JP2023519680A - 水の存在下でのメチル化によるMcl-1阻害化合物の調製 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2020年3月31日出願の、米国仮特許出願第63/002,629号明細書、2020年8月26日出願の、米国仮特許出願第63/070,630号明細書、及び2020年9月28日出願の、米国仮特許出願第63/084,367号明細書の利益を主張するものであり、それらは、それぞれ、まるで本明細書に完全に記載されているかのようにそれら全体を及びあらゆる目的のために参照により本明細書によって援用される。
化合物、(4S,7aR,9aR,10R,11E,14S,15R)-6’-クロロ-10-メトキシ-14,15-ジメチル-10-{[(9aR)-オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル]メチル}-3’,4’,7a,8,9,9a,10,13,14,15-デカヒドロ-2’H,3H,5H-スピロ[1,19-エテノ-16l6-シクロブタ[i][1,4]オキサゼピノ[3,4-f][1,2,7]チアジアザシクロヘキサデシン-4,1’-ナフタレン]-16,16,18(7H,17H)-トリオン(化合物A):
(a)(i)非求核塩基、アルカリ金属水素化物塩基、アルカリ金属水酸化物塩基、有機リチウム塩基、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される塩基と;(ii)化合物B、それの塩、又は溶媒和物;
の構造を有する塩である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、又はカリウムである。様々な実施形態では、アルカリ金属はカリウムである。
スキーム1
スキーム2
一態様では、化合物B、それの塩、又は溶媒和物のメチル化による化合物Aの調製方法が本明細書で提供される。化合物Aは、化合物B、それの塩、又は溶媒和物から、上の、スキーム2に従って2つの工程で調製することができる。第1工程(工程(a))において、塩基は、化合物B、それの塩、又は溶媒和物;エーテル溶媒、非極性溶媒、又はそれらの任意の組み合わせを含む有機溶媒;及び水を含む溶液と混合されて混合物を形成する。第2工程(工程(b))において、工程(a)の混合物とハロゲン化メチル(MeX)とが混合されて化合物Aを含む混合物を形成する。いくつかの実施形態では、化合物Bは、水和物などの、溶媒和物として提供される。いくつかの実施形態では、化合物Bは、塩として提供される。化合物Bの塩形態をメチル化の前に提供すると、溶解性の増加及び反応結果の一貫性をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、化合物Bは、化合物B’:
スキーム3
本明細書に開示されるメチル化プロセスの第1工程(工程(a))は、(i)非求核塩基、アルカリ金属水素化物塩基、アルカリ金属水酸化物塩基、有機リチウム塩基、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される塩基と;(ii)化合物B、それの塩、又は溶媒和物;エーテル溶媒、非極性溶媒、又はそれらの任意の組み合わせを含む有機溶媒;及び水を含む溶液とを混合することを含む。
本明細書に開示されるメチル化プロセスの第2工程(工程(b))は、工程(a)の混合物とMeX(ここで、Xはハロゲンである)とを混合して化合物Aを含む混合物を形成することを含む。
化合物B、それの塩(例えば.化合物B’)、又は溶媒和物をメチル化して化合物Aを形成するための本明細書に開示される方法は、工程(b)の混合物を塩基でクエンチする工程を更に含むことができる。複数実施形態では、塩基は、第二級アミン塩基であることができる。いくつかの実施形態では、第二級アミン塩基は、N,N-ジエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される選択することができる。いくつかの実施形態では、第二級アミン塩基は、N,N-ジエチルアミン、モルホリン、又はそれらの任意の組み合わせである。複数実施形態では、第二級アミン塩基対化合物B、それの塩(例えば、化合物B’)、又は溶媒和物のモル比は、約5:1~約25:1、又は約10:1~約20:1、又は約15:1などの、約12:1~約18:1の範囲にあることができる。
