JP2023509323A - 抗ｃｃｒ８抗体及びその使用 - Google Patents

抗ｃｃｒ８抗体及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2023509323A
JP2023509323A JP2022535120A JP2022535120A JP2023509323A JP 2023509323 A JP2023509323 A JP 2023509323A JP 2022535120 A JP2022535120 A JP 2022535120A JP 2022535120 A JP2022535120 A JP 2022535120A JP 2023509323 A JP2023509323 A JP 2023509323A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino acid
seq
acid sequence
set forth
antibody
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022535120A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021142002A5 (ja
Inventor
パメラ エム． ホランド，
アンドリュー レイク，
オースティン デュラク，
アーネスト スミス，
マリア スクリヴェンス，
キャリー ハービー，
レネ カーク，
レスリー バルチ，
ソニア ジー． ダス，
クリストファー コンバース ウェルズ，
Original Assignee
ヴァクシネックス， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヴァクシネックス， インコーポレイテッド filed Critical ヴァクシネックス， インコーポレイテッド
Publication of JP2023509323A publication Critical patent/JP2023509323A/ja
Publication of JPWO2021142002A5 publication Critical patent/JPWO2021142002A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本開示は、ヒトＣＣＲ８に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分、それらをコードするポリヌクレオチド及びベクター、ならびに、それらは含む医薬組成物に関する。本開示のいくつかの態様は、疾患または病態を治療する方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に抗ＣＣＲ８抗体を投与することを含む。本開示は例えば、ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメイン内の１つ以上のアミノ酸に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分を提供する。

Description

本ＰＣＴ出願は、２０２０年１月６日に出願の米国特許仮出願番号第６２／９５７，７５８号、２０２０年３月４日に出願の米国特許仮出願番号第６２／９８５，１５２号、及び２０２０年１１月１３日に出願の米国特許仮出願番号第６３／１９８，８０３号の利益を請求し、それぞれの内容の全体が参照により本明細書に援用される。
配列表の参照
本出願に提出された、電子的に提出される配列表の内容（名称：４４１６＿０１０ＰＣ０３＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５、サイズ： ９１，９２５バイト；作成日：２０２１年１月４日）は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本開示は、ヒトＣＣＲ８に特異的に結合する抗体及びその抗原結合部分を提供する。
免疫療法は、急速に進歩し、様々な形態のがんに対して非常に有望な治療法であり、今日、多くの成功を収めている。しかし、一部の患者は現在の免疫療法に対して応答がないため限定的であり、また初期の応答後、再発を起こす患者もいる。
ヒトの免疫システムには、過剰な免疫システムが身体に害を及ぼすことを防ぐように作用する抑制と均衡が含まれる。制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は、免疫応答を抑制することによって機能的な免疫システムを維持する上で重要な役割を果たす。しかし、Ｔｒｅｇ及び特に腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇの能力は、免疫応答を鈍らせるために、腫瘍に対する自然な免疫応答をブロックすることがある。
免疫細胞の本質的な役割に部分的に起因して、Ｔｒｅｇ、より詳細には腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇを特異的に標的とする療法を作り出すことは非常に困難である。したがって、腫瘍微小環境におけるＴｒｅｇの活性を特異的に標的及び阻害できる療法が依然として必要とされている。
本開示のある特定の態様は、ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメイン内の１つ以上のアミノ酸に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分に関する。いくつかの態様において、抗体は、（ａ）腫瘍に対する免疫応答の強化、（ｂ）腫瘍浸潤性制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の低減、激減、または殺傷、（ｃ）腫瘍浸潤性制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞のＣＣＲ８の内在化の誘導、（ｄ）ＮＫ細胞の活性化、（ｅ）腫瘍浸潤性制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞のＮＫ細胞媒介性殺傷の誘導、（ｆ）カニクイザル（ｃｙｎｏ）ＣＣＲ８への結合、（ｇ）ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）によって測定した際に１０ｎＭ以下のＫＤでのヒトＣＣＲ８への結合、または（ｈ）これらの任意の組み合わせ、ができる。
いくつかの態様において、ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメインは、配列番号１７２に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗体は、配列番号１７２に記載されている、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個のアミノ酸に結合する。いくつかの態様において、抗体は、配列番号１７２に記載されている、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個の連続するアミノ酸に結合する。いくつかの態様において、抗体は、配列番号１８０～２００から選択されるアミノ酸配列に結合する。
いくつかの態様において、抗体は、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８にさらに結合する。
いくつかの態様において、抗体は、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）によって測定した際に１０ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗体は、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）によって測定した際に１ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗体は、抗ＣＣＲ８抗体の投与後、対象における抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導する。いくつかの態様において、ＡＤＣＣは、抗体またはその抗原結合部分の投与後、１μｇ／ｍＬ以下のＥＣ５０を含む。いくつかの態様において、ＡＤＣＣは、抗体またはその抗原結合部分の投与後、０．１μｇ／ｍＬ以下のＥＣ５０を含む。
いくつかの態様において、抗体は、ＮＫ細胞の活性化を誘導することができる。いくつかの態様において、抗体は、ＮＫ細胞の表面上の４－１ＢＢ、ＩＣＡＭ－１、または４－１ＢＢ及びＩＣＡＭ－１ＮＫの両方の上方制御を誘導することができる。いくつかの態様において、抗体は、対象におけるＮＫ細胞の表面上のＣＤ１６の下方制御を誘導することができる。
いくつかの態様において、抗体は、対象における腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞のＮＫ細胞媒介性殺傷を誘導することができる。いくつかの態様において、抗体は、投与前の腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数と比較して、抗体またはその抗原結合部分の投与後の対象における腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数の激減を誘導する。いくつかの態様において、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数は、投与前の腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇの数と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％激減される。いくつかの態様において、抗体は、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞によるＣＣＲ８の内在化を誘導する。
いくつかの態様において、抗体は、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む、可変重鎖（ＶＨ）を含み、ここで、該ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号７、１７、２７、３７、４７、５７、６７、７７、８７、９７、１０７、１１７、１２７、１３７、１４７、１５７、及び１６７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号６、１６、２６、３６、４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、１２６、１３６、１４６、１５６、及び１６６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号５、１５、２５、３５、４５、５５、６５、７５、８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、及び１６５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、及び１７０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、９９、１０９、１１９、１２９、１３９、１４９、１５９、及び１６９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、１４８、１５８、及び１６８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、抗体は、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合しない。
いくつかの態様において、抗体は、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む、可変重鎖（ＶＨ）を含み、ここで、該ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号４７、１０７、１１７、１３７、及び１４７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４６、１０６、１１６、１３６、及び１４６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号４５、１０５、１１５、１３５、及び１４５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号５０、１１０、１２０、１４０、及び１５０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号４９、１０９、１１９、１３９、及び１４９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４８、１０８、１１８、１３８、及び１４８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、抗体は、（ａ）配列番号４５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号４７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号４８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号４９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号５０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、（ｂ）配列番号１０５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１０７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１０８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１０９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１１０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、（ｃ）配列番号１１５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１１７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１１８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１１９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１２０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１３５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１３７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１３８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１３９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、または（ｅ）配列番号１４５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１４６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１４７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１４８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、ＶＨ鎖は、配列番号４１、１０１、１１１、１３１、及び１４１に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ鎖は、配列番号４２、１０２、１１２、１３２、及び１４２に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、抗体は、（ａ）配列番号４１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号４２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、（ｂ）配列番号１０１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１０２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、（ｃ）配列番号１１１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１１２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、（ｄ）配列番号１３１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１３２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、または（ｅ）配列番号１４１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１４２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、を含む。
いくつかの態様において、抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗体は、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む、可変重鎖（ＶＨ）を含み、ここで、該ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号７、１７、２７、３７、５７、６７、７７、８７、９７、１２７、１５７、及び１６７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号６、１６、２６、３６、５６、６６、７６、８６、９６、１２６、１５６、及び１６６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号５、１５、２５、３５、５５、６５、７５、８５、９５、１２５、１５５、及び１６５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１０、２０、３０、４０、６０、７０、８０、９０、１００、１３０、１６０、及び１７０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９、１９、２９、３９、５９、６９、７９、８９、９９、１２９、１５９、及び１６９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ１ は、配列番号８、１８、２８、３８、５８、６８、７８、８８、９８、１２８、１５８、及び１６８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、抗体は、（ａ）配列番号５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、（ｂ）配列番号１５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、（ｃ）配列番号２５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号２７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号２８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号３７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号３８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号４０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、（ｅ）配列番号５５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号５７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号５８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号６０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、（ｆ）配列番号６５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号６６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号６７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号６８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号６９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号７０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、（ｇ）配列番号７５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号７６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号７７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号７８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号７９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、（ｈ）配列番号８５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号８６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号８７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号８８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、（ｉ）配列番号９５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号９６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号９７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号９８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１００に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、（ｊ）配列番号１２５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１２７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１２８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、（ｋ）配列番号１５５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１５６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１５７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１５８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１５９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１６０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、または（ｌ）配列番号１６５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１６７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１６８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１６９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１７０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、ＶＨ鎖は、配列番号１、１１、２１、３１、５１、６１、７１、８１、９１、１２１、１５１、及び１６１に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ鎖は、配列番号２、１２、２２、３２、５２、６２、７２、８２、９２、１２２、１５２、及び１６２に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、抗体は、（ａ）配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、（ｂ）配列番号１１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、（ｃ）配列番号２１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、（ｄ）配列番号３１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号３２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、（ｅ）配列番号５１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号５２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、（ｆ）配列番号６１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号６２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、（ｇ）配列番号７１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号７２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、（ｈ）配列番号８１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号８２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、（ｉ）配列番号９１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号９２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、（ｊ）配列番号１２１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１２２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、（ｋ）配列番号１５１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１５２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、または（ｌ）配列番号１６１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１６２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、を含む。
いくつかの態様において、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である。いくつかの態様において、抗体は、抗体の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。
いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、脱フコシル化される。
いくつかの態様において、抗体は、二重特異性抗体、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）、多重特異性抗体、バイパラトピック抗体、免疫複合体、抗体薬物複合体、またはこれらの任意の組み合わせである。
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分を含む二重特異性抗体に関する。
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分を含むＢｉＴＥに関する。
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分を含む多重特異性抗体に関する。
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分を含むバイパラトピック抗体に関する。
いくつかの態様において、二重特異性抗体、ＢｉＴＥ、多重特異性抗体、またはバイパラトピック抗体は、第１ＶＨ ＣＤＲ１、第１ＶＨ ＣＤＲ２、及び第１ＶＨ ＣＤＲ３を含む第１ＶＨドメイン；第１ＶＬ ＣＤＲ１、第１ＶＬ ＣＤＲ２、及び第１ＶＬ ＣＤＲ３を含む第１ＶＬドメイン；第２ＶＨ ＣＤＲ１、第２ＶＨ ＣＤＲ２、及び第２ＶＨ ＣＤＲ３を含む第２ＶＨドメイン；ならびに、第２ＶＬ ＣＤＲ１、第２ＶＬ ＣＤＲ２、及び第２ＶＬ ＣＤＲ３を含む第２ＶＬドメイン、を含み、ここで、（ａ）第１ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号４５、１０５、１１５、１３５、及び１４５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）第１ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４６、１０６、１１６、１３６、及び１４６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｃ）第１ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号４７、１０７、１１７、１３７、及び１４７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、（ａ）第１ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４８、１０８、１１８、１３８、及び１４８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）第１ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号４９、１０９、１１９、１３９、及び１４９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ（ｃ）第１ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号５０、１１０、１２０、１４０、及び１５０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、（ａ）第２ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号５、１５、２５、３５、５５、６５、７５、８５、９５、１２５、１５５、及び１６５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）第２ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号６、１６、２６、３６、５６、６６、７６、８６、９６、１２６、１５６、及び１６６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ（ｃ）第２ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号７、１７、２７、３７、５７、６７、７７、８７、９７、１２７、１５７、及び１６７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、（ａ）第２ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号８、１８、２８、３８、５８、６８、７８、８８、９８、１２８、１５８、及び１６８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）第２ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９、１９、２９、３９、５９、６９、７９、８９、９９、１２９、１５９、及び１６９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ（ｃ）第２ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１０、２０、３０、４０、６０、７０、８０、９０、１００、１３０、１６０、及び１７０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分を含む免疫複合体に関する。いくつかの態様において、免疫複合体は、抗体薬物複合体である。
