JP2023531021A - アミドピリミドン誘導体 - Google Patents

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ジェレミー ベナール，
アンソニー リチャード ブラッドリー，
ルーク グリーン，
ヴォルフガング ハープ，
ビューレント コーサー，
アンドレアス カグルスタッター，
シャヴィエル ルーカス，
パトリツィオ マッテイ，
ドミトリー マズニン，
ハサン ラトニ，
クラウス リーメル，
ホールン， ウィレム ポール ヴァン
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エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
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Abstract

本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物：TIFF2023531021000211.tif85170［式中、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書中に記載されるとおりである］、およびその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造、それを含む薬学的組成物、および医薬としてのその使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、がんの治療、予防および／または進行の遅延における使用のための、ヒトのメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２Ａ（Ｍａｔ２Ａ）の阻害剤である化合物を提供する。
本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物：
Figure 2023531021000002
［式中、
Ｘ１はＮまたはＣＨのいずれかであり、
Ｘ３はＮまたはＣＲ３のいずれかであり、
点線は、Ｒ５がオキソであるときは単結合を表し、またはＲ５が－ＮＨ２であるときは二重結合を表し、
Ｒ１は、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｂで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよいハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｂで置換されていてもよいハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｄで置換されていてもよいヘテロアリール、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｅで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｆで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはフェニルは、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つまたは２つの置換基Ｒ１ｇで置換されていてもよく、
Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、
Ｒ１ｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ＮＲ２ｆＲ２ｇ、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｅで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシから選択され、
Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｅで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシから選択され、
Ｒ４は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、－ＣＯ２Ｒ４ａまたは－ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ５は、－ＮＨ２またはオキソである］
およびその薬学的に許容される塩に関する。
特に、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物：
Figure 2023531021000003
［式中、
Ｘ１はＮまたはＣＨのいずれかであり、
Ｘ３はＮまたはＣＲ３のいずれかであり、
点線は、Ｒ５がオキソであるときは単結合を表し、またはＲ５が－ＮＨ２であるときは二重結合を表し、
Ｒ１は、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｂで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよいハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｂで置換されていてもよいハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｄで置換されていてもよいヘテロアリール、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｅで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｆで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはフェニルは、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つまたは２つの置換基Ｒ１ｇで置換されていてもよく、
Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、
Ｒ１ｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｅで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシから選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｅで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシから選択され、
Ｒ４は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、－ＣＯ２Ｒ４ａまたは－ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ５は、－ＮＨ２またはオキソである］
およびその薬学的に許容される塩に関する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記載するのと同様または等価な方法および材料を、本発明の実施または試験に使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。
本出願で用いる命名法は、そうでないと示さない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
本明細書の構造中の炭素、酸素、硫黄または窒素原子に現れる任意の開放原子価は、特に指示しない限り、水素の存在を示す。
置換基の数を示すとき、用語「１つ以上」は、１つの置換基から可能な限り多い数の置換までの範囲、すなわち置換基による１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを指し、特に「１つ以上」は、１つ、２つまたは３つを指し、最も特定すると「１つ以上」は１つまたは２つを指す。
「置換基」という用語は、親分子の水素原子を置き換える原子または原子団を示す。
「置換された」という用語は、明記された基が１つ以上の置換基を担持することを示す。いずれの基も複数の置換基を有することができ、多様な可能性のある置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。「無置換である」という用語は、明記された基が置換基を担持しないことを意味する。「置換されていてもよい」という用語は、明記された基が無置換であるか、または可能性のある置換基の群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「１つ以上」という用語は、１つの置換基から可能な限り最高の数の置換、すなわち置換基による１つの水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでの範囲を意味する。
「アミノ」という用語は、本明細書中に記載のとおり、式－ＮＲ’Ｒ’’［式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルである］の基を示す。あるいは、Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成することができる。「第一級アミノ」という用語は、Ｒ’およびＲ’’の両方が水素である基を示す。「第二級アミノ」という用語は、Ｒ’が水素であり、Ｒ’’が水素以外の基である、特にＲ’’が（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである基を示す。「第二級アミノ」という用語は、Ｒ’およびＲ’’の両方が水素以外である、特にＲ’およびＲ’’が両方とも（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである基を示す。特定の第二級および第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンおよびジイソプロピルアミンであり、最も特定するとアミノはエチルアミンを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にクロロまたはフルオロを意味する。
「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
「（Ｃ１～Ｃ６）アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、およびヘキシルなどの分枝状または直鎖状の炭化水素鎖を指す。
「（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ」は、式－ＯＲａの部分を意味し、式中、Ｒａは、本明細書に定義されるとおりの（Ｃ１～Ｃ６）アルキル部分である。（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル」という用語は、３～６個の環炭素原子を有する一価の飽和単環式炭化水素基を表す。単環式（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、スクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルの特定の一例は、シクロプロピルである。
「（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル」は、１つ以上の（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基で、特に１つの（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基で置換されている、上記に定義されるとおりの（Ｃ１～Ｃ６）アルキルを指す。さらに詳細には、「（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル」は、
Figure 2023531021000004
を指す。
用語「ペルハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル」は、全ての水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上記に定義されるとおりの（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基を意味する。より詳細には、「（Ｃ１～Ｃ３）ペルハロアルキル」は、（Ｃ１～Ｃ３）ペルフルオロアルキル、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
「ハロ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル」は、１個以上のハロゲン原子、特に１～３個のハロゲン原子で置換されている、上記に定義されるとおりの（Ｃ１～Ｃ６）アルキルを指す。より詳細には、ハロ－(C1－C6)アルキルは、クロロ－およびフルオロ－(C1－C6)アルキルである。いくつかの特定の実施形態において、ハロ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、本明細書中に定義されるとおりのペルハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキルを指す。最も特定すると、ハロ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである。
「ハロ－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ」は、１個以上のハロゲン原子、特に１～３個のハロゲン原子で置換されている、上記に定義されるとおりの（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシを指す。より詳細には、ハロ－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシは、クロロ－およびフルオロ－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシである。いくつかの特定の実施形態において、ハロ－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシは、ペルハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシを指す。
「ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル」は、１つ以上のヒドロキシ基、特に１つのヒドロキシ基で置換されている、上記に定義されるとおりの（Ｃ１～Ｃ６）アルキルを指す。より詳細には、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、メチル水酸化物またはエチル水酸化物を指す。
「（Ｃ1～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル」は、１つ以上の本明細書に定義されるとおりの（Ｃ1～Ｃ６）アルコキシ基で、特に１つの（Ｃ1～Ｃ６）アルコキシ基で置換されている、上記に定義されるとおりの（Ｃ１～Ｃ６）アルキルを指す。より詳細には、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３を指す。
「ハロ－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ」は、１個以上のハロゲン原子、特に１～３個のハロゲン原子で置換されている、上記に定義されるとおりのアルコキシを指す。より詳細には、ハロ－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシは、クロロ－およびフルオロ－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシである。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ(好ましくはＮまたはＯ)からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む少なくとも１つの芳香環を有する５～１２個の環原子の一価の単環式または二環式部分を意味し、残りの環原子はＣであり、ヘテロアリール部分の結合点は芳香環上にあると理解される。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、ピリジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチエニル、イミダゾ［１，２－ａ］－ピリジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、およびこれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。「Ｎ－ヘテロアリール」は、特に、少なくとも１個の窒素原子を含有する上記で定義されたヘテロアリールを指す。Ｎ－ヘテロアリールの分子の残りの部分への結合点は、窒素または炭素環原子を介することができる。Ｎ－ヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」または「複素環式」とは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～９個の環原子の一価飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式環系を表す。ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソラン、１，４－ジオキセパニル、オキセパニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリ－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。より具体的には、ヘテロシクロアルキルは、ジヒドロフリル、１，３－ジオキソリル、ジヒドロピリル、ジヒドロチオフィル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジル、１，２，３，４－テトラヒドロピラジルを指す。
「治療的有効量」という用語は、対象へ投与されると、（ｉ）特定の疾患、容態もしくは障害を治療するもしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、容態もしくは障害のうちの１つ以上の症状を減弱させる、改善させる、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載する特定の疾患、容態もしくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防するもしくは遅延させる、本発明の化合物または分子の量を表す。治療的有効量は、化合物、治療される病状、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形式、担当の医師または獣医の判断、ならびに他の因子によって変わることになる。
「任意」または「任意に」とは、続いて記載される事象または状況が生じてもよいが、必ずしも生じなくてもよいことを意味し、その説明は、その事象または状況が起こる場合と、それが起こらない場合とを含む。例えば、「アルキル基で置換されていてもよいアリール基」とは、アルキルが存在していてもよいが、必ずしも存在していなくてもよいことを意味し、この説明は、アリール基がアルキル基で置換されている状況、およびアリール基がアルキル基で置換されていない状況を含む。
「個体」または「対象」という用語は、哺乳動物を指す。哺乳動物には、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒト、およびサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、個体または対象はヒトである。
「この発明の化合物(compound(s)of this invention)」および 「本発明の化合物(compound(s)of the present invention)」という用語は、本明細書に開示される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および塩(例えば、薬学的に許容される塩)を指す。
本発明の化合物が固形物である場合、これらの化合物、ならびにそれらの溶媒和物および塩は、異なる固形物形態、特に異なる結晶形態で存在してもよく、それらの全てが本発明の範囲内および特定の式中にあることが意図されていることは当該技術分野の当業者によって理解される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に、または他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などの、脂肪族類、脂環式類、芳香族類、アリール基含有脂肪族（araliphatic）類、複素環式類、カルボン酸類、およびスルホン酸類の有機酸から選択される有機酸で形成される薬学的に許容される塩を表す。
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機塩基または無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂など、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
「医薬品有効成分」（または「ＡＰＩ」）という用語は、特定の生物学的活性を有する薬学的組成物中の化合物または分子を表す。
「薬学的組成物」および「薬学的製剤」（または「製剤」）という用語は、区別なく使用され、治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される、治療的有効量の医薬品有効成分を薬学的に許容される添加物と共に含む混合物または溶液を意味する。
「薬学的に許容される添加物」、「薬学的に許容される担体」および「治療的に不活性な添加物」という用語は、区別なく使用可能であり、例えば、医薬製品を製剤化する際に使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、バッファー、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤または滑沢剤といった、治療活性を有さず、投与される対象に対して非毒性である、薬学的組成物中の任意の薬学的に許容される成分を指す。
病状を「治療する」または「治療」という用語は、病状を阻害すること、すなわち病状またはその臨床症状の発生を停止させること、または病状を緩和すること、すなわち病状またはその臨床症状の一時的または永続的な後退を引き起こすことを含む。
分子式は同じだが、原子の結合の性質もしくは順序または空間内での原子の配置が異なる化合物を「異性体」という。空間内の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を持つ場合、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、カーン・インゴルド・プレローグのＲおよびＳ順序付けルールにより記述されるか、または分子が偏光面を回転させる、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（－）異性体）と呼ばれる方式で記述される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしても、その混合物としても存在し得る。均等な割合のエナンチオマーを含む混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
式ＩまたはＩＩの化合物は、１つ以上の不斉中心または不斉軸を有することができる。別途指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、個々のエナンチオマー、アトロプ異性体およびそれらの混合物、ラセミ体またはその他の両方、ならびに個々のエピマー、アトロプ異性体およびそれらの混合物を含むことを意図している。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野で周知である（「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２年の第４章の考察を参照されたい）。
特定の化合物は互変異性を示し得る。互変異性化合物は、2つ以上の相互変換可能な種として存在することができる。プロトタイプ互変異性体は、共有結合した水素原子の２つの原子間の移動から生じる。互変異性体は一般的に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みは通常、化学的および物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンでは、ケト形が支配的であるが、フェノールでは、エノール形が支配的である。一般的なプロトン性互変異性体には、ケト/エノール（－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ－⇔－Ｃ（－ＯＨ）＝ＣＨ－）、アミド/イミド酸（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－⇔－Ｃ（－ＯＨ）＝Ｎ－）およびアミジン（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＨ－⇔－Ｃ（－ＮＨＲ）＝Ｎ－）互変異性体が含まれる。後者の２つは、ヘテロアリール環および複素環において特に一般的であり、本発明は、化合物の全ての互変異性形態を包含する。
現在では、式ＩまたはＩＩの本化合物は、Ｍａｔ２Ａの阻害剤であり、そういうものとして、肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、および中皮腫を含めたがん疾患の治療のための治療に利用されうることが判明している。
これらの化合物は、ヒトのメチオニンアデノシルトランスフェラーゼＩＩアルファ（ＭＡＴ２Ａ）の強力な阻害剤である。ＭＡＴ２ＡおよびＭＡＴ１Ａ（メチオニンアデノシルトランスフェラーゼＩアルファ）は、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ活性をコードし、それによって細胞内の主な（prinical）メチル基供与体であるＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を生成する２つの遺伝子である。ＭＡＴ１Ａは肝臓特異的ＳＡＭ生成酵素であるのに対し、ＭＡＴ２Ａは肝臓以外の広範に発現される。ＭＡＴ２Ａは、ＭＡＴ２Ａのアロステリック制御因子であるＭＡＴ２Ｂと複合することが判明し、ＭＡＴ２Ｂは、ＭＡＴ２Ａ酵素活性のための可変抵抗器のように作用する。ＭＡＴ２ＢがＭＡＴ２Ａに結合すると、ＭＡＴ２Ａは立体構造変化を経て、メチオニンおよびＳＡＭに対する親和力を増加させる。正味の影響は、ＭＡＴ２Ａが、ＭＡＴ２Ｂに結合すると、低濃度のメチオニンの下でより活性になるが、高濃度のメチオニンの下では阻害されるものである。
癌抑制遺伝子中の機能喪失型変異体は、がんの分子病原論において重要であるが、腫瘍抑制遺伝子へのターゲッティングの成功は達成しにくく、その主な理由は、変異タンパク質を治療的有用性のために直接阻害できず、変異機能の回復（変異体ｐ５３の回復機能など）が、これまでのところ可能であるからである。近年のＢＲＣＡ１／２欠乏の患者のＰＡＲＰの臨床的成功は、腫瘍抑制遺伝子中の機能喪失型変異体から生じる条件合成致死性（ＣＳＬ）のターゲッティングが、がんの治療のために臨床的に確証された手法であることを示した。ＣＳＬの関係は、腫瘍抑制遺伝子に有効なだけでなく、腫瘍抑制遺伝子の同じ遺伝領域内に存在する遺伝子まで達することができ、該領域が消えれば無くなる。メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）は、腫瘍抑制遺伝子ＣＤＫＮ２Ａに近接しているその１つの遺伝子であり、全がんの約１５％が除去される。ＭＴＡＰは、約５３％の多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、約２５％の膵臓腺癌（ＰＤＡＣ）、約２５％の黒色腫、約２３％の肺扁平上皮癌、約２０％の頭頸部扁平上皮癌、および約１５％の肺腺癌において除去されるが、これらに限定されない。実際、この欠失は、複数の兆候にわたって起こり、その多くは、有効な治療の制限により満たされていない医療的要求が高い部位である。膠芽細胞腫の場合、生存期間の中央値は１４カ月であり、最新の治療の承認は全生存（ＯＳ）期間を有意には延長せず、標準治療（ＳｏＣ）は１０年以上の間、同じままである。ＯＳが１年未満のＰＤＡＣに罹患している大部分の患者も同じである。ＭＴＡＰ欠失は、腫瘍成長の早期に起こり、転移を含めた全ての腫瘍の進展を通して成し遂げられると考えられる体幹の事象である。したがって、その欠失は、腫瘍の不均一性、遺伝的背景、または診療所で承認される任意の薬剤に対する耐性の影響を受けない変化を表す。ＭＴＡＰ欠乏を特定するＣＳＬ関係は、複数の腫瘍の兆候の真のアキレス腱を表すと考えられる。
ＭＴＡＰは、染色体９上の腫瘍抑制遺伝子ＣＤＫＮ２Ａに近接して位置する。ＣＤＫＮ２Ａが欠失される場合、ＭＴＡＰが頻繁に同時欠失される。その欠失は、バイスタンダー効果であり、表現型中性であると考えられる。ＭＴＡＰは、細胞内のアデニンおよびメチオニンサルベージ経路の基礎である。メチオニンサルベージ経路は、ＳＡＭ生成経路に入り込み、ＳＡＭレベルは、がん細胞増殖の主要制御因子であり、ＳＡＭ濃度における大きな変化（増加または低下）は細胞周期停止を招くため、がん細胞増殖は厳重に制御する必要がある。がん性増殖に対するＳＡＭレベルの重要性は、細胞の健康についてのチェックポイントとして作用するタンパク質、ＤＮＡ、およびＲＮＡのメチル化の中心的役割にある。ＭＴＡＰが欠乏している細胞は、ＳＡＭを含めた任意の回収代謝産物／生成物のレベルに悪影響を及ぼすことなく、メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）および脱カルボキシル化ＳＡＭ（ｄｃＳＡＭ）を蓄積する。この蓄積は、構造的類似性に起因してＭＴＡがＳＡＭ依存反応の拮抗的阻害剤として作用する細胞に新しいストレスを作り出す。ＭＴＡＰの欠失は、生存能力を一切低下させずに細胞を強制的に新規ＭＴＡ／ＳＡＭパラダイムに適合させ、ＭＴＡＰが有能な細胞は対処を必要とせず、この適合は、ＭＴＡＰ欠乏細胞中にＳＡＭを生成する酵素の１つであるメチオニンアデノシルトランスフェラーゼＩＩアルファ２（ＭＡＴ２Ａ）への強力な依存性を作り出す。このＭＴＡＰ欠失およびＭＡＴ２Ａ依存性の条件合成致死性（ＣＳＬ）関係は、３つの大規模ｓｈＲＮＡスクリーンにおいて確認された（Ｍａｒｊｏｎ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１６、Ｋｒｙｕｋｏｖ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６ ａｎｄ Ｍａｖｒａｋｉｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６）。
小分子阻害を有するＭＡＴ２Ａのターゲッティングは、満たされていない高い医療的必要の多くの領域を占める遺伝学的に規定された患者集団に利益をもたらすと考えられる。
本発明の目的は、式ＩまたはＩＩの化合物、がん、特に肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、および中皮腫の治療、予防および／もしくは遅延のための、さらに詳細には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、および頭頸部扁平上皮癌を含めたがんの治療のための医薬を調製するための該化合物の使用、その製造ならびに本発明による式ＩまたはＩＩの化合物をベースとする医薬である。
本発明のさらなる目的は、式ＩまたはＩＩの化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体またはジアステレオ混合物の全ての形態である。
特に、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2023531021000005
［式中、
Ｘ１はＮまたはＣＨのいずれかであり、
Ｘ３はＮまたはＣＲ３のいずれかであり、
点線は、Ｒ５がオキソであるときは単結合を表し、またはＲ５が－ＮＨ２であるときは二重結合を表し、
Ｒ１は、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｂで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｄで置換されていてもよいヘテロアリール、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｅで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｆで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはフェニルは、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つまたは２つの置換基Ｒ１ｇで置換されていてもよく、
Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、
Ｒ１ｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｅで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシから選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｅで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシから選択され、
Ｒ４は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ５は、－ＮＨ２またはオキソである］
およびその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’の化合物：
Figure 2023531021000006
［式中、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は本明細書に定義されるとおりである］に関する。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’’の化合物：
Figure 2023531021000007
［式中、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は本明細書に定義されるとおりである］に関する。
さらに、本明細書に開示される特定のＸ１、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｒ、Ｒ１ｇ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、およびＲ５に関連する全ての実施形態を、本明細書に開示される別のＸ１、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｒ、Ｒ１ｇ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、およびＲ５に関連する他の任意の実施形態と合わせることができると理解されるべきである。
本発明の特定の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｘ３はＣＲ３である］に関する。
本発明の特定の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｘ１はＮである］に関する。
本発明の他の特定の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｘ１はＣＨである］に関する。
本発明の特定の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’の化合物［式中、Ｒ１は、１つのＲ１ａで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されていてもよいヘテロアリール、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されていてもよいフェニルであり、より詳細には、Ｒ１は、１つのＲ１ａで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいピラゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいインダゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいインドリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいベンゾ［ｄ］チアゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいジオキセパニル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいオキサゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいチアゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリジニル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリミジニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいジヒドロピロロ［１，２－ｃ］イミダゾリル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいオキセパニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいジヒドロ－インドリル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよい１，４－ジオキセパニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいピペリジニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいオキサスピロ［２．５］オクタニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、または１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されていてもよいフェニルであり、より具体的には、Ｒ１は、Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいシクロペンチル、インダゾール－４－イル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいピラゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいオキサゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいチアゾリル、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリジニル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリミジニル、オキセパニル、テトラヒドロフラニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいピペリジニル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニルまたは１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されていてもよいフェニルであり、さらにより具体的には、Ｒ１は、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリジニル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、または１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されていてもよいフェニルであり、最も具体的には１つの（Ｃ１～Ｃ３）アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、より具体的にはアルファのメチルである］に関する。
本発明の特定の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｒ１は、１つのＲ１ａで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されていてもよいヘテロアリール、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されていてもよいフェニルであり、特にＲ１は、１つのＲ１ａで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいピラゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいオキサゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいチアゾリル、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリジニル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリミジニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、１つのＲｅで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいピペリジニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいオキサスピロ［２．５］オクタニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよい２，３－ジヒドロベンゾフラニル、または１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されていてもよいフェニルであり、より詳細には、Ｒ１は、Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいシクロペンチル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいピラゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいオキサゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいチアゾリル、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリジニル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいピペリジニル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニルまたは１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されていてもよいフェニルであり、より具体的には、Ｒ１は、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリジニル、テトラヒドロピラニルまたは１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されていてもよいフェニルである］に関する。
本発明の特定の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｒ１は、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されていてもよいヘテロアリール（少なくとも１つのＲ１ｄはオルトで置換されている）、１つのＲ１ｄでアルファ置換されているヘテロシクロアルキル、または１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されているフェニル（少なくとも１つのＲ１ｆはオルトで置換されている）であり、特にＲ１は、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されているピリジニル（少なくとも１つのＲ１ｄはオルトで置換されている）、１つのＲ１ｅで置換されているテトラヒドロフラニル（少なくとも１つのＲ１ｅはアルファで置換されている）、１つのＲ１ｅでアルファ置換されているテトラヒドロピラニル、オキサスピロ［２．５］、または１つのＲ１ｅで置換されている２，３－ジヒドロベンゾフラニルであり、より具体的には、Ｒ１は、１つのＲ１ｅでアルファ置換されているテトラヒドロフラニル、１つのＲ１ｅでアルファ置換されているテトラヒドロピラニル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、または１つのＲ１ｅで置換されている２，３－ジヒドロベンゾフラニルであり、より具体的には、Ｒ１は、１つのＲ１ｅでアルファ置換されているテトラヒドロピラニルである］に関する。
本発明のより特定された実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｒ１は、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されていてもよいヘテロアリール、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されていてもよいフェニルである］に関する。
本発明の特定の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、特にＲ１ａは、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、オキセタニルまたはオキサゾリルから選択される］に関する。
本発明の特定の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシから選択され、特にＲ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキルから選択され、より具体的には、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、それぞれ独立して、シアノ、クロロ（cloro）および（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、最も具体的には、Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、シアノ、クロロおよびメチルから選択される］に関する。
