JP2023529298A - 血液から血漿を分離するための中空繊維膜 - Google Patents

Abstract

本発明は、血液接触層及び支持層を備えて各々が疎水性ポリマー、親水性ポリマー、及びビタミンＥを有する血液から血漿を分離するための中空繊維膜にかつ中空繊維膜を提供するためにこの中空繊維膜を生成する方法に関する。中空繊維膜は、中空繊維膜を血漿交換方法に有利に使用することができるような溶血作用の低下によって特徴付けられる。【選択図】 図４

Description

本発明の主題は、血液から血漿を分離するための中空繊維膜に関する。そのような中空繊維膜は、患者の体外血液処置治療に使用される。更に、本発明は、そのような中空繊維膜を生成する方法に関する。

中空繊維膜は、とりわけ、患者の血液から血漿を分離してそれを適切な形態の処置を用いて処理する体外血液処置の治療に使用されている。そのような中空繊維膜は、従って、血漿膜とも呼ばれる。血液から血漿を分離するための治療法は、血漿交換と呼ばれる。用語「血漿交換」は、血液から血漿を抽出する医療手順を意味する。

いくつかの血漿交換方法の間で区別が為される。非特異的血漿交換では、完全な血漿が細胞血液成分から分離される。治療の観点からは、血液から血漿の非特異的分離は、体液均衡、例えば、手順中の血漿増量剤による置換及び／又は患者への新鮮な血漿添加を必要とする。

選択的血漿交換は、例えば、自己免疫疾患の治療に使用される。血漿中の血漿タンパク質の一部のみを分離する選択的中空繊維膜がこの目的に対して使用される。治療手順に使用されるカスケード濾過もこの関連で言及されなければならない。ここで血漿は、最初に第１の濾過工程で血液から非特異的に及び次に第２の濾過工程でこの分離血漿から選択的に分離することができる。

一般的に、用語「血漿」は、血液の非細胞部分を指す。ヒト血漿は、約９０％の水及び１０％のそれに溶解された物質、特に同じくコロイド状に含有された血漿タンパク質（例えば、アルブミン、リポタンパク質、免疫グロブリン、フィブリノーゲン）から構成される。血漿は、血漿タンパク質の含有量に起因して水よりも粘性である。血漿粘性は、高分子タンパク質免疫グロブリン及びフィブリノーゲンによって主として決定される。血液体積中の血漿の量は、約５５体積％であり、血液細胞成分の量は、相応に約４５体積％である。

適用される血漿交換手順では、血液は、体外血液処置の過程で患者から採取され、体外血液回路を通じて中空繊維膜フィルタを通過する。血漿分離は、濾過を通じて適切な中空繊維膜上の中空繊維膜フィルタ内で達成される。血漿は、中空繊維膜の膜壁を横切って対流搬送によって（すなわち、圧力差によって）搬送され、かつ分離される。この目的に対して、血液は、中空繊維膜フィルタの中に導入され、かつ通常は中空繊維膜の内腔を通過する。装置によって調節される膜間圧力差は、膜壁の上で血漿を搬送し、それにより、血液の細胞成分が膜壁によって保持される。

血漿分離を意図する中空繊維膜は、従って、ここで説明するように治療的血漿分離を可能にするために特定の要件を満足しなければならない。血漿膜の孔隙は、血漿の成分、すなわち、血漿タンパク質が膜を通過することができるようなものである。特に、ある一定の種類の治療は、約２．７ＭＤａの分子量を有する「低密度リポタンパク質」（ＬＤＬ）のような高分子血漿タンパク質も中空繊維膜の膜壁を通過することができなければならないが、血液細胞は孔隙サイズに起因して保持されることになることを要求する。特定の血漿交換手順に対しては、血漿の全ての血漿タンパク質が膜壁を通過することはできないが、より低い分子量範囲にある血漿タンパク質の一部のみが通過することが要求される場合もある。

血液からの血漿分離のための中空繊維膜は、従って、それらの孔隙サイズによって血液透析に使用される公知の中空繊維膜とは異なる。体外血液透析の治療では、患者の血液から低及び中分子量代謝生成物を分離することが特に必要である。しかし、体外血液処置のためのこれらの中空繊維膜は、約６６ｋＤａの分子量を有するアルブミンが中空繊維膜によってほとんど完全に保持されるようなものである。対照的に、血漿分離は、細胞成分が膜通過から除外されるが血漿タンパク質が膜壁を通過することができるように、膜の選択層の孔隙サイズが血液の細胞成分と比較してできるだけ大きいことを要求する。

中空繊維膜による血液からの血漿の分離は、通常は溶血の有害な発生を伴う。中空繊維膜の大きい孔隙によって引き起こされる膜構造は、濾過に必要な膜間圧力差と組み合わされて血液細胞に機械的に作用し、細胞損傷を引き起こして赤血球を破壊すると疑われている。血漿分離中の溶血反応の発生は、治療の観点から問題である。その場合に、分離された血漿は、ヘモグロビン及び細胞片で汚染され、従ってこの場合は分離された血漿は、更に別の治療段階に使用することはできない。

ＤＥ １０ ２００７ ０１９ ０５１ Ｂ３は、２つの回転する塊体からの共押し出しによって生成された血液からの血漿の分離のための２層中空繊維膜を明らかにしている。中空繊維膜は、粗メッシュ選択的血液接触層及び多孔質支持層によって特徴付けられる。

ＤＥ １０ ２０１７ ２０１ ６３０ Ａ１は、紡糸塊が、ある量のビタミンＥを含有し、内部沈殿剤が、ある割合の親水性ポリマーを含有する紡糸塊の押し出しによる血液処置のための中空繊維膜の生成を説明している。

ＤＥ １０ ２００７ ０１９ ０５１ Ｂ３ ＤＥ １０ ２０１７ ２０１ ６３０ Ａ１ ＤＥ １０２０１６２２４６２７ Ａ１ ＤＥ１０２１１０５１

上述の問題を考慮し、第１の態様により、溶血作用の低下を示す血液からの血漿の分離のための中空繊維膜を提供する。

第２の態様では、血漿分離のための上述の中空繊維膜を生成する方法を見出すことが目的である。

根本的な問題の第３の態様は、血漿交換手順に有利に使用することができるような低い溶血作用を有する血液からの血漿の分離のための滅菌中空繊維膜フィルタを提供することである。

本発明の第１の態様では、根本的な問題は、請求項１の特徴を有する中空繊維膜によって解決される。従属請求項２～９は、有利な実施形態を表している。

本発明の第２の態様では、根本的な問題は、請求項１０による特徴を有する方法によって解決される。従属請求項１１～１４は、処理の有利な実施形態を表している。

本発明の第３の態様では、根本的な問題は、請求項１５による特徴を有する滅菌中空繊維膜フィルタによって解決される。

図１は、装置の概略図である。 図２は、ＬＤＬふるい係数の測定用の装置の概略図である。 図３は、溶血試験を受けた比較例による中空繊維膜の断面である。 図４は、実施例により製造されて溶血試験を受けた中空繊維膜の断面である。