化合物Aの結晶性水和物形態がまた本明細書で提供される。化合物Aの結晶性水和物形態は、13.57、19.13、20.39、24.04、25.54、27.75、30.09、31.05、36.84、38.27、39.48、43.15、49.53、50.30、51.84、54.40、56.15、57.28、57.78、60.23、61.80、65.65、78.05、85.23、115.91、123.10、124.60、128.11、130.53、133.18、133.87、134.99、139.72、141.47、143.08、151.76、及び174.30±0.5ppmにピークを有する、実施例に記載されるように得られる、固体状態13C NMRによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、化合物Aの結晶性水和物形態は、実質的に図7に示されるような固体状態13C NMRを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが±0.5ppmだけ変動できることを意味する。
がんを患っている対象の治療方法であって、本明細書に開示されるような治療的に有効な量の医薬製剤を対象に投与する工程を含む方法が本明細書で更に提供される。いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、又は急性骨髄性白血病である。
いくつかの実施形態では、化合物Aを形成するための、化合物B、それの塩(例えば、化合物B’)、又は溶媒和物のメチル化は、バッチ化学によって成し遂げることができる。
いくつかの実施形態では、化合物Aを形成するための化合物B、それの塩(例えば、化合物B’)、又は溶媒和物のメチル化は、フロー化学によって成し遂げることができる。フロー化学は、製造の間中、迅速な混合及び滞留時間、並びに小さい占有面積及び効率的な処理量を可能にする。フロー化学は、製剤原料規格内の化合物Aを製造するために利用可能な狭いキネティックウィンドウがあるので、化合物Aを合成するプロセスにとって有利であることができる。フロー化学はまた、化合物Aを合成するためのプロセスにおいて正確な試薬化学量論を有利に提供することができる。迅速な混合時間は、化合物B、それの塩(例えば、化合物B’)、又は溶媒和物が長い期間塩基と共に熟成させられないように、化合物B、それの塩(例えば、化合物B’)、又は溶媒和物、及び塩基脱プロトン化反応(工程(a))が、秒のオーダーで、迅速に行われることを可能にする。化合物B、それの塩(例えば、化合物B’)、又は溶媒和物、及び塩基化学量論は、各試薬の流量によって調整することができ、それは、フロー化学の別の有利な態様である。この迅速な滞留時間は、KHMDSなどの、強塩基との長い熟成時間から得られるより低い転化率を防ぎながら、脱プロトン化のために必要な接触時間及び化学量論を提供する。
化合物Aは、化合物B’などの、化合物Bの塩形態をメチル化することによって調製することができる。ある種の複数実施形態では、化合物B’などの、化合物Bの塩形態から化合物Aを合成することが有利であることができる。いくつかの実施形態では、遊離酸である、化合物Bは、ある種の溶媒に低い溶解性を有し得、それは、反応再現性にとって課題を提供し得る。化合物B’は、ある種の溶媒にそれがより容易に可溶化されるので、改善された再現性及び一貫性を提供することができる。化合物B’は、化合物Bを塩基及び有機溶媒と混合して化合物B’を含む混合物を形成することによって調製することができる。複数実施形態では、塩基は、アルカリ水酸化物塩基であることができる。複数実施形態では、有機溶媒は、エーテル溶媒、非極性溶媒、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができる。
本開示がそれの詳細な説明と併せて読まれる間、前述の説明は、添付のクレームの範囲によって定義される、本開示の範囲を例示する及び限定しないことを意図することが理解されるべきである。他の態様、利点、及び修正は、以下のクレームの範囲内である。例えば、実施例1~6に示されるような。