本発明の特定の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｒ１は、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２－ヒドロキシシクロペンチル、３－ヒドロキシシクロペンチル、１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル、１－テトラヒドロフラン－３－イル－エチル、１－ピリジン－２－イル－エチル、オキセパン－３－イル、１，４－ジオキセパン－６－イル、ジヒドロ－１Ｈ－インドール－４－イル、１－（オキセタン－３－イル）エチル、１－（オキサゾール－５－イル）エチル、インダゾール－４－イル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、４－メチルオキサゾール－５－イル、２－メトキシ－フェニル、３－メチル－フェニル、２－メチル－フェニル、３－フルオロ－２－メトキシフェニル、２－メチルベンゾニトリル、２－メトキシベンゾニトリル、２－エトキシベンゾニトリル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－フルオロ－２－メチルフェニル、３－フルオロ－２－メチルフェニル、３－フルオロフェニル、２－フルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、２，３－ジメチルフェニル、フェニル、２，３－ジフルオロフェニル、２－フルオロ－３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、２－トリフルオロメチル－フェニル、３－（フルオロメチル）－２－メチルフェニル、３－エチルフェニル、３－クロロ－２－フルオロフェニル、２－クロロ－５－フルオロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、２，３－ジクロロフェニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル、２－オキソピペリジン－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、２－メチルピリジン－３－イル、ピコリノニトリル、２－メトキシピリジン－３－イル、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、４－メチルピリジン－３－イル、４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル、インドリル、２－クロロピリジン－３－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、４－メチルピリミジン－５－イル、トリフルオロメトキシピリジン－２－イル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、メチル－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－７－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルまたは４－メチルチアゾール－５－イルであり、特にＲ１は、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、オキセパン－３－イル、３－メチル－フェニル、２－メチル－フェニル、２－メチルベンゾニトリル、２－クロロフェニル、フェニル、２－メチルピリジン－３－イル、４－メチルピリジン－３－イル、４ ２－クロロピリジン－３－イル、２－メチル－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル、または４－メチルピリミジン－５－イルであり、最も具体的には、Ｒ１は２－メチル－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルである］に関する。
本発明の特定の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｒ１は、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２－ヒドロキシシクロペンチル、３－ヒドロキシシクロペンチル、１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル、１－テトラヒドロフラン－３－イル－エチル、１－ピリジン－２－イル－エチル、１－（オキセタン－３－イル）エチル、１－（オキサゾール－５－イル）エチル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、４－メチルオキサゾール－５－イル、２－メトキシ－フェニル、３－メチル－フェニル、２－メチル－フェニル、３－フルオロ－２－メトキシフェニル、２－メチルベンゾニトリル、２－メトキシベンゾニトリル、２－エトキシベンゾニトリル、２－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、３－エチルフェニル、２－オキソピペリジン－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、２－メチルピリジン－３－イル、ピコリノニトリル、２－メトキシピリジン－３－イル、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、４－メチルピリジン－３－イル、４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル、２－クロロピリジン－３－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、４－メチルピリミジン－５－イル、テトラヒドロフラニル、４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルまたは４－メチルチアゾール－５－イルであり、特にＲ１は、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、オキサスピロ［２．５］オクタン、３－メチル－フェニル、２－メチル－フェニル、２－メチルベンゾニトリル、２－クロロフェニル、フェニル、２－メチルピリジン－３－イル、４－メチルピリジン－３－イル、４ ２－クロロピリジン－３－イルまたは４－メチルピリミジン－５－イルである］に関する。
本発明の別の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つのＲ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つもしくは２つのＲ２ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ＮＲ２ｆＲ２ｇまたはフェニルであり、特にＲ２は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つのＲ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つもしくは２つのＲ２ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり、より具体的には、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、１つのＲ２ａで置換されていてもよいシクロプロピル、１つのＲ２ａで置換されていてもよいシクロブチル、１つのＲ２ａで置換されていてもよいシクロペンチル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、４，５－ジヒドロフラン－３－イル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル、１つもしくは２つのＲ２ｄで置換されていてもよいテトラヒドロプラニルアゼチジニル、またはフェニルであり、より具体的には、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよいシクロプロピル、または（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルオキシ、４，５－ジヒドロフラン－３－イル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１つもしくは２つの（Ｃ１～Ｃ３）アルキルで置換されていてもよいアゼチジニルであり、さらにより具体的には、Ｒ２は、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよいシクロプロピル、または（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、最も具体的には、Ｒ２は、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはシクロプロピルである］に関する。
本発明の別の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、およびＲ２ｅは、それぞれ独立して、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、特にＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、およびＲ２ｅは、それぞれ独立して、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ３）アルキルから選択され、より具体的には、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、およびＲ２ｅは、それぞれ独立して、クロロ、フルオロおよびメチルから選択される］に関する。
本発明の別の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ３）アルキルから選択され、特にＲ２ｆおよびＲ２ｇのうちの一方は水素であり、他方は（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである］に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはシアノであり、特にＲ３は、水素、クロロ、フルオロまたはシアノであり、より具体的には、Ｒ３は水素である］に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ３）アルキルから選択される。
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｒ４は、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは－ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃであり、特にＲ４は、水素、シアノ、クロロ、フルオロまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、より具体的には、Ｒ４は水素である］に関する。
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｒ４ｂまたはＲ４ｃは水素である］に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物［式中、Ｒ５は－ＮＨ２である］に関する。
本発明の式Ｉの特定の化合物は、以下からなる群から選択されるものである：
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１H）－オン
４－アミノ－１－（２－メトキシフェニル）－７－フェニルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１H）－オン
４－アミノ－７－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－オキソピペリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（シス）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｏ－トリル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルフェニル）キナゾリン－２－オン
７－シクロプロピル－１－（２－メチルフェニル）キナゾリン－２，４－ジオン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｏ－トリル）ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２，４－ジオン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メトキシピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－６－フルオロ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
７－シクロプロピル－１－（２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオン
３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－1（２H）－イル）ピコリノニトリル
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（オキサン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［１－（オキソラン－３－イル）エチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２H）－イル）－２－メチルベンゾニトリル
４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－3－イル）－７－プロパン－２－イルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－６－クロロ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２H）－イル）－２－メトキシベンゾニトリル
３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２H）－イル）－２－エトキシベンゾニトリル
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（オキセタン－３－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオン
４－アミノ－７－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロペンチル－１－（２－メチル－３－ピリジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（１ＳＲ，２ＲＳ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－２－シクロペンチル－７－（ｏ－トリル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン；ギ酸
４－アミノ－７－シクロペンチル－１－（４－メチルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（３Ｒ）－オキサン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（３Ｓ）－オキサン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソ－１－（ｏ－トリル）－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
４－アミノ－１－（２－メトキシ－３－ピリジル）－７－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－［（１Ｓ，４Ｒ）－３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－１－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン；ギ酸
４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［ｒａｃ（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチルオキソラン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロブチル－１－（２－メチル－３－ピリジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン；ギ酸
４－アミノ－７－シクロプロピルオキシ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２－オン
４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－［（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル］－１－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン；ギ酸
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－ヒドロキシシクロペンチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－（ジフルオロメチル）－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］－１－（２－メチル－３－ピリジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル
３－（４－アミノ－７－イソプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メトキシベンゾニトリル
４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソ－１－（ｏ－トリル）－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル
４－アミノ－７－メトキシ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－（４，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－メチルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
（Ｒ）－４－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－エチル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル］－１－［（３Ｒ）－テトラヒドロピラン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－メチルオキサゾール－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
３－（４－アミノ－６－クロロ－７－イソプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２H）－イル）－２－メトキシベンゾニトリル
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２－オン
４－アミノ－５－メトキシ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－５－フルオロ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－クロロ－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
１－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン
４－アミノ－１－（2－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（１Ｒ）－１－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］エチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（１Ｒ）－１－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］エチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
３－（４－アミノ－６－クロロ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メトキシベンゾニトリル
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－６－クロロ－７－シクロプロピル－１－（２－メトキシピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－エチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｍ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３，５－ジフルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（６－メトキシピリジン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジフルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－フェニルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１－（オキサゾール－５－イル）エチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
３－（４－アミノ－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－１（２Ｈ）－イル］－２－メチルベンゾニトリル
３－（４－アミノ－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２H）－イル）－２－メチルベンゾニトリル
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，６－ジフルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［１－（オキセタン－３－イル）エチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１－ピリジン－２－イルエチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－１－（２－メチル－３－ピリジル）－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）キナゾリン－２－オン塩酸塩
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－２－シクロペンチル－７－（２－メチル－３－ピリジル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン
４－アミノ－５－クロロ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－１－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－１－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフランロ－４－イル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２－オン
４－アミノ－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２－オン
３－［４－アミノ－２－オキソ－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－１－イル］－２－メチルベンゾニトリル
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－１－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－（エチルアミノ）－１－（ｏ－トリル）キナゾリン－２－オン
４－アミノ－１－（３－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾニトリル
４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
１－アミノ－４－（２－クロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン
４－アミノ－１－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３，４－ジフルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２H）－イル）－２－メチルベンゾニトリル
３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２H）－イル）－２－メチルベンゾニトリル
４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（ｏ－トリル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－クロロベンゾニトリル
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（８Ｓ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（８Ｒ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジメチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（ｍ－トリル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－（フルオロメチル）－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－１－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－１－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジクロロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
（Ｓ）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（オキセパン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
（Ｒ）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（オキセパン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［ｒａｃ（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチルテトラヒドロピラン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
（－）－４－アミノ－１－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
（＋）－４－アミノ－１－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
（－）－４－アミノ－１－（２－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
（＋）－４－アミノ－１－（２－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－６－（ジフルオロメトキシ）－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－7－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン；ギ酸
４－（２－クロロフェニル）－６－シクロプロピル－１－イミノ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン；ギ酸
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－１－（２－クロロ－３－ピリジル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１，４－ジオキセパン－６－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）キナゾリン－２－オン
本発明の式Ｉの特定の化合物は、以下からなる群から選択されるものである：
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２H）－イル）－２－メチルベンゾニトリル
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（オキサン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－１－（２－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
３－（４－アミノ－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２H）－イル）－２－メチルベンゾニトリル
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｍ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（８Ｓ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（８Ｒ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
（Ｒ）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（オキセパン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
別の実施形態において、本発明は、治療活性物質としての使用のための本明細書に記載の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’またはＩＩによる化合物を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、がんの、特に肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、および中皮腫、より具体的には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、および頭頸部扁平上皮癌の治療、予防および／または進行の遅延、より具体的には治療のための、本明細書に記載の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’またはＩＩによる化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物、がんの、特に肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、および中皮腫、さらに詳細には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、および頭頸部扁平上皮癌の治療、予防および／または進行の遅延、より具体的には治療のための、本明細書に記載の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’またはＩＩによる化合物の使用を提供する。
一態様において、本出願は、Ｍａｔ２Ａ関連障害を有する対象のＭａｔ２Ａ障害を治療する方法であって、治療的有効量の上記化合物のいずれかを、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、がんの、特に肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、および中皮腫、より具体的には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、および頭頸部扁平上皮癌の治療、予防および／または進行の遅延、より具体的には治療の方法であって、有効量の、本明細書に記載の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’またはＩＩによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、がんの、特に肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、および中皮腫、より具体的には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、および頭頸部扁平上皮癌の治療、予防および／または進行の遅延、より具体的には治療の方法であって、有効量の、本明細書に記載の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’またはＩＩによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
特に、Ｍａｔ２Ａ障害またはＭａｔ２Ａ関連疾患は、がん、特に肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、および中皮腫、より具体的には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、および頭頸部扁平上皮癌である。
本発明のいくつかの特定の実施形態において、アトロプ異性（atropoisomerism）は回避され、キラル的安定性（chiraly stable）化合物がもたらされる。
一態様において、本出願は、添加物または希釈剤などの、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と混合された、上記の実施形態のいずれか１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、Ｍａｔ２Ａに関連する疾患の治療、予防および／または進行の遅延のための、より具体的には治療のための医薬の調製における式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’またはＩＩの化合物の使用を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載のとおりの式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’またはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と、治療上不活性な担体とを含む医薬を提供し、１種以上の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’またはＩＩの化合物および／またはその薬学的に許容される塩と、所望に応じて、１種以上の他の治療上価値のある物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス投与形態にすることを含む、それらの製造方法と同様に本発明の目的でもある。
別の実施形態は、本発明の化合物、および治療上の効果のない担体、希釈剤または薬学的に許容される添加物を含む薬学的組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、および投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。例えば、このような量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
本発明の化合物は、経口、局所(頬側および舌下を含む)、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外ならびに鼻腔内、ならびに局所処置のために所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口輸液には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、コーティング錠、ドラジェ、散剤、カプセル剤（硬および軟ゼラチンカプセル剤）、液剤（すなわち、注射液）、分散体、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、貼付剤、点眼剤、点耳剤などで投与することができる。そのような組成物は、薬学的調製物中に常用される成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、およびさらなる活性剤を含有してもよい。
典型的な製剤は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体または添加物とを混合することによって調製される。好適な薬学的に許容される担体および添加物は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。薬学的に許容される担体は、固形物または液体のいずれでもよい。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が含まれる。固形担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。散剤において、担体は、一般的に、微粉化された活性成分との混合物である微粉化固形物である。錠剤において、活性成分は一般的に、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、約１（１）パーセントから約７０（７０）パーセントの活性化合物を含有する。好適な担体としては、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。
本発明の化合物を投与することができる投与量は、広い範囲内で変化してよく、当然ながら、それぞれの特定の場合の個々の要件に適合されよう。一般的に、経口投与の場合、一人当たりの式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’またはＩＩの化合物の１日投与量は約０．０１～１０００ｍｇが適切であるべきであるが、必要に応じて上記上限を超えることもできる。
好適な経口剤形の例は、約３０～９０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約１００ｍｇ～５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。
エアゾール製剤の例は、例えば１０～１００ｍｇの本発明の化合物を好適なバッファー溶液、例えば、リン酸バッファーに溶解し、所望される場合、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液を、例えば０．２μｍフィルターを使用して濾別し、不純物および夾雑物を除去してもよい。
したがって、一実施形態は、本明細書に記載の本発明による化合物またはその立体異性体を含む薬学的組成物を含む。さらなる実施形態は、本明細書に記載する本発明の化合物またはその立体異性体を、薬学的に許容される担体または添加物と共に含む薬学的組成物を含む。
本発明の化合物は、Ｍａｔ２Ａ関連疾患の、特にがんの、具体的には肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、および中皮腫、より具体的には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、および頭頸部扁平上皮癌の治療、予防および／または進行の遅延のために、単独でまたは他の薬物との組合せのいずれかで使用することができる。
本発明の特定の実施形態は、がん、特に肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、および中皮腫、さらに詳細には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、および頭頸部扁平上皮癌に関連する認識機能障害の治療、予防および／または進行の遅延における使用のための、上記に記載のとおりの式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’もしくはＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩および１種以上の薬学的に許容される添加物を含む薬学的組成物に関する。
別の実施形態は、Ｍａｔ２Ａ関連疾患の治療、予防および／または進行の遅延、より具体的には治療における使用のための本明細書に記載の本発明による化合物を含む薬学的組成物を含む。別の実施形態は、Ｍａｔ２Ａ関連疾患の治療、予防および／または進行の遅延、より具体的には治療における使用のための本明細書に記載の本発明による化合物を含む薬学的組成物を含む。
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’またはＩＩの化合物の製造を提供する。
本発明の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’またはＩＩの化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成は、以下の一般的なスキームで示される。得られる生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が反応中に生成される場合、これらのエナンチオマーまたはジアステレオマーは、本明細書に記載の方法によって、または当該技術分野の当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィーもしくは結晶化などによって、分離することができる。
さらに、本発明の化合物は、市販の出発物質から、または当該技術分野の当業者に公知の一般的な合成技術および手順を用いて調製することができる。そのような化合物の調製に適した反応スキームを以下に概説する。以下のプロセスの説明において使用される置換および添数は、本明細書で所与される有意性を有する。さらなる例示は、以下に詳述する特定の実施例で参照することができる。
一般的なスキーム
より詳細には、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物およびそれらの中間体は、スキーム１または２によって、および特定の実施例の記述によって調製することができる。
Ｘ１がＮであり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘがハロゲン（特にクロロまたはフルオロ）であり、Ｒ５がＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が前述に定義されるとおりである、式ＩまたはＩ’の化合物のサブグループは、以下のスキーム１に略述するとおりに調製することができる。
Figure 2023531021000008
２，６－ジハロ－３－ニトリルピリジンＡは、昇温下で、ジオキサンおよび水などの溶媒中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム触媒および過剰のＫ２ＣＯ３などの塩基を使用するＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ型反応において、ボロン酸またはボロン酸エステルと６位で反応し、または昇温下で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどの極性溶媒中、過剰の塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３）を使用するＳｎＡｒ型反応においてアミンと反応し（条件Ａ）、２－ハロ－３－ニトリルピリジンＢを得ることができる。あるいは、昇温下で、ＤＭＦなどの極性溶媒中、塩基（例えば、ＮａＯＥｔ）を使用して、中間体ＶＩＩを２－シアノアセトアミドで環化し、対応するヒドロキシピリジンＶＩＩＩを得ること（条件Ｇ）によってピリジンＢを合成することができる。ヒドロキシピリジンＶＩＩＩは、昇温下でＰＯＣｌ３などの脱水試薬を用いてピリジンＢに変換することができる。ピリジンＢの２位のハロゲンは、昇温下で、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／キサントホスまたはｘｐｈｏｓなどのパラジウム触媒系および過剰のＣｓ２ＣＯ３などの塩基を使用するＨａｒｔｗｉｇ－Ｂｕｃｈｗａｌｄ型反応中に、または昇温下で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどの極性溶媒中、過剰の塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３）を使用するＳｎＡｒ型反応中に、アミンまたはアニリンによって変換し（条件Ｂ）、置換ピリジンＣを得ることができる。ピリジンＣのＮＨ基は、常温下でＭｅＯＨなどの極性溶媒中にてアンモニアを使用して環化した（条件Ｃ）後、常温下または昇温下で、ＤＣＭなどの塩素化非極性溶媒中、イソシアネート試薬、例えばトリクロロアセチルイソシアネートを用いて活性化することができる。
あるいは、昇温下および高圧下で極性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中のアンモニアを使用するようなアンモノリシス反応条件を用いて、ピリジンＢの２位のハロゲンは、アミン部分に変換し、ピリジン中間体ＶＩを得ることができる（条件Ｄ）、または常温下もしくは昇温下、塩素化溶媒（例えば、ＤＣＭもしくはＣＨＣｌ３）中で中間体Ｖの５位を求電子ハロゲン化試薬（ＮＢＳなど）と反応させてピリジンＶＩを得ることができる（条件Ｅ）。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／キサントホスもしくはｘｐｈｏｓなどのパラジウム触媒系および過剰のＣｓ２ＣＯ３などの塩基を昇温下でジオキサンもしくはトルエンなどの溶媒中にて使用するＨａｒｔｗｉｇ－Ｂｕｃｈｗａｌｄ型反応中（条件Ｆ）で、またはＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどの極性溶媒中、昇温下で過剰の塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３）を使用するＳｎＡｒ型反応中（条件Ｂ）でピリジンＶＩをハロアレーンと反応させ、置換ピリジンＣを得ることができ、これは、前述の条件を用いて最終のアミノピリミドンＩＶに変換することができる。
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘがハロゲン（特にクロロまたはフルオロ）であり、Ｒ５がＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が前述に定義されるとおりである、式ＩまたはＩ’の化合物のサブグループは、以下のスキーム２に略述するとおりに調製することができる。
Figure 2023531021000009
アリールニトリルＩＸの２位のハロゲン（Ｘ＝ＢｒまたはＣｌ）は、昇温下で、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／キサントホスまたはｘｐｈｏｓなどのパラジウム触媒系および過剰のＣｓ２ＣＯ３などの塩基を使用するＨａｒｔｗｉｇ－Ｂｕｃｈｗａｌｄ型反応中に、または昇温下で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどの極性溶媒中、過剰の塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３）を使用するＳｎＡｒ型反応中に、アミンまたはアニリンによって変換し（条件Ｉ）、置換アリールニトリルＸを得ることができる。中間体ＸのＮＨ基は、常温下でＭｅＯＨなどの極性溶媒中にてアンモニアを使用して環化した（条件Ｃ）後、常温下または昇温下で、ＤＣＭなどの塩素化非極性溶媒中、イソシアネート試薬、例えばトリクロロアセチルイソシアネートを用いて活性化することができる。
