KR102499302B1 - 개선된 생체적합성 및 감소된 친수성 폴리머 용리를 가지는 중공사막 - Google Patents
개선된 생체적합성 및 감소된 친수성 폴리머 용리를 가지는 중공사막 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 불수용성 항산화제를 함유하는 소수성 및 친수성 폴리머 기재의 중공사막의 제공에 관한 것이고; 특히, 본 발명은 혈액의 체외 처리를 위한 중공사막의 제공에 관한 것으로, 상기 중공사막은 처리 혈액에 대하여 개선된 생체적합성, 특히 처리 혈액과 비교하여 개선된 보체 활성화 및 더 낮은 혈소판 손실을 가진다. 동시에, 상기 중공사막의 내강으로부터 친수성 폴리머의 용리가 감소된다.
Description
본 발명은 중공사막의 제조 방법, 및 소수성 및 친수성 폴리머를 포함하는 막 재료를 가지고, 개선된 생체적합성 특성, 특히 C5a 활성화 및 혈소판 손실에 대하여 개선된 특성을 가지는 중공사막에 관한 것이다.
중공사막은 액체 여과에 널리 사용된다. 특히, 중공사막은 신장 질환을 가지는 환자의 투석 치료 중 혈액을 정제하기 위한 의학적 용도로 사용된다. 중공사막은 필터 모듈 내 중공사막 번들로 형성되고, 혈액의 체외 처리에 사용된다. 소위 투석기라 불리우는 이러한 유형의 혈액 정제(hemopurification)를 위한 필터 모듈은 다량으로 생산된다.
혈액 정제에 사용되는 중공사막은 종종 소수성 및 친수성 폴리머, 특히 폴리술폰 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성되는데, 이는 이러한 물질들이 특히 혈액적합성인 것으로 입증되어 혈액 처리, 특히 혈액 투석에서 의학적 관점에서 바람직하기 때문이다. 본원의 문맥상 "폴리술폰"은 폴리머 주쇄 또는 측쇄에 술폰기를 가지는 폴리머로 이해될 것이다. 전형적인 폴리술폰의 예는 비스페놀 A 기재의 폴리술폰(PSU), 폴리에테르 술폰(PES), 폴리페닐술폰 및 술폰기들을 함유하는 코폴리머들이다. 추가적인 폴리술폰 폴리머의 예는 종래 기술에 공지되어 있으며, 본 발명에 의하여 정의되는 혈액 처리막을 제조하는데에 적합하다. "폴리비닐피롤리돈"은 비닐피롤리돈 모노머 또는 이의 유도체를 이용하여 제조되는 폴리머로 이해된다. 추가적으로 적합한 소수성 폴리머는 폴리아미드, 폴리아크릴로니트릴, 및 재생 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체이다. 폴리에틸렌 글리콜이 추가적으로 적합한 친수성 폴리머이다.
중공사막 및 그 제조의 기본 원리가 종래 기술에 기재되어 있다:
·Marcel Mulder; Principles of Membrane Technology; Kluwer Academic Publisher 1996; Chapter III, Preparation of synthetic membranes
·EP 0 168 783
중공사막 제조를 위한 종래 기술에 기재된 방법들에 따르면, 폴리술폰계 소수성 폴리머 및 비닐피롤리돈계 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈, 및 하나 이상의 용매 및 필요로 할 수 있는 임의의 첨가제들을 포함하는 방사 용액이 제조된다. 극성 비양성자성 용매, 특히 디메틸아세트아미드(DMAc), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸술폭사이드(DMSO)가 용매로서 일반적으로 사용된다. 용어 용매는 사용되는 폴리머, 특히 폴리술폰 및 폴리비닐피롤리돈에 대한 용매의 용해도를 나타낸다. 상기 방사 용액은 마찬가지로 소량의 첨가제들, 예를 들어, 물과 같은 극성 양성자성 용매를 낮은 백분율로 함유할 수 있다. 용매들의 혼합물 또한 종래 기술에 공지되어 있다.
방사 매스가 방사구금(spinneret)의 동심원의 환형 갭을 통하여 방사된다. 상기 방사구금은 응집제가 보내지는 중심 보어를 추가로 가진다. 상기 응집제는 대개 예를 들어 DMAc와 같은 비양성자성 극성 용매 및 예를 들어 물과 같은 양성자성 액체의 혼합물로 구성된다. 상기 방사 매스 및 응집제는 상기 방사구금의 환형 갭 및 중심 보어를 통하여 스트랜드, 응집제를 함유하는 내강 내로 프로세싱된다. 상기 스트랜드는 그 후 대개 상기 스트랜드의 방사 매스가 응집하고 겔 및 졸 상의 2-상 시스템을 형성하기 시작하는 에어갭을 통하여 가이드된다. 다음, 상기 스트랜드는 침전제를 함유하는 침전 배수 내로 도입된다. 상기 스트랜드가 상기 침전 배스 내로 도입됨에 따라 중공사막 구조가 형성된다. 물, 또는 양성자성 및 비양성자성 용매, 특히 물 및 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭사이드의 혼합물이 대개 침전제로서 작용한다. 결과 형성되는 중공 사막은 그 후 수세욕을 통과하고, 건조되고 코일로 상으로 권취된다. 상기 중공사막은 중공사 번들 형태로 상기 코일러로부터 제거될 수 있다. 중공사막 필터를 구성하기 위하여, 이러한 중공사막 번들이 하우징, 바람직하게 원통형 하우징 내에 놓인다. 상기 중공사막 번들의 말단들이 주조 화합물 내에 묻히고, 상기 중공사의 개방 말단들이 노출된다. 상기 주조 화합물은 중공사막 내부, 하우징, 및 상기 중공사막을 둘러싸는 면적 간에 밀봉 영역을 형성한다. 이에 따라, 제 1 체임버가 중공사막 번들 말단의 입구 및 출구 영역 및 중공사막 내부를 포함하는 최종 중공사막 필터 내에 형성된다. 따라서, 제 2 체임버가 중공사막들 사이 및 하우징 벽과 중공사막 사이의 공간 내에 면적으로부터 형성된다. 중공사막 필터의 하우징 상의 유체 포트는 액체 및 유체가 상기 중공사막 필터의 제 1 및/또는 제 2 체임버 내외로 보내지는 것을 허용한다.
각각의 제조 단계들은 소정의 성능 및 분리 특성을 가지는 중공사막을 제조할 수 있음에 대하여 매우 중요하다. 체외 혈액 처리 여과 적용에서 중공사막의 분리능 및 선택도는 각각의 치료 용도에 상당히 중요하다. 따라서, 제조 방법은 중공사막에 대한 원하는 성능 특성을 달성하도록 조정된 제조 단계들을 가지는 것이 중요하다. 그러나, 상기 제조 방법은 또한 중공사막의 생체적합성에 추가적으로 영향을 미친다. 여기서 생체적합성은 환자의 혈액의 체외 처리시 투석기의 생리학적 내성을 의미한다. 특히, 중공사막 또는 상응하는 중공사막 필터(이하 투석기로도 언급됨)는 체외 혈액 처리 동안 혈액과 접촉시 이상 반응를 유도하지 않거나 단지 최소의 이상 반응만을 유도할 때, 생체적합성인 것으로 이해된다. 이러한 반응은 혈액 성분과 접촉하는 중공사막 표면의 상호작용에 의하여 야기될 수 있다. 이는 특히 세포 수준에서 혈액과의 상호작용뿐 아니라, 혈장 내 단백질과의 상호작용이다.
Vienken et al. (A. Erlenk
tter, P. Endres, B. Nederlof, C. Hornig, J. Vienken; Artificial Organs; 32 (12), 962, (2008))로부터 상업적으로 이용가능한 투석기의 생체적합성을 평가하는 방법은 시험 혈액을 소정의 시간 동안 투석기를 통하여 재순환시키고 소위 혈액적합성 마커의 선별을 이용하여 일어나는 부반응을 확인하는 것을 제안한다. 이러한 방법은 혈액적합성 마커로서 보체 인자 5a (C5a), 트롬빈/안티트롬빈 III 복합체(TAT), 트롬보사이트 수("혈소판 수" = PLT), 혈소판 인자 4 = PF4, 및 다형핵 과립구로부터 엘라스타아제(PMN 엘라스타아제)의 방출을 이용한다.
투석기의 생체적합성을 평가하기 위하여, 상기 방법은 각각의 혈액적합성 마커를 "스코어링" 시스템에 따라 등급매기는 것을 제안한다. 추가로, 각각의 혈액적합성 마커의 스코어링으로부터 투석기에 대한 "총 혈액적합성 스코어"(THS)를 계산하여, 생체적합성 측면에서 유사한 상이한 투석기들을 제조하는 것이 제안된다.
상기 방법은 막 재료 및 상업적 투석기를 멸균하는데에 사용되는 상이한 멸균 방법 모두 중공사막의 생체적합성에 분명히 영향을 미칠 수 있음을 명확히 하였다. 특히, 상이한 폴리술폰, 폴리에테르술폰/폴리아릴레이트, 재생 셀룰로오스, 에스테르화 셀룰로오스 막 재료, 및 스팀 멸균, 방사선 멸균(γ-선 또는 전자빔) 및 진공 스팀 멸균과 같은 상이한 멸균 방법에 근거하여 시험된 투석기들 중 생체적합성 차이가 결정되었다.
중공사막 및 투석기는 치료적 혈액 처리에서 일회용 의료제품으로서 사용되며, 따라서 다량 생산되는 환자 관리 제품으로서 상업적으로 공급된다. 따라서, 중공사막 및 투석기의 제조 방법은 종종 경제적 관심사 및 생산성의 측면을 반영한다. 이는 중공사막 및 투석기의 제조가 필요한 성능 특성 달성에 맞도록 설계되는 동시에, 가장 비용 효과적인 기준에 맞도록 설계됨을 의미한다. 따라서, Vienken et al. 시험은 확립된 종래 기술의 중공사막 및 투석기 제조 방법이 종종 유리한 생체적합성을 위한 측면에서 최적이 아님을 분명히 한다.
소정의 분리능으로 높은 생체적합성과 함께 경제적 생산의 중공사막을 제공하는 목적을 가지는 중공사막의 제조 방법들이 종래 기술에 기재된다. 특히, 중공사막이 지용성 비타민, 예를 들어, 비타민 E로 개질되는 중공사막 제조 방법들이 기재된다. 그러한 개질은 예를 들어 비타민 E를 제조 방법에 사용되는 응집제에 첨가함으로써 행하여질 수 있다. 이와 같이 함으로써, 제조되는 중공사막의 내부 표면이 비타민 E로 코팅됨으로써, 개선된 생체적합성을 달성할 수 있을 것이다. 따라서, 비타민 E-개질된 중공사막은 처리 혈액과 접촉시 혈액 세포에 대한 항산화 효과를 가지거나, 또는 면역학적으로 적절한 "화학적 버스트(chemical burst)" 효과를 줄이고, 일반적으로 만성 신부전증 환자의 프로-산화(pro-oxidative) 혈액 상태를 고칠 것으로 추정된다.
EP 0 850 678 B1은 계면활성제 및 비타민 E가 응집제가 첨가되는 폴리술폰 및 폴리비닐피롤리돈 기재의 중공사막의 제조 방법을 기재한다. 상기 방법은 제조 중 비타민 E를 중공사막의 내부 표면 상으로 침전시키는 것을 목적으로 한다. 상기 비타민 E의 소수성 효과는 중공사막의 내부 표면의 혈액 적합성을 증가시켜, 혈액 세포에 대한 항산화 효과를 달성하는 것이다.
한편, 폴리술폰 중공사막의 내부 표면의 친수성화가 개선된 혈액 습윤성 및 더 나은 생체적합성과 함께 논의된다. 이러한 문맥에서, EP 0 568 045는 폴리술폰계 중공사막의 제조를 기재한다. 상기 중공사막은 0.5 내지 4%의 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 응집제를 이용하여 제조된다. 폴리비닐피롤리돈의 응집제 내 첨가는 제조되는 중공사막의 내부 표면 상에 폴리비닐피롤리돈의 비율을 증가시킨다.
고분자량의 폴리비닐피롤리돈은 인체에 의하여 - 된다 하더라도 - 단지 저조하게 대사되며, 신장은 단지 부분적으로 이를 인체로부터 배설할 수 있다는 것은 일반적으로 불리하다. 그 결과, 고분자량 폴리비닐피롤리돈의 축적이 만성 투석 환자의 신체에서 관찰된다.
종래 기술의 문제점에 대하여, 개선된 생체적합성을 가지는 중공사막을 제공하기 위한 요구가 있어 왔다. 특히, 멸균 중공사막 또는 투석기의 뛰어난 생체적합성을 보증하는 제조 방법을 발견하는 것이 요구된다. 그러나, 특히, 상기 제조 방법은 재료 및 시스템 비용을 절감하면서 경제적으로 달성되어야 한다.
따라서, 제 1 측면에서, 본 발명의 과제는 처리 혈액에 대하여 개선된 생체적합성을 가지는 중공사막의 제조를 가능케 하며, 특히 처리 혈액과 비교하여 더 낮은 보체 활성화 및 더 적은 혈소판 손실을 가지는 중공사막의 제조를 가능케 하는 중공사막의 제조 방법을 제공하는 것이다. 상기 과제는 나아가, 경제적이고 낮은 시스템 및 재료 비용으로 제공될 수 있는, 그러한 개선된 생체적합성의 중공사막의 제조 방법을 제공하는 것으로 이루어진다.
추가적인 측면에서, 본 발명의 과제는 높은 혈액 처리 생체적합성을 나타내는 중공사막을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 제 2 측면은 처리 혈액과 비교하여 낮은 보체 활성화 및 낮은 혈소판 손실 경향을 특징으로 하는 중공사막을 제공하는 과제에 접근한다. 상기 과제는 나아가, 그러한 중공사막을 경제적이고 낮은 제조 비용으로 제공할 수 있는 것으로 이루어진다.
