JP2023531992A - アミノピリミジニル誘導体 - Google Patents

Abstract

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩であって、Ｒ１およびＲ２はが、それぞれ独立に水素またはヒドロキシであり、Ｒ１およびＲ２が、どちらもヒドロキシではない、化合物またはその薬学的に許容できる塩。ヤヌスキナーゼ阻害剤としての治療方法、および本発明の化合物を含有する医薬組成物、およびその他の治療薬との組合せも提供される。【化１】TIFF2023531992000027.tif5972

Description

本発明は、薬学的に活性なアミノピリミジニルリガンドおよび類似体を提供する。このような化合物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）を阻害するのに有用である。本発明はまた、前記化合物を含む組成物、このような化合物を作製する方法、ならびにＪＡＫ、特にＴＹＫ２／ＪＡＫ１によって媒介される状態を治療および予防する方法を対象とする。

タンパク質キナーゼは、チロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼに大まかに分類される、タンパク質の特定の残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。成長因子またはサイトカインの変異、過剰発現、または不適当な調節、調節不全または調節解除、ならびに過剰産生または産生不良から生じる不適当なキナーゼ活性は、それだけには限らないが、癌、心臓血管疾患、アレルギー、喘息および他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝障害、ならびに神経障害および神経変性障害、例えばアルツハイマー病を含めた多くの疾患に関係している。不適当なキナーゼ活性は、前述のおよび関連する疾患に関係する細胞成長、細胞分化、細胞機能、生存、アポトーシス、および細胞移動性に関して種々の生物学的細胞応答を引き起こす。

このように、タンパク質キナーゼは、治療的介入の標的としての重要なクラスの酵素として浮上してきた。特に、細胞タンパク質チロシンキナーゼのＪＡＫファミリー（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２）は、サイトカインシグナル伝達において中心的役割を果たしている（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａら、Ｇｅｎｅ、２００２、２８５、１；Ｙａｍａｏｋａら Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００４、５、２５３）。それらの受容体に結合すると、サイトカインは、ＪＡＫを活性化し、次いでそれがサイトカイン受容体をリン酸化し、それによってシグナル伝達分子、特に、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーのためのドッキング部位が形成され、最終的に遺伝子発現がもたらされる。多くのサイトカインは、ＪＡＫファミリーを活性化させることが知られている。これらのサイトカインには、インターフェロン（ＩＦＮ）ファミリー（ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータ、ＩＦＮ－オメガ、リミチン、ＩＦＮ－ガンマ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２２）、ｇｐ１３０ファミリー（ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＮＮＴ－１／ＢＳＦ－３、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＴ－１、レプチン、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３）、ガンマＣファミリー（ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＴＳＬＰ、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－４、ＩＬ－１３）、ＩＬ－３ファミリー（ＩＬ－３、ＩＬ－５、ＧＭ－ＣＳＦ）、単鎖ファミリー（ＥＰＯ、ＧＨ、ＰＲＬ、ＴＰＯ）、受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＳＦ－１、ＨＧＦ）、およびＧタンパク質共役型受容体（ＡＴ１）が含まれる。

特定のＪＡＫ酵素を効果的および選択的に阻害する新たな化合物が依然として必要とされている。ＪＡＫ酵素は、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、およびヘルパーＴ細胞型を含めた炎症性疾患および自己免疫疾患において重要な複数の細胞型の分化および機能において重要であることが示されている。異常なＪＡＫ発現は、複数の自己免疫または炎症状態と関連している。ＪＡＫキナーゼ活性の阻害による免疫活性の調節は、種々の免疫障害の治療に有用であることを証明することができる（Ｏ’Ｓｈｅａ ＪＪ、Ｐｌｅｎｇｅ Ｒ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、３６、５４２～５０（２０１２）；Ｍｕｒｒａｙ，Ｐ．Ｊ．、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７８、２６２３～２６２９（２００７）；Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ，Ｔ．ら、Ｇｅｎｅ、２８５、１～２４（２００２））。

当技術分野で既知のＪＡＫ阻害剤は多くの場合、それらを一般に経口投与により適したように、かつ局所投与にあまり適さないようにする特性を有する。したがって、本発明は、新規なＪＡＫ阻害剤を提供し、それは両方とも強力なＪＡＫ阻害剤、特にＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤であるが、ヒト肝細胞においても高いクリアランスを示し、したがって大幅に改善された全身クリアランスをもたらし、それにより皮膚における有効性を保持しながら局所投与後の有害な副作用のリスクを軽減する。

本発明は、式Ｉの構造を有する化合物

またはその薬学的に許容できる塩であって、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に水素またはヒドロキシであり、Ｒ^１およびＲ^２が、どちらもヒドロキシではない、化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

他の態様では、本発明はまた、
薬学的に許容できる担体および式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物
を提供する。

他の態様では、本発明はまた、
関節リウマチ、若年性関節炎、および乾癬性関節炎を含めた、関節炎；
橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、慢性攻撃性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、アイカルディ－グティエール症候群およびＩ型インターフェロンの過剰発現の他のメンデル性疾患を含めたＩ型インターフェロン症、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、および水疱性類天疱瘡を含めた、自己免疫性または炎症性の疾患または障害、ならびにコーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型もしくは若年発症糖尿病、または甲状腺炎を含めたＯ細胞（体液性）系もしくはＴ細胞系であってよいさらなる自己免疫疾患；
消化管／胃腸管癌、大腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌を含めた皮膚癌、***および乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含めた白血病、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含めた黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫を含めた骨髄腫、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、または固形腫瘍を含めた血管形成関連障害を含めた、癌または腫瘍；
Ｉ型糖尿病または糖尿病由来の合併症を含めた、糖尿病；
眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎および水晶体原性ブドウ膜炎を含めたブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト－小柳－原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、または眼血管新生を含めた、眼の疾患、障害または状態；
クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、または肥満細胞症を含めた、腸管炎症；
運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または外傷性傷害、脳卒中、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素が原因である神経変性疾患を含めた、神経変性疾患；脳卒中における虚血性／再潅流傷害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大、アテローム硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素症、または血小板凝集；
アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口周囲皮膚炎、うっ血性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、苔癬硬化症、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化、白色ひこう疹、天疱瘡、外陰部膣炎、座瘡、慢性自発性じんま疹、慢性特発性じんま疹、慢性物理的じんま疹、フォークト－小柳－原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着低下、老人性白皮症、化学物質／薬剤誘発性白皮症、皮膚紅斑性狼瘡、円板状狼瘡、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スウィート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面性乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈側性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、紅皮性乾癬、または逆位乾癬を含めた、皮膚の疾患、状態または障害；
哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎（咬傷過敏症などのウマのアレルギー性疾患を含む）、夏癬、ウマにおけるスウィートイッチ、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道過敏性、または慢性閉塞肺疾患を含めた、アレルギー反応；
慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃性喘息を含めた、喘息および他の閉塞性気道疾患；ならびに
膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、臓器および細胞移植拒絶反応、例えば骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、すい臓、皮膚、小腸、もしくは気管など、または異種移植を含めた、移植拒絶反応
を含めた状態または障害を治療する方法を提供する。

本発明は、ほんの一例として記載された以下の記述からさらに理解されるであろう。本発明は、あるクラスのアミノピリミジニル誘導体を対象とする。特に、本発明は、ＪＡＫの阻害剤として有用なアミノピリミジニル化合物を対象とする。本発明はそのように限定されるものではないが、本発明の種々の態様の理解は、以下の考察および実施例を通して得られることになる。

用語「単離された」および「単離形態」は、化合物について、化合物、またはその塩が、合成プロセス、例えば、反応混合物から単離された後の化合物の物理的状態を指すことを意味する。したがって、化合物についての「単離された」および「単離形態」という用語は、本明細書に記載されたまたは当業者によく知られている標準的な分析技術によって特徴付けるのに十分な純度で、精製プロセスまたは本明細書に記載されたもしくは当業者によく知られているプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得た後の前記化合物の物理的状態を指す。例として、本明細書に記載された精製技術（例えば、ＬＣ－ＭＳおよびＬＣ－ＭＳ／ＭＳ技術）により、対象の化合物の単離形態が得られる。このような単離および精製技術は、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の化合物、またはその塩を含有する生成物純度をもたらすことが期待される。

用語「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、家畜またはコンパニオンアニマルを指す。区別なく用いられる「患者」、「個人」または「対象」は、哺乳動物、より好ましくは、ヒトである。

「コンパニオンアニマル（単数または複数）」は、ペットまたは家庭用動物として飼われている動物を指す。コンパニオンアニマルの例には、イヌ、ネコ、およびハムスター、モルモット、アレチネズミなどを含めたげっ歯類、ウサギ、フェレットおよび鳥類が含まれる。

用語「家畜」は、食物もしくは繊維などの製品を作製するため、またはその労働のために農業環境で養育または飼育された動物を指す。いくつかの実施形態では、家畜は、哺乳動物、例えばヒトによる消費に適している。家畜動物の例には、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、子ヒツジを含めたヒツジ、およびウサギ、ならびにニワトリ、カモおよびシチメンチョウなどの鳥類が含まれる。

本明細書で特に定義しない限りは、本発明に関連して使用される科学および技術用語は、当業者に一般的に理解される意味を有する。

置換基がある群から「独立に選択される」と記述されている場合、各置換基は他と無関係に選択される。したがって各置換基は、他の置換基（複数可）と同一であっても異なっていてもよい。

本明細書では、用語「治療する」は、特に指示がない限り、このような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状を後退、緩和、進行の阻害、進行の遅延、発症の遅延、または予防することを意味する。本明細書では、用語「治療」は、特に指示がない限り、上記で定義された「治療する」のような治療行為を指す。

用語「選択的」は、本明細書において機能的に定義された受容体リガンドまたは酵素阻害剤を記述するのに使用する場合、定義された受容体または酵素サブタイプに対して、同じファミリーの他の受容体または酵素サブタイプと比較して選択的であることを意味する。例えば、選択的ＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤は、ＴＹＫ２／ＪＡＫ１酵素サブタイプを、他のいかなるＪＡＫ酵素サブタイプより強力に阻害する化合物である。そのような選択性は、一実施形態では、少なくとも２倍（従来の結合アッセイを使用して測定したとき）、または、別の実施形態では、少なくとも１０倍、または、他の実施形態では、少なくとも１００倍である。

用語「治療的に有効」は、障害を予防するか、またはその重症度を減少させる薬剤の能力を示す。語句「治療的に有効」は、語句「治療、予防、または回復に有効」と同等であると理解すべきであり、どちらも、癌、心臓血管疾患、または疼痛および炎症の重症度、ならびに各薬剤単独による治療に対する発生頻度を軽減するという目標を達成する薬剤の量を認定するものである。