Figure 2023531021000010
二ハロゲン化物ＸＩＩ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）は、低温（－７８℃）でＴＨＦ中、ｎＢｕＬｉを用いた２位でのリチウム－ハロゲン交換によって選択的に金属化することができ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４、４７３４）、結果として有機リチウムがアルデヒドと反応してＸＩＩＩが得られる。標準酸化試薬（例えば、ＭｎＯ２、デス－マーチン・ペルヨージナン）によるケトンへの酸化は、ケトンＸＩＶを生成し、ボロン酸によるＳｕｚｕｋｉカップリングによってさらに誘導体化してＲ２を生成物ＸＶに入れることができる。常温でのジメトキシエタンおよび強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）中のｔｏｓＭＩＣとの反応によってニトリルＸＶＩが得られる。酸性条件（例えば、硫酸：酢酸＝１：４）下、４０℃での弱加水分解からカルボキサミドＸＶＩＩＩが得られる。塩基条件（ナトリウムエトキシド）下、エタノール中でチオホスゲンを用いた環化からＸＩＸが得られ、これをアルコール溶媒（例えば、エタノール）中でヨードメタンによって直接アルキル化してチオエーテルＸＸを得ることができる。昇温（シールド管中５０℃）でのアンモニアとの反応によって最終生成物ＸＸＩが得られる。
あるいは、強塩基（例えば、水酸化ナトリウム）条件下、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、ＳＶＩＩ（Ｘ＝Ｃｌ）を適当なニトリルと反応させることによってニトリルＸＶＩを調製することができる。
一般的な手順
Figure 2023531021000011
［式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ３はハロゲン（特にクロロまたはフルオロ）であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述に定義されるとおりである］
一般的な手順Ａ１：Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ型クロスカップリング
ジオキサン／水（割当４：１、０．１～０．２Ｍ）中に溶解した２，６－ジハロ－３－ニトリルピリジンＡに、Ｋ２ＣＯ３（３当量）、続いてボロン酸またはエステル（１．５当量）を添加し、得られた反応混合物を超音波処理に供してアルゴンをバブリングさせることによって脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２錯体（０．０５～０．２当量）を添加し、ＬＣＭＳがピリジン出発物質Ａの完全消耗を示すまで（０．５ｈ～１６ｈ）反応混合物を１００℃に加熱した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物Ｂは、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。
一般的な手順Ａ２：ＳｎＡｒ型反応
２，６－ジハロ－３－ニトリルピリジンＡのＴＨＦ（０．１～０．２Ｍ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２当量）および第二級アミン（１．１当量）を添加した。ＬＣＭＳがピリジン出発物質Ａの完全消耗を示すまで（最大１６ｈ）反応物を常温または昇温下で攪拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物Ｂは、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。
Figure 2023531021000012
［式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘはハロゲン（特にクロロまたはフルオロ）であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述に定義されるとおりである］
一般的な手順Ｂ１：Ｈａｒｔｗｉｇ－Ｂｕｃｈｗａｌｄ型クロスカップリング
ジオキサン（０．１～０．２Ｍ）中に溶解した２－ハロ－３－ニトリルピリジンＢに、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）、続いてアミンまたアニリン（１．５～３当量）を添加し、得られた反応混合物を超音波処理に供してアルゴンをバブリングさせることによって脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）およびリガンド（キサントホスまたはｘｐｈｏｓ、０．２当量）を添加し、ＬＣＭＳがピリジン出発物質Ｂの完全消耗を示すまで（０．５ｈ～１６ｈ）、反応混合物を１００℃に加熱した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物Ｃは、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。
一般的な手順Ｂ２：ＳｎＡｒ型反応
ＮＭＰ（０．１～０．２Ｍ）中に溶解した２－ハロ－３－ニトリルピリジンＢに、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡ（３当量）および第一級アミン（１．２～２当量）を添加した。ＬＣＭＳがピリジン出発物質Ａの完全消耗を示すまで（１～８ｈ）、反応混合物を１００℃～２１０℃に加熱した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物Ｃは、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。
一般的な手順Ｃ：アミノピリミドンの生成
Figure 2023531021000013
［式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｒ５はＮＨ２であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述に定義されるとおりである］
ピリジン中間体ＣのＤＣＭまたはＤＣＥ（０．１～０．２Ｍ）溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（２．２当量）を添加し、ＬＣＭＳがピリジン出発物質Ｃの完全消耗および２，２，２－トリクロロカルバモイルアセトアミド中間体の形成を示すまで（１～１６ｈ）、得られた反応混合物を常温または昇温下で攪拌した。次に、メタノール中のアンモニア（７Ｍ、１００～２００当量）を添加し、ＬＣＭＳがアミノピリミドン生成物ＩＶの完全変換を示すまで（１～１６ｈ）、得られた反応混合物を常温で攪拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物ＩＶは、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣを用いて精製してもよい。
一般的な手順ＧおよびＨ：ピリジン合成
Figure 2023531021000014
［式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ２およびＲ３は前述に定義されるとおりである］
ＶＩＩ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、７９７４～７９８５の手順に変更を加えて調製した）のＤＭＦ（０．２～０．４Ｍ）溶液に、２－シアノアセトアミド（３当量）および塩基としてのＮａＯＥｔ（３当量）を添加した。ＬＣＭＳが出発物質ＶＩＩの完全消耗を示すまで（約１６ｈ）、得られた反応混合物を１００℃に加熱した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物ＶＩＩＩは、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。
続く工程で、ヒドロキシピリジンＶＩＩＩをＰＯＣｌ３（１０～２０当量）中に溶解し、ＬＣＭＳが出発物質ＶＩＩＩの完全消耗を示すまで（約１６ｈ）、得られた反応混合物を１００℃に加熱した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈して濾過した。有機層を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗クロロピリジン生成物Ｂは、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。
一般的な手順Ｄ：アンモノリシス
Figure 2023531021000015
［式中、Ｘ１はＮであり、Ｘはハロゲン（特にクロロまたはフルオロ）であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｒ２およびＲ４は前述に定義されるとおりである］
ピリジンＩＩａのジオキサン（０．４～０．６Ｍ）溶液を、ＬＣＭＳが出発物質ＩＩａの完全消耗を示すまで（約２日）、ＮＨ３雰囲気および固有圧力下で１００℃に加熱した。次いで反応物を濃縮乾固させた。粗生成物Ｖは、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。
一般的な手順Ｅ：ピリジン合成：ハロゲン化
Figure 2023531021000016
［式中、Ｘ１はＮであり、Ｘはハロゲン（特にクロロまたはフルオロ）であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｒ２およびＲ４は前述に定義されるとおりである］
アミノピリジンＶのＤＭＦ、ＤＣＭまたはＣＨＣｌ３（０．１～０．２Ｍ）溶液に、ＮＣＳまたはＮＢＳ試薬（１．１～１．５当量）を添加し、ＬＣＭＳが出発物質Ｖの完全消耗を示すまで、得られた反応混合物を常温の暗所で攪拌した（ＮＢＳの場合）、または６０℃に加熱した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物ＶＩは、さらなる精製をせずに、またはフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、次の工程で使用することができる。
一般的な手順Ｆ：逆Ｈａｒｔｗｉｇ－Ｂｕｃｈｗａｌｄ型クロスカップリング
Figure 2023531021000017
［式中、Ｘ１はＮであり、Ｘはハロゲン（特にクロロまたはフルオロ）であり、Ｒ２およびＲ４は前述に定義されるとおりである］
ジオキサン（０．１～０．２Ｍ）中に溶解した２－アミノ－３－ニトリルピリジンＶＩに、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）、続いてハロアレーン（１．５～３当量）を添加し、得られた反応混合物を超音波処理に供してアルゴンをバブリングさせることによって脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５～０．１当量）およびリガンド（キサントホスまたはｘｐｈｏｓ、０．１～０．２当量）を添加し、ＬＣＭＳがピリジン出発物質ＶＩの完全消耗を示すまで（０．５ｈ～１６ｈ）反応混合物を１００℃に加熱した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物Ｃは、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。
一般的な手順Ｉ１：Ｈａｒｔｗｉｇ－Ｂｕｃｈｗａｌｄ型クロスカップリング
Figure 2023531021000018
［式中、Ｘ１はＣＨであり、Ｘはハロゲン（特にクロロまたはフルオロ）であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｒ２およびＲ４は前述に定義されるとおりである］
ジオキサン（０．１～０．２Ｍ）中に溶解したハロアレーンニトリルＸＩに、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）、続いてアミンまたアニリン（１．５～３当量）を添加し、得られた反応混合物を超音波処理に供してアルゴンをバブリングさせることによって脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）およびリガンド（キサントホスまたはｘｐｈｏｓ、０．２当量）を添加し、ＬＣＭＳが出発物質ＸＩの完全消耗を示すまで（０．５ｈ～１６ｈ）反応混合物を９０～１００℃に加熱した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物Ｘは、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。
一般的な手順Ｉ２：ＳｎＡｒ型反応
ＮＭＰ（０．１～０．２Ｍ）中に溶解したハロアレーンニトリルＸＩに、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡ（３当量）および第一級アミン（１．２～２当量）を添加した。ＬＣＭＳがピリジン出発物質ＸＩの完全消耗を示すまで（１～８ｈ）、反応混合物を常温で攪拌した、または１４０℃～２１０℃に加熱した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物Ｘは、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。
本発明の特定の実施形態は、本発明に従って定義される式（Ｉ’）の化合物［式中、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は本明細書に定義されるとおりである］およびその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、スキーム４に示すように、ＤＣＭなどの塩素化非極性溶媒中、常温または昇温下でイソシアネート試薬、例えばトリクロロアセチルイソシアネートで活性化し、続いて常温でＭｅＯＨなどの極性溶媒中のアンモニアを添加する（条件Ｃ）ことによって式（Ｉａ’）の化合物を環化して式（Ｉ’）の化合物を得ることを含む方法に関する。
Figure 2023531021000019
これらの化合物を、以下に示す試験に従って検討した。
Ｍａｔ２Ａ活性の決定
Ｍａｔ２Ａ阻害率の測定を、３８４ウェルフォーマットの吸収度ベースのアッセイで実施する。
組み換えヒトＭａｔ２ａ（１２．５ｎＭ）およびＤＭＳＯ（１０μＭから５０８ｐＭまでの濃度範囲）で連続希釈した化合物または対照（ＤＭＳＯ）を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０および１０ｍＭのＤＴＴを含有するアッセイバッファー中、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートする。合わせた基質ＡＴＰおよびメチオニンを最終濃度がそれぞれ１００μＭで添加することによって反応を開始する。最終アッセイ条件は、１２．５ｎＭのＭａｔ２Ａ、１００μＭのＡＴＰおよびメチオニン基質ならびに２％のＤＭＳＯである。室温でインキュベートしてから１２０分後に、Ｂｉｏｍｏｌ Ｇｒｅｅｎを添加することによって反応を停止する。室温で平衡化してから３０分後に、マルチプレート読取機（ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒ読取機または同等物）を用いてλ＝６３５ｎｍで吸収度シグナルを測定する。
Figure 2023531021000020
Figure 2023531021000021
Figure 2023531021000022
Figure 2023531021000023
Figure 2023531021000024
実験部分
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。これらは本発明の範囲を制限されるものとして考えられるべきではなく、単にこれらを代表するものとして理解されるべきである。
概要
分析方法
ＨＰＬＣ（方法ＬＣＭＳ_ｆａｓｔｇｒａｄｉｅｎｔ）
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８，Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＨＴ、２．１×３０ｍｍ、１．８μｍ、部品番号９５９７３１－９０２
溶媒Ａ：水０．０１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）
勾配：
Figure 2023531021000025
略語
以下の略語を実験の部で使用した：
Ａｒ＝アルゴン；
ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド;
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ＨＣｌ＝塩酸；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＬＤＡ＝リチルムジイソプロピルアミド；
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸；
ＭＯＭ＝メトキシメチル；
ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン；
ＳＥＭ＝［２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］アセタール；
ＴＢＴＵ＝２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルオキシル；
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
出発物質
塩基性化学物質および溶媒を購入し、さらに精製することなくそのまま使用した。いくつかの中間体は市販されているが、当該技術分野において公知の方法を用いて合成することもできる。
中間体
中間体１：６－シクロプロピル－２－（ｏ－トリルアミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000026
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用するｏ－トルイジン（ＣＡＳ［９５－３５－４］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体２：６－シクロプロピル－２－（（２－メトキシフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000027
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用するｏ－アニシジン（ＣＡＳ［９０－０４－０］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体３：６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（ｏ－トリルアミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000028
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．２）を、６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－クロロニコチノニトリル（ＣＡＳ［４１３８－２０－９］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用するｏ－トルイジン（ＣＡＳ［９５－３５－４］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体４：２－（（２－メトキシフェニル）アミノ）－６－フェニルニコチノニトリル
Figure 2023531021000029
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０２．２）を、２－クロロ－６－フェニルニコチノニトリル（ＣＡＳ［４３０８３－１４－３］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用するｏ－アニシジン（ＣＡＳ［９０－０４－０］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体５：６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２－（ｏ－トリルアミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000030
工程１：２－クロロ－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ニコチノニトリル
２－クロロ－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ニコチノニトリル（［Ｍ＋Ｈ］＋２３０．０）は、８０℃で塩基としてのＤＩＰＥＡを使用する２，６－ジクロロニコチノニトリル（ＣＡＳ［４０３８１－９０－６］）と３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＳ［２８８３１５－０３－７］）との反応によって調製した。
工程２：６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２－（ｏ－トリルアミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．１）を、２－クロロ－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ニコチノニトリルから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用するｏ－トルイジン（ＣＡＳ［９５－３５－４］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体６：６－シクロプロピル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000031
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２３０．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、塩基としてＤＩＰＥＡを使用する、１２０℃でのテトラヒドロフラン－３－アミン（ＣＡＳ［８８６７５－２４－５］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
中間体７：６－シクロプロピル－２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000032
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用する３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体８：４－シクロプロピル－２－（２－メチルアニリノ）ベンゾニトリル
Figure 2023531021000033
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２４９．２）を、２－ブロモ－４－シクロプロピルベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２３７１３０－１８－５］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしＤＰＰＦおよびトルエン中の塩基としてのＫＯｔＢｕを使用する、１２０℃でのｏ－トルイジン（ＣＡＳ［９５－３５－４］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体９：６－シクロプロピル－２－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000034
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６７．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用するｏ－アニシジン（ＣＡＳ［９０－０４－０］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体１０：６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000035
工程１：２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロニコチノニトリル
２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロニコチノニトリル（［Ｍ＋Ｈ］＋１９７．０）を、触媒としてのＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２および塩基としてのＫ２ＣＯ３を使用する、２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノニトリル（ＣＡＳ［８２６７１－０２－１］）とシクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ［４１１２３５－５７－９］）との反応によって調製した（一般的手順Ａ１）。
工程２：６－シクロプロピル－５－フルオロ－２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６９．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピル－５－フルオロニコチノニトリルから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのｘｐｈｏｓを使用する３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体１１：３－（（３－シアノ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル
Figure 2023531021000036
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６２．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用する３－アミノ－２－シアノピリジン（ＣＡＳ［４２２４２－１１－５］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体１２：６－シクロプロピル－２－（オキサン－３－イルアミノ）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000037
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、塩基としてＤＩＰＥＡを使用する、２００℃でのテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
中間体１３：６－シクロプロピル－２－［１－（オキソラン－３－イル）エチルアミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000038
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５８．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、２１０℃／ＭＷでの溶媒としてのＮＭＰ、塩基としてのＤＩＰＥＡを使用する、１－（テトラヒドロフラン－３－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（ＣＡＳ［１８０３５９２－１７－７］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
中間体１４：６－シクロプロピル－２－（（３－フルオ－２－メトキシフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000039
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用する３－フルオロ－２－メトキシアニリン（ＣＡＳ［４３７－８３－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体１５：２－（（３－シアノ－２－メチルフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
Figure 2023531021000040
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７５．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用する３－アミノ－２－メチルベンゾニトリル（ＣＡＳ［６９０２２－３５－１］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体１６：２－［（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－６－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000041
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．２）を、２－クロロ－６－イソプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１０８２４４－４４－６］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしＤＰＰＦおよびトルエン中の塩基としてのＫＯｔＢｕを使用する、１２０℃での３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体１７：６－シクロプロピル－２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000042
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７８．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用する３－アミノ－２－メチルベンゾニトリル（ＣＡＳ［６９０２２－３５－１］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体１８：５－クロロ－６－シクロプロピル－２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000043
工程１：２，５－ジクロロ－６－シクロプロピル－ピリジン－３－カルボニトリル
２，５－ジクロロ－６－シクロプロピル－ピリジン－３－カルボニトリル（［Ｍ＋Ｈ］＋２１３．１）を、触媒としてのＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２および塩基としてのＫ２ＣＯ３を使用する、２，５，６－トリクロロニコチノニトリル（ＣＡＳ［４０３８１－９２－８］）とシクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ［４１１２３５－５７－９］）との反応によって調製した（一般的手順Ａ１）。
工程２：５－クロロ－６－シクロプロピル－２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２８５．２）を、２，５－ジクロロ－６－シクロプロピル－ピリジン－３－カルボニトリルから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのｘｐｈｏｓを使用する３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体１９：２－（（３－シアノ－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
Figure 2023531021000044
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２９１．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用する３－アミノ－２－メトキシベンゾニトリル（ＣＡＳ［７２５７１８－１０－５］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体２０：２－（（３－シアノ－２－エトキシフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
Figure 2023531021000045
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０５．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用する３－アミノ－２－エトキシベンゾニトリル（ＣＡＳ［１８２３５１４－９７－１］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体２１：６－シクロプロピル－２－（１－テトラヒドロフラン－２－イルエチルアミノ）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000046
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５８．４）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、２１０℃／ＭＷでの溶媒としてのＮＭＰ、塩基としてのＤＩＰＥＡを使用する、１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エタンアミン（ＣＡＳ［９２０７１－５７－３］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
中間体２２：２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－４－（オキセタン－３－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023531021000047
工程１：２－クロロ－４－（オキセタン－３－イル）ベンゾニトリル
２－プロパノール（２ｍＬ）中の（３－クロロ－４－シアノフェニル）ボロン酸（１９７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とトランス－２－アミノシクロヘキサノール塩酸塩（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）との混合物に、ＴＨＦ（５４４μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド２Ｍを添加した。反応混合物を脱気し、３－ヨードオキセタン（４７μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ニッケル（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物をシールド管中で８０℃にて撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発により乾燥させた。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固形物の生成物（１６ｍｇ、１４％）を得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１９２．９）
工程２：２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－４－（オキセタン－３－イル）ベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．２）を、２－クロロ－４－（オキセタン－３－イル）ベンゾノニトリルから、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３、リガンドとしてのキサントホス、およびジオキサン中の塩基としてのＣｓ２ＣＯ３を使用する、１００℃での３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体２３：６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000048
工程１：２－ヒドロキシ－６－（２－メチルシクロプロピル）ニコチノニトリル
２－ヒドロキシ－６－（２－メチルシクロプロピル）ニコチノニトリル（［Ｍ＋Ｈ］＋１７５．０）を、塩基としてＮａＯＭｅを使用する、（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（２－メチルシクロプロピル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、７９７４～７９８５の手順に変更を加えた方法で調製される）と２－シアノアセトアミド（ＣＡＳ［１０７－９１－５］）との反応によって調製した（一般的手順ＧおよびＨ）。
工程２：２－クロロ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）ニコチノニトリル
２－クロロ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）ニコチノニトリル（［Ｍ＋Ｈ］＋１９３．１）を、２－ヒドロキシ－６－（２－メチルシクロプロピル）ニコチノニトリルとＰＯＣｌ３との反応によって調製した（一般的手順ＧおよびＨ）。
工程３：６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．３）を、２－クロロ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）ニコチノニトリルから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのｘｐｈｏｓを使用する３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体２４：６－シクロプロピル－２－［［（１ＳＲ，２ＲＳ）－２－トリエチルシリルオキシシクロペンチル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000049
工程１：６－シクロプロピル－２－（（（１ＳＲ，２ＲＳ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、２１０℃／ＭＷでの溶媒としてのＮＭＰ、塩基としてのＤＩＰＥＡを使用する、（１ＳＲ，２ＲＳ）－２－アミノシクロペンタノール塩酸塩（ＣＡＳ［１３７２５４－０３－６］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
工程２：６－シクロプロピル－２－［［（１ＳＲ，２ＲＳ）－２－トリエチルシリルオキシシクロペンチル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－シクロプロピル－２－（（（１ＳＲ，２ＲＳ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリル（７９ｍｇ、３２５μｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）容器に、ＤＩＰＥＡ（５７μＬ、３２５μｍｏｌ）、クロロトリエチルシラン（６０μＬ、３５７μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４８ｍｇ、３９０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。６－シクロプロピル－２－［［（１ＳＲ，２ＲＳ）－２－トリエチルシリルオキシシクロペンチル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル中間体を単離せずに、次の工程を直接実施した。（［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．５）
中間体２５：６－シクロプロピル－２－（（３－フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000050
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－フルオロ－２－メチルアニリン（ＣＡＳ［４４３－８６－７］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体２６：６－シクロプロピル－２－［［（３Ｒ）－オキサン－３－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000051
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、２１０℃／ＭＷでの溶媒としてのＮＭＰ、塩基としてのＤＩＰＥＡを使用する、（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン塩酸塩（ＣＡＳ［１３１５５００－３１－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
中間体２７：６－シクロプロピル－２－［［（３Ｓ）－オキサン－３－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000052
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、２１０℃／ＭＷでの溶媒としてのＮＭＰ、塩基としてのＤＩＰＥＡを使用する、（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン塩酸塩（ＣＡＳ［１０７１８２９－８１－６］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
中間体２８：６－シクロプロピル－２－（（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000053
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、１２０℃で溶媒としてのＮＭＰ、塩基としてのＤＩＰＥＡを使用する、４－メチルテトラヒドロフラン－３－アミン（ＣＡＳ［１５２７８６３－６６－６］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
中間体２９：２－［（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure 2023531021000054
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７８．２）を、２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［３５７６４－１５－９］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのＤＰＰＦおよびトルエン中の塩基としてのＫＯｔＢｕを使用する、１２０℃での３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体３０：６－シクロプロピル－２－［［（２ＳＲ，３ＲＳ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000055
工程１：（２ＳＲ，３ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート
無色の２－メチルジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（９６７μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、－７８℃でＬ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。得られた反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した後、１ＭのＮａＯＨを添加し、混合物を室温まで温めさせた。水性相をＤＣＭで洗浄した後、真空中で注意深く濃縮した。残留した半固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）中で懸濁させ、濾過した。濾過液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中で再懸濁させ、Ｄｉｃａｌｉｔｅで濾過し、濃縮して、粗（２ＳＲ，３ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－オールを得、これは直接使用した。０℃で、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（８５３ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を、（２ＳＲ，３ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－オール（４５７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に添加し、ＴＬＣが出発物質の完全消耗を示すまで、得られた反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物の（２ＳＲ，３ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（３７４ｍｇ、３３％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.8-7.8 (m, 2H), 7.35 (dd, 2H, J=0.6, 8.5 Hz), 4.9-5.0 (m, 1H, J=2.0, 3.7, 5.6 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.86 (dq, 1H, J=3.7, 6.3 Hz), 3.72 (dt, 1H, J=5.4, 8.7 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.0-2.3 (m, 2H), 1.20 (d, 3H, J=6.2 Hz))
工程２：（２ＳＲ，３ＲＳ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－アミン酢酸塩
（２ＳＲ，３ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（３７４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（２８５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣが出発物質の完全消耗を示すまで、混合物を８０℃で７２時間加熱した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、最低量の水で２回洗浄した。混合物に２０ｍＬのＭｅＯＨを添加し、６００ｍｂａｒ（４０℃）でほとんどのＥｔ２Ｏは蒸発した。メタノール溶液を酢酸（４１８μＬ、７．３ｍｍｏｌ）で酸性化し、１０％のＰｄ－Ｃ（１６ｍｇ、１４６μｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下に置き、ＴＬＣおよびＬＣＭＳが出発物質の完全消耗を示すまで、１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、無色のガムの（２ＳＲ，３ＲＳ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－アミン酢酸塩（２２４ｍｇ、９１％）を得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１０２．１）