발명의 개요
불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민, 더욱 특히 α-토코페롤 또는 토코트리에놀이 방사 매스 내에 제공되고 친수성 폴리머가 응집제 내에 제공되는, 본 발명의 중공사막의 제조 방법에 의하여 근본적인 과제가 해결된다.
따라서, 본 발명의 제 1 측면은
·소수성 및 친수성 폴리머, 비양자성 극성 용매, 및 불수용성 항산화제를 포함하는 방사 매스를 제조하는 단계,
·적어도 하나의 비양자성 극성 용매 및/또는 적어도 하나의 비-용매, 특히 물을 포함하는 적어도 하나의 응집제를 제조하는 단계>
·상기 방사 매스를 상기 방사 매스를 전달하기 위한 적어도 하나의 동심 환형 갭 및 상기 응집제를 동시 전달하기 위한 하나의 중심 보어를 가지는 방사구금의 환형 갭을 통하여 전달하여 중공 스트랜드를 형성하는 단계.
·상기 응집제를 상기 방사구의 중심 보어를 통하여 상기 스트랜드의 내강 내로 전달하는 단계,
·상기 형성된 스트랜드를 에어 갭을 통과시키는 단계,
·상기 스트랜드를 침전제, 특히 수성 침전제를 함유하는 침전 배스 내로 도입하여, 중공 사막을 형성하는 단계
를 포함하는 중공사막의 제조 방법으로서,
상기 방사 매스는 0.001 내지 0.05 중량%의 적어도 하나의 불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민, 더욱 특히 α-토코페롤 또는 토코트리에놀을 함유하고, 상기 응집제는 적어도 하나의 친수성 폴리머를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
제 1 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 상기 소수성 폴리머가 폴리술폰을 함유하는 것을 특징으로 한다.
제 1 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 상기 방사 매스 내 친수성 폴리머가 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 것을 특징으로 한다.
제 1 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 상기 응집제 내 친수성 폴리머가 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 것을 특징으로 한다.
제 1 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 상기 응집제가 응집제 kg 당 0.5 g 내지 4 g의 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 것을 특징으로 한다.
제 1 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 상기 방사 매스가 상기 방사 매스의 총 부피에 대하여 2 내지 7 중량%, 특히 3 내지 5 중량%의 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 것을 특징으로 한다.
제 1 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 상기 응집제가 25 내지 60 중량%의 극성 비양성자성 용매, 특히 DMAc, 및 40 내지 75 중량%의 극성 양성자성 비-용매, 특히 물을 함유하는 것을 특징으로 한다.
제 1 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 상기 응집제 내 함유되는 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈이 200,000 g/mol 내지 2,000,000 g/mol 범위의 분자량 분포, 특히 900,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 가지는 것을 특징으로 한다.
제 1 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 상기 환형 방사구금이 30 내지 85℃, 특히 65 내지 85℃의 온도로 온도-조절되는 것을 특징으로 한다.
제 1 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 상기 침전 배스가 50 내지 85℃의 온도로 온도 조절되는 것을 특징으로 한다.
제 1 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 상기 스트랜드의 홀-오프(haul-off) 속도가 100 mm/s 내지 1500 mm/s 범위인 것을 특징으로 한다.
제 1 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 상기 스트랜드가 상기 침전 배스 내로 도입되기 전에 50 mm 내지 1500 mm의 방사구금-후 침전 갭을 통과하는 것을 특징으로 한다.
제 1 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 상기 방사 매스의 친수성 폴리머가 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하고, 상기 응집제 내 친수성 폴리머가 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하고, 상기 응집제 내 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)이 상기 방사 매스 내 PVP의 것보다 높은 것을 특징으로 한다.
제 1 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 상기 방사 매스 내 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)이 1,000,000 g/mol 미만이고, 상기 응집제 내 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)이 1,000,000 g/mol 초과인 것을 특징으로 한다.
본원에서 수차례 기재되는 PVP의 중량 평균 분자량은 광산란(전형적으로 GPC-LS 측정의 프레임워크 내)에 의한 일반적 방법으로 결정된다. 이를 위하여, BASF AG의 브로셔 "Volker Buhler - Kollidon® Polyvinylpyrrolidone excipients for the pharmaceutical industry, 9th edition (March 2008)"의 제37면 및 그 안에 인용되는 문헌을 참조한다.
본 발명의 제 2 측면은 소수성 및 친수성 폴리머, 특히 폴리술폰 및 폴리비닐피롤리돈, 및 불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민, 더욱 특히 α-토코페롤 또는 토코트리에놀을 0.005 내지 0.25% 중량 비율로 함유하는 막 재료를 가지는 중공사막을 제공하는 것에 관한 것이다.
제 2 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 소수성 폴리머는 폴리술폰을 포함한다.
제 2 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 중공사막은 용리 시험에서 상기 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 용리가, 80℃ 및 <5% 상대 습도에서 30 일의 기간 동안 저장 후 단일 섬유 당 4000*10-7 mg 미만, 특히 80℃ 및 <5% 상대 습도에서 60 일의 기간 동안 저장 후 단일 섬유 당 5000*10-7 mg 미만인 것을 특징으로 한다.
제 2 측면의 추가적인 형태에서, 상기 친수성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
제 2 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 중공사막은 상기 중공사막의 적어도 하나의 표면, 특히 상기 중공사막의 내강이 폴리비닐피롤리돈으로 추가적으로 코팅되는 것을 특징으로 한다.
제 2 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 중공사막은 -1 mV 내지 -7 mV 미만, 특히 -1 mV 내지 -4 mV의 내강측 표면 상의 제타 전위를 가지는 것을 특징으로 한다.
제 2 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 중공사막은 XPS 측정 후 상기 중공사막의 적어도 하나의 친수성 표면에 가까운 층 내 폴리비닐피롤리돈의 농도가 22% 이상, 특히 24 내지 34%, 더욱 특히 26 내지 34%인 것을 특징으로 한다.
제 2 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 중공사막은 상기 중공사막의 내부 강의 표면층에서, TOF-SIMS에 의하여 결정되는 CNO- 및 SO2 - 의 피크 높이 비가 4.5 이상, 특히 5.5 이상, 더욱 특히 6.0 이상인 것을 특징으로 한다.
제 2 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 중공사막은 3 내지 5 중량%의 폴리비닐피롤리돈 함량을 가지는 것을 특징으로 한다.
제 2 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 중공사막은 상기 막의 내강 표면의 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)이 상기 막의 부피의 PVP의 것보다 높은 것을 특징으로 한다.
제 2 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 중공사막은 상기 막의 내강 표면의 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)이 1,000,000 g/mol 보다 크고, 바람직하게 2,000,000 g/mol 보다 크고, 더 바람직하게 1,000,000 g/mol 보다 크고 3,000,000 g/mol 이하이고, 더 바람직하게 2,000,000 g/mol 보다 크고 3,000,000 g/mol 이하이고, 상기 막의 부피의 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)이 1,000,000 g/mol 미만, 바람직하게 500,000 g/mol 내지 1,000,000 g/mol 미만인 것을 특징으로 한다.
제 2 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 중공사막은 상기 응집제 내 PVP의 중량 평균 분자량 대 상기 방사 매스 내 PVP의 중량 평균 분자량의 비가 적어도 1.2, 바람직하게 적어도 2, 더 바람직하게 1.2 내지 3, 더 바람직하게 2 내지 3인 것을 특징으로 한다.
제 2 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 중공사막은 상세한 설명의 측정 방법에 따라 5분 후 측정된 알부민에 대한 체분리 계수(sieving coefficient) 대 30분 후 측정된 체분리 계수의 비가 7 미만, 특히 5 미만인 것을 특징으로 한다.
제 2 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 중공사막은 상세한 설명의 측정 방법에 따라 5분 후 측정된 알부민에 대한 체분리 계수 대 10분 후 측정된 체분리 계수의 비가 3 미만, 특히 2 미만인 것을 특징으로 한다.
상기 언급된 체분리 계수의 비들에 대한 하한은 각각 1이다.
제 2 측면의 추가적인 구현예에서, 상기 중공사막은 물이 상기 중공사막의 적어도 하나의 친수성 표면 습윤시 57°미만, 특히 55° 미만, 더욱 특히 47°미만의 접촉각을 형성하고, 상기 접촉각에 대한 하한은 전형적으로 30°미만, 바람직하게 25°미만, 더 바람직하게 20°미만인 것을 특징으로 한다. 상기 접촉각은 본원에 기재되는 "접촉각 θ의 결정" 방법에 따라 측정된다. 상기 친수성 표면은 더 높은 친수성을 가지거나, 또는 각각 물과 더 작은 접촉각을 이루는 중공사막 표면으로 이해될 것이다. 바람직하게, 상기 친수성 표면은 중공사막의 내강 안에 형성된다.
본 발명의 제 3 측면은 소수성 및 친수성 폴리머, 특히 폴리술폰, 폴리비닐피롤리돈, 및 적어도 하나의 불수용성 비타민, 특히 지용성 비타민, 더욱 특히 α-토코페롤 또는 토코트리에놀을 함유하는 막 재료를 가지는 중공사막의 제조 방법에서, 상기 방법으로 제조되는 중공사막을 친수성화 및 생체적합화하기 위한, 응집체 kg 당 0.5 g 내지 4 g의 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 응집제의 용도에 관한 것이다.
제 4 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제 2 측면의 구현예에 따른 중공사막 또는 본 발명의 제 1 측면의 구현예에 따른 방법에 따라 제조되는 중공사막을 다수 포함하는 중공사막 필터에 관한 것이다.
제 5 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제 2, 6, 7, 8 또는 9 측면에 따른 중공사막, 또는 본 발명의 제 1 측면의 방법에 의하여 제조되는 중공사막을 다수 포함하는 혈액투석용 투석기에 관한 것이다.
제 6 측면에서, 본 발명은 소수성 및 친수성 폴리머를 포함하는 막 재료를 포함하는 중공사막으로서, 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 용리가 80℃ 및 <5%의 상대 습도에서 30 일의 저장 기간 후 단일 섬유 당 4000*10-7 mg 미만, 특히 80℃ 및 <5%의 상대 습도에서 60 일의 저장 기간 후 단일 섬유 당 5000*10-7 mg 미만이고, 중공사막이 내강측 표면 상에서 -1 mV 내지 -7 mV 미만, 특히 -1 mV 내지 -5 mV, 더욱 특히 -1 내지 -4 mV의 제타 전위를 가지는 것을 특징으로 하는 중공사막에 관한 것이다.
제 7 측면에서, 본 발명은 소수성 및 친수성 폴리머를 포함하는 막 재료를 포함하는 중공사막으로서, 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 용리가 80℃ 및 <5%의 상대 습도에서 30 일의 저장 기간 후 단일 섬유 당 4000*10-7 mg 미만, 특히 80℃ 및 <5%의 상대 습도에서 60 일의 저장 기간 후 단일 섬유 당 5000*10-7 mg 미만이고, 상기 내부 강의 표면이 "접촉각 θ의 결정" 방법에 따라 측정되는 물과의 접촉각이 57°미만, 특히 55° 미만, 더욱 특히 47°미만이고, 상기 접촉각의 하한은 전형적으로 30°미만, 바람직하게 25°미만, 더 바람직하게 20°미만인 것을 특징으로 하는 중공사막에 관한 것이다.
제 8 측면에서, 본 발명은 소수성 및 친수성 폴리머를 포함하는 막 재료를 포함하는 중공사막으로서, 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 용리가 80℃ 및 <5%의 상대 습도에서 30 일의 저장 기간 후 단일 섬유 당 4000*10-7 mg 미만, 특히 80℃ 및 <5%의 상대 습도에서 60 일의 저장 기간 후 단일 섬유 당 5000*10-7 mg 미만이고, 본원에 기재된 측정 방법에 따라 5분 후 측정된 알부민에 대한 체분리 계수 대 30분 후 측정된 체분리 계수의 비가 7 미만, 특히 5 미만인 것을 특징으로 하는 중공사막에 관한 것이다.
제 9 측면에서, 본 발명은 소수성 및 친수성 폴리머를 포함하는 막 재료를 포함하는 중공사막으로서, 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 용리가 80℃ 및 <5%의 상대 습도에서 30 일의 저장 기간 후 단일 섬유 당 4000*10-7 mg 미만, 특히 80℃ 및 <5%의 상대 습도에서 60 일의 저장 기간 후 단일 섬유 당 5000*10-7 mg 미만이고, 본원에 기재된 측정 방법에 따라 5분 후 측정된 알부민에 대한 체분리 계수 대 10분 후 측정된 체분리 계수의 비가 3 미만, 특히 2 미만인 것을 특징으로 하는 중공사막에 관한 것이다.
상기 언급된 체분리 계수들의 비에 대한 하한은 각각 1이다.
제 10 측면에서, 본 발명은 소수성 및 친수성 폴리머를 포함하는 막 재료를 포함하는 중공사막으로서, "혈소판 손실 결정" 방법에 따라 측정된 혈소판 손실이 50% 미만, 바람직하게 30% 미만, 특히 바람직하게 20% 미만인 것을 특징으로 하는 중공사막에 관한 것이다. 본 발명에 따른 중공사막을 이용하여, 0 또는 약간 위, 예를 들어, 10% 이하, 예를 들어, 5%, 3% 또는 1%의 혈소판 손실을 실현할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 제 1 측면은
·소수성 및 친수성 폴리머, 특히 폴리술폰 및 폴리비닐피롤리돈, 적어도 하나의 비양자성 극성 용매, 및 하나의 불수용성 항산화제를 포함하는 적어도 하나의 방사 매스를 제조하는 단계,
·적어도 하나의 비양자성 극성 용매 및/또는 적어도 하나의 비-용매, 특히 물을 포함하는 적어도 하나의 응집제를 제조하는 단계>
·상기 방사 매스를 특히 방사구금의 적어도 하나의 환형 갭을 통하여 중공 스트랜드 내로 전달하는 단계.