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）に関する。
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分を含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）に関する。
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示されるＢｉＴＥ、本明細書にて開示される多重特異性抗体、本明細書にて開示されるバイパラトピック抗体、本明細書にて開示される免疫複合体、本明細書にて開示されるＣＡＲ、または本明細書にて開示されるＴＣＲをコードする核酸分子または核酸分子のセットに関する。
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示される核酸分子または核酸分子のセットを含むベクターまたはベクターのセットに関する。
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示されるＣＡＲ、本明細書にて開示されるＴＣＲ、本明細書にて開示される核酸分子または核酸分子のセット、あるいは本明細書にて開示されるベクターまたはベクターのセットを含む細胞に関する。いくつかの態様において、細胞は、宿主細胞である。いくつかの態様において、細胞は、免疫細胞である。いくつかの態様において、細胞は、Ｔ細胞である。
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示されるＢｉＴＥ、本明細書にて開示される多重特異性抗体、本明細書にて開示されるバイパラトピック抗体、本明細書にて開示される免疫複合体、本明細書にて開示されるＣＡＲ、本明細書にて開示されるＴＣＲ、本明細書にて開示される核酸分子または核酸分子のセット、本明細書にて開示されるベクターまたはベクターのセット、あるいは本明細書にて開示される細胞、及び医薬的に許容可能な担体、を含む医薬組成物に関する。
本開示のある特定の態様は、それを必要とする対象における腫瘍を治療する方法に関し、該方法は、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示されるＢｉＴＥ、本明細書にて開示される多重特異性抗体、本明細書にて開示されるバイパラトピック抗体、本明細書にて開示される免疫複合体、本明細書にて開示されるＣＡＲ、本明細書にて開示されるＴＣＲ、本明細書にて開示される核酸分子または核酸分子のセット、本明細書にて開示されるベクターまたはベクターのセット、本明細書にて開示される細胞、または本明細書にて開示される医薬組成物を、該対象へ投与することを含む。
本開示のある特定の態様は、腫瘍浸潤性制御性Ｔ（「Ｔｒｅｇ」）細胞を、低減、激減、または殺傷する方法に関し、該方法は、Ｔｒｅｇ細胞を、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示されるＢｉＴＥ、本明細書にて開示される多重特異性抗体、本明細書にて開示されるバイパラトピック抗体、本明細書にて開示される免疫複合体、本明細書にて開示されるＣＡＲ、本明細書にて開示されるＴＣＲ、本明細書にて開示される核酸分子または核酸分子のセット、本明細書にて開示されるベクターまたはベクターのセット、本明細書にて開示される細胞、または本明細書にて開示される医薬組成物と接触させることを含む。
本開示のある特定の態様は、ＮＫ細胞を活性化するか、または腫瘍浸潤性制御性Ｔ（「Ｔｒｅｇ」）細胞のＮＫ細胞媒介性殺傷を誘導する方法に関し、該方法は、Ｔｒｅｇ細胞を、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示されるＢｉＴＥ、本明細書にて開示される多重特異性抗体、本明細書にて開示されるバイパラトピック抗体、本明細書にて開示される免疫複合体、本明細書にて開示されるＣＡＲ、本明細書にて開示されるＴＣＲ、本明細書にて開示される核酸分子または核酸分子のセット、本明細書にて開示されるベクターまたはベクターのセット、本明細書にて開示される細胞、または本明細書にて開示される医薬組成物と接触させることを含む。
いくつかの態様において、接触は、インビトロまたはエクスビボで行われる。いくつかの態様において、接触は、インビボで行われる。
いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、ＮＫ細胞の活性化を誘導する。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、ＮＫ細胞の表面上の４－１ＢＢ、ＩＣＡＭ－１、または４－１ＢＢ及びＩＣＡＭ－１の両方の上方制御を誘導する。
いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、ＮＫ細胞の表面上のＣＤ１６の下方制御を誘導する。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞のＮＫ細胞媒介性殺傷を誘導する。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、抗体またはその抗原結合部分の不在下での腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数と比較して、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数を激減させる。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、抗体またはその抗原結合部分の不在下での腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数を激減させる。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞によるＣＣＲ８の内在化を誘導する。
いくつかの態様において、腫瘍は、カポジ肉腫、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球前骨髄球骨髄単球性単球性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、バーキットリンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、真性多血症リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、固形腫瘍、肉腫、及び癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸肉腫、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、上咽頭癌、食道癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳及び中枢神経系（ＣＮＳ）癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃癌、上皮内腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌（小細胞、大細胞）、黒色腫、神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、唇、舌、口、及び咽頭）、卵巣癌、膵臓癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌；呼吸器系癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、及び泌尿器系癌、あるいはこれらの任意の組み合わせ、からなる群から選択される。いくつかの態様において、腫瘍は、難治性または再発性である。いくつかの態様において、腫瘍は、進行性、局所的に進行性、または転移性である。
いくつかの態様において、方法は、追加の抗癌剤を投与することをさらに含む。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、小分子、ポリペプチド、放射線療法、手術、及びこれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、化学療法を含む。いくつかの態様において、化学療法は、白金ベースの化学療法を含む。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ１１２Ｒ阻害剤、ＴＡＭ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＣＣＬ２２阻害剤、ＮＫ細胞活性化を誘導する薬剤、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、ＰＤ－１アンタゴニストを含む。いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びＢＭＳ－９３６５５９からなる群から選択される。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、カボザンチニブ（ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ（登録商標））、アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））、レンバチニブ（ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、エパカドスタット、ＮＫＴＲ－２１４（ＣＤ－１２２バイアスアゴニスト）、チボザニブ（ＦＯＴＩＶＤＡ（登録商標））、アベキシノスタット、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、トレメリムマブ、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））、ニラパリブ、サボリチニブ、ボロラニブ（Ｘ－８２）、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＯ（登録商標））、ドナフェニブ（マルチキナーゼ阻害剤）、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０）、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＪＸ－５９４）、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、カプセル化ドキソルビシン（ＴＨＥＲＭＯＤＯＸ（登録商標））、チバンチニブ（ＡＲＱ１９７）、ＡＤＩ－ＰＥＧ２０、ビニメチニブ、アパチニブメシレート、ニンテダニブ、リリルマブ、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＭＺＩ（登録商標））、セミプリマブ－ｒｗｌｃ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））、チスレリズマブ、スパルタリズマブ、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される抗癌剤を含む。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、ＴＩＭ－３阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＧＢ４５３またはＴＳＲ－０２２である。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、ＬＡＧ－３阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ－９８６０１６、及びＴＳＲ－０３３からなる群から選択される。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、ＴＩＧＩＴ阻害剤を含む。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、ＣＤ１１２Ｒ阻害剤を含む。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、ＴＡＭ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ）阻害剤を含む。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、４－１ＢＢアゴニストを含む。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を含む。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、ＮＫ細胞活性化を誘導し、それによりＡＤＣＣ活性を強化する薬剤を含む。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、ＣＣＬ２阻害剤を含む。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、ＮＫ細胞活性化を誘導する薬剤を含む。
いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、追加の抗癌剤の前に投与される。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、追加の抗癌剤の後に投与される。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分及び追加の抗癌剤は、同時投与される。
本開示のある特定の態様は、抗体またはその抗原結合部分を製造する方法に関し、該方法は、適切な条件下で本明細書にて開示される細胞を培養することを含む。いくつかの態様において、方法は、抗体またはその抗原結合部分を単離することをさらに含む。
いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、脱フコシル化される。
本開示のある特定の態様は、それを必要とする対象における腫瘍を治療する際の医薬品の製造のための、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示されるＢｉＴＥ、本明細書にて開示される多重特異性抗体、本明細書にて開示されるバイパラトピック抗体、本明細書にて開示される免疫複合体、本明細書にて開示されるＣＡＲ、本明細書にて開示されるＴＣＲ、本明細書にて開示される核酸分子または核酸分子のセット、本明細書にて開示されるベクターまたはベクターのセット、本明細書にて開示される細胞、本明細書にて開示される医薬組成物の使用に関する。
本開示のある特定の態様は、それを必要とする対象における腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞を低減、激減、または殺傷する際の医薬品の製造のための、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示されるＢｉＴＥ、本明細書にて開示される多重特異性抗体、本明細書にて開示されるバイパラトピック抗体、本明細書にて開示される免疫複合体、本明細書にて開示されるＣＡＲ、本明細書にて開示されるＴＣＲ、本明細書にて開示される核酸分子または核酸分子のセット、本明細書にて開示されるベクターまたはベクターのセット、本明細書にて開示される細胞、本明細書にて開示される医薬組成物の使用に関する。
本開示のある特定の態様は、それを必要とする対象における、ＮＫ細胞の活性化または腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞のＮＫ細胞媒介性殺傷を誘導する際の医薬品の製造のための、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示されるＢｉＴＥ、本明細書にて開示される多重特異性抗体、本明細書にて開示されるバイパラトピック抗体、本明細書にて開示される免疫複合体、本明細書にて開示されるＣＡＲ、本明細書にて開示されるＴＣＲ、本明細書にて開示される核酸分子または核酸分子のセット、本明細書にて開示されるベクターまたはベクターのセット、本明細書にて開示される細胞、本明細書にて開示される医薬組成物の使用に関する。
本開示のある特定の態様は、それを必要とする対象における腫瘍を治療する方法にて使用するための、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示されるＢｉＴＥ、本明細書にて開示される多重特異性抗体、本明細書にて開示されるバイパラトピック抗体、本明細書にて開示される免疫複合体、本明細書にて開示されるＣＡＲ、本明細書にて開示されるＴＣＲ、本明細書にて開示される核酸分子または核酸分子のセット、本明細書にて開示されるベクターまたはベクターのセット、本明細書にて開示される細胞、本明細書にて開示される医薬組成物に関する。
本開示のある特定の態様は、それを必要とする対象における腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞を低減、激減、または殺傷する方法にて使用するための、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示されるＢｉＴＥ、本明細書にて開示される多重特異性抗体、本明細書にて開示されるバイパラトピック抗体、本明細書にて開示される免疫複合体、本明細書にて開示されるＣＡＲ、本明細書にて開示されるＴＣＲ、本明細書にて開示される核酸分子または核酸分子のセット、本明細書にて開示されるベクターまたはベクターのセット、本明細書にて開示される細胞、本明細書にて開示される医薬組成物に関する。
本開示のある特定の態様は、それを必要とする対象における、ＮＫ細胞の活性化または腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞のＮＫ細胞媒介性殺傷を誘導するする方法にて使用するための、本明細書にて開示される抗体またはその抗原結合部分、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示されるＢｉＴＥ、本明細書にて開示される多重特異性抗体、本明細書にて開示されるバイパラトピック抗体、本明細書にて開示される免疫複合体、本明細書にて開示されるＣＡＲ、本明細書にて開示されるＴＣＲ、本明細書にて開示される核酸分子または核酸分子のセット、本明細書にて開示されるベクターまたはベクターのセット、本明細書にて開示される細胞、本明細書にて開示される医薬組成物に関する。
蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－１抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－１抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－１－１抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－１－１抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－１－２抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－１－２抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－１－３抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－１－３抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－１－４抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－１－４抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－１－５抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－１－５抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－１抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－１抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－２抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－２抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－３抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－３抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－４抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－４抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－５抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－５抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－６抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－６抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－７抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－７抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－８抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－８抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－９抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－９抗体の結合を示している。 蛍光吸光度によって測定した際のヒトＣＣＲ８（ＨｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）またはｃｙｎｏ ＣＣＲ８（ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃ）への結合のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－１０抗体の結合を示している。 ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、マウスＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞及び陰性対照２９３Ｔ細胞への二次抗体を介した結合の比較のグラフ表示であり、抗ＣＣＲ８－２－１０抗体の結合を示している。 Ａは、ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、及び種々の陰性対照（アミロイド前駆体様タンパク質２（ＡＰＬＰ２）、アルファ１アンチキモトリプシン（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、溶質キャリアファミリー６メンバー９（ＳＬＣ６Ａ９）、及びリン脂質ホスファターゼ３（ＰＬＰＰ３））に対する、抗ＣＣＲ８－１抗体の細胞表面親和性（ＫＤ）を示す棒グラフである。Ｂは、ヒトＣＣＲ８、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、及び種々の陰性対照（アミロイド前駆体様タンパク質２（ＡＰＬＰ２）、アルファ１アンチキモトリプシン（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、溶質キャリアファミリー６メンバー９（ＳＬＣ６Ａ９）、及びリン脂質ホスファターゼ３（ＰＬＰＰ３））に対する、抗ＣＣＲ８－２抗体の細胞表面親和性（ＫＤ）を示す棒グラフである。 Ａは、それぞれ四角印と三角印で示された***腫瘍試料及び腎臓腫瘍試料から単離した腫瘍浸潤性白血球（ＴＩＬ）への抗ＣＣＲ８－１抗体及び抗ＣＣＲ８－２抗体の結合を示すグラフ表示である。Ｂは、図示されるように、腎細胞癌試料から単離した制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）へのアイソタイプ対照、抗ＣＣＲ８－１、抗ＣＣＲ８－２、及び陽性対照抗ＣＣＲ８抗体の結合の比較を示すグラフ表示である。 図示されるように、抗ＣＣＲ８－１抗体及び抗ＣＣＲ８－２抗体と接触させた後の、ヒトＣＣＲ８またはカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＣＣＲ８を強制的に発現させた２９３Ｔ細胞におけるＡＤＣＣシグナル伝達を示す棒グラフである。 Ａは、図示されるように、２人のドナー（Ｄ１及びＤ２）からの試料で抗ＣＣＲ８－１抗体または抗ＣＣＲ８－２抗体と接触させた後に残った、ヒトＣＣＲ８を発現する２９３Ｔ細胞の割合によって明らかとなったＡＤＣＣを示す棒グラフである。Ｂは、図示されるように、２人のドナー（Ｄ１及びＤ２）からの試料で抗ＣＣＲ８－１抗体または抗ＣＣＲ８－２抗体と接触させた後に残った、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８を発現する２９３Ｔ細胞の割合によって明らかとなったＡＤＣＣを示す棒グラフである。 Ａは、図示されるように、抗ＣＣＲ８－１抗体または抗ＣＣＲ８－２抗体と接触させた後の、ヒトＣＣＲ８を発現している標的Ｒａｊｉ死細胞の割合を示す線グラフである。Ｂは、図示されるように、抗ＣＣＲ８－１抗体または抗ＣＣＲ８－２抗体と接触させた後の、空ベクター（ＥＶ）を発現している標的Ｒａｊｉ死細胞の割合を示す線グラフである。 図示されるように、抗ＣＣＲ８－１抗体または抗ＣＣＲ８－２抗体と培養物を接触させた後の、ＣＣＲ８を強制的に発現させたＲａｊｉ細胞を含む培養物中の４－１ＢＢ＋／ＣＤ１６－細胞（ＮＫ細胞）の割合を示す線グラフである。 アイソタイプ対照と比較した、抗ＣＣＲ８－１抗体または抗ＣＣＲ８－２抗体に曝露した後の、ＣＣＲ８表面標的を発現するＲａｊｉ細胞（黒い棒）の数を示す棒グラフである。ＣＣＲ８表面標的を発現していない対照Ｒａｊｉ細胞は、右の棒で示されている。 ＣＣＲ８を強制的に発現させたＲａｊｉ細胞を含む培養物内のＣＤ３－ＮＫｐ４６＋ＮＫ細胞での（アイソタイプ対照と比較した）４－１ＢＢ発現のレベルを示す棒グラフである（左の棒）。ＣＣＲ８表面標的を発現していない対照Ｒａｊｉ細胞は、右の棒で示されている。 図示されるように、新たに切除されたヒト腫瘍から単離し、抗ＣＣＲ８－１抗体または抗ＣＣＲ８－２抗体と共にインキュベートした総ＣＤ３＋／ＣＤ４＋ＴＩＬのＦＯＸＰ３＋細胞の数（％）を比較したグラフ表示である。 ヒトＣＣＲ８または空ベクターを強制的に発現させた２９３Ｔ細胞におけるＣＣＲ８の内在化を示す棒グラフである。 フローサイトメトリーによって測定した際の、ヒトＣＣＲ８（ＢＩＯＬＥＧＥＮＤ（登録商標）から購入、カタログ番号３６０６０３）に結合するモノクローナル抗体と、抗ＣＣＲ８－１抗体または抗ＣＣＲ８－２抗体との競合結合を示す線グラフである。 図示されるように、抗ＣＣＲ８－１野生型抗体、脱フコシル化抗ＣＣＲ８－１抗体、抗ＣＣＲ８－２野生型抗体、脱フコシル化抗ＣＣＲ８－２抗体、及びアイソタイプ対照の濃度を増加させてインキュベーションした後の、ＣＤ１６ＶＶ ＪｕｒｋａｔＡＤＣＣレポーター細胞における抗体濃度に対するＡＤＣＣ活性を示す線グラフである。 図示されるように、抗ＣＣＲ８－１野生型抗体、脱フコシル化抗ＣＣＲ８－１抗体、抗ＣＣＲ８－２野生型抗体、脱フコシル化抗ＣＣＲ８－２抗体、及びアイソタイプ対照の濃度を増加させてインキュベーションした後の、ＣＤ１６ＦＦ ＪｕｒｋａｔＡＤＣＣレポーター細胞における抗体濃度に対するＡＤＣＣ活性を示す線グラフである。 腫瘍Ｔｒｅｇへの抗ＣＣＲ８－１抗体の結合を示すグラフ表示である。ＣＤ３＋／ＦｏｘＰ３＋である、腫瘍から単離したＴＩＬにおけるＴｒｅｇをフローサイトメトリーを使用して同定した。抗ＣＣＲ８－１抗体の結合は、ＡＰＣ複合体化二次抗体を使用して、腎臓腫瘍及び***腫瘍からのゲート細胞で測定した。抗ＣＣＲ８－１抗体、陽性対照、及び二次のみ（陰性対照）と接触させたＴｒｅｇでの、抗体対陽性対照結合比を示す散布図である。 腫瘍Ｔｒｅｇへの抗ＣＣＲ８－１抗体の結合を示すグラフ表示である。ＣＤ３＋／ＦｏｘＰ３＋である、腫瘍から単離したＴＩＬにおけるＴｒｅｇをフローサイトメトリーを使用して同定した。抗ＣＣＲ８－１抗体の結合は、ＡＰＣ複合体化二次抗体を使用して、腎臓腫瘍及び***腫瘍からのゲート細胞で測定した。ＩｇＧ１アイソタイプ対照（灰色のトレース）または抗ＣＣＲ８－１（黒色のトレース）の最頻値に正規化した頻度でのヒト腎臓腫瘍からのゲートＴｒｅｇに対するＡＰＣ－Ａ染色を描いた２つのヒストグラムトレースを示す。 同種異系のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞と共にインキュベートして、対照抗体、抗ＣＣＲ８－１抗体、または陽性対照抗体と接触させた、腫瘍からのＣＤ３＋単離ＴＩＬ細胞の割合を示す散布図である。各抗体条件に関して、左側のグループは、ＦｏｘＰ３－細胞（例えば、非Ｔｒｅｇ）であるＣＤ３＋細胞の割合であり、また、右側のグループは、ＦｏｘＰ３＋細胞（例えば、Ｔｒｅｇ）であるＣＤ３＋細胞の正規化した割合である。
本開示のある特定の態様は、ＣＣＲ８に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分（「抗ＣＣＲ８抗体」）に関する。ある特定の態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメインに特異的に結合する。本開示の他の態様は、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体を投与することを含む、それを必要とする対象を治療する方法に関する。
Ｉ．用語
本開示がより容易に理解されるために、特定の用語をまず定義する。本出願にて使用される場合、本明細書にて明示的に記載されている場合を除き、以下の用語のそれぞれは、以下に記載されている意味を有するものとする。他の定義についても、本明細書の全体を通して説明する。
用語「ａ」または「ａｎ」の実体は、その実体の１つ以上を指し、例えば、「ヌクレオチド配列（ａ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）」は、１つ以上のヌクレオチド配列を表すと理解されることに留意されたい。したがって、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上の」、及び「少なくとも１つの」は、本明細書で同じ意味で用いられる場合がある。
さらに、「及び／または」は、本明細書で使用される場合、その他のものの有無にかかわらず、２つの明示した特徴または成分のそれぞれの個別の開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書で「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される用語「及び／または」は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、ならびに「Ｂ」（単独）を包括することが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、次の態様：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）の各々を包含することが意図される。
