JP4484517B2 - ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な置換された四環式ピロロキノロン誘導体 - Google Patents

Description

関連出願との関係
本出願は、引用することにより本発明の内容となる２００１年１１月１４日に出願された米国仮出願第６０／３３２，９７７号の利益を主張する。

発明の分野
本発明は、新規な四環式ピロロキノロン誘導体、それらの化合物の合成で使用される中間体およびそれらの化合物を含有する薬剤組成物並びに性機能不全の処置のためのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、性機能不全、特に雄の***機能不全、の処置に有用なホスホジエステラーゼ阻害剤である。

発明の背景
***機能不全（ＥＤ）は、満足のいく***に充分な硬さの***を達成または維持できないことであると定義される。最近では、米国単独で少なくとも２０００万人の男性に相当する男性人口の約７−８％がある程度のＥＤに罹っていると推定される。ＥＤの可能性は年齢と共に増加するため、この症状の発生率は人口の平均年齢が高まるにつれて将来上昇するであろう。

雄の***機能不全は心因性および／または器官性因子の結果でありうる。ＥＤは多因子性であるが、雄人口のある種の小群に障害の徴候がより多くありそうである。特に、糖尿病、高血圧症、心臓病、および多発性硬化症のある患者がＥＤの特に高い罹患率を有する。さらに、ある種の薬品、例えば抗高血圧症薬、抗欝薬、鎮静薬、および抗不安薬、を摂取している患者はより多くＥＤに罹る傾向がある。

ＥＤの処置は、種々の薬剤、真空装置、および陰茎人工器具を包含する。薬剤の中では、パパベリン（ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ）、フェントールアミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ）、およびアルプロスタジル（ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ）が実際に現在使用されている。これらの薬剤は直接的な陰茎内または尿道内注射後にのみ有効であり、そして注射部位に例えばプリアピズム、線維症、陰茎痛および血腫の如き副作用が伴う。真空装置はＥＤ用の非侵襲性の代替処置である。これらの装置は、陰茎の軸の周りに負の圧力を引き起こして受動的動脈拡張により陰茎海綿体中への増加した血流を生ずることにより***をもたらす。この形態の療法は器官原因のＥＤではしばしば成功を収めるが、不満点は自発性の欠如および機械装置の使用にかかる時間並びに***に関する困難さおよび不快さを包含する。種々の半硬質または膨張可能な陰茎人工器具が使用されて、特に糖尿病の男性では、ある程度成功を収めている。これらの装置は一般に別の処置選択が失敗した場合に考えられ、そして感染症および虚血の危険性増加が伴う。

最近では、ホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥＶ）阻害剤であるシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）（バイアグラ（Ｖｉａｇｒａ）^（Ｒ））がＦＤＡによりＥＤ処置用の有効な経口薬として認可された。シルデナフィル、すなわち５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、および多くの関連同族体並びに抗狭心症剤としてのそれらの使用は特許文献１および特許文献２に記載されている。雄の***機能不全を処置するためのシルデナフィルおよび関連同族体の使用は１９９４年１２月２２日に公開された特許文献３に記載されている。臨床試験では、この薬は心因性または器官性病因のＥＤに懸かっている男性の約７０％で性機能不全を改良した。しかしながら、この薬は根治的前立腺切除を受けた患者ではあまり劇的な効果を示さず、偽薬に関する１５％に対してシルデナフィルを摂取した患者の４３％で改良された***が得られた。さらに、シルデナフィルの使用には種々の組織に対する非選択的影響から生ずる頭痛、紅潮および色覚混乱を包含する数種の望ましくない副作用が伴う。これらの欠点にもかかわらず、この薬は患者にとっては注射による陰茎中への直接的な投薬、外部装置の使用または手術工程を含む別の処置より好ましいものとみなされる。

ドーガン（Ｄａｕｇａｎ）他は、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７に、環式グアノシン３’，５’モノホスフェート、具体的にはホスホジエステラーゼ、の阻害剤としての一連の四環式誘導体の合成並びに心臓血管障害の処置におけるそれらの使用を記載している。ドーガン他は特許文献８に、不能症の処置のための四環式誘導体の使用を教示している。

ガリノー（Ｇａｒｉｎａｕｘ），Ｊ．−Ｆ．他は非特許文献１に、１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン類の酸化による三環式キノロン誘導体の合成を開示している。

フェニンガー（Ｐｆｅｎｎｉｎｇｅｒ），Ｅ．は特許文献９および特許文献１０に、置換された９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン類およびアレルギー性喘息の処置におけるそれらの使用を開示している。

性的に刺激される陰茎***は、中枢神経系、末梢神経系、および平滑筋に関係する生理工程の複雑な相互作用から生ずる。具体的には、非アドレナリン作用性非コリン作用性神経および内皮からの酸化窒素の放出がグアニリルシクラーゼを活性化しそして陰茎海綿体中の細胞内ｃＧＭＰ水準を増加させる。細胞内ｃＧＭＰ水準の増加が分子内カルシウム水準を低下させて、小柱平滑筋弛緩をもたらし、それが陰茎容積膨張および膜下細動脈の圧縮をもたらし、陰茎***を引き起こす。

ＰＤＥＶはヒト血小板および血管平滑筋中で見出され、心臓血管組織中のｃＧＭＰの細胞内濃度の調整におけるこの酵素の役割を示唆した。実際に、ＰＤＥＶの阻害剤は酸化窒素により誘発される細胞内ｃＧＭＰの増加を強めることにより内皮依存性血管緊張低下を生ずる。さらに、ＰＤＥＶ阻害剤はうっ血性心不全および肺高血圧症の動物モデルにおいて肺動脈圧力を選択的に下げる。従って、ＥＤにおけるそれらの有用性の他に、ＰＤＥＶ阻害剤は心不全、肺高血圧症、およびアンギナのような症状において治療上の利点があるようである。