本発明の第１の態様は、血液接触層及び支持層を備え、各々が疎水性及び親水性ポリマー及びビタミンＥ、特にα－トコフェロール又はトコトリエノールを含む血液から血漿を分離するための中空繊維膜に関連し、ビタミンＥ、特にα－トコフェロール又はトコトリエノールは、中空繊維膜の総重量に基づいて０．００５～０．２５重量％の割合で存在し、中空繊維膜が、５０～１００％のＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８６３７－３：２０１８に従って決定されるアルブミンに対するふるい係数を有することを特徴とし、又は中空繊維膜が、５０～１００％のＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８６３７－３：２０１８に従って決定される免疫グロブリンＭに対するふるい係数を有することを特徴とし、又は中空繊維膜が、８０～１００％のＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８６３７－３：２０１８に従って決定される低密度リポタンパク質に対するふるい係数を有することを特徴とする。

本発明による中空繊維膜は、有益により低い溶血作用を有し、従って、ビタミンＥを含有しない同等の中空繊維膜よりも優れている。これに加えて、本発明による中空繊維膜は、血液凝固の減少傾向及びトリグリセリド濃度の低下の改善された特質も示し、従って、ビタミンＥのない同等の中空繊維膜よりも優れてもいる。トリグリセリドは、不十分な親水性の面上に優先的に吸収され、すなわち、治療の過程でフィルタの透過及び選択特質を恒久的に悪化させる。

中空繊維膜内のビタミンＥの量が、膜面でポリビニルピロリドンの固定を引き起こし、従って、血液からの血漿の分離を意図した大型気孔式中空繊維膜内の溶血作用の改善、すなわち、低下に至ると仮定する。これに関連して、用語「大型気孔」は、アルブミン又は免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）又は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）に関して上述したふるい係数を有する中空繊維膜を指す。好ましくは、血液接触層の面の開口部は、血液から血漿を実質的に分離するために０．１～１０μｍの幅を有することができる。従来技術で公知の実施形態では、これらの開口部は非常に大きいので、血液からの血漿の分離処理中に血液細胞は、中空繊維膜の膜面の開口部の中に浸透し、処理関連の膜間圧力差によって破裂させる可能性がある。走査電子顕微鏡によって決定されるように、より少ない血液細胞は、本発明による中空繊維膜の膜面で開口部を浸透し、その結果、中空繊維膜の溶血作用の低下が観察されるようになる。有利な実施形態では、中空繊維膜内のビタミンＥ、特にα－トコフェロール又はトコトリエノールの割合は、中空繊維膜の総重量に基づいて０．０１～０．１５重量％、より好ましくは０．０３～０．１重量％である。

本出願の目的に対して、「アルブミンに対するふるい係数」は、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８６３７－３：２０１８に従って決定されるアルブミンに対する中空繊維膜の透過率を意味する。アルブミンは、６６ｋＤａの分子量を有する血漿タンパク質である。この実施形態により、血液から血漿タンパク質の一部分又はカスケード濾過の過程では血漿から血漿タンパク質の選択的範囲を分離することが可能である。中空繊維膜は、好ましくは、６０～１００％、より好ましく７０～１００％のアルブミンに対するふるい係数を有する。

本出願の意味内では、用語「免疫グロブリンＭに対するふるい係数」は、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８６３７－３：２０１８の方法に従って決定される免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）に対する中空繊維膜の透過率として理解されるものとする。ＩｇＭは、９５０ｋＤａの分子量を有する血漿タンパク質である。この実施形態により、血液から又はカスケード濾過の場合に血漿タンパク質のより大きい特定の分子量範囲を有する血漿から血漿タンパク質の画分を分離することができる。この実施形態によって提供される中空繊維膜は、定められた分子量範囲による血漿の分離を必要とする治療に、例えば、特定の血漿交換に使用することができる。中空繊維膜は、好ましくは、６０～１００％、より好ましは７０～１００％のＩｇＭに対するふるい係数を有する。

本出願の意味内では、用語「低密度リポタンパク質に対するふるい係数」は、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８６３７－３：２０１８の方法に従って決定される低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）に対する中空繊維膜の透過率として理解されるものとする。ＬＤＬは、２，７００ｋＤａの分子量を有する血漿タンパク質である。この実施形態により、分離処理、例えば、非特異的血漿交換で血液から血漿タンパク質の全体を分離することができる。この実施形態によって提供される中空繊維膜は、血液からの血漿の完全な分離を必要とする治療に使用することができる。中空繊維膜は、好ましくは、８０～１００％、より好ましは９０～１００％のＬＤＬに対するふるい係数を有する。

本出願の意味内では、「血液接触層」は、体外血液処置で患者の血液に露出される層を構成する中空繊維膜のうちの１つの層として理解される。有利なことに、血液接触層は、１μｍ～１５μｍ、好ましくは２～１０μｍ、より好ましくは３～６μｍの厚みを有し、その多孔質構造は、血液からの血漿の有効な分離を可能にするように設計される。好ましくは、血液接触層内の孔隙のサイズは、０．１～１０μｍとすることができる。本出願の範囲では、「支持層」は、中空繊維膜フィルタに更に加工される中空繊維膜に対して及び滅菌処理において必要な機械的安定性を提供する層として理解されるものとする。支持層の厚みは、好ましくは、２５～７９μｍ、又は３０～７７μｍ、又は３４～７４μｍである。好ましくは、血液接触層及び支持層の孔隙構造は異なる。血液接触層の孔隙はまた、好ましくは、支持層のものよりも小さい。異なる孔隙構造は、非溶媒誘起式位相反転処理での中空繊維膜の製造工程により、例えば、「乾湿」紡糸工程によって選択的に調節することができる。温度誘起式位相反転処理も考えられる。

本出願の意味内では、「疎水性ポリマー」は、０．１ｇ／ｌ未満の水中溶解度を有するポリマーとして理解されるものとする。本発明の目的に対して、使用することができる疎水性ポリマーは、ポリスルホン（ＰＳＵ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリフェニルスルホン、スルホン基を含有するコポリマー、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリイミド（ＰＩ）、及びポリウレタン（ＰＵ）である。本出願の意味内では、「親水性ポリマー」は、少なくとも１ｇ／ｌの水中溶解度を有するポリマーであるとして理解される。本発明の目的に対して、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はポリエチレングリコール及びこれらのコポリマーは、親水性ポリマーとして使用することができる。本出願の関連では、用語「水中溶解度」は、疎水性／親水性ポリマーが水に溶解していずれの濁度、ゾルゲル形成、凝集、又は沈殿の発生もなしに光の可視波長範囲の目視観察によって光学透明溶液をもたらすことを意味する。

本出願の意味内では、用語「ビタミンＥ」は、抗酸化作用を有する脂溶性物質に対する一般用語として理解されるものとする。特に、この用語は、頻繁に生じるビタミンＥ形態のトコフェロール、トコトリエノール、トコモノエノール（Ｔ１）、及びＭＤＴ（海洋からのトコフェロール）を包含する。

第１の態様による実施形態では、本発明は、中空繊維膜が、少なくとも２つの共押し出し層から構成され、少なくとも２つの共押し出し層のうちの１つが血液接触層を形成し、少なくとも２つの共押し出し層の他方が支持層を形成することを特徴とする。この実施形態により、中空繊維膜に２つの層を提供し、従って、これらの機能に関して個々の層を血液接触層として及び支持層として改善することができる。特に、血液接触層及び支持層の層厚、組成、及び孔隙構造は、機能が異なることができる。実施形態は、血液接触層が溶血作用に関して最適化されるという利点を提供するが、支持層は、機械的安定性、特に中空繊維膜の滅菌耐性に関して有利に設計される。