「約」という用語は、本明細書では、およそ、大体、おおよそ、またはその範囲内の意味で使用される。「約」という用語を数値範囲と併せて使用する場合、その用語は、示されている数値の前後まで、その境界を広げることによって、その範囲を修飾する。概して、「約」という用語は、本明細書では、示されている値の前後のプラスマイナス（上下）１０パーセントの幅で、数値を修飾する目的で使用される。
本明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉で態様が説明されている場合は常に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で説明されている他の類似の態様も提供されることを理解されたい。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての専門的及び科学的用語は、本開示が関連する当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。例えば、ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、及びｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供する。
単位、接頭辞、及び記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）で承認された形式で示される。数値範囲は、その範囲を定義する数を含むものとする。特に記載がない限り、ヌクレオチド配列は、５´から３´の方向で左から右に記載される。アミノ酸配列は、アミノからカルボキシの方向で左から右に記載される。本明細書において提供する見出しは、本明細書全体を参照することにより得ることができる本開示の様々な態様を限定するものではない。したがって、直下で定義する用語は、本明細書全体を参照することによって、より十分に定義される。
本明細書で使用される場合、用語「量」または「レベル」は、最も広い意味で使用され、物質（例えば、代謝産物、小分子、タンパク質、ｍＲＮＡ、マーカー）の量、濃度または存在量を指す。代謝産物または小分子（例えば、薬物）に言及する場合、用語「量」、「レベル」、及び「濃度」は、概して同じ意味で用いられ、一般に生体試料中の検出可能な量を指す。「上昇したレベル」または「増加したレベル」とは、対照試料、例えば疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない１つもしくは複数の個体に由来するものまたは内部対照と比較した、試料中の物質の量、濃度または存在量の増加を指す。いくつかの態様において、試料中の物質（例えば、薬物）の上昇したレベルとは、当該技術分野において既知の技術（例えば、ＨＰＬＣ）によって測定される、対照試料中の物質の量と比較した、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の物質の量の増加を指す。「低下したレベル」とは、対照、例えば疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない１つもしくは複数の個体に由来するものまたは内部対照と比較した、個体中の物質（例えば、薬物）の量、濃度または存在量の減少を指す。いくつかの態様において、低下したレベルとは、わずかな、または検出不可能な量、濃度、または存在量である。いくつかの態様において、試料中の物質（例えば、薬物）の低下したレベルとは、当該技術分野において既知の技術（例えば、ＨＰＬＣ）によって測定される、対照試料中の物質の量と比較した、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の物質の量の減少を指す。
本明細書に記載のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはマーカーに言及する場合、用語「発現のレベル」または「発現レベル」は、概して同じ意味で用いられ、かつ一般的に生体試料中のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはマーカーの検出可能な量を指す。いくつかの態様において、タンパク質、ｍＲＮＡ、またはマーカーの検出可能な量または検出可能なレベルは、本明細書に記載のものなどの作用物質に対する応答の尤度に関連する。「発現」は、一般的に、遺伝子内に含有された情報が、細胞内に存在し作動する構造体（例えば、ＰＤ－Ｌ１などのタンパク質マーカー）へと転換される、プロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、またはさらにはポリヌクレオチド及び／もしくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指す場合がある。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、またはポリヌクレオチド及び／もしくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）の断片も、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物もしくは分解された転写物に由来するか、または例えばタンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかどうかにかかわらず、発現されたものと見なすものとする。「発現遺伝子」は、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、その後、ポリペプチドに翻訳される遺伝子を含み、ＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されない遺伝子（例えば、トランスファーＲＮＡ及びリボゾームＲＮＡ）も含む。「上昇した発現」、「上昇した発現レベル」、または「上昇したレベル」とは、対照試料、例えば疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない１つもしくは複数の個体または内部対照と比較した、試料内の物質の発現の増加またはレベルの増加を指す。いくつかの態様において、試料中の物質（例えば、ＰＤ－Ｌ１などのタンパク質マーカー）の上昇した発現とは、当該技術分野において既知の技術（例えば、ＦＡＣＳ）によって測定される、対照試料中の物質の量と比較した、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の物質の量の増加を指す。「低下した発現」、「低下した発現レベル」、または「低下したレベル」とは、対照、例えば疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない１つもしくは複数の個体または内部対照と比較した、個体中の物質（例えば、タンパク質マーカー）の発現の減少またはレベルの減少を指す。いくつかの態様において、低下した発現とは、わずかな発現、または発現が全くないことである。いくつかの態様において、試料中の物質（例えば、タンパク質マーカー）の低下した発現とは、当該技術分野において既知の技術（例えば、ＦＡＣＳ）によって測定される、対照試料中の物質の量と比較した、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の物質の量の減少を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アンタゴニスト」とは、本明細書にて開示される天然ポリペプチドの生物活性を部分的または完全にブロック、阻害、または中和する任意の分子を指す。好適なアンタゴニスト分子としては、具体的には、アンタゴニスト抗体もしくは抗体断片、天然ポリペプチドの断片もしくはアミノ酸配列変異体、ペプチドもしくはタンパク質が挙げられる。いくつかの態様において、アンタゴニストの存在下での阻害は、用量依存的に観察される。いくつかの態様において、測定されたシグナル（例えば、生物活性）は、同等の条件下で陰性対照を用いて測定されたシグナルよりも、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％低い。本明細書では、本開示の方法における使用に好適なアンタゴニストを同定する方法も開示する。例えば、これらの方法はとしては、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）などの結合アッセイ、ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）システム、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙアッセイ（例えば、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ（ＭＳＤ－ＥＣＬ））、及びビーズベースＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。これらのアッセイは、目的のポリペプチド（例えば、受容体またはリガンド）に結合するアンタゴニストの能力を測定し、ゆえに、ポリペプチドの活性を阻害、中和、またはブロックするアンタゴニストの能力を示す。ポリペプチドまたはアゴニストの機能を阻害するアンタゴニストの能力などの、アンタゴニストの有効性は、機能性アッセイを使用して測定することもできる。例えば、機能性アッセイは、ポリペプチドを候補アンタゴニスト分子と接触させること、及びポリペプチドに通常関連する１つ以上の生物活性における検出可能な変化を測定することを含む場合がある。アンタゴニストの効力は、通常、そのＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するために必要な濃度）によって定義される。ＩＣ５０値が低いほど、アンタゴニストの効力は大きくなり、最大の生物学的応答を阻害するために必要な濃度は低くなる。
本明細書で使用される場合、用語「抗ＣＣＲ８抗体」は、ＣＣＲ８に特異的に結合する抗体を指す。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８生物活性、及び／またはＣＣＲ８シグナル伝達もしくは他のＣＣＲ８媒介機能によって媒介される下流経路（複数可）を阻害する。抗ＣＣＲ８抗体には、限定はされないが、受容体結合及び／またはＣＣＲ８もしくはその代謝産物に対する細胞応答の誘発（例えば、免疫抑制）など、ＣＣＲ８シグナル伝達または機能によって媒介される下流経路を含む、ＣＣＲ８生物活性（例えば、リガンド結合、Ｇタンパク質シグナル伝達の活性化）をブロック、拮抗、阻止、阻害または低下させる抗体が含まれる。いくつかの態様において、本開示により提供される抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８に結合して、リガンド（例えば、ＣＣＬ１）へのヒトＣＣＲ８の結合、またはＣＣＲ８とＧタンパク質との間の相互作用を、阻止、ブロック、または阻害する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＬ１へのヒトＣＣＲ８の結合を阻止、ブロック、または阻害する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＬ８へのヒトＣＣＲ８の結合を阻止、ブロック、または阻害する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＬ１６へのヒトＣＣＲ８の結合を阻止、ブロック、または阻害する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＬ１８へのヒトＣＣＲ８の結合を阻止、ブロック、または阻害する。
本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、２つの軽鎖ポリペプチド及び２つの重鎖ポリペプチドを含む全抗体を指す。全抗体には、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ抗体などの異なる抗体アイソタイプが含まれる。用語「抗体」には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ化またはキメラ抗体、ヒト化抗体、霊長類化抗体、脱免疫化抗体、及び完全ヒト抗体が含まれる。抗体は、様々な種、例えば、哺乳動物、例えばヒト、非ヒト霊長類（例えば、オランウータン、ヒヒ、またはチンパンジー）、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、スナネズミ、ハムスター、ラット及びマウスのいずれかにおいて作製されるか、またはそれらに由来する場合がある。抗体は、精製された抗体、または組換え抗体である場合がある。本明細書で使用される場合、用語「抗体断片」、「抗原結合断片」、または類似の用語は、標的抗原（例えば、ＣＣＲ８）へ結合して、その標的抗原の活性を阻害する能力を維持する抗体の断片を指す。このような断片には、例えば、一本鎖抗体、一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）、Ｆｄ断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、またはＦ（ａｂ’）２断片が含まれる。ｓｃＦｖ断片とは、そのｓｃＦｖが由来する抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む単一のポリペプチド鎖である。加えて、イントラボディ、ミニボディ、トリアボディ、及びダイアボディも抗体の定義に含まれ、本明細書に記載の方法での使用に適合性がある。例えば、Ｔｏｄｏｒｏｖｓｋａ ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８（１）：４７－６６、Ｈｕｄｓｏｎ ａｎｄ Ｋｏｒｔｔ，（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１（１）：１７７－１８９、Ｐｏｌｊａｋ，（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２（１２）：１１２１－１１２３、Ｒｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｍａｒａｓｃｏ，（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５１：２５７－２８３を参照されたく、それぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書で使用される場合、用語「抗体断片」はまた、例えば、ラクダ化単一ドメイン抗体など単一ドメイン抗体を含む。例えば、Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２６：２３０－２３５、Ｎｕｔｔａｌｌ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１：２５３－２６３、Ｒｅｉｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．２３１：２５－３８、ＰＣＴ出願公開番号第ＷＯ９４／０４６７８号及び第ＷＯ９４／２５５９１号、ならびに米国特許第６，００５，０７９号を参照されたく、これらの全ては、その全体が参照により本明細書に援用される。いくつかの態様において、本開示は、単一ドメイン抗体が形成されるように修飾された２つのＶＨドメインを含む単一ドメイン抗体を提供する。
いくつかの態様において、抗原結合断片は、重鎖ポリペプチドの可変領域及び軽鎖ポリペプチドの可変領域を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗原結合断片は、抗体の軽鎖ポリペプチド及び重鎖ポリペプチドのＣＤＲを含む。
本明細書で使用される場合、用語「二重特異性」または「二機能性抗体」は、２つの異なる重／軽鎖対及び２つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体を指す。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合またはＦａｂ’断片の連結を含む様々な方法によって作製することができる。例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ ＆ Ｌａｃｈｍａｎｎ，（１９９０）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５－３２１、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７－１５５３を参照されたい。
従来より、二重特異性抗体の組換え作製は、２つの重鎖／軽鎖対が異なる特異性を有する、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の共発現に基づく（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，（１９８３）Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７－５３９）。所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン（抗体－抗原複合部位）は、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合され得る。重鎖可変領域の融合は、好ましくは、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３領域のうち少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとの融合である。二重特異性抗体を生成するための例示的な現在公知の方法のさらなる詳細については、例えば、Ｓｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，（１９８６）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１２１：２１０、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ９６／２７０１１号、Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１、Ｓｈａｌａｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９２）１７５：２１７－２２５、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５４７－１５５３、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８、及びＴｕｔｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０を参照されたい。二重特異性抗体としては、架橋またはヘテロコンジュゲート抗体も挙げられる。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の簡便な架橋方法を使用して作製され得る。好適な架橋剤が当該技術分野で周知であり、いくつかの架橋技法とともに米国特許第４，６７６，９８０号に開示されている。
二重特異性抗体断片を組換え細胞培養物から直接作製及び単離するための様々な技法についても記載されている。例えば、ロイシンジッパーを使用した二重特異性抗体が作製されている。例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４８（５）：１５４７－１５５３を参照されたい。Ｆｏｓ及びＪｕｎタンパク質由来のロイシンジッパーペプチドは、遺伝子融合によって２つの異なる抗体のＦａｂ’部分に連結され得る。抗体ホモ二量体は、ヒンジ領域で還元されて、単量体が形成され、その後、再酸化されて抗体ヘテロ二量体が形成される。この方法は、抗体ホモ二量体の作製にも利用され得る。Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８に記載されている「ダイアボディ」技術は、二重特異性抗体断片を作製するための代替的機序を提供している。断片は、同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーによって軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。したがって、１つの断片のＶＨ及びＶＬドメインが別の断片の相補的ＶＬ及びＶＨドメインと対合させられ、それにより２つの抗原結合部位が形成される。一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）二量体を使用して二重特異性抗体断片を作製するための別の戦略も報告されている。例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５２：５３６８を参照されたい。あるいは、抗体は、例えばＺａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２に記載されているような「直鎖抗体」であってもよい。要約すると、これらの抗体は、一対の抗原結合領域を形成する、一対のタンデムＦｄセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）を含む。直鎖抗体は、二重特異性または単一特異性であり得る。
２価を超える抗体（例えば、三重特異性抗体）は、企図され、例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４７：６０に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語「バイパラトピック」は、単一の抗原、例えば、ポリペプチド、標的上の２つのエピトープに結合できる抗体を指す。いくつかの態様において、バイパラトピック抗体は、第１抗原結合領域及び第２抗原結合領域を含み、ここで、該第１抗原結合領域は、第１エピトープに結合し、該第２抗原結合領域は、同じ抗原上の第２エピトープに結合する。
本開示はまた、多重特異性抗体の変異体形態、例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２５（１１）：１２９０－１２９７に記載されている、二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ－Ｉｇ）分子も包括する。ＤＶＤ－Ｉｇ分子は、２つの異なる親抗体からの２つの異なる軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が直接タンデムで、または組換えＤＮＡ技術による短いリンカーを介して連結され、それに軽鎖定常ドメインが続くように設計されている。同様に、重鎖は、タンデムで連結された２つの異なる重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、それに続いて定常ドメインＣＨ１及びＦｃ領域を含む。２つの親抗体からのＤＶＤ－Ｉｇ分子を作製するための方法については、例えば、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０８／０２４１８８号及び第ＷＯ０７／０２４７１５号にさらに記載されている。いくつかの態様において、二重特異性抗体は、第２特異性を有する軽鎖可変領域が全抗体の重鎖可変領域に融合している、タンデム型Ｆａｂ免疫グロブリンである。このような抗体については、例えば、国際特許出願公開番号第ＷＯ２０１５／１０３０７２号に記載されている。
本明細書で使用される場合、「がん抗原」または「腫瘍抗原」とは、（ｉ）腫瘍特異的抗原、（ｉｉ）腫瘍関連抗原、（ｉｉｉ）腫瘍特異的抗原を発現する細胞、（ｉｖ）腫瘍関連抗原を発現する細胞、（ｖ）腫瘍上の胎性抗原、（ｖｉ）自己由来腫瘍細胞、（ｖｉｉ）腫瘍特異的膜抗原、（ｖｉｉｉ）腫瘍関連膜抗原、（ｉｘ）成長因子受容体、（ｘ）成長因子リガンド、及び（ｘｉ）任意のその他のタイプの抗原もしくは抗原提示細胞もしくはがんに関連する物質を指す。
本明細書で使用される場合、用語「がん特異的免疫応答」は、腫瘍、がん細胞、またはがん抗原の存在によって誘発された免疫応答を指す。ある特定の態様において、応答は、がん抗原特異的リンパ球の増殖を含む。ある特定の態様において、応答は、抗体及びＴ細胞受容体の発現及び上方制御、ならびに、リンフォカイン、ケモカイン及びサイトカインの形成及び放出を含む。先天性免疫システム及び後天性免疫システムの両方は相互作用し、腫瘍、がん細胞、またはがん抗原に対する抗原応答を開始する。ある特定の態様において、がん特異的免疫応答は、Ｔ細胞応答である。
用語「癌腫」は、当該技術分野で認識されており、呼吸器系癌、消化器系癌、泌尿生殖器系癌、精巣癌、乳癌、前立腺癌、内分泌系癌、及び黒色腫を含む上皮または内分泌組織の悪性腫瘍を指す。本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体を使用して、腎癌もしくは黒色腫を含む任意のタイプのがん、または任意のウイルス性疾患を有する、有する疑いがある、または発症するリスクが高い可能性がある患者を治療することができる。例示的な癌種には、子宮頸部、肺、前立腺、***、頭頸部、結腸及び卵巣の組織から形成されるものが含まれる。この用語には、がん性及び肉腫性組織で構成される悪性腫瘍を含む癌肉腫も含まれる。「腺癌」は、腺組織に由来するか、または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌腫を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＣＣＲ８」または「ＣＣケモカイン受容体タイプ８」は、Ｇタンパク質共役受容体を指す。ＣＣＲ８は、ＣＣＬ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１６、及びＣＣＬ１８の少なくとも４つのリガンドを有することが知られている。ＣＣＬ１は、ＳＴＡＴ３依存的にＣＣＲ８、Ｆｏｘｐ３、ＣＤ３９、グランザイムＢ、及びＩＬ－１０発現を誘導することによってヒトＴｒｅｇ細胞を増強すると考えられている。例えば、Ｂａｒｓｈｅｓｈｅｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １１４（２３）：６０８６－９１（Ｊｕｎｅ ６，２０１７）を参照されたい。ＣＣＲ８は、主としてＴｒｅｇ細胞に発現し、かつＴＨ２細胞、単球細胞、ＮＫ細胞、及びＣＤ８＋細胞の小画分でわずかに発現する。ＣＣＲ８は、７つの膜貫通ドメイン、細胞外Ｎ末端ドメイン（配列番号１７２）、及びＧタンパク質と相互作用する細胞内Ｃ末端ドメインを有する膜貫通受容体である。ヒトＣＣＲ８のアミノ酸配列（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ５１６８５、配列番号１７１）を、下記表１に示す。
Figure 2023509323000001
本明細書で使用される場合、用語「競合する」は、同じエピトープへの結合をめぐって競合する抗原結合タンパク質（例えば、免疫グロブリン、抗体、またはその抗原結合断片）の文脈で使用される場合、アッセイ（例えば、競合結合アッセイ、クロスブロッキングアッセイ）によって測定される抗原結合タンパク質間の相互作用を指し、ここで、試験抗原結合タンパク質（例えば、試験抗体）は、共通抗原（例えば、ＣＣＲ８またはその断片）への参照抗原結合タンパク質（例えば、参照抗体）の特異的結合を阻害する（例えば、低下またはブロックする）。
設計されたポリペプチドまたはタンパク質が「由来する」ポリペプチドまたはアミノ酸配列は、そのポリペプチドの起源を意味する。好ましくは、特定の配列に由来するポリペプチドまたはアミノ酸配列は、その配列またはその一部と本質的に同一であるアミノ酸配列を有し、ここで、その部分は、少なくとも１０～２０のアミノ酸、好ましくは少なくとも２０～３０のアミノ酸、より好ましくは少なくとも３０～５０のアミノ酸で構成されるか、あるいは、配列中にその起源を有するものとして当業者にとって特定可能なものである。別のペプチドに由来するポリペプチドは、出発ポリペプチドと比較して、１つ以上の突然変異、例えば、別のアミノ酸残基で置換されたか、または１つ以上のアミノ酸残基挿入または欠失を有する１つ以上のアミノ酸残基を有する場合がある。
ポリペプチドは、天然に存在しないアミノ酸配列を含む場合がある。このような変異体は、必然的に出発分子と１００％未満の配列同一性、または類似性を有する。ある特定の態様において、変異体は、例えば、変異体分子の長さにわたって、出発ポリペプチドのアミノ酸配列と約７５％～１００％未満、より好ましくは約８０％～１００％未満、より好ましくは約８５％～１００％未満、より好ましくは約９０％～１００％未満（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）、及び最も好ましくは約９５％～１００％未満のアミノ酸配列同一性または類似性のアミノ酸配列を有する。
ある特定の態様において、本開示の抗体は、ヌクレオチド配列によってコードされる。本発明のヌクレオチド配列は、多くの用途、例えば、クローニング、遺伝子治療、タンパク質発現及び精製、突然変異導入、それを必要とする宿主のＤＮＡワクチン接種、例えば、受動免疫のための抗体生成、ＰＣＲ、プライマー及びプローブの生成などに有用である可能性がある。
本明細書にて開示される方法での使用に好適な抗体は、天然配列の望ましい活性を保持しつつ、それらが由来する天然に生じるまたは天然配列とは配列が異なるように改変され得ることも当業者は理解するであろう。例えば、「非必須」アミノ酸残基における保存的置換または変化をもたらすヌクレオチドまたはアミノ酸置換が、行われてもよい。突然変異は、部位特異的突然変異誘発及びＰＣＲ媒介突然変異誘発などの標準的な技術によって導入されてよい。
本明細書にて開示される方法での使用に好適な抗体は、１つ以上のアミノ酸残基、例えば、必須または非必須アミノ酸残基での保存的アミノ酸置換を含む場合がある。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられた置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基ファミリーは、当該技術分野において定義されており、そのような側鎖としては、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。したがって、結合ポリペプチドにおける非必須アミノ酸残基は、好ましくは同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸残基で置き換えられる。ある特定の態様において、アミノ酸のストリングは、順序が異なる構造的に類似したストリング、及び／または側鎖ファミリーメンバーの構成物で置き換えることができる。あるいは、ある特定の態様において、突然変異は、例えば飽和突然変異誘発によって、コード配列の全てまたは一部に沿って無作為に誘導され得、得られた突然変異体は、本発明の結合ポリペプチドに組み込まれて、所望の標的に結合するそれらの能力に関してスクリーニングされ得る。
本明細書で使用される場合、用語「交差反応」は、本開示の抗体が異なる種に由来するＣＣＲ８に結合する能力を指す。例えば、ヒトＣＣＲ８に結合する本開示の抗体はさらに、別の種のＣＣＲ８に結合し得る。本明細書で使用される場合、交差反応性は、結合アッセイ（例えば、ＳＰＲ、ＥＬＩＳＡ）における精製抗原との特異的反応性、またはＣＣＲ８を生理学的に発現する細胞への結合、そうでなければ機能的相互作用の検出によって測定される。交差反応性の決定方法には、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）２０００ ＳＰＲ装置（ＢＩＡＣＯＲＥ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を使用したＢＩＡＣＯＲＥ（商標）表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析による本明細書に記載されるような標準的な結合アッセイ、またはフローサイトメトリー技術が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答」は、細胞傷害性Ｔ細胞によって誘導される免疫応答を指す。ＣＴＬ応答は、主にＣＤ８＋Ｔ細胞によって媒介される。
本明細書で使用される場合、用語「ＥＣ５０」は、インビトロまたはインビボアッセイで応答を誘導する抗体またはその抗原結合部分の濃度を指し、最大応答の５０％、すなわち、最大応答とベースラインの中間点の濃度である。