「薬学的に許容できる」は、対象における使用に適していることを意味する。

結晶性（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンについて得られた粉末Ｘ線回折図であり、以下の表１には、２シータ値に関して回折ピークを列挙する。 以下に記載されている開示に従って、Ｔｈ２刺激ｅｘ ｖｉｖｏヒト皮膚アッセイにおける実施例１および化合物２の１％製剤の局所投与後のＣＸＣＬ１０バイオマーカーの％変化を示す図である。

本発明は、ＪＡＫ、特に、ＴＹＫ２／ＪＡＫ１の調節不全と関連する疾患および状態の治療に有用なＪＡＫモジュレーターである新規な化合物に関する。本発明はさらに、このようなＪＡＫ酵素モジュレーターを含む医薬組成物ならびにこのような疾患および状態を治療および／または予防する方法を提供する。

本発明の第１の態様によれば、式Ｉの化合物

またはその薬学的に許容できる塩であって、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に水素またはヒドロキシであり、Ｒ^１およびＲ^２が、どちらもヒドロキシではない、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。以下に記載するのは、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態（Ｅ）であり、便宜上、Ｅ１はそれらと同一である。

Ｅ１ 前記で定義した式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。

Ｅ２． Ｒ^１がヒドロキシであり、Ｒ^２が水素である、Ｅ１に基づく化合物またはその薬学的に許容できる塩。

Ｅ３． Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がヒドロキシである、Ｅ１に基づく化合物またはその薬学的に許容できる塩。

Ｅ４． 式ＩＡのＥ１に基づく化合物

またはその薬学的に許容できる塩。

Ｅ５． 式ＩＢのＥ１に基づく化合物

またはその薬学的に許容できる塩。

Ｅ６． 式ＩＣのＥ１に基づく化合物

またはその薬学的に許容できる塩。

Ｅ７． 式ＩＤのＥ１に基づく化合物

またはその薬学的に許容できる塩。

Ｅ８． （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；および
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；またはその薬学的に許容できる塩
からなる群から選択される、Ｅ１に基づく化合物。

Ｅ９． （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン。

Ｅ１０． （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン。

Ｅ１１． （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン。

Ｅ１２． （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン。

Ｅ１３． 単離形態の、Ｅ１からＥ１２のいずれか１つに基づく化合物またはその薬学的に許容できる塩。

Ｅ１４． 結晶形態の、Ｅ１からＥ１３のいずれか１つに基づく化合物またはその薬学的に許容できる塩。

Ｅ１５． Ｅ１からＥ１３のいずれか１つに基づく化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。

Ｅ１６． 治療有効量のＥ１からＥ１４のいずれか１つに基づく化合物、またはその薬学的に許容できる塩を対象に投与することを含む、ＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤が必要である疾患または状態を、そのような治療を必要とする対象において治療または予防する方法。

Ｅ１７． 治療有効量のＥ１からＥ１４のいずれか１つに基づく化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、炎症性または自己免疫状態を治療または予防する方法。

Ｅ１８． 炎症、自己免疫疾患、神経炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、全身性紅斑性狼蒼、狼瘡腎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス、ケイ肺症、心臓血管疾患、アテローム硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全および心臓再潅流傷害、心筋症、脳卒中、虚血、再潅流傷害、脳浮腫、脳外傷、神経変性、肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性、緑内障、糖尿病（１型および２型）、糖尿病性神経障害、ウィルスおよび細菌感染、筋肉痛、内毒素ショック、中毒性ショック症候群、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経性痙攣、膣炎、カンジダ症、癌、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、白斑、アルツハイマー病、皮膚潮紅、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、日焼け、ケロイド、肥厚性瘢痕、リウマチ病、じんま疹、円板状狼瘡、皮膚狼瘡、中枢神経系狼瘡、乾癬性関節炎、喘息、アレルギー性喘息、アイカルディ－グティエール症候群およびＩ型インターフェロンの過剰発現の他のメンデル性疾患を含めたＩ型インターフェロン症、一次性進行型多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、強皮症、円形脱毛症、瘢痕性脱毛症、痒疹、結節性痒疹、ＣＰＵＯ、苔癬疾患、扁平苔癬、スティーヴンスジョンソン症候群、脊椎障害、筋炎、脈管炎、天疱瘡、狼瘡、大うつ障害、アレルギー、乾性眼症候群、移植拒絶反応、癌、敗血症性ショック、心肺機能障害、急性呼吸器疾患、強直性脊椎炎、悪液質、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血小板減少性血栓性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、表皮過形成、軟骨炎症、骨分解、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身紅斑性狼瘡、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン－バレー病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、乾癬性表皮過形成、局面性乾癬、滴状乾癬、逆位乾癬、膿疱性乾癬、紅皮性乾癬、病原性リンパ球の活性に関連もしくは起因する免疫障害、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病およびフォークト－小柳－原田病から選択される疾患または状態を治療または予防する方法であって、治療有効量のＥ１からＥ１４のいずれか１つに基づく化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。

Ｅ１９． 化合物が、
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；および
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；またはその薬学的に許容できる塩
からなる群から選択される、Ｅ１６からＥ１８のいずれか１つに基づく方法。

Ｅ２０． 化合物が単離形態の（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン、またはその薬学的に許容できる塩である、Ｅ１６からＥ１８のいずれか１つに基づく方法。

Ｅ２１． 化合物が、単離形態の（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；または薬学的に許容できる塩である、Ｅ１６からＥ１８のいずれか１つに基づく方法。

Ｅ２２． 疾患または状態が乾癬である、Ｅ１６からＥ１９のいずれか１つに基づく方法。

Ｅ２３． 疾患または状態がアトピー性皮膚炎である、Ｅ１６からＥ１９のいずれか１つに基づく方法。

Ｅ２４． 疾患または状態が湿疹である、Ｅ１６からＥ１９のいずれか１つに基づく方法。

Ｅ２５． 疾患または状態がそう痒症である、Ｅ１６からＥ１９のいずれか１つに基づく方法。

Ｅ２６． 疾患または状態が皮膚狼瘡である、Ｅ１６からＥ１９のいずれか１つに基づく方法。

Ｅ２７． 化合物が局所的に投与される、Ｅ１６からＥ１９のいずれか１つに基づく方法。

Ｅ２８． ＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤が必要である障害の治療のための医薬品の製造のための、Ｅ１からＥ１４のいずれかに基づく化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。

Ｅ２９． ＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤が必要である障害の治療に使用する、Ｅ１からＥ１４のいずれかに基づく化合物、またはその薬学的に許容できる塩。

Ｅ３０． Ｅ１からＥ１４のいずれかの単離形態の化合物、もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその薬学的に許容できる塩、および１種もしくは複数のさらなる薬理学的活性化合物を含む医薬組合せ。

Ｅ４０． ４．６、９．２、１８．５、および１９．６±０．２°２θで回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形態のＥ４に基づく化合物。

ある特定の実施形態では、この方法に添って使用される治療有効量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。ある特定の他の実施形態では、この方法に添って使用される治療有効量は、治療有効量が０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日～１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。

ある特定の実施形態では、本発明は、約０．０００１％～約１０．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する活性剤を含む局所医薬製剤を提供する。別の実施形態では、活性剤は、約０．００１％～約３．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。別の実施形態では、活性剤は、約０．０１％～約３．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。

同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる本発明の化合物は、「異性体」と称される。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３～３０において定義されるような立体配置である。（Ｒ）、（Ｓ）、または^＊によって示される本発明の鏡像異性体は、他の鏡像異性体を実質的に含まない。「実質的に含まない」は、鏡像体過剰率が、約９０％より大きい、好ましくは約９５％より大きい、より好ましくは約９９％より大きいことを意味する。鏡像体過剰率の文脈の中で、用語「約」は、±１．０％を意味する。記号^＊は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じてキラル炭素原子を（Ｒ）または（Ｓ）立体化学のいずれかとして表す。本発明は、本発明の範囲内に具体的に含まれる種々の立体異性体およびその混合物を企図する。立体異性体には、鏡像異性体および鏡像異性体の混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、またはラセミ混合物の調製、それに続く当業者によく知られている分割によって、調製することができる。これらの分割方法には、（１）鏡像異性体の混合物へのキラル補助基の結合、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオ異性体の混合物の分離および補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、または（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学鏡像異性体の混合物の直接分離があるが、それだけには限定されない。（Ｒ）、（Ｓ）、または^＊と表されていない本発明の化合物は、ラセミ化合物（すなわち、５０％（Ｒ）および５０％（Ｓ））または一方の鏡像異性体が過剰である２つの鏡像異性体の混合物として存在し得る。例えば、鏡像異性混合物は、５１％の（Ｒ）鏡像異性体および４９％の（Ｓ）鏡像異性体もしくは逆、または５０％（Ｒ）および５０％（Ｓ）のラセミ混合物以外の（Ｒ）および（Ｓ）の任意の組合せを含んでいてもよい。

記載された化合物の範囲内に含まれているのは、本明細書に記載された化合物の全ての異性体（例えば、シス、トランス、またはジアステレオ異性体）単独ならびに任意の混合物である。鏡像異性体、ジアステレオ異性体、シス、トランス、シン、アンチ、溶媒和物（水和物を含む）、互変異性体、およびその混合物を含めたこれらの形態の全ては、記載された化合物に含まれる。立体異性混合物、例えば、ジアステレオ異性体の混合物は、適当な分離方法を用いて既知の方法で、それらの対応する異性体に分離することができる。例えば、ジアステレオ異性体混合物は、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および同様の手順を用いて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。この分離は、出発化合物の１つのレベルで、または式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物自体において起こり得る。鏡像異性体は、例えば、鏡像異性体的に純粋なキラル酸との塩の形成により、ジアステレオ異性体塩の形成を介して、またはクロマトグラフィーを用いて、例えば、キラル配位子を有するクロマトグラフ基質を使用したＨＰＬＣによって、分離することができる。本発明は、全ての薬学的に許容できる同位体標識された式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含み、ここで、１個もしくは複数の原子は、同じ原子番号であるが、天然で優勢である原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている。

本発明の化合物中に含まれるのに適した同位体の例には、水素の同位体、例えば、^２Ｈおよび^３Ｈ、炭素の同位体、例えば、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ、塩素の同位体、例えば、^３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば、^１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば、^１３Ｎおよび^１５Ｎ、酸素の同位体、例えば、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏ、リンの同位体、例えば、^３２Ｐ、ならびに硫黄の同位体、例えば、^３５Ｓなどが含まれる。

式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの特定の同位体標識された化合物、またはその薬学的に許容できる塩、例えば、放射性同位体を取り込んだものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち、^３Ｈ、および炭素１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの取り込みの容易さおよび容易な検出手段を考慮してこの目的に特に有用である。

より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、^２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ
ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投与量の低減から得られる特定の治療上の利点をもたらし、したがって、ある状況において好ましいこともある。ポジトロン放出同位体、例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎによる置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの同位体標識化合物は一般に、当業者には既知の従来の技術によって、または以前に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例および調製に記載されているものに類似したプロセスによって調製することができる。