第１の態様による実施形態及び上述の実施形態では、本発明は、血液接触層が中空繊維膜の内層であり、支持層が外側層であることを特徴とする。そのような実施形態により、血液接触層は、分離挙動に関して特に正確に設計することができる。

第１の態様による更に別の実施形態では、本発明は、疎水性ポリマーがポリスルホンを含むか又はポリスルホンからなること、及び／又は親水性ポリマーがポリビニルピロリドンを含むか又はポリビニルピロリドンからなることを特徴とする。用語「ポリスルホン」は、ポリマーの主鎖又は側鎖にスルホン基を有するポリマーとして理解される。本出願の意味内では、用語「ポリスルホン（ＰＳＵ）」は、スルホン基を含有する全てのポリマーに対する一般用語であるとして理解される。ポリスルホンベースの材料の典型的な代表は、ポリスルホン（ＰＳＵ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリフェニルスルホン、及びスルホン基を含有するコポリマーである。ポリスルホン材料は、これらが蒸気滅菌可能であり、良好な血液適合性を有し、従って、血液処置膜の製造で他の材料よりも優れていることが証明されている。

第１の態様による更に別のバージョンでは、中空繊維膜は、中空繊維膜内のポリビニルピロリドン含有量が４～９重量％、好ましくは５－８％、より好ましくは５－７％であることを特徴とする。ポリビニルピロリドン含有量により、中空繊維膜は、血液に対する親水性の特徴を有する。これに関連して、用語「親水性中空繊維膜」は、中空繊維膜が事前親水化処理、例えば、水による中空繊維膜の圧力濯ぎを必要とせず、血液によって完全に湿らすことができることを意味する。血液による中空繊維膜の容易な濡れ性は、血漿分離処理で血漿又は血漿の一部の有効な分離を可能にする。

用語「ポリビニルピロルドン」は、ビニルピロリドン又はその誘導体の反復単位を含有するポリマーを定める。ＰＶＰは、水溶性ポリマーであり、それが疎水性ポリスルホン材料を親水化し、従って、それを血液に対してより濡れ性にし、従って、ポリスルホンで作られた中空繊維膜の血液適合性を改善する。他のコモノマーは、ビニルピロリドン、例えば、酢酸ビニルポリマーに添加とすることができる。これらのコポリマーは、これらが特に安定なヒドロゲルを形成するという利点を有する。驚くべきことに、溶血の傾向は、ＰＶＰ含有量が非常に高く設定される時に特に減少することが見出されている。

第１の態様による更に別の実施形態では、中空繊維膜は、２５０～４００μｍ、好ましくは２８０～３８０μｍ、より好ましくは３００～３６０μｍの内径を示すことを特徴とする。内径が小さすぎる場合に、膜間圧力は上昇し、従って、溶血傾向は増大し、内径が大き過ぎる場合に濾過性能は低下する。

第１の態様又は第１の態様の上述の実施形態のうちの１つによる更に別の実施形態では、中空繊維膜は、壁厚が４０～８０μｍに及ぶことを特徴とする。壁厚は、中空繊維膜の好ましい強度を引き起こす。約８０μｍよりも大きい壁厚は、中空繊維膜の濾過特性への悪影響を有する。有利な壁厚は、５０～７０μｍ、より好ましくは６０～７０μｍである。

第１の態様の上述の実施形態のうちの少なくとも１つによる更に別の実施形態では、中空繊維膜は、ＸＰＳ測定によって決定される表面近傍層での血液接触層が３０～６０重量％、好ましくは３５～５５重量％、より好ましは４０～５０重量％のポリビニルピロリドン含有量を有する。血液接触層の表面近傍層でのポリビニルピロリドン含有量は、紡糸塊内の疎水性ポリマー、好ましくはＰＳＵと親水性ポリマー、好ましくはＰＶＰとの事前設定比によって中空繊維膜の生成中に調節することができる。一実施形態では、血液接触層が得られる紡糸塊の組成は、より高い割合のＰＶＰが支持層と比較して存在するように選択される。中空繊維膜の血液接触層を形成する紡糸塊内のビタミンＥのこの割合は、中空繊維膜の製造工程中に表面近傍層にＰＶＰを固定し、従って、血液接触層、特に血液接触層の面近傍に高い割合のＰＶＰをもたらすと仮定する。図４及び図５による電子顕微鏡画像は、より少ない血液細胞が、ビタミンＥを含有しない同等の中空繊維膜内よりも、本発明による中空繊維膜内の血液接触層の開口部を浸透することを示している。驚くべきことに異なる知見は、基準中空繊維膜と比較して、本発明による中空繊維膜について観察された、より低い溶血作用と相関している。明らかに、血液接触層の開口部の中への血液細胞の浸透は、血液から血漿を分離するための中空繊維膜上で観察される溶血の決定的な原因である。

第１の態様の上述の実施形態のうちの少なくとも１つによる更に別の実施形態では、中空繊維膜は、血液接触層の反対側の中空繊維膜の表面近傍層がＸＰＳ測定によって決定される２５～５０重量％、好ましくは３０～４５重量％、より好ましは３０～４０重量％のポリビニルピロリドン含量を有することを特徴とする。この実施形態は、血液接触側の反対側の面でも血漿成分の低い吸着を保証する。

第１の態様の上述の実施形態のうちの少なくとも１つに従った更に別の実施形態では、中空繊維膜は、ＸＰＳ測定によって決定される血液接触側の表面近傍層と血液接触側の反対側の中空繊維膜の面の表面近傍層との間の重量％でのＰＶＰ含有量の差が少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも７重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％の値を有することを特徴とする。この実施形態は、特に血液及び血漿成分の低い全吸着を有する。

別の実施形態では、中空繊維膜は、血液接触層が中空繊維膜の内層を形成することを特徴とする。この実施形態は、従って、血液接触層が中空繊維膜の外側層を形成する実施形態に比べて溶血傾向を軽減する。更に、そのような実施形態は、治療終了後にフィルタ内の残留血液の量を蓄積しにくくする。

第１の態様による更に別のバージョンでは、中空繊維膜は、血液接触層の厚みが１～１５μｍであることを特徴とする。血液接触層の層厚は、その高い孔隙率により中空繊維膜の機械的安定性にほとんど寄与しない。血液接触層の層厚は、中空繊維膜の強度を損なわないために支持層に比べて大き過ぎないようにすべきある。