本明細書で使用される場合、用語「有効用量」または「有効な投薬量」は、所望の効果を達成する、または少なくとも部分的に達成するのに十分な量として定義される。用語「治療的有効量」は、疾患をすでに患っている患者における疾患及びその合併症を治療する、または少なくとも部分的に静止させるのに十分な量として定義される。この用途に効果的な量は、治療される疾患の重症度、及び患者自身の免疫システムの一般的な状態に依存する。
本明細書で使用される場合、用語「エピトープ」または「抗原決定基」は、免疫グロブリンまたは抗体が特異的に結合する抗原の部位を指す。用語「エピトープマッピング」は、抗体またはその抗原結合断片が、その標的タンパク質抗原上の結合部位またはエピトープを認識するプロセスまたは方法を指す。エピトープマッピング方法及び技術は、本明細書で提供される。エピトープは、連続するアミノ酸、またはタンパク質の第３次折り畳みによって並列した連続していないアミノ酸の両方から形成され得る。連続するアミノ酸から形成されたエピトープは、通常、変性溶媒に曝される際には保持されるが、第３次折り畳みによって形成されたエピトープは、通常、変性溶媒での処置の際に失われる。エピトープは、典型的には、固有の空間構造で少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個のアミノ酸を含む。所与の抗体がどのエピトープに結合するかを決定する方法（すなわち、エピトープマッピング）は、当該技術分野で周知であり、例えば、免疫ブロット法及び免疫沈降アッセイが含まれ、この場合、ＣＣＲ８からの重複または連続性ペプチドを、所与の抗ＣＣＲ８抗体との反応性に関して試験する。エピトープの空間構造を決定する方法には、当該技術分野における技術及び本明細書に記載する技術、例えば、Ｘ線結晶構造解析及び２次元核磁気共鳴が含まれる（例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６，Ｇ．Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ．（１９９６）を参照されたい）。
また、本開示は、本明細書に記載の特定の抗体によって認識されるエピトープの全てまたは一部（例えば、同じもしくは重複領域または領域間の領域もしくは領域にまたがる領域）を含むＣＣＲ８上のエピトープに結合する抗体を包含する。
本開示は、本明細書に記載の抗体と同じエピトープに結合する抗体、及び／またはヒトＣＣＲ８への結合の際に本明細書に記載の抗体と競合する抗体も包括する。同じエピトープを認識する、または結合をめぐって競合する抗体は、通常の技術を使用して同定できる。そのような技術には、例えば、ある抗体が別の抗体の標的抗原への結合をブロックする能力を示すイムノアッセイ、すなわち競合結合アッセイが含まれる。競合結合は、試験中の免疫グロブリンがＣＣＲ８などの共通抗原に対する参照抗体の特異的結合を阻害するアッセイにて決定される。多くの種類の競合結合アッセイが公知であり、例えば、固相直接または間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接または間接酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（Ｓｔａｈｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ９：２４２（１９８３）を参照されたい）、固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（Ｋｉｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４（１９８６）を参照されたい）、固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（１９８８）を参照されたい）、Ｉ－１２５標識を使用した固相直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５（１）：７（１９８８）を参照されたい）、固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７６：５４６（１９９０））、及び直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７（１９９０））などがある。典型的には、このようなアッセイは、固形物表面に結合した精製抗原、またはこれらのいずれかを有する細胞、非標識試験免疫グロブリン及び標識参照免疫グロブリンの使用を含む。競合阻害は、試験免疫グロブリンの存在下で固形物表面または細胞への標識結合の量を決定することによって測定される。通常、試験免疫グロブリンは、過剰に存在する。通常、競合する抗体が過剰に存在する場合、それは、少なくとも５０～５５％、５５～６０％、６０～６５％、６５～７０％ ７０～７５％またそれ以上、共通抗原への参照抗体の特異的結合を阻害する。
その他の技術としては、例えば、抗原－抗体複合体の結晶のＸ線解析などのエピトープマッピング方法が挙げられ、これは、エピトープの原子分解能観察、及び水素／重水素（Ｈ／Ｄ）交換と組み合わせた質量分析法を提供し、これにより抗原－抗体相互作用の構造及び動態が研究される。その他の方法により、抗原断片または抗原の突然変異体への抗体の結合がモニターされ、その際、抗原配列中のアミノ酸残基の修飾に起因する結合の喪失が、エピトープ成分の指標と見なされことが多い。加えて、エピトープマッピング向けに計算コンビナトリアル法が使用される場合もある。これらの方法は、コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリーから特定の短いペプチドをアフィニティー単離する目的の抗体の能力に依存する。さらに、ペプチドは、ペプチドライブラリーをスクリーニングするために使用される抗体に対応するエピトープの定義を導くと見なされている。エピトープマッピングのために、構造的に不連続なエピトープをマッピングすることを示した計算アルゴリズムがこれまでに開発されている。
本明細書で使用される場合、用語「Ｆｃ媒介エフェクター機能」または「Ｆｃエフェクター機能」は、抗体の主要な機能及び目的以外の抗体の生物活性を指す。例えば、治療にとらわれない抗体のエフェクター機能は、標的タンパク質または経路の活性化以外の生物活性である。抗体のエフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、Ｆｃ受容体を発現する血小板の活性の欠如、及びＢ細胞活性化が挙げられる。多くのエフェクター機能は、Ｆｃγ受容体へのＦｃ結合から始まる。いくつかの態様において、腫瘍抗原を標的とする抗体は、エフェクター機能、例えばＡＤＣＣ活性を有する。いくつかの態様において、本明細書に記載の腫瘍抗原を標的とする抗体は、未修飾形態の定常領域と比較して、エフェクター機能が増強された（例えば、ＡＤＣＣを媒介する能力が増強された）変異体定常領域を含む。
本明細書で使用される場合、用語「Ｆｃ受容体」は、抗体のＦｃ領域によって結合される、免疫エフェクター細胞の表面で見られるポリペプチドを指す。いくつかの態様において、Ｆｃ受容体は、Ｆｃγ受容体である。Ｆｃγ受容体の３つのサブクラス、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）が存在する。４つの全てのＩｇＧアイソタイプ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４）は、Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、及びＦｃγＲＩＩＩＡに結合して、それらを活性化する。ＦｃγＲＩＩＢは、抑制性受容体であるため、この受容体に結合する抗体は、補体及び細胞応答を活性化しない。ＦｃγＲＩは、単量体形態でＩｇＧに結合する高親和性受容体であり、その一方で、ＦｃγＲＩＩＡ及びＦｃγＲＩＩＡは、多量体形態でＩｇＧのみに結合し、かつ親和性がわずかに低い低親和性受容体である。Ｆｃ受容体及び／またはＣ１ｑへの抗体の結合は、Ｆｃ領域内の特定の残基またはドメインによって制御される。結合はまた、抗体のヒンジ領域及びＣＨ２部分内にある残基に依存する。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗体の拮抗的及び／または治療的活性は、Ｆｃ受容体（例えば、ＦｃγＲ）へのＦｃ領域の結合に依存する。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗体の拮抗的及び／または治療的活性は、Ｆｃ受容体（例えば、ＦｃγＲ）へのＦｃ領域の結合によって強化される。
本明細書で使用される場合、用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列の可変領域及び定常領域（存在する場合）を有する抗体を含む。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでの無作為にもしくは部位特異的突然変異誘発によって、またはインビボでの体細胞突然変異によって導入される突然変異）を含む場合がある（例えば、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３６８（６４７４）：８５６－８５９）、Ｌｏｎｂｅｒｇ，（１９９４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１３：４９－１０１、Ｌｏｎｂｅｒｇ ＆ Ｈｕｓｚａｒ，（１９９５）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３、及びＨａｒｄｉｎｇ ＆ Ｌｏｎｂｅｒｇ，（１９９５）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６－５４６を参照されたい）。ただし、用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳類種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体（例えば、ヒト化抗体）を含まない。
本明細書で使用される場合、用語「ヒト化」は、非ヒト抗体のＣＤＲドメインの外側のアミノ酸の一部、ほとんどまたは全てがヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸で置き換えられている抗体を指す。ヒト化形態の抗体のいくつかの実施形態では、ＣＤＲドメインの外側のアミノ酸の一部、ほとんどまたは全てがヒト免疫グロブリンに由来するアミノ酸で置き換えられているが、その一方で、１つ以上のＣＤＲ領域内の一部、ほとんどまたは全てのアミノ酸は変化していない。アミノ酸のわずかな追加、削除、挿入、置換、または修飾は、特定の抗原に結合する抗体の能力を抑止しない限り許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体と類似する抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」とは、その可変領域がある種に由来し、かつその定常領域は別の種に由来する抗体、例えば、その可変領域がマウス抗体に由来し、かつその定常領域がヒト抗体に由来する抗体を指す。
本明細書で使用される場合、用語「異種抗体」は、そのような抗体を産生する遺伝子導入非ヒト生物に関連して定義される。この用語は、遺伝子導入非ヒト動物を含まない生物、及び一般に遺伝子導入非ヒト動物以外の種で見られるものに対応するアミノ酸配列またはコード化核酸配列を有する抗体を指す。
用語「免疫応答を誘導する」及び「免疫応答を強化する」は、同じ意味で用いられ、特定の抗原に対する免疫応答（すなわち、受動的または適応的な）の刺激を指す。ＣＤＣまたはＡＤＣＣを誘導することに関して使用される用語「誘導する」は、特定の直接的な細胞殺傷機序の刺激を指す。
本明細書で使用される場合、用語「免疫原性細胞死」（あるいは「免疫原性アポトーシス」としても知られる）は、腫瘍細胞の免疫原性を増強し、かつ免疫原性様式での（例えば、食作用による）腫瘍細胞の死をもたらす、腫瘍細胞に由来するダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）分子（例えば、アデノシン三リン酸、ＡＴＰ）の死亡前発現及び放出を誘導する１つ以上のシグナル伝達経路の活性化に関連する細胞死様式を指す。本明細書で使用される場合、用語「免疫原性細胞死誘導剤」は、免疫原性細胞死プロセス、経路、または様式を誘導する化学的、生物学的、または薬理学的薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「阻害する」、「低下させる」、または「ブロックする」（例えば、細胞内のＳＴＡＴ１及び／またはＳＴＡＴ３のヒトＣＣＲ８媒介リン酸化の阻害、または低減を意味する）は、同じ意味で用いられ、部分的な阻害／ブロック及び完全な阻害／ブロックの両方を包括する。ＣＣＲ８の阻害／ブロックにより、阻害またはブロックされずに生じる通常のレベルまたはタイプの活性を低下または変化させる。阻害及びブロックはまた、抗ＣＣＲ８抗体と接触していないＣＣＲ８と比較して、抗ＣＣＲ８抗体と接触している場合のＣＣＲ８の結合親和性の、任意の測定可能な低減を含むことを意図し、例えば、ＣＣＲ８の結合を少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％阻害する。
本明細書で使用される場合、用語「増殖を阻害する」（例えば、腫瘍または細胞、例えば腫瘍細胞に言及する）は、腫瘍または細胞の増殖の、任意の測定可能な低減を含むことを意図し、例えば、腫瘍の増殖を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または１００％阻害する。
本明細書で使用される場合、「予防が必要」、「治療が必要」、または「それが必要」である対象は、適切な医療従事者（例えば、ヒトの場合は、医師、看護師、またはナース・プラクティショナー、非ヒト哺乳動物の場合は、獣医師）の判断により、所与の治療（例えば、抗ＣＣＲ８抗体を含む組成物を用いた治療）から合理的に利益を得るであろうものを指す。
用語「インビボ」は、生体内で生じるプロセスを指す。
本明細書で使用される場合、用語「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことが意図される（例えば、ヒトＣＣＲ８に特異的に結合する単離された抗体は、ＣＣＲ８以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、エピトープに特異的に結合する単離された抗体は、異なる種に由来する他のＣＣＲ８タンパク質に対する交差反応性を有し得る。しかしながら、抗体は、本明細書に記載するような特異的結合アッセイにおいて、ヒトＣＣＲ８への特異的結合を提示し続ける。加えて、単離された抗体は、典型的には、他の細胞物質及び／または化学物質を実質的に含まない。いくつかの態様において、異なるＣＣＲ８特異性を有する「単離された」抗体の組み合わせは、十分に定義された組成で組み合わされる。
本明細書で使用される場合、用語「単離された核酸分子」は、ＣＣＲ８に結合する抗体または抗体部分（例えば、ＶＨ、ＶＬ、ＣＤＲ３）をコードする核酸を指し、抗体または抗体部分をコードするヌクレオチド配列が、ＣＣＲ８以外の抗原に結合する抗体または抗体部分をコードする他のヌクレオチド配列を含まず、他の配列は、ヒトゲノムＤＮＡ中の核酸に自然に隣接し得る、核酸分子を指すと意図される。例えば、表８に記載されている配列から選択される配列は、本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体モノクローナル抗体の重鎖（ＶＨ）及び軽鎖（ＶＬ）可変領域を含むヌクレオチド配列に対応する。
本明細書で使用される場合、「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧＩ）を指す。いくつかの態様において、本開示のヒトモノクローナル抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプのものである。いくつかの態様において、本開示のヒトモノクローナル抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプのものである。いくつかの態様において、本開示のヒトモノクローナル抗体は、ＩｇＧ３アイソタイプのものである。いくつかの態様において、本開示のヒトモノクローナル抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプのものである。当業者には明らかなように、抗体アイソタイプ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥ）の識別は、当技術分野において日常的であり、一般に既知の抗体、公開されているＦｃ変異体配列及び保存配列との配列アライメントの組み合わせを伴う。
本明細書で使用される場合、用語「ＫＤ」または「ＫＤ」は、抗体及び抗原の間の結合反応の平衡解離定数を指す。ＫＤの値は、抗体の解離速度定数（ｋｄ）と抗体の結合速度定数（ｋａ）との比率を数値で表したものである。ＫＤの値は、抗原への抗体の結合親和性と逆相関の関係にある。ＫＤ値が小さいほど、その抗原に対する抗体の親和性が高くなる。親和性は、そのリガンドに対する単一の分子の結合の強さであり、通常、２分子の相互作用の強さを評価及びランク付けするために使用される平衡解離定数（ＫＤ）によって測定及び記録される。
本明細書で使用される場合、用語「ｋｄ」または「ｋｄ」（あるいは「ｋｏｆｆ」または「ｋｏｆｆ」）は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離の解離速度定数を指すことを意図する。ｋｄの値は、１秒あたりに崩壊または解離する複合体の割合を数値で表したものであり、単位は秒－１で表される。
本明細書で使用される場合、用語「ｋａ」または「ｋａ」（あるいは「ｋｏｎ」または「ｋｏｎ」は、抗体の抗原との結合の結合速度定数を指すことを意図する。ｋａの値は、抗体及び抗原の１モル（１Ｍ）溶液内で１秒あたりに形成される抗体／抗原複合体の数を数値で表したものであり、単位はＭ－１秒－１で表される。
本明細書で使用される場合、用語「リンパ球」は、身体の免疫防御に関与する白血球または白血球細胞の一種を指す。２つのタイプのリンパ球、すなわちＢ細胞及びＴ細胞が存在する。用語「腫瘍浸潤リンパ球」（略して「ＴＩＬ」）または「腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ」は、本明細書で使用される場合、それぞれ腫瘍細胞に関連する、例えば腫瘍の塊に局在する、リンパ球またはＴｒｅｇを指す。
本明細書で使用される場合、用語「連結された」、「融合された」、または「融合」は、同じ意味で用いられる。これらの用語は、化学的接合または組換え手段を含む任意の手段による２つ以上の要素、成分またはドメインの結合を指す。化学的接合の方法（例えば、ヘテロ二官能性架橋剤を使用する）は、当技術分野で知られている。
本明細書で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」は、特定のエピトープに対して単一結合特異性及び親和性を示す抗体を指す。それに応じて、用語「ヒトモノクローナル抗体」は、単一結合特異性を示し、かつヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び任意の定常領域を有する抗体を指す。いくつかの態様において、ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合されたヒト重鎖導入遺伝子及び軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する、遺伝子導入非ヒト動物、例えば、遺伝子導入マウスから得られたＢ細胞を含むハイブリドーマによって作製される。
本明細書で使用される場合、用語「ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞」は、細胞傷害性リンパ球の一種を指す。これらは大きく、通常は顆粒状の非Ｔ、非Ｂリンパ球であり、特定の腫瘍細胞を殺傷し、ウイルス及びその他の細胞内の病原体に対する先天性免疫、ならびに抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）において重要な役割を果たす。
本明細書で使用される場合、用語「天然に存在する」は、ある対象物に当てはめた場合、ある対象物が天然において検出され得るという事実を指す。例えば、天然のソースから単離され得、かつ研究室において人間によって意図的に修飾されていないある生物（ウイルスを含む）に存在するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列は、天然に存在するものである。
本明細書で使用される場合、用語「核酸」は、一本鎖、または二本鎖形態のデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドとそれらのポリマーを指す。特に限定されない限り、この用語は、参照核酸と同様の結合特性を有し、かつ天然に存在するヌクレオチドと類似の様式で代謝される天然ヌクレオチドの既知の類似体を含む核酸を包括する。特に明記しない限り、特定の核酸配列は、保存的に改変されたその突然変異体（例えば、縮重コドン置換）及び相補的配列、ならびに明示的に示された配列も暗に包含する。具体的には、縮重コドン置換は、１つ以上の選択された（または全ての）コドンの第３位が、混合塩基及び／またはデオキシイノシン残基で置換された配列を生成することによって達成することができる（Ｂａｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１９：５０８１，１９９１、Ｏｈｔｓｕｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：２６０５－２６０８，１９８５、及びＣａｓｓｏｌ ｅｔ ａｌ，１９９２、Ｒｏｓｓｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ ８：９１－９８，１９９４）。アルギニン及びロイシンの場合、２番目の塩基での修飾も保存的である場合がある。用語、核酸は、遺伝子、ｃＤＮＡ、及び遺伝子によってコードされたｍＲＮＡと同じ意味で用いられる。
本明細書で使用されるポリヌクレオチドは、任意のポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドで構成される場合があり、これらは、未修飾ＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾されたＲＮＡまたはＤＮＡである場合がある。例えば、ポリヌクレオチドは、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域が組み合わさったＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、ならびに、一本鎖及び二本鎖領域が組み合わさったＲＮＡ、一本鎖、もしくはより典型的には二本鎖、または一本鎖及び二本鎖領域が組み合わさったＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子、で構成される場合がある。加えて、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡもしくはＤＮＡ、またはＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域で構成される場合がある。ポリヌクレオチドはまた、安定性または他の理由のために修飾された、１つ以上の修飾された塩基またはＤＮＡまたはＲＮＡ骨格を含み得る。「修飾された」塩基は、例えば、トリチル化された塩基、及びイノシンなどの稀に見る塩基を含む。種々の修飾は、ＤＮＡ及びＲＮＡに対して行われる場合があり、したがって、「ポリヌクレオチド」は、化学的、酵素的、または代謝的に修飾された形態を包含する。
核酸は、それが別の核酸配列と機能的な関係性に置かれている場合に、「操作可能に連結され」ている。例えば、プロモーターまたはエンハンサーは、配列の転写に影響を及ぼす場合にコード配列に操作可能に連結される。転写制御配列に関して、操作可能に連結されているとは、連結されるＤＮＡ配列が隣接しており、また必要に応じてリーディングフレーム内で連続した２つの隣接したタンパク質コード領域が繋げられることを意味する。スイッチ配列の場合、操作可能に連結されているとは、配列がスイッチ組換えをもたらすことができることを意味する。
本明細書で使用される場合、「非経口投与」、「非経口的に投与する」、及び他の文法的に等しい語句は、経腸及び局所投与以外の投与様式を指し、通常、注射によるものであり、限定されないが、静脈内、鼻腔内、眼内、筋肉内、動脈内、髄腔内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内及び胸骨内注射及び注入を含む。
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、予防的または治療的処置のいずれかを受けるヒト及び他の哺乳動物対象を含む。
２つ以上の核酸またはポリペプチドの配列の文脈における、「パーセント同一性」という用語は、下記の配列比較アルゴリズム（例えば、ＢＬＡＳＴＰ及びＢＬＡＳＴＮまたは当業者に利用可能な他のアルゴリズム）の１つを用いて、または目視検査によって測定されるような、最大一致について比較及びアライメントしたときに、同一である特定の割合（％）のヌクレオチドまたはアミノ酸残基を有する２つ以上の配列または部分配列を指す。用途によっては、「パーセント同一性」は、比較される配列の領域、例えば、機能的ドメインにわたって存在する場合があるか、あるいは、比較される２つの配列の全長にわたって存在する場合がある。配列比較のために、典型的には、１つの配列が参照配列として機能し、これと試験配列を比較する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列及び参照配列をコンピュータに入力し、必要に応じてサブシーケンス座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。次に、配列比較アルゴリズムが、指定されたプログラムパラメータに基づいて試験配列（複数可）の参照配列に対するパーセント配列同一性を算出する。
比較のための配列の最適なアライメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所的相同性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ＆ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性アライメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ ＆ Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４（１９８８）の類似性検索法よって、これらのアルゴリズム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）のコンピュータ化実装によって、または目視検査（一般的に、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，下記を参照されたい）によって、行うことができる。
パーセント配列同一性及び配列類似性を同定するのに適したアルゴリズムの一例としては、ＢＬＡＳＴアルゴリズムがあり、これは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）に記載されている。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、全米バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）のウェブサイトを介して一般に利用可能である。
本明細書で概して使用される「医薬的に許容可能な」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織、臓器及び／または体液と接触させて使用するのに適した、安全な医学的判断の範囲内にあり、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／または製剤を指す。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容可能な担体」は、生理学的に適合性である、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌及び抗カビ剤、等張剤及び吸収遅延剤などを指し、かつそれらを含む。組成物は、医薬的に許容可能な塩、例えば、酸付加塩または塩基付加塩を含む場合がある（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ６６：１－１９を参照されたい）。
本明細書で使用される場合、用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は、同じ意味で用いられ、アミノ酸残基のポリマーを指す。これらの用語は、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然アミノ酸の人工的な化学的模倣体であるアミノ酸ポリマーに、同じく天然アミノ酸ポリマーに、また非天然アミノ酸ポリマーに用いられる。
本明細書で使用される場合、病態に対して使用される場合の用語「予防する」は、組成物を受けない対象と比較して、対象における医学的病態の症状の頻度を減らすか、発症を遅らせる組成物の投与を指す。
本明細書で使用される場合、本明細書に記載のタンパク質（抗体または断片）のいずれかに用いられる用語「精製された」または「単離された」は、例えば、タンパク質を発現する原核生物におけるその他のタンパク質、脂質、及び核酸など、天然にそれに付随する成分（例えば、タンパク質またはその他の天然に存在する生物学的または有機分子）から、ポリペプチドが分離されたか、または精製されたことを指す。典型的には、ポリペプチドは、試料内の総タンパク質の重量に対して、少なくとも６０％（例えば、少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、または９９％）を構成する場合に精製される。
本明細書で使用される場合、用語「再編成された」は、Ｖセグメントが、Ｄ－ＪまたはＪセグメントのすぐ隣に位置し、それぞれ完全ＶＨまたはＶＬドメインを本質的にコードする構造となっている重鎖または軽鎖免疫グロブリン遺伝子座の立体配置を指す。再編成された免疫グロブリン遺伝子座は、生殖系列ＤＮＡとの比較によって同定することができ、再編成された座は、少なくとも１つの組換えヘプタマー／ノナマー相同性要素を有する。
本明細書で使用される場合、用語「組換え宿主細胞」（または単に「組換え細胞」）は、組換え発現ベクターが導入された細胞を指すことを意図する。このような用語は、特定の対象細胞だけではなく、そのような細胞の子孫も指すことを意図することを理解されたい。突然変異または環境的影響のいずれかに起因して、後続の世代においてある特定の修飾が起こる場合があるため、かかる子孫は、実際には、親細胞と同一でない場合があるが、本明細書で使用される用語「宿主細胞」の範囲内に依然として含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「組換え抗体」は、例えば（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子に関して遺伝子導入したもしくはトランスクロモソーマルである動物（例えばマウス）から、またはそれから調製されたハイブリドーマから単離された抗体、（ｂ）抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から、例えばトランスフェクトーマから単離された抗体、（ｃ）組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、及び（ｄ）ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う何らかの他の手段により調製、発現、作製または単離された抗体など、組換え手段により調製、発現、作製または単離された全てのヒト抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、生殖系列遺伝子によってコードされる特定のヒト生殖細胞免疫グロブリン配列を利用する可変領域及び定常領域を含むが、例えば抗体成熟中に起こるその後の再編成及び突然変異も含む。当該技術分野で知られているように（例えば、Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１１７－１１２５を参照されたい）、可変領域は、抗原結合ドメインを含み、これは、再編成して外来抗原に特異的な抗体を形成する様々な遺伝子によってコードされる。再編成に加え、可変領域は、外来抗原に対する抗体の親和性を増強するように、複数の単一アミノ酸の変化（体細胞突然変異または超突然変異と呼ばれる）によってさらに修飾される。定常領域は、抗原にさらに応答して変化することになる（すなわち、アイソタイプスイッチ）。それゆえ、抗原に応答して軽鎖免疫グロブリンポリペプチド及び重鎖免疫グロブリンポリペプチドをコードする再編成された及び体細胞突然変異した核酸分子は、元の核酸分子と配列同一性を持たない可能性があるが、代わりに実質的に同一または類似することになる（すなわち、少なくとも８０％の同一性を有する）。