工程３：６－シクロプロピル－２－［［（２ＳＲ，３ＲＳ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、塩基としてＤＩＰＥＡを使用する、２１０℃でのＮＭＰ中の（２ＳＲ，３ＲＳ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－アミン酢酸塩との反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
中間体３１：４－シクロプロピルオキシ－２－［（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ］ベンゾニトリル
Figure 2023531021000056
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．２）を、２－ブロモ－４－シクロプロポキシベンゾニトリルから、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３、リガンドとしてのキサントホス、およびジオキサン中の塩基としてのＣｓ２ＣＯ３を使用する、１００℃での３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体３２：２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000057
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．２）を、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（ＣＡＳ［３８６７０４－０６－９］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてキサントホスを使用する３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体３３：６－シクロプロピル－２－［［（ｒａｃ（１Ｓ）－３－トリエチルシリルオキシシクロペンチル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000058
工程１：６－シクロプロピル－２－［［３－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、２１０℃で溶媒としてのＮＭＰ、塩基としてのＤＩＰＥＡを使用する、３－アミノシクロペンタン－１－オール（ＣＡＳ［１２７９０３２－３１－３］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
工程２：６－シクロプロピル－２－［［（ｒａｃ（１Ｓ）－３－トリエチルシリルオキシシクロペンチル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－シクロプロピル－２－（（３－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、２０５μｍｏｌ）のＤＣＥ（１．３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２８６μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）、クロロトリエチルシラン（５５．２μＬ、３２９μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物の所望の生成物（７４ｍｇ、１００%）を得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．４）
中間体３４：４（ジフルオロメトキシ）－２－［（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ］ベンゾニトリル
Figure 2023531021000059
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．３）を、２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２６１８１８－７２－７］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３、リガンドとしてのキサントホス、およびジオキサン中の塩基としてのＣｓ２ＣＯ３を使用する、１００℃での３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体３５：４（ジフルオロメチル）－２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル
Figure 2023531021000060
工程１：２－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル
２－ブロモ－４－ホルミルベンゾニトリル（２１８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（３０２μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＤＡＳＴを室温で添加した。２時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）によって反応物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して２－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（２０２ｍｇ、収率８０%）を茶色の油状物として得た。(1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 8.09 - 8.15 (m, 2 H) 7.73 - 7.86 (m, 1 H) 6.90 - 7.37 (m, 1 H))
工程２：４ー（ジフルオロメチル）－２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６０．２）を、２－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２６１５８０－１７－９］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３、リガンドとしてのキサントホス、およびジオキサン中の塩基としてのＣｓ２ＣＯ３を使用する、１００℃での３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体３６：６－［（１ＲＳ，２ＳＲ）－２－フルオロシクロプロピル］－２－［（２－メチル－３－ピリジル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000061
工程１：６－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシニコチノニトリル
６－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシニコチノニトリル（［Ｍ＋Ｈ］＋１７９．０）を、塩基としてのＮａＯＭｅを使用する３－（ジメチルアミノ）－１－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、７９７４～７９８５の手順に変更を加えた方法によって調製した）と２－シアノアセトアミド（ＣＡＳ［１０７－９１－５］）との反応によって調製した（一般的手順ＧおよびＨ）。
工程２：２－クロロ－６－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）ニコチノニトリル
２－クロロ－６－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）ニコチノニトリル（1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.8-7.9 (m, 1H), 7.3-7.3 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 1H), 2.49 (d, 1H, J=1.6 Hz), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 1H)）を、６－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシニコチノニトリルとＰＯＣＬ３との反応によって調製した（一般的手順ＧおよびＨ）。
工程３：６－［（１ＲＳ，２ＳＲ）－２－フルオロシクロプロピル］－２－［（２－メチル－３－ピリジル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６９．０）を、２－クロロ－６－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）ニコチノニトリルから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体３７：２－シクロプロピル－６－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３，５－ジカルボニトリル
Figure 2023531021000062
工程１：２－アミノ－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋１６０．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から一般的手順Ｄを用いて調製した。
工程２：２－アミノ－５－ブロモ－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．０）を、２－アミノ－６－シクロプロピルニコチノニトリルおよびＣＨＣｌ３中のＮＢＳから調製した（一般的手順Ｅ）。
工程３：２－アミノ－６－シクロプロピルピリジン－３，５－ジカルボニトリル
２－アミノ－５－ブロモ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（２１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｐｐｈ３）４（３ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波中、１５０℃で１時間加熱した後、追加分のＺｎ（ＣＮ）２（１１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応させて、マイクロ波中、１５０℃でさらに３０分間攪拌した。水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。２－アミノ－６－シクロプロピルピリジン－３，５－ジカルボニトリルをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して２－アミノ－６－シクロプロピルピリジン－３，５－ジカルボニトリルを白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１８５．２）
工程４：２－シクロプロピル－６－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３，５－ジカルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．３）を、２－アミノ－６－シクロプロピルピリジン－３，５－ジカルボニトリルから、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－ブロモ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３８７４９－７９－０］）との反応によって調製した（一般的手順Ｆ）。
中間体３８：２－（（３－シアノ－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
Figure 2023531021000063
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２９１．２）を、２－クロロ－６－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（ＣＡＳ［１０８２４４－４４－６］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用する３－アミノ－２－メトキシベンゾニトリル（ＣＡＳ［７２５７１８－１０－５］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体３９：４ーメトキシ－２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル
Figure 2023531021000064
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２４０．２）を、２－ブロモ－４－メトキシベンゾニトリル（ＣＡＳ［１４０８６０－５１－１］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２、リガンドとしてのＤＰＰＦおよびトルエン中の塩基としてのＫＯｔＢｕを使用する、１２０℃での３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体４０：２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
Figure 2023531021000065
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．２）を、２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２１４３３４－８３－４］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２、リガンドとしてのキサントホス、およびジオキサン中の塩基としてのＣｓ２ＣＯ３を使用する、１００℃での３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体４１：６－（４，５－ジヒドロフラン－３－イル）－２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000066
工程１：２－クロロ－６－（２，３－ジヒドロフラン－４－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２０７．１）を、触媒としてのＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２錯体および塩基としてのＫ２ＣＯ３を８０℃で使用する、２，６－ジクロロニコチノニトリル（ＣＡＳ［４０３８１－９０－６］）と２－（４，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（ＣＡＳ［１０４６８１２－０３－６］）との反応によって調製した（一般的手順Ａ１）。
工程２：６－（４，５－ジヒドロフラン－３－イル）－２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．２）を、２－クロロ－６－（４，５－ジヒドロフラン－３－イル）ニコチノニトリルから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてキサントホスを使用する３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体４２：６－シクロプロピル－２－（（４－メチルピリミジン－５－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000067
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する５－アミノ－4－メチルピリミジン（ＣＡＳ［３４３８－６１－７］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体４３：６－シクロプロピル－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000068
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０５．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－アミン（ＣＡＳ［１０６８７７－３２－１］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体４４：６－シクロプロピル－２－［（２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000069
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２４０．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルアミン（ＣＡＳ［１１９２－２１－８］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体４５：４－シクロプロピル－２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル
Figure 2023531021000070
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７７．２）を、２－ブロモ－４－シクロプロピルベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２３７１３０－１８－５］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する、１００℃での２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミン（ＣＡＳ［６１０９０－３７－７］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体４６：（Ｒ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure 2023531021000071
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７１．２）を、２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［３５７６４－１５－９］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてキサントホスを使用する、９０℃での（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン塩酸塩（ＣＡＳ［１３１５５００－３１－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体４７：６－シクロプロピル－２－（（４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000072
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－アミノ－４－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－２７－１］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体４８：４ーエチル－２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル
Figure 2023531021000073
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．２）を、２－ブロモ－４－エチルベンゾニトリル（ＣＡＳ［３８６７８－８７－４］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する、１００℃での３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体４９：６－［（１ＳＲ，２ＲＳ）－２－フルオロシクロプロピル］－２－［［（３Ｒ）－テトラヒドロピラン－３－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000074
工程１：６－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシニコチノニトリル
６－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシニコチノニトリル（［Ｍ＋Ｈ］＋１７９．０）を、塩基としてＮａＯＭｅを使用する、３－（ジメチルアミノ）－１－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、７９７４～７９８５の手順に変更を加えた方法によって調製した）と２－シアノアセトアミド（ＣＡＳ［１０７－９１－５］）との反応によって調製した（一般的手順ＧおよびＨ）。
工程２：２－クロロ－６－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）ニコチノニトリル
２－クロロ－６－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）ニコチノニトリル（1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.8-7.9 (m, 1H), 7.3-7.3 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 1H), 2.49 (d, 1H, J=1.6 Hz), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 1H)）を、６－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシニコチノニトリルとＰＯＣＬ３との反応によって調製した（一般的手順ＧおよびＨ）。
工程３：６－［（１ＳＲ，２ＲＳ）－２－フルオロシクロプロピル］－２－［［（３Ｒ）－テトラヒドロピラン－３－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６０．０）を、２－クロロ－６－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）ニコチノニトリルから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてキサントホスを使用する、８０℃での（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン塩酸塩（ＣＡＳ［１３１５５００－３１－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体５０：６－シクロプロピル－２－［（４－メチルオキサゾール－５－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000075
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－シアノ－６－シクロプロピル－２－ピリジル）－Ｎ－（４－メチルオキサゾール－５－イル）カルバメート
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３４１．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用するｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルオキサゾール－５－イル）カルバメート（ＣＡＳ［３４０３－４５－０］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：６－シクロプロピル－２－［（４－メチルオキサゾール－５－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＴＦＡ：ＤＣＭ＝１：１（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－シアノ－６－シクロプロピル－２－ピリジル）－Ｎ－（４－メチルオキサゾール－５－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間攪拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗６－シクロプロピル－２－［（４－メチルオキサゾール－５－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル（４０ｍｇ、１０８％）を淡黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２４１．１）
中間体５１：６－シクロプロピル－２－［（４－メチルチアゾール－５－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000076
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルチアゾール－５－イル）カルバメート
４－メチルチアゾール－５－カルボン酸（６００ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．３４ｍＬ、１６．７６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．７３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１５分間攪拌し、次いで８０℃に２時間加熱した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮して粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルチアゾール－５－イル）カルバメート（４００ｍｇ、４４％）を黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２１５．１）
工程２：４－メチルチアゾール－５－アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルチアゾール－５－イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＣＬおよびＬＣＭＳが出発物質の完全消耗を示すまで、反応物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗４－メチルチアゾール－５－アミン塩酸塩（２００ｍｇ、７１%）を黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１１５．１）
工程３：６－シクロプロピル－２－［（４－メチルチアゾール－５－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５６．９）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する、１００℃での４－メチルチアゾール－５－アミン塩酸塩との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体５２：６－シクロプロピル－４－（ｏ－トリルアミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000077
工程１：４－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋１７９．１）を、９０℃で触媒としてのＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２錯体および塩基としてのＫ２ＣＯ３を使用する、４，６－ジクロロニコチノニトリル（ＣＡＳ［１６６５２６－０３－０］）とシクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ［４１１２３５－５７－９］）との反応によって調製した（一般的手順Ａ１と同様の方法）。
工程２：６－シクロプロピル－４－（ｏ－トリルアミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．２）を、４－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリルから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用する、１００℃でのｏ－トルイジン（ＣＡＳ［９５－３５－４］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１と同様の方法）。
中間体５３：６－シクロブチル－２－［（２－メチル－３－ピリジル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000078
工程１：２－クロロ－６－シクロブチル－ピリジン－３－カルボニトリル
攪拌子が装備された４０ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（３０ｍＬ）中のブロモシクロブタン（１１７１ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロニコチノニトリル（１０００ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（６５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・ｄｔｂｂｐｙ（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（１４３７ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２２５ｍｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置いた。反応物を撹拌し、冷却ファンを用いて３４Ｗ青色ＬＥＤランプ(距離７ｃｍ)で照射して、反応温度を２５℃で１４時間維持した。酢酸エチル（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２－クロロ－６－シクロブチル－ピリジン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、９％）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１９３．０）
工程２：シクロブチル－２－［（２－メチル－３－ピリジル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．２）を、２－クロロ－６－シクロブチル－ピリジン－３－カルボニトリルから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのｘｐｈｏｓを使用する３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体５４：２－［（２－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－６－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000079
工程１：２－クロロ－６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H)）を、８０℃で、触媒としてのＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２錯体および塩基としてのＫ２ＣＯ３を使用する、２，６－ジクロロニコチノニトリル（ＣＡＳ［４０３８１－９０－６］）と２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（ＣＡＳ［１０２５７０７－９３－０］）との反応によって調製した（一般的手順Ａ１）。
工程２：６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－２－［（２－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．１）を、８０℃で、２－クロロ－６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）ピリジン－３－カルボニトリルから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用するｏ－アニシジン（ＣＡＳ［９０－０４－０］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程３：２－［（２－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－６－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリジン－３－カルボニトリル
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－２－［（２－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（１．９５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｈ２バルーン下、３０℃で１時間攪拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［（２－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－６－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリジン－３－カルボニトリル（１５０ｍｇ、２５％）を白色の固形物として得た。(1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 4.9, 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 2.3, 11.1 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.54 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.95 (br dd, J = 2.6, 13.1 Hz, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.36 (br s, 1H))
中間体５５：６－シクロペンチル－２－［（４－メチルピリミジン－５－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000080
工程１：２－クロロ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２０５．０）を、８０℃で触媒としてのＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２錯体および塩基としてのＫ２ＣＯ３を使用する、２，６－ジクロロニコチノニトリル（ＣＡＳ［４０３８１－９０－６］）と１－シクロペンテニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ［２８７９４４－１０－９］）との反応によって調製した（一般的手順Ａ１）。
工程２：６－（シクロペンテン－１－イル）－２－［（４－メチルピリミジン－５－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 9.03 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 5H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.99 (s, 7H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 8H)）を、２－クロロ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルから、８０℃で触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する５－アミノ－４－メチルピリミジン（ＣＡＳ［３４３８－６１－７］との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程３：６－シクロペンチル－２－［（４－メチルピリミジン－５－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－（シクロペンテン－１－イル）－２－［（４－メチルピリミジン－５－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下、２０℃で１時間攪拌した後、それを濾過し、減圧下で濃縮して、粗６－シクロペンチル－２－［（４－メチルピリミジン－５－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル（４８０ｍｇ、量子）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．０）
中間体５６：６－シクロペンチル－２－［（２－メチル－３－ピリジル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000081
工程１：２－クロロ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２０５．０）を、８０℃で触媒としてのＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２錯体および塩基としてのＫ２ＣＯ３を使用する、２，６－ジクロロニコチノニトリル（ＣＡＳ［４０３８１－９０－６］）と１－シクロペンテニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ［２８７９４４－１０－９］）との反応によって調製した（一般的手順Ａ１）。
工程２：６－（シクロペンテン－１－イル）－２－［（２－メチル－３－ピリジル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７７．２）を、２－クロロ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程３：６－シクロペンチル－２－［（２－メチル－３－ピリジル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－（シクロペンテン－１－イル）－２－［（２－メチル－３－ピリジル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル（１３０．０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２バルーン下、２０℃で１時間攪拌した後、それを濾過し、減圧下で濃縮して、６－シクロペンチル－２－［（２－メチル－３－ピリジル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル（１５０ｍｇ、収率１００％）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．２）
中間体５７：６－（３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）－２－［（２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000082
工程１：６－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニトリル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＡＣＮ（５０ｍＬ）中の２，６－ジクロロニコチノニトリル（８００ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（６１８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．４２ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間攪拌した後、それを真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－２ークロロ－ピリジン－３－カルボニトリル（６００ｍｇ、５０％）を黄色の固形物として得た。(1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 7.93 - 7.71 (m, 2H), 6.72 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.62 (m, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.02 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 6H), 1.57 - 1.35 (m, 6H))
工程２：６－（３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）－２－［（２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（1H NMR (DMSO-d3, 400 MHz) δ = 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H)）を、６－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７ーイル）－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニトリルから、１００℃で触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルアミン（ＣＡＳ［１１９２－２１－８］との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体５８：４－（２－フルオロプロパン－２－イル）－２－［（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ］ベンゾニトリル
Figure 2023531021000083
工程１：２－ブロモ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾニトリル
４－アセチル－２－ブロモベンゾニトリル（５０ｍｇ、２２３μｍｏｌ、ＣＡＳ［９３２７３－６３－３］）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中３Ｍ、８９μＬ、２６８μｍｏｌ）を０℃で添加した。４５分後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－ブロモ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾニトリル（３７ｍｇ、６８%）を黄色の粘性油状物として得た。（［ＧＣＭＳ：Ｍ］＋２３９．０）
工程２：２－ブロモ－４－（２－フルオロプロパン－２－イル）ベンゾニトリル
２－ブロモ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾニトリル（３６ｍｇ、１５０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（２３．８μＬ、１８０μｍｏｌ）を－７０℃で添加した。氷浴を取り外し、２時間後に反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有気層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－ブロモ－４－（２－フルオロプロパン－２－イル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、５４%）を黄色の粘性油状物として得た。（［ＧＣＭＳ：Ｍ］＋２４１．０）
工程３：４－（２－フルオロプロパン－２－イル）－２－［（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ］ベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７０．２）を、２－ブロモ－４－（２－フルオロプロパ－２－イル）ベンゾニトリルから、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する、１００℃での３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体５９：２－フルオロ－６－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure 2023531021000084
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．２）を、２，６－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［１８０３８２８－５６－９］）から、室温で溶媒としてのＮＭＰ、塩基としてのＫＯｔＢｕを使用する３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ２）。
中間体６０：６－シクロプロピル－２－（（４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000085
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシピリジン－３－イル）カルバメート（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（５１８ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、－３５℃でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、５．５７ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して添加した。－２０℃に達した後、混合物を－２０℃で２時間攪拌し、再度－３５℃に冷却し、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を－２０℃に達させ、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）カルバメート（２３２ｍｇ、４３%）を無色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．２）。
工程２：４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、９４９μｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１３ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で２０時間攪拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗標題生成物（１３０ｍｇ、９１％）を得た。(1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.52 (dd, 1H, J=5.7, 8.0 Hz), 6.65 (dd, 1H, J=5.7, 9.4 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.6-3.8 (m, 2H)).