哺乳動物における障害を治療するための治療上の使用において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、経口的、非経口的、局所的、経直腸的、経粘膜的、または経腸的に投与することができる。非経口投与には、全身的な効果を生じさせる間接注射、または患部への直接注射が含まれる。局所投与には、皮膚、または局所適用によって容易に到達可能な器官、例えば、目もしくは耳の治療が含まれる。これはまた、全身的な効果を生じさせる経皮送達を含む。直腸投与には、坐剤の形態が含まれる。好ましい投与経路は、経口および非経口である。

式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基性塩が含まれる。適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／二水素リン酸塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が含まれる。

適当な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。

酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成し得る。適当な塩についての概説に関して、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照のこと。

式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法の１つまたは複数によって：（ｉ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物と所望の酸とを反応させることによって；（ｉｉ）所望の酸もしくは塩基を使用して、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物の適当な前駆体から酸もしくは塩基不安定保護基を除去することによって、または所望の酸または塩基を用いて適当な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによって；あるいは（iii）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適当なイオン交換カラムを用いることにより、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物の１つの塩を別の塩に変換することによって、それぞれ調製することができる。３つの反応は全て、典型的には、溶液中で行われる。得られた塩を沈殿させ、ろ過によって捕集してもよく、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。得られた塩のイオン化度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変わり得る。

本発明はまた、以下の実施形態を含む：
医薬品として使用するための、本明細書に記載された実施形態のいずれかで定義されるＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物、またはその薬学的に許容できる塩；
炎症、自己免疫疾患、神経炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、全身性紅斑性狼蒼、狼瘡腎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス、ケイ肺症、心臓血管疾患、アテローム硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全および心臓再潅流傷害、心筋症、脳卒中、虚血、再潅流傷害、脳浮腫、脳外傷、神経変性、肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性、緑内障、糖尿病（１型および２型）、糖尿病性神経障害、ウィルスおよび細菌感染、筋肉痛、内毒素ショック、中毒性ショック症候群、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経性痙攣、膣炎、カンジダ症、癌、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、白斑、アルツハイマー病、皮膚潮紅、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、日焼け、ケロイド、肥厚性瘢痕、リウマチ病、じんま疹、円板状狼瘡、皮膚狼瘡、中枢神経系狼瘡、乾癬性関節炎、喘息、アレルギー性喘息、アイカルディ－グティエール症候群およびＩ型インターフェロンの過剰発現の他のメンデル性疾患を含めたＩ型インターフェロン症、一次性進行型多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、強皮症、円形脱毛症、脊椎障害、筋炎、脈管炎、天疱瘡、狼瘡、大うつ障害、アレルギー、乾性眼症候群、移植拒絶反応、癌、敗血症性ショック、心肺機能障害、急性呼吸器疾患、強直性脊椎炎、悪液質、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血小板減少性血栓性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、表皮過形成、軟骨炎症、骨分解、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身紅斑性狼瘡、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン－バレー病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、乾癬性表皮過形成、局面性乾癬、滴状乾癬、逆位乾癬、膿疱性乾癬、紅皮性乾癬、病原性リンパ球の活性に関連もしくは起因する免疫障害、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病またはフォークト－小柳－原田病から選択される治療に使用する、本明細書に記載された実施形態のいずれかで定義されるＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物、またはその薬学的に許容される塩；
治療有効量の、本明細書に記載された実施形態のいずれかで定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を対象に投与することを含む、ＪＡＫの阻害剤が必要である疾患を、そのような治療を必要とする対象において治療する方法；
ＪＡＫの阻害剤が必要である疾患または状態を治療するための医薬品を製造するための、本明細書に記載された実施形態のいずれかで定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用；
ＪＡＫの阻害剤が必要である疾患または状態の治療に使用する、本明細書に記載された実施形態のいずれかで定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物、またはその薬学的に許容できる塩；
本明細書に記載された実施形態のいずれかで定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む、ＪＡＫの阻害剤が必要である疾患または状態の治療のための医薬組成物。

本発明はまた、前記で定義した使用、方法または組成物のいずれかを提供し、ここで、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、別の薬理学的活性化合物、特に機能的に定義されたクラスまたは下記で列挙した特定の化合物の１つと併せて使用される。これらの薬剤は、同じまたは異なる投与経路を介して、かつ当業者に既知の標準的薬務に従って同じまたは異なる投与スケジュールで、同じまたは別の剤形の一部として投与してもよい。

式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物、またはその薬学的に許容できる塩との併用療法に使用する適当な薬剤には、スルファサラジン、メサラジン、プレドニゾン、アザチオプリン、インフリキシマブ、アダリムマブ、ベリムマブ、ベセルトリズマブ、ナタリズマブ、ベドリズマブ、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、シクロスポリン、タクロリムス、フェキソフェナジン、６－メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデオキシコール酸、オベチコール酸、抗ヒスタミン薬、リファンピン、プレドニゾン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシクロロキン、モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウム、タクロリムス、レフルノミド、クロロキンおよびキナクリン、サリドマイド、リツキサン、ＮＳＡＩＤ、ソルメドロール、デポメドロールおよびデキサメタゾンが含まれる。

式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物、またはその薬学的に許容できる塩との併用療法において使用する他の適当な薬剤には：５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、例えばＬＴＢ_４、ＬＴＣ_４、ＬＴＤ_４、ＬＴＥ_４、ＣｙｓＬＴ_１またはＣｙｓＬＴ_２のアンタゴニスト、例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト；ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えばヒスタミン１型受容体アンタゴニストまたはヒスタミン２型受容体アンタゴニスト、例えば、ロラタジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、レボセチリジン、メタピリレンまたはセチリジン；α１－アドレナリン受容体アゴニストまたはα２－アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、フェニレフリン、メトキサミン、オキシメタゾリンまたはメチルノレフリン；ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト、例えば、チオトロピウムまたはイプラトロピウム；二重ムスカリン様Ｍ３受容体アンタゴニスト／β２アゴニスト；ＰＤＥ阻害剤、例えばＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤、例えば、テオフィリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、イブジラスト、シロミラストまたはロフルミラスト；クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウム；シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、例えば非選択的阻害剤（例えば、アスピリンもしくはイブプロフェン）または選択的阻害剤（例えば、セレコキシブまたはバルデコキシブ）；糖質ステロイド、例えば、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニドまたはベクロメタゾン；抗炎症性モノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、タネズマブ、ラニビズマブ、ベバシズマブまたはメポリズマブ；β２アゴニスト、例えば、サルメテロール、アルブテロール、サルブタモール、フェノテロールまたはホルモテロール、特に長時間作用性β２アゴニスト；インテグリンアンタゴニスト、例えば、ナタリズマブ；接着分子阻害剤、例えばＶＬＡ－４アンタゴニスト；キニンＢ_１またはＢ_２受容体アンタゴニスト；免疫抑制剤、例えばＩｇＥ経路の阻害剤（例えば、オマリズマブ）またはシクロスポリン；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、例えばＭＭＰ－９またはＭＭＰ－１２の阻害剤；タキキニンＮＫ_１、ＮＫ_２またはＮＫ_３受容体アンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤、例えばエラスターゼ、キマーゼまたはカテプシンＧの阻害剤；アデノシンＡ_２ａ受容体アゴニスト；アデノシンＡ_２ｂ受容体アンタゴニスト；ウロキナーゼ阻害剤；ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、ロピニロール）、特にドーパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）；ＮＦ_ＫＢ経路のモジュレーター、例えばＩＫＫ阻害剤；サイトカインシグナル伝達経路のさらなるモジュレーター、例えば、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ｐ３８キナーゼ、ＳＰＨＫ－１キナーゼ、Ｒｈｏキナーゼ、ＥＧＦ－ＲまたはＭＫ－２の阻害剤；粘液溶解薬、粘液作動薬または鎮咳薬；抗生物質；抗ウィルス薬；ワクチン；ケモカイン；上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤；ヌクレオチド受容体アゴニスト、例えば、Ｐ２Ｙ２アゴニスト；トロンボキサン阻害剤；ナイアシン；５－リポキシゲナーゼ（５－ＬＯ）阻害剤、例えば、ジレウトン；接着因子、例えばＶＬＡＭ、ＩＣＡＭまたはＥＬＡＭ；ＣＲＴＨ２受容体（ＤＰ_２）アンタゴニスト；プロスタグランジンＤ_２受容体（ＤＰ_１）アンタゴニスト；造血性プロスタグランジンＤ２シンターゼ（ＨＰＧＤＳ）阻害剤；インターフェロン－β；可溶性ヒトＴＮＦ受容体、例えば、エタネルセプト；ＨＤＡＣ阻害剤；ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤；ホスホイノシチド３－キナーゼデルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害剤；ＣＸＣＲ－１またはＣＸＣＲ－２受容体アンタゴニスト；ＩＲＡＫ－４阻害剤；ならびにＴＬＲ－４またはＴＬＲ－９阻害剤が含まれ、具体的に指定された化合物の薬学的に許容できる塩が含まれる。薬剤は、別の活性剤と投与してもよく、ここで第２の活性剤は、経口的または局所的に投与してもよい。

したがって、本発明は、有効量の１種もしくは複数の本明細書に記載されている化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象、例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物におけるＪＡＫに関連する疾患、状態または障害を治療または予防する方法を提供する。ＪＡＫ経路の選択的な標的化またはＪＡＫキナーゼの調節が治療的に有用であると予期される状態には、とりわけ、関節炎、喘息、自己免疫疾患、癌または腫瘍、糖尿病、特定の眼疾患、障害または状態、炎症、腸管炎症、アレルギーまたは状態、神経変性疾患、乾癬、および移植拒絶反応が含まれる。

本発明を実施する一つの方法は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物をプロドラッグの形態で投与することである。したがって、それ自体はほとんどまたは全く薬理活性がなくてもよい、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物の特定の誘導体は、体内または上に投与された場合、例えば、加水分解的開裂、特にエステラーゼまたはペプチダーゼ酵素によって促進された加水分解的開裂により、所望の活性を有する式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物へと変換され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８、７、３５５およびＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００７、１０、５５０を参照することもできる。

本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物中に存在する適当な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているように、「プロ部分」として当業者に知られているある特定の部分と置き換えることによって生成することができる。

したがって、本発明によるプロドラッグは、（ａ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物中のヒドロキシ基のエステルまたはアミド誘導体；（ｂ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物中のヒドロキシ基のエステル、カーボネート、カルバメート、ホスフェート、またはエーテル誘導体；（ｃ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物中のアミノ基のアミド、イミン、カルバメート、もしくはアミン誘導体；（ｄ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物中のカルボニル基のオキシムもしくはイミン誘導体である。