本明細書で使用される場合、用語「参照抗体」（「参照ｍＡｂ」と同じ意味で用いられる）または「参照抗原結合タンパク質」は、ＣＣＲ８上の特定のエピトープに結合する抗体またはその抗原結合断片を指し、それ自体と１つ以上の別個の抗体との関係を立証するために使用され、この際のこの関係とは、参照抗体及び１つ以上の別個の抗体の、ＣＣＲ８上の同じエピトープへの結合である。本明細書で使用される場合、本用語は、本明細書に記載のものなどの試験またはアッセイ（例えば、競合結合アッセイ）において競合物質として有用である抗ＣＣＲ８抗体を暗示し、そのアッセイは、同じエピトープに結合する１つ以上の別個の抗体の発見、同定または構築に有用である。
本明細書で使用される場合、「特異的結合」、「選択的結合」、「選択的に結合する」、及び「特異的に結合する」という用語は、所定の抗原上のエピトープへの抗体結合を指す。典型的には、抗体は、組換えヒトＣＣＲ８を分析物として及び抗体をリガンドとして使用してＢＩＡＣＯＲＥ（商標）２０００装置にて表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術により決定した場合に、およそ１０－６Ｍ未満、例えばおよそ１０－７、１０－８Ｍ、１０－９Ｍもしくは１０－１０Ｍ未満またはさらに低い平衡解離定数（ＫＤ）で結合し、所定の抗原に、所定の抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に対する結合のその親和性より少なくとも２倍大きい親和性で結合する。ある特定の態様において、ＣＣＲ８に特異的に結合する抗体は、組換えヒトＣＣＲ８を分析物として及び抗体をリガンドとして使用してＢＩＡＣＯＲＥ（商標）２０００装置にて表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術によって測定した場合に、およそ１００ｎＭ未満（１０－７Ｍ）、任意選択でおよそ５０ｎＭ未満（５ｘ１０－８Ｍ）、任意選択でおよそ１５ｎＭ未満（１．５ｘ１０－８Ｍ）、任意選択でおよそ１０ｎＭ未満（１０－８Ｍ）、任意選択でおよそ５ｎＭ未満（５ｘ１０－９Ｍ）、任意選択でおよそ１ｎＭ未満（１０－９Ｍ）、任意選択でおよそ０．１ｎＭ未満（１０－１０Ｍ）、任意選択でおよそ０．０１ｎＭ未満（１０－１１Ｍ）、あるいはそれを下回る平衡解離定数（ＫＤ）で結合し、この際、所定の抗原への結合は、所定の抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に対する結合の抗体の親和性よりも少なくとも２倍大きい親和性で生じる。語句「抗原を認識する抗体」及び「抗原に特異的な抗体」は、本明細書では「抗原に特異的に結合する抗体」という用語と同じ意味で用いられる。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。例えば、本発明の方法及び組成物は、免疫疾患を有する対象の治療のために使用することができる。用語「非ヒト動物」は、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物及び非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両性類、爬虫類などを含む。
核酸に関して、用語「実質的に相同性」とは、２つの核酸またはその指定された配列が、最適に整列及び比較された場合に、適切なヌクレオチド挿入または欠失を伴ってヌクレオチドの少なくとも約８０％、通常少なくとも約９０％～９５％、及びより好ましくはヌクレオチドの少なくとも約９８％～９９．５％同一であることを意味する。あるいは、実質的な相同性は、セグメントが選択的ハイブリダイゼーション条件下で鎖の補体にハイブリダイズする場合に存在する。
２つの配列間のパーセント同一性は、配列によって共有される同一位置の数の関数（すなわち、パーセント相同性＝同一位置の数／位置の総数×１００）であり、２つの配列の最適なアライメントのために導入されることが必要なギャップの数及び各ギャップの長さが考慮される。配列の比較及び２つの配列間のパーセント同一性の決定は、下記の非限定的実施例に記載されているように、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。
２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムを使用して決定することができ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにて入手可能）、これは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックス、ならびに４０、５０、６０、７０または８０のギャップ加重及び１、２、３、４、５または６の長さ加重を使用する。２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間のパーセント同一性はまた、Ｅ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７（１９８９））のアルゴリズムを使用して決定することができ、これは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれており、ＰＡＭ１２０加重残基表、１２のギャップ長ペナルティー及び４のギャップペナルティーを使用する。加えて、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（４８）：４４４－４５３（１９７０））アルゴリズムを使用して決定することができ、これは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムに組み込まれており（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにて入手可能）、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、ならびに１６、１４、１２、１０、８、６または４のギャップ加重及び１、２、３、４、５または６の長さ加重を使用する。
さらに、本開示の核酸配列及びタンパク質配列は、例えば関連配列を特定するために公共のデータベースに対して検索を行うための「クエリー配列」として使用することもできる。そのような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して行うことができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本発明の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて実施されてよい。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本発明のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて実施されてよい。比較目的のためのギャップアライメントを得るために、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９－３４０２に記載のように利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用できる。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ．を参照されたい。
核酸は、細胞全体、細胞溶解物、または部分的に精製されるか、または実質的に純粋な形態で存在し得る。核酸は、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動法、及び当該技術分野で公知の他の技術を含む標準的な技術により、他の細胞成分または他の混入物質、例えば、他の細胞内核酸またはタンパク質を取り除いて精製されている場合に、「単離される」か、または「実質的に純粋にされる」。Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）を参照されたい。
本開示の核酸組成物は、しばしば天然配列（修飾された制限部位などを除く）であるが、遺伝子配列を提供する標準的な技術に従って、ｃＤＮＡ、ゲノムまたはそれらの混合物のいずれかから変異し得る。コード配列に関して、これらの突然変異は、必要に応じてアミノ酸配列に影響を与えることができる。具体的には、天然Ｖ、Ｄ、Ｊ、定常、スイッチ及び本明細書に記載する他のこのような配列に実質的に相同するまたは由来とするＤＮＡ配列が企図される（この場合、「由来する」は、ある配列が別の配列と同一であるかまたは別の配列から修飾されていることを示す）。
用語「Ｔ細胞」は、細胞表面上のＴ細胞受容体の存在によって他の白血球細胞と区別できる白血球細胞の一種を指す。Ｔ細胞にはいくつかのサブセットがあり、Ｔヘルパー細胞（別名、ＴＨ細胞またはＣＤ４＋Ｔ細胞）ならびにサブタイプ、例えばＴＨ１、ＴＨ２、ＴＨ３、ＴＨ１７、ＴＨ９、及びＴＦＨ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞（別名、ＴＣ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球、Ｔキラー細胞、キラーＴ細胞）、メモリーＴ細胞ならびにサブタイプ、例えばセントラルメモリーＴ細胞（ＴＣＭ細胞）、エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ及びＴＥＭＲＡ細胞）、及びレジデントメモリーＴ細胞（ＴＲＭ細胞）、制御性Ｔ細胞（別名、Ｔｒｅｇ細胞またはサプレッサーＴ細胞）ならびにサブタイプ、例えばＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞、ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３－Ｔｒｅｇ細胞、Ｔｒ１細胞、Ｔｈ３細胞、及びＴｒｅｇ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（別名、ＮＫＴ細胞）、粘膜関連不変異体Ｔ細胞（ＭＡＩＴ）、ならびにガンマデルタＴ細胞（γδＴ細胞）、例えばＶγ９／Ｖδ２Ｔ細胞を含むがこれらに限定されない。前述した、または言及していないＴ細胞のうちの１つ以上のいずれかは、本発明の使用方法の標的細胞型であり得る。
本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞媒介性応答」という用語は、エフェクターＴ細胞（例えば、ＣＤ８＋細胞）及びヘルパーＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋細胞）を含むがこれらに限定されない、Ｔ細胞により媒介される任意の応答を指す。Ｔ細胞媒介性応答には、例えば、Ｔ細胞傷害及び増殖が含まれる。
本明細書で使用される場合、本明細書で同じ意味で用いられる用語「制御性Ｔ細胞」、「Ｔ制御性細胞」「Ｔｒｅｇ」または「Ｔｒｅｇ」は、免疫システムを調節し、自己抗原への耐性を維持し、かつ自己免疫疾患を防ぐＴ細胞の亜集団を指す。Ｔｒｅｇは、免疫抑制因子であり、一般にエフェクターＴ細胞の誘導及び増殖を抑制及び下方制御する。Ｔｒｅｇは、エフェクターＴ細胞の溶解を誘導し、寛容原性樹状細胞形成をサポートし、Ｍ２マクロファージ形成をサポートし、免疫抑制因子代謝産物及びサイトカインを産生し、ＩＬ－２シンクとして機能し、かつ新生血管系形成を促進することが知られている。Ｔｒｅｇには多くの種類が存在するが、多くのＴｒｅｇは、多くの場合、ＦＯＸＰ３がＴｒｅｇのマーカーとして機能する状態でＣＤ４及びＦＯＸＰ３を発現する。
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」もしくは「治療有効用量」、または本明細書で使用される同様の用語は、望ましい生物学的または医学的応答（例えば、がんの１つ以上の症状における改善）を引き出し得る作用物質（例えば、抗ＣＣＲ８抗体またはその抗原結合断片）の量を意味することが意図される。
用語「治療」、「治療すること」、及び「治療法」は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の治療手段または予防手段を指す。「治療」の方法は、疾患もしくは再発性疾患の１つ以上の症状を、予防、治癒、遅延、重症度を軽減、もしくは改善するために、またはかかる治療の不在下で予想されるものを超えて対象の生存を延長するために、このような治療が必要な対象、例えば、特定の抗原に対する免疫応答の強化を必要とする対象、または最終的にこのような疾患に罹る可能性がある対象への本開示のヒト抗体の投与を用いる。
本明細書で使用される場合、用語「腫瘍微小環境」（あるいは、「がん微小環境」略してＴＭＥ）は、周囲の血管、ならびに、限定されないが、免疫細胞、線維芽細胞、骨髄由来炎症性細胞、及びリンパ球を含む非がん性細胞を含む、腫瘍または新生物が存在する細胞環境または環境を指す。シグナル伝達分子及び細胞外マトリックスもまたＴＭＥを含む。腫瘍及び周囲の微小環境は、密接に関係し、かつ絶えず相互作用している。腫瘍は、細胞外シグナルを放出し、腫瘍の血管新生を促進し、末梢免疫寛容を誘導することにより、微小環境に影響を与える場合があり、一方で、微小環境内の免疫細胞は、腫瘍細胞の増殖及び発達に影響を及ぼす場合がある。
本明細書で使用される場合、用語「ベクター」は、それが連結している別の核酸を輸送できる核酸分子を指すことを意図する。１つの種類のベクターは「プラスミド」であり、これは、追加のＤＮＡセグメントがライゲートされ得る環状二本鎖ＤＮＡループを指す。別の種類のベクターは、ウイルスベクターであり、追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムにライゲートされ得る。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞内で自律的複製が可能である（例えば、細菌由来の複製開始点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入の際に、宿主細胞のゲノムに組み込まれ得、それにより、宿主ゲノムと一緒に複製される。さらに、あるベクターは、それらが機能的に連結された遺伝子の発現を司ることができる。そのようなベクターは、本明細書において、「組換え発現ベクター」（または単に「発現ベクター」）と称される。一般に、組換えＤＮＡ技法において利用される発現ベクターは、プラスミドの形態である場合が多い。本明細書では、「プラスミド」及び「ベクター」は、プラスミドがベクターの最も一般的に使用される形態であるため、同じ意味で用いられる場合がある。しかしながら、本発明には、ウイルスベクター（例えば、複製欠陥レトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルス）などの、同等の機能を果たす他の形の発現ベクターを含むことが意図される。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。好ましい方法及び材料については後述するが、本明細書に記載されるものと類似するまたは同等の方法及び材料も、本明細書にて開示する方法及び組成物の実践または試験において使用することができる。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。
本開示の種々の態様については、以下のサブセクションにてさらに詳細に説明する。
ＩＩ． 本開示の組成物
本開示のある特定の態様は、ＣＣＲ８に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分（「抗ＣＣＲ８抗体」）に関する。ある特定の態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメインに特異的に結合する。歴史的に見て、ＣＣＲ８に対する治療用抗体を生成することは非常に困難であった。ＣＣＲ８は、その他のＧＰＣＲと同様に、それらの強い膜結合、細胞表面での配列の露出の欠如、及びそのＣＣＲ８完全長タンパク質の発現の難しさが起因して、それに対する抗体を作製することは難題である。複数の抗体生成プラットホームを活用した多くのこれまでの試みは、成功に至らなかった。（Ｊｏ ａｎｄ Ｊｕｎｇ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ＆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４８：ｅ２０７（２０１６）も参照されたい）。本開示は、ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメインを特異的に標的にすることによってこの問題を解決する。Ｎ末端ドメインを特異的に標的にする抗体を作製することによって、本開示は、ＣＣＲ８の最も長い細胞該部分を標的にする抗体を生成することに注目した。これにより、これまで達成できなかった抗ＣＣＲ８抗体の実現が可能となった。そうすることで、本明細書に記載の抗体は、これまでに説明されていない方法でＣＣＲ８活性を阻害することができる。特に、本明細書にて開示される抗体は、（ａ）腫瘍に対する免疫応答の強化、（ｂ）腫瘍浸潤性制御性Ｔ（「Ｔｒｅｇ」）細胞の低減、激減、または殺傷、（ｃ）腫瘍浸潤性制御性Ｔ（「Ｔｒｅｇ」）細胞のＣＣＲ８の内在化の誘導、（ｄ）ＮＫ細胞の活性化、（ｅ）腫瘍浸潤性制御性Ｔ（「Ｔｒｅｇ」）細胞のＮＫ細胞媒介性殺傷の誘導、（ｆ）カニクイザル（「ｃｙｎｏ」）ＣＣＲ８への結合、（ｇ）ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）によって測定した際に１０ｎＭ以下のＫＤでのヒトＣＣＲ８への結合、または（ｈ）これらの任意の組み合わせ、ができる。
いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、さらに、１つ以上の翻訳後修飾を除去するとによって遺伝子操作される。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、１つ以上のフコース糖単位を除去するように遺伝子操作される。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、抗体の（ＩｇＧ１）Ｆｃ領域から１つ以上のフコース糖単位を除去するように修飾される。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、脱フコシル化される。いくつかの態様において、１つ以上のフコース糖単位の除去により、抗体またはその抗原結合断片のＡＤＣＣが増強される。いくつかの態様において、１つ以上のフコース糖単位を除去するように修飾された抗ＣＣＲ８抗体（例えば、脱フコシル化された抗体）のＡＤＣＣは、１つ以上のフコース糖単位を除去するように修飾されていない抗ＣＣＲ８抗体（例えば、フコシル化された抗体）よりも、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２．０倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３．０倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４．０倍、少なくとも約４．５倍、または少なくとも約５．０倍高い。いくつかの態様において、１つ以上のフコース糖単位を除去するように修飾された抗ＣＣＲ８抗体のＡＤＣＣは、１つ以上のフコース糖単位を除去するように修飾されていない抗ＣＣＲ８抗体よりも、少なくとも約３．０倍高い。いくつかの態様において、１つ以上のフコース糖単位を除去するように修飾された抗ＣＣＲ８抗体のＡＤＣＣは、１つ以上のフコース糖単位を除去するように修飾されていない抗ＣＣＲ８抗体よりも、少なくとも約３．５倍高い。いくつかの態様において、１つ以上のフコース糖単位を除去するように修飾された抗ＣＣＲ８抗体のＡＤＣＣは、１つ以上のフコース糖単位を除去するように修飾されていない抗ＣＣＲ８抗体よりも、少なくとも約４．０倍高い。
ある特定の態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、腫瘍に対する免疫応答を誘導することができる。Ｔｒｅｇ細胞は、免疫システムを抑制する手段としてＴ細胞の活性を下方制御することによって免疫応答を制御するように作用する。腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇは、腫瘍を標的とする免疫応答を妨げるように作用する場合があり、それにより、対象の免疫システムによる腫瘍の破壊を回避させる。本明細書に記載の抗体は、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇを阻害することができ、それによって、抗腫瘍免疫応答に対するこの障壁を弱める。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、それを必要とする対象における腫瘍に対する免疫応答を、抗ＣＣＲ８抗体の不在下での免疫応答と比較して、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、または少なくとも約５００％増強させる。
抗腫瘍免疫応答は、当技術分野で既知の任意のインジケーターを使用して測定することができる。いくつかの態様において、抗腫瘍免疫応答は、対象から得た腫瘍試料中の腫瘍浸潤性Ｔ細胞（ＴＩＬ）の数を、抗ＣＣＲ８抗体と腫瘍を接触させる前と後で比較することによって決定される。いくつかの態様において、ＴＩＬの数は、免疫組織化学または定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって測定される。いくつかの態様において、腫瘍試料中のＴＩＬの数は、腫瘍に抗ＣＣＲ８抗体を接触させる前の対象から得た腫瘍試料中のＴＩＬの数と比較して、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、または少なくとも約２０倍増加する。
ある特定の態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞を低減、激減、または殺傷することができる。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、投与前の腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数と比較して、抗体またはその抗原結合部分の投与後の対象における腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数の激減を誘導する。いくつかの態様において、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数は、投与前の腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％激減する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８は、末梢のＴｒｅｇ細胞と比較して腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞を優先的に低減、激減、または殺傷する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、抗ＣＣＲ８抗体の投与後、対象における抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導する。いくつかの態様において、ＡＤＣＣは、抗体またはその抗原結合部分の投与後、約１００μｇ／ｍＬ以下のＥＣ５０を含む。いくつかの態様において、ＡＤＣＣは、抗ＣＣＲ８抗体の投与後、約１００μｇ／ｍＬ以下、約９０μｇ／ｍＬ以下、約８０μｇ／ｍＬ以下、約７０μｇ／ｍＬ以下、約６０μｇ／ｍＬ以下、約５０μｇ／ｍＬ以下、約４５μｇ／ｍＬ以下、約４０μｇ／ｍＬ以下、約３５μｇ／ｍＬ以下、約３０μｇ／ｍＬ以下、約３０μｇ／ｍＬ以下、約２５μｇ／ｍＬ以下、約２０μｇ／ｍＬ以下、約１５μｇ／ｍＬ以下、約１０μｇ／ｍＬ以下、約５μｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．５μｇ／ｍＬ以下、約μｇ／ｍＬ以下、約０．１μｇ／ｍＬ以下、または約０．０１μｇ／ｍＬ以下のＥＣ５０を含む。いくつかの態様において、ＡＤＣＣは、抗体またはその抗原結合部分の投与後、約１μｇ／ｍＬ以下のＥＣ５０を含む。いくつかの態様において、ＡＤＣＣは、抗体またはその抗原結合部分の投与後、約０．１μｇ／ｍＬ以下のＥＣ５０を含む。
いずれの理論または特定の機序に拘束されることなく、腫瘍浸潤性ＴｒｅｇのＣＣＲ８シグナル伝達の阻害は、腫瘍微小環境におけるＮＫ細胞の活性化をもたらすと仮定する。活性化されたＮＫ細胞は、その後、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇを標的及び殺傷することができ、それにより、それらの数が減り、かつ腫瘍に対する免疫応答が強化される。したがって、いくつかの態様では、抗ＣＣＲ８抗体は、ＮＫ細胞を活性化することができる。いくつかの態様において、ＮＫ細胞は、腫瘍微小環境で活性化される。いくつかの態様において、ＮＫ細胞は、腫瘍浸潤性ＮＫ細胞である。ＮＫ細胞の活性化は、当該技術分野において既知の技術を使用して測定することができる。いくつかの態様において、ＮＫ細胞活性化は、活性化されたＮＫ細胞の１つ以上のマーカーを発現する細胞の割合を測定することによって決定される。ある特定の態様において、ＮＫ細胞活性化は、ＮＫｐ４６を発現しているが、ＣＤ３を発現していない腫瘍微小環境における細胞（例えば、ＮＫｐ４６＋／ＣＤ３－細胞）の割合を測定することによって決定される。
いくつかの態様において、ＮＫ細胞活性化は、ＮＫ細胞による１つ以上の標的遺伝子の発現の増加を特徴とする。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＮＫ細胞の表面上の４－１ＢＢの上方制御を誘導することができる。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＮＫ細胞の表面上のＩＣＡＭ－１の上方制御を誘導することができる。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＮＫ細胞の表面上の４－１ＢＢ及びＩＣＡＭ－１の上方制御を誘導することができる。いくつかの態様において、腫瘍に抗ＣＣＲ８抗体を接触させた後のＮＫ細胞の表面上の４－１ＢＢ及び／またはＩＣＡＭ－１のレベルは、接触前に採取された腫瘍試料中のＮＫ細胞の表面上の４－１ＢＢ及び／またはＩＣＡＭ－１のレベルと比較して、少なくとも約１．５倍、２倍、２．５倍、３．０倍、３．５倍、４．０倍、４．５倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍上方制御される。
いくつかの態様において、ＮＫ細胞活性化は、ＮＫ細胞による１つ以上の標的遺伝子の発現の低減を特徴とする。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＮＫ細胞の表面上のＣＤ１６の下方制御を誘導することができる。いくつかの態様において、腫瘍に抗ＣＣＲ８抗体を接触させた後のＮＫ細胞の表面上のＣＤ１６のレベルは、接触前に採取された腫瘍試料中のＮＫ細胞の表面上のＣＤ１６のレベルと比較して、少なくとも約１．５倍、２倍、２．５倍、３．０倍、３．５倍、４．０倍、４．５倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍下方制御される。
いくつかの態様において、腫瘍微小環境における活性化されたＮＫ細胞の数は、腫瘍に抗ＣＣＲ８抗体を接触させる前に対象から得た腫瘍試料中の活性化されたＮＫ細胞の割合と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％増加する。いくつかの態様において、腫瘍微小環境における活性化されたＮＫ細胞の割合は、腫瘍に抗ＣＣＲ８抗体を接触させる前に対象から得た腫瘍試料中の活性化されたＮＫ細胞の数と比較して、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、または少なくとも約２０倍増加する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、腫瘍浸潤性ＴｒｅｇのＮＫ細胞媒介性殺傷を誘導することができる。
本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８に特異的結合することができる。しかし、いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、非ヒト動物からのＣＣＲ８に結合することができる。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及び非ヒト霊長類ＣＣＲ８に特異的に結合することができる。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＣＣＲ８に結合することができる。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、非ヒトＣＣＲ８（例えば、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８）よりも高い親和性でヒトＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８に結合するが、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８には結合しない。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、約１００ｎＭ以下の平衡解離定数（ＫＤ）でヒトＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、約５０ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、約２５ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、約２０ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、約１５ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、約１０ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、約５ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、約１ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、ＫＤは、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）によって測定される。ある特定の態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）によって測定した際に、約１０ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＣＲ８に結合する。ある特定の態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）によって測定した際に、約１ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＣＲ８に結合する。
本明細書にて開示される抗体及びその抗原結合部分によるＣＣＲ８の阻害は、任意の機序を通して起こり得る。任意の特定の機序に拘束されることなく、いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞によるＣＣＲ８の内在化を誘導する。表面のＣＣＲ８受容体の内在化により、受容体のそのリガンドに結合する能力が排除されて、細胞内シグナル伝達が増強され、それにより腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞におけるＣＣＲ８活性が有効に阻害される。ある特定の態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞で発現しているＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、例えば、立体障害、構造の変化、ＣＣＲ８受容体の内在化、またはこれらの任意の組み合わせを介して、ＣＣＲ８及びそのリガンドの間の相互作用をブロックする。いくつかの態様において、ＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメインへの抗ＣＣＲ８抗体の結合により、例えば、構造変化を介して、及び／またはＣＣＲ８受容体の内在化を介して、Ｇタンパク質と相互作用するＣＣＲ８受容体の能力が阻害される。