明記しない限り、市販の試薬を更なる精製なしにそのまま使用する。THF中の1.0MのMeI溶液は、重量で調製する。バッチ及びフロー化学設備(反応器、チュービング、ポンプ、連結部及び付属品)は、市販の供給業者製である。
(4S,7aR,9aR,10R,11E,14S,15R)-6’-クロロ-10-メトキシ-14,15-ジメチル-10-{[(9aR)-オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル]メチル}-3’,4’,7a,8,9,9a,10,13,14,15-デカヒドロ-2’H,3H,5H-スピロ[1,19-エテノ-16l6-シクロブタ[i][1,4]オキサゼピノ[3,4-f][1,2,7]チアジアザシクロヘキサデシン-4,1’-ナフタレン]-16,16,18(7H,17H)-トリオン(化合物A):THF中の化合物B’溶液(1.0当量、80g/分)、THF中の1.0MのKHMDS溶液(3.2当量)、及び無水THF(1.4L)を、20℃で15秒の滞留時間でプラグフロー反応器(PFR)にポンプ送液した。1.5当量の水を含有するTHF中の化合物B’溶液を、実施例1に従って化合物Bから調製した。PFR流出物及びTHF中の1.0Mヨードメタン溶液(2.7当量)を同時に連続撹拌タンク反応器1(CSTR1)に加えた。反応スラリーをCSTR1において20℃で5分間熟成させ、次いで第2反応器(CSTR2)に移した。スラリーをCSTR2において20℃で5分間熟成させた。結果として生じたスラリーをCSTR2からCSTR3に移した。CSTR3において、N,N-ジエチルアミン(15当量)を同時に加えた。スラリーをCSTR3において20℃で5分間熟成させた。粗流れを、分析のためにCSTR3から画分で集めた。95%超の転化率での粗流れを含有する集められた画分を、単離プロセスを通して進めた。図1は、このプロセスの例証フロープロセス図を示す。
(4S,7aR,9aR,10R,11E,14S,15R)-6’-クロロ-10-メトキシ-14,15-ジメチル-10-{[(9aR)-オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル]メチル}-3’,4’,7a,8,9,9a,10,13,14,15-デカヒドロ-2’H,3H,5H-スピロ[1,19-エテノ-16l6-シクロブタ[i][1,4]オキサゼピノ[3,4-f][1,2,7]チアジアザシクロヘキサデシン-4,1’-ナフタレン]-16,16,18(7H,17H)-トリオン(化合物A):THF中の化合物B’溶液(116g、0.15mol、1.0当量)を無水THF(1.4L)で希釈した。1.5当量の水を含有するTHF中の化合物B’溶液を、実施例1に従って化合物Bから調製する。THF中の化合物B’(1.0当量、16.7mL/分)及びTHF中の1.0MのKHMDS(3.2当量)溶液を同時にCSTR0に加えた。結果として生じた溶液をCSTR0において20℃で5分間熟成させ、次いでCSTR1に移した。THF中の1.0Mヨードメタン溶液(2.7当量)を同時にCSTR1に加えた。反応スラリーをCSTR1において20℃で5分間熟成させ、次いでCSTR1からCSTR2に移した。スラリーを、CSTR2において20℃で5分間熟成させ、次いでCSTR2からCSTR3に移した。CSTR3において、N,N-ジエチルアミン(15当量)を同時に加えた。スラリーをCSTR3において20℃で5分間熟成させた。粗流れを、分析のためにCSTR3から画分で集めた。95%超の転化率での粗流れを含有する集められた画分を、単離プロセスを通して進めた。図2は、このプロセスの例証プロセスフロー図を示す。
化合物Aを、実施例2、実施例3、及び実施例4の粗溶液から次の通り単離した。粗溶液を20℃で濾過した。溶液を次いで真空下に40℃で約0.13Mまで濃縮した。濃縮された溶液をポリッシュ濾過した。濾過された溶液、5NのNaOH(51mL)、引き続き13重量%のNaCl溶液(206mL)を装入した。溶液を20℃で少なくとも5分間かき混ぜた。かき混ぜを停止し、相を20℃で少なくとも5分間分離するに任せた。水層を除去した。13重量%のNaCl溶液(206mL)を有機層に装入し、バッチを20℃で少なくとも5分間かき混ぜた。かき混ぜを停止し、相を20℃で少なくとも5分間分離するに任せた。水層を除去した。