·상기 응집제를 특히 상기 방사구의 중심 보어를 통하여 상기 스트랜드의 내강 내로 전달하는 단계,
·상기 스트랜드를 침전 배스 내로 도입하는 단계
를 포함하는 중공사막의 제조 방법으로서,
상기 방사 매스는 0.001 내지 0.05 중량%의 상기 불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민, 더욱 특히 α-토코페롤 또는 토코트리에놀을 함유하고, 상기 응집제는 적어도 하나의 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 일 구현예에서, 상기 응집제는 0.5 내지 4 g/kg, 특히 1 g/kg 이하, 특히 1.5 g/kg 이하, 특히 2 g/kg 이하, 특히 2.5 g/kg 이하, 특히 3 g/kg 이하, 더 특히 4 g/kg 미만의 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈을 함유한다.
본 발명의 방법은 응집제 내에 용해되는 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈이 중공사막 제조 동안 중공사막의 내부 표면에 증착될 수 있다는 이점을 가진다. 특히, 친수성 폴리머의 중공사막 내부 표면 상에 증착은 증가된 친수성화, 및 따라서 증가된 중공사막의 혈액 적합성을 가져오는 것으로 입증되었다. 중공사막의 내부 표면에 증착되는 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 비율 증가는 C5a로서 측정되는 보체 활성화 감소, 및 중공사막의 내부 표면에 폴리비닐피롤리돈이 증착되지 않는 비교 중공사막의 값과 비교하여 "혈소판 손실" 감소를 가져온다.
본 발명에 따른 방법은 본 발명의 방법에 따라 중공사막 표면에 증착되는 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈이 불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민, 더 특히 α-토코페롤 또는 토코트리에놀의 비율에 의하여 중공사막 내 표면에 고정될 수 있다는 추가적 이점을 가진다.
본 발명의 문맥상 용어 "고정(fix)"은 액체와 접촉하는 중공사막 표면 상의 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈이 제한된 정도로 용출될 수 있을 뿐임을 의미한다. 특히, 방사 매스 내 단지 0.001 중량%의 불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민을 제공하는 것으로 중공사막 표면 상의 응집제로부터 침전되는 수용성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈에 대한 고정 효과를 생산하기에 충분하다. 방사 매스 내 지용성 비타민 백분율이 0.001 중량% 미만인 경우, 응집제로부터 수용성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈에 대한 고정 효과가 감지할 수 없게 되어, 혈액 적합성 개선을 측정할 수 없게 된다. 불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민의 방사 매스 백분율이 0.05% 보다 큰 경우, 응집제로부터의 수용성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 고정의 추가적으로 감지할 수 있는 증가가 없다. 또한, 방사 매스 내 더 높은 백분율의 불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민은 수용성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 증착에 의하여 실행되는 중공사막 표면의 친수성 특성을 감소시킬 수 있다. 친수성 특성의 감소는 또한, 특히 "혈소판 손실"에 대하여 부정적으로, 혈액 적합성에 불리한 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 제 1 측면에 따른 방법에 따라 제조되는 중공사막은 특히 개선된 혈액 적합성을 특징으로 한다. 특히, C5a로서 측정되는 보체 활성화 측면에서, 폴리술폰 및 폴리비닐피롤리돈 물질로 구성되는 비교 중공사막과 비교하여 현저히 감소되는 것으로 발견되었다. 여기서 보체 활성화는 중공사막의 생체적합성을 평가하는데에 사용되는 혈액적합성 마커로서 간주된다. 특히, 폴리술폰 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성되는 표준 중공사막과 비교하여, 적어도 50%의 C5a 활성화값 감소가 보여졌다. 이는 본 발명에 따라 제조되는 중공사막의 보체 활성화가 상업적으로 이용가능한 비교 중공사막의 단지 50%에 달함을 의미한다. 본 발명의 제 1 측면에 따른 제조 방법의 대안적인 구현예에서, 40% 이하, 바람직하게 30% 이하, 바람직하게 20% 이하, 바람직하게 10% 이하, 더 바람직하게 단지 8% 이하의 C5 보체 활성화가 비교 중공사막에 대하여 측정될 수 있는 중공사막이 제조될 수 있다. 특히, 본 발명의 방법은 불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민, 더 특히 α-토코페롤 또는 토코트리에놀을 0.001 내지 0.05 중량% 부피로 방사 매스에 첨가하고, 수용성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈을 응집제 kg 당 0.5 g 내지 4 g의 비로 응집제에 첨가함에 의하여, 중공사막의 보체 활성화 특성이 조절되는 것을 가능케 한다. 이와 같이 할 때, 본 발명의 방법의 사용은 물론 최적으로 감소된 보체 활성화에만 집중되지 않으며, 중공사막의 성능 파라미터뿐 아니라 추가적인 혈액 적합성 마커, 특히 "혈소판 손실" 값 또한 가능하면 유리한 값을 취할 수 있도록 될 것이다.
본 발명에 의하여 정의되는 용어 "비교 중공사막"은 동일한 비율의 소수성 및 친수성 폴리머, 특히 폴리술폰 및 폴리비닐피롤리돈으로 동일한 방사 조건 하에 제조되나, 중공사막 내 불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민을 함유하지 않고 중공사막의 적어도 하나의 표면 상에 수용성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 코팅이 없는 중공사막을 의미한다. 이러한 유형의 중공사막은 상업적으로 이용가능한 "Fresenius FX 60" 투석기에 의하여 제공된다.
본 발명에 의하여 정의되는 용어 "응집제"는 스트랜드가 침전 갭을 통과하고 중공사막의 기공 구조를 동시에 결정할 때, 스트랜드 내에 상전환을 실행시키는 제제를 의미한다. 상기 응집제는 적어도 하나의 비양성자성 용매 및 하나의 비-용매, 및 본 발명에 따른 수용성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
상기 응집제는 극성 비양성자성 용매, 특히 디메틸아세트아미드를 응집제 총 중량에 대하여 바람직하게 25 내지 60 중량%, 특히 35 내지 55 중량%로, 및 극성 양성자성 비-용매, 특히 물을 40 내지 75 중량%, 특히 45 내지 65 중량%로 함유한다. 또한, 상기 응집제는 수용성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈을 응집제 kg 당 0.5 내지 4 g의 부피, 특히 1 g 이상, 특히 1.5 g 이상, 특히 2 g 이상, 특히 2.5 g 이상, 특히 4 g 미만, 특히 3 g 미만으로 함유한다.
본 발명의 문맥상 용어 "용매" 및 "비용매"는 본 발명의 방법에 따라 제조되는 중공사막의 주요 성분인 막-형성 소수성 폴리머에 대한 용해 특성을 나타낸다. 따라서, DMAc(디메틸아세트아미드), DMF(디메틸 포름아미드), DMSO(디메틸 술폭사이드), NMP(N-메틸피롤리돈)과 같은 극성 비양성자성 액체는 막-형성 폴리머가 이들 액체 또는 이들의 혼합물 내에 용해될 수 있으므로 적용가능한 용매들이다. 한편, 예를 들어, 물, 에탄올 또는 아세트산과 같은 극성 양성자성 액체는 막-형성 폴리머를 용해할 수 없으므로 본 발명의 문맥상 적용가능한 비-용매들이고, 따라서 중공사막의 제조 동안 방사 매스의 침전에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 응집제 내 함유되는 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈이 200,000 g/mol 내지 2,000,000 g/mol 범위의 분자량 분포, 특히 900,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 가짐을 특징으로 한다.
사용되는 친수성 폴리머의 분자량은 본 발명의 제조 방법에 따라 응집제로부터의 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈이 중공사막의 적어도 하나의 표면, 특히 내부 표면 상에 증착되는 것에 영향을 미친다. 저분자량의 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈은 스트랜드 또는 중공사막 각각의 표면에 덜 고정될 것이다. 이와 대조적으로, 고분자량의 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈은 더 강한 흡착 특성을 나타내어, 스트랜드 또는 중공사막의 내부 표면에 더 잘 고정된다. 200,000 g/mol 내지 2,000,000 g/mol 범위의 분자량 분포를 가지는 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 사용이 이로운 것으로 입증되었다. 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 일반적인 Gaussian-타입 분자량 분포에서, 저분자량 폴리머의 비율은 중간 분자량 범위의 폴리머보다 더 낮다. K80 내지 K90으로 표시되는 상업적으로 이용가능한 폴리비닐피롤리돈이 본원에서 적합한 친수성 폴리머의 예로서 인용된다.
특히 바람직하게, 본 발명의 제조 방법에 따른 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 스트랜드 또는 중공사막의 내부 표면 상에 증착에, 700,000 내지 1,200,000 g/mol, 특히 900,000 g/mol의 중량 평균 분자량, 및/또는 200,000 내지 2,000,000 g/mol 범위의 분자량 분포를 가지는 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈이 적용가능하다.
추가적인 형태에서, 본 발명에 따른 방법은 방사 매스의 친수성 폴리머가 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하고 응집제 내 친수성 폴리머가 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하고, 상기 응집제 내 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)이 상기 방사 매스 내 PVP의 것보다 높은 것을 특징으로 한다. 응집제 내로 도입되는 PVP는 가능한 한 높은 중량 평균 분자량을 가지는 것이 이로운 것으로 입증되었으며, 이는 그러한 PVP 유형의 사용이 PVP로 내강 표면의 매우 높은 커버리지를 달성하기 때문이다. 그러나, 폴리머 분자량 증가에 의하여 분자량과 동일한 농도로 용액의 점도가 증가한다는 것이 불리한 점이다. 본 발명에 따라 최적으로 조정된 분자량을 가지는 적합한 PVP 타입을 사용함으로써, 특히, Haake, Germany로부터 VT550 점도계를 이용하여 스테이지 r.3으로 40℃에서 측정시, 15,000 mPas 미만, 특히 5000 mPas 미만의 최적의 낮은 범위의 방사 매스의 점도가 Haake (전단 속도 38.7/s)로부터 회전체 "MV1 (MV-DIN)"를 이용하여 (30 rpm) 증가될 수 있고, 막 내강의 커버가 응집제 내 더 높은 중량 평균 분자량에 의하여 개선된다. 이는 최적의 혈액적합성 값 및 에이징 테스트 후 낮은 PVP 용리 값을 가져온다. 프로세싱 측면에서, 상기 방법에 따라 측정되는, 적어도 800 mPas의 최소의 방사 매스 점도를 유지하는 것이 필요하다.
다른 공정에서, 상기 방사 매스 내 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)은 1,000,000 g/mol 미만, 예를 들어, 995,000 g/mol 또는 900,000 g/mol, 바람직하게 500,000 g/mol 내지 1,000,000 g/mol 미만이고, 상기 응집제 내 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)은 1,000,000 g/mol 초과, 예를 들어, 1,005,000 g/mol 또는 1,100,000 g/mol, 특히 2,000,000 g/mol 초과, 바람직하게 1,000,000 초과 내지 3,000,000 g/mol, 더 바람직하게 2,000,000 g/mol 초과 내지 3,000,000 g/mol이다. 상기 응집제 내 PVP의 중량 평균 분자량 대 상기 방사 매스 내 PVP의 중량 평균 분자량의 비는 바람직하게 적어도 1.2, 바람직하게 적어도 2, 더 바람직하게 1.2 내지 3, 더 바람직하게 2 내지 3이고, 이는 예를 들어, 방사 매스에 첨가를 위한 PVP로서 Ashland로부터 PVP K81/85을 사용하고 응집제에 첨가를 위한 PVP로서 PVP K90 또는 특히 바람직하게 K120을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이러한 형태의 공정은 최적의 방사 매스 점도로 특히 우수하고 용이하게 실행가능한 제조 공정, 및 따라서, 우수한 체분리 곡선을 가지는 최적의 비대칭 막 구조와 동시에, 에이징 후 PVP에 대한 낮은 용리 값 및 우수한 혈액 적합성을 가지는 특히 혈액적합성 막을 제공한다.
용어 "분자량 분포"는 폴리머 물리학에 공지 및 정의되어 있다. 본 발명의 의미 내에서, 폴리머 샘플의 분자량 분포는 특정 분자량의 폴리머 분자가 폴리머 샘플 내에 존재할 확률 밀도 분포를 의미한다. 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜의 분자량 분포는, 예를 들어, 적합한 광산란 검출기, 예를 들어, 다각도 레이저 광산란(MALLS) 검출기와 커플링된 겔 투과 크로마토그래피(GPC)와 같은 공지의 측정 방법을 이용하여 결정될 수 있다.
용어 "중량 평균 분자량(Mw)"은 폴리머 샘플 내 가장 흔하게 존재하는 분자량의 중량 함량을 나타낸다. 공지의 분자량 분포로, 중량 평균 분자량은 당업자가 폴리머 샘플 내 존재하는 폴리머 분자 크기를 추론할 수 있는, 폴리머 샘플; 본 발명의 경우, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜에 대한 특징적 평균 값을 반영한다.
본 발명의 제조 방법의 일 구현예에서, 상기 환형 방사구금은 30 내지 85℃, 특히 65 내지 85℃의 온도로 온도-조절된다.
환형 방사구금의 온도를 조절함으로써, 스트랜드 내 방사 매스 및 응집제가 전달될 때 동일한 온도로 되거나 실질적으로 동일한 온도로 된다. 압출된 방사 매스 및 압출된 응집제의 온도를 조절함으로써, 스트랜드가 침전 갭을 통과하는 동안 응집 공정이 영향을 받을 수 있다. 그러나, 특히, 환형 방사구금의 온도는 중공사막 형태에 원하는 기공 구조를 또한 가지도록 미리 설정된다.
본 발명의 제조 방법에서 스트랜드의 홀-오프(haul-off) 속도는 100 내지 1500 mm/s이다. 소정의 침전 갭 높이에서, 상기 스트랜드 홀-오프 속도는 결정 인자들 중에서도 스트랜드 프로세싱 시간에 있다.
용어 "침전 갭"은 방사구금과 침전 배스의 액면 간의 거리를 나타낸다.
용어 "프로세싱 시간"은 방사 매스가 방사 구금으로부터 침전 배스의 액면까지 침전 갭을 통과하는데 걸리는 시간 길이를 나타낸다. 상기 프로세싱 시간을 이용하여 특히 외부 기공 구조에 영향을 미치도록 할 수 있다.