ｃＧＭＰの増加した放出または減少した破壊のいずれかによる陰茎組織中のｃＧＭＰの濃度を増加させる剤がＥＤ用の有効な処置であると予期される。ｃＧＭＰの細胞内水準はその生成および分解に含まれる酵素、すなわちグアニレートシクラーゼ類および環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥ類）、により調整される。これまでに、少なくとも９種の哺乳動物ＰＤＥの族が記載されており、それらの中の５種は生理条件下で活性ｃＧＭＰを不活性ＧＭＰに加水分解可能である（ＰＤＥ Ｉ、ＩＩ、Ｖ、ＶＩ、およびＩＸ）。ＰＤＥＶはヒト陰茎海綿体中では優勢的にイソ形である。ＰＤＥＶの阻害剤は、従って、陰茎海綿体中のｃＧＭＰの濃度を増加させそして陰茎***の期間および頻度を高めることが予期されるであろう。

さらに、選択的ＰＤＥ阻害剤が、雄の***機能不全（ＥＤ）、雌の性刺激機能不全、膣および陰核の組織中の血流および酸化窒素に関連する雌の性機能不全、早産、月経困難症、心臓血管障害、アテローム硬化症、動脈閉塞障害、血栓症、冠状停止狭窄症、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血心臓障害、高血圧症、肺高血圧症、喘息、間欠は行および糖尿病合併症を包含する種々の障害および症状の処置において有用であることも知られている。
米国特許第５，２５０，５３４号明細書 米国特許第５，３４６，９０１号明細書 ＰＣＴ国際公開第９４／２８９０２号パンフレット 国際公開第９５／１９９７８号パンフレット 米国特許第５，８５９，００９号明細書 米国特許第６，１４３，７４６号明細書 欧州特許第０７４０６６８Ｂ１号明細書 国際公開第９７／０３６７５号パンフレット 独国特許第２８０３５４１号明細書 米国特許第４，２３５，９０７号明細書 ガリノー（Ｇａｒｉｎａｕｘ），Ｊ．−Ｆ．他著、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３８（１７）、（１９９７）、ｐｐ２９９７−３０００

従って、ホスホジエステラーゼ類、特にＰＤＥＶ、の抑制による陰茎組織中のｃＧＭＰの濃度を増加させる化合物を同定することが発明の目的である。性機能不全、特に雄動物の***機能不全および／または不能症並びに雌動物の性機能不全、の処置に有用である化合物を同定することが発明の別の目的である。発明のさらに別の目的は、本発明の化合物を使用する性機能不全、特に***機能不全、を処置する方法を同定することである。

ＰＤＥＶが介在する障害の症状、例えば雄の***機能不全、雌の性機能不全、心臓血管障害、アテローム硬化症、動脈閉塞障害、血栓症、冠状停止狭窄症、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血心臓障害、高血圧症、肺高血圧症、喘息、間欠は行または糖尿病合併症、の処置に有用な化合物を同定することが発明の別の目的である。

我々は次に酵素検定においてホスホジエステラーゼタイプＶ（ＰＤＥＶ）を抑制する能力を有する一連の四環式ピロロキノロン誘導体を記載する。

発明の要旨
本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な新規な四環式ピロロキノロン誘導体化合物を提供する。より具体的に、本発明は一般式（Ｉ）または（ＩＩ）：

［式中、
ＸはＯおよびＮＲ^６よりなる群から選択され、
Ｒ^６は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−３アルキル、アリールＣ_１−３アルキルおよびヘテロアリールＣ_１−３アルキルよりなる群から選択され、
ここでアリールＣ_１−３アルキル基のアリール部分はフェニルまたはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよびメチレンジオキシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、ここでヘテロアリールＣ_１−３アルキル基のヘテロアリール部分はチエニル、フリルまたはピリジルから選択され、ここでチエニル、フリルまたはピリジル基は場合によりハロゲン、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシから独立されて選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ^１は水素およびＣ_１−３アルキルよりなる群から選択され、
或いはＸがＮＲ^６である場合にはＲ^６およびＲ^１は一緒になってＣ_３−４アルキルまたはＣ_３−４アルケニルであることができ、
ｎは０〜１の整数であり、
Ｒ^２はＣ_５−Ｃ_１０アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ＮＨＲ^ＡまたはＮ（Ｒ^Ａ）_２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい）、アリール（場合によりＲ^Ｃから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい）、シクロアルキル（場合によりＲ^Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい）、ヘテロアリール（場合によりＲ^Ｃから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい）、およびヘテロシクロアルキル（場合によりＲ^Ｃから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい）よりなる群から選択され、
ここで各Ｒ^ＡはＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_６アラルキルおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、ここでアリール、アラルキルまたはヘテロアリールは場合により１〜３個のＲ^Ｂで置換されてもよく、
ここで各Ｒ^Ｂはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、アセチルアミノ、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ＮＨＲ^ＡおよびＮ（Ｒ^Ａ）_２よりなる群から独立して選択され、
ここでＲ^Ｃはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^Ｄ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ＤＲ^ＥおよびアリールＣ_１−３アルキルよりなる群から選択され、
ここでＲ^Ｄは水素およびＣ_１−６アルキルよりなる群から選択され、そしてここでＲ^Ｅは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−７アルキルカルボニルおよびＣ_１−６アルキニルスルホニルよりなる群から選択され、
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルカルボニルおよびＣ_２−Ｃ_６アルキニルカルボニルよりなる群から選択され、
ｍは０〜４の整数であり、
Ｒ^４はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^Ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^Ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）_２（ここでＲ^Ａは以上で定義された通りであり）、フェニル（場合によりＲ^Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい）、ヘテロアリール（場合によりＲ^Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい）およびヘテロシクロアルキル（場合によりＲ^Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい）よりなる群から独立して選択される］
の化合物およびその製薬学的に許容可能な塩に関する。

発明の実例は、製薬学的に許容可能な担体および上記の化合物のいずれかを含んでなる薬剤組成物である。発明の実例は、上記のいずれかの化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することにより製造される薬剤組成物である。発明の実例は、上記のいずれかの化合物および製薬学的に許容可能な担体の混合を含んでなる薬剤組成物の製造方法である。

発明の例示は、被験者に治療有効量の上記の化合物または薬剤組成物のいずれかを投与することを含んでなる、雄の***機能不全（ＥＤ）、不能症、雌の性機能不全、雌の性刺激機能不全、膣および陰核の組織中の血流および酸化窒素に関連する雌の性機能不全、早産、月経困難症、心臓血管障害、アテローム硬化症、動脈閉塞障害、血栓症、冠状停止狭窄症、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血心臓障害、高血圧症、肺高血圧症、喘息、間欠は行および糖尿病合併症から選択される症状の処置を必要とする被験者における症状の処置方法である。