工程３：６－シクロプロピル－２－（（４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２８５．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－アミン塩酸塩との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体６１：６－シクロプロピル－２－［（２－エチルピラゾール－３－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000086
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５４．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する５－アミノ－１－エチルピラゾール（ＣＡＳ［３５２８－５８－３］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体６２：６－クロロ－２－（ｏ－トリルアミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000087
工程１：６－クロロ－２－（ｏ－トリルアミノ）ニコチンアミド
２，６－ジクロロニコチンアミド（１．０３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、ｏ－トルイジン（８６７ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．７１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）中に溶解し、１４０℃まで１００時間加熱した。粗混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、－クロロ－２－（ｏ－トリルアミノ）ニコチンアミド（１．００ｇ、６８%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２６２．２）
工程２：６－クロロ－２－（ｏ－トリルアミノ）ニコチノニトリル
６－クロロ－２－（ｏ－トリルアミノ）ニコチンアミド（１９ｍｇ、７４．５μｍｏｌ）およびピリジン（４８．２μＬ、５９６μｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（２８μＬ、２９８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で４５分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、１Ｍ ＮａＯＨを使用してｐＨ１０になるまで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－クロロ－２－（ｏ－トリルアミノ）ニコチノニトリル（１４ｍｇ、７３%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．２）
中間体６３：６－シクロプロピル－２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000088
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７８．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（ＣＡＳ［１３４１４－５６－７］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体６４：２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
Figure 2023531021000089
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７０．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－クロロアニリン（ＣＡＳ［９５－５１－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体６５：５－クロロ－２－（（３－シアノ－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
Figure 2023531021000090
工程１：２－アミノ－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋１６０．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から一般的手順Ｄを用いて調製した。
工程２：２－アミノ－５－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋１９４．０）を、２－アミノ－６－シクロプロピルニコチノニトリルおよびＭｅＣＮ中のＮＣＳから８０℃で調製した（一般的手順Ｅ）。
工程３：５－クロロ－２－（（３－シアノ－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３２５．２）を、２－アミノ－５－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリルから、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－ブロモ－２－メトキシベンゾニトリル（ＣＡＳ［８７４４７２－９８－７］）との反応によって調製した（一般的手順Ｆ）。
中間体６６：５－クロロ－６－シクロプロピル－２－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000091
工程１：２－アミノ－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋１６０．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から一般的手順Ｄを用いて調製した。
工程２：２－アミノ－５－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋１９４．０）を、２－アミノ－６－シクロプロピルニコチノニトリルおよびＭｅＣＮ中のＮＣＳから８０℃で調製した（一般的手順Ｅ）。
工程３：５－クロロ－６－シクロプロピル－２－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．２）を、２－アミノ－５－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリルから、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－ブロモ－２－メトキシピリジン（ＣＡＳ［１３４７２－５９－８］）との反応によって調製した（一般的手順Ｆ）。
中間体６７：６－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルアニリノ）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000092
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する４－フルオロ－２－メチルアニリン（ＣＡＳ［４５２－７１－１］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体６８：６－シクロプロピル－２－（（３－エトキシフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000093
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６４．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－エチルアニリン（ＣＡＳ［５８７－０２－０］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体６９：６－シクロプロピル－２－（ｍ－トリルアミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000094
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－メチルアニリン（ＣＡＳ［１０８－４４－１］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体７０：６－シクロプロピル－２－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000095
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７２．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３，５－ジフルオロアニリン（ＣＡＳ［３７２－３９－４］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体７１：６－シクロプロピル－２－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000096
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてキサントホスを使用するｍ－アニシジン（ＣＡＳ［５３６－９０－３］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体７２：６－シクロプロピル－２－（（６－メトキシピリジン－２－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000097
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６７．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－アミノ－６－メトキシピリジン（ＣＡＳ［１７９２０－３５－３］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体７３：６－シクロプロピル－２－（２，３－ジフルオロアニリノ）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000098
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７２．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２，３－ジフルオロアニリン（ＣＡＳ［４５１９－４０－８］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体７４：６－シクロプロピル－２－（フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000099
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２３６．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用するアニリン（ＣＡＳ［６２－５３－３］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体７５：６－シクロプロピル－２－（１－オキサゾール－５－イルエチルアミノ）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000100
工程１：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（オキサゾール－５－イル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド
１－（オキサゾール－５－イル）エタン－１－オン（１５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［１２６３３７８－０７－９］のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、続いてチタンエトキシド（１．１５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６０℃に２時間加熱した後、それを－１５℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（６１．３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を－１５℃で添加し、反応混合物を、この温度で３時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応を約ｐＨ５でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（オキサゾール－５－イル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（１５６ｍｇ、５３%）を淡黄色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２１７．２）
工程２：（Ｒ）－１－（オキサゾール－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（オキサゾール－５－イル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｍｇ、６９３μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３４７μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物をＥｔ２Ｏ中に懸濁させ、有機層を除去した。残留固形物を減圧下で乾燥して、（Ｒ）－１－（オキサゾール－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（８４ｍｇ、８１％）を黄色のガムとして得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１１３．１）
工程：６－シクロプロピル－２－（１－オキサゾール－５－イルエチルアミノ）ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５５．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する（Ｒ）－１－（オキサゾール－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体７６：３－（（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－メチルベンゾニトリル
Figure 2023531021000101
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３００．２）を、２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［３５７６４－１５－９］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－アミノ－２－メチルベンゾニトリル（ＣＡＳ［６９０２２－３５－１］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体７７：２－（（３－シアノ－２－メチルフェニル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000102
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．２）を、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（ＣＡＳ［３８６７０４－０６－９］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－アミノ－２－メチルベンゾニトリル（ＣＡＳ［６９０２２－３５－１］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体７８：６－シクロプロピル－２－（（２，６－ジフルオロフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000103
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７２．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用する２，６－ジフルオロアニリン（ＣＡＳ［５５０９－６５－９］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体７９：６－シクロプロピル－２－（（２－フルオロフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000104
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５４．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのｘｐｈｏｓを使用する２－フルオロアニリン（ＣＡＳ［３４８－５４－９］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体８０：６－シクロプロピル－２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000105
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５４．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてｘｐｈｏｓを使用する３－フルオロアニリン（ＣＡＳ［３７２－１９－０］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体８１：６－シクロプロピル－２－［１－（オキセタン－３－イル）エチルアミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000106
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、１３５℃／マイクロ波で溶媒としてのＮＭＰ、塩基としてのＤＩＰＥＡを使用する１－（オキセタン－３－イル）エタン－１－アミン（ＣＡＳ［１５４４８９２－８９－８］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
中間体８２：６－シクロプロピル－２－（（１－（ピリミジン－２－イル）エチル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000107
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．５）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、１３５℃で溶媒としてのＮＭＰ、塩基としてのＴＥＡを使用する、１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（ＣＡＳ［４０１５４－８１－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
中間体８３：２－［（２－メチル－３－ピリジル）アミノ］－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゾニトリル
Figure 2023531021000108
工程１：２－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゾニトリル
２－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液に、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１．４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回パージし、窒素雰囲気下で８０℃にて１６時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゾニトリル（５８０ｍｇ、４９%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２６４．０）
工程２：２－［（２－メチル－３－ピリジル）アミノ］－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２９２．０）を、２－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゾニトリルから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてキサントホスを使用する３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体８４：６－シクロプロピル－２－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2023531021000109
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、１５０℃／マイクロ波で溶媒としてのＤＭＡ、塩基としてのＤＩＰＥＡを使用する、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（ＣＡＳ［３８０４１－１９－９］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
中間体８５：２－（（２－クロロピリジン－３－イル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
Figure 2023531021000110
工程１：２－アミノ－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋１６０．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から一般的手順Ｄを用いて調製した。
工程２：２－（（２－クロロピリジン－３－イル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７１．１）を、２－アミノ－６－シクロプロピルニコチノニトリルから、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－クロロ－３－ヨードピリジン（ＣＡＳ［７８６０７－３６－０］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
中間体８６：４－シクロプロピル－２－［（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ］ベンゾニトリル
Figure 2023531021000111
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．２）を、２－ブロモ－４－シクロプロピルベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２３７１３０－１８－５］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２、リガンドとしてのＤＰＰＦおよびトルエン中の塩基としてのＫＯｔＢｕを使用する、１２０℃での３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体８７：２－クロロ－６－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure 2023531021000112
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１２．１）を、２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［１５７０２１－６１－９］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－アミノ－２－メチルピリジン（ＣＡＳ［３４３０－１０－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｉ１）。
中間体８８：６－シクロプロピル－２－（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イルアミノ）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000113
工程１：メチル１－（アリルオキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート
メチル１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシレート（１０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、４．１３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を３０分にわたって少しずつ添加した。得られた黄色の反応混合物を０℃で１５分間攪拌した後、臭化アリル（９．６９ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を３０分にわたって添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。それを氷浴中で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、続いて水を添加し、ｔ－ＢＭＥで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で２０℃／１００ｍｂａｒにて濃縮した。粗生成物を真空蒸留（短Ｖｉｇｒｅｕｘカラム）によって精製して、メチル１－（アリルオキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（６．２５ｇ、４４％、ｂｐ：７９～８２℃／１２ｍｂａｒ）を無色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１５７．１）
工程２：１－(アリルオキシ)－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド
ＤＣＭ（６３ｍＬ）中のＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（６．５６ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、３３．６ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）を０℃で、５℃未満に温度を維持しながら４５分にわたって添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、メチル１－（アリルオキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（５．２５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２ｍＬ）溶液を３０分にわたって添加した。反応溶液を室温で終夜攪拌し、氷浴中で冷却して、それを注意深く水（６０ｍＬ）でクエンチした。ＨＣｌ（水中４Ｍ、約５０ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈した。ＤＣＭで抽出した後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾別し、２０℃の真空中で濃縮した。粗生成物をフレッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（アリルオキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２．８１ｇ、４５％）を無色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１８６．１）
工程３：１－（１－（アリルオキシ）シクロプロピル）プロパ－２－エン－１－オン
１－（アリルオキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３．１１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、－７５℃でビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３５．３ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を１５分にわたって添加した。得られた黄色の反応混合物を－７５℃で１時間攪拌し、９０分にわたって０℃までゆっくり温めた。反応物を冷却して－７５℃に戻し、４Ｎの水性ＨＣｌでクエンチし、続いて水（１００ｍＬ）を添加した。反応物をｔＢＭＥで繰り返し抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、２０℃の真空中で濃縮して、１－（１－（アリルオキシ）シクロプロピル）プロパ－２－エン－１－オン（２．４３ｇ、９１％）を黄色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１５３．２）
工程４：４－オキサスピロ［２．５］オクタ－６－エン－８－オン
１－（１－（アリルオキシ）シクロプロピル）プロパ－２－エン－１－オン（２．７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２４ｍＬ）溶液に、ｚｈａｎ ｃａｔａｌｙｓｔ－１Ｂ（１３０ｍｇ、１７７μｍｏｌ）を添加し、得られた薄緑色を帯びた溶液を３時間攪拌した後、それを２０℃の真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－オキサスピロ［２．５］オクタ－６－エン－８－オン（１．８５ｇ、８３％）を無色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１２５．１）
工程５：（Ｅ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－オンオキシム
工程Ａ：４－オキサスピロ［２．５］オクタ－６－エン－８－オン（５２０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下、２０～２５℃で３０分間、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、２３．５μｍｏｌ）と合わせた。完了後、反応物をＤｅｃａｌｉｔｅで濾過した。工程Ｂ：ヒドロキシアミン・ＨＣｌ（５８２ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．６４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を工程Ａで得た反応混合物に添加し、７０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃを使用して水から抽出した後、生成物を単離した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｅ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－オンオキシム（５５０ｍｇ、８４％）を無色の油状物として得、これを静置すると固化する。（［Ｍ＋Ｈ］＋１４２．１）
工程６：４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－アミン塩酸塩
（Ｅ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－オンオキシム（５０ｍｇ、３５４μｍｏｌ）およびラネーニッケル（２００ｍｇ、３５４μｍｏｌ）を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下、２５℃で、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ中で合わせた。反応混合物を７５分間攪拌した後、濾過によって触媒を除去した。濾液を真空中で蒸発させ、残留物をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．８ｍＬ）中に溶解し、続いて真空中で蒸発させた。白色の固形物をＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏ中に懸濁させ、濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾過ケーキを４５℃の真空中で乾燥して、４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－アミン塩酸塩（３７ｍｇ、６１％）を白色の固形物として得た。白色の固形物としての（［Ｍ－ＮＨ４］＋１１１．１）。
工程７：６－シクロプロピル－２－（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イルアミノ）ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７０．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、２１０℃で溶媒としてのＮＭＰ、塩基としてのＴＥＡを使用する、４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－アミン塩酸塩との反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
中間体８９：６－シクロプロピル－２－［［ｒａｃ（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000114
工程１：（シス）－Ｎ－ベンジル－２－メチルテトラヒドロフラン－３－アミン
２－メチルジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、１９３μＬ、２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［３１８８－００－９］）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のベンジルアミン（２３５ｍｇ、２４０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）に、酢酸（１４４ｍｇ、１３７μＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、それを１Ｍの水性ＮａＯＨで希釈した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（シス）－Ｎ－ベンジル－２－メチルテトラヒドロフラン－３－アミン（３２０ｍｇ、７５％）を黄色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１９２．２）
工程２：シス－２－メチルオキソラン－３－アミン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（シス）－Ｎ－ベンジル－２－メチルテトラヒドロフラン－３－アミン（１００ｍｇ、５２３μｍｏｌ）に、酢酸（５９．９μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１１１ｍｇ、１０５μｍｏｌ）を添加した。Ｈ２を５分間溶液に通してバブリングし、水素雰囲気（バルーン）下で２時間攪拌した。反応混合物をＤｅｃａｌｉｔｅで濾過し、真空中で濃縮して、粗シス－２－メチルオキソラン－３－アミンを得た。(1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ3.8-3.9 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.53 (br d, 1H, J=6.0 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.0-1.1 (m, 3H))
工程３：６－シクロプロピル－２－［［（２ＳＲ，３ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、１２０℃で溶媒としてのＤＭＳＯ、塩基としてのＤＩＰＥＡを使用する、シス－２－メチルオキソラン－３－アミンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
中間体９０：６－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－２－［（４－メチルチアゾール－５－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023531021000115
工程１：６－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２３４．２）を、２，６－ジクロロニコチノニトリル（ＣＡＳ［４０３８１－９０－６］）および７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（ＣＡＳ［２７５１４－０７－４］）から、室温でＴＨＦ／ＡＣＮ中の塩基としてのＤＩＰＥＡを使用して調製した（一般的手順Ａ２）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮー（４－メチルチアゾール－５－イル）カルバメート
４－メチルチアゾール－５－カルボン酸（６００ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．３４ｍＬ、１６．７６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．７３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１５分間攪拌し、次いで８０℃に２時間加熱した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルチアゾール－５－イル）カルバメート（４００ｍｇ、４４％）を黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２１５．１）
工程３：４－メチルチアゾール－５－アミン塩酸塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルチアゾール－５－イル）カルバメート（４００．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、２．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ）との混合物を２５℃で１２時間攪拌した後、それを真空中で濃縮して、粗４－メチルチアゾール－５－アミン塩酸塩（２００ｍｇ、７１％）を黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１１５．１）
工程４：６－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－２－［（４－メチルチアゾール－５－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１２．１）を、６－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－２ークロロ－ピリジン－３－カルボニトリルから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する４－メチルチアゾール－５－アミン塩酸塩との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
Figure 2023531021000116
Figure 2023531021000117
Figure 2023531021000118
Figure 2023531021000119
Figure 2023531021000120
Figure 2023531021000121
Figure 2023531021000122
Figure 2023531021000123
Figure 2023531021000124
Figure 2023531021000125
Figure 2023531021000126
Figure 2023531021000127
Figure 2023531021000128
Figure 2023531021000129
Figure 2023531021000130
Figure 2023531021000131
Figure 2023531021000132
Figure 2023531021000133
Figure 2023531021000134
Figure 2023531021000135
Figure 2023531021000136
Figure 2023531021000137
Figure 2023531021000138
実施例９１：４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
Figure 2023531021000139
工程１：４－アミノ－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－メトキシベンジルアルコール（５９μＬ、４７４μｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３３ｍｇ、鉱油中６０％分散体、８３７μｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。４－アミノ－７－クロロ－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（８０ｍｇ、２７９μｍｏｌ）（実施例６２）を添加し、ＬＣＭＳが完全な変換を示すまで、混合物を１５０℃に加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－アミノ－７（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、８３％）を得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．２）
工程２：４－アミノ－７－ヒドロキシ－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（９５７μＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２．５時間攪拌した後、それを水でクエンチした。水層をＤＣＭで洗浄し、蒸発乾固した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、４－アミノ－７－ヒドロキシ－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを白色の固形物（４００ｍｇ、９６%）として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２６９．２）
工程３：４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
４－アミノ－７－ヒドロキシ－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１４ｍｇ、５１．１μｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１５６ｍｇ、１０２μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃に２５分間加熱した後、それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン（８ｍｇ、４９%）を得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．１）
実施例９２：１－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン
Figure 2023531021000140
工程１：２－（２－メトキシフェニル）－２－（４－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アセトニトリル
２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２－（２－メトキシフェニル）アセトニトリル（１６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて黄色の粗油状物を得た。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（２－メトキシフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アセトニトリルを淡褐色の油状物（２２１ｍｇ、６９％）として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．２）
工程２：２－（２－メトキシフェニル）－２－（４－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
２－（２－メトキシフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（０．７ｍＬ）溶液に、９５％のＨ２ＳＯ４（０．３ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃で２日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷上に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（２－メトキシフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（４１ｍｇ、７７％）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．２）
工程３：ナトリウム４－（２－メトキシフェニル）－３－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－１－チオレート
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の２－（２－メトキシフェニル）－２－（４－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムエトキシド（０．９６ｍＬ、ＥｔＯＨ中２１％、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて温度を４０℃未満に維持しながらチオホスゲン（５０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物をシールド管中、８５℃で２時間攪拌した後、それを室温まで冷却し、約３ｍＬの水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、ナトリウム４－（２ーメトキシフェニル）－３－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－１－チオレート（８５ｍｇ、６４％）を黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．２）
工程４：４－（２－メトキシフェニル）－１－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン
ナトリウム４－（２－メトキシフェニル）－３－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－１－チオレート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（１５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で７時間攪拌した。追加分のヨードメタン（約１０μＬ）を添加し、室温での攪拌を１６時間続けた。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（２－メトキシフェニル）－１－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン（５８ｍｇ、７２％）を黄色の泡として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．２）
工程５：１－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン
４－（２－メトキシフェニル）－１－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム溶液（１．５ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）との混合物に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３日間撹拌した後、それを濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン（２３ｍｇ、４９%）を黄色の固形物として得た（［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．３）。
実施例９３：４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000141
４－アミノ－７－（４，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２０ｍｇ、６２μｍｏｌ）（実施例４１）およびＰｄ／Ｃ（７．０ｍｇ、６２μｍｏｌ）を、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（８ｍｇ、３７％）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．３）
実施例９４：４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソ－１－（ｏ－トリル）－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023531021000142
工程１：エチル３－シアノ－６－シクロプロピル－２－ヒドロキシイソニコチネート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（７３４ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シュウ酸ジエチル（８０６μＬ、５．９４ｍｍｏｌ）と１－シクロプロピルエタン－１－オン（５８９μＬ、５．９４ｍｍｏｌ）との混合物を、１０分にわたって滴下して添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、水性希釈ＨＣｌでクエンチし、水で希釈した。それをＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、２－シアノアセトアミド（５００ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３２１ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に添加し、６５℃に加熱した。９０分後、反応混合物を室温まで冷却し、６Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－シアノ－６－シクロプロピル－２－ヒドロキシイソニコチネート（５４０ｍｇ、２７％）を淡褐色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２３３．２）
工程２：エチル２－クロロ－３－シアノ－６－シクロプロピルイソニコチネート
エチル３－シアノ－６－シクロプロピル－２－ヒドロキシイソニコチネート（６０ｍｇ、２５８μｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３００μＬ、３．２２ｍｍｏｌ）中に溶解し、反応混合物を１００℃に２．５時間加熱した。ＰＯＣｌ３を真空中で除去し、粗２－クロロ－３－シアノ－６－シクロプロピルイソニコチネート（２２ｍｇ、３２％）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．２）
工程３：エチル３－シアノ－６－シクロプロピル－２－（ｏ－トリルアミノ）イソニコチネート
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、８．０μｍｏｌ）を、エチル２－クロロ－３－シアノ－６－シクロプロピルイソニコチネート（２０ｍｇ、７９．８μｍｏｌ）、ｏ－トルイジン（１３μＬ、１２０μｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（６ｍｇ、１２μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７８ｍｇ、２３９μｍｏｌ）の脱気溶液に添加し、得られた反応混合物を１００℃に加熱した。２時間後、それを室温まで冷却し、Ｄｅｃａｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、３－シアノ－６－シクロプロピル－２－（ｏ－トリルアミノ）イソニコチネート（８ｍｇ、３１%）を黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．３）
工程４：４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソ－１－（ｏ－トリル）－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
エチル３－シアノ－６－シクロプロピル－２－（ｏ－トリルアミノ）イソニコチネート（８ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（６μＬ、５０μｍｏｌ）を添加し、出発物質が消失するまで反応混合物を室温で攪拌した。アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を添加した後、ＬＣＭＳが生成物の完全な変換を示すまで反応物を攪拌した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソ－１－（ｏ－トリル）－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（５ｍｇ、５７％）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．１）
実施例９５：４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソ－１－（ｏ－トリル）－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2023531021000143
４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソ－１－（ｏ－トリル）－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（２３ｍｇ、６８μｍｏｌ）（実施例９４）およびＴＥＡ（３３μＬ、２３９μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ無水酢酸（１５μＬ、１０２μｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で攪拌した。追加３回分のＴＥＡ（３３μＬ、２３９μｍｏｌ）およびトリフルオロ無水酢酸（１５μＬ、１０２μｍｏｌ）を３０分毎に添加して、完全に変換された生成物を得た。橙色の溶液をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソ－１－（ｏ－トリル）－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（７ｍｇ、３１％）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．３）
実施例９６：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｏ－トリル）ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000144
工程１：２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピリミジン－５－カルボニトリル
シクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩（２００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－２－シアノ－３－エトキシアクリル酸エチル（２７２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（４４２ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、懸濁液を０℃で１０分間攪拌し、２時間還流させた。混合物を水に注ぎ、２５％の水性ＨＣｌを使用してｐＨ３に酸性化し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮して、粗２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピリミジン－５－カルボニトリル（１９６．５ｍｇ、７７%）を淡黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１６２．１）
工程２：４－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－５－カルボニトリル
２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピリミジン－５－カルボニトリル（１９６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１．４２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）と合わせて橙色の懸濁液を得た。反応混合物を１１０℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、よく攪拌した氷／水／ＥｔＯＡｃの混合物に滴下して添加し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮して、粗４－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－５－カルボニトリル（１２２ｍｇ、５６%）を得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１８０．１）
工程３：２－シクロプロピル－４－（ｏ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