제 2 측면에서, 본 발명은 소수성 및 친수성 폴리머, 특히 폴리술폰 및 폴리비닐피롤리돈, 및 불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민을 중공사막 총 중량에 대하여 0.005 내지 0.25 중량%의 비율로 함유하는 막 재료를 가지는 개선된 생체적합성의 중공사막에 관한 것이다. 상기 지용성 비타민은 바람직하게 α-토코페롤 또는 토코트리에놀이다. 펜타에리스리톨 테트라키스(3-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)프로피오네이트), (BASF 사로부터 Irganox 1010)이 추가적인 불수용성 항산화제의 예이다.
이러한 중공사막은 따라서 환자 혈액이 중공사막의 막 재료와 접촉하게 되는 혈액의 체외 처리에 적합하다. 이는 신장 손상을 가지는 환자 치료에 주로 사용되므로, 본 발명의 중공사막은 체외 혈액 처리용 중공사막 필터를 구성하는데에 특히 적합하다. 용리가능한 친수성 폴리머는 체외 혈액 순환을 통하여 환자 혈액 내로 들어갈 수 있으므로, 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 감소된 용리는 환자의 건강에 이로운 것으로 입증된다.
또한, 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 감소된 용리는 또한 체외 혈액 처리 기간 동안 일관되게 더 나은 중공사막 친수성을 보증할 수 있다. 개선된 친수성은 중공사막의 더 나은 혈액 습윤성을 유도하며, 이는 따라서 더 낮은 보체 활성화(C5a)에 의하여 알 수 있는 개선된 혈액 적합성을 동반한다. 친수성 표면에 혈소판이 덜 부착되고 이에 따라 응집 캐스케이드의 개시가 예방되므로, 친수성은 또한 감소된 "혈소판 손실"을 가져온다.
용어 "불수용성 항산화제"는 25℃에서 2 mg/l 미만의 수용해도를 가지는 산화-억제 효과를 가지는 물질을 의미한다. 본원에서 정의되는 용어 "지용성 비타민"은 인체의 지방 조직 내 축적되는 비타민을 의미한다. 상기 용어는 인간 생리와 관련하여 공지되어 있으며, 따라서 특정 부류의 비타민을 나타낸다. 본원에 관한 한, 용어 "지용성"은 비타민이 물 내 난용성이거나 불용성인 비극성 물질이라는 사실과 관련된다. 지용성 비타민에 있어서, 비타민 E 물질 부류는 소위 지용성 비타민의 가장 친숙한 부분을 구성한다. 비타민 E는 항산화 효과를 가지는 지용성 물질의 총괄적 용어이다. α-토코페롤 또는 토코트리에놀이 비타민 E의 가장 통상적인 예이다.
본 발명에 따른 중공사막은 적어도 하나의 소수성 및 하나의 친수성 폴리머를 포함하고; 특히, 본 발명의 중공사막은 폴리술폰을 소수성 폴리머로서 함유한다. 본원의 의미 내에서, "폴리술폰"은 폴리머 주쇄 또는 측쇄 내 술폰기를 가지는 폴리머로서 이해될 것이다. 용어 폴리술폰은 본원에서 모든 술폰기 함유 폴리머들의 총칭으로서 이해된다. 폴리술폰의 전형적인 예는 비스페놀 A 기재 폴리술폰(PSU), 폴리에테르 술폰(PES), 폴리페닐술폰 및 풀손기 함유 코폴리머이다. 폴리술폰 폴리머의 추가적인 예들이 종래 기술에 공지되어 있으며, 본원에 정의되는 혈액 처리막 제조에 적합하다. 폴리술폰 폴리머는 증기-멸균가능하고 혈액적합성에 대하여 우수한 특성을 나타내므로 혈액 처리막 제조에 있어서 다른 폴리머들에 비하여 우수한 것으로 입증되었다. 중공사막 내 소수성 폴리머의 중량 백분율은 94 내지 97.5%이다.
본 발명의 중공사막은 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈을 또한 포함한다. "폴리비닐피롤리돈"이라 함은 비닐피롤리돈 모노머 또는 이의 유도체를 이용하여 제조되는 폴리머로 이해된다. 특히, "폴리비닐피롤리돈" (PVP로도 명명)은 본 발명의 의미 내에서 본 발명의 중공사막 제조에 적합하다. 폴리비닐피롤리돈은 폴리술폰 기재의 중공사막 제조에 사용되는 수용성 친수성 폴리머이다. 또한, 소수성 중공사막이 친수성화되고 이에 따라 혈액에 더 습윤가능하게 되므로, 폴리비닐피롤리돈은 소수성 폴리머 함유 중공사막의 혈액적합성의 개선을 가져온다. 중공사막 내 친수성 폴리머의 중량 백분율은 3 내지 5%이다.
본원에서 정의되는 "혈액적합성(hemocompatibility)"이라 함은 인간 혈액과의 적합성, 특히 중공사막 재료와 접촉하는 혈액과 관련하여, 혈액 처리 동안 환자 건강에 유해할 수 있는 임의의 부정적 반응을 겪지 않는 것으로 이해될 것이다. 이러한 반응은 예를 들어 보체 시스템, 혈액 응집 시스템, 접촉 단계 시스템 및 혈액의 미립자 요소의 활성화 공정을 의미할 수 있다. 폴리술폰/폴리비닐피롤리돈의 사용은 혈액 적합성 측면에서 중공사막 내 다른 혈액 접촉 재료들에 비하여 우수한 것으로 입증되었다.
본 발명의 제 2 측면에 따르 대안적 실행에서, 본 발명의 중공사막은 중공사막이 추가적으로 적어도 하나의 표면 상에서 적어도 부분적으로 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈으로 코팅됨을 특징으로 한다.
친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈으로 코팅은 중공사막의 적어도 하나의 코팅된 표면 상에 중공사막의 추가적 친수성화를 유도한다. 본 발명의 제 2 측면에 따른 중공사막은 불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민, 특히 α-토코페롤 또는 토코트리에놀의 낮은 함량으로 인하여, 유입되는 수성 액체, 예를 들어, 혈액 또는 물에 대하여 친수성 폴리머를 유지시키는 것으로 나타났다. 또한, 코팅 공정에서 중공사막의 적어도 하나의 표면에 적용되는 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈은 중공사막 내 함유되는 불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민에 의하여 대부분 고정될 수 있는 것으로 관찰되었다. 여기서, 용리 시험은 불수용성 항산화제를 함유하지 않는 유사하게 코팅된 중공사막과 비교하여, 친수성 폴리머, 특히피 폴리비닐피롤리돈의 감소된 용리를 나타냈다. 특히, 바람직하게 폴리비닐피롤리돈을 통하여 소수성 폴리머막 표면을 화학적으로 친수성화하기에 단지 충분한 폴리비닐피롤리돈 부피만이 중공사막의 적어도 하나의 표면 상으로 침전될 수 있는 방식으로, 폴리비닐피롤리돈이 코팅될 수 있다.
중공사막의 적어도 하나의 표면 상의 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 코팅은 중공사막 표면에 적용되는 친수성 폴리머를 함유하는 코팅 용액을 이용하여 실현될 수 있다. 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 중공사막 코팅이 소수성 및 친수성 폴리머의 중공사막 제조시 방사 공정 동안 적용되는 것이 이로운 것으로 입증되었다. 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈은 응집제에 첨가되고, 소수성 및 친수성 폴리머, 특히 폴리술폰 및 폴리비닐피롤리돈, 및 적어도 하나의 불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민을 포함하는 방사 매스와 함께 동심원 환형 방사구금을 통하여 이송된다. 이에 따라, 스트랜드가 응집제 내에 용해되는 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈에 의하여 내부 습윤된다. 응집제, 및 침전 배스 내로 도입되는 스트랜드, 및 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈과 접촉하에 막 구조가 형성되고, 부수적으로 응집제로부터 막 표면 상에 고정된다.
본 발명의 제 2 측면에 따른 추가적 실행에서, 상기 중공사막은 -1 mV 내지 -7 mV, 특히 -1 mV 내지 -5 5 mV, 특히 -1 mV 내지 -4 mV의 적어도 하나의 친수성 표면, 특히, 내강측 표면 상의 제타 전위를 가짐을 특징으로 한다.
상기한 방식으로 적어도 하나의 중공사막 표면 상에 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈이 코팅되는 중공사막은 동일한 막 재료로 구성되나 친수성 폴리머로 부가적으로 코팅되지 않는 비교 막보다 더 중성의 제타 전위를 가진다.
본 발명의 중공사막은 나아가 습윤 동안 최소화된 물과의 접촉각을 가진다. 본 발명의 중공사막 표면이 물로 습윤될 때, 물의 모세관 리프트 측정 방법에 의하여 측정되는 접촉각이 57°미만, 특히 55°미만, 더 바람직하게 47°미만이다. 바람직하게, 내부 강 표면이 이와 같이 작은 접촉각을 나타낸다.
물의 막 표면에 대한 접촉각은 막 표면의 친수성에 대한 측정이다. 상기한 바와 같이, 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈으로 코팅은 중공사막의 친수성 폴리머 총 함량을 실질적으로 증가시키지 않고 막 표면을 친수성화한다. 이에 따라, 코팅은 적어도 하나의 막 표면, 특히 혈액측 표면 상에 중공사막을 친수성화하기 위한 전반적으로 경제적이고 절차적으로 이로운 해결책을 구성한다. 특히, 폴리비닐피롤리돈 코팅은 PVP 두께가 최소이므로 중공사막의 총 PVP 함량을 거의 변화시키지 않는다. 작은 접촉각은 높은 막 내부 표면 친수성을 나타낸다. 이와 대조적으로, 64°의 접촉각이 상업적으로 이용가능한 중공사막, 예를 들어 Fresenius 사로부터의 FX 60 투석기 내에서 확인되었다. 폴리술폰 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 상기 FX 60 중공사막은 막 표면 코팅에 의하여 적용되는 추가적인 폴리비닐피롤리돈을 함유하지 않는다. 또한, 이들 중공사막은 막 재료 내에 α-토코페롤 함량을 가지지 않는다. 이와 대조적으로, 52°의 접촉각이 응집제 내 1500 ppm의 폴리비닐피롤리돈 농도 및 0.05 중량%의 α-토코페롤 함량을 가지는 본 발명의 중공사막에 대하여 확인되었다. 또한, 접촉각 감소는 C5a로서 측정되는 보체 활성화 감소와 관련되는 것으로 결정되었다. 나아가, 감소된 접촉각은 감소된 "혈소판 손실"과도 관련되는 것으로 결정되었다.
본 발명에 따른 중공사막은 또한, 막 재료 내에 불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민을 함유하지 않고 중공사막의 적어도 일 표면 상에 친수성 폴리머, 특히 PVP의 코팅을 가지지 않는 비교 막보다 더 낮은 보체 활성화, 특히 50% 더 낮은 보체 활성화를 나타냄을 특징으로 한다.
보체 활성화는 중공사막 제조 동안 응집제를 통하여 중공사막 표면에 적용되는 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 양에 의하여 조절될 수 있는 것으로 나타났다. 응집제 kg 당 0.5 내지 4 g, 특히 3 g 이하, 특히 2 g 이하, 특히 1.5 g 이하의 친수성 폴리머, 특히 PVP의 응집제 농도가 특히 바람직하다.
본 발명의 중공사막은 나아가, 막 재료 내 불수용성 항산화제를 함유하지 않고 적어도 하나의 중공사막 표면 상에 폴리비닐피롤리돈을 함유하지 않는 폴리술폰 및 폴리비닐피롤리돈의 비교 중공사막보다 더 낮은, 특히 60% 더 낮은 "혈소판 손실"을 나타낸다.
혈소판 수 감소는 중공사막 내 존재하는, 적용되는 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 양, 및 불수용성 폴리머, 특히 지용성 비타민의 양에 의하여 조절될 수 있는 것으로 나타났다. 특히, 적용되는 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈과 불수용성 폴리머, 특히 지용성 비타민, 특히 α-토코페롤 또는 토코트리에놀의 상호작용은 유사한 비교 중공사막에서보다 혈소판 손실을 덜 생산한다.
본 발명의 추가적 구현예에 따르면, 내강측 표면 상의 중공사막이, XPS 측정에 따라, 22% 이상, 특히 24 내지 34%, 특히 26 내지 34%의 중공사막의 표면 인접층 내 폴리비닐피롤리돈의 농도를 나타낸다.상기 분석은 본원에 기재되는 "표면 인접층 내 폴리비닐피롤리돈의 결정을 위한 측정 방법(XPS)"에 따라 수행된다. 상기 분석은 대략 10 nm의 깊이까지 표면 인접층을 커버한다. 이러한 막은 내강측에 특히 우수한 PVP 코팅을 가진다. 이는 우수한 친수성 및 따라서 높은 생체적합성을 가져온다.
적어도 하나의 표면, 특히 친수성 표면, 더욱 특히 내강측 표면 상에서, 본 발명의 중공사막은 본원에 기재되는 "표면층 내 TOF-SIMS에 의한 CNO- 및 SO2 -의 피크 높이비의 결정" 방법에 의하여 결정되는, 4.5 이상, 특히 5.5 이상, 더욱 특히 6.0 이상의 표면층 CNO- 및 SO2 -의 피크 높이비를 나타낸다. 상기 TOF-SIMS 측정법은 특히 높은 표면 민감도를 가지는 분석법이다, 즉, 층의 최외곽 단일층만이 분석된다. 따라서, 친수성 폴리머를 가지는 막의 내강 표면 커버리지가 특히 잘 신뢰할 수 있게 결정될 수 있다. 높은 정도의 커버리지가 친수성 및 생체적합성을 증가시키므로 이를 목적으로 하여야 한다.