発明の一例は、被験者に有効量の上記の化合物または薬剤組成物のいずれかを投与することを含んでなる、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥＶ、の阻害により陰茎組織中のｃＧＭＰの濃度を増加させる必要のある雄被験者における陰茎組織中のｃＧＭＰの濃度を増加させる方法である。

発明の別の例示は、被験者に有効量の上記の化合物または薬剤組成物のいずれかを投与することを含んでなる、酸化窒素により誘発される分子内ｃＧＭＰにおける増加を強化することにより内皮依存性血管緊張低下を生ずる方法である。

発明の別の例は、（ａ）性機能不全、特に雄の***機能不全を処置するため、（ｂ）不能症を処置するため、（ｃ）ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥＶ、の阻害による陰茎組織中のｃＧＭＰの濃度を増加させるため、および／または（ｄ）早産、月経困難症、心臓血管障害、アテローム硬化症、動脈閉塞障害、血栓症、冠状停止狭窄症、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血心臓障害、高血圧症、肺高血圧症、喘息、間欠は行および糖尿病合併症よりなる群から選択される症状の処置を必要とする被験者において症状を処置するための薬品の製造における上記の化合物のいずれかの使用である。

発明の詳細な記述
本発明は、性機能不全、特に雄の***機能不全（ＥＤ）、の処置に有用な新規な四環式ピロロキノロン誘導体を提供する。本発明の化合物は雄の性機能不全または***機能不全の処置に主として有用であるが、それらはまた雌の性機能不全、例えば雌の性刺激機能不全、膣および陰核の組織中の血流および酸化窒素に関連する雌の性機能不全、並びに早産および月経困難症、の処置にも有用である。

より特に、本発明の化合物は式（Ｉ）または（ＩＩ）：

「式中、Ｘ、Ｒ^１、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、Ｒ^４およびＲ^５は以上で定義された通りである」
のものおよびその製薬学的に許容可能な塩類である。

本発明のある態様では、ＸはＮＲ^６である。本発明の別の態様では、Ｒ^６は水素および低級アルキルよりなる群から選択される。本発明のさらに別の態様では、Ｒ^６は水素、Ｃ_１−４アルキル、アリールＣ_１−３アルキルおよびヘテロアリールＣ_１−３アルキルよりなる群から選択され、好ましくはＲ^６は水素、メチル、ベンジルおよび２−ピリジルメチルよりなる群から選択され、より好ましくはＲ^６はメチルおよび２−ピリジルメチルよりなる群から選択される。

本発明のある態様では、Ｒ^１は水素およびメチルよりなる群から選択される。本発明のある態様では、ＸはＮＲ^６でありそしてＲ^１およびＲ^６は一緒になってＣ_３−４アルキルまたはＣ_３−４アルケニルである。

本発明のある態様では、ｎは０〜２の整数である。好ましくは、ｎは０〜１の整数であり、より好ましくはｎは０である。

本発明のある態様では、Ｒ^２はフェニル、チエニル、フリルもしくはピリジルから選択される単環式構造、または一般式

の二環式環系であり、ここで二環式環構造は分子の残部にベンゼン炭素原子の１個を介して結合され、ここで縮合環Ａは炭素原子並びに場合によりＯ、ＳおよびＮよりなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでなる５−もしくは６−員の飽和、部分的不飽和または完全不飽和環構造であり、
ここで環構造のベンゼン部分は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＣＯ_２Ｒ^Ｂ、ハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、シアノ、ニトロまたはＮＲ^ＡＲ^Ｂから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されてもよく、ここでＲ^Ａは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−７アルキルカルボニルおよびＣ_１−６アルキルスルホニルよりなる群から選択され、そしてここでＲ^Ｂは水素およびＣ_１−６アルキルよりなる群から選択され、
ここで環構造のＡ環部分は場合によりハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよびアリールＣ_１−３アルキルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。

好ましくは、二環式環

はナフチル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリルまたは一般構造

の環よりなる群から選択され、ここでＸおよびＹはそれぞれ独立してＣＨ_２、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択される。

本発明の好ましい態様では、Ｒ^２はフリル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよび２，３−ジヒドロベンゾフリルよりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ^２は３，４−メチレンジオキシフェニルおよび２，３−ジヒドロベンゾフリルよりなる群から選択される。

本発明のある態様では、Ｒ^３は水素およびＣ_１−４アルキルよりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ^３は水素およびメチルよりなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ^３は水素である。

本発明のある態様では、ｍは０〜２の整数である。好ましくは、ｍは０〜１の整数である。本発明のある態様では、Ｒ^４は水素およびＣ_１−６アルキルよりなる群から選択される。

本発明の代表的化合物を表１−３に示す。

用語「ハロゲン」はヨウ素、臭素、塩素および弗素を包含するであろう。

用語「アルキル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるいずれも、炭素数１〜１０またはこの範囲内のいずれかの数の直鎖状もしくは分枝鎖状アルカン類を意味するであろう。例えば、アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよび２−メチルペンチルを包含する。同様に、「アルケニル」および「アルキニル」基は炭素数２〜１０またはこの範囲内のいずれかの数の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケン類およびアルキン類を包含する。適するアルケニル基はビニルおよびアリルを包含するが、それらに限定されない。アルキニル基の適する例はアセチレンを包含するが、それに限定されない。

用語「アルコキシ」は上記の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基の酸素エーテル基を示すであろう。例えば、アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを包含する。

用語「ハロＣ_１−６アルキル」は１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換された上記のアルキル基、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなど、を意味するであろう。同様に、用語「ハロＣ_１−６アルコキシ」は１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換された上記のアルコキシ基、例えばトリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなど、を意味するであろう。

用語「アリール」は芳香族基、例えばフェニル、ナフチルなど、を示す。

用語「アラルキル」はアリール基で置換されたアルキル基、例えば、ベンジル、フェニルエチルなどを示す。同様に、用語「アラルケニル」はアリール基で置換されたアルケニル基、例えば、フェニルエチレニルなど、を示す。