４－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－５－カルボニトリル（１２２ｍｇ、６７９μｍｏｌ）、ｏ－トルイジン（１０８μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６６４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の脱気したジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に、ｘｐｈｏｓ（４９ｍｇ、１０２μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、６８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－シクロプロピル－４－（ｏ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（５０ｍｇ、２９％）をオフホワイトの固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．３）
工程４：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｏ－トリル）ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
２－シクロプロピル－４－（ｏ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（５０ｍｇ、２００μｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（５２μＬ、４３９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で攪拌した。濃縮後、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、６．６７ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間攪拌し、反応物を濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後、ＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、濾過して、４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｏ－トリル）ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１９ｍｇ、３１％）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．３）
実施例９７：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－オキソピペリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000145
工程１：６－シクロプロピル－２－（（２－オキソピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチノニトリル
２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９７８μＬ、５．６ｍｍｏｌ）および４－アミノピペリジン－２－オンＴＦＡ塩（５０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に４８時間加熱した後、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－シクロプロピル－２－（（２－オキソピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチノニトリル（１９２ｍｇ、５５%）をオフホワイトの固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２５７．２）
工程２：６－シクロプロピル－２－（（１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチノニトリル
６－シクロプロピル－２－（（２－オキソピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、１９５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、４－メトキシベンジルブロミド（３４μＬ、２３４μｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（４３．８ｍｇ、３９０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。４－メトキシベンジルブロミド（３４μＬ、２３４μｍｏｌ）を２時間後に再度１回添加し、反応混合物をさらに７時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－シクロプロピル－２－（（１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチノニトリル（３３ｍｇ、３６%）を黄色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３７７．４）
工程３：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソピペリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
６－シクロプロピル－２－（（１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチノニトリル（４７ｍｇ、１２５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（３３μＬ、２７５μｍｏｌ）を添加し、出発物質が消失するまで反応混合物を室温で攪拌した。アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＬＣＭＳが生成物の完全な変換を示すまで反応物を攪拌した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソピペリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２７ｍｇ、４８%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．４）
工程４：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－オキソピペリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソピペリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２７ｍｇ、６４μｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応混合物を７５℃で６７時間攪拌した後、それを真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－オキソピペリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９ｍｇ、４６%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３００．２）
実施例９８：７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２，４－ジオン
Figure 2023531021000146
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（５５ｍｇ、１８８μｍｏｌ）（実施例８６）をＫＯＨ（２Ｍ水性、９４１μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、１１０℃に加熱した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソピペリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２５ｍｇ、４３%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．３）
実施例９９：７－シクロプロピル－１－（２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオン
Figure 2023531021000147
工程１：メチル２－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－３－カルボキシレート
メチル６－ブロモ－２－クロロニコチネート（７００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の脱気したジオキサン（１２ｍＬ)溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７３４ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．１４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２１７ｍｇ、２６５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中、８０℃で１時間加熱した後、それを水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（４９８ｍｇ、８７％）を黄色の結晶性固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２１２．１）
工程２：２－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－３－カルボン酸
メチル２－クロロ－６－シクロプロピルニコチネート（４８９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（水中１Ｍ、４．６２ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、真空中で揮発性物質を除去した。残留物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物（４７０ｍｇ、１００%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１９８．１）
工程３：２－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－６－シクロプロピルニコチン酸（２２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２７１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃まで２．５時間加熱した後、アンモニア（２５％水溶液、１．２１ｇ、１．３３ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を３日間攪拌させた。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物（１６５ｍｇ、７４%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１９７．２）
工程４：６－シクロプロピル－２－（２－メチルアニリノ）ピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－６－シクロプロピルニコチンアミド（７９ｍｇ、４０２μｍｏｌ）およびｏ－トルイジン（４２．９μＬ、４０２μｍｏｌ）のＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）溶液を１２０℃まで終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－シクロプロピル－２－（２－メチルアニリノ）ピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、４６％）を淡黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．２）
工程５：７－シクロプロピル－１－（２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオン
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６－シクロプロピル－２－（２－メチルアニリノ）ピリジン－３－カルボキサミド（４７ｍｇ、１７６μｍｏｌ）、ＣＤＩ（４３ｍｇ、２６４μｍｏｌ）およびＤＢＵ（５３μＬ、３５２μｍｏｌ）の淡黄色の溶液を７０℃まで１時間加熱した後、それを室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して７－シクロプロピル－１－（２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオン（３３ｍｇ、６３%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．２）
実施例１００：７－シクロプロピル－１－（２－メチルフェニル）キナゾリン－２，４－ジオン
Figure 2023531021000148
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｏ－トリル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（６０ｍｇ、２０６μｍｏｌ）（実施例８）をＫＯＨ（水中２Ｍ、１．０３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、１１０℃まで４時間加熱した後、それを室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物（５６ｍｇ、９０%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．２）
実施例１０１：７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオン
Figure 2023531021000149
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例７（２０ｍｇ、６８０μｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（１７μＬ、１３６μｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２時間攪拌した後、さらにｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（１７μＬ、１３６μｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃でさらに５時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオン（１４ｍｇ、７０%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．１）
実施例１０２：４－アミノ－５－メトキシ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000150
４－アミノ－５－フルオロ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（６１ｍｇ、１８０μｍｏｌ）（実施例５９）およびナトリウムメトキシド（１５ｍｇ、２７０μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で室温にて４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－アミノ－５－メトキシ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（４２ｍｇ、６３％）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３５１．２）
実施例１０３および実施例１０４：（＋）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンおよび（－）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000151
工程１：６－シクロプロピル－２－（（３－フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－フルオロ－２－メチルアニリン（ＣＡＳ［４４３－８６－７］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
６－シクロプロピル－２－（（３－フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ）ニコチノニトリル（５７ｍｇ、２１３μｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（５６μＬ、４６９μｍｏｌ）を添加し、出発物質が消失するまで反応混合物を室温で攪拌した。アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、３．８１ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＬＣＭＳが生成物の完全な変換を示すまで反応物を攪拌した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６１ｍｇ、９１%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．２）
工程３：（＋）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンおよび（－）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを逆相キラル分取ＨＰＬＣによって分離して、白色の固形物の（＋）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンおよび白色の固形物の（－）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．４）および（［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．２）
実施例１０５：３－（４－アミノ－６－クロロ－７－イソプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メトキシベンゾニトリル
Figure 2023531021000152
工程１：２－アミノ－６－イソプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋１６２．２）を、２－クロロ－６－イソプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１０８２４４－４４－６］）から一般的手順Ｄを用いて調製した。
工程２：２－アミノ－５－クロロ－６－イソプロピルニコチノニトリル
２－アミノ－６－イソプロピルニコチノニトリル（１３０ｍｇ、８０６μｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（１１８ｍｇ、８８７μｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃の暗所で６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、合わせた有機層を乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物（１８０ｍｇ、１１４％）を橙色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１９６．１）
工程３：５－クロロ－２－（（３－シアノ－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－イソプロピルニコチノニトリル
２－アミノ－５－クロロ－６－イソプロピルニコチノニトリル（９０ｍｇ、４６０μｍｏｌ）、３－ブロモ－２－メトキシベンゾニトリル（１２７ｍｇ、５９８μｍｏｌ）、キサントホス（２６．６ｍｇ、４６μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中で混合し、アルゴン下で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．１６ｍｇ、２３μｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で終夜攪拌した。翌日に、再度、キサントホス（２７ｍｇ、４６μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５．２ｍｇ、２３μｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃でさらに３時間攪拌した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－クロロ－２－（（３－シアノ－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－イソプロピルニコチノニトリル（７５ｍｇ、５０％）を黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３２７．２）
工程４：３－（４－アミノ－６－クロロ－７－イソプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２H）－イル）－２－メトキシベンゾニトリル
５－クロロ－２－（（３－シアノ－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－イソプロピルニコチノニトリル（７０ｍｇ、２１４μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、トリクロロアセチルイソシアネート（１２１ｍｇ、７６．１μＬ、６４３μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した後、追加のトリクロロアセチルイソシアネート（１２１ｍｇ、７６．１μＬ、６４３μｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌した。３時間後、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（４－アミノ－６－クロロ－７－イソプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メトキシベンゾニトリル（７６ｍｇ、９６％）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．２）
実施例１０６：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）キナゾリン－２－オン
Figure 2023531021000153
工程１：４－シクロプロピル－２－（（３－フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ）ベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６７．２）を、２－クロロ－４－シクロプロピルベンゾニトリル（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．２０１８、１２５７３）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてＸ－ｐｈｏｓを使用する３－フルオロ－２－メチルアニリン（ＣＡＳ［４４３－８６－７］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）キナゾリン－２－オン
４－シクロプロピル－２－（（３－フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ）ベンゾニトリル（７６ｍｇ、２８４μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（７５μＬ、６２５μｍｏｌ）を添加し、出発物質が消失するまで反応混合物を室温で攪拌した。アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、６．１ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＬＣＭＳが生成物の完全な変換を示すまで反応物を攪拌した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）キナゾリン－２－オン（７０ｍｇ、８０%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．２）
実施例１０７：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１，４ージオキセパン－６－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
Figure 2023531021000154
工程１：６－シクロプロピル－２－（１，４－ジオキセパン－６－イルアミノ）ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６０．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する１，４－ジオキセパン－６－アミン（ＥＰ１９５８６６６ Ａ１）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１，４ージオキセパン－６－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
６－シクロプロピル－２－（１，４－ジオキセパン－６－イルアミノ）ピリジン－３－カルボニトリル（１５ｍｇ、６０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（３５μＬ、２９０μｍｏｌ）を添加し、出発物質が消失するまで反応混合物を室温で攪拌した。アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１．０ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＬＣＭＳが生成物の完全な変換を示すまで反応物を攪拌した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１，４ージオキセパン－６－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン（９ｍｇ、７８%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３０３．１）
実施例１０８：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000155
工程１：６－シクロプロピル－２－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０３．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［１１３１００７－４３－６］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
６－シクロプロピル－２－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ニコチノニトリル（８７ｍｇ、２１０μｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（６２μＬ、５２５μｍｏｌ）を添加し、出発物質が消失するまで反応混合物を室温で攪拌した。反応物を濃縮乾固し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加して再び溶かし、ＬＣＭＳが生成物の完全な変換を示すまで反応物を攪拌した。メタノールのエバポレーションおよび酢酸エチルによるトリチュレーションを行い、４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３５ｍｇ、４８%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．２）
実施例１０９：４－アミノ－１－（２－クロロ－３－ピリジル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２－オン
Figure 2023531021000156
工程１：２－［（２－クロロ－３－ピリジル）アミノ］－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．８）を、２－ブロモ－４－（トリフルオルメトキシ）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２１４３３４－８３－４］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－アミノ－２－クロロ－ピリジン（ＣＡＳ［６２９８－１９－７］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（２－クロロ－３－ピリジル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２－オン
２－［（２－クロロ－３－ピリジル）アミノ］－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、３２０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（１８７μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、出発物質が消失するまで反応混合物を室温で攪拌した。アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳが生成物の完全な変換を示すまで反応物を攪拌した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－アミノ－１－（２－クロロ－３－ピリジル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２－オン（３３ｍｇ、２６%）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．１）
実施例１１０：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
Figure 2023531021000157
工程１：６－シクロプロピル－２－［２－（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３２０．０）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－（トリフルオロメトキシ）アニリン（ＣＡＳ［１７５２０５－７７－３］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．０）を、６－シクロプロピル－２－［２－（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリジン－３－カルボニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１１１：４－（２－クロロフェニル）－６－シクロプロピル－１－イミノ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン
Figure 2023531021000158
工程１：（４－ブロモ－２－ピリジル）－（２－クロロフェニル）メタノール
２，４－ジブロモピリジン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ／（ヘキサン中１．６Ｍ、１．０１ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、反応混合物を１時間攪拌した後、２－クロロベンズアルデヒド（３２６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４－ブロモ－２－ピリジル）－（２－クロロフェニル）メタノール（５００ｍｇ、７１％）を黄色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．０）
工程２：（４－ブロモ－２－ピリジル）－（２－クロロフェニル）メタノン
（４－ブロモ－２－ピリジル）－（２－クロロフェニル）メタノール（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（１４５５ｍｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４－ブロモ－２－ピリジル）－（２－クロロフェニル）メタノン（４５０ｍｇ、９１%）を黄色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．９）
工程３：（２－クロロフェニル）－（４－シクロプロピル－２－ピリジル）メタノン
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（４－ブロモ－２ーピリジル）－（２－クロロフェニル）メタノン（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（３９９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５８ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２－クロロフェニル）－（４－シクロプロピル－２－ピリジル）メタノン（３００ｍｇ、６９％）を黄色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２５８．１）
工程４：２－（２－クロロフェニル）－２－（４－シクロプロピル－２－ピリジル）アセトニトリル
氷で冷やした（２－クロロフェニル）－（４－シクロプロピル－２－ピリジル）メタノン（５００ｍｇ、１９１ｍｍｏｌ）およびＴｏｓｍｉｃ（５６８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－酪酸カリウム（ｔＢｕＯＨ中１Ｍ、４．８５ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を５０℃まで１２時間加熱した後、水を添加することによってクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（２－クロロフェニル）－２－（４－シクロプロピル－２－ピリジル）アセトニトリルを淡黄色の油状物（５００ｍｇ、６７％）として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２６９．１）
工程５：２－（２－クロロフェニル）－２－（４－シクロプロピル－２－ピリジル）アセトアミド
２－（２－クロロフェニル）－２－（４－シクロプロピル－２－ピリジル）アセトニトリル（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、９５％のＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃で２日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷上に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（２－クロロフェニル）－２－（４－シクロプロピル－２－ピリジル）アセトアミド（４００ｍｇ、８３％）を黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．１）
工程６：４－（２－クロロフェニル）－６－シクロプロピル－１－チオキソ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の２－（２－クロロフェニル）－２－（４－シクロプロピル－２－ピリジル）アセトアミド（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムエトキシド（４．２ｍＬ、ＥｔＯＨ中２１％、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて温度を４０℃未満に維持しながらチオホスゲン（２１５μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物をシールド管中、８５℃で２時間攪拌した後、それを室温まで冷却し、約３ｍＬの水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた洗浄物をブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（２－クロロフェニル）－６－シクロプロピル－１－チオキソ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン（２５０ｍｇ、４４％）を黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．０）
工程７：４－（２－クロロフェニル）－６－シクロプロピル－１－メチルスルファニル－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン
４－（２－クロロフェニル）－６－シクロプロピル－１－チオキソ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（４５μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）中の炭酸カリウム（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で７時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（２－クロロフェニル）－６－シクロプロピル－１－メチルスルファニル－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン４－（２－メトキシフェニル）－１－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン（１００ｍｇ、４３％）を黄色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．０）
工程８：１－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン
４－（２－クロロフェニル）－６－シクロプロピル－１－メチルスルファニル－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン（９０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム溶液（１．５ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）との混合物に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を５０℃まで４８時間加熱した後、それを濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して４－（２－クロロフェニル）－６－シクロプロピル－１－イミノ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン（８ｍｇ、９％）を黄色の固形物として得た（（［Ｍ＋Ｈ］＋３１２．２）。
実施例１１２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－7－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
Figure 2023531021000159
工程１：６－シクロプロピル－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－７－イルアミノ）ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－７－アミン塩酸塩（ＣＡＳ［２７２４３８－８６－５］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－7－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．２）を、６－シクロプロピル－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－７－イルアミノ）ピリジン－３－カルボニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１１３：４－アミノ－７－シクロプロピル－６－（ジフルオロメトキシ）－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
Figure 2023531021000160
工程１：２－アミノ－５－ブロモ－６－シクロプロピル－ピリジン－３－カルボニトリル
２－アミノ－６－シクロプロピル－ピリジン－３－カルボニトリル（１０００ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（１１７３ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃の暗所で１６時間攪拌した後、それを濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－アミノ－５－ブロモ－６－シクロプロピル－ピリジン－３－カルボニトリル（１．４ｇ、収率９３％）を黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．０）
工程２：２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－ブロモ－６－シクロプロピル－ピリジン－３－カルボニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモ－６－シクロプロピル－ピリジン－３－カルボニトリルの混合物（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ＮａＨ（１４１．１３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、４．２当量）を添加し、混合物を０．５時間攪拌した後、４－メトキシベンジルクロリド（０．４６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによって反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－ブロモ－６－シクロプロピル－ピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、７５％）を淡黄色のガムとして得た（［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．２）。
工程３：２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－ピリジン－３－カルボニトリル
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中の２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－ブロモ－６－シクロプロピル－ピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１０５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３）、ｔ－ＢｕＢｒｅｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびｔ－ＢｕＢｒｅｔＰｈｏｓ（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。次いで反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－ピリジン－３－カルボニトリル（２６０ｍｇ、７０％）を橙色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．３）
工程４：２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－シクロプロピル－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－ピリジン－３－カルボニトリル（２７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。次いで反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－シクロプロピル－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボニトリル（１８０ｍｇ、８５％）を黄色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．３）
工程５：２－アミノ－６－シクロプロピル－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボニトリル
２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－シクロプロピル－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによってクエンチした。次いで酢酸エチルで抽出し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－アミノ－６－シクロプロピル－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボニトリル（７０ｍｇ、９０％）を無色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２２６．２）
工程６：６－シクロプロピル－５－（ジフルオロメトキシ)－２－（２－メチルアニリノ）ピリジン－３－カルボニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．２）を、２－アミノ－６－シクロプロピル－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボニトリルから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－ブロモトルエンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程７：４－アミノ－７－シクロプロピル－６－（ジフルオロメトキシ）－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３５９．２）を、６－シクロプロピル－５－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチルアニリノ）ピリジン－３－カルボニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１１４および１１５：（＋）－４－アミノ－１－（２－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンおよび（－）－４－アミノ－１－（２－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000161
工程１：２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７０．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてキサントホスを使用する２－クロロアニリン（ＣＡＳ［９５－５１－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：（＋）－４－アミノ－１－（２－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンおよび（－）－４－アミノ－１－（２－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．１）を、２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製し、続いてキラルＨＰＬＣを用いて分離した。
実施例１１６および１１７：（＋）－４－アミノ－１－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンおよび（－）－４－アミノ－１－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000162
工程１：２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２８８．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－クロロ－３－フルオロアニリン（ＣＡＳ［２１３９７－０８－０］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：（＋）－４－アミノ－１－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンおよび（－）－４－アミノ－１－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．１＆３３１．１）を、２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製し、続いてキラルＨＰＬＣを用いて分離した。
実施例１１８および１１９：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（実施例１１８）および４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（実施例１１９）
Figure 2023531021000163
工程１：２－メチルジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン
２－メチル－２Ｈ－ピラン－３（６Ｈ）－オン（ＷＯ２０１０／９６３３８ Ａ１）（６．４５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（３１７ｍｇ、２９８μｍｏｌ）を添加し、水素（バルーン）雰囲気下で反応物を１時間攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮した。短Ｖｉｇｒｅｕｘカラムに通す真空蒸留（Ｂｐ：４２～４３、１０ｍｂａｒ）により、標題化合物（４．７５ｇ、６５％）を無色の液体として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１１５．１）
工程２：（２ＲＳ，３ＲＳ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
冷却した（－７８℃）２－メチルジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（１．００ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中１ＭのＬ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）を滴下で３０分にわたって添加し、混合物をさらに３時間攪拌し、その間に反応物を－１０℃にさせ、その後、エタノール（２．４ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて水（６ｍＬ、３３３ｍｍｏｌ）を滴下し、最後に水（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中１ＭのＮａＯＨを滴下した。次いで温度を０℃まで上昇させ、温度を１０℃未満に維持しながら３６％のＨ２Ｏ２（６ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３および１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。すべての水層をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で再抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標題化合物 （０．７４ｇ、７２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム- d ) δ ppm 1.18 - 1.23 (m, 3 H) 1.35 - 1.45 (m, 1 H) 1.61 - 1.73 (m, 1 H) 1.81 - 2.01 (m, 3 H) 3.43 - 3.59 (m, 3 H) 3.91 -4.00 (m, 1 H)
工程３：（２ＲＳ，３ＲＳ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート
（２ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（７３０ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＤＡＢＣＯ（１．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、塩化トルエンスルホニル（１．８ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を取り外し、混合物を室温で２０分間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．３７ｇ、８０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム- d ) δ ppm 1.04 (d, J =6.45 Hz, 3 H) 1.31 - 1.41 (m, 1 H) 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 1.83 - 1.99 (m, 1 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 3.40 - 3.54 (m, 2 H) 3.91 - 3.99 (m, 1 H) 4.50 (br s, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H) 7.79 - 7.84 (m, 2 H)
工程４：（２ＲＳ，３ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンアセテート
（２ＲＳ，３ＲＳ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．３７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．６５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を６５℃まで９４時間加熱した。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、３０ｍＬのメタノールを濾液に添加し、次いでそれを注意深く濃縮し（ｐ＞２５０ｍｂａｒ、水浴２５℃）、ジエチルエーテルを除去した。次いで酢酸（１．４５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）をメタノール溶液に添加し、続いてチャコール担持１０％パラジウム（１３２ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を添加し、反応物を水素（バルーン）雰囲気下に置いて、混合物を３時間攪拌した。次いで反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル中に懸濁させ、超音波処理し、濾過して標題化合物（１７６ｍｇ、１６％）をオフホワイトの固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１１６．１）
工程５：６－シクロプロピル－２－（（（２ＲＳ，３ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５８．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、塩基としてＤＩＰＥＡを使用する、１５０℃でのＮＭＰ中の（２ＳＲ，３ＲＳ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンアセテートとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
工程６：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンおよび４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．２＆３０１．２）を、６－シクロプロピル－２－（（（２ＲＳ，３ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製し、続いてキラルＨＰＬＣを用いて分離した。
実施例１２０：４－アミノ－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000164
工程１：２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イルアミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのｔＢｕＸｐｈｏｓを使用する６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－７－アミン塩酸塩（ＣＡＳ［２７２４３８－８６－５］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．１）を、２－（（ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イルアミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１２１：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（２ＳＲ，３ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロピラン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
Figure 2023531021000165