ＩＩ．Ａ．エピトープ
本明細書に記載の抗体は、ＣＣＲ８またはその断片のＮ末端細胞外ドメインに特異的に結合する。ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメインは、一般に、完全長ＣＣＲ８配列のアミノ酸１～３５で構成されると定義されている（例えば、配列番号１７１のアミノ酸１～３５）（ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ５１６８５を参照されたい）。ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメインのアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＭＤＹＴＬＤＬＳＶＴＴＶＴＤＹＹＹＰＤＩＦＳＳＰＣＤＡＥＬＩＱＴＮＧＫ（配列番号１７２）を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、例えば、配列番号１７２に記載されているような、ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメイン内の、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個のアミノ酸に結合する。いくつかの態様において、例えば、配列番号１７２に記載されているような、ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメイン内の、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個のアミノ酸は、連続している。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、例えば、配列番号１７２に記載されているような、ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメイン内の、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個の連続するアミノ酸に結合する。いくつかの態様において、例えば、配列番号１７２に記載されているような、ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメイン内の、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個のアミノ酸は、連続していない。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメイン内の少なくとも１つのアミノ酸、及びヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメイン内にないヒトＣＣＲ８の少なくとも１つのアミノ酸に結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基１～１０から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基１～１５から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基１～２０から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基１～２５から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基１～３０から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基５～１０から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基５～１５から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基５～２０から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基５～２５から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基５～３０から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基５～３５から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基１０～１５から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基１０～２０から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基１０～２５から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基１０～３０から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基１０～３５から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基１５～２０から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基１５～２５から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基１５～３０から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基１５～３５から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基２０～２５から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基２０～３０から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基２０～３５から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基２５～３０から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基２５～３５から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１７２のアミノ酸残基３０～３５から選択される１つ以上のアミノ酸を含む、ヒトＣＣＲ８上のエピトープに結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１８０～２００から選択されるアミノ酸配列を含む、ヒトＣＣＲ８のエピトープに結合する。
ＩＩ．Ｂ． 抗体配列
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、全抗体、例えば、２つの軽鎖ポリペプチド及び２つの重鎖ポリペプチドを含む抗体を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８に結合する能力を保持する全抗体の断片を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、一本鎖抗体である。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、Ｆｄ断片である。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、Ｆａｂ断片である。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、Ｆａｂ’断片である。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、Ｆ（ａｂ’）２断片である。いくつかの態様において、いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、イントラボディ、ミニボディ、トリアボディ、またはダイアボディから選択される。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、可変重鎖（ＶＨ）及び可変軽鎖（ＶＬ）を含む。いくつかの態様において、ＶＨは、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含み、かつＶＬは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ１は、表２Ａに記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２０１に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２０２に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２０３に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２０４に記載されているアミノ酸配列を含む。
Figure 2023509323000002
いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ２は、表２Ｂに記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２０５に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２０６に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２０７に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２０８に記載されているアミノ酸配列を含む。
Figure 2023509323000003
いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ３は、表２Ｃに記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号２０９に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号２１０に記載されているアミノ酸配列を含む。
Figure 2023509323000004
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２０１に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０５に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２０９に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２０４に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０５に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２０９に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２０１に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０８に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２０９に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２０４に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０８に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２０９に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２０１に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０８に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２０９に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２０１に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０８に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２０９に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２０２に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０６に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２１０に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２０２に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０７に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２１０に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２０３に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０６に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２１０に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２０３に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０７に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２１０に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。
いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ１は、表３Ａに記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２１１に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２１２に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２１３に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２１４に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２１５に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２１６に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２１７に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２１８に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２１９に記載されているアミノ酸配列を含む。
Figure 2023509323000005
いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、表３Ｂに記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２２０に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２２１に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２２２に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２２３に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２２４に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２２５に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２２６に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２２７に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２２８に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２２９に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２３０に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２３１に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２３２に記載されているアミノ酸配列を含む。
Figure 2023509323000006
いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ３は、表３Ｃに記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２３３に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２３４に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２３５に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２３６に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２３６に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２３６に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２３７に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２３８に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２３９に記載されているアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２４０に記載されているアミノ酸配列を含む。
Figure 2023509323000007
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２１１に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２２０に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２３３に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２１２に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２２１に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２３４に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２１３に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２２２に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２３５に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２１３に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２２２に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２３６に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２１３に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２２３に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２３５に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２１３に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２２３に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２３６に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２１７に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２２７に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２３８に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２１８に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２３１に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２３９に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２１９に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２３２に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２４０に記載されているアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号７、１７、２７、３７、４７、５７、６７、７７、８７、９７、１０７、１１７、１２７、１３７、１４７、１５７、及び１６７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号６、１６、２６、３６、４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、１２６、１３６、１４６、１５６、及び１６６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号５、１５、２５、３５、４５、５５、６５、７５、８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、及び１６５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号４７、１０７、１１７、１３７、及び１４７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４６、１０６、１１６、１３６、及び１４６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号４５、１０５、１１５、１３５、及び１４５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号７、１７、２７、３７、５７、６７、７７、８７、９７、１２７、１５７、及び１６７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号６、１６、２６、３６、５６、６６、７６、８６、９６、１２６、１５６、及び１６６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号５、１５、２５、３５、５５、６５、７５、８５、９５、１２５、１５５、及び１６５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、及び１７０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、９９、１０９、１１９、１２９、１３９、１４９、１５９、及び１６９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、１４８、１５８、及び１６８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号５０、１１０、１２０、１４０、及び１５０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号４９、１０９、１１９、１３９、及び１４９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４８、１０８、１１８、１３８、及び１４８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１０、２０、３０、４０、６０、７０、８０、９０、１００、１３０、１６０、及び１７０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９、１９、２９、３９、５９、６９、７９、８９、９９、１２９、１５９、及び１６９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体のＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号８、１８、２８、３８、５８、６８、７８、８８、９８、１２８、１５８、及び１６８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号４５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号４７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号４８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号４９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号５０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１０５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１０７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１０８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１０９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１１０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１１５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１１７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１１８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１１９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１２０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１３５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１３７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１３８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１３９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１４５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１４６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１４７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１４８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号２７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号２８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号３５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号３７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号３８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号４０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号５５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号５７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号５８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号６０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号６５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号６６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号６７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号６８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号６９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号７０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号７５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号７６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号７７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号７８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号７９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号８５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号８６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号８７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号８８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号９５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号９６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号９７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号９８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１００に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１２５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１２７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１２８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１５５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１５６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１５７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１５８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１５９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１６０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１６５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１６７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１６８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１６９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１７０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの態様において、ＶＨ鎖は、配列番号４１、１０１、１１１、１３１、及び１４１から選択されるアミノ酸に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨ鎖は、配列番号４１、１０１、１１１、１３１、及び１４１に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ鎖は、配列番号４２、１０２、１１２、１３２、及び１４２から選択されるアミノ酸に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ鎖は、配列番号４２、１０２、１１２、１３２、及び１４２に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨ鎖は、配列番号４１、１０１、１１１、１３１、及び１４１から選択されるアミノ酸に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、ＶＬ鎖は、配列番号４２、１０２、１１２、１３２、及び１４２から選択されるアミノ酸に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合しない。