ここで使用される用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する安定な５もしくは６員の単環式芳香族環系、並びに炭素原子およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９もしくは１０員の二環式芳香族環系を表す。ヘテロアリール基は安定な構造を作成するいずれかのヘテロ原子または炭素原子に結合されうる。ヘテロアリール基の例はピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニルを包含するが、それらに限定されない。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜４個の、好ましくは１〜２個の、ヘテロ原子を含有する安定な飽和もしくは部分的不飽和の３〜８員の単環式環構造、並びに炭素原子およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する安定な飽和、部分的不飽和もしくは部分的芳香族の９〜１０員の二環式環構造を表す。ヘテロシクロアルキルは、安定な構造を作成するいずれかの炭素原子またはヘテロ原子に結合されうる。ヘテロシクロアルキル基の適当な例はピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、トリチアニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジル、１，２−（メチレンジオキシ）シクロヘキサン、インダニル、２−オキサ−ビシクロ［二．２．１］ヘプタニルなどを包含する。好ましいヘテロシクロアルキル基は、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリルおよび２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イルを包含する。

ここで使用される用語「シクロアルキル」は、飽和炭素原子よりなる安定な３〜８員の単環式環構造を表す。適当な例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。

ここで使用される記号「＊」はステレオジェン中心の存在を示す。

分子内の特定位置におけるいずれかの置換基または変数の定義はその分子内の他の場所のその定義に対して独立していることが意図される。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは当業者により選択されて、化学的に安定であり且つ当該技術で既知である技術並びにここに示されている方法により容易に合成できる化合物を与えうることは理解されよう。ｍが＞１である場合には、対応するＲ^４置換基は同一もしくは相異なりうることもさらに意図されている。

本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合には、それらは従ってエナンチオマーとして存在する。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマーとしても存在しうる。全てのそのような異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることを理解すべきである。さらに、化合物に関する結晶形態のあるものは多形として存在することができ、そしてそのままで本発明に包含されることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包括されることが意図されている。

この開示を通して使用される標準的命名法では、表示される側鎖の末端部分が最初に記載され、引き続き結合点に向かって隣接する官能基が記載される。それ故、例えば、「フェニルＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニルＣ_１−Ｃ_６アルキル」置換基は式

の基をさす。

ここで使用される用語「性機能不全」は、雄の性機能不全、雄の***機能不全、不能症、雌の性機能不全、雌の性刺激機能不全並びに膣および陰核の組織中の血流および酸化窒素に関連する雌の性機能不全を包含する。

ここで使用される用語「被験者」は、処置、観察または実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間をさす。

ここで使用される用語「治療有効量」は、処置しようとする疾病または障害の徴候の軽減を包含する研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められる動物または人間の組織系統における生物学的または医学的応答を引き起こす活性化合物または薬剤の量を意味する。

ここで使用される用語「組成物」は、特定量の特定成分を含んでなる生成物並びに特定量の特定成分の組み合わせから直接的にまたは間接的に生ずるいずれかの生成物を包括することが意図されている。

薬品中での使用のためには、本発明の化合物の塩類は無毒の「製薬学的に許容可能な塩類」をさす。しかしながら、他の塩類も本発明の化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩類の製造において有用でありうる。化合物の適する製薬学的に許容可能な塩類は、例えば化合物の溶液を製薬学的に許容可能な酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸、の溶液と混合することにより製造されうる酸付加塩類を包含する。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、それらの適する製薬学的に許容可能な塩類はアルカリ金属塩類、例えばナトリウムもしくはカリウム塩類、アルカリ土類金属塩類、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩類、並びに適当な有機配位子を用いて製造される塩類、例えば第四級アンモニウム塩類を包含しうる。それ故、代表的な製薬学的に許容可能な塩類は下記のものを包含する：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、ヒドロ臭化物、ヒドロ塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スバセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。

本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般的に、そのようなプロドラッグはインビボで要求される化合物に容易に転化可能である化合物の官能性誘導体であろう。それ故、本発明の処置方法では、用語「投与」は具体的に開示された化合物または具体的に開示されていないが患者に対する投与後にインビボで具体的な化合物に転化する化合物を用いる上記の種々の障害の処置を包括するであろう。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する従来工程は、例えば、「デザイン・オブ・プロドラッグス（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．ブンドガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編集、エルセビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５に記載されている。

明細書、特にスキームおよび実施例、で使用される略語は以下の通りである：
ＢＯＰ＝ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ジメチルアミノ）−ホスホニウム（カスター試薬）
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＳ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピパレジンエタンスルホン酸
ＫＯｔ−Ｂｕ＝カリウムｔ−ブトキシド
ＰＭＳＦ＝フェニルメチルスルホニルフルオリド
ＰｙＢＯＰ＝ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−トリ−５−ピロリジノ−ホスホニウム
ＰｙＢｒＯＰ＝ヘキサフルオロ燐酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。

ＸがＮＲ^６である式（Ｉ）の化合物はスキーム１に略記されている方法に従い製造することができる。

より特に、ｎが０である場合には式（ＩＩＩ）の化合物は既知の化合物であるかまたは既知の方法により（例えば、ＰＣＴ国際公開第９５／１９９７８号パンフレットに略記された方法に従い）製造される化合物であり、そしてｎが１である場合には式（ＩＩＩ）の化合物はスキーム４の通りにして製造されるような、式（ＩＩＩ）の適当に置換された化合物を、例えばＮａＩＯ_４、ＫＯ_２、一重項酸素、酸素気体、オゾン、乾燥空気などの如き酸化剤、好ましくはほぼ周囲圧力で適用される酸素気体、と反応させて、対応する式（ＩＶ）の化合物を生成する。酸化剤が酸素気体である場合には、反応は例えば水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシドなどの如き塩基の存在下で行なわれる。

式（ＩＶ）の化合物を、例えばＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンなどの如き有機塩基の存在下で、例えばＤＭＦ、塩化メチレン、ジオキサン、ＤＭＳＯなどの如き有機溶媒中で、例えばＰｙＢｒＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰなどの如き結合試薬と反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。