工程１：（２ＳＲ，３ＳＲ）－Ｎ－ベンジル－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン
２－メチルジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（実施例１１８、工程１）（５００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３９ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１４ｍＬ）溶液に、フェニルメタンアミン（５２６μＬ、４．８２ｍｍｏｌ）および酢酸（３０１μＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温にし、１時間攪拌した後、それをＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（７３６ｍｇ、６５％）を無色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１１６．１）
工程１：（２ＳＲ，３ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンアセテート
乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）および酢酸（４０７μＬ、７．１１ｍｍｏｌ）中の（２ＳＲ，３ＳＲ）－Ｎ－ベンジル－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（７３０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（３７８ｍｇ、３５６μｍｏｌ）を添加し、反応物を水素（バルーン）雰囲気下に置いて２４時間攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して標題化合物（６２８ｍｇ、７５％）をオフホワイト固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１１６．１）
工程１：６－シクロプロピル－２－（（（２ＳＲ，３ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５８．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのｔＢｕＸｐｈｏｓを使用する（２ＳＲ，３ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンアセテートとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．２）を、６－シクロプロピル－２－（（（２ＳＲ，３ＳＲ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１２２：４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000166
工程１：４－（ジフルオロメトキシ）－２－（（３－フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ）ベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．１）を、２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２１４３３４－８３－４］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－フルオロ－２－メチルアニリンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．２）を、４－（ジフルオロメトキシル）－２－（（３－フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ）ベンゾニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１２３：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000167
工程１：２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．６）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルアニリンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．８）を、２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
工程３：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
ジオキサン（１ｍL)中４ＭのＨＣｌ中の４－アミノ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４７ｍｇ、１１１μｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。次いで１ｍＬの水を添加し、混合物を３０分間攪拌した後、白色の固形物の標題生成物（２２ｍｇ、６４％）を濾過によって単離した。（［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．２）
実施例１２４および１２５：（Ｒ）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（オキセパン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンおよび（Ｓ）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（オキセパン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000168
工程３：（Ｅ／Ｚ）－オキセパン－３－オンオキシム
６，７－ジヒドロオキセピン－３（２Ｈ）－オン（１．３５ｇ、１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：４９７０６３－３０－６）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（１００ｍｇ、９４μｍｏｌ）を添加し、反応物を水素（バルーン）雰囲気下に置き、混合物を３０分間攪拌した。次いで反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を部分的に濃縮した（ｐ＞１００ｍｂａｒ、２０℃）。次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６７ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．７３ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃まで１時間加熱した後、反応物を濃縮乾固し、次いで水と酢酸エチルとの間で分割した。層を分離し、水性画分を酢酸エチルによって再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標題化合物 （１．２１ｇ、７４％）を無色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１３０．０）
工程４：オキセパン－３－アミン塩酸塩
メタノール（１５０ｍＬ）中７Ｍのアンモニア中のオキセパン－３－オンオキシム（１．２１ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａｎｅｙ（登録商標）－Ｎｉｃｋｅｌ（６．２ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素（バルーン）雰囲気下で９０分間攪拌した。次いで反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてジエチルエーテル（ジオキサン中４ＮのＨＣｌを添加して酸性化にしたもの）から沈降させて、標題化合物（１．０５ｇ、７６％）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１１６．１）
工程５：６－シクロプロピル－２－（オキセパン－３－イルアミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２５８．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、１５０℃でＮＭＰ中、塩基としてのＤＩＰＥＡを使用する、オキセパン－３－アミン塩酸塩との反応によって調製した（一般的手順Ｂ２）。
工程６：（Ｒ）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（オキセパン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンおよび（Ｓ）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（オキセパン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．２＆３０１．２）を、６－シクロプロピル－２－（オキセパン－３－イルアミノ）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製し、続いてキラルＨＰＬＣを用いて分離した。
実施例１２６：３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2023531021000169
工程１：２－（（３－シアノ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－アミノ－２－フルオロベンゾニトリルとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．１）を、２－（（３－シアノ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１２７：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000170
工程１：６－シクロプロピル－２－（（２－フルオロ－３－メチルフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－フルオロ－３－メチルアニリンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．１）は、６－シクロプロピル－２－（（２－フルオロ－３－メチルフェニル）アミノ）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１２８：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジクロロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000171
工程１：６－シクロプロピル－２－（（２，３－ジクロロフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．０）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２，３－ジクロロアニリンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジクロロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３４７．１）を、６－シクロプロピル－２－（（２，３－ジクロロフェニル）アミノ）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１２９：４－アミノ－１－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２ーオン
Figure 2023531021000172
工程１：２－（（３－クロロ－２－メチルフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－クロロ－２－メチルアニリンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２ーオン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３２７．１）を、２－（（３－クロロ－２－メチルフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１３０：４－アミノ－１－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
Figure 2023531021000173
工程１：２－（（２－クロロ－３－メチルフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－クロロ－３－メチルアニリンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３２７．１）を、２－（（２－クロロ－３－メチルフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１３１：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－（フルオロメチル）－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000174
工程１：６－シクロプロピル－２－（（３－（フルオロメチル）－２－メチルフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２８２．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－（フルオロメチル）－２－メチルアニリンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－（フルオロメチル）－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３２５．１）を、６－シクロプロピル－２－（（３－（フルオロメチル）－２－メチルフェニル）アミノ）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１３２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000175
工程１：６－シクロプロピル－２－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのＸｐｈｏｓを使用する２－（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ［８８－１７－５］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３４７．１）は、６－シクロプロピル－２－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１３３：４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000176
工程１：ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２－ブロモ－４－ヒドロキシ－ベンゾニトリル（３０．２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１９．３ｇ、３６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０２ｍＬ）溶液に、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（５５．８ｇ、３６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃まで２時間加熱した後、反応物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（６．０ｇ、１８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.81 - 6.39 (m, 1H).
工程２：４－（ジフルオロメトキシ）－２－（（２－フルオロ－３－メチルフェニル）アミノ）ベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．１）を、２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリルから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－フルオロ－３－メチルアニリンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程３：４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．１）を、４－（ジフルオロメトキシ）－２－（（２－フルオロ－３－メチルフェニル）アミノ）ベンゾニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１３４：４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（ｍ－トリル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000177
工程１：４－（ジフルオロメトキシ）－２－（ｍ－トリルアミノ）ベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７５．１）を、２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（実施例１３３、工程１）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用するｍ－トルイジンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（ｍ－トリル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．１）を、４－（ジフルオロメトキシ）－２－（ｍ－トリルアミノ）ベンゾニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１３５および１３６：（＋）－４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンおよび（－）－４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000178
工程１：２－（（２－クロロピリジン－３－イル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７１．１）を、２－アミノ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１２４９８３６－６７－６］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－クロロ－３－ヨードピリジンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：（＋）－４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンおよび（－）－４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１４．２＆３１４．２）を、６－２－（（２－クロロピリジン－３－イル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製し、続いてキラルＨＰＬＣを用いて分離した。
実施例１３７：４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000179
工程１：２－（（２－クロロピリジン－３－イル）アミノ）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．１）を、２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２６１８１８－７２－７］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－クロロピリジン－３－アミンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．１）を、２－（（２－クロロピリジン－３－イル）アミノ）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１３８：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジメチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000180
工程１：６－シクロプロピル－２－（（２，３－ジメチルフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６４．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２，３－ジメチルアニリンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジメチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．２）を、６－シクロプロピル－２－（（２，３－ジメチルフェニル）アミノ）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１３９：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000181
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（３－シアノ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６４．３）を、２－アミノ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１２４９８３６－６７－６］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのＸｐｈｏｓを使用する４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレートとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．１）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－シアノ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレートから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１４０：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000182
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（３－シアノ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボキシレート
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．２）を、２－アミノ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１２４９８３６－６７－６］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのＸｐｈｏｓを使用するｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボキシレート（ＷＯ２０１８／１３２３７２ Ａ１）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１７．２）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－シアノ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレートから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１４１：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（８Ｒ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
Figure 2023531021000183
工程１：メチル１－（アリルオキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート
氷で冷やした１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシレート（１０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散体（４．１３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した後、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した臭化アリル（９．６９ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を３０分にわたって添加した。混合物を室温になるようにさせ、１６時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応をクエンチし、ＴＢＭＥで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。蒸留（Ｂｐ７９～８２℃、１２ｍｍｂａｒ）により、標題化合物（６．２５ｇ、収率４４．１％）を淡黄色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１５７．１）
工程２：１－(アリルオキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド
氷で冷やした乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．２５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン中２Ｍのトリメチルアルミニウム（６．４ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌した後、メチル１－（アリルオキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を１０分にわたって添加した。氷浴を取り外し、反応物を室温で１６時間攪拌した。次いで反応物を０℃に冷却し、水、続いて４Ｎの水性ＨＣｌを注意深く添加することによってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標題化合物 （７６８ｍｇ、６５％）を無色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１８６．１）
工程３：１－（１－（アリルオキシ）シクロプロピル）プロパ－２－エン－１－オン
－７８℃の１－（アリルオキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（４６３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中１Ｍの臭化ビニルマグネシウム（２．７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を１０分にわたって添加し、混合物を１時間攪拌した。第２の画分のＴＨＦ中１Ｍの臭化ビニルマグネシウム（２．７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分にわたって０℃に温めた。反応物を再度－７８℃に冷却した後、４Ｎの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、室温まで温度を上昇させた。混合物を水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物（３５７ｍｇ、８９％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム- d ) δ ppm 1.21 - 1.28 (m, 2 H) 1.34 - 1.41 (m, 2 H) 4.04 (dt, J =5.44, 1.51 Hz, 2 H) 5.15 - 5.36 (m, 2 H) 5.74 (dd, J =10.38, 1.91 Hz, 1 H) 5.92 (ddt, J =17.33, 10.58, 5.39, 5.39 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J =17.33, 2.01 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J =17.23, 10.38 Hz, 1 H)
工程４：４－オキサスピロ［２．５］オクタ－６－エン－８－オン
１－（１－（アリルオキシ）シクロプロピル）プロパ－２－エン－１－オン（２．７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２４ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ Ｃａｔａｌｙｓｔ－１Ｂ（１３０ｍｇ、１７７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．９ｇ、８３％）を無色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１２５．０）
工程５：４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－オン
４－オキサスピロ［２．５］オクタ－６－エン－８－オン（３０２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（１２ｍｇ、１１．３μｍｏｌ）を添加し、混合物を水素（バルーン）雰囲気下に置き、混合物を４０分間攪拌した。次いでそれをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮して、標題化合物（２９６ｍｇ、９６％）を無色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１２７．１）
工程６：（Ｓ，Ｚ）－２－メチル－Ｎ－（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド
ＴｉＯＥｔ４（４９６μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－オン（１４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１７４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で６８時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインを添加し、その結果として濃厚懸濁液が得られ、次いでそれをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標題化合物（１２０ｍｇ、４４％）を黄色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２３０．２）
工程７：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル）プロパン－２－スルフィンアミド
（Ｓ，Ｚ）－２－メチル－Ｎ－（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（１２０ｍｇ、５２３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、水（４１μＬ）を添加し、－５０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（５９．４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。それを３時間にわたって１５℃にさせた。メタノール（０．５ｍＬ）、水（２ｍＬ）および１０％炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチし、３０分間攪拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標題化合物 （６５ｍｇ、５４％）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２３２．１）
工程８：（Ｒ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－アミン塩酸塩
（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４MのＨＣｌ（１９５μＬ、７７８μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、ジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過して標題化合物（３８ｍｇ、８９％）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１１１．１）
工程９：６－シクロプロピル－２－（（２，３－ジメチルフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７０．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのｔＢｕＸｐｈｏｓを使用する（Ｒ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－アミン塩酸塩との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程１０：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（８Ｒ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．１）を、（Ｒ）－２－（（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１４２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（８Ｓ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
Figure 2023531021000184
工程１：（Ｓ）－２－（（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７０．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのｔＢｕＸｐｈｏｓを使用する（Ｓ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－アミン塩酸塩（実施例１４１と同様の方法であるが、（Ｒ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドを工程６で使用して調製した）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（８Ｒ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．１）を、（Ｓ）－２－（（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１４３：３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－クロロベンゾニトリル
Figure 2023531021000185
工程１：３－アミノ－２－クロロベンゾニトリル
２－クロロ－３－ニトロベンゾニトリル（０．５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、鉄粉（３．０９ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３．６６ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（２９ｍＬ）および水（１２ｍＬ）を添加した。反応物を７０°Ｃで３時間撹拌した。反応物をＤｅｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を蒸発乾固した。ＤＣＭ中で懸濁させ、濾液を濃縮して、標題化合物（４２６ｍｇ、１０２％）をオフホワイトの固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋１５３．０）
工程２：２－（（２－クロロ－３－シアノフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．１）を、２－アミノ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１２４９８３６－６７－６］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－アミノ－２－クロロベンゾニトリルとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程３：３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－クロロベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．２）を、２－（（２－（（２－クロロ－３－シアノフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１４４：４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（ｏ－トリル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000186
工程１：４－（ジフルオロメトキシ）－２－（ｏ－トリルアミノ）ベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７５．２）を、２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２６１８１８－７２－７］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用するｏ－トルイジンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．２）を、４－（ジフルオロメトキシ）－２－（ｏ－トリルアミノ）ベンゾニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１４５および１４６：（＋）－３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルベンゾニトリルおよび（－）－３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルベンゾニトリル
Figure 2023531021000187
工程１：２－（（３－シアノ－２－メチルフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７５．３）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのＸｐｈｏｓを使用する３－アミノ－２－メチルベンゾニトリル（ＣＡＳ［６９０２２－３５－１］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：（＋）－３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルベンゾニトリルおよび（－）－３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．２＆３１８．２）を、２－（（３－シアノ－２－メチルフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製し、続いてキラルＨＰＬＣを用いて分離した。
実施例１４７：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３，４－ジフルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000188
工程１：６－シクロプロピル－２－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７２．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３，４－ジフルオロアニリンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３，４－ジフルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．１）を、６－シクロプロピル－２－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１４８：４－アミノ－１－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000189
工程１：２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イルアミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７７．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのｔＢｕＸｐｈｏｓを使用するベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－アミンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３，４－ジフルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３２０．１）を、２－（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イルアミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１４９：１－アミノ－４－（２－クロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン
Figure 2023531021000190
工程１：２－（２－クロロフェニル）－２－［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アセトニトリル
２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（３．３５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびシアン化２－クロロベンジル（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．４７ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物（３．００ｇ、収率６９％）を黄色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２９７．１）
工程２：２－（２－クロロフェニル）－２－［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アセトアミド
２－（２－クロロフェニル）－２－［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アセトニトリル（２．０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、９５％のＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃で２日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷上に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサンからトリチュレーションを行い、標題化合物（１５００ｍｇ、６９％）を黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．１）
工程３：４－（２－クロロフェニル）－１－チオキソ－６－（トリフルオロメチル）ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の２－（２－クロロフェニル）－２－［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アセトアミド（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムエトキシド（４．６ｍＬ、ＥｔＯＨ中２１％、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて温度を４０℃未満に維持しながらチオホスゲン（２４５μＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物をシールド管中、８５℃で２時間攪拌した後、それを室温まで冷却し、約３ｍＬの水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた洗浄物をブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４００ｍｇ、６４％）を黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．０）
工程４：４－（２－クロロフェニル）－１－メチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン
４－（２－クロロフェニル）－１－チオキソ－６－（トリフルオロメチル）ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（５１μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で７時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、５５％）を黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．０）
工程５：１－アミノ－４－（２－クロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン
４－（２－クロロフェニル）－１－メチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム溶液（１．５ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）との混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４８時間攪拌した後、それを濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物（６５ｍｇ、６８％）を黄色の固形物として得た。
実施例１５０：４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000191
工程１：２－（（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル）アミノ）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．１）を、２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２６１８１８－７２－７］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－アミン塩酸塩との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．２）を、２－（（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル）アミノ）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１５１：３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023531021000192
工程１：２－（（３－シアノフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２６１．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ２（ｄｂａ）３およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－アミノベンゾニトリルとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．１）を、２－（（３－シアノフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１５２：４－アミノ－１－（３－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000193
工程１：２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７０．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－クロロアニリンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（３－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．１）を、２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１５３：４－アミノ－７－（エチルアミノ）－１－（ｏ－トリル）キナゾリン－２－オン
Figure 2023531021000194
工程１：２－ブロモ－４－（エチルアミノ）ベンゾニトリル
２－ブロモ－４－フルオロベンゾニトリル（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、エチルアミン塩酸塩（５７１ｍｇ、７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９６７ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃まで６時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（８５０ｍｇ、７５％）を黄色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２２５．１）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－シアノ－フェニル）－Ｎ－エチル－カルバメート
２－ブロモ－４－（エチルアミノ）ベンゾニトリル（７５０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびジ－ｔ－ブチルジカルボネート（１１６３ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．１１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６５．１３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した後、それを濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（７００ｍｇ、８１％）を黄色の油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋２６９．１）
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－シアノ－３－（２－メチルアニリノ）フェニル］－Ｎ－エチル－カルバメート
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．１）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－シアノ－フェニル）－Ｎ－エチル－カルバメートから、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用するｏ－トルイジンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－アミノ－１－（ｏ－トリル）－２－オキソ－キナゾリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．３）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－シアノ－３－（２－メチルアニリノ）フェニル］－Ｎ－エチル－カルバメートから一般的手順Ｃを用いて調製した。
工程５：４－アミノ－７－（エチルアミノ）－１－（ｏ－トリル）キナゾリン－２－オン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－アミノ－１－（ｏ－トリル）－２－オキソ－キナゾリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによって反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（５１ｍｇ、１９％）を白色の固形物として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．２）
実施例１５４：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000195
工程１：６－シクロプロピル－２－（（２，５－ジフルオロフェニル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２７２．２）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２，５－ジフルオロアニリンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．２）を、６－シクロプロピル－２－（（２，５－ジフルオロフェニル）アミノ）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１５５：４－アミノ－１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000196
工程１：２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２８８．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－クロロ－４－フルオロアニリンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．０）を、６－シクロプロピル－２－（（２，５－ジフルオロフェニル）アミノ）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１５６：４－アミノ－１－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
Figure 2023531021000197
工程１：２－（（２－クロロ－５－フルオロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２８８．０）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－クロロ－５－フルオロアニリンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．０）を、２－（（２－クロロ－５－フルオロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１５７：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
Figure 2023531021000198
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（３－シアノ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）インドリン－１－カルボキシレート
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３７７．２）を、ｔｅｒｔ－ブチル－４－アミノインドリン－１－カルボキシレート（ＵＳ２０１０／３６１２３ Ａ１）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
実施例１５３と同様にｔｅｒｔ－ブチル－４－（（３－シアノ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）インドリン－１－カルボキシレートを最初に、一般的手順Ｃを用いてｔｅｒｔ－ブチル－４－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）インドリン－１－カルボキシレートに変換し、ＤＣＭ中のＴＦＡを使用して粗物質を脱保護して標題化合物を得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３２０．１）
実施例１５８：３－［４－アミノ－２－オキソ－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－１－イル］－２－メチルベンゾニトリル
Figure 2023531021000199
工程１：３－（（２－シアノ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－２－メチルベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．１）を、２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２６０８４７－６７－３］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－クロロ－２－メチルベンゾニトリル（ＣＡＳ［５４４５４－１２－５］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：３－［４－アミノ－２－オキソ－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－１－イル］－２－メチルベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．１）を、６－シクロプロピル－２－（（２，５－ジフルオロフェニル）アミノ）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１５９：４－アミノ－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２－オン