本発明によるプロドラッグの一部の具体例には：
（ｉ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物がヒドロキシル官能基を含有する場合
（ｉｉ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物のアルコール官能基の水素が－ＣＯ（Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）（例えば、メチルカルボニル）で置き換えられている、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物；
（iii）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２－または－ＣＨ_２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置き換えられている化合物；
（ｉｖ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を含有する場合、そのリン酸塩、例えば式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物のアルコール官能基の水素が、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）_２または－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ^－）_２Ｃａ^２＋で置き換えられている化合物；
（ｖ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物が第二級アミノ官能基（－ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈである）を含有する場合、そのアミド、例えば、場合により、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物のアミノ官能基の一方もしくは両方の水素が（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルカノイル、－ＣＯＣＨ_２ＮＨ_２で置き換えられている、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物；
（ｖｉ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物が第二級アミノ官能基（－ＮＨ_２または－ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈである）を含有する場合、そのアミン、例えば、場合により、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物のアミノ官能基の一方もしくは両方の水素が－ＣＨ_２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置き換えられている化合物
が挙げられる。

式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物への言及は、化合物それ自体およびそのプロドラッグを含むと解釈される。本発明は、そのような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物ならびにそのような化合物の薬学的に許容できる塩を含む。

本発明の範囲内には、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物の活性代謝産物、すなわち、多くの場合酸化または脱アルキルにより、薬物の投与後にｉｎ ｖｉｖｏで形成される化合物も含まれている。本発明による代謝産物の一部の例には、
（ｉ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物がメチレン基を含有している場合、そのヒドロキシメチレン誘導体（－ＣＨ_２－－＞－ＣＨＯＨ）：
（ｉｉ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物が第三級アミノ基を含有している場合、その第二級アミノ誘導体（－ＮＲＲ’－＞－ＮＨＲまたは－ＮＨＲ’）；および
（iii）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物が第二級アミノ基を含有している場合、その第一級誘導体（－ＮＨＲ－＞－ＮＨ_２）
が挙げられる。

医薬組成物または製剤
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む、医薬組成物、または製剤を提供する。本発明の医薬組成物、または製剤は、ヒトおよび他の哺乳動物に、局所的に、経口的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、口腔内に、経口スプレーとして、経鼻スプレーとして、坐剤として経直腸的に、またはリポソームの形態で投与してもよい。

典型的な医薬組成物または製剤は、本発明の化合物と担体または希釈剤とを混合することによって調製される。適当な担体および希釈剤には、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。使用する特定の担体または希釈剤は、本発明の化合物が適用されている手段および目的によって決まることになる。適当な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびその混合物が含まれる。製剤には、１つまたは複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、潤滑剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、矯味矯臭剤および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の上質な提示を提供するかまたは医薬製品の製造を補助するため（すなわち、医薬品の調製に使用するため）の他の既知の添加剤も含まれていてもよい。

製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬物物質（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯化剤との錯体））を、上記の１種または複数の担体の存在下で適当な溶媒に溶解する。難水溶性化合物の溶解速度は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｈ．ら、「Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｆ ａ ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇ（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）ｂｙ ａ ｓｐｒａｙ－ｄｒｙｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９、７６９～７７３（１９８７）；およびＥＰ０９０１７８６ Ｂ１（ＵＳ２００２／００９４９４）に記載されているものなどのスプレー乾燥分散体の使用によって強化することができる。本発明の化合物は、通常、医薬剤形に製剤化して、薬物の容易に制御できる投与量をもたらして、薬物の容易に制御できる投与量を提供し、患者に上質で容易に取り扱い可能な製品を与える。

適用するための医薬組成物、または製剤は、薬物を投与するために使用される方法に応じて種々の方法で包装することができる。一般に、販売用の物品には、適切な形態の医薬製剤を入れた容器が含まれる。適当な容器には、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サッシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料が含まれる。容器は、包装の内容物への不慮のアクセスを防止するためのいたずら防止組み立ても含んでいてよい。加えて、容器には、容器の内容物を記載するラベルがその表面に貼付されている。ラベルは、適切な警告も含んでいてよい。

用語「薬学的に許容できる担体」は、有効量の本明細書で定義された活性剤の適切な送達をもたらし、活性剤の生物活性の有効性に干渉せず、宿主または患者にとって十分に非毒性である担体媒質を指す。代表的な担体には、水、植物および鉱物の両方の油、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが含まれる。これらの基剤には、懸濁化剤、増粘剤、浸透促進剤などが含まれる。担体に関する追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）で見ることができる。薬学的に許容できる担体として役立ち得る材料のさらなる例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；担体、例えばカカオ脂および坐剤ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液であり、同様に他の非毒性適合性滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤もまた、配合者の判断に従って組成物中に存在し得る。

用語「薬学的に許容できる局所担体」は、局所適用に適した、本明細書で上述した通りの薬学的に許容できる担体を指す。活性剤（複数可）を懸濁または溶解でき、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄に適用された場合に非毒性かつ非炎症性である特性を有し得る不活性な液体またはクリームビヒクルは、薬剤として許容される局所担体の一例である。この用語は、局所化粧品での使用が認可された担体材料を包含することも特に意図される。

用語「局所投与」は、医薬剤が、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄の外面を通過し、下にある組織に進入するような、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄の外面への医薬剤の適用を指す。局所投与には、無傷の皮膚、爪、毛髪、鉤爪もしくは蹄への、または、皮膚、爪、毛髪、鉤爪もしくは蹄の損傷、生傷または開放創への組成物の適用が含まれる。医薬剤の局所投与は、皮膚および周囲組織への医薬剤の限定された分布をもたらすことができ、または、医薬剤が血流によって治療部分から除去された場合には医薬剤の全身分布をもたらすことができる。

本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、必要に応じて、無菌条件下で薬学的に許容できる担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。揮発性である化合物は、適正な投与量送達を確実にするために、特殊な製剤化剤とのまたは特殊な包装材料との混合を必要とし得る。加えて、ヒト皮膚透過性が乏しい本発明の化合物は、１つまたは複数の透過性促進剤を必要とし得るが、皮膚を通して急速に吸収される化合物は、吸収遅延剤またはバリアを含む製剤を必要とし得る。

局所投与のための軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、および溶液は、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、防腐剤、酸化防止剤、香料、乳化剤、染料、不活性充填剤、抗刺激剤、粘着付与剤、香料、乳白剤、酸化防止剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、防腐剤、緩衝剤、透過促進剤、またはその混合物などの薬学的に許容できる担体を含有していてもよい。局所担体は、活性剤の生物活性の有効性に干渉すべきではなく、上皮細胞またはそれらの機能に対して有害であるべきではない。

用語「透過性促進剤」または「透過促進剤」は、薬物が皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を介して透過する速度を増大させるように、薬物に対する皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄の透過性の増大に関する。このような促進剤の使用を通してもたらされる透過の強化は、例えば、拡散セル装置を使用して動物またはヒトの皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を通る薬物の拡散速度を測定することによって観察することができる。拡散セルは、Ｍｅｒｒｉｔｔら、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｓｋｉｎ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ、Ｊ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、１（１９８４）１６１～１６２頁に記載されている。用語「透過促進剤」または「浸透促進剤」は、単独でまたは組み合わせて、薬物への皮膚、爪、毛髪または蹄の透過性を増大させるように作用する、薬剤または薬剤の混合物を意図している。

用語「経皮送達」は、組成物の局所投与または他の適用から生じる、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄のバリアを通過する薬剤の拡散を指す。角質層がバリアとして作用し、無傷の皮膚に浸透できる薬剤はほとんどない。対照的に、表皮および真皮は、多くの溶質に透過可能であり、したがって、薬物の吸収は、擦過またはその他の方法で角質層がはぎ取られて表皮が暴露された皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を介してより容易に起きる。経皮送達には、皮膚、爪、毛髪、鉤爪もしくは蹄または粘膜の任意の部分を介した注射または他の送達および残りの部分を介した吸収または透過が含まれる。無傷の皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を介した吸収は、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄への適用の前に、適切な薬学的に許容できるビヒクルに活性剤を入れることによって強化することができる。受動的な局所投与は、活性剤を、皮膚軟化剤または浸透促進剤と組み合わせて治療部位に直接適用することからなっていてよい。本明細書では、経皮送達は、外皮、すなわち皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を介するまたは通過する透過による送達を含むことが意図されている。

粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの慣習的な噴射剤を追加で含有していてよい。

経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる担体、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびサリチル酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴム；ｃ）湿潤剤例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム；ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；ならびにｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合されている。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、剤形は、緩衝剤も含んでよい。

同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい。

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野においてよく知られている他のコーティングなど、コーティングおよび外殻を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含有していてもよく、有効成分（複数可）のみを、または優先的に、腸管のある特定の部分に遅延した方法で放出する組成物でもあり得る。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。

経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容できるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有してもよい。

不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、調味料、ならびに芳香剤などのアジュバントも含まれていてよい。

用語「非経口的」は、本明細書では、静脈内、筋肉内、腹膜内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含む、投与モードを指す。非経口注射のための本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる無菌の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含む。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適当な混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。

注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物とポリマーの比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射可能製剤はまた、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することによっても調製される。

注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介したろ過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の無菌の注射可能な媒質中に溶解もしくは分散させることができる無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化してもよい。無菌の注射可能な調製物はまた、１，３－ブタンジオール中の溶液などの非毒性、非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。ビヒクルおよび溶媒のうちで使用し得るのは、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられる。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射液の調製に使用される。

直腸または膣内投与のための医薬組成物、または製剤は、好ましくは本発明の化合物を、適当な非刺激性担体、例えば周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製できる坐剤である。

本発明の化合物は、リポソームの形態で投与してもよい。リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質に由来し、水性媒質中に分散されている単層または多層状の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、任意の非毒性で生理学的に許容でき、かつ代謝可能な脂質を使用してもよい。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤などを含有してもよい。好ましい脂質は、個別にまたは一緒に使用される、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当技術分野において既知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、３３頁および以下を参照のこと。

本発明の医薬組成物、または製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含有してもよい。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にすることができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましいことがある。注射可能な医薬品形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって引き起こすことができる。

本発明の医薬組成物、または製剤は、懸濁剤であってもよい。懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、およびその混合物のような懸濁化剤を含有してもよい。

医薬組成物は、本発明の化合物の溶媒和物および水和物も含む。用語「溶媒和物」は、その薬学的に許容できる塩を含む、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤによって表される化合物と、１個または複数の溶媒分子との分子錯体を指す。そのような溶媒分子は薬学分野でよく用いられてレシピエントに無害であることが知られているもの、例えば、水、エタノール、エチレングリコール、（Ｓ）－プロピレングリコール、（Ｒ）－プロピレングリコールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の錯体を指す。溶媒和物および／または水和物は、好ましくは、結晶形で存在する。他の溶媒は、より望ましい溶媒和物の調製における中間体溶媒和物として使用してもよい。中間溶媒には、メタノール、メチルｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、１，４－ブチン－ジオールなどがあるが、それだけには限定されない。

