセライトを通して濾過し、その濾液を、溶離溶媒として水（０．０１％ＴＦＡ調節剤含有）中の０－１００％ＡＣＮを使用する５０ｇ ＩＳＣＯ＠Ｃ１８カラムに付して、化合物２Ａが得られた。
LCMS分析 C18H18FN3O3に対する計算値: 343.1; 実測値: 344.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (broad, 5 H), 6.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.59 － 2.52 (m, 1H), 2.32 － 2.19 (m, 2H), 1.96 (dd, J = 22.6, 14.9 Hz, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.82 － 1.70 (m, 1H).
実施例２の化合物２Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物２ＢをＩｎｔ－２ｈから調製した。
LCMS分析 C18H18FN3O3に対する計算値: 343.1; 実測値: 344.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (broad, 5H), 6.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.56 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.31 － 2.19 (m, 1H), 2.01 － 1.94 (m, 1H), 1.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.81 － 1.69 (m, 1H).
表１中の実施例は、実施例２に記載されている手順と同様の手順を用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2023535771000015
Figure 2023535771000016
Figure 2023535771000017
Figure 2023535771000018
Figure 2023535771000019
実施例３
化合物１７Ａ及び化合物１７Ｂの調製
１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－５－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000020
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１７ａの合成
Ｉｎｔ－１ｃ（５００ｍｇ、１．８３０ｍｍｏｌ）と２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンズアルデヒド（４１７ｍｇ、２．１９５ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１４１μＬ、１．８３０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で４時間撹拌した。完了時に、その混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭに再度溶解させ、ＴＥＡ（３０６μＬ、２．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、Ｉｓｃｏシステム（溶離溶媒として、ＤＣＭ中の０－２０％ＭｅＯＨを使用）を使用する１２０ｇシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－１７ａが得られた。
LCMS分析 C22H18F3N3O4に対する計算値: 445.1; 実測値 446.3 (M+H)+
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１７ｂの合成
Ｉｎｔ－１７ａ（５００ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の撹拌溶液に、４－ペンテン－１－マグネシウムブロミド（２－Ｍｅ－ＴＨＦ中０．５Ｍ）（６７３６μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物をこの温度で１４分間撹拌した。完了時に、その反応物を、水（約３０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｉｓｃｏシステム（溶離溶媒として、０－１００％ＥｔＯＨ－ＥｔＯＡｃ（３：１）／ヘキサンを使用）を使用する８０ｇシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－１７ｂが得られた。
LCMS分析 C27H28F3N3O4に対する計算値: 515.2; 実測値 516.4 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１７ｃの合成
Ｉｎｔ－１７ｂ（２１０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させて撹拌下にある溶液を含む４０ｍＬ容バイアルに四酸化オスミウム（ｔ－ＢｕＯＨ中２．５％）（１０２μＬ、８．１５μｍｏｌ）を室温で添加し、続いて、過ヨウ素酸ナトリウム（２６１ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルを圧力開放キャップ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｌｉｅｆ ｃａｐ）で密閉し、室温で７時間撹拌した。完了時に、その混合物をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈し、その固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ×２）で２回洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ－１７ｃが得られた。
LCMS分析 C26H26F3N3O5に対する計算値: 517.2; 実測値 518.4 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－１７ｄの合成
Ｉｎｔ－１７ｃ（１８４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた撹拌下にある溶液を含む４０ｍＬ容バイアルに、ＡｃＯＨ（５３９μＬ）を室温で添加した。そのバイアルを圧力開放キャップ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｌｉｅｆ ｃａｐ）で密閉し、１２０℃で８時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、次いで、溶離溶媒として０－１００％アセトニトリル－水（０．０５％ＴＦＡ緩衝液含有）を使用するＩｓｃｏシステムでの逆相１００ｇ Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラムで精製した。所望の物質（ｍａｓｓ）を含むフラクションを合し、凍結乾燥させ、次いで、ＤＣＭ（約１５ｍＬ）に再溶解させ、ＴＥＡ（４９．６μＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＩｓｃｏシステム（溶離溶媒としてＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３：１）／ヘキサンを使用）を使用する４０ｇシリカゲルカラムに通して、Ｉｎｔ－１７ｄが得られた。
LCMS分析 C26H24F3N3O4に対する計算値: 499.2; 実測値 500.3 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－１７ｅ及び化合物Ｉｎｔ－１７ｆの合成
化合物Ｉｎｔ－１７ｄ（４８．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣで分割して、１番目の溶出ピークＩｎｔ－１７ｅ（２１．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び２番目の溶出ピークＩｎｔ－１７ｆ（２１．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）が得られた。ＳＦＣ条件：Ｄａｉｃｅｌ＠ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈカラム（２５０×２１ｍｍ、１０μｍ）； ２０％ＩＰＡ（０．２％ＤＩＰＡ含有）； ７０ｍＬ／分。
LCMS分析 C26H24F3N3O4に対する計算値: 499.2; 実測値: 500.3 (M+H)+.
段階Ｆ － 化合物１７Ａ及び化合物１７Ｂの合成
丸底フラスコ（５０ｍＬ）に炭素担持Ｐｄ（２２．３７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のＩｎｔ－１７ｆ（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。そのフラスコに水素バルーンを取り付けた。そのシステムを脱ガス及びＨ２の再充填に２回付した。次いで、その混合物を、Ｈ２下、室温で４５分間撹拌した。完了時に、その触媒を濾去した。その濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液として０－１００％アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡで緩衝されている）を使用する３０ｇ Ｉｓｃｏ Ｃ１８ゴールドカラムで精製して、化合物１７Ａが得られた。
LCMS分析 C19H18F3N3O4に対する計算値: 409.1; 実測値 410.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.55 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 14.6 Hz, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 1H).
実施例３の化合物１７Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１７ＡをＩｎｔ－１７ｅから調製した。
LCMS分析 C19H18F3N3O4に対する計算値: 409.1; 実測値 410.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 6.96 (m, 3H), 6.57 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.55 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.0 - 1.9 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 1H).
実施例４
化合物１８Ａ及び化合物１８Ｂの調製
７－ヒドロキシ－１，５－ジメチル－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000021
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１８ａの合成
Ｉｎｔ－１ｃ（５６７０ｍｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）とアセトフェノン（５ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、室温で、ＴＦＡ（１７５８μＬ、２２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃で一晩撹拌した。完了時に、その混合物を濃縮した。残渣を４０ｍＬのＤＣＭに再溶解させ、続いて、ＴＥＡ（３１８１μＬ、２２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－２０％ＭｅＯＨを使用する３３０ｇ シリカゲルフラッシュカラムに付して、Ｉｎｔ－１８ａが得られた。
LCMS分析 C22H21N3O3に対する計算値: 375.2; 実測値: 376.2 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１８ｂの合成
Ｉｎｔ－１８ａ（５３８０ｍｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の撹拌溶液に、アリルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中１．０ Ｍ）（４．０１Ｅ＋０４μＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物をこの温度で１５分間撹拌した。完了時に、その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（約５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（約５０ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した（２×８０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒として０－１００％ＥｔＯＨ－ＥｔＯＡｃ（３：１）／ヘキサンを使用する２２０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－１８ｂが得られた。
LCMS分析 C25H27N3O3に対する計算値: 417.2; 実測値: 418.2 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１８ｃの合成
ジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（Ｓ－ｐｈｏｓ）（７０３ｍｇ、１．７３１ｍｍｏｌ）とクロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（２４０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（３６８２ｍｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を含む３５０ｍＬ容高圧容器に、Ｎ２下室温で、乾燥アセトニトリル（７０ｍＬ）中のＩｎｔ－１８ｂ（２９８０ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及びギ酸（１．１ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。
そのバイアルを圧力開放キャップ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｌｉｅｆ ｃａｐ）で密閉した。その混合物を一晩７５℃まで昇温させ、次いで、３日間９０℃まで昇温させた。完了時に、その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（約６０ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過した。その固体をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣を、溶離溶媒として０－１００％ＥｔＯＨ－ＥｔＯＡｃ（３：１）／ヘキサンを使用する１２０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－１８ｃ及びＩｎｔ－１８ｄが得られた。
LCMS分析 C26H27N3O3に対する計算値: 429.2; 実測値: 430.2 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－１８ｄの合成
Ｉｎｔ－１８ｃ（２３０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させた撹拌下にある溶液を含む４０ｍＬ容バイアルに、ＡｃＯＨ（６０９μＬ）を室温で添加した。そのバイアルを圧力開放キャップ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｌｉｅｆ ｃａｐ）で密閉した。その混合物を１２０℃で３日間撹拌した。完了時に、その混合物を室温まで冷却し、次いで、０－１００％アセトニトリル－水（０．０５％ＴＦＡ緩衝液含有）を使用する１００ｇ 逆相Ｃ１８カラムで精製して、Ｉｎｔ－１８ｄが得られた。
LCMS分析 C26H27N3O3に対する計算値: 429.2; 実測値: 430.3 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－１８ｅ及び化合物Ｉｎｔ－１８ｆの合成
Ｉｎｔ－１８ｄ（９７４ｍｇ、２．２６８ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分割して、１番目の溶出ピークＩｎｔ－１８ｅ及び２番目の溶出ピークＩｎｔ－１８ｆが得られた。ＳＦＣ条件：Ｃｈｉｒａｌ ＯＤ－Ｈカラム（２５０×２１ｍｍ、１０μｍ）； ４５％ＥｔＯＨ； ７０ｍＬ／分。
LCMS分析 C26H27N3O3に対する計算値: 429.2; 実測値: 430.3 (M+H)+.
段階Ｆ － 化合物１８Ａ及び化合物１８Ｂの合成
Ｉｎｔ－１８ｅ（４２０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコ（１５０ｍＬ）に炭素担持パラジウム（１０％）（３１２ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ２下、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）を添加した。そのフラスコに水素バルーンを取り付けた。そのシステムを脱ガス及びＨ２の再充填に２回付した。次いで、その混合物を室温で５０分間撹拌した。完了時に、その触媒を濾去した。その濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離溶媒として水中の０－１００％ＡＣＮを使用する１５０ｇ Ｃ１８逆相カラムで精製して、１８Ａが得られた。
LCMS分析 C19H21N3O3に対する計算値: 339.2; 実測値: 340.6 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 6.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.60 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 24.2, 13.9 Hz, 3H), 1.65 (s, 3H).
実施例４の化合物１８Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１８ＢをＩｎｔ－１８ｆから調製した。
LCMS分析 C19H21N3O3に対する計算値: 339.2; 実測値: 340.6 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 6.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.67 － 2.59 (m, 1H), 2.34 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 1.99 － 1.87 (m, 3H), 1.65 (s, 3H).
表２中の実施例は、実施例４に記載されている手順と同様の手順を用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2023535771000022
Figure 2023535771000023
Figure 2023535771000024
Figure 2023535771000025
Figure 2023535771000026
Figure 2023535771000027
Figure 2023535771000028
Figure 2023535771000029
Figure 2023535771000030
Figure 2023535771000031
Figure 2023535771000032
Figure 2023535771000033
Figure 2023535771000034
実施例５
化合物５６Ａ、化合物５６Ｂ、化合物５６Ｃ及び化合物５６Ｄの調製
５－（シクロプロピルメチル）－７－ヒドロキシ－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000035
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－５６ａの合成
メチル３－（ベンジルオキシ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキシレート（５ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を、シクロプロピルメタンアミン（４．７０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた反応物を８０℃で８時間撹拌した。完了時に、その混合物を濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－５％ＭｅＯＨを使用する２２０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｂｏｃで保護された中間体（５．５ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）が得られた。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の上記中間体（５ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１２ｍＬ）に０℃で添加した。その反応溶液を３０℃で１時間撹拌した。完了時に、その混合物を濃縮し、ＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨで溶離させる２２０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－５６ａが得られた。
LCMS分析 C17H19N3O3に対する計算値: 313.1; 実測値: 314.1 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－５６ｂの合成
Ｉｎｔ－５６ａ（２００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）中の溶液に、４０ｍＬ容封管内で、Ｉｎｔ－１ｃ（２１１ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その反応物を１２０℃で４時間撹拌した。完了時に、それを濃縮し、ＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用する５０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－５６ｂが得られた。
LCMS分析 C30H33N3O5に対する計算値: 515.2; 実測値: 515.3 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－５６ｃの合成
Ｉｎｔ－５６ｂ（６００ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、ＮａＨＭＤＳ（２．３２７ｍＬ、２．３２７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌し、続いて、ＳＥＭＣｌ（０．２４８ｍＬ、１．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を２時間室温までゆっくりと昇温させた。完了時に、それをＮＨ４Ｃｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒として１００％ＥｔＯＡｃを使用する８０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－５６ｃ及びＩｎｔ－５６ｄが得られた。
LCMS分析 C36H47N3O6Siに対する計算値: 645.3; 実測値: 646.4 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－５６ｄの合成
Ｉｎｔ－５６ｃ（１６０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１．１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた混合物をこの温度で３時間撹拌した。完了時に、水（１０ｍＬ）を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉｎｔ－５６ｄが得られた。
LCMS分析 C34H45N3O5Siに対する計算値: 603.3; 実測値: 604.3 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－５６ｅの合成
Ｉｎｔ－５６ｄ（１４５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０５４ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応物を室温で３０分間撹拌した。完了時に、１０ｍＬのＤＣＭを添加し、その混合物を１５ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ溶液及びブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製生成物が得られた。その粗製物は、精製することなく次の反応で使用した。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記粗製物（２１０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（２．７０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）に２５℃で添加した。その反応物を５０℃で１６時間撹拌した。完了時に、それを濃縮し、溶離溶媒として水（０．５％ＴＦＡ調節剤含有）中の１０％－１００％ＡＣＮを使用するＣ１８カラム（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）で精製して、Ｉｎｔ－５６ｅが得られた。
LCMS分析 C28H29N3O3に対する計算値: 455.2; 実測値: 456.2 M+H)+.
段階Ｆ － 化合物Ｉｎｔ－５６及び化合物Ｉｎｔ－５６ｇの合成
Ｉｎｔ－２３ｅ（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分割して、１番目の溶出ピークＩｎｔ－５６ｆ及び２番目の溶出ピークＩｎｔ－５６ｇが得られた。ＳＦＣ条件：Ｒｅｇｉｓ＠ Ｗｈｅｌｋ Ｏ１カラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）；５０％ＥｔＯＨ（調節剤として０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）；７０ｍＬ／分。
LCMS分析 C28H29N3O3に対する計算値: 455.2; 実測値: 456.2 (M+H)+.
段階Ｇ － 化合物５６Ａ及び化合物５６Ｂの合成
アセトニトリル（１ｍＬ）中のＩｎｔ－５６ｆ（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、臭化マグネシウム（２．８３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。完了時に、それを、溶離溶媒として水（０．５％ＴＦＡ調節剤含有）中の１０％－１００％ＡＣＮを使用するＣ１８カラム（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）で精製して、２３Ａが得られた。
LCMS分析 C21H23N3O3に対する計算値: 365.2; 実測値: 366.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.30 (br s, 5H), 7.10 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 4.22 (dd, J = 2.69, 11.74 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 8.07, 14.67 Hz, 1H), 3.25-3.29 (m, 1H), 2.58 (br d, J = 15.41 Hz, 1H), 2.24-2.32 (m, 2H), 1.97 (br d, J = 13.69 Hz, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.14-1.21 (m, 1H), 0.54-0.62 (m, 2H), 0.41-0.46 (m, 2H).
実施例５の化合物５６Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物５６ＢをＩｎｔ－５６ｇから調製した。
LCMS分析 C21H23N3O3に対する計算値: 365.2; 実測値: 366.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.30 (br s, 5H), 7.07 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.57 (br d, J = 15.41 Hz, 1H), 2.24-2.32 (m, 2H), 1.96 (br d, J = 13.69 Hz, 1H), 1.88 (br d, J = 13.69 Hz, 1H), 1.74 (q, J = 13.78 Hz, 1H), 1.12-1.21 (m, 1H), 0.53-0.63 (m, 2H), 0.41-0.46 (m, 2H).
段階Ｈ － 化合物Ｉｎｔ－５６ｈの合成
Ｉｎｔ－５６ｂ（３５０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加し、それを２０℃で３時間撹拌した。反応の完了時に、水（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用する８０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－５６ｈが得られた。
LCMS分析 C28H31N3O4に対する計算値: 473.2; 実測値: 474.2 (M+H)+.
段階Ｉ － 化合物Ｉｎｔ－５６ｉの合成
Ｉｎｔ－５６ｈ（２９５ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）のＴ３Ｐ（１５８６ｍｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）中の溶液に、メタンスルホン酸（５９．９ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。その混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了時に、その反応混合物を溶離溶媒として水（０．５％ＴＦＡ調節剤含有）中の１０％－１００％ＡＣＮを使用するＣ１８カラム（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）で精製して、Ｉｎｔ－５６ｉが得られた。
LCMS分析 C28H29N3O3に対する計算値: 455.2; 実測値: 456.2 (M+H)+.
段階Ｊ － 化合物Ｉｎｔ－５６ｊ及び化合物Ｉｎｔ－５６ｋの合成
Ｉｎｔ－５６ｉ（８０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分割して、１番目の溶出ピークＩｎｔ－５６ｊ及び２番目の溶出ピークＩｎｔ－５６ｋが得られた。ＳＦＣ条件：Ｄａｉｃｅｌ＠ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈカラム（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）； ３０％ＥｔＯＨ（調節剤として０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）； ７０ｍＬ／分。
LCMS分析 C28H29N3O3に対する計算値: 455.2; 実測値: 456.2 (M+H)+.