ＸがＯである式（Ｉ）の化合物はスキーム２に略記される方法に従い製造することができる。

より特に、ｎが０である場合には式（Ｖ）の化合物は既知の化合物であるかまたは既知の方法により（例えば、マレシック（Ｍａｌｅｓｉｃ），Ｍ．、クルバブシック（Ｋｒｂａｖｃｉｃ），Ａおよびスタノブニク（Ｓｔａｎｏｖｎｉｋ、Ｂ．、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、３４（１）、ｐｐ．４９−５５に略記された方法に従い）製造される化合物であり、そしてｎが１である場合には式（Ｖ）の化合物はスキーム４の通りにして製造されるような、式（Ｖ）の適当に置換された化合物を、例えばＮａＩＯ_４、ＫＯ_２、一重項酸素、酸素気体、オゾン、乾燥空気などの如き酸化剤、好ましくはほぼ周囲圧力で適用される酸素気体、と反応させて、対応する式（ＶＩ）の化合物を生成する。酸化剤が酸素気体である場合には、反応は例えば水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシドなどの如き塩基の存在下で行なわれる。

式（ＶＩ）の化合物を、例えばＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンなどの如き有機塩基の存在下で、例えばＤＭＦ、塩化メチレン、ジオキサン、ＤＭＳＯなどの如き有機溶媒中で、例えばＰｙＢｒＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰなどの如き結合試薬と反応させて、対応する式（Ｉｂ）の化合物を生成する。

Ｒ^３が水素以外である式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物はスキーム３に略記された方法に従い製造することができる。

従って、既知の化合物または上記のスキーム１もしくは２の通りにして製造された化合物である式（Ｉｃ）の適当に置換された化合物を、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、トルエンなど、好ましくはＴＨＦまたはＤＭＦ、の如き有機溶媒中で、Ｘがハロゲン、ヒドロキシ、トシレート、メシレートなどである、好ましくはＸがハロゲンである、式（ＶＩ）の適当に置換された化合物と反応させて、対応する式（Ｉｄ）の置換された化合物および対応する式（ＩＩ）の置換された化合物の混合物を生成する。式（ＶＩＩ）の化合物において、Ｘがハロゲンである場合には、反応は好ましくは例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの如き有機または無機塩基の存在下で行なわれる。

式（Ｉｅ）および（ＩＩ）の化合物は好ましくは、例えば再結晶化、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどの如き既知の方法により分離される。

ｎが１である式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物はスキーム４に略記された方法に従い製造することができる。

従って、既知の化合物または既知の方法により製造される化合物である式（ＶＩＩＩ）の適当に置換された化合物を、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの如き塩基の存在下で、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦなどの如き非プロトン性溶媒中で、約−１０℃〜ほぼ室温の範囲内の下げられた温度において、既知の化合物または既知の方法により製造される化合物である式（ＩＸ）の適当に置換された化合物と反応させて、対応する式（Ｘ）の化合物を生成する。

式（Ｘ）の化合物を、例えばメタノール、エタノールなどの如き有機溶媒中で、約０℃〜約６０℃の範囲内の高められた温度、好ましくは約４０℃〜約５０℃の範囲内の温度、において、既知の化合物または既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩ）の適当に置換された化合物と反応させて、対応する式（ＩＩＩａ）の化合物を生成する。

或いは、式（Ｘ）の化合物を水溶液中で例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの如き塩基と反応させることにより鹸化させ、引き続き自然環化させて、対応する式（Ｖａ）の化合物を生成する。

本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合には、これらの異性体は例えば分取クロマトグラフィーの如き従来技術により分離される。化合物はラセミ形で製造することもでき、または個別のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成により、分割によりまたはエナンチオマー的に富裕な試薬から製造することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸の如き光学的に活性な酸を用いる塩生成によるジアステレオマー対の生成、その後の分別結晶化および遊離塩基の再生の如き標準的技術によりそれらの成分エナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル、アミドまたはアミンの生成、その後のクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去によっても、分割することができる。或いは、化合物をキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割することができる。

本発明の化合物の製造方法のいずれかの最中に、敏感なもしくは反応性の基または関連するいずれかの分子を保護することが必要であるかおよび／または望ましいことがある。これは、例えば有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．マッコミー（ＭｃＯｍｉｅ）編集、プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）、１９７３、およびＴ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｗｕｔｓ）著、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、１９９１に記載されたもののような一般的な保護基により達成することができる。保護基は当該技術から既知である方法を用いて簡便なその後の段階で除去することができる。

性機能不全を処置するための化合物の有用性はここにある実施例１０〜１２に記載された工程に従い測定することができる。

本発明は従って、ここで定義された化合物のいずれかをＥＤを処置するのに有効な量で投与することを含んでなる処置を必要とする被験者における性機能不全、より特に雄の***機能不全、を処置する方法を提供する。化合物は患者に対して、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口的投与を包含するがそれらに限定されないいずれかの従来の投与方式により投与することができる。ＥＤを処置するのに有効な化合物の量は、１ｋｇの被験者体重当たり０．０１ｍｇ〜１ｋｇの体重当たり２０ｍｇの間である。

本発明は、１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を製薬学的に許容可能な担体と共に含んでなる薬剤組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は経口、非経口、鼻内、舌下もしくは局部投与のためまたは吸引もしくは通気による投与のための、単位薬用量形態、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、殺菌性非経口液剤もしくは懸濁剤、計量されたエーロゾルもしくは液体噴霧剤、ドロップ剤、アンプル剤、自動注射装置または坐薬である。或いは、組成物は週１回または月１回の投与に適する形態で存在することができ、例えば、デカン酸塩の如き活性化合物の不溶性塩を加えて筋肉内注射用のデポ調剤を与えることができる。例えば錠剤の如き固体組成物を製造するためには、主要活性成分を製薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、スロビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウムまたはゴムの如き従来の錠剤化成分、および例えば水の如き他の製薬学的希釈剤と混合して、本発明の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の均質混合物を含有する固体の予備調合組成物を製造する。これらの予備調合組成物が均質であると言及する場合には、それは活性成分が組成物全体に均一に分散されているため組成物を例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤の如き同等に有効な薬用量形態に容易に細分しうることを意味する。この固体の予備調合組成物を次に、１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記タイプの単位薬用量形態に細分する。新規組成物の錠剤または丸剤をコーティングするか或いはそうでなければ混和して長期作用の利点を与える薬用量形態を与えることができる。例えば、錠剤または丸剤は内部薬用および外部薬用成分を含んでなることができ、後者は前者の上の包装形態である。胃の中での崩壊に耐えるように作用し且つ内部成分が十二指腸中を無傷で通ることが可能な腸溶層により、二種の成分を離すことができる。種々の材料をそのような腸溶層またはコーティング用に使用することができ、そのような材料は多くの重量体状の酸を例えばセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースの如き材料と共に包含する。