2%v/vトルエン入り変性エタノール(946mL)を有機層に装入した。バッチを真空下に50℃で約0.13Mまで蒸留した。2%v/vトルエン入り変性エタノール(997mL)を、蒸留された溶液に装入し、バッチを真空下に50℃で約0.13Mまで蒸留した。2%v/vトルエン入り変性エタノール(997mL)の別の装入物を蒸留された溶液に装入し、蒸留をもう一度繰り返した。バッチをポリッシュ濾過し、次いで80±5℃に加熱した。温度に達した後、3NのAcOH(22mL、0.14mol、0.5当量)を加熱された溶液に装入した。溶液を少なくとも15分間80±5℃で熟成させた。別個の容器中で、2%v/vトルエン入りの変性エタノール(2.6mL)中の化合物A種晶(0.51g)のスラリーを調製した。種晶スラリーを次いで、加熱された溶液に装入した。溶液を80±5℃で少なくとも15分間熟成させた。3NのAcOH(108mL、0.70mol、2.5当量)を次いで、80℃で1hの期間にわたって装入した。次いで、バッチを1hの期間にわたって20℃にゆっくり冷却した。スラリーを少なくとも追加の1h20℃で熟成させ、これに固体の濾過が続いた。ケーキを2%v/vトルエン入り変性エタノール(2×308mL)で洗浄した。濾過された固体を少なくとも12h真空下に65℃で乾燥させて化合物Aを得た(75.6g、96.1重量%、76%収率):IR(薄膜,cm-1):2936.63,1507.87,1341.57,1308.78,1257.25,1212.75,1184.65,1095.64,1008.98,812.23,777.10,568.64;1H NMR(600.13MHz,DMSO-d6):δ 7.671(d,J=8.5Hz,1H),7.241(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.190(br d,J=1.9Hz,1H),7.153(d,J=2.4Hz,1H),7.018(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),6.825(d,J=8.1Hz,1H),5.633(dt,J=16.2,5.5Hz,1H),5.430(br d,J=16.2Hz,1H),4.031(d,J=12.3Hz,1H),3.981(d,J=12.3Hz,1H),3.874(br d,J=15.0Hz,1H),3.810(q,J=6.5Hz,1H),3.579(d,J=14.2Hz,1H),3.254(s,3H),3.212(d,J=14.2Hz,1H),3.019(br d,J=10.7Hz,1H),2.953(br dd,J=15.0,10.4Hz,1H),2.907(m,1H),2.796(m,1H),2.793(m,1H),2.717(m,1H),2.610(m,1H),2.580(m,1H),2.489(m,1H),2.447(br d,J=14.2Hz,1H),2.431(m,1H),2.303(m,1H),2.300(m,1H),2.268(br d,J=14.2Hz,1H),2.253(m,1H),2.219(m,1H),2.202(m,1H),2.059(m,1H),2.031(m,1H),2.001(m,1H),1.858(m,2H),1.781(m,1H),1.688(br d,J=15.3Hz,1H),1.654(m,1H),1.634(m,1H),1.612(m,1H),1.524(m,1H),1.519(m,1H),1.445(m,1H),1.403(m,1H),1.303(m,1H),1.227(d,J=7.1Hz,3H),1.191(m,1H),0.945(d,J=6.7Hz,3H);13C NMR(150.90MHz,DMSO-d6):δ 169.0,150.5,139.8,139.1,130.6,130.2,129.3,128.7,127.9,126.0,119.0,117.2,115.4,80.9,79.5,60.8,59.9,59.6,58.9,57.9,55.7,54.0,53.7,52.4,49.8,43.8,41.3,35.8,32.0,31.5,29.3,28.1,27.7,26.1,24.2,22.6,21.2,18.3,15.0,5.9;HRMS(ESI):C42H57ClN4O5S+H 765.38に対する計算値,実測値:765.38.