本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与モードに対する所望の治療効果を達成するために有効な活性化合物（複数可）の量を得るように変わり得る。選択される投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象となる状態の重症度、ならびに治療対象となる患者の状態および既往歴によって決まることになる。しかしながら、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルの化合物の用量から出発し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増大させることは、当技術分野の範囲内である。

ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の合計１日量は、約０．０００００１～約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。経口投与の目的では、より好ましい用量は、約０．００１～約１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内となり得る。局所投与では、より好ましい用量は、０．００００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内となり得る。望むなら、有効な１日量は、投与の目的のために、複数回用量、例えば、１日当たり２～４回の個別の用量に分割してよい。

合成法
下記スキームおよび書かれた説明は、本発明の化合物の調製に関する一般的詳細を提供する。本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製のための当技術分野において既知の任意の方法によって調製することができる。特に、本発明の化合物は、この後のスキームを参照することにより記述された手順によって、または実施例に記述されている具体的な方法によって、またはいずれかと類似のプロセスによって調製することができる。

この後のスキームに記載されている実験条件が、示されている転換を果たすための適当な条件の例示であること、また式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物の調製に用いられる正確な条件を変えることが必要なまたは望ましい場合があることを、当業者は理解するであろう。

加えて、望ましくない副反応を防止するために、本発明の化合物の合成の任意の段階において、１つまたは複数の感受性基を保護することが必要なまたは望ましい場合があることを、当業者は理解するであろう。特に、アミノまたはカルボン酸基を保護することが必要なまたは望ましい場合がある。本発明の化合物の調製に使用される保護基は、従来の方法で使用してもよい。例えば、そのような基の除去のための方法についても記載している、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｓ著、第３版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９）、特に第７章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ｇｒｏｕｐ」）および第５章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｇｒｏｕｐ」）に記載されているものを参照のこと。

全ての式Ｉの誘導体は、以下に示す一般方法に記載の手順により、またはそれらの慣例の修正形態により調製することができる。本発明はまた、その中で使用されている任意の新規中間体に加えて、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの誘導体を調製するための任意の１つまたは複数のこれらのプロセスも包含する。下記の反応を熱的にまたはマイクロ波照射下で加熱してもよいことを当業者は理解するであろう。本発明の所望の化合物をもたらすために、スキームに記載されているものと異なる順序で転換を実施すること、または１つもしくは複数の転換を修正することが必要なまたは望ましい場合があることが、さらに理解されるであろう。

当業者は、本発明のいくつかの化合物はキラルであり、したがって鏡像異性体のラセミまたはスカレミック混合物として調製され得ることも認識されるであろう。鏡像異性体の分離について、いくつかの方法が利用可能であり、当業者によく知られている。鏡像異性体の慣例の分離のための好ましい方法は、キラル固定相を用いる超臨界流体クロマトグラフィーである。

式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物は、スキームＡに例示されているように、化合物Ａ－１、Ａ－２およびＣ－３（Ａ＝ｎ－プロピル、１－ヒドロキシプロピルまたは２－ヒドロキシプロピル、またはその保護形態）から調製することができる。式Ａ－１、Ａ－２およびＣ－３の化合物は、市販されているほか、本明細書に記載される文献または調製物に基づいて当業者によって合成され得る。これらの目的のために、ＰＧは保護基であり、通常ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである。式Ａ－３の化合物は、プロセスステップ（ｉ）、有機塩基の存在下における芳香族置換反応に基づいて式Ａ－１およびＡ－２の化合物から調製することができる。好ましい条件は、０℃から室温でメタノール中のトリエチルアミンを含む。式Ａ－５の化合物は、プロセスステップ（ｉｉ）および（iii）、ブッフワルド－ハートウィッグクロスカップリング条件下で、または酸および高温によって媒介される式Ｃ－３の化合物との求核置換反応、続いて無機または有機酸のいずれかによって媒介される脱保護反応に基づいて、式Ａ－３の化合物から調製することができる。典型的なブッフワルド－ハートウィッグ条件は、熱的またはマイクロ波照射下での高温において、適当な有機溶媒中に適当なパラジウム触媒と適当なキレート化ホスフィン配位子と無機塩基を含む。好ましい条件は、ａ）酢酸パラジウム（ＩＩ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルまたはＸａｎｔｐｈｏｓ（商標）とナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ｂ）マイクロ波照射下１２０～１４０℃でＤＭＡ中のリン酸カリウム塩または炭酸セシウム、またはｃ）ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（商標）Ｐｄ Ｇ３と塩基として炭酸セシウム、溶媒としてＤＭＡもしくはジオキサンのいずれかを４０℃で含む。通常の酸性条件は、熱的またはマイクロ波照射下での高温において適当なアルコール溶媒中に適当な無機酸を含む。好ましい条件は、マイクロ波照射下１４０℃でイソ－プロパノール中に濃塩酸を含む。あるいは、脱保護は、プロセスステップ（ｉｉ）中にｉｎ
ｓｉｔｕで起こる。式Ａ－６の化合物（Ａ＝ｎ－プロピル、１－ヒドロキシプロピルもしくは２－ヒドロキシプロピル、またはその保護形態）は、プロセスステップ（ｉｖ）、式ＢＣ（Ｏ）Ｘ（式中、Ｘはクロロ、ヒドロキシ、適当な脱離基または無水物（例えば、（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸）であってよい）の化合物とのアミド結合形成反応に基づいて、式Ａ－５の化合物から調製することができる。ＢＣ（Ｏ）Ｘの化合物が酸塩化物の場合、好ましい条件は、室温でジクロロメタン中にトリエチルアミンを含む。式ＢＣ（Ｏ）Ｘの化合物がカルボン酸の場合、適当な有機塩基および適当なカップリング剤を使用したカルボン酸の活性化が用いられる。好ましい条件は、室温でジクロロメタンまたはＤＭＦ中にＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンとＨＡＴＵを含む。

あるいは、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物は、スキームＢに例示されているように、化合物Ａ－３およびＣ－３から調製することができる。式Ａ－３の化合物は、スキームＡに記載されているように調製される。式Ｃ－３の化合物は、市販されているほか、本明細書に記載される文献または調製物に基づいて当業者によって合成され得る。式Ｂ－１の化合物は、プロセスステップ（ｉ）、適当な有機溶媒中の無機または有機酸のいずれかによって媒介される脱保護反応に基づいて式Ａ－３の化合物から調製することができる。好ましい条件は、ジオキサンまたはＤＣＭ中に塩酸またはＴＦＡを含む。式Ｂ－２の化合物は、プロセスステップ（ｉｉ）、スキームＡに記載されているようなアミド結合形成反応に基づいて、式Ｂ－１およびＢＣ（Ｏ）Ｘの化合物から調製することができる。式Ａ－６の化合物は、プロセスステップ（ｉｉｉ）、スキームＡに記載されているような、ブッフワルド－ハートウィッグクロスカップリング条件下で、または酸および高温によって媒介される式Ｃ－３の化合物との求核置換反応に基づいて式Ｂ－２の化合物から調製することができる。

スキームＡおよびスキームＢで用いられる式Ｃ－３の化合物は、スキームＣに例示されているように、式Ｃ－１の化合物から調製することができる。式Ｃ－１の化合物は、市販されているほか、本明細書に記載される文献または調製物に基づいて当業者によって合成され得る。式Ｃ－２の化合物は、プロセスステップ（ｉ）、無機もしくは有機塩基およびＤＭＦなどの溶媒の存在下での適切に置換された式ＡＸ（ここでＸは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）のハロゲン化アルキルとのアルキル化反応、または無機もしくは有機塩基の存在下でのエポキシドへの付加反応に基づいて、式Ｃ－１の化合物から調製することができる。式Ｃ－３の化合物は、プロセスステップ（ｉｉ）、パラジウムまたはニッケルなどの金属触媒、１～５０気圧の圧力での水素ガス、およびメタノールなどのプロトン性溶媒の存在下で行われる還元に基づいて、式Ｃ－２の化合物から調製することができる。

調製および実施例
下記の非限定的な調製および実施例は、本発明の化合物および塩の調製を例示する。下記で示す実施例および調製において、ならびに上記のスキームにおいて、以下の略語、定義および分析手順を参照してもよい。当技術分野で一般の他の略語も使用してもよい。本発明の化合物は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（商標）第１８．０版（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して命名し、またはＩＵＰＡＣ命名法と一致する名前を付けた。

^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合において提示されている構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの指定のための従来の略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広い、を使用して、テトラメチルシランから低磁場の百万分率で示す。以下の略語を、一般のＮＭＲ溶媒について使用した：ＣＤ_３ＣＮ、ジューテロアセトニトリル；ＣＤＣｌ_３、ジューテロクロロホルム；ＤＭＳＯ－ｄ_６、ジューテロジメチルスルホキシド；およびＣＤ_３ＯＤ、ジューテロメタノール。適切な場合には、互変異性体は、ＮＭＲデータ内で記録してもよく；いくつかの交換可能なプロトンは、可視でなくてもよい。単離体は２個の配座異性体の混合物であるため、ＮＭＲスペクトルの一部の共鳴は、複雑な多重線のように見える。

質量スペクトルは、電子衝撃イオン化（ＥＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用して記録した。観察されたイオンはＭＳ ｍ／ｚとして報告し、化合物の陽イオン［Ｍ］^＋、化合物とプロトン［ＭＨ］^＋、または化合物とナトリウムイオン［ＭＮａ］^＋であり得る。場合によっては、唯一観察されたイオンは、［ＭＨ－（失われたフラグメント）］^＋として報告されるフラグメントイオンであってもよい。関連性がある場合、報告されたイオンは、塩素（^３５Ｃｌおよび／または^３７Ｃｌ）、臭素（^７９Ｂｒおよび／または^８１Ｂｒ）ならびにスズ（^１２０Ｓｎ）の同位体について割り当てる。

化合物を精製するためにＴＬＣ、クロマトグラフィー、またはＨＰＬＣを使用した場合、当業者は、所望の化合物を精製するための任意の適切な溶媒、または溶媒の組合せを選択し得る。クロマトグラフィー分離（ＨＰＬＣを除く）は、特に記載のない限り、シリカゲル吸着剤を使用して実施した。

全ての反応は、特に記載のない限り、窒素またはアルゴンガス雰囲気下で連続撹拌を使用して実施した。場合によっては、反応物は、反応の開始の前に、窒素またはアルゴンガスでパージした。これらの場合、おおよその規定時間の間、混合物の液相を通して窒素またはアルゴンガスを泡立たせた。使用される溶媒は、市販の無水グレードであった。全ての出発原料は、市販されている製品であった。場合によっては、出発原料は、報告されている文献の手順に従って調製した。単語「濃縮されている」は、本明細書では、一般に、ロータリーエバポレータの使用によって通常達成される、減圧下での溶媒の蒸発の実施を指すことは当業者には明らかである。