本発明の新規組成物を経口的または注射による投与のために加えることができる液体形態は、水性液剤、適切な香料入りシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および例えば綿実油、胡麻油、ヤシ油またはピーナッツ油の如き食用油並びにエリキシル剤および同様な製薬学的賦形剤を有する香料入り乳剤を包含する。水性懸濁剤用に適する分散化または懸濁化剤は、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンを包含する。

本発明で記載されている性機能不全、より特に雄の***機能不全、の処置方法はここで定義された化合物のいずれかおよび製薬学的に許容可能な担体を含んでなる薬剤組成物を用いて行うこともできる。薬剤組成物は約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜２００ｍｇ、の間の化合物を含有することができ、そして選択される投与方式に適するいずれかの形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、潤滑剤、香料、甘味料、防腐剤、染料、およびコーティングを包含するがそれらに限定されない必要なそして不活性である製薬学的賦形剤を包含する。経口投与に適する組成物は、固体形態、例えば丸剤、錠剤、カプレット剤（ｃａｐｌｅｔｓ）、カプセル剤（それぞれ即時放出、遅延放出および持続放出調剤を包含する）、粒剤、および粉剤、並びに液体形態、例えば液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、および懸濁剤を包含する。非経口投与に有用な形態は、殺菌性液剤、乳剤および懸濁剤を包含する。

有利には、本発明の化合物を１日１回薬用量で投与することもでき、或いは合計１日薬用量を１日当たり２回、３回もしくは４回の分割薬用量で投与することもできる。さらに、本発明の化合物を鼻内形態で適当な鼻内賦形剤の局部使用によりまたは当業者に既知の経皮パッチにより投与することもできる。経皮伝達システムの形態で投与するためには、もちろん、薬用量形態は薬用量処方全体にわたり間欠的であるよりむしろ連続的であろう。

例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のためには、活性薬品成分を経口用の無毒の製薬学的に許容可能な不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水など、と一緒にすることができる。さらに、所望されるかまたは必要な場合には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に加えることもできる。適する結合剤は澱粉、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースもしくはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントもしくはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含するが、それらに限定されない。崩壊剤は澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを包含するが、それらに限定されない。

液体形態は適当な香料入り懸濁化剤または分散化剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなど、を包含しうる。非経口投与用には、殺菌性懸濁剤および液剤が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には、一般的に適当な防腐剤を含有する等張性調剤が使用される。

本発明の化合物はリポソーム伝達システム、例えば小さい単層胞、大きい単層胞、および多層胞、の形態で投与することもできる。リポソームは種々の燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類、から生成することができる。

本発明の化合物は、化合物分子が結合する個別担体としてのモノクローナル抗体の使用により伝達することもできる。本発明の化合物を例えば標的薬品担体としての可溶性重合体と結合させることもできる。そのような重合体はポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含しうる。さらに、本発明の化合物を薬品の調節放出を達成するのに有用なある種の生分解性重合体、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋結合されたまたは両親媒性の共重合体と結合することもできる。

本発明の化合物は上記組成物のいずれかの中でそして性機能不全、より特に雄の***機能不全、のどの処置が求められている場合でも当業界で確定している薬用量処方に従い投与することができる。

製品の１日薬用量は成人当たり１日当たり１〜１，０００ｍｇの広範囲にわたり変動しうる。経口投与用には、組成物は好ましくは処置しようとする患者に対する薬用量の徴候に応じた調整のために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で与えられる。薬品の有効量は通常は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇの体重〜約２０ｍｇ／ｋｇの体重の薬用量水準で供給される。好ましくは、この範囲は１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇの体重〜約１０ｍｇ／ｋｇの体重、そして特に１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇの体重〜約３ｍｇ／ｋｇの体重、である。

投与に最適な薬用量は当業者により容易に決めることができ、そして使用される特定の化合物、投与方式、調剤の強度、投与方式、および疾病症状の進行度に伴い変動するであろう。さらに、患者の年齢、体重、食事および投与時間を包含する処置される特定の患者に関連する因子が薬用量調節の要求を生ずるであろう。

以下の実施例は発明の理解を助けるために示されており、そして特許請求の範囲に示された発明を何らかの方法で限定することは意図されず且つそのように解釈すべきではない。断らない限り、^１Ｈ ＮＭＲはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）器具上で行なわれた。

１１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−２，３，４ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−３，１０，１１ａ−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン−１，４，５−トリオン；化合物番号１

国際公開第９７／０３６７５号パンフレットに記載された実施例１または２に従い製造された６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（３９．６ｍｇ、０．１０１９ミリモル）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させた。溶液にＫＯｔ−Ｂｕ（０．１７３ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。溶液を空気（乾燥管を通して送られた）下で３時間にわたり攪拌した。追加のＫＯｔ−Ｂｕ（０．１５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えそして反応混合物をさらに３時間にわたり乾燥空気下で攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（０．３２３ｍＬ、エーテル中１．０ＭＨＣｌ）により反応停止させそしてエーテル溶媒を蒸発させた。ＰｙＢｒＯＰ（５３ｍｇ、０．１０１９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２０４ミリモル）を加え、次にＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加えて合計量を１ｍＬとした。生じた混合物を室温で１６時間にわたり攪拌した。分取ＴＬＣ（１％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）が標記生成物を黄色固体状で生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤ_３ＯＤ）δ３．０５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．５４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．７２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．９２〜７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ブロード ｓ，１Ｈ；−ＮＨ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（ＭＮａ^＋），４０２（ＭＨ^＋），８２５（２ＭＮａ^＋），４００（ＭＨ⁻）
実施例１に記載された工程に従い、試薬を適当に選択および置換して、下記の本発明の化合物が製造された。