段階Ｋ － 化合物５６Ｃ及び化合物５６Ｄの合成
アセトニトリル（１ｍＬ）中のＩｎｔ－５６ｊ（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、臭化マグネシウム（１２．１２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、それを、Ｎ２雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。完了時に、その反応混合物を、溶離溶媒として水（０．５％ＴＦＡ調節剤含有）中の１０％－１００％ＡＣＮを使用するＣ１８カラム（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）で精製して、５６Ｃが得られた。
LCMS分析 C21H23N3O3に対する計算値: 365.2; 実測値: 366.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J = 7.09 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.15 (br t, J = 7.46 Hz, 2H), 7.05 (br d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.09 Hz, 1H), 5.39-5.44 (m, 1H), 4.71 (br d, J = 6.36 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 7.58, 14.43 Hz, 1H), 3.28 (br d, J = 6.85 Hz, 1H), 2.67 (br d, J = 13.45 Hz, 1H), 2.46-2.59 (m, 1H), 2.19-2.43 (m, 3H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.06-1.17 (m, 1H), 0.49-0.62 (m, 2H), 0.38 (br d, J = 2.93 Hz, 2H).
実施例５の化合物５６Ｃを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物５６ＤをＩｎｔ－５６ｋから調製した。
LCMS分析 C21H23N3O3に対する計算値: 365.2; 実測値: 366.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.15 (br t, J = 7.46 Hz, 2H), 7.04 (br d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 5.40-5.44 (m, 1H), 4.71 (br d, J = 6.36 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 7.58, 14.67 Hz, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 2.67 (br d, J = 13.45 Hz, 1H), 2.47-2.59 (m, 1H), 2.19-2.43 (m, 3H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.05-1.17 (m, 1H), 0.48-0.63 (m, 2H), 0.33-0.43 (m, 2H).
実施例６
化合物５７Ａ及び化合物５７Ｂの調製
４－ヒドロキシ－６－メチル－１１－フェニル－６ａ，７，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピリド［１’，２’：１，６］［１，２，４］トリアジノ［２，３－ａ］アゼピン－３，５（６Ｈ）－ジオン
Figure 2023535771000036
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－５７ａの合成
マグネシウム（３．３５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｉ２（２．３３５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）及び６－ブロモヘキサ－１－エン（２．５ｍＬ、１８．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１０分間環流した。それを室温まで冷却した。無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の別の４当量の６－ブロモヘキサ－１－エン（１０．０ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を８０℃で１時間撹拌した。その反応物を室温まで冷却した。それは、次の段階で直接使用した（２８．３３ｍＬ ＴＨＦ中 約２．１６５Ｍ）。
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－５７ｂの合成
Ｉｎｔ－１ｃ（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ベンズアルデヒド（０．７７７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。その反応物を８０℃で１０時間撹拌した。完了時に、それを濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１００％ＭｅＯＨを使用する８０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－５７ｂが得られた。
LCMS分析 C21H19N3O3に対する計算値: 361.1; 実測値: 362.2 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－５７ｃの合成
Ｉｎｔ－５７ｂ（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｉｎｔ－５７ａ（１ｍＬ、２．１４７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．１４７Ｍ）を０℃で添加し、この温度で１時間撹拌した。完了時に、それを水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。その混合物を２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用する８０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－５７ｃが得られた。
LCMS分析 C27H31N3O3に対する計算値: 445.2; 実測値: 446.3 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－５７ｄの合成
Ｉｎｔ－５７ｃ（６３０ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）とｔ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１５１２ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、オスミウム酸（ＶＩ）カリウム二水和物（１３０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌した。完了時に、それを水性Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用する１２０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－５７ｄが得られた。
LCMS分析 C26H29N3O4に対する計算値: 447.2; 実測値: 448.1 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－５７ｅの合成
Ｉｎｔ－５７ｄ（４００ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＯＨ（０．１７４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を７０℃で２．５時間撹拌した。完了時に、その混合物を濃縮し、Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）カラム（水（０．１％ＴＦＡ調節剤）中の水性ＡＣＮ使用）を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、Ｉｎｔ－５７ｅ（１５０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）が得られた。
LCMS分析 C26H27N3O3に対する計算値: 447.2; 実測値: 430.2 (M+H)+.
段階Ｆ － 化合物Ｉｎｔ－５７ｆ及び化合物Ｉｎｔ－５７ｇの合成
Ｉｎｔ－５７ｅ（２５０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分割して、１番目の溶出ピークＩｎｔ－５７ｆ及び２番目の溶出ピークＩｎｔ－５７ｇが得られた。ＳＦＣ条件：Ｄａｉｃｅｌ＠ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）； ５５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）； ８０ｍＬ／分。
LCMS分析 C26H27N3O3に対する計算値: 447.2; 実測値: 430.2 (M+H)+.
段階Ｇ － 化合物５７Ａ及び化合物５７Ｂの合成
Ｉｎｔ－５７ｆ（８０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｇＢｒ２（１７１ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、その混合物を４時間撹拌した。完了時に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。その混合物を、溶離溶媒として水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有）中の０－１００％ＡＣＮを使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ×４ｕｍ）を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、５７Ａ（５５．５７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）が得られた。
LCMS分析 C19H21N3O3に対する計算値: 339.1; 実測値: 340.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (br s, 5H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 7.6, 9.05 Hz, 1H), 4.79 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.53-2.67 (m, 2H), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.05 (br dd, J = 3.67, 13.94 Hz, 1H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 1H).
実施例６の化合物５７Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物５７ＢをＩｎｔ－５７ｇから調製した。
LCMS分析 C19H21N3O3に対する計算値: 339.1; 実測値: 340.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.85 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.17 (br s, 5H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 7.5, 9.2 Hz, 1H), 4.79 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.51-2.67 (m, 2H), 2.09-2.25 (m, 2H), 2.05 (br dd, J = 3.8, 13.8 Hz, 1H), 1.89-2.00 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 1H).
実施例７
化合物５８Ａ、化合物５８Ｂ、化合物５８Ｃ及び化合物５８Ｄの調製
４－（ベンジルオキシ）－６－メチル－１２－フェニル－６，６ａ，７，８，９，１０，１１，１２－オクタヒドロピリド［１’，２’：１，６］［１，２，４］トリアジノ［２，３－ａ］アゾシン－３，５－ジオン
Figure 2023535771000037
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－５８ａの合成
ベンズアルデヒド（５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（１４１ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を０℃で添加した。その混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了時に、その混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０→１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－５８ａが得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.26~7.35 (m, 5H), 5.77-5.85 (m, 1H), 5.12-5.18 (m, 2H), 4.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.16 (brs, 1H).
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－５８ｂの合成
１－フェニルブタ－３－エン－１－オール（５００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．９４０ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．３９４ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌した。完了時に、その混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１－フェニルブタ－３－エン－１－イル メタンスルホネートが得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－５８ｃの合成
Ｉｎｔ－１ｄ（３５０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）中の溶液に、ペンタ－４－エナール（３８．７ｍｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その溶液を１２０℃で４時間撹拌した。完了時に、その混合物を濾過し、濃縮した。粗製生成物を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを使用する１２ｇ フラッシュシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－５８ｃが得られた。
LCMS分析 C19H21N3O3に対する計算値: 339.2; 実測値: 340.2 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－５８ｄの合成
Ｉｎｔ－５８ｃ（７５０ｍｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２６５ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）及び１－フェニルブタ－３－エン－１－イル メタンスルホネート（７５０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その溶液を０℃で１時間撹拌した。完了時に、その反応物を水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈した。その混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを使用する４０ｇ フラッシュシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－５８ｄが得られた。
LCMS分析 C29H31N3O3に対する計算値: 469.2; 実測値: 470.2 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－５８ｄ－Ｐ１、化合物Ｉｎｔ－５８ｄ－Ｐ２、化合物Ｉｎｔ－５８ｄ－Ｐ３及び化合物Ｉｎｔ－５８ｄ－Ｐ４の合成
混合物Ｉｎｔ－５８ｄ（２００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を分割して、Ｉｎｔ－５８ｄ－Ｐ１とＩｎｔ－５８ｄ－Ｐ２（１１０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の混合物が１番目に溶出する異性体として得られ、そして、Ｉｎｔ－５８ｄ－Ｐ３とＩｎｔ－５８ｄ－Ｐ４（９０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の混合物が２番目に溶出する異性体として得られた。
ＳＦＣ条件：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１カラム（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）； ５５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）； ６０ｍＬ／分。
Ｉｎｔ－５８ｄ－Ｐ１とＩｎｔ－５８ｄ－Ｐ２の混合物（１１０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をＳＦＣでさらに分離して、１番目の溶出ピークＩｎｔ－２５ｄ－Ｐ１及び２番目の溶出ピークＩｎｔ－５８ｄ－Ｐ２が得られた。ＳＦＣ条件：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）； ５５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）； ６５ｍＬ／分。
LCMS分析 C29H31N3O3に対する計算値: 469.2; 実測値: 470.2 (M+H)+.
Ｉｎｔ－５８ｄ－Ｐ３とＩｎｔ－５８ｄ－Ｐ４の混合物（９０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）をＳＦＣでさらに分離して、１番目の溶出ピークＩｎｔ－５８ｄ－Ｐ３及び２番目の溶出ピークＩｎｔ－５８ｄ－Ｐ４が得られた。ＳＦＣ条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）； ５５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）； ５０ｍＬ／分。
LCMS分析 C29H31N3O3に対する計算値: 469.2; 実測値: 470.2 (M+H)+.
段階Ｆ － 化合物Ｉｎｔ－５８ｅ－Ｐ１、化合物Ｉｎｔ－５８ｅ－Ｐ２、化合物Ｉｎｔ－５８ｅ－Ｐ３及び化合物Ｉｎｔ－５８ｅ－Ｐ４の合成
Ｉｎｔ－５８ｄ－Ｐ２（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジメシチルイミダゾリジン－２－イリデン）（２－イソプロポキシベンジリデン）ルテニウム（ＶＩ）クロリド（１３．３４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。完了時に、その反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０→１０％ＭｅＯＨで溶離させるｐｒｅ－ＴＬＣで精製して、（Ｚ）－４－（ベンジルオキシ）－６－メチル－１２－フェニル－６，６ａ，７，８，１１，１２－ヘキサヒドロピリド［１’，２’：１，６］［１，２，４］トリアジノ［２，３－ａ］アゾシン－３，５－ジオンが混合物として得られた。
上記混合物を別のバッチ（１５０ｍｇ）と合し、それを溶離溶媒として水（０．１%TFA調節剤含有）中のＡＣＮを使用するＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｐｒｏ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ ５μｍ）で精製して、混合物が得られた。これを、ＤＣＭ中の０→１０％ＭｅＯＨで溶離させるｐｒｅ－ＴＬＣでさらに精製して、Ｉｎｔ－５８ｅ－Ｐ１が１番目のピークとして得られ、そして、Ｉｎｔ－５８ｅ－Ｐ２が２番目のピークとして得られた。
LCMS分析 C27H27N3O3に対する計算値: 441.2; 実測値: 442.4 (M+H)+.
実施例７の化合物Ｉｎｔ－５８ｅ－Ｐ１及び化合物Ｉｎｔ－５８ｅ－Ｐ２を製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物Ｉｎｔ－５８ｅ－Ｐ３及び化合物Ｉｎｔ－５８ｅ－Ｐ４をＩｎｔ－５８ｄ－Ｐ３から調製した。
LCMS分析 C27H27N3O3に対する計算値: 441.2; 実測値: 442.4 (M+H)+.
段階Ｇ － 化合物５８Ａ、化合物５８Ｂ、化合物５８Ｃ及び化合物５８Ｄの合成
Ｉｎｔ－５８ｅ－Ｐ４（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、炭素担持Ｐｄ（２４．１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を減圧下での脱ガス及びＨ２によるパージに３回付した。その反応混合物を、Ｈ２バルーン下、２０℃で１時間撹拌した。完了時に、その反応物を濾過し、溶離溶媒として水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有）中のＡＣＮを使用するＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｐｒｏ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ ５μｍ）カラムを用いる分取ＨＰＬＣで精製して、５８Ｄが得られた。
LCMS分析 C20H23N3O3に対する計算値: 353.2; 実測値: 354.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ 7.96 (dd, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 6.78-7.61 (m, 5H), 6.64 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.32-2.48 (m, 1H), 1.55-2.09 (m, 8H), 1.23-1.39 (m, 1H).
実施例７の化合物５８Ｄを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物５８Ａ、化合物５８Ｂ及び化合物５８ＣをＩｎｔ－５８ｅ－Ｐ１、Ｉｎｔ－５８ｅ－Ｐ２及びＩｎｔ－５８ｅ－Ｐ３から調製した。
５８Ａ： LCMS分析 C20H23N3O3に対する計算値: 353.2; 実測値: 354.2 (M+H)+.1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.83-8.06 (m, 1H), 7.02-7.36 (m, 5H), 6.37-6.66 (m, 1H), 5.13 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39-4.65 (m, 1H), 2.97-3.13 (m, 3H), 2.24-2.48 (m, 1H), 1.51-2.07 (m, 9H),
５８Ｂ： LCMS分析 C20H23N3O3に対する計算値: 353.2; 実測値: 354.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.84-7.99 (m, 1H), 6.98-7.54 (m, 5H), 6.49-6.75 (m, 1H), 5.15 (br dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 4.43-4.64 (m, 1H), 2.98-3.10 (m, 3H), 2.30-2.46 (m, 1H), 1.54-2.10 (m, 8H), 1.31 (br d, J=10.7 Hz, 1H),
５８Ｃ： LCMS分析 C20H23N3O3に対する計算値: 353.2; 実測値: 354.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.65-7.87 (m, 1H), 6.87-7.27 (m, 5H), 6.29-6.55 (m, 1H), 4.90-5.11 (m, 1H), 4.20-4.49 (m, 1H), 2.83-3.01 (m, 3H), 2.12-2.32 (m, 1H), 1.38-1.92 (m, 9H),
実施例８
化合物５９Ａ及び化合物５９Ｂの調製
７－ヒドロキシ－４ａ，５－ジメチル－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000038
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－５９ｂの合成
Ｉｎｔ－５９ｂ（１．２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（１２．６２ｍＬ、１２．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応物を０℃まで昇温させ、２時間撹拌した。完了時に、その反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで、水（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用するＩＳＣＯ（登録商標）での４０ｇ シリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、Ｉｎｔ－５９ｂが得られた。
LCMS分析 C18H21N3O3に対する計算値: 327.2; 実測値: 328.2 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－５９ｃの合成
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－５９ｂ（２００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）の混合物に、アクリル酸エチル（０．４５５ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）及びＧｒｕｂｂｓ ＩＩ（２０７ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。その混合物を５８℃で１５時間撹拌した。完了時に、その混合物を濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを使用するＩＳＣＯ（登録商標）での１２ｇシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－５９ｃが得られた。
LCMS分析 C21H25N3O5に対する計算値: 399.2; 実測値: 400.2 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－５９ｄの合成
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＩｎｔ－５９ｃ（２００ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の混合物に、炭素担持パラジウム（５３．３ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を脱ガスし、Ｈ２を再充填し、２０℃で２時間撹拌した。完了時に、その混合物をセライトを通して濾過した。その濾液を濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用するＩＳＣＯ（登録商標）での２４ｇシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－５９ｄが得られた。
LCMS分析 C21H27N3O5に対する計算値: 401.2; 実測値: 402.2 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－５９ｅの合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩｎｔ－５９ｄ（２００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルマグネシウムブロミド（１．４９５ｍＬ、１．４９５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）をＮ２下で添加した。その混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了時に、その反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。それをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉｎｔ－５９ｅが得られた。粗製生成物は、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
LCMS分析 C20H24N3O4に対する計算値: 371.2; 実測値: 372.2 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－５９ｆの合成
アセトニトリル（１ｍＬ）中のＩｎｔ－５９ｅ（７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホン酸（２０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。その混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。完了時に、その混合物を濃縮した。残渣を、溶離溶媒として水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有）中の０－１００％ＡＣＮを使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×４μｍ）を用いるｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製して、Ｉｎｔ－５９ｆが得られた。
LCMS分析 C20H23N3O3に対する計算値: 353.2; 実測値: 354.2 (M+H)+.
段階Ｆ － 化合物Ｉｎｔ－５９ｆ－Ｐ１及び化合物Ｉｎｔ－５９ｆ－Ｐ２の調製
Ｉｎｔ－５９ｆ（３３．５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分割して、１番目の溶出ピークＩｎｔ－５９ｆ－Ｐ１及び２番目の溶出ピークＩｎｔ－５９ｆ－Ｐ２が得られた。ＳＦＣ条件：Ｄａｉｃｅｌ＠ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）； ４０％ＩＰＡ（調節剤として０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）； ６０ｍＬ／分。
LCMS分析 C20H23N3O3に対する計算値: 353.2; 実測値: 354.2 (M+H)+.
段階Ｇ － 化合物５９Ａ及び化合物５９Ｂの合成
ＡＣＮ（３ｍＬ）中のＩｎｔ－５９ｆ－Ｐ１（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、臭化マグネシウム（２３．４４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。完了時に、その反応物をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）でクエンチした。それを溶離溶媒として水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有）中の０－１００％ＡＣＮを使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×４μｍ）でのｐｒｅｐ ＨＰＬＣを用いて精製して、５９Ａが得られた。
LCMS分析 C19H21N3O3に対する計算値: 339.2; 実測値: 340.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.01-7.50 (m, 5H), 6.01 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 2.90, 11.75 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.59 (br dd, J = 2.52, 15.34 Hz, 1H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 1H), 1.98 (br d, J = 13.73 Hz, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.72 (tq, J = 3.47, 13.61 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H).