처리 혈액과 접촉하는 표면 상의 고농도의 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈으로 인하여, 소수성 폴리머, 특히 폴리술폰의 표면이 마스킹됨으로써, 혈액 세포 또는 혈장 단백질과 더 이상 접촉하지 않는다. 혈액과 접촉하게 되는 중공사막의 적어도 하나의 표면의 코팅은 더 적은 양의 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈으로 효과적인 코팅을 가능케 하고, 방사 매스 내 불수용성 항산화제와 중공사막 표면 상에 고정될 수 있다는 이점을 가진다. 이는 또한, 단지 소량의 불수용성 항산화제, 특히 지용성 비타민, 및 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈만이 생체적합화를 위하여 요구되므로, 개선된 생체적합성을 가지는 중공사막을 경제적으로 제공함을 보증한다.
본 발명의 중공사막은 또한, "폴리비닐피롤리돈 용리 결정을 위한 측정 방법"에 따라 결정되는 용리 시험법에서, 80℃ 및 <5% 상대 습도에서 30 일의 기간 동안 저장 후 개별 섬유 당 4000*10-7 mg 미만, 특히 동일 저장 조건 하에 60일 후 개별 섬유 당 5000*10-7 mg 미만의 폴리비닐피롤리돈 용리를 나타낸다. 바람직하게, 상기 폴리비닐피롤리돈 용리는 80℃ 및 <5% 상대 습도에서 30 일의 기간 동안 저장 후 개별 섬유 당 2000*10-7 mg 미만, 특히 동일 저장 조건 하에 60일 후 개별 섬유 당 3000*10-7 mg 미만의 용리를 나타낸다.
문맥상 "폴리비닐피롤리돈 용리"는 중공사막으로부터 폴리비닐피롤리돈을 분리하는 접촉액의 흐름으로서 이해될 것이다. 폴리비닐피롤리돈은, 예를 들어, 혈액과 같은 수성 액체에 대한 친수성으로 인하여, 용해되고 막 재료로부터 또는 중공사막 표면으로부터 플러싱될 수 있다. 한가지 용리 시험법에서, 추출제, 특히 물이 폴리비닐피롤리돈으로 코팅되는 중공사막 표면 상에서 중공사막에 대하여 흐른다. 중공사막으로부터 용리되는 폴리비닐피롤리돈은 추출액 내 폴리비닐피롤리돈의 농도로부터 결정될 수 있다.
본 발명의 중공사막으로부터 폴리비닐피롤리돈의 용리는 폴리술폰 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성되는 막 재료를 가지나 추가적인 지용성 비타민 및 추가적인 폴리비닐피롤리돈 코팅을 가지지 않는 중공사막 상에서 측정되는 용리보다 낮다. 이는 폴리비닐피롤리돈 코팅이 중공사막 표면, 특히 중공사막의 내부 표면의 친수성을 증가시킬 수 있게 하는 동시에, 비교 중공사막에 비하여 용리를 감소시키는 이점을 가져온다. 이는 특히 더 적은 폴리비닐피롤리돈이 중공사막으로부터 용리되고 체외 혈액 처리 중에 인체 내로 들어가므로 의학적 관점으로부터 이점을 생산한다. 폴리비닐피롤리돈의 인체 내로 침투는 특히 인체가 특정 분자량부터의 폴리비닐피롤리돈을 대사할 수 없게 되고 신장이 이를 부분적으로 배설할 수 있을 뿐이기 때문에 매우 중요한 것으로 보인다.
본 발명의 중공사막의 추가적인 구현예에서, 중공사막 내 존재하는 친수성 폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈의 총 양은 3 내지 5 중량%, 특히 3 중량% 초과, 특히 3.5 중량% 초과, 특히 5 중량% 미만, 특히 4.5 중량% 미만이다. 이러한 조성물은 기계적 안정성, 적합한 다공성 및 우수한 친수성의 균형잡힌 특성 프로필의 조절을 가능케 한다.
본 발명에 따른 중공사막은 막 부피 내 PVP의 것보다 높은 내강 표면에서 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)을 가진다. 막 부피 내 PVP의 낮은 분자량은 이러한 조성물이 높은 PVP 함량을 허용하여 그 부피 내에서 특히 친수성이므로 바람직한 것으로 입증되었다. 이와 동시에, 막의 내강 표면 상에서 특히 높은 PVP 분자량은 높은 커버리지 및 따라서 특히 최적화된 표면 친수성을 가져오는 것으로 입증되었다. 이러한 막은 특히 생체적합성이고 에이징 후 낮은 PVP 용리를 보인다.
중공사막의 다른 구현예에서, 막은 1,000,000 g/mol 초과, 예를 들어, 1,005,000 g/mol 또는 1,100,000 g/mol, 특히 2,000,000 g/mol 초과, 바람직하게 1,000,000 g/mol 초과 내지 3,000,000 g/mol, 더 바람직하게 2,000,000 g/mol 초과 내지 3,000,000 g/mol의 내강 표면의 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)을 가진다. 1,000,000 g/mol 미만, 예를 들어, 995,000 g/mol 또는 900,000 g/mol, 바람직하게 500,000 g/mol 내지 1,000,000 g/mol 미만의 막 부피 내 PVP의 중량 평균 분자량이 이로운 것으로 나타났다. 응집제 내 PVP의 중량 평균 분자량 대 방사 매스 내 PVP의 중량 평균 분자량의 비는 바람직하게 적어도 1.2, 바람직하게 적어도 2, 더 바람직하게 1.2 내지 3, 더 바람직하게 2 내지 3이며, 이러한 조성물이 높은 PVP 함량을 가능케 하여 특히 부피 내 친수성이기 때문이다. 이와 동시에, 막의 내강 표면 상에서 특히 높은 PVP의 중량 평균 분자량은 높은 점유 및 따라서 특히 최적화된 표면 친수성을 가져오는 것으로 입증되었다. 이러한 막은 특히 생체적합성이고 에이징 후 낮은 PVP 용리를 보인다.
본 발명에 따른 다른 중공사막은 본원에 기재되는 측정 방법 "혈장 알부민 체분리 계수의 결정"에 따라, 5분 후 측정되는 알부민에 대한 체분리 계수 대 30분 후 측정되는 체분리 계수의 비가 7 미만, 특히 5 미만이다.
본 발명의 다른 중공사막은 상세한 설명의 측정 방법 "혈장 알부민 체분리 계수의 결정"에 따라, 5분 후 측정되는 알부민에 대한 체분리 계수 대 10분 후 측정되는 체분리 계수의 비가 3 미만, 특히 2 미만이다.
투석에 사용될 막은 대개 제조 파라미터를 본원에 기재되는 방법에 따라 30분 후 측정되는 치료적으로 바람직한 체분리 계수로 최적화함으로써 조정된다. 그 후, 체분리 계수의 평형이 대체로 확립되고, 그 후, 4 시간 이상의 투석 기간 동안 일정하게 유지된다. 그러나, 수행되는 시험 초기에 및 투석 초기에, 막은 혈액 성분, 특히 단백질로 코팅되어, 체분리 계수가 처음에 감소한다. 막 커버리지가 더 크면, 체분리 계수의 더 큰 저하가 일어나고, 막은 더 "개방(open)"되어야 한다. 이는 처음 몇 분의 투석에서 알부민의 더 큰 손실을 초래한다. 본 발명에 따른 막은 시험 또는 투석 초기에 체분리 계수의 더 낮은 저하를 보이며, 따라서 더 낮은 알부민 손실을 초래하며 이는 치료적으로 바람직하다.
본 발명에 따른 다른 중공사막은 소수성 및 친수성 폴리머를 포함하는 막 재료를 가지고, "혈소판 손실 결정"에 따라 측정되는 혈소판 손실이 50% 미만, 바람직하게 30% 미만, 특히 바람직하게 20% 미만인 것을 특징으로 한다. 혈소판 손실은 막의 내강 표면에 흡착에 의하여 야기되며, 이는 환자 혈액 손상을 초래함과 동시에 내강의 이용가능한 단면 감소를 초래하여, 투석 중 혈액측에 압력 저하 증가를 초래할 수 있다. 높은 혈소판 손실이 일어나면, 개별 섬유가 필터를 완전히 막고 필터 성능을 감소시킨다. 치료에서, 이러한 효과는 헤파린 첨가에 의하여 상쇄되어야 하며; 더 낮은 혈소판 손실로 인하여, 적어도 일부 환자는 본 발명에 따른 필터를 이용하여 더 적은 헤파린을 첨가할 수 있을 것이다.
본 발명은 개선된 생체적합성을 가지는 중공사막을 제공한다.
도 1은 본 발명에 따른 중공사막을 포함는 투석기를 도시한다.
도 2는 중공사막의 제타 전위 측정을 위하여 사용되는 장치를 도시한다.
도 3a는 실시예 2의 TOF-SIMS 스펙트럼을 도시한다.
도 3b는 비교예 2의 TOF-SIMS 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 중공사막의 제타 전위 측정을 위하여 사용되는 장치를 도시한다.
도 3a는 실시예 2의 TOF-SIMS 스펙트럼을 도시한다.
도 3b는 비교예 2의 TOF-SIMS 스펙트럼을 도시한다.
본 발명을 이하 측정 방법 및 실시 구현예에 기초하여 기재할 것이나, 본 발명은 어떠한 방식으로도 이에 제한되지 않는다.
폴리비닐피롤리돈 용리의 결정을 위한 측정 방법
중공사막 필터를 폴리비닐피롤리돈의 용리가능한 양에 대하여 분석한다. 이 과정에서, 중공사막 필터를 추출제에 의하여 고정된 온도에서 고정된 시간 동안 플러싱한다. 다음, 추출액을 폴리비닐피롤리돈 함량에 대하여 체크한다. 이를 위하여, 중공사막 필터를 다음 사양에 따라 구성한다.
185㎛ 내부 직경 및 35㎛ 벽 두께를 가지는 10.752 개의 중공사막들을 가지는 중공사막 필터(투석기)를 사용한다. 필터 하우징의 내부 직경은 34 mm이다. 용리 측정에 적합한 중공사막 길이는 258 mm이다. 상기 중공사막의 필터 내에 중공사막 말단을 밀봉하여 중공사막들의 내부를 포함하는 제 1 체임버("혈액 체임버") 및 상기 중공사막들 사이에 공간을 포함하는 제 2 체임버("투석액 체임버")를 형성한다. Elastogran 사로부터 폴리우레탄(폴리올 C6947 및 이소시아네이트 136-20)을 주조 물질로서 사용한다. 각각의 번들 말단에서 주조 높이는 22 mm이다. 물이 추출제로서 역할을 한다. 1000 ml의 탈이온수를 37℃의 조절된 온도에서 두 개의 중공사막 필터 포트를 통하여 중공사막의 내부를 포함하는 중공사막 필터의 제 1 체임버를 통하여 플러싱한다. 상기 중공사막 필터의 두 개의 추가적인 포트들을 닫는다. 상기 플러싱 공정은 재순환 모드로 발생한다. 이를 위하여, 37℃의 온도에서 유지되는 수조를 제공한다. 펌프는 제 1 포트를 통하여 상기 수조로부터 중공사막 필터에 온도-조절된 물을 공급한다. 상기 중공사막 필터의 제 1 체임버를 플러싱하고, 물을 제 2 포트를 통하여 중공사막 필터 밖으로 빼내고 상기 수조로 되돌린다. 이러한 재순환 모드의 플러싱을 5 시간 동안 200 ml/분의 유속으로 수행한다.
이 방법에 따라 용리가능한 폴리비닐피롤리돈이 수조 내에 농축된다. 상기 수조 내 폴리비닐피롤리돈의 농도를 광도계로 결정할 수 있다. 저산성 용액 내 요오드/요오드화칼륨과 폴리비닐피롤디돈의 오렌지-브라운 컬러 반응이 광도 측정을 위하여 사용된다 (Muller 또는 Brinlich에 따른 분광광도 측정법).
상기 방법은 추출물 10 ml를 5.0 ml의 시트르산 용액 및 2.0 ml의 Kl3 용액에 첨가하고, 혼합하고, 실온에서 10분 동안 방치시켜 반응시키는 것을 포함한다. 그 후, 샘플 용액 소멸을 470 nm에서 측정한다. 소정의 검정을 이용하여 측정된 소멸로부터 함량을 결정한다. PVP K 81-86을 검정에 이용한다.
PVP 용리를 가속된 에이징에 대하여 추가로 결정한다. 여기서, 각각의 투석기는 각각의 경우 80℃ 및 <5% 상대 습도에서 30, 60 및 120 일 동안 건조 캐비넷 내에 저장된다. 상기 저장 기간 후 PVP 용리를 측정한다. 추출된 PVP 양은 개별 섬유와 관련되며; 각각의 값을 상기 방법에 따라 측정되는 개별 섬유 당 10-7 mg 내 양으로서 나타낸다.
"혈소판 손실" 및 보체 활성화 결정을 위한 측정 방법 (비교법)
혈소판 손실 및 보체 활성화를 결정하기 위하여, 혈액 응고 또는 혈소판 특성에 영향을 미칠 수 있는 어떠한 약도 섭취하지 않은 건강한 기증자로부터 인간 전혈 450 ml를 17 G (1.5 mm) 바늘을 이용하여 채취한다. 혈액/식염수 혼합물에 대하여 ml 당 1.5 IU의 헤파린 농도가 얻어지도록 50 ml 생리 식염수 내 희석된 750 IU 헤파린을 혈액 수집백 내에 제공한다. 혈소판 손실 결정 방법은 혈액 기증 30 분 이내에 개시된다.