１１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−２，３，４ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−３，１０，１１ａ−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン−１，４，５−トリオン；化合物番号２

^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤ_３ＯＤ）δ３．０１〜３１５（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．７１（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．９１〜７．２８（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（ＭＮａ^＋），４０２（ＭＨ^＋），８２５（２ＭＮａ^＋），４００（ＭＨ⁻）

１１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−メチル−２，３，４ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−３，１０，１１ａ−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン−１，４，５−トリオン；化合物番号３

^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤ_３ＯＤ）δ３．０１〜３．２７（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３３．５８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｍ，２Ｈ），６．７４〜７．１９（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３４Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３４Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（ＭＮａ^＋），４０４（ＭＨ^＋），８２９（２ＭＮａ^＋），４０２（ＭＨ⁻）

１１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−メチル−２，３，４ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−３，１０，１１ａ−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン−１，４，５−トリオン；化合物番号４

^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤ_３ＯＤ）δ３．０３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｍ，２Ｈ），６．６９〜７．２１（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７５Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７５Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（ＭＮａ^＋），４０４（ＭＨ^＋），８２９（２ＭＮａ^＋），４０２（ＭＨ⁻）

１１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−ベンジル−２，３，４ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−３，１０，１１ａ−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン−１，４，５−トリオン；化合物番号５

^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤ_３ＯＤ）δ３．０３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｍ，２Ｈ），６．６９〜７．５１（ｍ，１２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（ＭＮａ^＋），９８１（２ＭＮａ^＋），４７８（ＭＨ⁻）

１１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−７−メチル−５ｂ，８，９，１２−テトラヒドロ−７Ｈ，１１Ｈ−７，１０ａ，１２−トリアザ−ナフト［２，３−ａ］アズレン−５，６，１０−トリオン；化合物番号７

ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（ＭＨ^＋），４１４（ＭＨ⁻）

１１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−メチル−２，３，４ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−３，１０，１１ａ−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン−１，４，５−トリオン；化合物番号８

^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤ_３ＯＤ）δ３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９８〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（ＭＨ^＋），４２６（ＭＮａ^＋），８２９（２ＭＮａ^＋）；４０２（ＭＨ⁻）

１１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−メチル−２，３，４ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−３，１０，１１ａ−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン−１，４，５−トリオン；化合物番号９

^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤ_３ＯＤ）δ３．０２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｍ，ｂ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（ＭＨ^＋），４２６（ＭＮａ^＋），８２９（２ＭＮａ^＋），４０２（ＭＨ⁻）

１１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−ピリジン−２−イルメチル−２，３，４ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−３，１０，１１ａ−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン−１，４，５−トリオン；化合物番号１０

ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（ＭＨ^＋），５０３（ＭＮａ^＋），９８３（２ＭＮａ^＋），４７９（ＭＨ⁻）

インビトロ試験
環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）検定
ＰＤＥＶ単離
ＰＤＥＶをウサギおよびヒト組織からブーレル（Ｂｏｏｌｅｌｌ）他（ブーレル，Ｍ．、アレン（Ａｌｌｅｎ），Ｍ．Ｊ．、バラード（Ｂａｌｌａｒｄ），Ｓ．Ａ．、ゲ［オ−アッティー（Ｇｅ［ｏ−Ａｔｔｅｅ），Ｓ．、ムアヘッド（Ｍｕｉｒｈｅａｄ），Ｇ．Ｊ．、ネイラー（Ｎａｙｌｏｒ），Ａ．Ｍ．、オステルロー（Ｏｓｔｅｒｌｏｈ），Ｉ．Ｈ．、およびギンゲル（Ｇｉｎｇｅｌｌ），Ｃ）によりインターナショナル・ジャーナル・オブ・インポテンス・リサーチ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１９９８ ８、４７−５２に記載された処方に従い、少し改変して単離した。

簡単に述べると、ウサギまたはヒト組織を２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、０．２５Ｍのスクロース、１ｍＭのＥＤＴＡ、および１ｍＭのＰＭＳＦを含有する氷冷緩衝溶液の中で均質化した。均質化物を１００，０００ｇで６０分間にわたり４℃で遠心した。上澄み液を０．２μＭフィルターを通して濾過しそして２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．５ｍＭのＰＭＳＦで平衡化させたファーマシア・モノ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｍｏｎｏ）Ｑアニオン交換カラム（１ｍｌ床容量）に充填した。未結合蛋白質を洗い流した後に、酵素を同一緩衝液中１００−６００ｍＭのＮａＣｌの線状勾配で溶離した。（組織によるが合計３５〜５０ｍｌ。骨格筋、陰茎海綿体、網膜、心臓および血小板からの酵素をそれぞれ３５、４０、４５、５０、および５０ｍｌで溶離した。）カラムを１ｍｌ／分の流速で走行させそして１ｍｌ画分を集めた。種々のＰＤＥ活性を含む画分を別個に貯蔵しそしてその後の試験で使用した。
ＰＤＥＶの抑制の測定
以下に記すように、ＰＤＥ検定をトンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）およびアップルマン（Ａｐｐｌｅｍａｎ）によりバイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７１ １０、３１１−３１６に記載された通りにして少し改変して行なった。

検定を９６−ウエル方式に修正した。酵素を、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１５ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、１μＭのｃＧＭＰまたはｃＡＭＰ、０．１μＣｉの［^３Ｈ］−ｃＧＭＰまたは［^３Ｈ］−ｃＡＭＰ、および２−１０μｌのカラム溶離液の中で検定した。合計検定量は１００μｌであった。反応混合物を３０℃で３０分間にわたりインキュベートした。１分間にわたる沸騰により反応を停止させそして次に氷上で冷却した。２５μｌの１ｍｇ／ｍｌのヘビ毒（Ｏｐｈｉｏｐｈａｇｕｓ ｈａｎｎａｈ）を加えそして３０℃で１０分間にわたりインキュベートすることにより、生じた［^３Ｈ］５’−モノヌクレオチド類を未荷電［^３Ｈ］−ヌクレオシド類にさらに転化させた。１ｍｌのビオ−ラッド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）ＡＧ１−Ｘ２樹脂スラリー（１：３）の添加により反応を停止させた。全ての荷電ヌクレオチド類が樹脂に結合されそして未荷電［^３Ｈ］−ヌクレオシド類だけが遠心後に上澄み液中に残った。２００μｌのアリコートを採取しそして液体シンチレーションにより計数した。ＰＤＥ活性はｐモルの加水分解された環式ヌクレオチド／分／ｍｌの酵素調剤として表示された。