本明細書では以下の略語を使用する：
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ＡＴＭ：大気圧
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（商標）Ｐｄ Ｇ３：［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート；
ｃ：濃度
ＣＤＩ：１，１’－カルボニルジイミダゾール；
Ｃｓ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム；
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＨＡＴＵ：Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド；
ＨＣｌ；塩酸；
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；
ＨＲＭＳ：高分解能マススペクトル；
Ｈ_２ＳＯ_４；硫酸；
ｋｇ：キログラム
ＫＯＨ：水酸化カリウム；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭＩＢＫ：メチルイソブチルケトン；
ｍｇ：ミリグラム；
ｍＬ：ミリリットル；
ｍｍｏｌ：ミリモル；
Ｍｐａ：メガパスカル；
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；
ＮＭＴ：以下；
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム担持炭素；
ＴＢＡＢ：臭化テトラブチルアンモニウム；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；
Ｔ３Ｐ：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド；
キサントホス：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン。

調製１． （Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸２，２’，２”－ニトリロトリス（エタン－１－オール）塩。

１００ｍＬ反応器にＡＣＮ（５０．０ｍＬ）およびトリエタノールアミン（１２．２ｇ、１．０当量）を加えた。この溶液を４５℃まで加熱し、ＭＴＢＥ（５０．０ｍＬ、約２０％ｗ／ｗ）中の、米国特許第９，６６３，５２６号の調製６８に記載されているように調製された（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（１０．１ｇ、１．０当量）の予混合溶液を、１００分にわたって１滴ずつ加えた。添加後、反応を４５℃で３０分間保持し、次いで０．２５℃／分の速度で２０℃まで冷却した。混合物を３０分間粒状化させ、次いでろ過し、ＭＴＢＥ（４０．０ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.85 (s, 4H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 6H),
2.97 (t, J = 5.7 Hz, 6H), 2.38 (ddd, J = 15.4, 10.8, 7.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.62
(m, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 169.0, 115.9, 113.1 (dd, J = 285.9, 281.2
Hz), 113.1, 110.3, 57.4, 56.5, 27.7, 27.6 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz), 27.6, 27.5,
16.2, 16.1 (t, J = 9.8 Hz), 16.0. mp: 82.4^oC.

調製２． ２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－（Ｓ）－カルボキシレート（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－フェニルエタン－１－アミニウム塩

２５０ｍＬ容器に、ＭＴＢＥ（１３４ｍＬ）、（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸２，２’，２”－ニトリロトリス（エタン－１－オール）塩（２０．０ｇ、１．０当量）、および水（８６．０ｍＬ）中の硫酸（４．３ｍＬ、１．１当量）の予混合溶液を加えた。全ての固体が溶解するまで混合物を撹拌し、次いで層を沈降させた。層を分離し、底（水）層をＭＴＢＥ（５８ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を共沸蒸留によって乾燥させて、最終濃度がＭＴＢＥ中約１５％（ｗ／ｗ）の（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸を得た。この溶液に、キラルアミン（Ｒ）－（＋）－Ｎ－ベンジル－α－メチルベンジルアミン（１３．０ｇ、０．８５当量）を約１時間にわたって１滴ずつ加えた。アミンの約２５％が加えられた後、反応を、以前精製された（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－フェニルエタン－１－アミン（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．００２当量）で種晶添加した。アミンの添加後、スラリーを粒状化させ、次いでろ過し、１０℃に予冷されていたＭＴＢＥ（１２．０ｍＬ）で洗浄し、固体を真空下５０℃で乾燥させた。粗製の固体（１０．５７ｇ）を同じ容器に戻し、ＡＣＮ（３５．０ｍＬ）を加えた。スラリーを８０℃まで加熱して、固体を完全に溶解させた。溶液を０．２℃／分の速度で２２℃まで冷却し、粒状化させた。生成物をろ過によって捕集し、ＡＣＮ（１３．０ｍＬ）で洗浄してから真空下５０℃で乾燥させた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 (s, 2H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 2H),
7.43 - 7.24 (m, 9H), 4.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.65
(s, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.90 - 1.66 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz,
3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 168.5, 142.4, 137.1, 129.3, 129.0, 128.7,
128.0, 127.9, 127.6, 116.0, 113.2, 113.1 (dd, J = 286.1, 281.3 Hz), 110.3, 57.2,
49.8, 27.6, 27.5, 27.5 (dd, J = 12.0, 9.3 Hz), 27.4, 22.5, 16.2, 16.1 (t, J =
9.8 Hz), 16.07. mp: 138.6^oC.

（実施例１）
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（ＩＡ）。

ステップ１Ａ． ４－ニトロ－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール。このステップを、２つのバッチで並行して行った。炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（３Ｌ）中の４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（３６０ｇ、３．１８ｍｏｌ）の２５℃で撹拌された混合物に一度に加え、混合物を約５０～６０℃で加熱した。１－ヨードプロパン（５９５．３ｇ、３．５ｍｏｌ）を、約２０分の期間にわたって混合物に加えた。得られた反応混合物を５０～６０℃で約２時間撹拌した。反応混合物を約２５℃まで冷却した。２つのバッチの反応混合物を合わせ、水（３Ｌ）で希釈し、減圧下で濃縮して、ほとんどのＡＣＮを除去した。得られた水層をＥｔＯＡｃ（４Ｌ、３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物９８０．０ｇ（９９％）を油として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.08 (t, J =
7.2 Hz, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H).

ステップ１Ｂ． １－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩。Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、７１．０６ｇ、６６．７７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５Ｌ）中の４－ニトロ－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール（１．０４ｋｇ、９．９３ｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンガス（３×）で再充填した。混合物を３５℃まで温め、約２Ｍｐａの水素ガス雰囲気下で約４８時間撹拌した。圧力を約２Ｍｐａに維持するために必要なだけ水素ガスを再充填した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮して溶液（２．５ｋｇ）にした。溶液を、ＭｅＯＨ（５．９９ｍｏｌ、２．３５Ｌ）中のＨＣｌの溶液に約５～１０℃で少量ずつ加え、約１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、スラリー（約１Ｌ）を得た。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、混合物を約５分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケーキを減圧下で乾燥させて、表題化合物５５０ｇを固体として得た。MS m/z 126.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 10.35 (br
s, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m,
2H), 0.79 (t, J = 8.0 Hz, 3H).

ステップ１Ｃ． ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］－オクタン－８－カルボキシレート。表題化合物をＳＴＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄから購入した。

ステップ１Ｄ． ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン。イソプロパノール５０ｍＬおよび水３７５ｍＬが投入された１Ｌ ＯｐｔｉＭａｘ（商標）反応器に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０．００ｇ、１５３．９ｍｍｏｌ）と１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩（４９．７６ｇ、１．２０当量、１８４．７ｍｍｏｌ）を固体として加えた。懸濁液を６５℃で約２時間撹拌してから、４５℃まで冷却した。５０％ＫＯＨ水溶液（７７ｍＬ、６．０当量）を混合物に加え、３５℃で約２０時間撹拌した。次いで懸濁液を１５℃まで冷却し、固体をろ過によって捕集して、表題化合物４３．５１ｇ（９０％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/z 314 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 8.76 (s, 1H), 7.86 (d, J =
5.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.98 (t, J =
6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.48 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 11.8 Hz, 2H),
2.39 (s, 1H), 1.83-1.44 (m, 6H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

ステップ１Ｅ． （Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸。２．０Ｌ ＯｐｔｉＭａｘ（商標）反応器に、２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－（Ｓ）－カルボキシレート（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－フェニルエタン－１－アミニウム塩（調製２に記載されているように調製された）（１５０ｇ、４５０ｍｍｏｌ）、ＭＴＢＥ（１Ｌ）、および水（９４５ｍＬ）中の濃硫酸（２７．２ｍＬ、０．４９５ｍｏｌ）を投入した。混合物を２５℃で約１時間撹拌した。水層を分離し、ＭＴＢＥ（６３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、表題化合物５６．７ｇ（９５％）を油として得た。

ステップ１Ｆ． （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン。ＴＨＦ（５９５ｍＬ）が投入された１．０Ｌ ＯｐｔｉＭａｘ反応器に、（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（４３．７ｇ、１．２５当量、３３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却してから、ＣＤＩ（５９．７ｇ、１．３５当量、３５７ｍｍｏｌ）を固体として少しずつ加えた。０℃で約９０分間撹拌した後、水（１７．０ｇ、１７．０ｍＬ、９４４ｍｍｏｌ）を添加漏斗によって５分にわたって加えた。混合物を０℃で約２０分間撹拌した。２－ヒドロキシピリジンＮ－オキシド（１．４７ｇ、０．０５当量、１３．２ｍｍｏｌ）および４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（８５．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を固体として反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で約１２時間撹拌した。反応混合物をＭＩＢＫ６００ｍＬで希釈し、セライト（商標）の薄層に通してろ過して、固体不純物を除去した。ろ液を分液漏斗に移し、５０％飽和重炭酸ナトリウム溶液、５０％飽和塩化アンモニウム溶液および５０％飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を２Ｌ ＯｐｔｉＭａｘ（商標）反応器に移し、ＴＨＦを７０℃で減圧蒸留によって除去した。ヘプタン（６００ｍＬ）を７０℃で溶液にゆっくり加え、それを７０℃で約２時間撹拌して、白色懸濁液を得た。別のヘプタン６００ｍＬを、投与ポンプを使用して１時間にわたって懸濁液に投入した。得られた懸濁液を７０℃で約２時間撹拌してから、２５℃まで約３時間にわたって冷却した。混合物を２５℃で別の８時間撹拌した。懸濁液をろ過して、表題化合物９７．６ｇ（８８％）を白色固体として得た。HRMS (LC-ESI) C₂₀H₂₅F₂N₇O
[(M+H)⁺] m/zの計算値418.2162,
実測値418.2159. ¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ
8.87 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H),. 7.75 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 6.11 (dd, J = 10.6, 6.0 Hz, 1H), 4.75-4.51 (m, 2H), 4.00 (t, J = 6.9 Hz,
4H), 3.28-2.85 (m, 3H), 2.02-1.57 (m, 8H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

粉末Ｘ線回折分析
粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットを１５ｍｍ連続照射に設定した。回折放射線を、ＰＳＤ－Ｌｙｎｘ Ｅｙｅ検出器により検出し、検出器ＰＳＤ開口部を４．１２９度で設定した。Ｘ線管電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、シータ－シータゴニオメーターにおいて３．０～４０．０度２－シータのＣｕ波長で、０．００９９７度のステップサイズおよび１．０秒のステップ時間を使用して捕集した。散乱防止スクリーンを１．５ｍｍの固定距離に設定した。試料を捕集中に１５／分で回転させた。試料は、シリコン製低バックグラウンド試料ホルダーに設置することにより調製し、捕集中に回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ（商標）Ｐｌｕｓソフトウェアを使用してデータを捕集し、ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェア（バージョン５．０．０．２２）によって分析を実施した。一般に、１の閾値および０．２３５の幅値を使用して、予備的ピーク割り当てを行った。自動割り当ての出力を視覚的に確認し、ピーク位置をピークの最大値まで調整した。３％以上の相対強度を持つピークを一般的に選択した。分割されていないまたはノイズと一致するピークは選択しなかった。ＵＳＰで述べられたＰＸＲＤからの結晶性材料のピーク位置に関連する典型的なエラーは、＋／－０．２°２－シータまでであった（ＵＳＰ－９４１）。