使用される水の量並びに塩基の量を3つの反応のそれぞれにおいて変えたことを除いて、実施例2の方法に従った。様々な当量の水(0.6~3.0当量)を、反応において許容される水の量及び反応が98%超の転化率で進行するために必要な量を確定するために試験した(表1)。塩基の当量が水の当量の増加を相殺する限り、反応は97%超の転化率で進行した。1.0当量超の水を使用すると、99%超の転化率及び0.05%未満のジメチル不純物を提供した。水なしでは、不一致が、反復トライアルにわたって化合物Aへの転化率に観察された。
KHMDS及びMeIの両方の添加の速度を、どちらかの成分の添加速度が反応効率において役割を果たすかどうかを決定するために試験した(表2)。より有効な反応はKHMDSの添加が迅速(数秒以内)である場合に起こることが見出された。KHMDSが20分にわたって化合物B’に添加される場合、転化率の低下が観察された。MeIの添加速度は、反応転化率に影響を及ぼすように見えなかった。
化合物Aの結晶性水和物形態は、化合物Aを約10体積の95:5のエタノール/水と組み合わせることによって形成された。密封バイアル中で15分間70℃に熱サイクルされ、次いで冷却される。
Claims (66)
- 前記塩基が、リチウムヘキサメチルジシラジド(「HMDS」)、ナトリウムHMDS、カリウムHMDS、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、リチウムtert-アミレート、ナトリウムtert-アミレート、カリウムtert-アミレート、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(TMP)、LiTMP、n-ブチルリチウム(n-BuLi)、n-ヘキシルリチウム、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(TMG)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基が、リチウムヘキサメチルジシラジドHMDS、ナトリウムHMDS、カリウムHMDS、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記塩基がカリウムヘキサメチルジシラジド(「KHMDS」)を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記塩基対化合物Bのモル比が約1:1~約5:1の範囲にある、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基対化合物Bの前記モル比が約2.5:1~約4:1の範囲にある、請求項5に記載の方法。
- 前記塩基対化合物Bの前記モル比が約3.0:1~約3.5:1である、請求項5に記載の方法。
- 前記塩基対化合物Bの前記モル比が約3.2:1である、請求項5に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン(「THF」)、2-メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、1,4-ジオキサン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機溶媒がTHFを含む、請求項9に記載の方法。
- 水対化合物Bの前記モル比が約0.5:1~約3:1の範囲にある、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 水対化合物Bの前記モル比が約1:1~約3:1の範囲にある、請求項11に記載の方法。
- 水対化合物Bの前記モル比が約1.4:1~約1.6:1である、請求項11に記載の方法。
- Xがヨージドである、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- MeX対化合物Bのモル比が約1:1~約4:1の範囲にある、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- MeX対化合物Bの前記モル比が約2.7:1である、請求項15に記載の方法。
- 前記塩基が、工程(a)において前記溶液と約5秒~約6時間の期間にわたって混合される、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、工程(a)において前記溶液と5秒以内で混合される、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、工程(a)において前記溶液と1秒以内で混合される、請求項18に記載の方法。
- 工程(a)の前記混合物が、約1秒~約12時間撹拌される、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)の前記混合物が、約1秒~約20分間撹拌される、請求項20に記載の方法。
- 前記MeXが、工程(a)の前記混合物と約1秒~約6時間の期間にわたって混合される、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MeXが、工程(a)の前記混合物と5秒以内で混合される、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MeXが、工程(a)の前記混合物と1秒以内で混合される、請求項23に記載の方法。
- 工程(b)の前記混合物が、約1分~12時間撹拌される、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)の前記混合物が、約1分~約20分間撹拌される、請求項25に記載の方法。
- 化合物Bが溶媒和物である、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルカリ金属が、リチウム、ナトリウム、又はカリウムである、請求項28に記載の方法。
- 前記アルカリ金属がカリウムである、請求項29に記載の方法。
- 化合物B’が、化合物Bをアルカリ水酸化物塩基並びにエーテル溶媒、非極性溶媒、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有機溶媒と混合して化合物B’を含む混合物を形成することによって調製される、請求項28~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルカリ水酸化物塩基が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記アルカリ水酸化物塩基対化合物Bのモル比が約0.5:1~約3:1の範囲にある、請求項31又は32に記載の方法。
- 前記アルカリ水酸化物塩基対化合物Bの前記モル比が約1.5:1である、請求項33に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン(「THF」)、2-メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、1,4-ジオキサン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項29~34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機溶媒がTHFを含む、請求項35に記載の方法。