阻害剤試験は検定緩衝液中で１０％ＤＭＳＯの最終濃度で行なわれた。これらの条件下で、生成物の加水分解は時間および酵素濃度につれて線状方式で増加した。

ホスホジエステラーゼ阻害剤に関するＫｉのインビトロ測定
検定を９６−ウエル方式に修正した。ホスホジエステラーゼを、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１５ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、３０ｎＭの^３Ｈ−ｃＧＭＰおよび種々の濃度の試験化合物の中で検定した。各反応用に使用される酵素の量は、最初の基質の１５％より少ない量が検定期間中に転化されるようなものであった。全ての測定に関して、試験化合物を１００％ＤＭＳＯの中に溶解させそして希釈した（検定中は２％ＤＭＳＯ）。合計検定容量は１００μｌであった。反応混合物を３０℃で９０分間にわたりインキュベートした。１分間にわたる沸騰により反応を停止させそして次に直ちに氷浴に移すことにより冷却した。各ウエルに次に２５μｌの１ｍｇ／ｍｌのヘビ毒（Ｏｐｈｉｏｐｈａｇｕｓ ｈａｎｎａｈ）を加えそして反応混合物を３０℃で１０分間にわたりインキュベートした。１ｍｌのビオ−ラッドＡＧ１−Ｘ２樹脂スラリー（１：３）の添加により反応を停止させた。２００μｌのアリコートを採取しそして液体シンチレーションにより計数した。

（阻害剤の不存在下における酵素による）最大基質転化の％抑制を各試験化合物濃度に関して計算した。グラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）の非線状回帰分析（Ｓ状薬用量応答）を用いて、％抑制対試験化合物のｌｏｇをプロットしてＩＣ_５０を測定した。基質濃度＜＜酵素のＫ_ｍ（Ｋ_ｍ＝酵素の最大速度の半分が得られる基質濃度）である場合には、Ｋ_ｉはＩＣ_５０値に等しい。

ここで実施例１０および１１に記載された工程に従い、本発明の代表的化合物をＰＤＥＶおよびＰＤＥＶＩ活性に関して試験した。これらの化合物に関するＰＤＥＶ阻害剤活性は表４にＫ_ｉ値（ｎＭ）として示される。

インビボ試験
カーター（Ｃａｒｔｅｒ）他（カーター，Ａ．Ｊ．、バラード，Ｓ．Ａ．、およびネイラー，Ａ．Ｍ．）によりザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ）、１９９８、１６０、２４２−２４６に開示された工程に従い、化合物番号８はインビボ活性に関して活性であると試験された。

経口組成物の具体的態様として、１００ｍｇの実施例１の化合物を５８０〜５９０ｍｇの合計量を与えるのに充分な微細分割ラクトースと調合してサイズＯ硬質ゲルカプセルに充填した。

以上の明細書は説明目的のために供与されている実施例と共に本発明の原理を教示するが、本発明実践は特許請求の範囲およびそれらの同等物に入る普通の変更、応用および／または改変の全ての包括することは理解されよう。

Claims (12)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   ＸはＯおよびＮＲ⁶よりなる群から選択され、
   Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキルおよびヘテロアリールＣ_1-3アルキルよりなる群から選択され、
   ここでアリールＣ_1-3アルキル基のアリール部分はフェニルまたはハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシおよびメチレンジオキシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、ここでヘテロアリールＣ_1-3アルキル基のヘテロアリール部分はチエニル、フリルまたはピリジルから選択され、ここでチエニル、フリルまたはピリジル基は場合によりハロゲン、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシから独立されて選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されてもよく、
   Ｒ¹は水素およびＣ_1-3アルキルよりなる群から選択され、
   ｎは０〜１の整数であり、
   Ｒ²は２，３−ジヒドロベンゾフリル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよびフリルよりなる群から選択され、
   Ｒ³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルカルボニルおよびＣ₂−Ｃ₆アルキニルカルボニルよりなる群から選択され、
   ｍは１の整数であり、Ｒ⁴は水素である］
   の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
2. Ｒ⁶がＣ_1-4アルキル、アリールＣ_1-3アルキルおよびヘテロアリールＣ_1-3アルキルよりなる群から選択され、Ｒ¹が水素およびＣ_1-3アルキルよりなる群から選択される、請求項２記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
3. Ｒ⁶がメチル、ベンジルおよび２−ピリジルメチルよりなる群から選択され、
   Ｒ¹が水素およびメチルよりなる群から選択される、請求項２記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
4. ＸがＮＲ⁶であり、Ｒ⁶がメチルおよび２−ピリジルメチルよりなる群から選択され、Ｒ¹が水素であり、ｎが０であり、Ｒ²が２，３−ジヒドロベンゾフリルおよび３，４−メチレンジオキシフェニルよりなる群から選択される、請求項３記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
5. Ｒ⁶がメチルである、請求項３記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
6. 製薬学的に許容可能な担体および請求項１記載の化合物を含んでなる薬剤組成物。
7. 請求項１記載の化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することにより製造される薬剤組成物。
8. 請求項１記載の化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる薬剤組成物の製造方法。
9. 被験者の性機能不全の処置用医薬製剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
10. 性機能不全が雄の性機能不全、雄の***機能不全、不能症、雌の性機能不全、雌の性刺激機能不全並びに膣および陰核の組織中の血流および酸化窒素に関連する雌の性機能不全である、請求項９記載の使用。
11. 陰茎組織中のｃＧＭＰの濃度を増加させる必要のある雄被験者における陰茎組織中のｃＧＭＰの濃度を増加させる医薬製剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
12. 請求項１に記載の化合物を有効成分とする被験者の性機能不全の処置用医薬製剤。