第２の態様では、本発明は、本発明による中空繊維膜を生成する方法に関連し、本方法は、以下の処理工程を含む：
１５～２５重量％の疎水性ポリマー、４～８重量％の親水性ポリマー、０．２～２％の極性プロトン性物質、及び０．００１～０．０５重量％のビタミンＥ、特にα－トコフェロール又はトコトリエノール、８３．７９９～６４．９５重量％の極性非プロトン性溶媒を含む紡糸塊Ａを提供する工程、
８～１２重量％の疎水性ポリマー、３～７．５重量％の親水性ポリマー、０．００１～０．０５重量％のビタミンＥ、特にα－トコフェロール又はトコトリエノール、８８．９９９～８１．９５重量％の極性非プロトン性溶媒を含む紡糸塊Ｂを提供する工程、
７０～９０重量％の極性非プロトン性溶媒及び１０～３０重量％の極性プロトン性混合液体を含む内部沈殿剤を提供する工程、
紡績糸を形成するのに紡糸ノズルを通して内部沈殿剤が紡糸ノズルの中心ボアを通して押し出され、紡糸塊Ｂが中心ボアを取り囲む第１の同心環状スリット通して押し出され、紡糸塊Ａが第１の同心環状スリットを取り囲む第２の同心環状スリット及び紡糸ノズルの中心ボアを通して押し出される紡糸塊Ａ、紡糸塊Ｂ、及び内部沈殿剤を共押し出しする工程、
紡績糸を紡糸間隙に通す工程、
沈殿浴の中に紡績糸を導入する工程、及び
中空繊維膜を形成するのに紡績糸を沈殿させる工程。

製造工程は、いわゆる「乾湿」紡糸工程に基づいている。「乾湿」工程では、紡糸塊は、紡糸ノズルを通して押し出され、乾式紡糸間隙を通過し、その後に沈殿浴の中に導入される。「紡糸間隙」は、紡糸ノズルの出口開口部と沈殿浴の間の垂直セクションを指し、それを通じて、押し出された紡績糸は、それが沈殿浴の中に導入される前に通り過ぎる。「紡糸塊」は、均質ポリマー溶液である。「紡績糸」は、最終的な膜構造をまだ形成していないノズルから押し出された紡糸塊であることは理解される。中空繊維膜を生成する本方法では、紡糸工程は、２つの紡糸塊及び内部沈殿剤の共押し出しによって行われる。紡糸塊Ａは、中空繊維膜の支持層を形成する。紡糸塊Ｂは、中空繊維膜の血液接触層を形成する。紡糸塊Ａ及びＢの組成及び内部沈殿剤の組成、並びに紡糸塊の温度制御、紡糸ノズルの温度制御、紡糸速度、紡糸間隙の高さのような回転パラメータの選択は、中空繊維膜の多孔質特性をもたらす。これに関連して「極性非プロトン性」溶媒は、紡糸塊内の疎水性及び親水性ポリマーを溶解するが、低いＣＨ酸性度を有するに過ぎない溶媒として理解される。極性非プロトン性溶媒の典型的な代表は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）及びＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。「極性プロトン性物質」は、ＣＨ酸性物質として理解される。好ましい代表は、水、エタノール、又はメタノールである。

沈殿浴の温度は、５０～８０℃、特に６０～７０℃に調節される。沈殿浴の温度制御は、紡糸間隙内の大気湿度の調節を可能にし、その結果、紡績糸の外側の孔隙形成がサポートされるようになる。沈殿浴は、好ましくは、水溶液からなり、特に適切なものは、５重量％未満の言及した非プロトン性極性溶媒のうちの１つを含有する水である。

紡糸塊内の個々の成分の割合は、紡糸塊の粘性に対して決定的である。紡糸塊溶液Ａの粘性は、７０００～１８０００ｍＰａ・ｓ、特に９０００～１４０００ｍＰａ・ｓである。紡糸溶液Ａは、典型的には、１５～２５重量％、好ましくは１８～２３重量％、より好ましくは１９～２１重量％の疎水性ポリマー、特にポリスルホン（ＰＳＵ）、４～８重量％、好ましくは５～７重量％、より好ましくは５～６重量％の親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、０．０２～２重量％、好ましくは０．５～１．５重量％、より好ましくは０．８～１．２重量％の極性プロトン性物質、好ましくは、水、０．００１～０．０５重量％、好ましくは０．００５～０．０３重量％、より好ましくは０．００８～０．０２重量％のビタミンＥ、特にα－トコフェロール又はトコトリエノール、及び８０．７９９～６４．９５重量％、又は７６．４９５～６４．９５重量％、又は７５．１９２～６４．９５重量％の極性非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＡｃを含有する。好ましいのは、例えば、１７．５～２２．５重量％のＰＳＵ、５～８重量％のＰＶＰ、０．００８～０．０２重量％のビタミンＥ、特にα－トコフェロール又はトコトリエノールであり、１００重量％までの残余はＤＭＡｃである。

紡糸塊溶液Ａの粘性は、Ｈａａｋｅからの回転体「ＭＶ１（ＭＶ－ＤＩＮ）」（剪断速度７．７／ｓ）を用いてステップｒ．２（６ｒｐｍ）において４０℃で回転粘度計（ドイツのＨａａｋｅからのＶＴ ５５０）を使用して決定された。

紡糸塊溶液Ｂの粘性は、好ましくは、１０００ｍＰａ－ｓ未満であり、８～１２重量％、好ましくは９～１１重量％、より好ましくは９．５～１０．５重量％の疎水性ポリマー、好ましくはＰＳＵ、３～７．５重量％、好ましくは４．５～７重量％、より好ましくは５～６重量％の親水性ポリマー、好ましくはＰＶＰ、０．００１～０．０５重量％、好ましくは０．００５～０．０３重量％、より好ましくは０．００８～０．０２重量％のビタミンＥ、特にα－トコフェロール又はトコトリエノール、及び８８．９９９～８１．９５重量％、又は８６．４９５重量％、又は８５．４９２重量％の極性非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＡｃを含有する。好ましくは９～１０重量％のＰＳＵ、５～６重量％のＰＶＰ、０．００８～０．０２重量％のビタミンＥ、特にα－トコフェロール又はトコトリエノールであり、１００重量％までの残余はＤＭＡＣである。

紡糸塊溶液Ｂの粘性は、Ｈａａｋｅからの回転体「ＭＶ１（ＭＶ－ＤＩＮ）」（剪断速度３８．７／ｓ）を用いてステップｒ．３（３０ｒｐｍ）において４０℃で回転粘度計（ドイツのＨａａｋｅからのＶＴ ５５０）に従って決定された。

２つの紡糸塊Ａ及びＢの異なる粘性は、２つの共押し出し層で異なる孔隙率を生じる。紡糸塊Ａは、中空繊維膜の支持層をもたらし、紡糸塊Ｂは、中空繊維膜の血液接触層をもたらす。

紡糸塊溶液Ｂの粘性に関して、これは、典型的には、３００ｍＰａ－ｓを下回わらないはずであり、そうでなければ、紡糸塊Ｂは、もはや均一に押し出されない可能性がある。

本発明の関連では、膜壁の厚み及び中空繊維膜の内径は異なる可能性がある。本発明による中空繊維膜の膜壁の厚みは、典型的には、４０～８０μｍ、好ましくは５０～７０μｍ、より好ましくは６０～７０μｍである。

７０～９０重量％、好ましくは７５～８５重量％、より好ましくは７８～８２重量％の極性非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＡｃ、及び１０～３０重量％、好ましくは２５～１５重量％、より好ましくは２２～１８重量％の極性混合液体、好ましくは水を含むか又は水からなる内部沈殿剤により、層Ｂの望ましい多孔質構造は、本発明による処理によって形成される。本発明の目的に対して、「極性プロトン性混合液体」は、ＣＨ酸性液体、好ましくは、水、エタノール、又はメタノールである。

第２の態様によるバージョンでは、処理は、紡糸塊Ａ及びＢが、６０～８０℃、好ましくは６５～７５℃まで焼き戻され、及び／又は内部沈殿剤が、５０～７０℃、好ましくは５５～６５℃まで焼き戻されることを特徴とする。