実施例８の化合物５９Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物５９ＢをＩｎｔ－５９ｆ－Ｐ２から調製した。
LCMS分析 C19H21N3O3に対する計算値: 339.2; 実測値: 340.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.07-7.46 (m, 5H), 6.01 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 2.82, 11.83 Hz, 1H), 3.20-3.29 (m, 3H), 2.59 (dd, J = 2.67, 15.34 Hz, 1H), 2.25 (dq, J = 4.04, 12.84 Hz, 1H), 2.05-2.16 (m, 1H), 1.98 (td, J = 2.86, 13.66 Hz, 1H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.40-1.46 (m, 3H).
実施例９
化合物６０Ａ及び化合物６０Ｂの調製
６－ヒドロキシ－４－メチル－１－フェニル－２，３，３ａ，４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－５，７－ジオン
Figure 2023535771000039
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－６０ａの合成
Ｉｎｔ－１ｃ（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ベンズアルデヒド（０．７７７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。その反応物を８０℃で１０時間撹拌した。完了時に、その反応物を濃縮し、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを使用する４０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－６０ａが得られた。
LCMS分析 C21H19N3O3に対する計算値: 361.1; 実測値: 362.2 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－６０ｂの合成
１０－（３，５－ジメトキシフェニル）－９－メシチル－１，３，６，８－テトラメトキシアクリジン－１０－イウム テトラフルオロボレート（８．８７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（７３．３ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）とＩｎｔ－６０ａ（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１３８４μＬ）中の溶液に、Ｎ２を２分間通気し、続いて、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン－２－オール（３６．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－１，１－ジメトキシプロパン（１０１ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にＫｅｓｓｉｌ Ｌａｍｐｓ（Ｋｅｓｓｉｌ ＫＳＨ１５０Ｂ Ｇｒｏｗ Ｌｉｇｈｔ Ｂｌｕｅ（３４ｗ）、反応容器から７ｃｍ離して２０℃で１５時間）を１６時間照射した。完了時に、粗製生成物を水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有）中の３０－１００％ＡＣＮを使用するＣ１８逆相カラム（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）で精製して、Ｉｎｔ－６０ｂが得られた。
LCMS分析 C26H31N3O5に対する計算値: 465.2; 実測値: 466.2 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－６０ｃの合成
Ｉｎｔ－６０ｂ（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＯＨ（４．１８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了時に、その反応混合物を水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有）中の３０－１００％ＡＣＮを使用する分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）で直接精製して、Ｉｎｔ－６０ｃが得られた。
LCMS分析 C24H23N3O3に対する計算値: 401.2; 実測値: 402.0 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－６０ｄ及び化合物Ｉｎｔ－６０ｅの合成
Ｉｎｔ－２７ｃ（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分割して、１番目の溶出ピークＩｎｔ－６０ｄ及び２番目の溶出ピークＩｎｔ－６０ｅが得られた。ＳＦＣ条件：Ｄａｉｃｅｌ＠ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈカラム（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）； ３０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）； ６０ｍＬ／分。
LCMS分析 C24H23N3O3に対する計算値: 401.2; 実測値: 402.0 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物６０Ａの合成
Ｉｎｔ－６０ｄ（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（３９．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、それを１６時間撹拌した。完了時に、その混合物をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、溶離溶媒として水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有）中の０－１００％ＡＣＮを使用する逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ）で精製して、６０Ａが得られた。
LCMS分析 C17H17N3O3に対する計算値: 311.2; 実測値: 312.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.34-7.46 (m, 1H), 7.38 (br d, J = 8.24 Hz, 4H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 3.97 Hz, 1H), 4.30-4.52 (m, 1H), 2.50-2.72 (m, 3H), 2.12-2.19 (m, 1H).
実施例９の化合物６０Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物６０Ｂを調製した。
LCMS分析 C17H17N3O3に対する計算値: 311.2; 実測値: 312.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.33-7.49 (m, 5H), 7.09 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 4.12 Hz, 1H), 4.36-4.51 (m, 1H), 2.50-2.74 (m, 3H), 2.05-2.25 (m, 1H).
実施例１０
化合物６１Ａ及び化合物６１Ｂの調製
６－ヒドロキシ－１，４－ジメチル－１－フェニル－２，３，３ａ，４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－５，７－ジオン
Figure 2023535771000040
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－６１ａの合成
Ｉｎｔ－１７ｂ（４２０ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（８．０５ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。その反応物に追加の９－ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（４．０２ｍＬ、２．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。完了時に、その冷却した混合物に、酢酸ナトリウム（８２５ｍｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液及び過酸化水素（水中３５％）（１．３２１ｍＬ、１５．０９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で５時間撹拌した。次いで、得られた反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水中１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（約５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＥｔＯＨ中の０－１００％ＥｔＯＡｃ（３：１）／ヘキサンを使用する１００ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－６１ａが得られた。
LCMS m/z C25H29N3O4に対する計算値: 435.2; 実測値 436.4 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－６１ｂの合成
Ｉｎｔ－６１ａ（２４０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９１８４μＬ）中の撹拌懸濁液に、デス－マーチンペルヨージナン（２８０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。完了時に、その反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（約５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水中１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（約５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ－６１ｂが得られた。
LCMS m/z C25H27N3O4に対する計算値: 433.2; 実測値 434.4 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－６１ｃの合成
Ｉｎｔ－６１ｂ（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（２６２μＬ）を室温で添加した。次いで、その混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了時に、その混合物を室温まで冷却し、次いで、溶離溶媒として０－１００％アセトニトリル－水（０．０５％ＴＦＡで緩衝されている）を使用するＩｓｃｏシステム（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラム １００ｇ）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｉｎｔ－６１ｃのＴＦＡ塩形態（８８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）が得られた。次いで、上記生成物をＤＣＭに再溶解させ、ＴＥＡ（３２ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加して中和し、溶離溶媒として０－１００％ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサンを使用するＩｓｃｏシステム（４０ｇ シリカゲルｇｏｌｄカラム）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで再精製して、Ｉｎｔ－６１ｃの遊離塩基形態が得られた。
LCMS m/z C25H25N3O3に対する計算値: 415.2; 実測値 416.3 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－６１ｄ及び化合物Ｉｎｔ－６１ｅの合成
Ｉｎｔ－２８ｃ（３２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分割して、１番目の溶出ピークＩｎｔ－６１ｄ及び２番目の溶出ピークＩｎｔ－６１ｅが得られた。ＳＦＣ条件：Ｄａｉｃｅｌ＠ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）； ３０％ＩＰＡ（０．２％ＤＩＰＡ含有）； ５０ｍＬ／分。
LCMS m/z C25H25N3O3に対する計算値: 415.2; 実測値 416.3 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物６１Ａの合成
丸底フラスコにパラジウム（炭素担持１０％）（１７．９３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のＩｎｔ－６１ｄ（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。そのフラスコに水素バルーンを取り付けた。そのシステムを脱ガス及びＨ２よるフラッシュに２回付した。その混合物を、Ｈ２下、室温で４０分間撹拌した。完了時に、その触媒を濾去し、その濾液を濃縮した。残渣を、溶離溶媒として５－１００％アセトニトリル－水（０．０５％ＴＦＡで緩衝されている）を使用するＧｉｌｓｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ ３０×１５０ｍｍカラム）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、６１Ａが得られた。
LCMS m/z C18H19N3O3に対する計算値: 325.1; 実測値 326.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 12.5, 7.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H).
実施例１０の化合物６１Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物６１ＢをＩｎｔ－６１ｅから調製した。
LCMS m/z C18H19N3O3に対する計算値: 325.1; 実測値 326.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 9H), 3.18 (s, 3H), 2.60 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 12.6, 7.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H).
表３中の実施例は、実施例１０に記載されている手順と同様の手順を用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2023535771000041
実施例１１
化合物６４Ａ、化合物６４Ｂ、化合物６４Ｃ及び化合物６４Ｄの調製
２－アリル－１－（２－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－５－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000042
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－６４ａの合成
窒素下、ＴＭＳ－ジアゾメタン（１６．６８ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ、２Ｍ）を、５－（２－クロロフェニル）－５－オキソペンタン酸（５．０４ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）とメタノール（１６．６ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてヘキサン中の０－５０％ＥｔＯＡｃを使用する８０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－６４ａが得られた。
LCMS分析 C12H13ClO3に対する計算値: 240.1; 実測値: 241.2 (M+H)+
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－６４ｂの合成
Ｉｎｔ－６４ａ（４．６４ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１９．３３ｍＬ、１９．３３ｍｍｏｌ、１Ｍ）を室温で添加し、続いて、３－ブロモプロパ－１－エン（３．５０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了時に、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。その混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてヘキサン中の０－１００％ＥｔＯＡｃを使用する８０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、メチル４－（２－クロロベンゾイル）ヘプタ－６－エノエートが得られた。その物質を、次いで、溶離溶媒として１０％ＭｅＯＨを使用するキラルＡＤ－Ｈカラム（５０×２５０ｍｍ、５ｕｍ）で分割して、Ｉｎｔ－６４ｂ－ピーク１及びＩｎｔ－６４ｂ－ピーク２が得られた。
LCMS分析 C15H17ClO3に対する計算値: 280.1; 実測値: 281.2 (M+H)+ .
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－６４ｃ－ピーク１の合成
Ｉｎｔ－６４ｂ－ピーク１（９９３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５．４ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（１８９ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、１時間撹拌した。完了時に、上記反応物に、順次、水（０．３８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．１９ｍＬ）及び水（０．９５ｍＬ）を添加した。それを、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４（４ｇ）を添加した。その混合物を室温で０．５時間撹拌し、濾過し、濃縮して、Ｉｎｔ－６４ｃ－ピーク１が得られた。
LCMS分析 C14H19ClO2に対する計算値: 254.1; 実測値: 277.3 (M+Na)+.
実施例１１の化合物Ｉｎｔ－６４ｃ－ピーク１を製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物Ｉｎｔ－６４ｃ－ピーク２を調製した。
LCMS分析 C14H19ClO2に対する計算値: 254.1; 実測値: 277.2 (M+Na)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－６４ｄ－ピーク１の合成
デス－マーチンペルヨージナン（３０９０ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－６４ｃ－ピーク１（９２８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３６．４０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。完了時に、その反応物を濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてヘキサン中の０－１００％ＥｔＯＡｃを使用する１２０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－６４ｄ－ピーク１が得られた。
LCMS分析 C14H15ClO2に対する計算値: 250.08; 実測値: 251.15 (M+H)+.
実施例１１の化合物Ｉｎｔ－６４ｄ－ピーク１を製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物Ｉｎｔ－６４ｄ－ピーク２を調製した。
LCMS分析 C14H15ClO2に対する計算値: 250.0; 実測値: 250.9 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－６４ｅ－ピーク１の合成
封管内で、Ｉｎｔ－６４ｄ－ピーク１（７１０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．５ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．５５０ｍＬ）中の１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（７７４ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた反応物を１２０℃で１．５時間撹拌した。完了時に、その反応物を冷却し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用する８０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－６４ｅ－ピーク１（１９０２ｍｇ、２．１５８ｍｍｏｌ）が得られた。
LCMS分析 C28H28ClN3O4に対する計算値: 505.18; 実測値: 506.26 (M+H)+.
実施例１１の化合物Ｉｎｔ－６４ｅ－ピーク１を製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物Ｉｎｔ－６４ｅ－ピーク２を調製した。
LCMS分析 C28H28ClN3O4に対する計算値: 505.2; 実測値: 506.3 (M+H)+.
段階Ｆ － 化合物Ｉｎｔ－６４ｆ－ピーク１の合成
Ｉｎｔ－６４ｅ－ピーク１（１９９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３７ｍＬ、０．７８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＳＥＭＣｌ（０．０７０ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応物を室温で１６時間撹拌した。完了時に、それを濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用する４０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－６４ｆ－ピーク１が得られた。
LCMS分析 C34H42ClN3O5Siに対する計算値: 635.26; 実測値: 636.52 (M+H)+.
実施例１１の化合物Ｉｎｔ－６４ｆ－ピーク１を製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物Ｉｎｔ－６４ｆ－ピーク２を調製した。
LCMS分析 C34H42ClN3O5Siに対する計算値: 635.3; 実測値: 636.4 (M+H)+.
段階Ｇ － 化合物Ｉｎｔ－６４ｇ－ピーク１の合成
Ｎ２下、ジクロロメタン（４ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合物中のＩｎｔ－６４ｆ－ピーク１（１９３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を－５℃まで冷却し、次いで、ＮａＢＨ４（９．１８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１．５時間撹拌した。完了時に、その反応物を０．４ｍＬの１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用する４０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－６４ｇ－ピーク１が得られた。
LCMS分析 C34H44ClN3O5Siに対する計算値: 637.27; 実測値: 638.54 (M+H)+.
実施例１１の化合物Ｉｎｔ－６４ｇ－ピーク１を製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物Ｉｎｔ－６４ｇ－ピーク２を調製した。
LCMS分析 C34H44ClN3O5Siに対する計算値: 637.3; 実測値: 638.4 (M+H)+.
段階Ｈ － 化合物Ｉｎｔ－６４ｈ－ピーク１の合成
５．０ｍＬのＤＣＭ中の、Ｉｎｔ－６４ｇ－ピーク１（１６６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１８１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（０．０７ｍＬ、０．８９８ｍｍｏｌを添加した。その反応物を室温で１．５時間撹拌した。完了時に、その反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉｎｔ－６４ｈ－ピーク１が得られた。
LCMS分析 C35H46ClN3O7SSiに対する計算値: 715.25; 実測値: 716.36 (M+H)+.
実施例１１の化合物Ｉｎｔ－６４ｈ－ピーク１を製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物Ｉｎｔ－６４ｈ－ピーク２を調製した。
LCMS分析 C35H46ClN3O7SSiに対する計算値: 715.3; 実測値: 716.4 (M+H)+.
段階Ｉ － 化合物Ｉｎｔ－６４ｉ－ピーク１ａの合成
テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．５７７ｍＬ、１．５７７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を、５ｍＬのＴＨＦ中のＩｎｔ－６４ｈ－ピーク１（２２６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた反応物を６０℃で２時間加熱した。追加のテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．５７７ｍＬ、１．５７７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加し、その混合物を１．５時間加熱した。完了時に、得られた反応物を濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用する２４ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、ラセミ物質が得られた。その物質を溶離溶媒として４０％ＩＰＡを使用するキラル ＡＳ－Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μＭ）を用いて分割して、Ｉｎｔ－６４ｉ－ピーク１ａ及びＩｎｔ－６４ｉ－ピーク１ｂが得られた。
LCMS分析 C28H28ClN3O3に対する計算値: 489.18; 実測値: 490.35 (M+H)+ .
実施例１１の化合物Ｉｎｔ－３１ｉ－ピーク１を製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物Ｉｎｔ－６４ｉ－ピーク２ａ及び化合物Ｉｎｔ－６４ｉ－ピーク２ｂを調製した。
LCMS分析 C28H28ClN3O3に対する計算値: 489.2; 実測値: 490.3 (M+H)+.
段階Ｊ － 化合物６４Ａの合成
Ｉｎｔ－６４ｉ－ピーク１ａ（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、塩化リチウム（１７．３０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を添加し、それを１００℃で２．５時間撹拌した。完了時に、その反応物を濃縮した。残渣を、溶離溶媒として水（０．０５％ＴＦＡ調節剤）中の０－１００％アセトニトリルを使用する逆相Ｃ１８カラムを用いる分取ＨＰＬＣで精製して、化合物６４Ａが得られた。
LCMS分析 C21H22ClN3O3に対する計算値: 399.1; 実測値: 400.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.83 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.41 － 7.25 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.65 (dddd, J = 16.8, 10.2, 7.9, 6.5 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 5.02 － 4.95 (m, 1H), 4.95 － 4.87 (m, 1H), 4.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.58 (dq, J = 15.4, 3.2 Hz, 1H), 2.44 － 2.22 (m, 2H), 2.07 － 1.93 (m, 1H), 1.89 － 1.72 (m, 2H), 1.48 (qd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H).
実施例１１の化合物６４Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物６４Ｂを調製した。
LCMS分析 C21H22ClN3O3に対する計算値: 399.13; 実測値: 400.34 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.84 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.39 － 7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 5.65 (dddd, J = 16.8, 10.2, 7.9, 6.5 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.98 (ddd, J = 10.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.59 (dq, J = 15.6, 3.2 Hz, 1H), 2.33 (dddt, J = 48.0, 15.4, 14.0, 4.0 Hz, 2H), 2.07 － 1.93 (m, 1H), 1.89 － 1.73 (m, 2H), 1.48 (tdd, J = 14.0, 11.9, 3.5 Hz, 1H).
実施例１１の化合物６４Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物６４Ｃを調製した。
LCMS分析 C21H22ClN3O3に対する計算値: 399.1; 実測値: 400.2 (M+H)+.1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.84 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.8, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 5.65 (dddd, J = 16.8, 10.2, 7.9, 6.5 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.98 (ddt, J = 10.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 16.8, 1.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.59 (dq, J = 15.6, 3.2 Hz, 1H), 2.38 (dtt, J = 10.5, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 2.29 (ddt, J = 17.3, 15.5, 3.7 Hz, 1H), 2.08 － 1.93 (m, 1H), 1.89 － 1.79 (m, 1H), 1.84 － 1.73 (m, 1H), 1.49 (tdd, J = 14.1, 11.9, 3.5 Hz, 1H). ).