いくつかの態様において、ＶＨ鎖は、配列番号４１、１０１、１１１、１３１、及び１４１に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、ＶＬ鎖は、配列番号４２、１０２、１１２、１３２、及び１４２に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合しない。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号４１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号４２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合しない。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号４１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号４２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合しない。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１０１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１０２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合しない。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１０１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１０２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合しない。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１１１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１１２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合しない。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１１１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１１２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合しない。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１３１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１３２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合しない。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１３１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１３２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合しない。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１４１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１４２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合しない。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１４１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１４２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合しない。
いくつかの態様において、ＶＨ鎖は、配列番号１、１１、２１、３１、５１、６１、７１、８１、９１、１２１、１５１、及び１６１に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨ鎖は、配列番号１、１１、２１、３１、５１、６１、７１、８１、９１、１２１、１５１、及び１６１に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ鎖は、配列番号２、１２、２２、３２、５２、６２、７２、８２、９２、１２２、１５２、及び１６２に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬ鎖は、配列番号２、１２、２２、３２、５２、６２、７２、８２、９２、１２２、１５２、及び１６２に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＨ鎖は、配列番号１、１１、２１、３１、５１、６１、７１、８１、９１、１２１、１５１、及び１６１に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、ＶＬ鎖は、配列番号２、１２、２２、３２、５２、６２、７２、８２、９２、１２２、１５２、及び１６２に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、ＶＨ鎖は、配列番号１、１１、２１、３１、５１、６１、７１、８１、９１、１２１、１５１、及び１６１に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、ＶＬ鎖は、配列番号２、１２、２２、３２、５２、６２、７２、８２、９２、１２２、１５２、及び１６２に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号２２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号２１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号３１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号３２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号３１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号３２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号５１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号５２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号５１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号５２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号６１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号６２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号６１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号６２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号７１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号７２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号７１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号７２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号８１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号８２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号８１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号８２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号９１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号９２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号９１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号９２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１２１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１２２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１２１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１２２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１５１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１５２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１５１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１５２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１６１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１６２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号１６１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１６２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖を含み、ここで、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒト抗体である。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８は、キメラ抗体である。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥ抗体からなる群から選択される。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＩｇＧ１抗体である。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＩｇＧ４抗体である。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、野生型ＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、野生型ＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、少なくとも１つの突然変異を含むＦｃドメインを含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、突然変異型ＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、突然変異型ＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。いくつかの態様において、突然変異型ＩｇＧ４重鎖定常領域は、ＥＵナンバリングによる置換Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３５Ｅ、Ｌ２３５Ａ、のいずれか１つ、またはこれらの組み合わせを含む。
いくつかの態様において、本開示は、上述の態様のうちいずれか１つによる抗ＣＣＲ８抗体と、ヒトＣＣＲ８上の同じエピトープに実質的に結合する抗体またはその抗原結合部分を提供する。いくつかの態様において、本開示は、上述の態様のうちいずれか１つによる抗ＣＣＲ８抗体と、ヒトＣＣＲ８に結合する際に交差競合する抗体またはその抗原結合部分を提供する。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、その対応する未改変の定常領域と比較して、改良されたエフェクター機能を有する改変された重鎖定常領域を含む。抗ＣＣＲ８抗体の定常領域に関係するエフェクター機能は、定常領域またはＦｃ領域の特性を改変することによって調節することができる。改変されたエフェクター機能は、例えば、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、アポトーシス、１つ以上のＦｃ受容体への結合、及び炎症誘発性応答などの活性のうち１つ以上の調節を含む。調節とは、定常領域の未改変の形態の活性と比較して、改変された定常領域を含む対象抗体が呈するエフェクター機能活性の増強、低下、または排除を指す。特定の態様において、調節は、活性が消滅するか、または完全に存在しない状況を含む。
一態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一態様において、ＩｇＧ４重鎖定常領域は、野生型ＩｇＧ４重鎖定常領域である。別の態様では、ＩｇＧ４定常領域は、例えば、ＥＵナンバリングによる突然変異、例えば、Ｓ２２８Ｐ及びＬ２３５ＥまたはＬ２３５Ａの一方または両方を含む（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ、上記）。一態様において、本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体は、ＩｇＧ１定常領域を含む。一態様において、ＩｇＧ１重鎖定常領域は、野生型ＩｇＧ１重鎖定常領域である。別の態様では、ＩｇＧ１重鎖定常領域は、突然変異を含む。
改変されたＦｃＲ結合親和性及び／またはＡＤＣＣ活性及び／または改変されたＣＤＣ活性を有する改変された定常領域は、未改変の形態の定常領域と比較して、強化または低下したＦｃＲ結合活性及び／またはＡＤＣＣ活性及び／またはＣＤＣ活性を有するポリペプチドである。ＦｃＲへの結合が強化されたことを示す改変された定常領域は、未改変のポリペプチドよりも親和性が高い少なくとも１つのＦｃＲに結合する。ＦｃＲへの結合が低下されたことを示す改変された定常領域は、未改変の形態の定常領域よりも親和性が低い少なくとも１つのＦｃＲに結合する。ＦｃＲへの結合が低下されたことを示すこのような変異体は、ＦｃＲに対する天然配列免疫グロブリン定常領域またはＦｃ領域の結合のレベルと比較して、ＦｃＲへのわずかな、または測定不可能な結合、例えば、０～５０％（例えば、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％）のＦｃＲへの結合を有する場合がある。同様に、調節されたＡＤＣＣ及び／またはＣＤＣ活性を示す改変された定常領域は、未改変の定常領域と比較して、増強または低下したＡＤＣＣ及び／またはＣＤＣ活性を呈する場合がある。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、増強されたエフェクター機能を呈する。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、ハイブリッド定常領域、またはその一部分、例えば、Ｇ２／Ｇ４ハイブリッド定常領域を含む（例えば、Ｂｕｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎ ５１：１－１８、Ｃａｎｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １７３：１４８３－１４９１、及びＭｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３４（６）：４４１－４５２を参照されたい）。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、強化された補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を呈する改変された定常領域を含む。調節されたＣＤＣ活性は、１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を抗体のＦｃ領域に導入することによって実現することができる。例えば、米国特許番号第６，１９４，５５１を参照されたい。代替または追加として、システイン残基（複数可）を、Ｆｃ領域に導入して、それにより、この領域における鎖間ジスルフィド結合形成を可能にしてもよい。このように生成されたホモ二量体抗体は、改善された内在化能力、及び／または増強された補体媒介性細胞殺傷性を有する場合がある。例えば、Ｃａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １７６：１１９１－１１９５ ａｎｄ Ｓｈｏｐｅｓ（１９９２）Ｉｍｍｕｎｏｌ １４８：２９１８－２９２２、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ９９／５１６４２号及び第ＷＯ９４／２９３５１号、Ｄｕｎｃａｎ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０、ならびに米国特許第５，６４８，２６０号及び第５，６２４，８２１号を参照されたい。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、二重特異性抗体、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）、多重特異性抗体、バイパラトピック抗体、免疫複合体、抗体薬物複合体、またはこれらの任意の組み合わせである。
ＩＩ．Ｃ．抗体変異体及び免疫複合体
本開示のある特定の態様は、ヒトＣＣＲ８に結合する第１抗原結合領域、及び第２抗原に結合する第２抗原結合領域を含む抗体に関し、ここで、該第１抗原結合領域は、本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体を含む。いくつかの態様において、抗体は、例えば、２つの抗原のみに結合することができる二重特異性抗体である。いくつかの態様において、抗体は、例えば、３つ以上の抗原に結合することができる多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、少なくとも約３個の抗原、少なくとも約４個の抗原、少なくとも約５個の抗原、または少なくとも約６個の抗原に結合することができる。
いくつかの態様において、抗体は、バイパラトピック抗体である。バイパラトピック抗体は、単一のポリペプチド標的上の２つのエピトープに結合することができる。いくつかの態様において、バイパラトピック抗体は、第１抗原結合領域及び第２抗原結合領域を含み、ここで、該第１抗原結合領域及び／または該第２抗原結合領域は、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体を含む。
いくつかの態様において、多重特異性抗体は、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である。ＢｉＴＥ構築物は、Ｔ細胞上のＣＤ３受容体に結合する第１抗原結合領域及び第２抗原特異的結合領域を含む。いくつかの態様において、ＢｉＴＥは、ＣＤ３に結合する第１抗原結合領域、及びヒトＣＣＲ８に結合する第２抗原結合領域を含み、ここで、該第２抗原結合領域は、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体を含む。
いくつかの態様において、二重特異性抗体、多重特異性抗体、ＢｉＴＥ、またはバイパラトピック抗体は、第１ＶＨ ＣＤＲ１、第１ＶＨ ＣＤＲ２、及び第１ＶＨ ＣＤＲ３；第１ＶＬ ＣＤＲ１、第１ＶＬ ＣＤＲ２、及び第１ＶＬ ＣＤＲ３を含む第１ＶＬドメイン；第２ＶＨ ＣＤＲ１、第２ＶＨ ＣＤＲ２、及び第２ＶＨ ＣＤＲ３を含む第２ＶＨドメイン；ならびに、第２ＶＬ ＣＤＲ１、第２ＶＬ ＣＤＲ２、及び第２ＶＬ ＣＤＲ３を含む第２ＶＬドメイン、を含み、ここで、（ａ）第１ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号４５、１０５、１１５、１３５、及び１４５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）第１ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４６、１０６、１１６、１３６、及び１４６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｃ）第１ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号４７、１０７、１１７、１３７、及び１４７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、（ａ）第１ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４８、１０８、１１８、１３８、及び１４８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）第１ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号４９、１０９、１１９、１３９、及び１４９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ（ｃ）第１ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号５０、１１０、１２０、１４０、及び１５０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、（ａ）ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号５、１５、２５、３５、５５、６５、７５、８５、９５、１２５、１５５、及び１６５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号６、１６、２６、３６、５６、６６、７６、８６、９６、１２６、１５６、及び１６６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ（ｃ）ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号７、１７、２７、３７、５７、６７、７７、８７、９７、１２７、１５７、及び１６７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、（ａ）ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号８、１８、２８、３８、５８、６８、７８、８８、９８、１２８、１５８、及び１６８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９、１９、２９、３９、５９、６９、７９、８９、９９、１２９、１５９、及び１６９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ（ｃ）ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１０、２０、３０、４０、６０、７０、８０、９０、１００、１３０、１６０、及び１７０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、抗体は、バイパラトピック抗体であり、かつ（ａ）第２ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号５、１５、２５、３５、５５、６５、７５、８５、９５、１２５、１５５、及び１６５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）第２ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号６、１６、２６、３６、５６、６６、７６、８６、９６、１２６、１５６、及び１６６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ（ｃ）第２ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号７、１７、２７、３７、５７、６７、７７、８７、９７、１２７、１５７、及び１６７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗体は、バイパラトピック抗体であり、かつ（ａ）第２ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号８、１８、２８、３８、５８、６８、７８、８８、９８、１２８、１５８、及び１６８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）第２ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９、１９、２９、３９、５９、６９、７９、８９、９９、１２９、１５９、及び１６９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ（ｃ）第２ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１０、２０、３０、４０、６０、７０、８０、９０、１００、１３０、１６０、及び１７０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体を含む免疫複合体に関する。いくつかの態様において、免疫複合体は、抗体薬物複合体である。免疫複合体は、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体に連結された当技術分野で既知の任意の細胞傷害性薬剤を含むことができる。いくつかの態様において、抗体薬物複合体は、メイタンシノイド（例えば、メイタイシン）、ドラスタチン、アウリスタチン薬物類似体、クリプトフィシン、デュオカルマイシン誘導体（例えば、ＣＣ－１０６５類似体及びデュオカルマイシン）、エンジイン抗生物質（例えば、エスペラマイシン及びカリケアマイシン）、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される細胞傷害性薬剤を含む。抗ＣＣＲ８抗体及び細胞傷害性薬剤を含む抗体薬物複合体は、ＮＫ細胞及びマクロファージを含む、エフェクター細胞の数が少ない腫瘍適応症における有効性を可能にする可能性がある。
ＩＩ．Ｄ．Ｆｃ領域変異体
ある特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書にて提供される抗体のＦｃ領域に導入され、それによりＦｃ領域変異体が生成され得る。Ｆｃ領域変異体は、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４Ｆｃ領域）を含んでもよい。
ある特定の実施形態において、本発明は、全てではなくいくつかのエフェクター機能を保有し、それにより、インビボでの抗体の半減期が重要であるが、さらにある特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣなど）が不必要であるか、または有害である用途に対して望ましい候補となる、抗体変異体を企図する。インビトロ及び／またはインビボ細胞傷害性アッセイを実行して、ＣＤＣ及び／またはＡＤＣＣ活性の低減／激減を確認することが可能である。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（ゆえにＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、その一方で単核細胞は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上のＦｃＲ発現については、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）のページ４６４、表３にて概要が示されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６）を参照）、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２（１９８５）、５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ方法を用いてもよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞毒性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ， ＣＡ、及びＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい）。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。代替または追加として、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示される動物モデルにおいて評価することができる。Ｃ１ｑ結合アッセイをまた実施して、抗体がＣ１ｑに結合不可能であり、よってＣＤＣ活性を欠いていることを確認してもよい。例えば、ＷＯ２００６／０２９８７９及びＷＯ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイが実施されてよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０１：１０４５－１０５２（２００３）、及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ． Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ １０３：２７３８－２７４３（２００４）を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期決定もまた、当該技術分野において既知の方法を使用して実施することができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）を参照されたい）。