Figure 2023531021000200
工程１：２－（（３－フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．１）を、２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２１４３３４－８３－４］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－フルオロ－２－メチルアニリン（ＣＡＳ［５４４５４－１２－５］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．１）を、６－シクロプロピル－２－（（２，５－ジフルオロフェニル）アミノ）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１６０：４－アミノ－１－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフランロ－４－イル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２－オン
Figure 2023531021000201
工程１：２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．０）を、２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２１４３３４－８３－４］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミン（ＣＡＳ［６１０９０－３７－７］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．２）を、２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１６１：４－アミノ－１－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
Figure 2023531021000202
工程１：２－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－シクロプロピルニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２８８．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－クロロ－５－フルオロアニリン（ＣＡＳ［２１０６－０４－９］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．０）を、４－アミノ－１－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オンから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１６２：４－アミノ－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000203
工程１：２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３０６．１）を、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（ＣＡＳ［１２４９８３６－６７－６］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３４９．１）を、２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１６３：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
Figure 2023531021000204
工程１：６－シクロプロピル－２－（（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．１）を、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［１１３１００７－４５－８］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．１）を、６－シクロプロピル－２－（（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。
実施例１６４：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
Figure 2023531021000205
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（３－シアノ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．２）を、ｔｅｒｔ－ブチル－４－アミノ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（ＵＳ２００９／２２７５７５Ａ１）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（ＣＡＳ［１１９８４７５－３５－２］）との反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
実施例１５３と同様にｔｅｒｔ－ブチル－４－（（３－シアノ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートを最初に、一般的手順Ｃを用いてｔｅｒｔ－ブチル－４－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）インドール－１－カルボキシレートに変換し、ＤＣＭ中のＴＦＡを使用して粗物質を脱保護して標題化合物を得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．１）
実施例１６５：４－アミノ－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023531021000206
工程１：２－（（３－フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．１）を、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（ＣＡＳ［１２４９８３６－６７－６］）から、触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびリガンドとしてのキサントホスを使用する３－フルオロ－２－メチルアニリンとの反応によって調製した（一般的手順Ｂ１）。
工程２：４－アミノ－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．１）を、２－（（３－フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリルから一般的手順Ｃを用いて調製した。

Claims (61)

  1. 式ＩまたはＩＩの化合物：
    Figure 2023531021000207
    ［式中、
    Ｘ１はＮまたはＣＨのいずれかであり、
    Ｘ３はＮまたはＣＲ３のいずれかであり、
    点線は、Ｒ５がオキソであるときは単結合を表し、またはＲ５が－ＮＨ２であるときは二重結合を表し、
    Ｒ１は、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｂで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよいハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｂで置換されていてもよいハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｄで置換されていてもよいヘテロアリール、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｅで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｆで置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはフェニルは、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つまたは２つの置換基Ｒ１ｇで置換されていてもよく、
    Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、
    Ｒ１ｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ＮＲ２ｆＲ２ｇ、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｅで置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシから選択され、
    Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｅで置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシから選択され、
    Ｒ４は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、－ＣＯ２Ｒ４ａまたは－ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃであり、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、
    Ｒ５は、－ＮＨ２またはオキソである］
    およびその薬学的に許容される塩。
  2. 式Ｉの化合物：
    Figure 2023531021000208
    ［式中、
    Ｘ１はＮまたはＣＨのいずれかであり、
    Ｘ３はＮまたはＣＲ３のいずれかであり、
    点線は、Ｒ５がオキソであるときは単結合を表し、またはＲ５が－ＮＨ２であるときは二重結合を表し、
    Ｒ１は、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｂで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｄで置換されていてもよいヘテロアリール、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｅで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ１ｆで置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはフェニルは、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つまたは２つの置換基Ｒ１ｇで置換されていてもよく、
    Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、
    Ｒ１ｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｅで置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシから選択され、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ３ｅで置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシから選択され、
    Ｒ４は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ４ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ４ｅ、－ＣＯ２Ｒ４ａ、－ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ｄ、－ＳＯＲ４ｅ、－ＳＲ４ｆ、またはＳＯ（ＮＲ４ｈ）Ｒ４ｇで置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ、およびＲ４ｈは、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、
    Ｒ５は、－ＮＨ２またはオキソである］
    およびその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉ’の化合物：
    Figure 2023531021000209
    ［式中、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１または２に規定されるとおりである］
    である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式Ｉ’’の化合物：
    Figure 2023531021000210
    ［式中、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、請求項１または２に規定されるとおりである］
    である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｘ３がＣＲ３である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｘ１がＮである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、１つのＲ１ａで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されていてもよいヘテロアリール、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されていてもよいフェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、１つのＲ１ａで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいピラゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいインダゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいインドリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいベンゾ［ｄ］チアゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいジオキセパニル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいオキサゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいチアゾリル、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されていてもよピリジニル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリミジニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいジヒドロピロロ［１，２－ｃ］イミダゾリル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいオキセパニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいジヒドロ－インドリル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよい１，４－ジオキセパニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいピペリジニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいオキサスピロ［２．５］オクタニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、または１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されていてもよいフェニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいシクロペンチル、インダゾール－４－イル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいピラゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいオキサゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいチアゾリル、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリジニル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリミジニル、オキセパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいピペリジニル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、または１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されていてもよいフェニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいシクロペンチル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいピラゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいオキサゾリル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいチアゾリル、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリジニル、１つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいピペリジニル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、または１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されていてもよいフェニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されていてもよいヘテロアリール、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されていてもよいフェニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換されていてもよいピリジニル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１つのＲ１ｅで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、または１つもしくは２つのＲ１ｆで置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、オキサスピロ［２．５］オクタニル、または１つの（Ｃ１～Ｃ３）アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、１つの（Ｃ１～Ｃ３）アルキルでアルファ置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換され、ここで少なくとも１つのＲ１ｄがオルト置換されているヘテロアリール、１つのＲ１ｅでアルファ置換されているヘテロシクロアルキル、または１つもしくは２つのＲ１ｆで置換され、ここで少なくとも１つのＲ１ｆがオルト置換されているフェニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、１つもしくは２つのＲ１ｄで置換され、ここで少なくとも１つのＲ１ｄがオルト置換されているピリジニル、１つのＲ１ｅでアルファ置換されているテトラヒドロフラニル、１つのＲ１ｅでアルファ置換されているテトラヒドロピラニル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、または１つのＲ１ｅで置換されている２，３－ジヒドロベンゾフラニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、１つのＲ１ｅでアルファ置換されているテトラヒドロフラニル、１つのＲ１ｅでアルファ置換されているテトラヒドロピラニル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、または１つのＲ１ｅで置換されている２，３－ジヒドロベンゾフラニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、１つのＲ１ｅでアルファ置換されているテトラヒドロピラニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立して、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ１ａが、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、オキセタニルまたはオキサゾリルから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆが、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシから選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆが、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキルから選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆが、それぞれ独立して、シアノ、クロロおよび（Ｃ１～Ｃ３）アルキルから選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１ｄが、それぞれ独立して、シアノ、クロロおよびメチルから選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ１が、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２－ヒドロキシシクロペンチル、３－ヒドロキシシクロペンチル、１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル、１－テトラヒドロフラン－３－イル－エチル、１－ピリジン－２－イル－エチル、オキセパン－３－イル、１，４－ジオキセパン－６－イル、ジヒドロ－１Ｈ－インドール－４－イル、１－（オキセタン－３－イル）エチル、１－（オキサゾール－５－イル）エチル、インダゾール－４－イル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、４－メチルオキサゾール－５－イル、２－メトキシ－フェニル、３－メチル－フェニル、２－メチル－フェニル、３－フルオロ－２－メトキシフェニル、２－メチルベンゾニトリル、２－メトキシベンゾニトリル、２－エトキシベンゾニトリル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－フルオロ－２－メチルフェニル、３－フルオロ－２－メチルフェニル、３－フルオロフェニル、２－フルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、２，３－ジメチルフェニル、フェニル、２，３－ジフルオロフェニル、２－フルオロ－３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、２－トリフルオロメチル－フェニル、３－（フルオロメチル）－２－メチルフェニル、３－エチルフェニル、３－クロロ－２－フルオロフェニル、２－クロロ－５－フルオロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、２，３－ジクロロフェニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル、２－オキソピペリジン－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、２－メチルピリジン－３－イル、ピコリノニトリル、２－メトキシピリジン－３－イル、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、４－メチルピリジン－３－イル、４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル、インドリル、２－クロロピリジン－３－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、４－メチルピリミジン－５－イル、トリフルオロメトキシピリジン－２－イル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、メチル－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－７－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルまたは４－メチルチアゾール－５－イルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ１が、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２－ヒドロキシシクロペンチル、３－ヒドロキシシクロペンチル、１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル、１－テトラヒドロフラン－３－イル－エチル、１－ピリジン－２－イル－エチル、１－（オキセタン－３－イル）エチル、１－（オキサゾール－５－イル）エチル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、４－メチルオキサゾール－５－イル、２－メトキシ－フェニル、３－メチル－フェニル、２－メチル－フェニル、３－フルオロ－２－メトキシフェニル、２－メチルベンゾニトリル、２－メトキシベンゾニトリル、２－エトキシベンゾニトリル、２－クロロフェニル、４－フルオロ－２－メチルフェニル、３－フルオロフェニル、２－フルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、フェニル、２，３－ジフルオロフェニル、３－メトキシフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、３－エチルフェニル、２－オキソピペリジン－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、２－メチルピリジン－３－イル、ピコリノニトリル、２－メトキシピリジン－３－イル、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、４－メチルピリジン－３－イル、４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル、２－クロロピリジン－３－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、４－メチルピリミジン－５－イル、テトラヒドロフラニル、４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルまたは４－メチルチアゾール－５－イルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ１が、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、オキセパン－３－イル、３－メチル－フェニル、２－メチル－フェニル、２－メチルベンゾニトリル、２－クロロフェニル、フェニル、２－メチルピリジン－３－イル、４－メチルピリジン－３－イル、４ ２－クロロピリジン－３－イル、メチル－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルまたは４－メチルピリミジン－５－イルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ１が、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、３－メチル－フェニル、２－メチル－フェニル、２－メチルベンゾニトリル、２－クロロフェニル、フェニル、２－メチルピリジン－３－イル、４－メチルピリジン－３－イル、４ ２－クロロピリジン－３－イルまたは４－メチルピリミジン－５－イルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ２が、水素、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｃで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または１つ以上の、特に１つから３つの、さらに詳細には１つもしくは２つの置換基Ｒ２ｅで置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシから選択される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ２が、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つのＲ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは１つもしくは２つのＲ２ｄで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、またはフェニルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ２が、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、１つのＲ２ａで置換されていてもよいシクロプロピル、１つのＲ２ａで置換されていてもよいシクロブチル、１つのＲ２ａで置換されていてもよいシクロペンチル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、４，５－ジヒドロフラン－３－イル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または１つもしくは２つのＲ２ｄで置換されていてもよいアゼチジニル、またはフェニルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ２が、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ハロゲンもしくは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルで置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルオキシ、４，５－ジヒドロフラン－３－イル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または１つもしくは２つの（Ｃ１～Ｃ３）アルキルで置換されていてもよいアゼチジニルである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ２が、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、またはハロゲンもしくは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルで置換されていてもよいシクロプロピルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ２が、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはシクロプロピルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、それぞれ独立して、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、それぞれ独立して、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ３）アルキルから選択される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、それぞれ独立して、クロロ、フルオロおよびメチルから選択される、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ２ｆおよびＲ２ｇが、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ３）アルキルから選択され、特にＲ２ｆおよびＲ２ｇのうちの一方は水素であり、他方は（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ３が、水素、ハロゲンまたはシアノである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ３が、水素、クロロ、フルオロまたはシアノである、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ３が水素である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅが、それぞれ独立して、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ3）アルキルから選択される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ４が、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは－ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃである、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ４が、水素、シアノ、クロロ、フルオロまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである、請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ４が水素である、請求項１から４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ４ｂまたはＲ４ｃが水素である、請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ５が－ＮＨ２である、請求項１から４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－１－（２－メトキシフェニル）－７－フェニルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－オキソピペリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（シス）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｏ－トリル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルフェニル）キナゾリン－２－オン
    ７－シクロプロピル－１－（２－メチルフェニル）キナゾリン－２，４－ジオン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｏ－トリル）ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２，４－ジオン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メトキシピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－６－フルオロ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ７－シクロプロピル－１－（２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオン
    ３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－1（２Ｈ）－イル）ピコリノニトリル
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（オキサン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［１－（オキソラン－３－イル）エチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルベンゾニトリル
    ４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－プロパン－２－イルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－６－クロロ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メトキシベンゾニトリル
    ３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－エトキシベンゾニトリル
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（オキセタン－３－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオン
    ４－アミノ－７－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロペンチル－１－（２－メチル－３－ピリジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（１ＳＲ，２ＲＳ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－２－シクロペンチル－７－（ｏ－トリル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン；ギ酸
    ４－アミノ－７－シクロペンチル－１－（４－メチルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（３Ｒ）－オキサン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（３Ｓ）－オキサン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソ－１－（ｏ－トリル）－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
    ４－アミノ－１－（２－メトキシ－３－ピリジル）－７－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－［（１Ｓ，４Ｒ）－３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－１－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン；ギ酸
    ４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチルオキソラン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロブチル－１－（２－メチル－３－ピリジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン；ギ酸
    ４－アミノ－７－シクロプロピルオキシ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２－オン
    ４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－１－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン；ギ酸
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－ヒドロキシシクロペンチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－（ジフルオロメチル）－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］－１－（２－メチル－３－ピリジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル
    ３－（４－アミノ－７－イソプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メトキシベンゾニトリル
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソ－１－（ｏ－トリル）－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル
    ４－アミノ－７－メトキシ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－（４，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－メチルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    （Ｒ）－４－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（4－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－エチル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル］－１－［（３Ｒ）－テトラヒドロピラン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－メチルオキサゾール－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ３－（４－アミノ－６－クロロ－７－イソプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メトキシベンゾニトリル
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２－オン
    ４－アミノ－５－メトキシ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－５－フルオロ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－クロロ－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    １－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン
    ４－アミノ－１－（２－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（１Ｒ）－１－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］エチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（１Ｒ）－１－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］エチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ３－（４－アミノ－６－クロロ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メトキシベンゾニトリル
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－６－クロロ－７－シクロプロピル－１－（２－メトキシピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－エチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｍ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３，５－ジフルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（６－メトキシピリジン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（3－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジフルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－フェニルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１－（オキサゾール－５－イル）エチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ３－（４－アミノ－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルベンゾニトリル
    ３－（４－アミノ－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルベンゾニトリル
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，６－ジフルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（3－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［１－（オキセタン－３－イル）エチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１－ピリジン－２－イルエチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－１－（２－メチル－３－ピリジル）－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）キナゾリン－２－オン塩酸塩
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－２－シクロペンチル－７－（２－メチル－３－ピリジル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン
    ４－アミノ－５－クロロ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－１－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－１－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２－オン
    ４－アミノ－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２－オン
    ３－［４－アミノ－２－オキソ－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－１－イル］－２－メチルベンゾニトリル
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－１－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，５－ジフルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－（エチルアミノ）－１－（ｏ－トリル）キナゾリン－２－オン
    ４－アミノ－１－（３－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾニトリル
    ４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    １－アミノ－４－（２－クロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン
    ４－アミノ－１－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３，４－ジフルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルベンゾニトリル
    ３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２H）－イル）－２－メチルベンゾニトリル
    ４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（ｏ－トリル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－クロロベンゾニトリル
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（８Ｓ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（８Ｒ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジメチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（ｍ－トリル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－（フルオロメチル）－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－１－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－１－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジクロロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
    （Ｓ）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（オキセパン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    （Ｒ）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（オキセパン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［ｒａｃ（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチルテトラヒドロピラン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（２Ｒ，3S）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    （－）－４－アミノ－１－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    （＋）－４－アミノ－１－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    （－）－４－アミノ－１－（２－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    （＋）－４－アミノ－１－（２－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－６－（ジフルオロメトキシ）－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－7－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン；ギ酸
    ４－（２－クロロフェニル）－６－シクロプロピル－１－イミノ－ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－３－オン；ギ酸
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－１－（２－クロロ－３－ピリジル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（１，４－ジオキセパン－６－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）キナゾリン－２－オン
    からなる群から選択される、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｏ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ３－（４－アミノ－７－シクロプロピル－２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルベンゾニトリル
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（オキサン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（２－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメトキシ）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－１－（２－クロロフェニル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）－７－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－（２－メチルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ３－（４－アミノ－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルベンゾニトリル
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（ｍ－トリル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（８Ｓ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－［（８Ｒ）－４－オキサスピロ［２．５］オクタン－８－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン
    （Ｒ）－４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（オキセパン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    ４－アミノ－７－シクロプロピル－１－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
    からなる群から選択される、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物。
  50. 治療的活性物質としての使用のための、請求項１から４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. 請求項１から４９のいずれか一項に記載の式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の薬学的に許容される添加物とを含む、薬学的組成物。
  52. 治療的活性物質としての使用のための、請求項１から４９のいずれか一項に記載の式ＩもしくはＩＩの化合物または上記のその薬学的に許容される塩。
  53. 肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、および中皮腫の治療、予防および／または進行の遅延における使用のための、請求項１から４９のいずれか一項に記載の式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  54. 肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、および頭頸部扁平上皮癌の治療、予防および／または進行の遅延における使用のための、請求項５３に記載の化合物。
  55. 肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、および中皮腫の治療または予防のための方法であって、請求項１から４９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または上に規定したその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法。
  56. 肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、および頭頸部扁平上皮癌の治療または予防のための、請求項５５に記載の方法。
  57. 肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、および中皮腫の治療、予防および／または進行の遅延のための、請求項１から４９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  58. 肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、および頭頸部扁平上皮癌の治療、予防および／または進行の遅延のための、請求項５７に記載の化合物の使用。
  59. 肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、および中皮腫の治療または予防のための医薬を調製のための、請求項１から４９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  60. 肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、および頭頸部扁平上皮癌の治療、予防および／または進行の遅延のための、請求項５９に記載の化合物の使用。
  61. 上述の発明。
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