実施例１１の化合物６４Ｃを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物６４Ｄを調製した。
LCMS分析 C21H22ClN3O3に対する計算値: 399.1; 実測値: 400.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.84 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.8, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.65 (dddd, J = 16.8, 10.2, 7.9, 6.5 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 5.02－4.94 (m, 1H), 4.99－4.87 (m, 1H), 4.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.60 (dq, J = 15.5, 3.2 Hz, 1H), 2.39 (dtt, J = 10.5, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 2.29 (ddt, J = 15.5, 14.0, 3.6 Hz, 1H), 2.08－ 1.93 (m, 1H), 1.89－1.79 (m, 1H), 1.84－1.73 (m, 1H), 1.49 (tdd, J = 14.1, 11.9, 3.5 Hz, 1H).
実施例１２
化合物６５Ａ及び化合物６５Ｂの調製
１－（２－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－５－メチル－２－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000043
 段階Ａ － 化合物６５Ａの合成
５ｍＬの酢酸エチル中のＩｎｔ ６４ｉ－ピーク１ａ（３３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ担持Ｐｄ（７．１７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を脱ガスし、Ｈ２をフラッシュし、Ｈ２バルーン下で５時間撹拌した。その反応物を濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒として水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有）中のアセトニトリルを使用するＣ１８カラムを用いる分取逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物６５Ａが得られた。
LCMS分析 C21H24ClN3O3に対する計算値: 401.2; 実測値: 402.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.81 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.37 － 7.25 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 7.4, 3.4 Hz, 1H), 6.09 － 6.02 (m, 1H), 5.35 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.60 (dq, J = 15.5, 3.3 Hz, 1H), 2.35－2.22 (m, 2H), 2.08 (dq, J = 14.0, 3.8 Hz, 1H), 1.50－1.29 (m, 2H), 1.23－1.09 (m, 1H), 1.05 (dtd, J = 14.4, 9.6, 4.7 Hz, 1H), 0.95 (dddd, J = 13.6, 10.0, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例１２の化合物６５Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物６５ＢをＩｎｔ－６４ｉ－ピーク１ｂから調製した。
LCMS分析 C21H24ClN3O3に対する計算値: 401.2; 実測値: 402.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.7, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.60 (dq, J = 15.5, 3.3 Hz, 1H), 2.35－2.23 (m, 2H), 2.08 (dq, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 1.51－1.29 (m, 2H), 1.16 (dddd, J = 13.2, 10.0, 7.4, 6.2 Hz, 1H), 1.05 (dtd, J = 14.4, 9.6, 4.7 Hz, 1H), 0.95 (dddd, J = 13.7, 10.0, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例１３
化合物６６Ａ及び化合物６６Ｂの調製
１－（２－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000044
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－６６ａ１の合成
Ｉｎｔ ６４ｉ－ピーク１ａ（３３．７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中の溶液に、Ｎ２下０℃で、過ヨウ素酸ナトリウム（５８．８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、オスミウム酸カリウム二水和物（１．０１４ｍｇ、２．７５μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。完了時に、その反応物を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。その有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉｎｔ－６６ａ１が得られた。
LCMS分析 C27H26ClN3O4に対する計算値: 491.2; 実測値: 492.2 (M+H)+ .
実施例１３の化合物Ｉｎｔ－６６ａ１を製造するのに使用した方法に本質的に従って、Ｉｎｔ－６６ａ２を調製した。
LCMS分析 C27H26ClN3O4に対する計算値: 491.2; 実測値: 492.1 (M+H)+ .
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－６６ｂ１の合成
Ｉｎｔ－６６ａ１（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．３０７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１．５時間撹拌した。完了時に、その反応物を１Ｎ ＨＣｌ（０．０６ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－６６ｂ１が得られた。
LCMS分析 C27H28ClN3O4に対する計算値: 493.2; 実測値: 494.4 (M+H)+ .
実施例１３の化合物Ｉｎｔ－６６ｂ１を製造するのに使用した方法に本質的に従って、Ｉｎｔ－６６ｂ２を調製した。
LCMS分析 C27H28ClN3O4に対する計算値: 493.2; 実測値: 494.1 (M+H)+ .
段階Ｃ － 化合物６６Ａの合成
塩化リチウム（４５．３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－６６ｂ１（２６．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＭＦ中の溶液に添加した。その反応物を１００℃で４．５時間撹拌した。完了時に、その混合物を冷却し、溶離溶媒として水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有）中のアセトニトリルを使用するＣ１８カラムでの分取逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物６６Ａが得られた。
LCMS分析 C20H22ClN3O4に対する計算値: 403.1; 実測値 404.2: (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41－7.25 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 9.5, 7.5 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 20.0, 7.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 14.9, 10.7 Hz, 1H), 4.34－4.24 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.61 (ddd, J = 15.4, 7.0, 3.3 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 2.36－2.22 (m, 1H), 2.12 (dq, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 1.68－1.38 (m, 2H), 1.25 (q, J = 6.6 Hz, 1H).
実施例１３の化合物６６Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物６６Ｂを調製した。
LCMS分析 C20H22ClN3O4に対する計算値: 403.1; 実測値: 404.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.85－7.78 (m, 1H), 7.52－7.42 (m, 1H), 7.42－7.26 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 10.0, 7.4 Hz, 1H), 6.08－5.99 (m, 1H), 5.36 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 14.8, 10.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 7.5, 5.5 Hz, 1H), 3.50 － 3.42 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.61 (ddq, J = 13.7, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 2.44 (qt, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 2.36－2.24 (m, 1H), 2.12 (ddq, J = 13.8, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.62－1.39 (m, 2H), 1.33－1.21 (m, 1H).
実施例１４
化合物６７の調製
１－（２－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－２－（２－メトキシエチル）－５－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000045
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－６７ａの合成
化合物６６Ａ（３．６ｍｇ、６．９５μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、水素化ナトリウム（１．６６８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨードメタン（１．９１２μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温で１６時間撹拌した。完了時に、得られた反応物を濾過し、溶離溶媒として水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有）中の０－１００％アセトニトリルを使用するＣ１８カラムでの分取逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｉｎｔ－６７ａが得られた。
LCMS分析 C22H26ClN3O4に対する計算値:431.2; 実測値: 432.2 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物６７の合成
塩化リチウム（４．６５８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－６７ａ（２ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＭＦ中の溶液に添加し、それを２．５時間１００℃に加熱した。完了時に、その混合物を濃縮した。残渣を、溶離溶媒として水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有）中の０－１００％アセトニトリルを使用するＣ１８カラムでの分取逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物６７が得られた。
LCMS分析 C21H24ClN3O4に対する計算値: 417.2; 実測値: 418.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.7, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.28－3.18 (m, 4H), 2.58 (dd, J = 15.4, 3.2 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.33－2.21 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 1.54－1.42 (m, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.31－1.20 (m, 1H).
実施例１５
化合物６８Ａ、化合物６８Ｂ、化合物６８Ｃ、化合物６８Ｄの調製
３，３－ジフルオロ－７’－ヒドロキシ－５’－メチル－１’－フェニル－３’，４’，４ａ’，５’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，２’－ジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン］－６’，８’－ジオン
Figure 2023535771000046
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－６８ａの合成
３，３－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボン酸（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の２５０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（２５．３ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２５．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で一晩撹拌した。完了時に、その反応混合物を水（約１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてヘキサン中の０－８０％ＥｔＯＡｃを使用する２２０ｇシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－６８ａが得られた。
LCMS分析 C8H13F2NO2に対する計算値: 193.19; 実測値: 194.4 (M+H)+
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－６８ｂの合成
Ｎ２下、Ｉｎｔ－６８ａ（１０．５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＴＨＦに溶解させ、次いで、フェニルマグネシウムブロミド（７０．７ｍＬ，１Ｍ、７０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応物を室温で２４時間撹拌した。完了時に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（約１００ｍＬ）を添加し、その有機層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＮａＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒として０－８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する２２０ｇシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－６８ｂが得られた。
LCMS分析 C12H12F2Oに対する計算値: 210.22; 実測値: 211.1 (M+H)+
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－６８ｃの合成
Ｎ２下、Ｉｎｔ－６８ｂ（２．５０８ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃で、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７７ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ナトリウムｔ－ブトキシド（６．７５ｍＬ、２Ｍ、１３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を２時間撹拌した。完了時に、その混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてヘキサン中の０－５０％ＥｔＯＡｃを使用する８０ｇシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－６８ｃが得られた。
LCMS分析 C19H24F2O3に対する計算値: 338.39; 実測値: 361.01(M+Na)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－６８ｄの合成
Ｉｎｔ－６８ｃ（１．７０５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＬＡＨ（０．２６９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で９０分間撹拌した。完了時に、それを０．５４ｍＬのＨ２Ｏ、０．２７ｍＬの１５％ＮａＯＨ、１．３５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４（５ｇ）と一緒に室温で１時間撹拌した。それを濾過し、濃縮して、Ｉｎｔ－６８ｄが得られた。
LCMS分析 C15H20F2O2に対する計算値: 270.32; 実測値: 253.2 (M-OH)+
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－６８ｅの合成
デス－マーチンペルヨージナン（４９７１ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－６８ｄ（１４４０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。完了時に、その反応物を濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてヘキサン中の０－１００％ＥｔＯＡｃを使用する８０ｇ シリカゲルフラッシュカラムで精製して、Ｉｎｔ－６８ｅが得られた。
LCMS分析 C15H16F2O2に対する計算値: 266.11; 実測値: 267.2(M+H)+.
段階Ｆ － 化合物Ｉｎｔ－６８ｆの合成
Ｉｎｔ－６８ｅ（５２８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．５ｍＬ）中の溶液に、酢酸（０．９ｍＬ）を添加し、続いて、１－アミノ－３－メトキシ－Ｎ－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（３９１ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で２．５時間加熱した。完了時に、その混合物を濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０－１０％ＭｅＯＨを使用する８０ｇシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－１ｆが得られた。
LCMS分析 C23H25F2N3O4に対する計算値: 445.18; 実測値: 446.2 (M+H)+.
段階Ｇ － 化合物Ｉｎｔ－６８ｇの合成
Ｉｎｔ－６８ｆ（６３３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルシラン（１．３６２ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）及びトリフル酸（０．７５７ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その混合物を３５℃で１６時間撹拌した。その反応物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１６ｍＬ）で中和した。その混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、最初に、ＣＨ２Ｃｌ２中の０－１０％ＭｅＯＨを使用する１２０ｇシリカゲルカラムで精製し、次いで、水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有）中のＡＣＮを使用するＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ）を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、ラセミＩｎｔ－６８ｇが得られた。その物質を溶離溶媒として７０ｍＬ／分の２５％ＥｔＯＨ（０．２％ＤＩＰＡ含有）を使用するＡＳ－Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）キラルカラムを用いて分割して、Ｉｎｔ－６８ｇ－ピーク１、Ｉｎｔ－６８ｇ－ピーク２、Ｉｎｔ－６８ｇ－ピーク３及びＩｎｔ－６８ｇ－ピーク４が得られた。
LCMS分析 C23H25F2N3O3に対する計算値: 429.19; 実測値: 430.2 (M+H)+ .
段階Ｈ － 化合物６８Ａ、化合物６８Ｂ、化合物６８Ｃ及び化合物６８Ｄの合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩｎｔ－６８ｇ－ピーク１（４ｍｇ、９．３１μｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩化リチウム（４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を１００℃で５時間撹拌した。完了時に、その混合物を冷却した。残渣を、溶離溶媒として水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有）中のＡＣＮを使用するＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ）での分取ＨＰＬＣで精製して、化合物６８Ａが得られた。
LCMS分析 C22H23F2N3O3に対する計算値: 415.17; 実測値: 416.17 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.91 (ddd, J = 13.6, 9.0, 4.0 Hz, 1H), 2.50 － 2.34 (m, 2H), 2.09 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.00 － 1.88 (m, 3H), 1.88 － 1.68 (m, 3H).
実施例１５の６８Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、６８Ｂを調製した。
LCMS分析 C22H23F2N3O3に対する計算値: 415.17; 実測値: 416.17 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 － 7.79 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.22 － 2.97 (m, 1H), 2.51 (dq, J = 15.8, 3.1 Hz, 1H), 2.44 － 2.22 (m, 2H), 1.97 － 1.71 (m, 3H), 1.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.11 (tdd, J = 21.0, 13.0, 8.6 Hz, 1H).
実施例１５の６８Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、６８Ｃを調製した。
LCMS分析 C22H23F2N3O3に対する計算値: 415.17; 実測値: 416.17 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.91 (ddd, J = 13.6, 9.1, 4.0 Hz, 1H), 2.52 － 2.32 (m, 2H), 2.18 － 2.03 (m, 1H), 2.01 － 1.90 (m, 2H), 1.90 － 1.64 (m, 4H).
実施例１５の６８Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、６８Ｄを調製した。
LCMS分析 C22H23F2N3O3に対する計算値: 415.17; 実測値: 416.19 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18- 3.06 (m, 1H), 2.51 (dq, J = 15.9, 3.1 Hz, 1H), 2.39 － 2.25 (m, 2H), 1.91-1.74 (m, 3H),1.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.11 (tdd, J = 21.1, 13.3, 8.7 Hz, 1H).
表４中の実施例は、実施例１５に記載されている手順と同様の手順を用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2023535771000047
Figure 2023535771000048
Figure 2023535771000049
Figure 2023535771000050
Figure 2023535771000051
Figure 2023535771000052
Figure 2023535771000053
Figure 2023535771000054
Figure 2023535771000055
Figure 2023535771000056
Figure 2023535771000057
Figure 2023535771000058
Figure 2023535771000059
Figure 2023535771000060
Figure 2023535771000061
Figure 2023535771000062
Figure 2023535771000063
Figure 2023535771000064
Figure 2023535771000065
Figure 2023535771000066
Figure 2023535771000067
実施例１６
化合物１３０Ａ及び化合物１３０Ｂの調製
７－ヒドロキシ－３－イソブチル－５－メチル－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000068
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１３０ａの合成
４－イソブチルジヒドロ－２ｈ－ピラン－２，６（３ｈ）－ジオン（０．８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中の溶液を、トルエン（１５ｍＬ）中の（－）－スパルテイン（１．４０４ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）とフェニルマグネシウムクロリド（３．０６ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、－７８℃で添加した。その混合物を７時間撹拌した後、それを飽和塩化アンモニウム溶液（１２ｍＬ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（４７ｍＬ）でクエンチした。その混合物を５０ｍＬのエーテルで抽出した。水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ２とした。それをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉｎｔ－１３０ａが得られた。
LCMS分析 C15H20O3に対する計算値: 248.1; 実測値: 249.4 (M+H)+ .
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１３０ｂの合成
ＴＭＳ－ジアゾメタン（３．５６ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）の混合物中のＩｎｔ－１３０ａ（８８５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。得られた反応物を１時間撹拌した。完了時に、それを濃縮した。
残渣を、溶離溶媒としてヘキサン中の０－１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５１０ｍｇのラセミ物質が得られた。そのラセミ化合物を溶離溶媒として５％ＩＰＡ（０．１％ＤＩＰＡ）を使用するキラル ＡＤ－Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムで分割して、Ｉｎｔ－１３０ｂ－ピーク１及びＩｎｔ－１３０ｂ－ピーク２が得られた。
LCMS分析 C16H22O3に対する計算値: 262.2; 実測値: 263.3 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１３０ｃの合成
Ｉｎｔ－１３０ｂ－ピーク１（１８１．４ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、水素化アルミニウムリチウム（３９ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物をこの温度で１時間撹拌した。完了時に、水（０．０８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（０．０４ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を順次添加した。
それを酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４（２ｇ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。それを濾過し、濃縮して、Ｉｎｔ－１３０ｃが得られた。
LCMS分析 C15H24O2に対する計算値: 236.2; 実測値:260.2 (M+Na)+..
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－１３０ｄの合成
デス－マーチンペルヨージナン（６０７ｍｇ、１．４３０ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１３０ｃ（１６９ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌した。完了時に、その反応物を濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてヘキサン中の０－１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１３０ｄが得られた。
LCMS分析 C15H20O2に対する計算値: 232.2; 実測値: 233.3 (M+H)+..
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－１３０ｅの合成
酢酸（０．２５ｍＬ）を含む、Ｉｎｔ－１３０ｄ（０．０５３６ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）と１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（０．０６３ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の溶液を、封管内で１２０℃で２時間加熱した。完了時に、その反応混合物を濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１３０ｅが得られた。
LCMS分析 C29H33N3O4に対する計算値: 487.3; 実測値:488.4 (M+H)+.
段階Ｆ － 化合物Ｉｎｔ－１３０ｆの合成
Ｉｎｔ－１３０ｅ（４１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＳＥＭＣｌ（０．０１６ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応物を室温で１．５時間撹拌した。完了時に、その反応物を濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１３０ｆが得られた。
LCMS分析 C35H47N3O5Siに対する計算値: 617.3; 実測値: 618.5 (M+H)+.
段階Ｇ － 化合物Ｉｎｔ－１３０ｇの合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中のＩｎｔ－１３０ｆ（３９．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を０℃とし、ＮａＢＨ４（４．８４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌した。完了時に、その反応物を濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１３０ｇが得られた。
LCMS分析 C35H49N3O5Siに対する計算値: 619.3; 実測値: 620.3 (M+H)+.