紡糸工程での膜形成の速度は、紡糸速度に影響を受ける。紡糸速度は、毎秒３００～５００ｍｍ、好ましくは毎秒３５０～４８０ｍｍ、より好ましくは毎秒３８０～４３０ｍｍである。「紡糸速度」は、紡績糸が紡糸間隙を通過する速度を示す。更に、紡糸間隙の高さは、紡糸工程での膜形成に影響を与える。本発明による工程では、紡糸間隙は、５～８０ｍｍ、好ましくは１０～５０ｍｍ、より好ましくは１５～４０ｍｍである。

更に、中空繊維膜の洗浄工程は、紡糸工程に組み合わされる。沈殿した中空繊維膜は、いくつかの濯ぎ浴を通過し、工程中に濯がれる。濯ぎ浴の温度は、典型的には、６０～８０℃の範囲にある。濯ぎ浴では、中空繊維膜は、沈殿後に中空繊維膜に固定されない溶媒及び過剰なＰＶＰから遊離される。中空繊維膜は、ポリビニルピロリドンのこの部分から可能な限り多く遊離され、その理由は、そうでなければ中空繊維膜から溶出される可能性があるＰＶＰが治療処置で血流に入る可能性があるからである。

濯ぎ工程後に、中空繊維膜は乾燥させられる。これは、好ましくは９０～１６０℃、好ましくは１００～１５０℃、より好ましくは１２０～１４０℃で行われる。

第２の態様による更に別の実施形態では、本方法は、以下を特徴とする：
紡糸塊Ａの疎水性ポリマーが、ポリスルホンを含むか又はポリスルホンからなること、及び／又は
紡糸塊Ａの親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドンを含むか又はポリビニルピロリドンからなること、及び／又は
紡糸塊Ａの極性プロトン性物質が、水を含むか又は水からなること、及び／又は
紡糸塊Ａの極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、又はこれらの混合物を含むか若しくはこれらの混合物からなること、及び／又は
紡糸塊Ｂの疎水性ポリマーが、ポリスルホンを含有するか又はポリスルホンからなること、及び／又は
紡糸塊Ｂの親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドンを含むか又はポリビニルピロリドンからなること、及び／又は
紡糸塊Ｂの極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、又はこれらの混合物を含むか若しくはこれらの混合物からなること、及び／又は
内部沈殿水の極性プロトン性混合液体が、水を有するか又は水からなること。

第２の態様による更に別のバージョンでは、工程は、内部沈殿剤が親水性ポリマーを含有しないことを特徴とする。驚くべきことに、ＰＶＰのような高濃度の親水性ポリマーは、ＰＶＰのような対応する親水性ポリマーを内部沈殿剤に添加する必要なく本発明の方法により血液接触層の表面近傍層に生成することができることが見出された。

中空繊維膜は、これらの生成に続いて滅菌される。中空繊維膜は、中空繊維膜フィルタの製造に最初に使用される。中空繊維膜フィルタの製造は、熟練者に公知であり、ここでは詳細に説明しない。これに関連して、実験的な中空繊維膜フィルタの製造を説明する本明細書に含まれるこの方法の説明も参照されたい。

本発明による中空繊維膜フィルタを滅菌する方法は、同じく当該技術で公知である。本明細書に説明する中空繊維膜の滅菌は、ＤＥ １０２０１６２２４６２７ Ａ１に詳細に説明された方法に従って行われたものである。

第３の態様では、本発明は、本発明の第１の態様による複数の中空繊維膜を備えた又は本発明の第２の態様による方法によって生成された滅菌中空繊維膜フィルタに関連し、中空繊維膜フィルタは、蒸気滅菌工程によって予め滅菌されている。

図面に基づく本発明の説明
方法
以下では、本発明による中空繊維膜を特徴付ける方法及び比較中空繊維膜を説明する。

１．中空繊維膜フィルタの製造
中空繊維膜フィルタの製造には、３３０μｍの内径及び６５μｍの壁厚を有する中空繊維膜が使用される。中空繊維膜は、中空繊維膜の内部を封入する第１の空間（「血液側」）が形成され、かつ中空繊維膜の間の空間を封入する第２の空間（「濾液側」）が形成されるように、硬化性埋め込み塊体材料で中空繊維膜フィルタのハウジングの端部で束ねられて密封される。使用する埋め込み材料は、ＢＡＳＦ（ｅｌａｓｔｏｇｒａｎ）（ポリオールＣ６９４７及びイソシアネート１３６ ２０）からのポリウレタンである。ハウジング直径、バンドル端部の埋め込み高さ、及び中空繊維膜の有効長は、ドイツのバートホンブルク所在のＦｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅから市販の血漿フィルタ「ｐｌａｓｍａＦｌｕｘ Ｐ１」及び「ｐｌａｓｍａＦｌｕｘ Ｐ２」に対応する。中空繊維膜の有効長は、埋め込みなしの中空繊維膜の長さであり、これは、ふるい係数、血液適合性データ、及び限外濾過係数のような透過特性の決定に利用することができる。調査した中空繊維膜フィルタの活性中空繊維膜長から得られる有効膜面積は、２つの異なる実施形態では０．３及び０．６ｍ²である。フィルタは、ＤＥ １０２０１６２２４６２７により蒸気滅菌される。

２．中空繊維膜内のポリビニルピロリドン含有量を決定するための測定方法
方法１に説明するような滅菌中空繊維膜フィルタから膜の１ｇが取り出され、等温発生器（ドイツのＰｏｒｏｔｅｃ、Ｈｏｆｈｅｉｍ／Ｔｓ）に置かれる。測定は、０％相対湿度で開始され、重量が一定になるまで待つ。その後に、湿度は１０％ステップで増加し、６０％相対湿度に達するまで重量が一定になるまで待つ。測定は、２５℃及び４０℃で行われる。

ＰＶＰ含有量の決定のために、実施形態に使用するようなポリスルホンの顆粒及びＰＶＰの粉末の吸水率が、比較のために決定された。結果は、以下の表に示されている。

２５℃の試験温度で検査された中空繊維膜サンプルのＰＶＰ含有量の決定は、式１により行われる：

式１
４０℃の試験温度で検査された中空繊維膜サンプルのＰＶＰ含有量の決定は、式２により行われる：

式２

３．試験血液の露出（溶血試験）
調査中の空繊維膜の血液適合性の決定のために、ヒト試験血液が中空繊維膜と接触状態にされる。これに関連して血液適合性は、中空繊維膜の溶血及び吸着特性（トリグリセリド及び血小板吸着）を表している。この目的に対して、ヒト全血の５００ｍｌが、血液凝固又は血小板特性に影響を与える可能性があるいずれの薬剤も服用していない健康な献血者から１７Ｇ（１．５ｍｍ）の針で採取される。採取した血液は、以下に説明するようにヘパリン化される。生理食塩水の５０ｍｌで希釈された７５０ＩＵのヘパリンが血液バッグに入れられる。全血は、提供するヘパリン溶液に添加され、混合されて混合物の１ｍｌ当たり１．５ＩＵのヘパリン濃度を与える。献血後３０分以内に中空繊維膜の血液適合性を決定する方法が開始される。