- 化合物B’を含む前記混合物が、約1時間~約48時間撹拌される、請求項31~36のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)の前記混合物を第二級アミン塩基でクエンチする工程を更に含む、請求項1~37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第二級アミン塩基が、N,N-ジエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
- 各混合工程が、約0℃~約40℃の範囲の温度で起こる、請求項1~39のいずれか一項に記載の方法。
- 各混合工程の温度が、約15℃~約25℃の範囲にある、請求項40に記載の方法。
- 13.57、19.13、20.39、24.04、25.54、27.75、30.09、31.05、36.84、38.27、39.48、43.15、49.53、50.30、51.84、54.40、56.15、57.28、57.78、60.23、61.80、65.65、78.05、85.23、115.91、123.10、124.60、128.11、130.53、133.18、133.87、134.99、139.72、141.47、143.08、151.76、及び174.30±0.5ppmでの固体状態13C NMRピークによって特徴付けられる、化合物Aの結晶性水和物形態。
- CuKα線を用いる10.3、16.3、及び17.1±0.2°2θでのXRPDパターンピークによって更に特徴付けられる、請求項42に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- CuKα線を用いる8.1、10.7、12.5、13.3、15.1、及び20.3±0.2°2θでのXRPDパターンピークによって更に特徴付けられる、請求項43に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- CuKα線を用いる14.4、14.7、15.9、17.7、18.1、19.8、20.9、21.7、21.9及び25.0±0.2°2θでのXRPDパターンピークによって更に特徴付けられる、請求項44に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- 実質的に図3に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項42~45のいずれか一項に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- 示差走査熱量測定法によって測定されるように、218℃~224℃に吸熱転移を有する、請求項42~46のいずれか一項に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- 前記吸熱転移が224℃±3℃においてである、請求項47に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- 実質的に図5に示されるような熱重量分析(「TGA」)を有する、請求項48に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- 実質的に図8に示されるような単結晶構造を有する、請求項42~49のいずれか一項に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- 請求項42~50のいずれか一項に記載の化合物Aの結晶性水和物形態及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
- がんを患っている対象の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項51に記載の医薬製剤を前記対象に投与する工程を含む方法。
- 前記がんが、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、又は急性骨髄性白血病である、請求項52に記載の方法。
- CuKα線を用いる10.3、16.3、及び17.1±0.2°2θでのXRPDパターンピークによって特徴付けられる、化合物Aの結晶性水和物形態。
- CuKα線を用いる8.1、10.7、12.5、13.3、15.1、及び20.3±0.2°2θでのXRPDパターンピークによって更に特徴付けられる、請求項54に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- CuKα線を用いる14.4、14.7、15.9、17.7、18.1、19.8、20.9、21.7、21.9、及び25.0±0.2°2θでのXRPDパターンピークによって更に特徴付けられる、請求項55に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- 実質的に図3に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項54に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- 示差走査熱量測定法によって測定されるように、218℃~224℃に吸熱転移を有する、請求項54~57のいずれか一項に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- 前記吸熱転移が224℃±3℃においてである、請求項58に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- 実質的に図5に示されるような熱重量分析(「TGA」)を有する、請求項59に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- 実質的に図8に示されるような単結晶構造を有する、請求項54~60のいずれか一項に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- 化合物Aの前記結晶性水和物形態が、酢酸の存在下で形成される、請求項42~61のいずれか一項に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- 化合物Aの前記結晶性水和物形態が、水及びエタノールの存在下で形成される、請求項42~61のいずれか一項に記載の化合物Aの結晶性水和物形態。
- 請求項54~63のいずれか一項に記載の化合物Aの結晶性水和物形態及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
- がんを患っている対象の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項64に記載の医薬製剤を前記対象に投与する工程を含む方法。
- 前記がんが、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、又は急性骨髄性白血病である、請求項65に記載の方法。
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