혈소판 손실 측정을 위한 장치(1)를 도 1에 도시된 바에 따라 시험될 중공사막에 대하여 구성한다. 상기 장치는 분석될 중공사막을 그 안에 수용하는, 상기한 바와 같이 제조된 투석기(2)를 포함한다. 상기 장치는 호스 시스템(3), 호스 펌프(4), 혈액 샘플 수집 지점(5), 혈액 저장소(6), 투석기(2)의 혈액 입구(8)에서 압력 센서(7), 및 투석기(2)의 혈액 출구(10)에서 압력 센서(9)를 더욱 포함한다. 상기한 바와 같이 헤파린이 먼저 첨가된 혈액 200 ml를 측정에 사용한다. 혈액을 호스 펌프(4) (제조업자: Fresenius Medical Care, Germany)에 의하여 상기 장치(1)의 투석기(2)를 통하여 호스 시스템(3) (재료: PVC, 제조업자: Fresenius Medical Care, Germany)에 의하여 수송한다. 새로운 호스 시스템을 각각의 측정에 사용한다. 전체 장치(1)를 0.9 % (w/v) 식염수로 측정 전에 30 분 동안 플러싱한다. 장치를 혈액으로 채우기 위하여, 수세 용액을 빼내고, 순수한 혈액만이 장치를 채울때 까지 낮은 펌프 속도로 장치 내로 도입되는 혈액으로 교체한다. 상기 혈액 충전 용량은 200 ml이다. 대체된 용액은 폐기한다.
분석 중 한외여과를 방지하기 위하여, 투석액 측을 먼저 투석기 상의 포트(11,12)를 통하여 0.9% 식염수로 충전한 다음, 밀봉한다. 혈소판 손실의 측정을, 예를 들어 인큐베이터(Memmert 사, 독일) 내에서, 180 분의 기간에 걸쳐, 37℃에서 행하며, 측정 초반에 샘플을 혈액 샘플 수집 지점(5)에서, 그 다음 30, 60, 120 및 180 분에 샘플을 채취한다. 측정을 수행하는 동안 조건이 일정하게 유지됨을 보증하기 위하여, 혈액 입구(8) 및 혈액 출구(9)에서의 압력을 측정한다. 상당힌 압력 변화가 있다면, 판독을 거부하여야 한다. 혈액을 200 ml/분의 체적비로 장치를 통하여 펌핑한다.
보체 활성화(C5a) 파라미터 및 혈소판 손실을 이용하여 혈액적합성을 결정한다. 혈소판 손실을 자동 혈구 검사기(K4500 Sysmex, Norderstedt, Germany)를 이용하여 삼중 측정에 의하여 결정한다.
보체 활성화를 DRG Instrument 사로부터 ELISA 시험 키트(EIA-3327)를 이용하여 이중 측정에 의하여 결정한다. 단백분해 C5 인자 활성화로부터 초래되는 C5a 인자가 측정 파라미터로서 역할을 한다. C5 인자 외에, 인자 C5b로 언급되는 추가적 단편이 생성된다.
파라미터 보체 활성화 및 혈소판 손실의 평가를 간행물 "Score Model for the Evaluation of Dialysis Membrane Hemocompatibility", Erlenkotter et al., Artificial Organs 32(12):962-998, 2008에 기재된 바와 같이, 식(1, 보체 활성화) 및 (2, 혈소판 손실)에 따라 수행한다. 혈소판 손실 결정을 위한 측정 기간은 총 실험의 최초 60분이다. 따라서, 다음 조건이 식 2에 적용된다:
상기 식에서, IPLT = 평균 혈소판 손실(%), t1= 0 분, t2 = 60 분, △ c PLT = 혈소판 농도, TII = 60 분이다.
측정 중, 추가적인 필터(Fresenius Medical Care company, Germany로부터 FX60)를 각각의 경우 기증 혈액의 나머지 절반을 이용하여 참조로서 측정하고, 측정 결과를 이러한 참조 필터에 대하여 결정한다(%). 이와 같이 함으로써, 상이한 기증자들로부터 혈액 반응의 내재적 광범위한 변동을 수학적으로 보상할 수 있게 한다. 동일한 원료 배치를 사용하여 실시예 및 비교예를 생산하였다.
혈소판 손실 결정을 위한 측정 방법(절대법)
혈소판 손실 측정을 위한 비교법과 유사하게 측정을 수행하나, 얻어진 결과를 절대적으로 사용하고 FX60 필터와 비교하지 않는다. 또한, 상이한 테스트 막 구조를 사용한다: 사용된 막은 210㎛의 내부 직경 및 40㎛의 벽 두께를 가지고, 10752 개 섬유들의 번들에 결합되고 38.4 mm의 내부 직경을 가지는 필터 하우징 내에 놓인다. 섬유의 동일한 효과 길이가 얻어지도록, 상기 필터를 앞서 기재한 바와 봉일한 방법으로 주조한다. 다음, 각각의 섬유에 앞서 기재한 바와 동일한 방법으로 피를 흘리고, 파라미터 혈소판 손실을 측정하나, 참조 필터와 비교하지 않는다.
제타 전위 결정을 위한 측정 방법
분석될 중공사막의 제타 전위를 결정하기 위하여, 185㎛의 내부 직경 및 35㎛의 벽 두께를 가지는 10,752 개 중공사막들을 가지는 중공사막 필터(투석기)를 사용한다. 상기 필터 하우징의 내부 직경은 34 mm이다. 제타 전위 측정에 적합한 중공사막 길이는 258 mm이다. 상기 중공사막 필터 내에서 중공사막들의 말단을 밀봉하여, 중공사막들의 내부를 포함하는 제 1 체임버 및 중공사막들 간의 공간을 포함하는 제 2 체임버를 형성한다. Elastogran 사로부터 폴리우레탄(폴리올 C6957 및 이소시아네이트 136-20)을 주조 물질로 사용한다. 각각의 번들 말단에서 주조 높이는 22 mm이다. 도 2/2a에 따른 장치를 측정을 위하여 사용한다. 중공사막 필터(1)는 상기 중공사막 필터(1)의 제 1 및 제 2 체임버 각각에 대한 유체 포트(2, 2a, 3, 3a)를 포함한다. 상기 중공사막 필터(1)의 제 1 체임버에 대한 유체 포트들은 각각 Ag/AgCl 전극(4, 4a), 및 도 2a에 따른 압력 게이지를 위한 포트(5, 5a)를 구비한다. 상기 중공사막 필터(1)의 제 2 체임버에 대한 유체 포트(3, 3a)는 상기 중공사막 필터의 제 2 체임버가 충전되지 않게 유지되도록 단단히 밀봉된다. 전압계(6)에 의하여 두 전극들 간의 전위차 △Ez (mV)가 기록되고, 압력계(7)에 의하여 압력 게이지를 위한 진입 통로들(5, 5a) 간의 압력 감소 △P (N/m2)가 기록된다. 시험 용액은 7.4의 pH 값에서 물 내 1 몰의 KCl 용액으로 구성되고, 상기 필터 위 대략 1000 mm에 배치되는 탱크(8) 내에 제공된다. 상기 pH 값을 다음 규칙에 따라 설정한다: 50 mg K2CO3을 상기 KCl 용액 100 리터에 첨가한다. 상기 혼합물을 pH 7.4에 도달할 때까지 개방 용기 내에서 교반한다. 다음, 상기 용기를 단단히 밀봉한다. 측정을 23℃±2℃ 온도에서 수행한다.
제타 전위 측정을 위하여, 상기 시험 용액을 제 1 유체 포트(2)를 통하여 중공사막의 내부 공간을 포함하는 중공사막 필터의 제 1 체임버 내로 붓고, 중공사막의 내부 공간에 연결되는 중공사막 필터 상의 제 2 유체 포트(2a)를 통하여 다시 투석기 밖으로 빼낸다. 상기 중공사막 필터를 안정한 값이 도달될 때까지 10 분 동안 이러한 구성으로 시험 용액으로 먼저 플러싱하고, 필요하다면 추가로 5 분 동안 필러싱한다. 압력차 및 전위차를 동시에 압력계/멀티미터로부터 판독하고, 제타 전위를 이로부터 계산한다. 측정 정확도를 증가시키기 위하여, 측정된 값 획득 후 두 개의 4-웨이 밸브를 스위치시켜, 중공사막의 내부 공간을 통한 시험 용액의 역류를 실행한다. 다음, 제타 전위에 대한 측정값을 두 흐름 방향에서의 평균 측정값으로부터 형성한다. 이러한 제타 전위 계산을 다음 식으로부터 유도한다:
상기 식에서,
ζ = 제타 전위 (mV)
η = 용액 점도 (0.001 Ns/m2 )
λ0 = 용액 전도성 (A/(V*m))
ε0 = 진공 유전율 (8.85 * 10-12 A * s /(V * m)
εγ = 상대 용액 유전율 (80)
Ez = 유동 전위 (mV)
△p = 압력차 ( N/m2 )
이다.
접촉각 θ의 결정을 위한 측정 방법
중공사막의 접촉각을 중공사막이 모세관의 역할을 하는 모세관 방법에 의하여 측정한다. 중공사막을 측정 스탠드 내에 고정한다. 0.25 mg/ml의 메틸렌블루로 착색한 탈이온수를 측정 스탠드 바닥에 배치된 트로프 내로 충전한다. 면도칼에 의하여 세로 방향을 가로지르는 새로운 절단면이 미리 제공된 중공사막을 상기 용액 내에 침지시키고, 상기 트로프 내 시험액의 액면 위의 중공사막 내 상기 착색된 용액의 높이를 확인함으로써, 20분 대기 시간 후 모세관 높이 h를 측정한다. 각각의 측정 후 새로운 중공사막을 사용한다. 각각의 중공사막의 내부 반경 r을 광학 현미경에 의하여 상기 절단면에서 측정한다.
모세관 압력에 대한 Young-Laplace 방정식을 이용하여 접촉각을 계산할 수 있다:
주어진 내부 반경, 모세관 높이 및 공지의 상수로부터 접촉각을 결정하기 위한 방정식은 다음과 같이 정의될 수 있다:
상기 식에서,
p = 25℃에서 물 밀도: 0.997 kg/m3
g = 중력 가속도 9.8 m/s2
h = 모세관 높이, m
γ = 실온에서 물의 표면 장력, 0.0728 N/m
r = 모세관 반경
θ = 결정될 접촉각
12 회 측정의 평균값으로부터 접촉각을 결정한다.
중공사막 폴리비닐피롤리돈 함량 결정을 위한 측정 방법
중공사막의 PVP 함량을 IR 분광법에 의하여 결정한다. 이 과정에서, 중공사막 샘플을 먼저 105℃에서 건조 캐비넷 내에 2 시간 동안 건조시킨다. 다음, 1 g의 중공사막을 디클로로메탄 내에 용해시킨다. 마찬가지로 디클로로메탄 내 용해된 건조 PVP를 이용하는 교정 표준을 추가로 확립한다. 이에 따라 중공사막 내 대략 1 내지 10% PVP의 농도 범위가 커버된다. 상기 용액들을 각각 0.2 mm 층두께로 유체 큐벳 내에 넣는다. C-O 카보닐 진동의 흡수 밴드를 평가에 이용한다.
표면인접층 내 폴리비닐피롤리돈의 결정을 위한 측정 방법(XPS)
표면 가까이의 층 내 폴리비닐피롤리돈의 함량을 광전자 분광법(XPS 또는 ESCA)을 이용하여 결정한다. 이 방법을 이용하여 대략 5-10 mm의 층 내 폴리비닐피롤리돈의 비율을 결정할 수 있다. XPS 법을 이용하여 샘플링되는 이러한 층을 이하 "표면인접층"이라 하고, 측정 조건에 의하여 정의된다.
중공사막을 메스 또는 기타 날카로운 칼날을 이용하여 분할하여, 내부 표면 및 중공사막의 선택적층이 노출되도록 한다. 이 샘플을 샘플 플레이트 상에 고정하고, 샘플 체임버 내로 넣는다. 측정 조건은 다음과 같이 정의된다:
- 장치: Thermo VG Scientific, K-Alpha 모델
- 여기 방사선: 단색 X-ray, AI Kα, 75 W
- 샘플 스팟 직경: 200 ㎛
- 통과 에너지: 30 eV
- 공급원 및 분석기 사이의 각도: 54°
- Ag3d 신호에 대한 분광 해상도: 0.48 eV
- 적용된 진공: 10-8 mbar
- 플러드 건에 의하여 제공되는 전하 보상
표면인접층 내 PVP 함량을 다음 방정식에 의하여 원자% 질소(N) 및 황(S)에 대하여 발견된 값을 이용하여 결정한다:
PVP 함량[질량%] = 100* (N*111 )/(N*111 + S*442)
이 방정식은 비스페놀 A-계 폴리술폰의 사용에 적용되고; 폴리에테르술폰에 대해서는, 다음 방정식이 이용될 것이다:
PVP 함량[질량%] = 100* (N*111 )/(N*111 + S*232)
기타 폴리술폰에 대해서는, 표면에 할당가능한 모노머 단위의 분자량을 결정할 필요가 있다; 코폴리머에 대해서는, 코폴리머 상의 황 함유 모노머의 비율을 고려할 필요가 있다.
각각의 결정을 3 개의 중공사막 상에서 수행하고, 이러한 측정들의 평균값을 계산한다.
TOF-SIMS에 의한 표면층 내 CNO
-
및 SO
2
-
피크 높이 비의 결정을 위한 측정 방법
표면층의 조성을 2차 이온 질량 분석에 의하여 결정한다. 비행시간형 질량분석기(time-of-flight mass spectrometer)를 이온 검출기로서 이용한다. 샘플을 표면인접층 결정과 동일한 방법으로 제조하고, 샘플 체임버 내로 주입한다. ION-TOF 사(Munster, Germany)로부터의 TOF-SIMS IV 모델을 측정을 위하여 사용한다. 측정을 nanoAnalytices (Munster, Germany)에 의하여 수행하였다. 측정 방법은 표면의 첫번째 모노레이어 또는 최초 1-3 모노레이어들에 의하여 나타내어지는, 샘플 표면층의 상대적 화학 조성을 결정한다. 필수 측정 파라미터는 다음과 같았다:
- 질량 해상도: m/dm > 8000
- 질량 범위 < 3000 m/z
- 샘플과 공급원 사이의 거리: 2 mm
- 1차 이온: Bi+, 가속 전압 30 kV
- 가속 후: 30 kV
- 2차 이온 극성: 음극성 및 양극성
- 1차 이온-투여 속도: 측정 당 2.65 * 108 이온
- 샘플링된 표면 크기: 10,000 μm2 (100 x 100 μm)
- 적용된 진공: 10-8 mbar
- 펄스 폭: 10ns (번칭되지 않음)
5ns (번칭됨)
- 번칭: 있음 (고 해상도 측정)
- 전하 중화: 있음
CNO- 이온의 피크 높이가 채널 당 0.1 내지 2 * 105 사이에서 확립됨을 보증하도록 측정 파라미터 선택시 주의하여야 한다.