調査すべき中空繊維膜は、図１に概略的に示す装置内の中空繊維膜フィルタ内で検査される。図１に示すように、装置１－１は、方法１に説明されているような構成で血漿分離１－２に対して調査すべき中空繊維膜フィルタを含む。装置は、配管システム１－３、蠕動ポンプ１－４、採血部位１－５、血液のためのリザーバ１－６、中空繊維膜フィルタ１－２の血液出口１－８にある圧力センサ１－７、及び中空繊維膜フィルタ１－２の血液入口１－１０にある圧力センサ１－９を更に備える。本明細書に説明するようなヘパリン化血液の１１３ｍｌがこの決定のために使用された。血液は、装置１－１を通じて蠕動ポンプ１－４（製造業者：ドイツのＦｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ）の支援により中空繊維膜フィルタ１－２を通じて配管システム１－３（材料：ＰＶＣ、製造業者はドイツのＦｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ）を通してポンピングされた。新しいホースシステムが各測定に使用された。装置１－１全体は、測定前に３０分にわたって０．９％（ｗ／ｖ）の生理食塩水で濯がれた。装置を血液で充填するために、濯ぎ液は、装置の中に導入された血液によって低ポンプ速度で置換され、装置が純血液で充填されるまで又は中空繊維膜フィルタの濾液側が血漿で充填されるまで排出される。血液の充填量は１１３ｍｌであった。置換された溶液は廃棄された。

濾過された血漿は、中空繊維膜フィルタから吐出され、中空繊維膜フィルタ１－２の血液排出口１－８の下流の血液の中に再導入される。露出実験は、例えばインキュベータ（ドイツのＭｅｍｍｅｒｔ）内で予め決められた期間にわたって３７℃で行われる。測定開始時に及び予め決められた時間後に、サンプルは、採血部位１－５で採取される。血液出口１－８及び血液入口１－１０での圧力が測定され、決定中に一定の条件を保証する。有意な圧力変化の場合に、測定を廃棄しなければならない。血液は、２００ｍｌ／ｍｉｎの流量で装置を通してポンピングされた。

４．濾過試験中に膜間圧力を測定するための測定方法
膜間圧力（ＴＭＰ）は、図１に示す圧力計Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３に従って決定される。式３が適用される：

式３

５．血液中の血小板濃度の決定のための測定方法
血液中の血小板濃度の決定のために、露出試験前後の予め決められた時間に採取された血液サンプルが評価される。解析データは、電気抵抗測定原理によりＳｙｍｅｘ（血球数決定）からＫ－４５００デバイスで決定される。赤血球及び血小板に適する毛細管が、デバイスの測定ユニットに使用される。測定トランス及び電極は、一定の電流が内側及び外側電極の間を流れることができるように導電性液体に浸される。非導電性血小板は、測定変換器の開口部を通して引き出される。細胞が通過する場合に、それは、希釈液を置換する。細胞の電気抵抗は希釈液のそれよりも高いので、抵抗変化に比例する電圧変化が生じる。電圧上昇は細胞体積に比例し、その結果、赤血球と血小板の区別も可能である。決定された血小板数は、中空繊維膜の血液接触層で生じる血液凝固の尺度である。血小板の高い吸着損失は、凝固する傾向及び従ってフィルタに閉塞を形成する傾向を高める。

６．ヘモグロビン値（ＨＧＢ）の決定のための測定方法
露出実験の前及び後の予め決められた時間に採取された血漿サンプルが評価される。ＨＧＢは、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）法を使用して測定される。ヘモグロビン濃度は、ＨＧＢキュベットで５５５ｎｍの波長で決定される。７倍のセルホルダを備えた分光光度計ＥＶＯＬＵＴＩＯＮ ２１０（ドイツのドライアイヒのＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）は、「遊離ヘモグロビン」測定法でこの目的に対して使用される。ドイツのギーセンのＢｒａｎｄからの使い捨て細胞１．５ｍｌのセミミクロＰＭＭＡが使用される。ヘモグロビンは、血漿の分離中に破壊された血液細胞、特に赤血球に由来する。決定されたヘモグロビン値は、調査中の空繊維膜の溶血作用の尺度である。決定されたヘモグロビン値が低いほど、中空繊維膜の溶血作用は低くなる。遊離ヘモグロビンは、赤血球の破壊の尺度である。

７．トリグリセリド濃度のための測定方法
露出試験の前及び後の予め決められた時間に採取された血液サンプルが評価され、血液中のトリグリセリド濃度が決定される。トリグリセリドのパーセント損失は、この差から決定される。トリグリセリド濃度は、以下の方法によって決定される：全血液サンプルは、１．２ｍｌのＬｉ－Ｈｅｐａｒｉｎ モノベット（ドイツのニュームブレヒトのＳａｒｓｔｅｄｔ ｃｏｍｐａｎｙのＲｅｆ．Ｎｏ．０６．１６６６．００１）の中に引き込まれ、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離される。血漿は、サンプル容器の中に移送される。トリグリセリドは、変換されて呈色反応に利用される。Ｗａｈｌｅｆｅｌｄによる方法は、グリセロールへの完全な加水分解、続いてジヒドロキシアセトンリン酸及び過酸化水素への酸化にリポタンパク質リパーゼを使用する。得られる過酸化水素は、トリンダーによる終点反応において４－アミノフェナゾン及び４－クロロフェノールとペルオキシダーゼの触媒作用下で赤色色素を形成し、これは、トリグリセリドに比例して測光的に決定することができる。「ＴＲＩＧＬ」法を備えたＣｏｂａｓ ＩＮＴＥＧＲＡ ４００プラスアナライザ（ドイツのマンハイムのＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）が、この目的に対して使用される。この方法を使用して、露出時間後にｍｇ／ｄｌでトリグリセリド濃度の低下を計算することができる。

８．走査電子顕微鏡による膜面上の赤血球の決定のための測定方法
露出実験の終了時に、ポンプ速度は、望ましい膜間圧力（ＴＭＰ）に達するまで増加される。後述する中空繊維膜の比較例の場合に、１３０ｍｍＨｇのＴＭＰが設定され、後述する実施例の場合に、１８３ｍｍＨｇのＴＭＰが設定された。次に、実験は中断され、フィルタは、等張生理食塩水で洗浄される。個々の中空繊維膜が、中空繊維膜フィルタから採取される。取り出された中空繊維膜は、中空繊維膜の内面が露出されるように開かれ、走査電子顕微鏡で検査することができる。走査電子顕微鏡は、５ｋＶの加速電圧及び３０００倍の倍率で行われる。膜の中への赤血球の浸透挙動の定性的説明が行われる。

９．表面近傍層内のポリビニルピロリドンの決定のための測定方法（ＸＰＳ）
血液接触層の表面近傍層でのポリビニルピロリドンの含有量は、光電子分光法（ＸＰＳ又はＥＳＣＡ）によって測定された。この方法は、中空繊維膜の血液接触層の面に隣接する５～１０ｎｍの層内のポリビニルピロリドンの量を決定するのに使用される。ＸＰＳ法によって検査されるこの層は、本出願の目的に対して「表面近傍層」と呼ぶ。表面近傍層を検査するために、予め決められた測定条件がこの目的に対して設定される。