図１は、結晶性（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンの粉末Ｘ線回折分析である。表１に基づいて、結晶性化合物ＩＡは、４．６、９．２、１８．５、および１９．６±０．２度２シータに特徴的な回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

（実施例２）
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（ＩＢ）。

ステップ２Ａ． （Ｒ）－１－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール。（Ｒ）－（＋）－プロピレンオキシド（１２ｍＬ）が投入されたフラスコに、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ_２ＣＯ_３（６．９２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５℃で約３２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）溶媒混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５．３ｇ（９０％）を淡黄色油として得た。MS m/z 171.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 8.23 (d, J = 0.6 Hz, 1H),
8.09 (s, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 13.8, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J =
13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

ステップ２Ｂ． （Ｒ）－１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（５．３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、６５９ｍｇ、０．０２当量）を加えた。得られた懸濁液を、水素ガス１気圧下で、室温で約１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物４．３ｇ（９８％）を暗色の油として得た。MS m/z 142.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H),
7.03 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 13.8, 2.8 Hz, 1H),
3.85 (dd, J = 13.8, 8.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
［α］^２０ _Ｄ＝－１０．８６２（ｃ＝０．２ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）

ステップ２Ｃ． ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（１２１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の氷***液に、トリエチルアミン（７．９ｍｌ、５６．５ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分後、２，４－ジクロロピリミジン（４．６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を約二等分して混合物に加えた。得られた混合物を約１５℃で約５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してスラリーを得た。スラリーをジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物８．３ｇ（９０％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３２５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２Ｄ． （１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ、４．０Ｍ）中のＨＣｌの溶液を、ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０．３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。添加後、混合物を約１５℃で約３時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮した。得られた固体に水（４０ｍＬ）を加え、氷浴中で冷却した。ｐＨが約１０に達するまで、撹拌した反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加えた。得られたスラリーをジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物６．６ｇ（８７％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２２５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２Ｅ． （（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノン。Ｔ３Ｐ（８．８６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）を、調製１に記載されているように調製された（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．５６ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸２，２’，２”－ニトリロトリス（エタン－１－オール）塩（１．９ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）とＡＣＮ（４ｍＬ）中のトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）の氷浴冷却した溶液にゆっくり加えた。得られた反応混合物を氷浴中で約２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）の水溶液を氷浴冷却した混合物に加えた。次いで混合物を水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、表題化合物２．３ｇ（１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。［α］^２５ _Ｄ＝＋３８．０１０（ｃ＝０．２ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

ステップ２Ｆ． （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン。イソプロパノール（１９．６ｍｌ）中の（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（２５８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いて濃塩酸（０．０５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を７６℃で約１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で取り上げ、氷水浴中で冷却し、水酸化アンモニウムの添加によってｐＨ＞７に中和した。溶液をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）Ｃ１８、２５ｍｍ ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ；水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ；１３～４３％、７分）によって精製して、表題化合物２９７．４ｍｇ（４５％）（凍結乾燥後白色固体として）を得た。MS m/z 434.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 8.90 (s, 1H), 7.93 (d, J =
5.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H), 4.88
(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.73-4.51 (m, 2H), 4.14 (br s, 1H), 3.95-3.90 (m, 3H),
3.33-2.75 (m, 3H), 2.10-1.50 (m, 7H), 1.02 (d, J = 4.6 Hz, 3H).［α］^２０ _Ｄ＝＋５２．８０７（ｃ＝０．２ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

（実施例３）
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（ＩＣ）。

ステップ３Ａ． （Ｓ）－１－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール。（Ｓ）－（－）－プロピレンオキシド（６ｍＬ）が投入されたフラスコに、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ_２ＣＯ_３（５．７６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５℃で約３２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）溶媒混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２．２ｇ（７０％）を淡黄色油として得た。MS m/z 171.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 8.23 (s, 1H), 8.09 (s, 1H),
4.31-4.24 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz,
1H), 2.49 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

ステップ３Ｂ． （Ｓ）－１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（２．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、２４９ｍｇ、０．２当量）を加えた。得られた懸濁液を、水素ガス１気圧下で、室温で約１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物１．５ｇ（９１％）を暗色の油として得た。MS m/z 142.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H),
7.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 13.8, 2.8 Hz, 1H),
3.86 (dd, J = 13.8, 7.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).［α］^２０ _Ｄ＝＋３８．２０１（ｃ＝０．２ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

ステップ３Ｃ． （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン。イソプロパノール（２１．７ｍｌ）中の、ステップ２Ｅに記載されているように調製された（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（２５８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、続いて濃塩酸（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を７６℃
で約１６時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で取り上げ、氷水浴で冷却し、水酸化アンモニウムの添加によって中和し、ｐＨ＞７に調整した。溶液混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）Ｃ１８、２５ｍｍ ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ；水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ；１４～４４％、７分）によって精製して、表題化合物２９６．４ｍｇ（４５％）（凍結乾燥後白色固体として）を得た。MS m/z 434.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 8.90 (s, 1H), 7.93 (d, J =
5.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 4.88
(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.69-4.58 (m, 2H), 4.14 (br s, 1H), 3.95-3.92 (m, 3H),
3.32-2.90 (m, 3H), 2.00-1.65 (m, 7H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H).［α］^２０ _Ｄ＝＋５６．７６１（ｃ＝０．２ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

（実施例４）
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－（ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（ＩＤ）。

ステップ４Ａ． ３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール。ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．１３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の混合物に、３－ブロモプロパノール（１．６７ｇ、１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で約１６ｈ加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を残留物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物１．７ｇ（９９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １７１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４Ｂ． ３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール。ＭｅＯＨ（１９．０ｍＬ）中の３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（１．７０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、０．６０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素ガス１気圧下で、室温で約１６ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物１．４ｇ（１００％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.19-7.12 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 4.15
(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H).

ステップ４Ｃ． （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン。イソプロパノール（２４ｍＬ）中の、ステップ２Ｅに記載されているように調製された（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノン（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）混合物に、３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（５１５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃まで約１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却しながら、水酸化アンモニウムでｐＨを＞７に調整した。混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）Ｃ１８、２５ｍｍ ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ；水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ；１４～４２％、７分）によって精製して、凍結乾燥後に表題化合物４３２ｍｇ（５５％）を白色固体として得た。MS m/z 434.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 8.90 (s, 1H), 7.93 (d, J =
5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H),
4.71-4.56 (m, 3H), 4.19 (br, 1H), 4.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.38 (q, J = 5.9
Hz, 2H), 3.27-2.90 (m, 3H), 2.00-1.64 (m, 9H).

アッセイプロトコル
ＪＡＫファミリーＣａｌｉｐｅｒ酵素アッセイ
本発明の化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏでの方法によって評価して、ＪＡＫキナーゼ（ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３）を阻害するこれらのそれぞれの能力を決定した。阻害活性は、ＪＡＫファミリーの４つのメンバー、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２のそれぞれの組換えヒトキナーゼドメインによる合成ペプチドのリン酸化をモニターするマイクロ流体アッセイ（ＬａｂＣｈｉｐ ３０００（商標）移動度シフト技術、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を使用することによって決定した。反応混合物は、１μＭの蛍光標識合成ペプチド、見かけのＫ_ｍより低い濃度、および１ｍＭ ＡＴＰを含有した。

ＤＭＳＯ溶液中の化合物を３８４ウェルプレートに加えた。反応混合物は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％ＢＳＡ、０．０００５％Ｔｗｅｅｎ２０（商標）、１ｍＭ ＡＴＰおよび１μＭ ペプチド基質を含有した。ＪＡＫ１およびＴＹＫ２アッセイは、１μＭのＩＲＳｔｉｄｅペプチド（５ＦＡＭ－ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＤ）を含有し、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３アッセイは、１μＭのＪＡＫｔｉｄｅペプチド（ＦＩＴＣ－ＫＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫ）を含有した。アッセイは、２０ｎＭ ＪＡＫ１、１ｎＭ ＪＡＫ２、１ｎＭ ＪＡＫまたは１ｎＭ ＴＹＫ２酵素の添加によって開始し、室温で、ＪＡＫ１について３時間、ＪＡＫ２について６０分間、ＪＡＫ３について７５分間、またはＴＹＫ２について１３５分間、インキュベートした。酵素濃度およびインキュベーション時間を、それぞれの新しい酵素調製について最適化し、２０％～３０％のリン酸化を確実にするために時間と共にわずかに修正した。アッセイを、１５μＬの１８０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、および０．２％コーティング試薬３で停止した。アッセイプレートをＣａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＬＣ３０００機器上に置き、適切な分離条件を使用して各ウェルを試料採取して、非リン酸化およびリン酸化ペプチドを測定した。

データ分析
Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製のＨＴＳ Ｗｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒソフトウェアを使用してデータを捕集した。データ分析のためのデータ出力は、ピーク高さに関して算出された、変換された生成物パーセントである（方程式１）。

方程式１：
変換された生成物％＝１００^＊（（生成物）／（生成物＋基質））

各化合物濃度における効果パーセントは、各アッセイプレート内に含有された陽性および陰性対照ウェルに基づいて算出した（方程式２）。陽性対照ウェルは、バックグラウンドに相当するリン酸化のレベルをもたらした（すなわち、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２を完全に阻害した）飽和濃度の対照化合物を含有していた。陰性対照ウェルは、アッセイにおいてベースライン活性を設定するために使用した（すなわち、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２を阻害しなかった）ＤＭＳＯ単独を（化合物ウェルと同じ濃度で）含有していた。

方程式２：
効果％＝１００^＊（（試料ウェル－陰性対照）／（陽性対照－陰性対照））

効果パーセントを、化合物濃度化合物に対してプロットした。４パラメーターロジスティックモデルを用いて制約のないシグモイド曲線を当てはめ、５０％阻害（ＩＣ５０）に必要とされる化合物濃度を決定した（方程式３）。