段階Ｈ － 化合物Ｉｎｔ－１３０ｈの合成
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＩｎｔ－１３０ｇ（３７．２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、続いて、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１．５時間撹拌した。完了時に、その反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉｎｔ－１３０ｈが得られた。
LCMS分析 C35H48ClN3O4Siに対する計算値: 437.3; 実測値: 638.3 (M+H)+.
段階Ｉ － 化合物Ｉｎｔ－１３０ｉの合成
テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．５０１ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１３０ｈ（６４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間加熱した。完了時に、その反応物を濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１３０ｉ（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）が得られた。Ｉｎｔ－１３０ｉを溶離溶媒として３０％ＩＰＡ（０．２％ＤＩＰＡ）を使用するキラル ＡＤ－Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）を用いて分割して、Ｉｎｔ－１３０ｉ－ピーク１及びＩｎｔ－１３０ｉ－ピーク２が得られた。
LCMS分析 C29H33N3O3に対する計算値: 471.2; 実測値: 472.3 (M+H)+.
段階Ｊ － 化合物１３０Ａの合成
Ｉｎｔ－１３０ｉ－ピーク１（３ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、塩化リチウム（８．０８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１００℃で３時間撹拌した。完了時に、その反応物を濃縮した。残渣を、溶離溶媒として水（０．０５％ＴＦＡ調節剤）中のＡＣＮを使用するＣ１８カラムでの分取逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物１３０Ａが得られた。
LCMS分析 C22H27N3O3に対する計算値: 381.2; 実測値: 382.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.30 (s, b, 5H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.35 － 5.25 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.59－2.41 (m, 3H), 2.21 (s, b, 1H), 1.95－1.85 (m, 1H), 1.70 (dt, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.61 (ddd, J = 15.2, 9.2, 6.1 Hz, 1H), 1.49 (dt, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 0.98 (dd, J = 19.8, 6.5 Hz, 6H).
実施例１６の化合物１３０Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１３０Ｂを調製した。
LCMS分析 C22H27N3O3に対する計算値: 381.2 実測値: 382.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.31 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.54 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.07－1.86 (m, 4H), 1.76 (tt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 6.3 Hz, 6H).
実施例１７
化合物１３１Ａ、化合物１３１Ｂ、化合物１３１Ｃ、化合物１３１Ｄ、化合物１３１Ｅ及び化合物１３１Ｆの調製
５－エチル－７－ヒドロキシ－１０－（メトキシメチル）－１－フェニル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000069
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１３１ａの合成
Ｎ２下、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－６－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（５ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、次いで、０℃まで冷却した。（トリメチルシリル（Ｔｒｉｍｅｔｊｕｌｓｉｌｙｌ））ジアゾメタン（６．９４ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で撹拌した。
完了時に、それを濃縮して、Ｉｎｔ－１３１ａが得られた。粗製物は、それ以上精製することなく使用した。
LCMS分析 C20H22O7に対する計算値: 374.3; 実測値: 375.2 (M+H) +.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１３１ｂの合成
Ｉｎｔ－１３１ａ（５．１ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下室温で、ジオキサン中の塩化水素（１０．２２ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物をこの温度で１時間撹拌した。完了時に、それを濃縮した。残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、続いて、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、Ｉｎｔ－１３１ｂが得られた。
LCMS分析 C15H14O6に対する計算値: 290.2; 実測値: 291.0 (M+H) +.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１３１ｃの合成
Ｉｎｔ－１３１ｂ（５ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、ヨードメタン（２．９３ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水素化ナトリウム（０．８２７ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。完了時に、それを１００ｍＬの水でゆっくりとクエンチした。その混合物を２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨを使用する１２０ｇシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－１３１ｃが得られた。
LCMS分析 C16H16O6に対する計算値: 304.3; 実測値: 305.0 (M+H) +.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－１３１ｄの合成
ピリジニウム－ｐ－トルエンスルホネート（４．６８ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）とＩｎｔ－１３１ｄ（２．１ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４０ｍＬ）中の溶液を、６０℃まで加熱した。その後、その反応溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバゼート（１．２７７ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中の溶液を１０分間かけてゆっくりと添加した。その反応溶液を６０℃で４８時間撹拌した。完了時に、その混合物に５０ｍＬの水を添加した。それを２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離溶媒として０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１２０ｇシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－１３１ｄが得られた。
LCMS分析 C21H26N2O7に対する計算値: 418.4; 実測値: 419.2(M+H) +.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－１３１ｅの合成
ＴＨＦ（１４．３４ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）中のＩｎｔ－１３１ｄ（１．２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）とエタンアミンの混合物を、８０℃で一晩加熱した。完了時に、それを濃縮した。上記残渣に、５ｍＬのＤＣＭ及び５ｍＬのＴＦＡを添加した。それを室温で２時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣を、水（０．０５％ＴＦＡ調節剤）中の０－４０％ＡＣＮを使用する１００ｇ Ｃ１８逆相カラムに付して、Ｉｎｔ－１３１ｅが得られた。
LCMS分析 C17H21N3O4に対する計算値: 331.4 実測値: 332.1 (M+H) +.
段階Ｆ － 化合物Ｉｎｔ－１３１ｆの合成
Ｉｎｔ－１３１ｅ（２４０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と４－ベンゾイル－６，６，６－トリフルオロヘキサナールを、密閉された２０ｍＬ容マイクロ波管の中で混合させた。
その反応物を１２０℃で２．５時間撹拌した。完了時に、その反応物を冷却し、濃縮した。残渣を、０－１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離させるＩＳＣＯ Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ ２４カラムでのＭＰＬＣ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈで精製して、Ｉｎｔ－１３１ｆが得られた。
LCMS分析 C30H32F3N3O5に対する計算値: 571.6; 実測値: 572.4 (M+H)+.
段階Ｇ － 化合物Ｉｎｔ－１３１ｇの合成
Ｎ２下、Ｉｎｔ－１３１ｆ（５９０ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３９７ｍＬ、２．２７１ｍｍｏｌ）及びＳＥＭ－Ｃｌ（０．２０１ｍＬ、１．１３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応物を２５℃で一晩撹拌した後、それを濃縮した。残渣を、０－１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離させるＩＳＣＯ Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ ４０ｇカラムでのＭＰＬＣ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈで精製して、Ｉｎｔ－１３１ｇが得られた。
LCMS分析 C36H46F3N3O6Siに対する計算値: 304; 実測値: 305.0 (M+H)+.
段階Ｈ － 化合物Ｉｎｔ－１３１ｈの合成
Ｎ２下、Ｉｎｔ－１３１ｇ（６８０ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（３６．７ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応物を室温で１．５時間撹拌した。完了時に、その反応物を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、濃縮した。残渣を、０－１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離させるＩＳＣＯ Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ ４０ｇカラムでのＭＰＬＣ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈで精製して、Ｉｎｔ－１３１ｈが得られた。
LCMS分析 C36H48F3N3O6Siに対する計算値: 703.8; 実測値: 704.6(M+H)+.
段階Ｉ － 化合物Ｉｎｔ－１３１ｉの合成
Ｎ２下、Ｉｎｔ－１３１ｈ（６０５ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５９９μＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｍｓ－Ｃｌ（２０１μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応物を室温で１．０時間撹拌した。完了時に、その反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉｎｔ－１３１ｉが得られた。これは、精製することなく次の段階に使用した。
LCMS分析 C37H50F3N3O8SSiに対する計算値: 781.9 実測値: 782.4 (M+H) +.
段階Ｊ － 化合物Ｉｎｔ－１３１ｊの合成
Ｎ２下、Ｉｎｔ－１３１ｉ（７１２ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（３．８２１μＬ、３．８２１ｍｍｏｌ）を６０℃で添加した。その反応物をこの温度で４．０時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣を、０－２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離させるＩＳＣＯ Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ ４０ｇカラムでのＭＰＬＣ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈで精製して、２つのフラクションが得られた。両方のフラクションをＳＦＣ分割に付した。極性が低い方のフラクションは、ＳＦＣ分割からの２つのピーク（Ｉｎｔ－１３１ｊ－ピーク１、及び、Ｉｎｔ－１３１ｊ－ピーク２）をもたらした。極性が高い方のフラクションは、ＳＦＣ分割からの４つのピーク（Ｉｎｔ－１３１ｊ－ピーク３、Ｉｎｔ－１３１ｊ－ピーク４、Ｉｎｔ－１３１ｊ－ピーク５、及び、Ｉｎｔ－１３１ｊ－ピーク６）をもたらした。（ＳＦＣ条件：Ｄａｉｃｅｌ＠ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）； ３５％ＥｔＯＨ（０．１％ＤＩＥＡ含有）； ７０ｍＬ／分）。
LCMS分析 C30H32F3N3O4に対する計算値: 555.6 実測値: 556.5(M+H) +.
段階Ｋ － 化合物Ｉｎｔ－１３１ｈの合成
Ｉｎｔ－１３１ｊ－ピーク１（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。そのフラスコを窒素で２回パージし、続いて、Ｐｄ／Ｃ（９．３９ｍｇ、８．８２μｍｏｌ）を添加した。それを水素で３回パージし、Ｈ２バルーン下で１時間撹拌した。得られた反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過した後、濃縮した。残渣を、０－９０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有）で溶離させる分取ＨＰＬＣ Ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｈａｓｅ（Ｃ－１８カラム）で精製して、１３１Ａが得られた。
LCMS分析 C23H26F3N3O4に対する計算値: 465.4; 実測値: 466.3 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.34 － 6.85 (m, 6 H), 5.27 (s, 1 H), 4.93 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 2.93 － 2.81 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.97 (d, J = 9.7 Hz, 1H).
実施例１７の化合物１３１Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１３１Ｂを調製した。
LCMS分析 C23H26F3N3O4に対する計算値: 465.4; 実測値: 466.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.33 － 6.92 (m, 6 H), 5.29 (s, 1 H), 4.95 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 2.93 － 2.68 (m, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 1.98 (d, J = 9.2 Hz, 1 H).
実施例１７の化合物１３１Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１３１Ｃを調製した。
LCMS分析 C23H26F3N3O4に対する計算値: 465.4; 実測値: 466.3 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.84 － 6.57 (m, 6 H), 6.18 (s, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 4.52 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.86 (q, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.64 － 1.52 (m, 7 H).
実施例１７の化合物１３１Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１３１Ｄを調製した。
LCMS分析 C23H26F3N3O4に対する計算値: 465.4; 実測値: 466.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.53 － 7.22 (m, 7 H), 6.29 (s, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 4.76 － 4.64 (m, 2 H), 4.22 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 3.38 (s, 4 H), 3.33 (s, 5 H), 2.84 － 2.67 (m, 2 H), 2.68 － 2.44 (m, 4 H), 2.10 － 1.96 (m, 2 H).
実施例１７の化合物１３１Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１３１Ｅを調製した。
LCMS分析 C23H26F3N3O4に対する計算値: 465.4; 実測値: 466.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.30 (tt, J = 15.8, 6.8 Hz, 5 H), 6.24 (s, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 4.76 － 4.64 (m, 2 H), 4.22 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.50 － 3.34 (m, 5 H), 2.83 － 2.66 (m, 2 H), 2.65 － 2.43 (m, 3 H), 2.10 － 1.92 (m, 2 H).
実施例１７の化合物１３１Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１３１Ｆを調製した。
LCMS分析 C23H26F3N3O4に対する計算値: 465.4; 実測値: 466.3 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 4.63 － 4.38 (m, 2 H), 4.19 (t, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.36 － 3.26 (m, 6 H), 2.92 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 2.61 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 2.48 － 1.48 (m, 5 H).
表５中の実施例は、実施例１７に記載されている手順と同様の手順を用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2023535771000070
実施例１８
化合物１３３の調製
７－ヒドロキシ－５－メチル－６，８－ジオキソ－１－フェニル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，４，４ａ，５，６，８－オクタヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－９－カルボニトリル
Figure 2023535771000071
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１３３ａの合成
火炎乾燥させたフラスコ中で、Ｎ２雰囲気下、１１８Ｂ（３２０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）と無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。ＴＭＳ－ジアゾメタン（エーテル中２Ｍ）（７０７μＬ、１．４１４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加え、その反応物を室温で撹拌した。２時間経過した後、ＴＭＳ－ジアゾメタン（エーテル中２Ｍ）（４５０μＬ）を添加し、室温でさらに１時間撹拌した。さらにＴＭＳ－ジアゾメタン（エーテル中２Ｍ）（５００μＬ）を添加し、その反応物を室温でさらに１時間撹拌した。その反応物を酢酸（１８０μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）でクエンチし、数分間撹拌した後、水及びＤＣＭで希釈した。それをＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、勾配条件０－１００％（２６％ＥｔＯＨ－ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ）下で溶離させる順相シリカゲル（２４ ｇ ＩＳＣＯ ｇｏｌｄカラム）で精製した。適切なフラクションを収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、トルエン／ＡＣＮと一緒に減圧下で濃縮することによって乾燥させ、次いで、高真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ－１３３ａが得られた。
LCMS分析 C21H22F3N3O3に対する計算値: 421.4; 実測値: 422.2 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１３３ｂの合成
Ｉｎｔ－１３３ａ（２５５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（１６２ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で９０分間撹拌した。さらにＮ－ブロモスクシンイミド（１１５ｍｇ）を添加し、その反応物を室温でさらに４５分間撹拌した。完了時に、その反応体積を減圧下で低減させ、勾配条件０－４０％（２６％ＥｔＯＨ－ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ）下で溶離させる順相シリカゲル（２４ｇ ＩＳＣＯ ｇｏｌｄカラム）に直接付した。適切なフラクションを収集し、減圧下で濃縮し、次いで、高真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ－１３３ｂが得られた。
LCMS分析 C21H21BrF3N3O3に対する計算値: 499.1; 実測値: 500.0 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１３３ｃの合成
マイクロ波反応バイアル内で、Ｎ２雰囲気下、Ｉｎｔ－１３３ｂ（１７５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（２０５ｍｇ、１．７４９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中で混合させ、Ｎ２ガス流でパージした。ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を密閉し、予熱ブロック内で１００℃で３時間加熱した。その反応物を冷却し、ＤＣＭと水の間で分配させた。その混合物をＤＣＭ（４×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃに溶解させ、勾配条件０－２０％（２６％ＥｔＯＨ－ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ）下で溶離させる順相シリカゲル（１２ ｇ ＩＳＣＯ ｇｏｌｄカラム）で精製した。適切なフラクションを収集し、減圧下で濃縮し、次いで、高真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ－１３３ｃが得られた。
LCMS分析 C22H21F3N4O3に対する計算値: 446.4; 実測値: 447.2 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物１３３の合成
Ｉｎｔ－１３３ｃ（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）と臭化マグネシウム（１２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中で混合させ、室温で２時間撹拌した。次いで、その反応物を減圧下で濃縮した。残渣を５：１のＤＭＦ／水に再溶解させ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐカラム（Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ）において逆相（２５－７５％ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調節剤））で１２分間勾配溶離させることで精製した。適切なフラクションを凍結乾燥させて、１３３が得られた。
LCMS分析 C21H19F3N4O3に対する計算値: 432.4; 実測値: 433.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 12.36 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.00 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.63 － 2.54 (m, 1H), 2.50 － 2.43 (m, 1H), 2.23 － 2.14 (m, 1H), 2.13 － 2.07 (m, 1H), 2.04 － 1.96 (m, 1H), 1.78 － 1.66 (m, 1H), 1.57 － 1.47 (m, 1H).
実施例１９
化合物１３４の調製
７－ヒドロキシ－５－メチル－１－フェニル－９－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000072
 バイアル内で、Ｉｎｔ－１３３ｃ（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とナトリウムアジド（３．２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（３．３６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合させた。そのバイアルを密閉し、予熱ブロック内で１００℃で３時間加熱した。次いで、その反応物にナトリウムアジド（１６ｍｇ）及び塩化亜鉛（２ｍｇ）を再度装入し、１００℃で一晩撹拌した。完了時に、その反応物を水で希釈し、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ）において逆相（１５－６５％ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で１２分間勾配溶離させることで精製した。適切なフラクションを凍結乾燥させて、標題化合物が得られた。
LCMS分析 C21H20F3N7O3に対する計算値: 475.4; 実測値: 476.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 12.30 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.06 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.67 － 2.57 (m, 1H), 2.53 － 2.46 (m, 1H), 2.29 － 2.21 (m, 1H), 2.19 － 2.10 (m, 1H), 2.06 － 1.97 (m, 1H), 1.79 － 1.67 (m, 1H), 1.62 － 1.52 (m, 1H).