음이온 스펙트럼을 평가를 위하여 사용하였으며, 질량 42의 CNO- 이온 및 질량 64의 SO2 - 이온을 각각의 샘플에 대하여 평가하였다. CNO-는 PVP의 신호를 나타내고, SO2 -는 폴리술폰의 신호를 나타낸다. 음이온 스펙트럼을 곡선화하고, 각각의 질량을 나타내는 각각의 피크 높이 H를 측정한다. 다음, 피크 높이들 H를 서로에 대하여 놓고, PVP 대 폴리술폰의 비에 대한 측정 파라미터를 값을 결정한다.
표면층 피크 높이 비 = 피크 높이 H (CNO) / 피크 높이 H (SO2)
각각의 경우 3 개의 막들을 측정하고 평균값을 계산한다.
혈장 알부민 체분리 계수의 결정을 위한 측정 방법
중공사막의 알부민 체분리 계수의 측정을 DIN EN ISO 8637:2014에 따라 완성된 중공사막 필터 상에서 수행한다. 185㎛의 내부 직경 및 35㎛의 벽 두께를 가지는 10752 개의 중공사막들을 가지는 필터를 사용한다. 상기 중공사막의 유효 길이는 235 mm이다. 중공사막의 유효 길이는 체분리 계수, 클리어런스, 한외여과 계수과 같은 투과 특성을 결정하는데 이용가능한, 포팅없는 중공사막의 길이이다. 상기 중공사막 필터의 내부 직경은 중간에서 34 mm이다. 상기 중공사막 필터는 "제타 전위 측정 방법"에 기재된 것과 동일한 구조를 가진다. 인간 혈장을 사용하여 DIN EN ISO 8637:2014에 따라 체분리 계수를 결정한다. 이와 같이, 알부민의 "혈장 체분리 계수"가 결정된다. 혈장 용액을 500 ml/분의 유속으로, 중공사막의 내부를 포함하는 중공사막 필터의 제 1 체임버를 통하여 유체 입구를 통과시킨다. 중공사막 필터의 제 2 체임버 내에, 대향류로 100 ml/분의 순수를 유체 입구를 통하여 넣는다. 5, 10 및 30 분 후, 알부민의 농도를 상기 중공사막 필터의 제 1 체임버의 제 1 및 제 2 유체 입구에서 및 여액 측에서 결정하고, 체분리 계수를 표준에 따라 결정한다. Roche Diagnostics GmbH, Mannheim로부터의 Cobas Integra 400 plus 모델을 분석 기구로서 사용한다. 뇨 적용에서 ALBT2 시험을 이용하여 측정을 수행한다.
실시예 1: 본 발명의 중공사막의 제조
16 중량부의 폴리술폰(Solvay 사로부터 P3500), 4.5 중량부의 폴리비닐피롤리돈 (Ashland 사로부터 K81/86), 및 79.7 중량부의 DMAc로 구성되는 방사 용액을 교반하고, 60℃로 가열하고, 탈기시켜 균질한 방사 매스로 가공한다. 다음, 방사 매스의 총 양에 대한 α-토코페롤의 백분율이 0.01 중량%가 되도록, α-토코페롤(Sigma Aldrich 사)을 방사 매스에 첨가한다. 응집제를 생산하기 위하여, 35 중량% DMAc 및 65 중량% 물을 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈의 백분율이 응집제 kg 당 1 g (1000 ppm)이 되도록 폴리비닐피롤리돈(Ashland 사로부터 KL81/86)을 첨가한다. 상기 방사 매스를 응집제가 중심으로 보내지는 환형 방사구금을 통하여 185㎛의 내강 직경 및 35㎛의 벽 두께를 가지는 스트랜드로 가공한다. 상기 응집제를 중공 스트랜드 내부에서 채널링한다. 환형 방사구금의 온도는 70℃이다. 상기 스트랜드는 그 대기가 상대 습도 100%인 침전 체임버를 통하여 가이드된다. 상기 침전 갭의 높이는 200 mm이고; 0.4 초의 침전 갭 체류 시간을 설정한다. 상기 스트랜드를 80℃로 온도 조절되는 물로 구성되는 침전 배스 내로 도입하고, 중공사막으로 침전시킨다. 다음, 상기 중공사막을 75 내지 90℃로 온도 조절되는 수세조를 통과시킨다. 그 후, 상기 중공사막에 100 내지 150℃ 사이에서 건조 공정을 수행한다. 다음, 수득된 중공사막을 코일러 상에 채취하고 토우로 형성한다. 중공사막 번들을 코일링된 토우로부터 생산한다.
중공사막 번들을 공지의 기법을 이용하여 중공사막 필터로 추가로 가공한다. 다음, 얻어지는 중공사막 필터를 특허 출원 DE 102016224627.5에 기재된 증기 멸균 방법에 따라 멸균한다. 이와 같이 멸균된 중공사막 필터 상에서 제타 전위, 보체 활성화 및 혈소판 손실 결정을 위한 측정법을 수행한다. 실시예 1에 따라 제조된 중공사막에 대한 각각의 시험 결과를 표 1에 기재한다.
실시예 2: 본 발명의 중공사막의 제조
응집제 내 폴리비닐피롤리돈의 백분율이 응집제 kg 당 1.5 g(1500 ppm)인 것을 제외하고, 본 발명의 중공사막 및 필터 제조를 위하여 실시예 1과 동일한 기본 조건들을 선택한다. 이와 같이 멸균된 중공사막 필터 상에서 제타 전위, 보체 활성화 및 혈소판 손실 결정을 위한 측정법을 수행한다. 또한, 멸균된 중공사막 필터를 "폴리비닐피롤리돈 용리 결정을 위한 측정 방법"에 기재된 바와 같이, 80℃에서 30/60 일 동안 가속 에이징시킨다. 각각의 에이징 후 PVP 용리를 결정한다. 접촉각, 중공사막 내 PVP 함량, 표면인접층 내 폴리비닐피롤리돈 함량, 및 TOF-SIMS를 통한 표면층 내 CNO- 및 SO2 -의 피크 높이비를 측정하기 위하여, 제조된 중공사막 필터를 개방하고, 중공사막을 추출하여 각각의 값을 확인한다. 실시예 1에 따라 제조된 중공사막에 대한 각각의 시험 결과를 표 1에 기재한다. 또한, 5분, 10분, 및 30분 후 알부민 체분리 계수를 결정한다. 데이터를 표 2에 제공한다. 나아가, 내강 직경 210㎛ 및 벽 두께 40㎛의 크기를 제외하고, 상기한 사양에 따라 막을 제조하고, 이를 사용하여 절대법에 따라 혈소판 손실을 결정한다.
실시예 3: 본 발명의 중공사막의 제조
응집제 내 폴리비닐피롤리돈 백분율이 2500 중량 ppm인 것을 제외하고, 본 발명의 중공 사막 및 상응하는 필터 제조를 위하여 실시예 1에서와 동일한 기본 조건들을 선택한다. 이와 같이 멸균된 중공사막 필터 상에서 제타 전위, 보체 활성화 및 혈소판 손실 결정을 위한 측정법을 수행한다. 실시예 3에 따라 제조된 중공사막에 대한 각각의 시험 결과를 표 1에 기재한다.
실시예 4: 본 발명의 중공사막의 제조
응집제 내 폴리비닐피롤리돈 백분율이 3000 중량 ppm이고, 방사 매스 내 α-토코페롤(비타민 E)의 농도가 0.05 % (w/w)인 것을 제외하고, 본 발명의 중공 사막 및 상응하는 필터 제조를 위하여 실시예 1에서와 동일한 기본 조건들을 선택한다. 이와 같이 멸균된 중공사막 필터 상에서 제타 전위, 보체 활성화 및 혈소판 손실 결정을 위한 측정법을 수행한다. 또한, 멸균된 중공사막 필터를 "폴리비닐피롤리돈 용리 결정을 위한 측정 방법"에 기재된 바와 같이, 80℃에서 30/60 일 동안 가속 에이징시킨다. 각각의 에이징 후 PVP 용리를 결정한다. 실시예 4에 따라 제조된 중공사막에 대한 각각의 시험 결과를 표 1에 기재한다.
실시예 5: 본 발명에 따른 중공사막의 제조
응집제 내 폴리비닐피롤리돈 비율이 응집제 kg 당 1.5 g (1500 ppm)이고, 응집제 내 타입 K90의 PVP가 사용되는 것을 제외하고, 본 발명의 중공 사막 및 필터 제조를 위하여 실시예 1에서와 동일한 최초 조건들을 선택하였다. 방사 매스 내 타입 K81/86의 PVP를 또한 사용하였다. 이러한 방식으로 멸균된 중공사막 필터 상에서 제타 전위 결정을 위한 측정법을 수행하였다. 접촉각, 표면인접층 내 폴리비닐피롤리돈 함량, 및 TOF-SIMS를 통한 표면층 내 CNO- 및 SO2 -의 피크 높이비를 측정하기 위하여, 제조된 중공사막 필터를 개방하고, 중공사막을 제거하여 각각의 값을 확인한다. 실시예 5에 따라 제조된 중공사막에 대한 각각의 조사 결과를 표 1에 나타낸다. 이 실시예에 따른 막은 특히 실시예 2과 비교하여, 내부 강 표면 상에서 특히 높은 PVP 비율을 나타낸다. 또한, 5분, 10분 및 30분 후 알부민 체분리 계수를 결정하였다. 표 2에 데이터를 제공한다.
실시예 6: 본 발명에 따른 중공사막의 제조
응집제 내 폴리비닐피롤리돈 비율이 응집제 kg 당 2.0 g (2000 ppm)이고, 응집제 내 타입 K90의 PVP가 사용되는 것을 제외하고, 본 발명의 중공 사막 및 필터 제조를 위하여 실시예 1에서와 동일한 최초 조건들을 선택하였다. 방사 매스 내 타입 K81/86의 PVP를 또한 사용하였다. 이러한 방식으로 멸균된 중공사막 필터 상에서 제타 전위 결정을 위한 측정법을 수행하였다. 접촉각, 표면인접층 내 폴리비닐피롤리돈 함량, 및 TOF-SIMS를 통한 표면층 내 CNO- 및 SO2 -의 피크 높이비를 측정하기 위하여, 적절히 제조된 중공사막 필터를 개방하고, 중공사막을 제거하여 각각의 값을 확인한다. 실시예 6에 따라 제조된 중공사막에 대한 각각의 조사 결과를 표 1에 나타낸다. 이 실시예에 따른 막은 내부 강 표면 상에서 특히 높은 PVP 비율을 가진다.
실시예 7: 본 발명에 따른 중공사막의 제조
응집제 내 폴리비닐피롤리돈 비율이 응집제 kg 당 1.0 g (1000 ppm)이고, 응집제 내 타입 K90의 PVP가 사용되는 것을 제외하고, 본 발명의 중공 사막 및 필터 제조를 위하여 실시예 1에서와 동일한 최초 조건들을 선택하였다. 방사 매스 내 타입 K81/86의 PVP를 또한 사용하였다. 이러한 방식으로 멸균된 중공사막 필터 상에서 제타 전위 결정을 위한 측정법을 수행하였다. 접촉각, 표면인접층 내 폴리비닐피롤리돈 함량, 및 TOF-SIMS를 통한 표면층 내 CNO- 및 SO2 -의 피크 높이비를 측정하기 위하여, 적절히 제조된 중공사막 필터를 개방하고, 중공사막을 제거하여 각각의 값을 결정한다. 실시예 7에 따라 제조된 중공사막에 대한 각각의 조사 결과를 표 1에 나타낸다.
비교예 1: 비교 중공사막의 제조
응집제 내 폴리비닐피롤리돈 백분율이 응집제 kg 당 1.5 g (1500 ppm)이고, 방사 매스 내 α-토코페롤의 백분율이 0.00%인 것을 제외하고, 비교 중공 사막 및 상응하는 필터 제조를 위하여 실시예 1에서와 동일한 기본 조건들을 선택하였다. 이와 같이 멸균된 중공사막 필터 상에서 보체 활성화 및 혈소판 손실 결정을 위한 측정법을 수행하였다. 또한, 멸균된 중공 사막 필터를 "폴리비닐피롤리돈 용리 결정을 위한 측정 방법"에 기재된 바와 같이, 80℃에서 30/60일 동안 가속 에이징시킨다. 각각의 에이징 후 PVP 용리를 결정한다. 비교예 1에 따라 제조된 중공사막에 대한 각각의 시험 결과를 표 1에 나타낸다.
비교예 2: 비교 중공사막의 제조
응집제 내 폴리비닐피롤리돈 백분율이 응집제 kg 당 0 g이고, 방사 매스 내 토코페롤 백분율이 0.00%인 것을 제외하고, 비교 중공 사막 및 상응하는 필터 제조를 위하여 실시예 1에서와 동일한 기본 조건들을 선택하였다. 이와 같이 멸균된 중공사막 필터 상에서 제타 전위, 보체 활성화 및 혈소판 손실 결정을 위한 측정법을 수행하였다. 또한, 멸균된 중공 사막 필터를 "폴리비닐피롤리돈 용리 결정을 위한 측정 방법"에 기재된 바와 같이, 80℃에서 30/60일 동안 가속 에이징시킨다. 각각의 에이징 후 PVP 용리를 결정한다.
접촉각, 중공사막 내 PVP 함량, 표면인접층 내 폴리비닐피롤리돈 함량, 및 TOF-SIMS를 통한 표면층 내 CNO- 및 SO2 -의 피크 높이비를 측정하기 위하여, 제조된 중공사막 필터를 개방하고, 중공사막을 추출하여 각각의 값을 확인한다. 비교예 2에 따라 제조된 중공사막에 대한 각각의 시험 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 5분, 10분 및 30분 후 알부민 체분리 계수를 결정한다. 이 데이터를 표 2에 제공한다. 나아가, 210 ㎛의 내부 직경 및 40 ㎛의 벽 두께를 제외하고 상기 사양에 따라 막을 제조하고, 이를 이용하여 절대법에 따라 혈소판 손실을 결정한다.