この方法を以下に説明する。中空繊維膜は、この場合に血液接触層の面を表す中空繊維膜の内面が露出されるように、外科用メスで長手方向に切断される。このサンプルは、サンプルプレート上に固定されてサンプルチャンバに置かれる。以下の測定条件が設定される：
－装置：Ｔｈｅｒｍｏ ＶＧ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｔｙｐｅ Ｋ－Ａｌｐｈａ
－励起放射：単色のＸ線放射、Ａｌ Ｋα、７５Ｗ
－サンプルスポットの直径：２００μｍ
－通過エネルギ：３０ｅＶ
－ソースとアナライザの間の角度：５４°
－Ａｇ３ｄ信号に対するスペクトル分解能：０．４８ｅＶ
－真空：１０^-8ｍｂａｒ
－電荷は、フラッドガンの支援により補償された。
ＸＰＳ測定は、ドイツのミュンスターのＮａｎｏａｎａｌｙｔｉｃｓで行われた。表面近傍層でのＰＶＰの含有量は、式４により窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）の原子％で決定された値を使用して決定された。ＰＶＰ及びポリスルホン内の反復単位の公知の分子量が使用される。

式４
式４は、ビスフェノールＡベースのポリスルホンの使用に有効である。
他のポリスルホンに対して、硫黄を含有する反復単位の分子量を使用しなければならない。コポリマーの場合に、コポリマー内の硫黄含有反復単位の割合を考察に入れなければならない。
表面近傍層内のＰＶＰ含有量は、３つの中空繊維膜サンプルを使用して実施され、これらの測定値の平均値が計算される。

１０．アルブミン、ＩｇＭ、ＬＤＬ－ふるい係数の決定のための方法
方法１に説明されているような中空繊維膜フィルタが、ＬＤＬふるい係数を決定するのに使用される。ヒト全血が、規格ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８６３７－３：２０１８に従って測定に使用される。ＬＤＬふるい係数の測定のために、図２に説明されているような装置が使用される。測定を開始する前に、システムは、完全な換気の下で２ｌの生理食塩水で充填され、かつ濯がれる。中空繊維膜フィルタ２－２は、濯ぎ工程後に濾液側を空にされ、それにより、血液出口２－３を閉じる必要がある。濾液は、測定モードで下側濾液出口２－４で収集される。以下の組成を有するヒト全血が測定に使用される：
％でのヘマトクリット値（ＨＫＴ）：４０±２
％での総タンパク質（ＴＰ）：６±０．５
トリグリセリド（ｍｇ／ｄｌ）：２００－３００
以下の測定条件が設定される：

濯ぎ工程後に、中空繊維膜フィルタ２－２の血液側は、ヒト全血で充填される。希釈効果を回避するために、最初の２００ｍｌは廃棄される。次に、全血は、装置２－１内で循環される。１０分後に、濾液ポンプ２－５は、血漿が濾液側に移送されるように開始される。濾液蓄積下で３０分の更に別の循環時間の後に、圧力値が記録され、サンプルは、サンプリング部位で２－１０（血液入口）及び２－２０（濾液）を採取され、ＬＤＬ及びＩｇＭ、並びにアルブミンの各々の濃度が決定される。この目的に対して、「Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ」からの自動アナライザ「Ｃｏｂａｓ Ｉｎｔｅｇｒａ ４００ ｐｌｕｓ」が、対応する特定の方法と共に使用される。
ふるい係数Ｓは、式５により計算される：

式５
Ｃ_F＝濾液中の検体の濃度
Ｃ_in＝フィルタ入口での血液中の検体の濃度
膜間圧力（ＴＭＰ）は、式６に従って決定される：

式６

例
実施例：本発明による中空繊維膜を生成する方法
紡糸塊Ａ、紡糸塊Ｂ、及び内部沈殿剤媒体が、本発明による中空繊維膜の生成のために提供される。紡糸塊Ａは、２０重量％ポリスルホン（Ｓｏｌｖａｙ Ｕｄｅｌ ３５００，ＬＣＤ）、６重量％ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ、ＰＶＰ Ｋ９０）、１重量％水、０．０１重量％ビタミンＥ、及び７２．９９重量％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を混合することによって調製される。紡糸塊Ｂは、１０重量％のポリスルホン、５．５重量％のポリビニルピロリドン、０．０１重量％のビタミンＥ、及び８４．４９重量％のＤＭＡｃを混合することによって調製される。紡糸塊は、一定になるまでこれらを注意深く脱気しながら７２℃まで焼き戻される。稠度は、１時間の期間にわたってそれ以上気泡が出現しなくなる時に達成される。紡糸工程に対して、紡糸塊は、７０℃まで焼き戻される。
内部沈殿剤は、８０重量％のＤＭＡｃ及び２０重量％の水からなる。紡糸工程に対して、沈殿剤は６０℃まで焼き戻される。
ＤＥ１０２１１０５１に説明されているような紡糸ノズルが使用された。紡糸工程に対して、内部沈殿剤、紡糸塊Ａ、及び紡糸塊Ｂは、紡糸ノズルを通して共押し出しされて紡績糸を形成した。沈殿剤は、紡糸ノズルの中心ボアを通して押し出された。紡糸塊Ｂは、紡糸ノズルの中心ボアを取り囲む第１の同心環状スリットを通じて押し出された。紡糸塊Ａは、第１の同心環状スリットと紡糸ノズルの中心ボアとを取り囲む第２の同心環状スリットを通じて押し出された。環状スリットのスリット幅及び中心ボアの直径は、本明細書に説明する幾何学的寸法を有する中空繊維膜が得られるように選択される。
紡糸ブロック及び従って紡糸ノズルは、紡糸工程に対して６０℃まで焼き戻された。押し出された紡績糸は、毎秒４００ｍｍの紡糸速度で２０ｍｍの紡糸間隙を通過した。沈殿浴（水）の温度は６５℃であった。
沈殿浴内で沈殿によって得られる中空繊維膜は、６つの水浴内で濯がれて１０分にわたって１３０℃で乾燥させた。中空繊維膜は、３３０μｍの内径を有し、壁厚は６５μｍであり、血液接触層である紡糸塊Ｂから得られる選択的内層の層厚は、４μｍであった。中空繊維膜は、巻き上げられて束ねられ、１２９６又は２５９２個の中空繊維膜を有する中空繊維膜バンドルに加工される。

比較例：中空繊維膜の生成
実施例の生成と比較して、紡糸塊Ａ及び紡糸塊Ｂは、ビタミンＥなしで提供された。結果的に、紡糸塊Ａ内のＤＭＡｃの割合は、７３重量％であり、紡糸塊Ｂ内のＤＭＡｃの割合は、８５重量％であった。紡糸塊Ａ及びＢ内のＰＳＵ、ＰＶＰ、及び水の各々の割合は維持された。実施例の中空繊維膜生成の全ての他のパラメータも維持された。
例１及び比較例１からの中空繊維膜は、方法１に説明する構成を用いて中空繊維膜フィルタに加工され、同じく実施例と同様に蒸気滅菌によって滅菌された。

結果
例及び比較例の中空繊維膜は、上述の方法により検査された。結果は表１に示されている：
表１

実施例の中空繊維膜内のＰＶＰの総含有量は、比較例に比べて有意に増加する。更に、トリグリセリド濃度、溶血試験での血小板濃度、及び実施例での遊離ヘモグロビンの低下に関する値は、比較例に比べて有意に改善されている。結果に基づいて、実施例に従って実施した中空繊維膜は、比較例に従って実施した中空繊維膜よりも溶血作用が低く、血小板及びトリグリセリド吸着傾向が低いことは明らかである。