実施例２０
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂの調製
２，７－ジヒドロキシ－５－メチル－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000073
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１３５ａの合成
ＤＣＥ（１．００Ｌ）中の３－メトキシ－Ｎ－メチル－４－オキソ－１－（（１－フェニルブタ－３－エン－１－イル）アミノ）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（１５４．００ｇ、４７１．５５３ｍｍｏｌ，）とシンナマル（１２４．５０ｇ、９４３．１０６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（８０．６４ｇ、７０７．３３０１ｍｍｏｌ，）の混合物を、１２０℃で３日間撹拌した。冷却後、その反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、（３０％ＥｔＯＨ／ＥＡ）／ＰＥ＝０－６０％で溶離させて、Ｉｎｔ－１３５ａが得られた。
LCMS分析 C27H27N3O3に対する計算値: 441.2; 実測値: 442.2 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１３５ｂ及び化合物Ｉｎｔ－１３５ｃの合成
Ｉｎｔ－１３５ａ（１０．００ｇ、２２．６４８ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２．５９ｇ、２２．７１５ｍｍｏｌ）とＨｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（５．７９ｇ、６．８２０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。冷却後、その反応混合物を濃縮した。残渣を０－１５％ジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルカラムに適用して、混合物（１１０ｇ）が得られた。これを、溶離溶媒として水（０．０５％ＴＦＡ調節剤）中の３０－８０％ＡＣＮを使用するＳｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムでさらに精製して、４０ｇの混合物が得られた。その混合物を、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム（Ｓ－５ｕｍ ５０×２５０ｍｍ、５０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕｍ； 移動相、ＣＯ２（５０％）及びＭｅＯＨ）を使用するＰｒｅｐ－ＳＦＣでさらに精製して、Ｉｎｔ－１ｂ（２２．５２ｇ、５．５６２ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ－１ｃ（３．１７ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）が得られた。
LCMS分析 C19H19N3O3に対する計算値: 337.2; 実測値: 338.3 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１３５ｄの合成
Ｉｎｔ－１３５ｃ（０．３００ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍＬ）中の溶液に、二酸化セレン（０．１９７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。冷却後、その混合物を濃縮し、溶離溶媒として０－５０％Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有）を使用するＩＳＣＯ逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１３５ｄ（０．０９ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）が得られた。
LCMS分析 C19H19N3O4に対する計算値: 353.1; 実測値: 354.1 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－１３５ｅの合成
Ｉｎｔ－１３５ｄ（０．１４２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２５℃で撹拌しながら１０％Ｐｄ－Ｃ（０．０７０ｇ）を添加した。得られた黒色の懸濁液を水素（バルーン）雰囲気下に３時間置いた。その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、その固体をＭｅＯＨで充分に洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、Ｉｎｔ－１３５ｅが得られた。
LCMS分析 C19H21N3O4に対する計算値: 355.2; 実測値: 356.3 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－１３５ｆ及び化合物Ｉｎｔ－１３５ｇの調製
Ｉｎｔ－１３５ｅ（０．５７ｇ）をＡＤ－Ｈカラム（５０×２５０ｍｍ）及び共溶媒としての４０％ＭｅＯＨを使用するＳＦＣで分離して、Ｉｎｔ－１３５ｆ（ピーク１）及びＩｎｔ－１３５ｇ（ピーク２）が得られた。
LCMS分析 C19H21N3O4に対する計算値: 355.2; 実測値: 356.3 (M+H)+.
段階Ｆ － 化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂの合成
Ｉｎｔ－１３５ｆ（１０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、ＭｇＢｒ２（３６．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その反応物を２５℃で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を調節剤として０．０５％ＴＦＡを使用するＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム）で精製して、１３５Ａ（１０．６ｍｇ）が得られた。
LCMS分析 C18H19N3O4に対する計算値: 341.2; 実測値: 342.6 (M+H)+.
段階Ｆの化合物１３５Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１３５Ｂを調製した。
LCMS分析 C18H19N3O4に対する計算値: 341.2; 実測値: 342.6 (M+H)+.
実施例２１
化合物１３６Ａ及び化合物１３６Ｂの調製
２，７－ジヒドロキシ－５－メチル－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000074
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１３６ａの合成
ＤＥＡＤの溶液（０．２０ｍＬ、トルエン中の４０％溶液、０．４５８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＩｎｔ－１３５ｄ（５４ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）と４－ニトロ安息香酸（７７ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下室温で滴下して加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ中の０→５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ４ｇカラム）で精製して、Ｉｎｔ－１３６ａが得られた。
LCMS分析 C26H22N4O7に対する計算値: 502.2; 実測値: 503.2 (M+1)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１３６ｂの合成
Ｉｎｔ－１３６ａ（４８．８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１ｍｇ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ １２ｇカラム）で精製して、Ｉｎｔ－１３６ｂが得られた。
LCMS分析 C19H19N3O4に対する計算値: 353.1; 実測値: 354.3 (M+H)+.
段階Ｃ、段階Ｄ、段階Ｅ － 化合物１３６Ａ及び化合物１３６Ｂの調製
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１３６Ａ及び化合物１３６Ｂを調製した。
LCMS分析 C18H19N3O4に対する計算値: 341.1; 実測値: 342.3 (M+1)+.
実施例２２
化合物１３７Ａ、化合物１３７Ｂ、化合物１３７Ｃ及び化合物１３７Ｄの調製
２，７－ジヒドロキシ－１，５－ジメチル－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000075
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１３７ａの合成
３－メトキシ－Ｎ－メチル－４－オキソ－１－（（２－フェニルペンタ－４－エン－２－イル）アミノ）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（９７．００ｇ、２８４．１１５ｍｍｏｌ）とＳｅＯ２（１５７．６３ｇ、１４２０．５８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（デカン中２８５ｍＬ、５当量）のＤＣＭ（２．９１Ｌ）中の溶液を、窒素雰囲気下、４０℃で３２時間撹拌した。その反応混合物を、氷／塩浴を用いて－１０℃まで冷却した。それを、次いで、２ＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加することによってクエンチした。固体を濾去した。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてジクロロメタン／メタノール（２０：１）を使用する３３０ｇシリカゲルカラムに適用して、Ｉｎｔ－１３７ａが得られた。
LCMS分析 C19H23N3O4に対する計算値: 357.4; 実測値: 358.3 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１３７ｂの合成
２Ｌ容高圧タンク反応器に、ＡＣＮ（６８０．００ｍＬ）、Ｉｎｔ－１３７ａ（３４．００ｇ、９５．１２９ｍｍｏｌ）、ＢｉＰｈｅＰｈｏｓ（１．５０ｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）、カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）ヒドリド（１．７５ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）、ＣＯ（０．５Ｍｐａ）を入れた。上記反応器に、Ｈ２（ｇ）（０．５ＭＰａ）を８０℃で導入した。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。完了時にそれを冷却した。その反応混合物を１０Ｖに濃縮し、直接次の段階に使用した。
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１３７ｃ及び化合物Ｉｎｔ－１３７ｄの合成
１Ｌ容４つ口丸底フラスコに、前の段階からの反応混合物及びＡｃＯＨ（６８ｇ）を入れた。得られた溶液を８０℃で３日間撹拌した。完了時に、得られた混合物を濃縮した。
残渣をＡＣＮで希釈し、溶離溶媒としてＨ２Ｏ中の１０－１００％ＡＣＮを使用する逆相Ｃ１８（２２０ｇ）を用いるＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、Ｉｎｔ－１３７ｃ及びＩｎｔ－１３７ｄが得られた。
LCMS分析 C20H23N3O4に対する計算値: 369.2; 実測値: 370.2 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－１３７ｅ及び化合物Ｉｎｔ－１３７ｆの調製
Ｉｎｔ－１３７ｃ（１．０ｇ）を共溶媒として３５％ＭｅＯＨを使用するＯＤ－Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ）を用いるＳＦＣで分割して、Ｉｎｔ－１３７ｅ（ピーク１：０．４３３ｇ）及びＩｎｔ－１３７ｆ（ピーク２：０．４２３ｇ）が得られた。
LCMS分析 C20H23N3O4に対する計算値: 369.2; 実測値: 370.2 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－１３７ｇ及び化合物Ｉｎｔ－１３７ｈの調製
Ｉｎｔ－１３７ｄ（１．０ｇ）を、ＯＪ－Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ）並びに共溶媒としての３０％ＭｅＯＨ及び０．２％ＤＩＰＡを使用するＳＦＣで分割して、Ｉｎｔ－１３７ｇ（ピーク１）及びＩｎｔ－１３７ｆ（ピーク２）が得られた。
LCMS分析 C20H23N3O4に対する計算値: 369.2; 実測値: 370.3 (M+H)+.
段階Ｆ － 化合物１３７Ａ、化合物１３７Ｂ、化合物１３７Ｃ及び化合物１３７Ｄの合成
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１３７Ａ、化合物１３７Ｂ、化合物１３７Ｃ及び化合物１３７Ｄを調製した。
LCMS分析 C19H21N3O4に対する計算値: 355.2; 実測値: 356.2 (M+H)+.
実施例２３
化合物１３８Ａ及び化合物１３８Ｂの調製
７－ヒドロキシ－１，５－ジメチル－１－フェニル－３，４，４ａ，５－テトラヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，６，８（１Ｈ）－トリオン
Figure 2023535771000076
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１３８ａの合成
デス－マーチンペルヨージナン（０．２３０ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１３７ｃ（０．１００ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。
残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１３８ａ（０．０８３ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）が得られた。
LCMS分析 C20H21N3O4に対する計算値: 367.2; 実測値: 368.3 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１３８ｂ及び化合物Ｉｎｔ－１３８ｃの調製
Ｉｎｔ－１３８ａ（０．０８３ｇ）をＡＤ－Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ）並びに共溶媒としての３０％ＩＰＡ及び０．２％ＤＩＰＡを使用するＳＦＣで分割して、Ｉｎｔ－１３８ｂ（ピーク１）及びＩｎｔ－１３８ｃ（ピーク２）が得られた。
LCMS分析 C20H21N3O4に対する計算値: 367.2; 実測値: 368.3 (M+1)+.
段階Ｃ － 化合物１３８Ａ及び化合物１３８Ｂの合成
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１３８Ａ及び化合物１３８Ｂを調製した。
LCMS分析 C19H19N3O4に対する計算値: 355.2; 実測値: 354.2 (M+H)+.
実施例２４
化合物１３９の調製
（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ）－２－アジド－７－ヒドロキシ－５－メチル－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000077
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１３９ａの合成
トリエチルアミン（０．１９７ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１３７ｄ（０．２５０ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）及びメチルスルホニルクロリド（０．０８２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、追加のトリエチルアミン（０．１９７ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０８２ｍＬ）を添加した。さらに１時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１３９ａが得られた。
LCMS分析 C20H21N3O6Sに対する計算値: 432.1; 実測値: 432.3 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１３９ｂの合成
ナトリウムアジド（０．１１３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１３９ａ（０．２５０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１３９ｂが得られた。
LCMS分析 C19H18N6O3に対する計算値: 378.2; 実測値: 379.3 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１３９ｃの合成
ウィルキンソン触媒（０．０１２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ，）を、Ｉｎｔ－１３９ｂ（０．０２４ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合物中の溶液に添加した。得られた反応混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１３９ｃが得られた。
LCMS分析 C19H20N6O3に対する計算値: 380.3; 実測値: 381.3 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物１３９の合成
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１３９を調製した。
LCMS分析 C18H18N6O3に対する計算値: 366.2; 実測値: 367.3(M+H)+.
実施例２５
化合物１４０の調製
Figure 2023535771000078
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１４０ａの合成
Ｐｄ－Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を、Ｉｎｔ－１３９ｂ（１９．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた黒色の懸濁液を水素（バルーン）雰囲気下に一晩置いた。その反応物をセライトのパッドを通して濾過した。その固体をメタノールで充分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ－１４０ａが得られた。
LCMS分析 C19H22N4O3に対する計算値: 354.2; 実測値: 355.3 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１４０ｂの合成
トリフルオロ酢酸無水物（０．００７ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１４０ａ（１２．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．００９ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１４０ｂが得られた。
LCMS分析 C21H21F3N4O4に対する計算値: 450.2; 実測値: 451.3 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物１４０の合成
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１４０を調製した。
LCMS分析 C20H19F3N4O4に対する計算値: 436.2; 実測値: 437.3 (M+H)+.
実施例２６
化合物１４１の調製
（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ）－７－ヒドロキシ－２－（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチル－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000079
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１４１ａの合成
水（１ｍＬ）中の硫酸銅（ＩＩ）（２６４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とナトリウム（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシ－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－オレート（２．０９４ｍｇ、１０．５７μｍｏｌ）の混合物を、ｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）中のＩｎｔ－５ｂ（４０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）とプロパルギルアルコール（６．７９ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。
得られた反応混合物を一晩撹拌した。追加の硫酸銅（ＩＩ）（２６４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びナトリウム（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシ－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－オレート（２．０９４ｍｇ、１０．５７μｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に添加し、さらに２４時間撹拌を続けた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１４１ａが得られた。
LCMS分析 C22H22N6O4に対する計算値: 434.2; 実測値: 435.3 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１４１ｂの合成
Ｐｄ－Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を、Ｉｎｔ－１４１ａ（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた懸濁液を水素（バルーン）雰囲気下に一晩置いた。その反応物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノールで充分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ－１４１ｂが得られた。
LCMS分析 C22H24N6O4に対する計算値: 436.2; 実測値: 437.3 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物１４１の合成
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１４１を調製した。
LCMS分析 C21H22N6O4に対する計算値: 422.2; 実測値: 423.3 (M+H)+.
実施例２７
化合物１４２の調製
（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ）－２－アジド－７－ヒドロキシ－５－メチル－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000080
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１４２ａの合成
ウィルキンソン触媒（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１３９ｂ（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を水素（バルーン）雰囲気下に一晩置いた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液として水（調節剤として０．０５％ＴＦＡ）中の０－１００％ＡＣＮを使用する逆相ＨＰＬＣで精製した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ－１４２ａが得られた。
LCMS分析 C19H20N6O3に対する計算値: 380.2; 実測値: 381.3 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物１４２の合成
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１４２を調製した。
LCMS分析 C18H18N6O3に対する計算値: 366.1; 実測値: 367.3 (M+1)+.
実施例２８
化合物１４３Ａ及び化合物１４３Ｂの調製
Figure 2023535771000081
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１４３ａの合成
チオ酢酸カリウム（３３８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１３９ａ（４２６ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、４時間４０℃に加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１４３ａが得られた。
LCMS分析 C21H21N3O4Sに対する計算値: 411.1; 実測値: 411.2 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１４３ｂの合成
ウィルキンソン触媒（１１２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１４３ａ（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）とＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を水素（バルーン）雰囲気下に一晩置いた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１４３ｂが得られた。
LCMS分析 C21H23N3O4Sに対する計算値: 413.1; 実測値: 414.2 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１４３ｃ及び化合物Ｉｎｔ－１４３ｄの調製
Ｉｎｔ－１４３ｂ（０．０１６ｇ）を、ＡＤ－Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ）並びに共溶媒としての３０％ＥｔＯＨを使用するＳＦＣで分割して、Ｉｎｔ－９ｃ（ピーク１）及びＩｎｔ－９ｄ（ピーク２）が得られた。
LCMS分析 C21H23N3O4Sに対する計算値: 413.1; 実測値: 414.2 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－１４３ｅ及び化合物Ｉｎｔ－１４３ｆの合成
水性１Ｍ水酸化ナトリウム（０．０３４ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１４３ｃ（７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を一晩４０℃に加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して、Ｉｎｔ－１４３ｅが得られた。残渣は、精製することなく次の段階で使用した。
LCMS分析 C22H27N3O3Sに対する計算値: 413.2; 実測値: 414.2 (M+H)+.
化合物Ｉｎｔ－１４３ｅを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物Ｉｎｔ－１４３ｆを調製した。
LCMS分析 C22H27N3O3Sに対する計算値: 413.2; 実測値: 414.2 (M+1)+.
段階Ｅ － 化合物１４３Ａ及び化合物１４３Ｂの合成
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１４３Ａ及び化合物１４３Ｂを調製した。
LCMS分析 C21H25N3O3Sに対する計算値: 399.1; 実測値: 400.1 (M+H)+.
実施例２９
化合物１４４及び化合物１４５の調製
Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ，４ａＳ）－７－ヒドロキシ－５－メチル－６，８－ジオキソ－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５，６，８－オクタヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アセトアミド、及び、Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ，４ａＳ）－７－ヒドロキシ－５－メチル－６，８－ジオキソ－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５，６，８－オクタヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2023535771000082
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１４４ａの合成
トリエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１３６ｂ（０．２５０ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）とメチルスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１４４ａが得られた。
LCMS分析 C20H21N3O6Sに対する計算値: 431.2; 実測値: 432.6 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１４４ｂ及び化合物Ｉｎｔ－１４４ｃの合成
ナトリウムアジド（２５．８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１４４ａ（５７ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液として水（調節剤として０．０５％ＴＦＡ）中の０－１００％ＡＣＮを使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｉｎｔ－１４４ｂ及びＩｎｔ－１４４ｃが得られた。
LCMS分析 C19H18N6O3に対する計算値: 378.1; 実測値: 379.2 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１４４ｄ及び化合物Ｉｎｔ－１４５ａの合成
Ｐｄ－Ｃ（１０％、５ｍｇ）を、Ｉｎｔ－１４４ｂ（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた懸濁液を水素（バルーン）雰囲気下に一晩置いた。その反応物をセライトのパッドを通して濾過し、その固体をメタノールで充分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ－１４４ｄとＩｎｔ－１４５ａの混合物が得られた。それは、精製することなく次の段階で使用した。
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－１４４ｅ及び化合物Ｉｎｔ－１４５ｂの合成
無水酢酸（ピペットから１滴）を、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＩｎｔ－１４４ｄとＩｎｔ－１４５ａ（１３ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液として水（調節剤として０．０５％ＴＦＡ）中の０－１００％ＡＣＮを使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｉｎｔ－１４４ｅ及びＩｎｔ－１４５ｂが得られた。
Ｉｎｔ－１４４ｅ： LCMS分析 C21H24N4O4に対する計算値: 386.2; 実測値: 397.2 (M+H)+,
及び、
Ｉｎｔ－１４５ｂ： LCMS分析 C22H26N4O4に対する計算値: 410.2; 実測値: 411.3 (M+H)+,
段階Ｅ － 化合物１４４及び化合物１４５の合成
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１４４及び化合物１４５を調製した。
１４４： LCMS分析 C20H22N4O4に対する計算値: 382.2; 実測値: 383.3 (M+1)+
１４５： LCMS分析 C21H24N4O4に対する計算値: 396.2; 実測値: 397.3 (M+H)+.