方程式３：
ｙ＝（（ｍａｘ－ｍｉｎ）／（１＋（（ｘ／ＩＣ５０）^∧ｓ）））＋ｍｉｎ

ここで、ｍａｘは最大漸近線（完全阻害）であり、ｍｉｎは最小漸近線（阻害なし）であり、ｓは勾配係数である。表１に、ＩＣ_５０値を各化合物についてｎＭで報告する。

ＨＷＢ ＩＮＦアルファ誘発ＳＴＡＴ３リン酸化アッセイ
本発明の化合物を、ヒト全血フローサイトメトリーアッセイにおいてインターフェロンアルファシグナル伝達を阻害するこれらの能力について評価した。インターフェロンアルファは、ＴＹＫ２およびＪＡＫ１を介してシグナル伝達する。試験物質は、１００％ＤＭＳＯ中で３０ｍＭストックとして調製し、次いで１０ｍＭに希釈した。１１点３希釈系列を、ＤＭＳＯ中、５ｍＭの最大濃度で作成した。４００μＭを最大濃度として、４μＬの上記の試験物質溶液を９６μＬのＰＢＳ中に加えることによってさらなる希釈を行った。健康なドナーから、静脈穿刺を介して、ヘパリンナトリウムを含有するＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（商標）採血管（カタログ番号３６６４８０；Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）にヒト全血（ＨＷＢ）を集めた。血液を使用前に３７℃に温めた。９６ウェルポリプロピレンプレート（ＶＷＲ １０７５５－２４６）に、１ウェル当たりＨＷＢ ９０μＬを加え、続いて最大濃度が２０μＭになるように上記で調製した試験物質溶液５μＬを加えた。プレートを混合し、３７℃で６０分間インキュベートした。各ウェルに、５μＬのヒトＩＦＮアルファ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｔｙｐｅ Ｉ ＩＦＮ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃１１２００－２；最終濃度５０００Ｕ／ｍｌ）またはＤ－ＰＢＳ（非刺激の対照）を加え、混合し、３７℃で１５分インキュベートした。反応を、溶解／固定緩衝液［ＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ ５ｘ Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ ＃５５８０４９）］を７００μＬ／ウェルで全ウェルに加え、３７℃で２０分間インキュベートすることによって停止し；ＦＡＣＳ緩衝液［０．１％ＢＳＡおよび０．１％アジ化ナトリウムを含有するＤ－ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１４１９０）］で洗浄した後、４００μＬの氷冷９０％メタノール／水を各ウェルに加え、４℃で３０分インキュベートした。ＦＡＣＳ緩衝液でもう１回洗浄し、全ての試料を最終的に、ＦＡＣＳ緩衝液で１：１５０に希釈した１５０μＬ／ウェルのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＴＡＴ３（ｐＹ７０５）抗体（ＢＤ ＃５５７８１５）に再懸濁させた。試料を４℃で終夜インキュベートした。

フローサイトメトリー
試料を９６ウェルＵ底プレート（Ｆａｌｃｏｎ ＃３５３０７７）に移し、フローサイトメトリー分析を、ＨＴＳプレートローダーを備えたＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で実施した。リンパ球集団を、ｐＳＴＡＴ３のヒストグラム解析のためにゲーティングした。非刺激細胞を使用してバックグラウンド蛍光を定義し、約０．５％のゲーティングされた集団を包含するようにピークの下部にゲートを置いた。ヒストグラム統計解析は、ＦＡＣＳＤｉｖａバージョン８．０（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）ソフトウェアを使用して実施した。ホスホＳＴＡＴのレベルを測定する相対蛍光単位（ＲＦＵ）は、陽性集団パーセントとその平均蛍光とを掛けることによって算出した。１１の化合物濃度からのデータ（各濃度で一通り）は、式：
対照の％＝１００×（Ａ－Ｂ）／（Ｃ－Ｂ）
に基づいて、対照のパーセンテージとして正規化し、式中、Ａは、化合物およびサイトカインを含有するウェルからのＲＦＵであり、Ｂは、サイトカインおよび化合物のないウェルからのＲＦＵ（最小蛍光）であり、Ｃは、サイトカインのみを含有するウェルからのＲＦＵ（最大蛍光）である。阻害曲線およびＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍバージョン７ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して決定した。

Ｔｈ２刺激ｅｘ ｖｉｖｏヒト皮膚アッセイにおけるバイオマーカー調節
本発明の化合物を、局所適用後のＴｈ２刺激ｅｘ ｖｉｖｏヒト皮膚においてＣＸＣＬ１０バイオマーカーを調節するこれらの能力について評価した。

化合物を：
１０％ｗ／ｗ 白色ワセリン、
５％ｗ／ｗ 鉱物油、
１０％ｗ／ｗ 乳化ワックス、
２％ｗ／ｗ オレイルアルコール、
４６％ｗ／ｗ 水、
１５％ｗ／ｗ ジエチレングリコールモノエチルエーテル、
１０％ｗ／ｗ ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、および
１％ｗ／ｗ ２－フェノキシエタノール
を含む製剤に溶解した。

手術試験片から新たに切除したヒト皮膚を、デルマトームを用いて厚さ７５０μｍに切断し、Ｆｒａｎｚ細胞ドナーチャンバー内で皮膚の上面が空気に曝され、底部（真皮）が角化培地に曝露されるように、組織培養用の７ｍｍ静置型フランツセルに載せた。合計で２人の皮膚ドナーを使用した（ドナーごとの１治療当たりｎ＝６）。標準的な組織培養インキュベーター内でインキュベーションを実施した。化合物は、１％ｗ／ｗの濃度で示された処方に溶解させ、１試料当たり１０μＬ（１ｃｍ^２当たり約１８μＬ）でドナーごとに４～６回反復して皮膚に先端から添加した。１６時間後、培地を、抗ＣＤ３ ｍＡｂ、抗ＣＤ２８ ｍＡｂ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－３３およびＴＳＬＰを含有する刺激カクテルに取り替えた。インキュベーションを３７℃でさらに２４時間続けた。次いで皮膚を回収し、ＲＮＡＬａｔｅｒ溶液で処理し、ＲＮＡ抽出およびｑＰＣＲのために処理し、それは重複して実行された。ＭＭＰ１２、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ１０およびフィラグリンを測定し得る。各試料の結果は、独自のＧＡＰＤＨ内部標準に正規化され、刺激や化合物によって大きな影響を受けなかった。倍数変化は、未処理のサンプルに対して正規化された。結果を以下の表３と図２にまとめて示す。

ｉｎ ｖｉｔｒｏヒト肝細胞クリアランスアッセイ
先に記載のように形式化された、高スループットのヒト肝細胞基質枯渇アッセイを３８４ウェルで行った［Ｄｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１２、５７、４４１］。簡潔に言えば、凍結保存したヒト肝細胞を解凍し、ＨＥＰＥＳおよびＮａ_２ＣＯ_３を補充したウイリアムスＥ培地に再懸濁した。トリパンブルー排除法を用いて細胞をカウントした。試験化合物を、ウイリアムスＥ培地緩衝液に懸濁したヒト肝細胞に加え、加湿したＣＯ_２インキュベーター（７５％相対湿度、５％ＣＯ_２／空気）内で、３７℃で４時間インキュベートした。最終インキュベーションは、０．１％ＤＭＳＯを含む総量１５μＬ中に５０万個の細胞／ｍＬおよび１μＭの試験化合物を含有していた。種々の時点（０、３、１０、３０、６０、１２０、および２４０分）で、試料のアリコートを採取し、内部標準を含有する冷アセトニトリルで急冷した。試料を４℃で、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行う前に新しいプレートに上清を移し、密封した。前に記載のように、各化合物のピーク面積応答と内部標準のピーク面積応答の比から推定した基質枯渇半減期に基づいて、見かけの代謝固有クリアランス（ＣＬ_{ｉｎｔ，ｍｅｔ，ａｐｐ}）を決定した［Ｄｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１２、５７、４４１］。結果を以下の表４にまとめて示す。

Claims (21)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   またはその薬学的に許容できる塩であって、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に水素またはヒドロキシであり、Ｒ^１およびＲ^２がどちらもヒドロキシではない、化合物またはその薬学的に許容できる塩。
2. Ｒ^１がヒドロキシであり、Ｒ^２が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
3. Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がヒドロキシである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
4. 式ＩＡの化合物
   

   

   またはその薬学的に許容できる塩。
5. 式ＩＢの化合物
   

   

   またはその薬学的に許容できる塩。
6. 式ＩＣの化合物
   

   

   またはその薬学的に許容できる塩。
7. 式ＩＤの化合物
   

   

   またはその薬学的に許容できる塩。
8. （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；
   （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；
   （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；および
   （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；またはその薬学的に許容できる塩
   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
9. （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン。
10. （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン。
11. （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン。
12. （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン。
13. 単離形態の、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
14. 結晶形の、請求項１から１３に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
15. 請求項１から１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
16. 炎症、自己免疫疾患、神経炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、全身性紅斑性狼蒼、狼瘡腎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス、ケイ肺症、心臓血管疾患、アテローム硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全および心臓再潅流傷害、心筋症、脳卒中、虚血、再潅流傷害、脳浮腫、脳外傷、神経変性、肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性、緑内障、糖尿病（１型および２型）、糖尿病性神経障害、ウィルスおよび細菌感染、筋肉痛、内毒素ショック、中毒性ショック症候群、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経性痙攣、膣炎、カンジダ症、癌、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、白斑、アルツハイマー病、皮膚潮紅、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、日焼け、ケロイド、肥厚性瘢痕、リウマチ病、じんま疹、円板状狼瘡、皮膚狼瘡、中枢神経系狼瘡、乾癬性関節炎、喘息、アレルギー性喘息、アイカルディ－グティエール症候群およびＩ型インターフェロンの過剰発現の他のメンデル性疾患を含めたＩ型インターフェロン症、一次性進行型多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、強皮症、円形脱毛症、瘢痕性脱毛症、痒疹、結節性痒疹、ＣＰＵＯ、苔癬疾患、扁平苔癬、スティーヴンスジョンソン症候群、脊椎障害、筋炎、脈管炎、天疱瘡、狼瘡、大うつ障害、アレルギー、乾性眼症候群、移植拒絶反応、癌、敗血症性ショック、心肺機能障害、急性呼吸器疾患、強直性脊椎炎、悪液質、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血小板減少性血栓性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、表皮過形成、軟骨炎症、骨分解、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身紅斑性狼瘡、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン－バレー病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、乾癬性表皮過形成、局面性乾癬、滴状乾癬、逆位乾癬、膿疱性乾癬、紅皮性乾癬、病原性リンパ球の活性に関連もしくは起因する免疫障害、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病およびフォークト－小柳－原田病から選択される疾患または状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１から１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
17. 化合物が
    （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；
    （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；
    （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；および
    （（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；またはその薬学的に許容できる塩
    からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 化合物が、単離形態の（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１６に記載の方法。
19. 化合物が、単離形態の（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン；または薬学的に許容できる塩である、請求項１６に記載の方法。
20. ＪＡＫ１阻害剤が必要である障害の治療のための医薬品の製造のための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
21. 請求項１から１４に記載の単離形態の化合物、もしくはその薬学的に許容できる塩、またはその薬学的に許容できる塩、および１種もしくは複数のさらなる薬理学的活性化合物を含む医薬組合せ。

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