これらの結果は、それぞれ実施例及び比較例の中空繊維膜に対する溶血実験後に撮影された走査電子顕微画像によっても確認される。図３は、溶血試験を受けた比較例による中空繊維膜の断面を示している。図は、支持層３－１及び血液接触層３－２を示している。溶血試験から付着した血液細胞は、血液接触層に見ることができる。認識される血液細胞は赤血球である。図３はまた、血液細胞の一部が血液接触層に浸透していることを示している。

図４は、実施例により製造されて溶血試験を受けた中空繊維膜の断面を示している。図４は、支持層４－１及び血液接触層４－２を示している。更に、図４におけるように、溶血試験から血液接触層の面に付着した血液細胞を見ることができる。しかし、図３とは対照的に、血液接触層４－２を浸透した血液細胞は、図４で可視ではない。明らかに、血液接触層の中への血液細胞の浸透の過程は、比較例の中空繊維膜のようには本発明による中空繊維膜では同じ程度に起こらない。血液接触層の中への血液細胞の浸透のこの過程は、血液細胞の破壊に決定的であること、及び血漿交換に使用されるような大型気孔式中空繊維膜の溶血作用は、有意な程度までこの過程に基づいていることが仮定されている。

４－１ 支持層
４－２ 血液接触層

Claims (15)

1. 血液接触層及び支持層を備え、各々が疎水性ポリマー、親水性ポリマー、及びビタミンＥ、特にα－トコフェロール又はトコトリエノールを含み、前記ビタミンＥ、特に前記α－トコフェロール又は前記トコトリエノールが、中空繊維膜の総重量に対して０．００５～０．２５重量％の量で存在する、血液から血漿を分離するための中空繊維膜であって、
   ５０～１００％のＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８６３７－３：２０１８に従って決定されるアルブミンに対するふるい係数を有することを特徴とし、又は
   ５０～１００％のＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８６３７－３：２０１８に従って決定される免疫グロブリンＭに対するふるい係数を有することを特徴とし、又は
   ８０～１００％、好ましくは９０～１００％のＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８６３７－３：２０１８に従って決定される低密度リポタンパク質に対するふるい係数を有する、
   ことを特徴とする、前記中空繊維膜。
2. 中空繊維膜が、少なくとも２つの共押し出し層からなり、前記少なくとも２つの共押し出し層のうちの１つが、前記血液接触層を形成し、前記少なくとも２つの共押し出し層のうちの他方が、前記支持層を形成することを特徴とする、請求項１に記載の中空繊維膜。
3. 前記疎水性ポリマーが、ポリスルホンを含むか又はポリスルホンからなり、及び／又は
   前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドンを含むか又はポリビニルピロリドンからなる、ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の中空繊維膜。
4. ポリビニルピロリドン含有量が、中空繊維膜の総重量に基づいて、４～９重量％、好ましくは５～８％、より好ましくは５～７％であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の中空繊維膜。
5. ２５０～４００μｍの直径を有することを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の中空繊維膜。
6. ４０～８０μｍの壁厚を有することを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の中空繊維膜。
7. 表面近傍層における前記血液接触層が、３０～６０重量％、好ましくは３５～５５重量％、より好ましは４０～５０重量％の、ＸＰＳ測定によって決定されるポリビニルピロリドン含有量を有することを特徴とする、請求項３～６のいずれか１項に記載の中空繊維膜。
8. 前記血液接触層は、中空繊維膜の内層を形成することを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の中空繊維膜。
9. 前記血液接触層の厚みが、１～１５μｍであることを特徴とする、請求項１～８のいずれか１項に記載の中空繊維膜。
10. 請求項２～９のいずれか１項に記載の中空繊維膜を生成する方法であって、
    １５～２５重量％の疎水性ポリマー、４～８重量％の親水性ポリマー、０．２～２重量％の極性プロトン性物質、及び０．００１～０．０５重量％のビタミンＥ、特にα－トコフェロール又はトコトリエノール、８０．７９９～６４．９５重量％の極性非プロトン性溶媒を含む紡糸塊Ａを提供する工程と、
    ８～１２重量％の疎水性ポリマー、３～７．５重量％の親水性ポリマー、０．００１～０．０５重量％のビタミンＥ、特にα－トコフェロール又はトコトリエノール、８８．９９９～８１．９５重量％の極性非プロトン性溶媒を含む紡糸塊Ｂを提供する工程と、
    ７０～９０重量％の極性非プロトン性溶媒及び１０～３０重量％の極性プロトン性混合液体を含む内部沈殿剤を提供する工程と、
    紡糸ノズルを通して紡糸塊Ａ、紡糸塊Ｂ、及び前記内部沈殿剤を共押し出しして紡績糸を形成する工程であって、前記内部沈殿剤が、前記紡糸ノズルの中心ボアを通して押し出され、紡糸塊Ｂが、前記中心ボアを取り囲む第１の同心環状スリット通して押し出され、紡糸塊Ａが、前記第１の同心環状スリットと前記紡糸ノズルの前記中心ボアとを取り囲む第２の同心環状スリットを通して押し出される前記形成する工程と
    前記紡績糸を紡糸間隙に通す工程と、
    前記紡績糸を沈殿浴の中に導入する工程と、
    前記紡績糸を沈殿させて中空繊維膜を形成する工程と、
    を含むことを特徴とする、前記方法。
11. 前記紡糸塊Ａ及びＢは、６０～８０℃まで焼き戻され、及び／又は前記内部沈殿剤は、５０～６０℃まで焼き戻されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
12. 前記紡糸間隙は、５～８０ｍｍであり、及び／又は紡糸速度が、３００～５００ｍｍ／ｓであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
13. 紡糸塊Ａの前記疎水性ポリマーは、ポリスルホンを含むか又はポリスルホンからなり、及び／又は
    紡糸塊Ａの前記親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンを含むか又はポリビニルピロリドンからなり、及び／又は
    紡糸塊Ａの前記極性プロトン性物質は、水を含むか又は水からなり、及び／又は
    紡糸塊Ａの前記極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、又はこれらの混合物を含むか若しくはこれらの混合物からなり、及び／又は
    紡糸塊Ｂの前記疎水性ポリマーは、ポリスルホンを含むか又はポリスルホンからなり、及び／又は
    紡糸塊Ｂの前記親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンを含むか又はポリビニルピロリドンからなり、及び／又は
    紡糸塊Ｂの前記極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、又はこれらの混合物を含むか若しくはこれらの混合物からなり、及び／又は
    内部沈殿水の前記極性プロトン性混合液体は、水を有するか又は水からなり、
    ことを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の方法。
14. 前記内部沈殿剤は、親水性ポリマーを含まないことを特徴とする、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 滅菌中空繊維膜フィルタであって、
    請求項１～９のいずれか１項に記載の又は請求項１０～１４のいずれか１項に従って製造される複数の中空繊維膜のフィルタ、
    を備え、
    前記中空繊維膜フィルタは、蒸気滅菌方法によって予め滅菌されたものである、
    ことを特徴とする、前記滅菌中空繊維膜フィルタ。

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