実施例３０
化合物１４６Ａ及び化合物１４６Ｂの調製
２－（イソプロピルチオ）－７－メトキシ－５－メチル－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000083
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１４６ａ及び化合物Ｉｎｔ－１４６ｂの合成
チオ酢酸カリウム（１４４ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１４４ａ（１８１ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１４６ａ及びＩｎｔ－１４６ｂが得られた。
LCMS分析 C21H21N3O4Sに対する計算値: 411.2; 実測値: 412.3 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１４６ｃの合成
ウィルキンソン触媒（１１７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１４６ｂ（５２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）とＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を水素（バルーン）雰囲気下に一晩置いた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１４６ｃが得られた。
LCMS分析 C21H23N3O4Sに対する計算値: 413.2; 実測値: 414.3 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１４６ｄ及び化合物Ｉｎｔ－１４６ｅの調製
Ｉｎｔ－１４６ｃ（０．０４８ｇ）を、ＯＤカラム（２１×２５０ｍｍ）及び共溶媒としての３５％ＥｔＯＨを使用するＳＦＣで分割して、Ｉｎｔ－１４６ｄ（ピーク１）及びＩｎｔ－１４６ｅ（ピーク２）が得られた。
LCMS分析 C21H23N3O4Sに対する計算値: 413.2; 実測値: 414.3 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－１４６ｆ及び化合物Ｉｎｔ－１４６ｇの合成
水性１Ｍ水酸化ナトリウム（０．０７６ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１４６ｄ（１５．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）とヨウ化イソプロピル（４ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、Ｉｎｔ－１４６ｆが得られた。残渣は、精製することなく次の段階で使用した。
LCMS分析 C22H22N3O3Sに対する計算値: 413.2; 実測値: 414.3 (M+H)+.
化合物Ｉｎｔ－１４６ｆを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物Ｉｎｔ－１４６ｇを調製した。
LCMS分析 C22H22N3O3Sに対する計算値: 413.2; 実測値: 414.3 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物１４６Ａ及び化合物１４６Ｂの合成
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１４６Ａ及び化合物１４６Ｂを調製した。
LCMS分析 C21H25N3O3Sに対する計算値: 399.2; 実測値: 400.2 (M+H)+.
実施例３１
化合物１４７の調製
（１Ｓ，４Ｓ，４ａＳ）－７－ヒドロキシ－５－メチル－４－（メチルチオ）－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000084
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１４７ａの合成
水性１Ｍ水酸化ナトリウム（０．１７０ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１４６ａ（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１１ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を４０℃一晩で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣は、精製することなく次の段階で使用した。
LCMS分析 C20H21N3O3Sに対する計算値: 383.1; 実測値: 384.7 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１４７ｂの合成
ウィルキンソン触媒（７４．８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１４７ａ（段階Ａからの粗製生成物）のメタノール（３ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を水素（バルーン）雰囲気下に一晩置いた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液として水（調節剤として０．０５％ＴＦＡ）中の０－１００％ＡＣＮを使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｉｎｔ－１４７ｂが得られた。
LCMS分析 C20H23N3O3Sに対する計算値: 385.2; 実測値: 386.2 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物１４７の合成
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１４７を調製した。
LCMS分析 C19H21N3O3Sに対する計算値: 371.2; 実測値: 372.3 (M+H)+.
実施例３２
化合物１４８の調製
７－ヒドロキシ－５，１２ａ－ジメチル－２ａ，３，４，４ａ，５，１２ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－イソクロメノ［３’，４’：５，６］ピリド［１，２－ｂ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000085
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１４８ａの合成
塩化亜鉛（２９．５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１３７ｄ（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）とＭＯＭＣｌ（０．１０７ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１４８ａが得られた。
LCMS分析 C21H23N3O4に対する計算値: 381.2; 実測値: 382.3 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物１４８の合成
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１４８を調製した。
LCMS分析 C18H19N3O3Sに対する計算値: 367.2; 実測値: 368.3 (M+H)+.
実施例３３
化合物１４９の調製
（１Ｒ，２Ｒ）－４－（（Ｅ）－ベンジリデン）－２，７－ジヒドロキシ－１，５－ジメチル－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000086
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１４９ａの合成
５ｍＬ容マイクロ波バイアル内で、Ｉｎｔ－１３７ｄ（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（０．１００ｍＬ、０．９８７ｍｍｏｌ）の無水１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液に、ｐ－ＴｓＯＨ（５．１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルにキャップをし、マイクロ波反応器中に１２０℃で２時間置いた。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１４９ａが得られた。
LCMS分析 C27H27N3O4に対する計算値: 457.2; 実測値: 458.4 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物１４９の合成
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１４８を調製した。
LCMS分析 C26H25N3O4に対する計算値: 443.2; 実測値: 444.3 (M+H)+.
実施例３４
化合物１５０の調製
シス－１６－ヒドロキシ－２－メチル－２，２ａ，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［１’，２’：１，６］［１，２，４］トリアジノ［２，３－ａ］キノリン－１，１５－ジオン
Figure 2023535771000087
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１５０ａの合成
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のテトラロン（２．６６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（２．４８ｇ、鉱油中６０％懸濁液、６２．０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を８０℃に加熱しながら、炭酸ジメチル（４．２５ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。添加が完了したとき、その反応物をその温度で２時間維持した。冷却後、その混合物をジクロロメタンと水性１Ｎ ＨＣｌの間で分配させた。水層を分離し、ジクロロメタン（２×）でさらに抽出した。合わせた有機層を脱水した（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘキサン中の０→１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１５０ａが得られた。
LCMS分析 C12H12O3に対する計算値: 204.1; 実測値: 205.1 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１５０ｂの合成
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－１５０ａ（１．６０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（０．９４ｇ、鉱油中６０％懸濁液、２３．５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、４－ブロモブタ－１－エンを１回で添加した。得られた反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。冷却後、その混合物をジクロロメタンと飽和水性塩化アンモニウムの間で分配させた。水層を分離し、ジクロロメタン（２×）でさらに抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中の０－１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１５０ｂが得られた。
LCMS分析 C16H18O3に対する計算値: 258.1; 実測値: 259.2 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１５０ｃの合成
水性１．０Ｍ水酸化ナトリウム（９．６８ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１５０ｂ（０．５００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた反応混合物を１００℃一晩で加熱した。冷却後、その混合物をジクロロメタンと水性１Ｎ ＨＣｌの間で分配させた。水層を分離し、ジクロロメタン（２×）でさらに抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘキサン中の０→１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１５０ｃが得られた。
LCMS分析 C14H16Oに対する計算値: 200.1; 実測値: 201.2 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－１５０ｄの合成
トリフル酸（０．１４１ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を、１－アミノ－３－メトキシ－Ｎ－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（０．１５７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とＩｎｔ－１５０ｃ（０．１５９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とパラジウムジアセテート（０．６５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、窒素下で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１５０ｄが得られた。
LCMS分析 C22H25N3O3に対する計算値: 379.2; 実測値: 380.3 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－１５０ｅの合成
水素化ホウ素ナトリウム（６１．８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１５０ｄ（０．０６２ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１５０ｅが得られた。
LCMS分析 C22H27N3O3に対する計算値: 381.2; 実測値: 382.4 (M+H)+.
段階Ｆ － 化合物Ｉｎｔ－１５０ｆの合成
Ｉｎｔ－１５０ｅ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）の混合物中の溶液に、窒素下室温で四酸化オスミウム（９ｍＬ、ｔＢｕＯＨ中４％溶液、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、過ヨウ素酸ナトリウム（４５．４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌し、次いで、水性１０％チオ硫酸ナトリウムを添加することでクエンチし、１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２０％ＭｅＯＨで充分に抽出した。
合わせた抽出物を脱水した（硫酸ナトリウム）。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１５０ｆが得られた。
LCMS分析 C21H25N3O4に対する計算値: 383.2; 実測値: 384.4 (M+H)+.
段階Ｇ － 化合物Ｉｎｔ－１５０ｇの合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）の混合物中のＩｎｔ－１５０ｆ（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を１２０℃で１時間加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１５０ｇが得られた。
LCMS分析 C21H23N3O3に対する計算値: 365.2; 実測値: 366.1 (M+H)+.
段階Ｈ － 化合物１５０の合成
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１５０を調製した。
LCMS分析 C20H21N3O3に対する計算値: 351.2; 実測値: 352.1 (M+1)+.
実施例３５
化合物１５１の調製
Figure 2023535771000088
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１５１ａの合成
Ｉｎｔ－１３７ｃ（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６．５ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、０．１６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中の懸濁液に、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。上記反応物に、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の３－ブロモ－３，３－ジフルオロプロパ－１－エン（８．５ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌した。完了時に、それを飽和水性塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｉｎｔ－１５１ａが得られた。
LCMS分析 C23H25F2N3O4に対する計算値: 445.2; 実測値: 446.4 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物１５１の合成
化合物１３５Ａ及び化合物１３５Ｂを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１５１を調製した。
LCMS分析 C22H23F2N3O4に対する計算値: 431.2; 実測値: 432.3 (M+1)+.
実施例３６
化合物１５２Ａ及び化合物１５２Ｂの調製
２－エトキシ－７－ヒドロキシ－５－メチル－１－フェニル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロジピリド［１，２－ｂ：２’，１’－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000089
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１５１ａの合成
Ｉｎｔ－１３４ｄ（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却し、それに、水素化ナトリウム（５．７ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨードエタン（０．０２４ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３時間室温まで昇温させた。その混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。
有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水した（硫酸ナトリウム）。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０→１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１５１ａが得られた。
LCMS分析 C21H23N3O4に対する計算値: 381.2; 実測値: 382.2 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１５１ｂの合成
Ｐｄ－Ｃ（１０％、１２．６ｍｇ）を、Ｉｎｔ－１５１ａ（４５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた懸濁液を水素（バルーン）雰囲気下に５時間置いた。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、Ｉｎｔ－１５１ｂが得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１５１ｃ及び化合物Ｉｎｔ－１５１ｄの調製
Ｉｎｔ－１５１ｂ（段階Ｂからの粗製物）を、ＡＤ－Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ）及び共溶媒としての２０％ＭｅＯＨを使用するＳＦＣで分離して、Ｉｎｔ－１５１ｃ及びＩｎｔ－１５１ｄが得られた。
LCMS分析 C21H25N3O4に対する計算値: 383.2; 実測値: 384.3 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物１５２Ａ及び化合物１５２Ｂの合成
塩化リチウム（１．６６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ－１５１ｃ（３ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１６ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた反応混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、溶液を、溶離液として水（調節剤として０．０５％ＴＦＡ）中の０－１００％ＡＣＮを使用する逆相ＨＰＬＣで直接精製して、１５２Ａが得られた。
LCMS分析 C20H23N3O4に対する計算値: 369.2; 実測値: 370.3 (M+H)+.
化合物１５２Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１５２Ｂを調製した。
LCMS分析 C20H23N3O4に対する計算値: 369.2; 実測値: 370.3 (M+H)+.
表６中の実施例は、実施例３６に記載されている手順と同様の手順を用いて、適切な出発物質から調製した。
Figure 2023535771000090
Figure 2023535771000091
Figure 2023535771000092
実施例３８
化合物１６５Ａ及び化合物１６５Ｂの調製
１，７－ジヒドロキシ－５－メチル－１－フェニル－１，３，４，４ａ，５，１１ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］キノキサリン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000093
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１６５ａの合成
５，６－ジヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－３（４Ｈ）－オン（４００ｍｇ、２．３２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（５２．７ｍｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）を２つの等しい部分に分けて５分間かけて添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、それを２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）、水（２×３ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮した。得られた残渣を、溶離溶媒としてヘキサン中の０－１５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉｎｔ－１６５ａが得られた。
LCMS分析 C12H14Oに対する計算値: 174.2; 実測値: 175.2 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１６５ｂの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－メチル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（４４７ｍｇ、２．０６６ｍｍｏｌ）とＩｎｔ－１６５ａ（３６０ｍｇ、２．０６６ｍｍｏｌ）と２－（ジフェニルホスファネイル）ピリジン（８１６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＡＤ（６０３μＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。後処理することなく、その混合物を溶離溶媒としてヘキサン中の０－９０％ＥｔＯＡｃを使用する１００ｇシリカゲルカラムに付して、Ｉｎｔ－１６５ｂが得られた。
LCMS分析 C19H20 N2O4Sに対する計算値: 372.4; 実測値: 395.2 (M+Na)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１６５ｃの合成
ベンゼンチオール（１３０２ｍｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＩｎｔ－１６５ｂ（２．２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３２６６ｍｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。完了時に、それを濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に再度溶解させ、濾過し、濃縮し、溶離溶媒としてＭｅＯＨ中の０－５％ＥｔＯＡｃを使用する１００ｇシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－１６５ｃが得られた。
LCMS分析 C13H17Nに対する計算値: 187.3; 実測値: 188.2 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－１６５ｄの合成
Ｉｎｔ－１６５ｃ（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と４－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－メトキシピコリン酸（６５０ｍｇ、１．９２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（６２１ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（９１４ｍｇ、２．４０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。完了時に、その反応物を溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン中の０－１００％３０％ＥｔＯＨを使用する１００ｇシリカゲルカラムに付して、Ｉｎｔ－１６５ｄが得られた。
LCMS分析 C27H27BrN2O3に対する計算値: 507.4; 実測値: 507.3, 509.3 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－１６５ｅの合成
Ｉｎｔ－１６５ｄ（６７０ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）と水（２．２ｍＬ）中の撹拌溶液に、４－メチルモルホリン４－オキシド（３０９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（８３９μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で２４時間加熱した。完了時に、それを冷却し、０．５ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを添加し、その混合物を１時間撹拌した後、それを濾過した。その濾液を濃縮した。残渣を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン中の０－１００％３０％ＥｔＯＨを使用する１２０ｇシリカゲルカラムに付して、Ｉｎｔ－１６５ｅが得られた。
LCMS分析 C27H29BrN2O5に対する計算値: 541.4; 実測値: 541.3, 543.3 (M+H)+.
段階Ｆ － 化合物Ｉｎｔ－１６５ｆの合成
Ｉｎｔ－１６５ｅ（６５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭素担持パラジウム（１２８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にＮ２をフラッシュし、Ｈ２バルーンと１時間連結した。完了時に、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、Ｉｎｔ－１６５ｆが得られた。
LCMS分析 C20H24N2O5に対する計算値: 372.4; 実測値: 373.4 (M+H)+.
段階Ｇ － 化合物Ｉｎｔ－１６５ｇ及び化合物Ｉｎｔ－１６５ｈの合成
Ｉｎｔ－１６５ｆ（４１０ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３３４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２７７ｍｇ、２．４２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。完了時に、それを濃縮して、ＤＣＭの大部分を除去した。残渣に、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び５ｍＬの０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製生成物が得られた。
その粗製生成物に１０ｍＬのＤＭＦ及び炭酸カリウム（７６１ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了時に、それを濾過した。濾液を、溶離溶媒として水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有）中の０－１００％ＡＣＮを使用するＣ１８カラム（２２０ｇ）に付してラセミ物質（８２ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）が得られた。そのラセミ物質を、溶離溶媒として３０％ＭｅＯＨを使用するＡＤ－Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムでのＳＦＣを用いてさらに分割して、早く溶出するピークＩｎｔ－１６５ｇ及び遅く溶出するピークＩｎｔ－１６５ｈが得られた。
LCMS分析 C20H22N2O4に対する計算値: 354.4; 実測値: 355.4 (M+H)+.
段階Ｈ － 化合物１６５Ａの合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩｎｔ－１６５ｇ（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、塩化リチウム（１１．９６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃で一晩撹拌した。完了時に、その混合物を冷却した。それを、水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有）中のＡＣＮを使用する４０ｇ Ｃ１８カラムでの逆相分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１６５Ａが得られた。
LCMS分析 C19H20N2O4に対する計算値: 340.4; 実測値: 341.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.3-8.1 (br, 1H), 7.3-6.95 (m, 6H), 4.85 (s,1H), 4.37 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.75-2.62(br, 1H), 2.62-2.39 (br,1H), 2.27-2.02(m, 4H).
化合物１６５Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１６５ＢをＩｎｔ－１６５ｈから調製した。
LCMS分析 C19H20N2O4に対する計算値: 340.4; 実測値: 341.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.27-8.07 (br, 1H), 7.3-6.9 (m, 6H), 4.83 (s,1H), 4.36 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.73-2.62 (br, 1H), 2.62-2.39 (br, 1H), 2.26-2.04 (m, 4H).