비교예 3: 비교 중공사막의 제조
응집제 내 폴리비닐피롤리돈 비율이 응집제 kg 당 5 g (5000 ppm)이고, 방사 매스 내 α-토코페롤 비율이 0.01%인 것을 제외하고, 비교 중공 사막 및 상응하는 필터 제조를 위하여 실시예 1에서와 동일한 최초 조건들을 선택하였다. 방사 공정 동안, 섬유가 붕괴되어, 측정 방법에 적합한 필터를 구성할 수 없었다. 단일 섬유 측정(접촉각)조차 불가능하였다.
| 가속 에이징 30일 후 PVP 용리 [개별 섬유 당 10*-7mg] |
가속 에이징 60일 후 PVP 용리 [개별 섬유 당 10*-7mg] |
PLT 손실 [%] | 시간 당 C5a 증가 [%] | 제타 전위 [mV] | 접촉각 [°] |
섬유PVP 함량 [%] | |
| 실시예 1: PVP 1000 ppm Vit E 0.01% |
34% | 30% | -4 | ||||
| 실시예 2: PVP 1500 ppm Vit E 0.01% |
1100 | 1600 | 29% | 18% | -3.9 | 52 | 3.5 |
| 실시예 3: PVP 2500 ppm Vit E 0.01% |
57% | 17% | -2.1 | ||||
| 실시예 4: PVP 3000 ppm Vit E 0.05% |
1000 | 1100 | 47% | 8% | -1.9 | ||
| 실시예 5: PVP 1500 ppm. Vit. E 0,01 % 응집제 내 PVP K90 |
-2,97 | 45,4 | |||||
| 실시예 6: PVP 2000 ppm. Vit. E 0,01 % 응집제 내 PVP K90 |
-2,89 | 47,0 | |||||
| 실시예 7: PVP 1000 ppm. Vit. E 0,01 % 응집제 내 PVP K90 |
-3,57 | 45,4 | |||||
| 비교예 1: PVP 1500 ppm Vit E 0.00% |
11000 | - (value too high) |
29% | 19% | |||
| 비교예 2: PVP 0 ppm Vit E 0.00% |
4200 | 5200 | 100% | 100% | -8.8 | 67 | 3.5 |
80℃ 및 <5% 상대 습도에서 30/60일 에이징 후 PVP 용리를 결정하였다. 측정값의 단위는 개별 섬유 당 10-7 mg이다. 기타 측정값들을 에이징되지 않은 샘플을 이용하여 결정하였다. 또한, 접촉각을 상업적으로 이용가능한 "Fresenius FX60" 투석기 상에서 결정하였다. 상기 값은 64°로 결정되었다. 표 1은 비교법에 따른 혈소판 손실 데이터를 보여준다.
표면인접층 내 PVP 함량
실시예 2: 24.1%
실시예 5: 28.7%
실시예 6: 29.8%
실시예 7: 27.7%
비교예 2: 21.3%
TOF-SIMS를 통한 표면층 CNO
-
및 SO
2
-
피크 높이 비
실시예 2: 5.15
실시예 5: 6,50
실시예 6: 6,20
실시예 7: 5,20
비교예 2: 4.04
실시예 2의 TOF-SIMS 스펙트럼(음이온)을 도 3a에 도시하고, 비교예 2의 TOF-SIMS 스펙트럼을 도 3b에 도시한다.
| 체분리 계수(Sc) 5분 |
체분리 계수(Sc) 10분 |
체분리 계수(Sc) 30분 |
|
| 실시예 2 | 0,0020 | 0,0016 | 0,0005 |
| 실시예 5 | 0,0023 | 0,0017 | 0,0005 |
| 실시예 6 | 0,0069 | 0,0020 | 0,0007 |
시간 경과에 따른 체분리 계수의 분명한 저하가 있다. 30 분을 초과하여 경과한 후, 거의 일정한 평형에 도달한다. 알부민 체분리 계수의 가능한 한 최소 저하를 목적으로 하는 것이 바람직하며, 이는 그러한 투석기가 낮은 초기 알부민 손실을 가지기 때문이다. 따라서, 5분 및 10분 후 또는 5분 및 30분 후 체분리 계수의 비가 또한 표 3에 제공된다.
| 비 Sc (5 min) / Sc (10 min) | 비 Sc (5 min) / Sc (10 min) | |
| 실시예 2 | 1,25 | 4,0 |
| 실시예 5 | 1,35 | 4,6 |
| 비교예 2 | 3,5 | 9,9 |
비교예는 시험 초기에 체분리 계수의 상당히 더 높은 저하를 보인다. 이는 더 긴 시험 기간 후 동일한 평형 체분리 계수를 가지는 투석기에 대하여, 본 발명에 따른 막 또는 투석기가 현저히 더 낮은 초기 알부민 손실을 보임을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 막 또는 투석기로 처리되는 환자의 영양 상태가 개선된다.
| 혈소판 손실 (%) | 표준 편차 (%) | |
| 실시예 2 | 18,6 | 3,1 |
| 비교예 2 | 66,8 | 14,3 |
데이터를 결정하기 위하여, 68 시험을 실시예 2에 대하여 수행하고, 22 시험을 비교예 2에 대하여 수행하여, 평균값을 각각의 측정으로부터 계산하였다. 본 발명에 따른 막은 "혈소판 손실의 결정" (절대법) 방법에 따라 측정되는, 현저히 더 낮은 혈소판 손실을 가지며, 따라서 혈액적합성인 것으로 입증된다.
Claims (33)
- 폴리술폰, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하나 이상의 비양자성 극성 용매, 및 하나 이상의 불수용성 항산화제를 포함하는 적어도 하나의 방사 매스를 제조하는 단계;
하나 이상의 비-용매 또는 물, 및 하나 이상의 비양자성 극성 용매 중 하나 이상을 포함하는 적어도 하나의 응집제를 제조하는 단계;
상기 방사 매스를 방사구금의 적어도 하나의 환형 갭을 통하여 중공 스트랜드 내로 전달하는 단계;
상기 응집제를 상기 방사구금의 중심 보어를 통하여 상기 스트랜드의 내강 내로 전달하는 단계; 및
상기 스트랜드를 침전 배스 내로 도입하는 단계
를 포함하는 중공사막의 제조 방법으로서,
상기 방사 매스는 0.001 내지 0.05 중량%의 상기 불수용성 항산화제, 지용성 비타민, α-토코페롤, 또는 토코트리에놀을 함유하고,
상기 응집제는 적어도 하나의 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 더 포함하는,
중공사막의 제조 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 응집제는 응집제 kg 당 0.5 g 내지 4 g의 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 함유하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제1항 또는 제5항에 있어서,
상기 방사 매스는 상기 방사 매스의 총 질량에 대하여, 2 내지 7 중량%, 또는 3 내지 5 중량%의 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제1항 또는 제5항에 있어서,
상기 응집제 내에 함유되는 폴리비닐피롤리돈은 200,000 g/mol 내지 2,000,000 g/mol 범위의 분자량 분포, 또는 900,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 가지는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제1항 또는 제5항에 있어서,
상기 응집제 내 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 중량 평균 분자량(Mw)이 상기 방사 매스 내 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 것보다 높은 것을 특징으로 하는, 방법. - 제8항에 있어서,
상기 방사 매스 내 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)은 1,000,000 g/mol 미만이고, 상기 응집제 내 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)은 1,000,000 g/mol 초과인 것을 특징으로 하는, 방법. - 폴리술폰, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 하나 이상의 불수용성 항산화제를 포함하는 막 재료를 가지는 중공사막으로서,
불수용성 항산화제, 지용성 비타민, α-토코페롤, 또는 토코트리에놀이 상기 중공사막의 총 질량에 대하여 0.005 내지 0.25 중량%로 존재하는, 중공사막. - 삭제
- 제10항에 있어서,
상기 폴리비닐피롤리돈의 용리가 80℃ 및 <5% 상대 습도에서 30 일의 기간 동안 저장 후 개별 섬유 당 4000*10-7 mg 미만, 또는 80℃ 및 <5% 상대 습도에서 60 일의 기간 동안 저장 후 개별 섬유 당 5000*10-7 mg 미만인 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 삭제
- 제10항 또는 제12항에 있어서,
추가적인 폴리비닐피롤리돈이 상기 중공사막의 적어도 하나의 표면에 적용되는 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 제10항 또는 제12항에 있어서,
상기 중공사막은 -1 mV 내지 -7 mV 미만, 또는 -1 mV 내지 -5 mV, 또는 -1 mV 내지 -4 mV의 내강측 표면 상의 제타 전위를 가지는 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 제10항 또는 제12항에 있어서,
상기 막의 내부 강의 표면 인접층 내 폴리비닐피롤리돈 함량이 XPS 측정 방법에 따라 22 중량% 이상인 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 제10항 또는 제12항에 있어서,
CNO- 및 SO2 - 의 피크 높이 비가 TOF-SIMS에 의하여 측정하여 상기 중공사막의 내부강의 표면층 상에서 4.5 이상인 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 제10항 또는 제12항에 있어서,
상기 중공사막은 3 내지 5%(w/w)의 폴리비닐피롤리돈 함량을 가지는 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 제1항에 따른 방법에 의하여 수득되는 중공사막.
- 제10항 또는 제12항에 있어서,
상기 막의 내강 표면의 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)이 상기 막의 부피의 PVP의 것보다 높은 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 제20항에 있어서,
상기 막의 내강 표면의 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)은 1,000,000 g/mol 보다 크거나, 2,000,000 g/mol 보다 크거나, 1,000,000 g/mol 보다 크고 3,000,000 g/mol 이하이거나, 2,000,000 g/mol 보다 크고 3,000,000 g/mol 이하이고,
상기 막의 부피의 PVP의 중량 평균 분자량(Mw)은 1,000,000 g/mol 미만이거나, 500,000 g/mol 이상 내지 1,000,000 g/mol 미만인 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 제20항에 있어서,
상기 막의 내강 표면의 PVP의 중량 평균 분자량 대 상기 막 부피의 PVP의 중량 평균 분자량의 비는 적어도 1.2, 또는 적어도 2, 또는 1.2 내지 3, 또는 2 내지 3인 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 제10항 또는 제12항에 있어서,
상세한 설명의 측정 방법에 따라 5분 후 측정된 알부민에 대한 체분리 계수 대 30분 후 측정된 체분리 계수의 비가 7 미만, 또는 5 미만인 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 제10항 또는 제12항에 있어서,
상세한 설명의 측정 방법에 따라 5분 후 측정된 알부민에 대한 체분리 계수 대 10분 후 측정된 체분리 계수의 비가 3 미만, 또는 2 미만인 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 제10항 또는 제12항에 있어서,
상기 중공사막의 내부 강(inner lumen)의 표면은 "접촉각 θ의 결정" 방법에 따라 측정되는 물과의 접촉각이 57°미만, 또는 55° 미만, 또는 47°미만인 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 제10항 또는 제12항에 있어서,
폴리비닐피롤리돈의 용리가, 80℃ 및 <5%의 상대 습도에서 30 일의 저장 기간 후 단일 섬유 당 4000*10-7 mg 미만, 또는 80℃ 및 <5%의 상대 습도에서 60 일의 저장 기간 후 단일 섬유 당 5000*10-7 mg 미만이고,
내강측 표면(lumen-side surface) 상의 중공사막은 -1 mV 내지 -7 mV 미만, 또는 -1 mV 내지 -5 mV, 또는 -1 내지 -4 mV의 제타 전위를 가지는 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 제10항 또는 제12항에 있어서,
폴리비닐피롤리돈의 용리가, 80℃ 및 <5%의 상대 습도에서 30 일의 저장 기간 후 단일 섬유 당 4000*10-7 mg 미만, 또는 80℃ 및 <5%의 상대 습도에서 60 일의 저장 기간 후 단일 섬유 당 5000*10-7 mg 미만이고,
상기 중공사막의 내부 강(inner lumen)의 표면은 "접촉각 θ의 결정" 방법에 따라 측정되는 물과의 접촉각이 57°미만, 또는 55° 미만, 또는 47°미만인 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 제10항 또는 제12항에 있어서,
폴리비닐피롤리돈의 용리가, 80℃ 및 <5%의 상대 습도에서 30 일의 저장 기간 후 단일 섬유 당 4000*10-7 mg 미만, 또는 80℃ 및 <5%의 상대 습도에서 60 일의 저장 기간 후 단일 섬유 당 5000*10-7 mg 미만이고,
상세한 설명의 측정 방법에 따라 5분 후 측정된 알부민에 대한 체분리 계수 대 30분 후 측정된 체분리 계수의 비가 7 미만, 또는 5 미만인 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 제10항 또는 제12항에 있어서,
"혈소판 손실 결정" 방법에 따라 측정된 혈소판 손실이 50% 미만, 또는 30% 미만, 또는 20% 미만인 것을 특징으로 하는, 중공사막. - 폴리술폰; 폴리비닐피롤리돈; 및 적어도 하나의 불수용성 비타민, 지용성 비타민, α-토코페롤 또는 토코트리에놀을 함유하는 막 재료를 갖는 중공사막의 제조시,
응집체 kg 당 0.5 g 내지 4 g의 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 응집제를 사용함으로써, 제조되는 중공사막을 친수성화 및 생체적합화하는 방법. - 제30항에 있어서,
제10항 또는 제12항에 따른 중공사막의 제조시인, 방법. - 제10항에 따른 복수의 중공사막 또는 제1항에 따른 방법에 의해 제조되는 복수의 중공사막을 포함하는 중공사막 필터.
- 제10항에 따른 복수의 중공사막 또는 제1항에 따른 방법에 의해 제조되는 복수의 중공사막을 포함하는 혈액투석용 투석기.
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