実施例３９
化合物１６６Ａ及び化合物１６６Ｂの調製
１，７－ジヒドロキシ－５－メチル－１－フェニル－２－プロピル－１，３，４，４ａ，５，１１ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］キノキサリン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000094
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１６６ａの合成
ＴＨＦ（１７８ｍＬ）中の３－エトキシシクロヘキサ－２－エン－１－オン（５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）とヘキサメチルホスホルアミド（１２．７８ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）と１－ヨードプロパン（７．２８ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、リチウムジイソプロピルアミド（３５．７ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。
その混合物を２時間にわたって室温までゆっくりと昇温させた。その反応物を０℃の塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、撹拌しながら室温まで昇温させた。その混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：３ ヘキサン－酢酸エチル）に付して、Ｉｎｔ－１６６ａが得られた。
LCMS分析 C11H18O2に対する計算値: 182.2; 実測値: 183.2 (M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１６６ｂの合成
Ｉｎｔ－１６６ａ（３．３ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９１ｍＬ）中の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（２３．５４ｍＬ、２３．５４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた混合物をこの温度で１０分間撹拌した後、３０分間、０℃まで昇温させた。完了時に、それを１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。その混合物を３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、５ｇの粗製生成物が得られた。
上記粗製物を１００ｍＬのＭｅＯＨと５０ｍＬの水に添加し、続いて、２ｍＬのＴＦＡを添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。完了時に、それを濃縮して、ＭｅＯＨの大部分を除去した。残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用する２２０ｇシリカゲルカラムに付して、Ｉｎｔ－１６６ｂが得られた。
LCMS分析 C15H18Oに対する計算値: 214.3; 実測値: 215.6 (M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１６６ｃの合成
ＭｅＯＨ中のメタンアミン（４０．８ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）とＩｎｔ－１６６ｂ（３．５ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、０．２ｍＬのＴＦＡと５ｇの無水ＭｇＳＯ４に添加した。得られた反応物を室温で４時間撹拌した。それを濾過し、濾液を濃縮した。上記残渣に１００ｍＬのＤＣＭ及び１０ｍＬのＭｅＯＨを添加し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（０．９８９ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。完了時に、それを１０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。反応混合物をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ中の０－２０％ＭｅＯＨを使用する１２０ｇシリカゲルカラムで精製してＩｎｔ－１６６ｃが得られた。
LCMS分析 C16H23Nに対する計算値: 229.4 実測値: 230.4 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－１６６ｄの合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＩｎｔ－１６６ｃ（１７００ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）と４－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－メトキシピコリン酸（２５０６ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５００ｍｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３３８２ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。完了時に、１００ｍＬの０．２ ＨＣｌ水溶液を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０－１００％ＥｔＯＡｃを使用する１２０ｇシリカゲルカラムに付して、Ｉｎｔ－１６６ｄが得られた。
LCMS分析 C30H33BrN2O3に対する計算値: 549.5 実測値: 550.4 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－１６６ｅの合成
Ｉｎｔ－１６６ｄ（２．３ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５．９ｍＬ）／水（５．９８ｍＬ）中の撹拌溶液に、４－メチルモルホリン４－オキシド（０．９８１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）及び酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（２．６６ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。完了時に、５ｇの固形メタ重亜硫酸ナトリウム及び５ｇのＭｇＳＯ４を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有）中の０－１００％ＡＣＮを使用する１２０ｇ Ｃ１８カラムで精製して、Ｉｎｔ－１６６ｅが得られた。
LCMS分析 C30H35BrN2O5に対する計算値: 583.5; 実測値: 584.4 (M+H)+.
段階Ｆ － 化合物Ｉｎｔ－１６６ｆの合成
Ｉｎｔ－１６６ｅ（１．１ｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）／ＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭素担持パラジウム（０．２０１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で１時間水素化した。完了時に、それを濾過し、濾液を濃縮して、Ｉｎｔ－１６６ｆが得られた。
LCMS分析 C23H30N2O5に対する計算値: 414.5; 実測値: 415.4 (M+H)+.
段階Ｇ － 化合物Ｉｎｔ－１６６ｇの合成
Ｉｎｔ－１６６ｆ（７６０ｍｇ、１．８３４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（６４９ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（４６２ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。完了時に、それを濾過し、その濾液を濃縮し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。それを０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。それを濃縮して、粗製生成物が得られた。
上記粗製生成物に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び炭酸カリウム（１２６７ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。完了時に、それを冷却し、１００ｍＬの水及び１００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。それを濃縮し、残渣を、溶離液として水（０．０５％ＴＦＡ調節剤）中の０－１００％ＡＣＮを使用する１００ｇ Ｃ１８カラムに付して、Ｉｎｔ－１６６ｇ（３２０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）が得られた。これをＳＦＣ分割（ＡＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、ＥｔＯＨ）に付して、Ｉｎｔ－１６６ｇ－ピーク１及びＩｎｔ－１６６ｇ－ピーク２が得られた。
LCMS分析 C23H28N2O4に対する計算値: 396.5; 実測値: 397.4 (M+H)+.
段階Ｈ － 化合物１６６Ａ及び化合物１６６Ｂの合成
Ｉｎｔ－１６６ｇ－ピーク１（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０００μＬ）中のＬｉＣｌ（１６．０４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に溶解させ、その混合物を１００℃で１時間撹拌した。その懸濁液を濾過した。濾液を、１０－９０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有）で溶離させる逆相分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム）で精製して、１６６Ａが得られた。
LCMS分析 C22H26N2O4に対する計算値: 382.5; 実測値: 383.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.26 － 6.94 (m, 5H), 4.68 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.30 － 2.00 (m, 5H), 1.68 － 1.26 (m, 5H).
化合物１６６Ａを製造するのに使用した方法に本質的に従って、化合物１６６ＢをＩｎｔ－１６６ｇ－ピーク２から調製した。
LCMS分析 C22H26N2O4に対する計算値: 382.5; 実測値: 383.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.26 － 6.94 (m, 5H), 4.68 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.30 － 2.00 (m, 5H), 1.68 － 1.28 (m, 5H).
実施例４０
化合物１６７の調製
７－ヒドロキシ－１－メトキシ－５－メチル－１－フェニル－１，３，４，４ａ，５，１１ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］キノキサリン－６，８－ジオン
Figure 2023535771000095
 段階Ａ － 化合物Ｉｎｔ－１６７ａの合成
ジベンジル（３－ヒドロキシシクロヘキサン－１，２－ジイル）ジカルバメート（２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０．２ｍＬ）中の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３．１９ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。１滴の水を添加し、その沈澱物をセライトのパッドを通して濾過した。
濾液を濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ中の０－１００％３０％ＥｔＯＨ／ヘキサンを使用する１２０ｇシリカゲルカラムに付して、Ｉｎｔ－１６７ａが得られた。
LCMS分析 C22H24N2O5に対する計算値: 396.4; 実測値: 397.2(M+H)+.
段階Ｂ － 化合物Ｉｎｔ－１６７ｂの合成
Ｉｎｔ－１６７ａ（１８００ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、フェニルリチウム（９５５９μＬ、１８．１６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた混合物を１時間にわたって０℃までゆっくりと昇温させた。完了時に、それを２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中の０－１００％３０％ＥｔＯＨを使用する１００ｇシリカゲルカラムで精製して、Ｉｎｔ－１６７ｂが得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階に移した。
LCMS分析 C28H30N2O5に対する計算値: 474.5; 実測値: 475.3(M+H)+.
段階Ｃ － 化合物Ｉｎｔ－１６７ｃの合成
Ｉｎｔ－１６７ｂ（７００ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭素担持パラジウム（１５７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ２バルーン下で３時間水素化した。それをセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、Ｉｎｔ－１６７ｃが得られた。
LCMS分析 C12H18N2Oに対する計算値: 206.3; 実測値 207.3 (M+H)+.
段階Ｄ － 化合物Ｉｎｔ－１６７ｄの合成
Ｉｎｔ－１６７ｃ（３９９ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）と２，３－ジアミノ－１－フェニルシクロヘキサン－１－オール（３００ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）のｎ－メチルイミダゾール（５ｍＬ）中の撹拌溶液を、８０℃で一晩加熱した。完了時に、それを冷却した。その反応物を溶離液として水中の０－１００％ＡＣＮを使用する１００ｇ Ｃ１８カラムに付して、粗製生成物が得られた。その粗製生成物を、次いで、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ調節剤）中の０－１００％ＡＣＮを使用するＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラムを用いるＧｉｌｓｏｎに付して、Ｉｎｔ－１６７ｄが得られた。
LCMS分析 C25H24N2O4に対する計算値: 416.5; 実測値 417.2 (M+H)+.
段階Ｅ － 化合物Ｉｎｔ－１６７ｅの合成
Ｉｎｔ－１６７ｄ（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９６０μＬ）中の撹拌溶液に、ヨードメタン（４０．９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１１．５２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。完了時に、それを２滴の１Ｎ塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を、溶離液として水（調節剤として０．０５％ＴＦＡ）中の０－１００％ＡＣＮを使用する５０ｇ Ｃ１８カラムに付して、Ｉｎｔ－１６７ｅが得られた。
LCMS分析 C27H28N2O4に対する計算値: 444.5; 実測値 445.2(M+H)+.
段階Ｆ － 化合物１６７の合成
メタノール中の、Ｉｎｔ－１６７ｅ（２４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の、撹拌され、室温に冷却された混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５．７５ｍｇ、５．４０μｍｏｌ）を添加した。
その混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過した。濾液を５０ｇ Ｃ１８カラムに付し、０－１００％アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）で溶離させて、１６７が得られた。
LCMS分析 C20H22N2O4に対する計算値: 354.4; 実測値: 355.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.38 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.33 (s, 13H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.05 (s, 2H).
Ｆｌｕ Ａノイラミニダーゼ抗ウイルスアッセイ
Ｆｌｕ Ａに対する抗ウイルス化合物を評価するために、感染細胞におけるインフルエンザ由来ノイラミニダーゼ（ＮＡ）酵素の活性をモニタリングする蛍光アッセイを開発した。ＮＡ活性は、感染細胞からのインフルエンザビリオンの放出を可能にするだけではなく、さらに、ウイルスの放出のために化学的介入を必要とするＭａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）上皮細胞のような細胞表面で感染性ウイルスを保持する細胞培養システムでも機能する。ＮＡ活性は、２’－（４－メチルウンベリフェリル）－α－Ｄ－Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＭＵＮＡＮＡ）の酵素基質切断から生成物として放出されるＭＵＮＡＮ（４－メチルウンベリフェロン）の蛍光の増大によってモニターすることができる。蛍光の量は、ウイルスの複製に伴って増大するＮＡ酵素活性の量に比例する。
ＭＤＣＫ（Ｓｉｇｍａ）細胞を、５％熱不活化ウシ胎児血清（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）及び１％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ）を含むＧｌｕｔａｍａｘ及びピルビン酸を含むＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）の増殖培地の中で、５％ＣＯ２及び湿度＞８５％の雰囲気で、３７℃でインキュベートする。アッセイ当日、細胞を１５～２０ｍＬのＰＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で洗浄し、続いて、１．５ｍＬの０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）溶液を加え、３７℃で２～５分間インキュベートする。細胞がプレートから剥がれた後、６～８ｍＬの増殖培地を加えて細胞を再懸濁させる。細胞をＶｉＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ）で計数し、増殖培地を加えて細胞密度を８０，０００細胞／ｍＬに調節する。３．４Ｅ＋０８ｐｆｕ／ｍＬのＦＬＵＡ（ＰＲ／８／３４）をＭＤＣＫ細胞懸濁液で１：２５，０００に希釈する。
ＤＭＳＯで希釈した化合物を滴定し（１０点、３倍希釈）、防音（ａｃｏｕｓｔｉｃ）分注（２００ｎＬ、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ）によって、３８４ウェル黒色ポリスチレン組織培養処理マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に添加する。細胞とウイルスの懸濁液（２５μＬ）を、アッセイプレートの各ウェルに分配する。そのプレートを、短時間、（３００ｒｐｍ×３０秒）まで遠心分離し、５％ＣＯ２及び湿度＞８５％の雰囲気で、３７℃で４８時間インキュベートする。ＮＡ活性を検出するために、ＭＵＮＡＮＡ基質（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）をｄＨ２Ｏで２．５ｍＭの濃度に希釈する。その基質をアッセイバッファー（６６．６ｍＭ ＭＥＳ、８ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ６．５）でさらに希釈して、２００μＭの濃度にする。６μＬの体積のその基質希釈液をアッセイプレートの各ウェルに加え、１分間振盪して混合し、３７℃で１時間、インキュベーターに戻す。次いで、ｄＨ２Ｏ中の２５μＬのＭＵＮＡＮＡ Ｓｔｏｐ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（０．２Ｍ炭酸ナトリウム、Ｆｉｓｈｅｒ）を各ウェルに加えた後、１分間振盪した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、各ウェルの蛍光強度（Ｅｘ＝３５５ｎｍ、Ｅｍ＝４６０ｎｍ）を測定した。
各試験ウェルからの生データを、１００％阻害されたウェル（最大効果；１００％阻害）及びウイルス感染細胞のみ（最小効果；０％阻害）の平均シグナルに対して正規化して、以下の式を使用して阻害％を計算する：阻害％＝１００×（試験Ｃｍｐｄ－最大効果）／（最小効果－最大効果）。Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅ（ＩＤＢＳ）を使用してデータを解析し、阻害％（Ｙ軸）対Ｌｏｇ１０化合物濃度（Ｘ軸）をプロットすることにより、用量反応曲線を作成した。ＩＣ５０値は、非線形回帰４パラメーターシグモイド用量反応モデルを使用して計算する。
本発明の化合物を記載されているアッセイで試験した。その結果は、以下の表に示されている。
Figure 2023535771000096
Figure 2023535771000097
Figure 2023535771000098

Claims (18)

  1. 式
    Figure 2023535771000099
     〔式中、
    Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｙは、存在しないか、又は、ＣＨＲ５、－ＣＨ２－ＣＨＲ５－、－ＣＨ２－ＣＨＲ５－ＣＨ２－、Ｓ、ＳＯ若しくはＳＯ２であり；
    Ｚは、ＮＲ１又はＣＲ１Ｒ１ａであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルキル（Ｃ３－７シクロアルキル）、Ｃ１－３アルキル（ヘテロシクリル）、（Ｃ１－６アルキル）ＯＲｘ及びＣ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、該シクロアルキル基は、単環式又は二環式であることができ、そして、ハロ及びＲｘからなる群から独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ａは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルキル（シクロプロピル）、（Ｃ１－６アルキル）ＯＲｘ及びＣ１－３ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、該アリールは、単環式又は二環式であることができ、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、シクロプロピル、Ｒｘ、Ｒｙ、ＳＲｘ及びＯＲｘからなる群から独立して選択される１～３の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ＯＲｘ又はＣ１－３ハロアルキルであり；
    又は、
    Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子又はヘテロ原子と一緒に、ジヒドロインデン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、クロマン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、ジヒドロベンゾフラン又はチオクロマンを形成することができ；
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｎ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｘ、ＳＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｏ（Ｃ２－６アルケニル）、（Ｃ１－３アルキル）Ｒｙ、Ｏ（Ｃ１－３アルキル）Ｒｙ、Ｒｙ及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アルキル基は、ハロ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＯＲｘ、シアノ及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３の置換基で置換されていてもよく、ここで、該ヘテロアリール基及びアルケニル基は、ハロ、Ｒｘ及び（Ｃ１－３アルキル）ＯＲｘからなる群から独立して選択される１～３の置換基で置換されていてもよく；
    又は、
    Ｒ２とＲ４は、それらが結合している炭素原子又はヘテロ原子と一緒に、ジヒドロインデン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、クロマン又はチオクロマンを形成することができ；
    Ｒ４ａは、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル基は、ハロ及びＯＲｘからなる群から独立して選択される１～３の置換基で置換されていてもよく；
    又は
    Ｒ４とＲ４ａは、それらが結合している炭素原子又はヘテロ原子と一緒に、オキソ基又はＣ４－６シクロアルキル基［ここで、該シクロアルキル基は、単環式又は二環式であることでき、そして、ハロ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１～３の置換基で置換されていてもよい］を形成することができ；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルキル（シクロプロピル）及び（Ｃ１－６アルキル）ＯＲｘからなる群から選択され；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１－６アルキル、ＳＲｘ、ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル又は（Ｃ２－３アルケニル）Ｒｙであり；
    又は、
    Ｒ４とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ４－６シクロアルキル基を形成することができ；
    Ｒ７は、水素又はＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ８は、水素、Ｃ１－６アルキル又は（Ｃ１－６アルキル）ＯＲｘであり；
    Ｒ９は、水素、シアノ又はＣ１－６アルキルであり、ここで、該アルキルは、１～３のハロで置換されていてもよく；
    Ｒｘは、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキルは、１～３のハロで置換されていてもよく；
    Ｒｙは、フェニル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該フェニル及びシクロアルキル基は、ハロ、シアノ及びＲｘからなる群から独立して選択される１～３の置換基で置換されていてもよい〕
    で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｘは、Ｎである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ１は、メチルである、請求項１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｙは、ＣＨ２である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ２は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２及びＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい、請求項１～４のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ３は、水素、メチル、エチル又はヒドロキシである、請求項１～５のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロエチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３又はシクロプロピルメチルである、請求項１～６のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ４とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ４－６シクロアルキル基を形成することができる、請求項１～７のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  9. 以下の、
    Figure 2023535771000100
    Figure 2023535771000101
    Figure 2023535771000102
    Figure 2023535771000103
    Figure 2023535771000104
    Figure 2023535771000105
    Figure 2023535771000106
    Figure 2023535771000107
    から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  10. 請求項１～９のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  11. キャップ依存性エンドヌクレアーゼを有するウイルスによって引き起こされる疾患を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、請求項１０に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
  12. ウイルスにおけるキャップ依存性エンドヌクレアーゼを阻害する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、請求項１０に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
  13. 哺乳動物におけるインフルエンザを治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、請求項１０に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
  14. 哺乳動物におけるインフルエンザを予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、請求項１０に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
  15. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の方法。
  17. インフルエンザを治療又は予防することが必要な哺乳動物におけるインフルエンザを治療又は予防するための薬剤の製造において使用するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  18. 療法において使用するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
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