低減されたエフェクター機能を有する抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有するものが含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号）。かかるＦｃ突然変異体には、アラニンへの残基２６５及び２９７の置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然変異体を含む（米国特許第７，３３２，５８１号）、アミノ酸２６５、２６９、２７０、２９７、及び３２７位のうちの２つ以上において置換を有するＦｃ突然変異体が含まれる。
ＦｃＲへの結合が増強されるか、または低下したある特定の抗体変異型が記載されている（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、ＷＯ２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい）。
ある特定の実施形態において、抗体変異体は、ＡＤＣＣを増強する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／または３３４位（残基のＥＵナンバリング）における置換を有する、Ｆｃ領域を含む。
いくつかの実施形態において、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ９９／５１６４２、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されるように、改変された（すなわち、増強されたかまたは低下したかのいずれか）Ｃ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）をもたらす改変が、Ｆｃ領域において行われる。
母体ＩｇＧの胎児への移入の原因である、延長された半減期及び新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への増強された結合を有する抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））については、米国公開特許第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。それらの抗体は、Ｆｃ領域のＦｃＲｎへの結合を増強する１つ以上の置換を有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃ変異体には、Ｆｃ領域残基２３８、２５２、２５４、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４または４３４のうちの１つ以上における置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換（例えば、米国特許第７，３７１，８２６号）を有するものが含まれる。
Ｆｃ領域変異体の他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ ＆ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及びＷＯ９４／２９３５１も参照されたい。
いくつかの実施形態において、抗体が提供されるが、この際、そのアイソタイプはヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施形態において、抗体が提供されるが、この際、そのアイソタイプはヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施形態において、抗体が提供されるが、そのアイソタイプはヒトＩｇＧ４であり、また、２２８位でセリンからプロリン（Ｓ２２８Ｐ）への単一の突然変異が存在する。いくつかの実施形態において、抗体が提供されるが、この際、アイソタイプはヒトＩｇＧ４であり、また、２２８位でセリンからプロリン（Ｓ２２８Ｐ）へ、及び２３５位でロイシンからグルタミン酸（Ｌ２３５Ｅ）への２つの突然変異が存在する。Ｓ２２８Ｐ突然変異は、文献では２２８位で生じているが、抗体の突然変異の正確な位置は、どのように抗体が生産されるかによって異なる場合がある。
ＩＩ．Ｅ．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）
本開示のある特定の態様は、ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメインに特異的に結合する抗原結合領域を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）に関する。いくつかの態様において、抗原結合領域は、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体、または、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体と同じエピトープに結合する抗体もしくはその抗原結合断片を含む。いくつかの態様において、ＣＡＲは、膜貫通ドメインをさらに含む。いくつかの態様において、ＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメインをさらに含む。いくつかの態様では、ＣＡＲは、ヒンジ領域及び／またはスペーサ領域をさらに含む。
本開示のある特定の態様は、ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメインに特異的に結合する抗原結合領域を含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）に関する。いくつかの態様において、抗原結合領域は、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体、または、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体と同じエピトープに結合する抗体もしくはその抗原結合断片を含む。いくつかの態様において、ＴＣＲは、膜貫通ドメインをさらに含む。いくつかの態様において、ＴＣＲは、細胞内シグナル伝達ドメインをさらに含む。
ＩＩ．Ｆ．核酸分子、ベクター、及び細胞
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体をコードする核酸分子に関する。核酸は、細胞全体、細胞溶解物、または部分的に精製されるか、または実質的に純粋な形態で存在し得る。核酸は、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、制限酵素、アガロースゲル電気泳動法、及び当該技術分野で公知の他の技術を含む標準的な技術により、他の細胞成分または他の混入物質、例えば、他の細胞内核酸（例えば、他の染色体ＤＮＡ、例えば、本質的に単離しているＤＮＡに連結された染色体ＤＮＡ）またはタンパク質を取り除いて精製されている場合に、「単離される」か、または「実質的に純粋にされる」。Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．（１９８７）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。本明細書に記載の核酸は、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡであってよく、また、介在配列を含んでいても含んでいなくてもよい。いくつかの実施形態において、核酸は、ｃＤＮＡ分子である。
本明細書に記載の核酸は、標準的な分子生物学技術を使用して得ることができる。ハイブリドーマ（例えば、さらに後述するようにヒト免疫グロブリン遺伝子を保有する遺伝子導入マウスから作成されるハイブリドーマ）で発現する抗体の場合、ハイブリドーマによって産出される抗体の軽鎖及び重鎖をコードするｃＤＮＡは、標準的なＰＣＲ増幅またはｃＤＮＡクローニング技術によって得ることができる。免疫グロブリン遺伝子ライブラリーから得られる抗体の場合（例えば、ファージディスプレイ技術を使用した）、抗体をコードする核酸は、ライブラリーから回収することができる。
いくつかの態様において、核酸は、シグナルペプチドをさらにコードすることができる。
本明細書に記載の核酸分子は、特定の配列、例えば、制限酵素認識配列を削除するか、またはコドンを最適化するように修飾されてよい。
本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体を作製する方法は、シグナルペプチドを用いて重鎖及び軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む細胞株で重鎖及び軽鎖を発現させることを含む場合がある。これらのヌクレオチド配列を含む宿主細胞も、本明細書に含まれる。
ＶＨ及びＶＬセグメントをコードするＤＮＡ断片が得られると、これらのＤＮＡ断片は、さらに標準的な組換えＤＮＡ技術によってさらにマニピュレートされ、例えば、可変領域遺伝子を完全長抗体鎖遺伝子、Ｆａｂ断片遺伝子、またはｓｃＦｖ遺伝子に変換することができる。これらのマニピュレーションでは、ＶＬまたはＶＨをコードするＤＮＡ断片は、別のタンパク質、例えば、抗体定常領域または可撓性リンカーをコードする別のＤＮＡ断片に機能的に連結される。この文脈で使用される用語「機能的に連結される」は、２つのＤＮＡ断片によってコードされたアミノ酸配列がインフレームを維持するように２つのＤＮＡ断片が繋がっていることを意味することを意図する。
ＶＨ領域をコードする単離されたＤＮＡは、重鎖定常領域（ヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２、及び／またはＣＨ３）をコードする別のＤＮＡ分子に、ＶＨをコードするＤＮＡを機能的に連結することによって完全長重鎖遺伝子に変換することができる。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は、当技術分野において既知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照されたい）、また、これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、標準的なＰＣＲ増幅によって得ることができる。重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭまたはＩｇＤ定常領域、例えば、ＩｇＧ１領域である場合がある。Ｆａｂ断片重鎖遺伝子の場合、ＶＨをコードするＤＮＡは、重鎖ＣＨ１定常領域のみをコードする別のＤＮＡ分子に機能的に連結される場合がある。
ＶＬ領域をコードする単離されたＤＮＡは、軽鎖定常領域、ＣＬをコードする別のＤＮＡ分子に、ＶＬをコードするＤＮＡを機能的に連結することによって完全長軽鎖遺伝子（及びＦａｂ軽鎖遺伝子）に変換することができる。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は、当技術分野において既知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照されたい）、また、これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、標準的なＰＣＲ増幅によって得ることができる。軽鎖定常領域は、カッパまたはラムダ定常領域である場合がある。
ｓｃＦｖ遺伝子を作成するために、ＶＨ及びＶＬをコードするＤＮＡ断片は、ＶＬ及びＶＨ領域が可撓性リンカーによって繋がっている状態で、ＶＨ及びＶＬ配列が連続的な一本鎖タンパク質として発現され得るように、可撓性リンカーをコードする、例えば、アミノ酸配列（Ｇｌｙ４－Ｓｅｒ）３をコードする別の断片に機能的に連結される（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６、Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４を参照されたい）。
本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体のものと相同であるＶＨ及びＶＬ配列をコードする核酸分子もまた、本明細書にて提供する。例示的な核酸分子は、本明細書にて開示されるＶＨ及びＶＬ配列をコードする核酸分子と、少なくとも７０％同一であり、例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一であるＶＨ及びＶＬ配列をコードする。例えば、コドン最適化のために、保存的置換（すなわち、核酸分子の翻訳の際に得られたアミノ酸配列を改変しない置換）を有する核酸分子もまた、本明細書にて提供する。
本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体などの抗ＣＣＲ８抗体のＶＨ及び／またはＶＬ領域をコードする核酸もまた提供し、ここで、該核酸は、本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体のＶＨ及び／またはＶＬ領域をコードするヌクレオチド配列のいずれかと、少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるヌクレオチド配列を含む。
本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体などの抗ＣＣＲ８抗体の重鎖及び／または軽鎖をコードする核酸もまた提供し、ここで、該核酸は、本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体の重鎖及び／または軽鎖をコードするヌクレオチド配列のいずれかと、少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるヌクレオチド配列を含む。
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示される核酸分子を含むベクターに関する。いくつかの態様において、ベクターは、ウイルスベクター、哺乳動物ベクター、及び細菌ベクターから選択される。いくつかの態様において、ベクターは、ウイルス粒子またはウイルスである。いくつかの態様において、ベクターは、哺乳動物ベクターである。いくつかの態様において、ベクターは、細菌ベクターである。
ある特定の態様において、ウイルスベクターは、レトロウイルスベクターである。いくつかの態様において、ウイルスベクターは、アデノウイルスベクター、レンチウイルス、Ｓｅｎｄａｉウイルス、バキュロウイルスベクター、Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｂａｒｒウイルスベクター、パポーバウイルスベクター、牛痘ウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、及びアデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、からなる群から選択される。特定の態様において、ベクターは、ＡＡＶベクターである。いくつかの態様において、ベクターは、レンチウイルスである。特定の態様において、ベクターは、ＡＡＶベクターである。いくつかの態様において、ベクターは、Ｓｅｎｄａｉウイルスである。いくつかの態様において、ベクターは、ハイブリッドベクターである。本開示で使用することができるハイブリッドベクターの例については、その全体が参照により本明細書に援用されるＨｕａｎｇ ａｎｄ Ｋａｍｉｈｉｒａ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．３１（２）：２０８－２３（２１０３）にて参照することができる。
いくつかの態様において、ベクターは、限定はされないが、１つ以上のエンハンサー、プロモーター、ｍｉＲＮＡ結合配列、ポリＡ配列、介在配列、スプライスアクセプター部位、及びこれらの任意の組み合わせ、を含む１つ以上の制御性要素をさらに含む。いくつかの態様において、ベクターは、組織特異的エンハンサーを含む。いくつかの態様において、ベクターは、組織特異的プロモーターを含む。
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体、本明細書にて開示される二重特異性抗体、本明細書にて開示されるＢｉＴＥ、本明細書にて開示される多重特異性抗体、本明細書にて開示されるバイパラトピック抗体、本明細書にて開示されるＣＡＲ、本明細書にて開示されるＴＣＲ、本明細書にて開示される核酸分子、または本明細書にて開示されるベクターを含む細胞、例えば、宿主細胞に関する。細胞は、任意のタイプの細胞であってよい。いくつかの態様において、細胞は、哺乳動物細胞、細菌細胞、昆虫細胞、植物細胞、及び酵母細胞から選択される。いくつかの態様において、細胞は、Ｅ．Ｃｏｌｉ細胞、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ及びＰｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓなどの菌類、ＳＦ９などの昆虫細胞、哺乳動物細胞株（例えば、ヒト細胞株）、及び初代細胞株からなる群から選択される。
いくつかの態様において、細胞は、免疫細胞である。いくつかの態様において、細胞は、Ｔ細胞である。したがって、本開示のある特定の態様は、免疫細胞、例えば、本明細書にて開示されるＣＡＲまたはＴＣＲを含むＴ細胞に関する。
ＩＩ．Ｇ．医薬組成物
ある特定の態様において、本開示は、抗ＣＣＲ８抗体を、医薬的に許容可能な希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤及び／またはアジュバントと共に含む医薬組成物を提供する。
ある特定の態様において、許容可能な製剤材料は、好ましくは、用いられる投薬量及び濃度にてレシピエントに対して非毒性である。ある特定の態様において、製剤材料（複数可）は、皮下投与及び／または静脈内投与用である。ある特定の態様において、医薬組成物は、例えば、ｐＨ、浸透圧、粘度、透明度、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解または放出の速度、組成物の吸着または浸透を、調整、維持、または保存するための製剤材料を含有する場合がある。ある特定の態様において、適切な製剤材料には、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジンなど）、抗菌剤、抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、または亜硫酸水素ナトリウムなど）、緩衝剤（ホウ酸塩、重炭酸塩、トリス－ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、またはその他の有機酸など）、充填剤（マンニトールまたはグリシンなど）、キレート剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）、錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータシクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンなど）、フィラー、単糖類、二糖類、及びその他の炭水化物（グルコース、マンノース、またはデキストリンなど）、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど）、着色剤、着香剤及び賦形剤、乳化剤、親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）、低分子量ポリペプチド、塩を形成する対イオン（ナトリウムなど）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素など）、溶媒（グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）、糖アルコール（マンニトールまたはソルビトールなど）、沈殿防止剤、界面活性剤または湿潤剤（プルロニック（登録商標）、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０などのポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポールなど）、安定性増強剤（ショ糖またはソルビトールなど）、等張性増強剤（アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトールソルビトールなど）、送達媒介物、希釈剤、賦形剤及び／または医薬アジュバント、が含まれるが、これらに限定されない。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９５））。ある特定の態様において、製剤は、ＰＢＳ；２０ｍＭのＮａＯＡＣ（ｐＨ５．２）、５０ｍＭのＮａＣｌ；及び／または１０ｍＭのＮａＯＡＣ（ｐＨ５．２）、９％のショ糖、を含む。ある特定の態様において、最適な医薬組成物は、例えば目的の投与経路、送達形態、及び所望の投薬量に応じて当業者によって決定されるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、上記を参照されたい。ある特定の態様において、このような組成物は、抗ＣＣＲ８抗体の物理的状態、安定性、インビボでの放出の速度及び／またはインビボでのクリアランスの速度に影響を与える可能性がある。
ある特定の態様において、医薬組成物中の一次媒介物または担体は、本質的に水性または非水性のいずれかであってよい。例えば、ある特定の態様において、好適な媒介物または担体は、注射用水、生理学的生理食塩水または人工脳脊髄液であり得、場合により非経口投与用の組成物で一般的な他の材料が補充されてよい。ある特定の態様において、生理食塩水は、等張リン酸塩緩衝生理食塩水を含む。ある特定の態様において、中性緩衝生理食塩水または血清アルブミンと混合された生理食塩水は、さらなる例示的な媒介物である。ある特定の態様において、医薬組成物は、ｐＨ約７．０～８．５のトリス緩衝液、またはｐＨ約４．０～５．５の酢酸塩緩衝液を含み、これらはさらにソルビトールまたはその好適な代替物を含むことができる。ある特定の態様において、抗ＣＣＲ８抗体を含む組成物は、所望の純度を有する選択された組成物を、凍結乾燥ケーキまたは水溶液の形態の任意選択の製剤作用物質（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、上記）と混合することによって、貯蔵用に調製することができる。さらに、ある特定の態様において、抗ＣＣＲ８抗体を含む組成物は、ショ糖などの適切な賦形剤を使用して、凍結乾燥物として製剤化することができる。
ある特定の態様において、医薬組成物は、非経口送達用に選択することができる。ある特定の態様において、組成物は、経口などの消化管を介した吸入または送達用に選択することができる。かかる医薬的に許容可能な組成物の調製は、当業者の技量の範囲内である。
ある特定の態様において、製剤成分は、投与部位で許容可能な濃度で存在する。ある特定の態様において、緩衝剤を使用して、組成物を生理学的ｐＨまたはわずかに低いｐＨ、典型的には約５～約８のｐＨ範囲内に維持する。
ある特定の態様において、非経口投与が企図される場合、治療組成物は、医薬的に許容可能な媒介物中に抗ＣＣＲ８抗体を含む、発熱物質を含まない非経口的に許容可能な水溶液の形態であり得る。ある特定の態様において、非経口注射用の媒介物は、抗ＣＣＲ８抗体が滅菌等張性溶液として製剤化され、適正に保存される滅菌蒸留水である。ある特定の態様において、調製は、所望の分子の、その後デポ注射を介して送達することができる産物の制御放出または持続放出を提供できる作用物質、例えば、注射可能なマイクロスフェア、生体浸食性粒子、ポリマー化合物（例えば、ポリ乳酸またはポリグリコール酸）、ビーズまたはリポソームなどとの製剤化を伴う。ある特定の態様において、ヒアルロン酸も使用されてよく、それにより循環中の持続期間を促進する効果を保つこともできる。ある特定の態様において、埋植可能な薬物送達装置を使用して、所望の分子を導入することができる。
ある特定の態様において、医薬組成物は、吸入用に製剤化され得る。ある特定の態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、吸入用の乾燥粉末として製剤化され得る。ある特定の態様において、抗ＣＣＲ８抗体を含む吸入溶液は、エアロゾル送達のための噴霧剤と共に製剤化され得る。ある特定の態様において、溶液は、噴霧化される場合がある。肺への投与については、化学的修飾したタンパク質の肺送達について説明している、ＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９４／００１８７５号にさらに記載されている。
ある特定の態様において、製剤は、経口投与できることが企図される。ある特定の態様において、この様式で投与される抗ＣＣＲ８抗体は、錠剤及びカプセル剤などの固体剤形の配合において慣習的に使用される担体を用いて、または用いずに製剤化され得る。ある特定の態様において、カプセルは、胃腸管においてバイオアベイラビリティが最大化し、全身循環前分解が最小化する時点で製剤の活性部分が放出されるように設計され得る。ある特定の態様において、少なくとも１つの追加の作用物質が、抗ＣＣＲ８抗体の吸収を促進するため含まれてもよい。ある特定の態様において、希釈剤、着香剤、低融点ワックス、植物油、潤滑剤、沈殿防止剤、錠剤崩壊剤、及び結合剤もまた用いることができる。
ある特定の態様において、医薬組成物は、錠剤の製造に好適な非毒性の賦形剤との混合で有効量の抗ＣＣＲ８抗体を内包することができる。ある特定の態様において、滅菌水または別の適切な媒介物に錠剤を溶解させることによって、単位服用量形態で溶液を調製することができる。ある特定の態様において、好適な賦形剤には、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウム、ラクトース、もしくはリン酸カルシウム；または結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、もしくはアラビアゴム；または潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくはタルクなどが含まれるがこれらに限定されない。
抗ＣＣＲ８抗体を持続送達製剤または制御送達製剤中に内包する製剤を含む、追加的な医薬組成物は、当業者には明らかだろう。ある特定の態様において、リポソーム担体、生体浸食性微粒子または多孔質ビーズ及びデポ注射などの様々な他の持続送達手段または制御送達手段を製剤化するための技術も当業者には公知である。例えば、医薬組成物の送達のための多孔質ポリマー微粒子の制御放出について記載している、ＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９３／００８２９号を参照されたい。ある特定の態様において、持続放出調製物は、半透性ポリマーマトリックスを、造形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態で含み得る。持続放出マトリックスには、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号及びＥＰ０５８，４８１）、Ｌ－グルタミン酸及びガンマエチル－Ｌ－グルタメートの共重合体（Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，２２：５４７－５５６（１９８３））、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，１５：１６７－２７７（１９８１）及びＬａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．，１２：９８－１０５（１９８２））、エチレン酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，上記）またはポリ－Ｄ（－）－３－ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）が含まれる。ある特定の態様において、持続放出組成物もまた、当技術分野で既知のいくつかの方法のいずれかによって調製することができるリポソームを含むことができる。例えば、Ｅｐｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：３６８８－３６９２（１９８５）、ＥＰ０３６，６７６、ＥＰ０８８，０４６、及びＥＰ１４３，９４９を参照されたい。
インビボ投与で使用される医薬組成物は、典型的には滅菌である。ある特定の態様において、これは、滅菌濾過膜を通す濾過によって達成することができる。組成物が凍結乾燥される、ある特定の態様において、この方法を使用する滅菌は、凍結乾燥及び溶液調製前または後のどちらでも実施することができる。ある特定の態様において、非経口投与用の組成物は、凍結乾燥された形態で、または溶液中に保存される場合がある。ある特定の態様において、非経口組成物は、一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈用溶液袋またはバイアルに入れられる。
ある特定の態様において、医薬組成物は、製剤化されると、溶液、懸濁液、ゲル、エマルション、固形物、または無水もしくは凍結乾燥粉末として、滅菌バイアルに保存される場合がある。ある特定の態様において、このような製剤は、すぐに使用できる形態、または投与前に液体を加えて元に戻す形態（例えば、凍結乾燥）のいずれかで保存することができる。
ある特定の態様において、単回投与ユニットを作成するためのキットが提供される。ある特定の態様において、キットは、乾燥したタンパク質を含む第１容器、及び水性製剤を含む第２容器の両方を収容している場合がある。ある特定の態様において、単一チャンバー及びマルチチャンバーの事前充填型シリンジ（例えば、液体シリンジ及びリオシリンジ）を収容したキットが含まれる。
ある特定の態様において、治療に用いられる抗ＣＣＲ８抗体を含む医薬組成物の有効量は、例えば、治療の状況及び目的によって左右する。当業者は、ある特定の態様に従って、治療のための適切な投薬量レベルが、送達される分子、抗ＣＣＲ８抗体が使用されている適応症、投与経路、ならびに患者のサイズ（体重、体表面積または臓器サイズ）及び／または状態（年齢及び全身健康状態）に依存して、部分的に変動するだろうことを理解するだろう。ある特定の態様において、臨床医は、最適な治療効果を得るように、投薬量を滴定し、かつ投与経路を変更することができる。
ある特定の態様において、投薬の頻度は、使用される製剤中の抗ＣＣＲ８抗体の薬物動態パラメータを考慮に入れるだろう。ある特定の態様において、臨床医は、所望の効果を達成する投薬量に達するまで組成物を投与するだろう。したがって、ある特定の態様において、組成物は、単回投与として、または経時的な２回以上の投与（同じ量の所望の分子を含む場合もあるし、含まない場合もある）として、あるいは、移植装置またはカテーテルを介した連続注入として、投与される場合がある。適切な投薬量のさらなる改良は、当業者によって日常的に行われ、かつ当業者によって日常的に実行されるタスクの範囲内にある。ある特定の態様において、適切な投薬量は、適切な用量応答データを使用することによって確認される場合がある。
ある特定の態様において、医薬組成物の投与経路は、既知の方法、例えば、経口の、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、皮下、眼内、動脈内、門脈内注射、または病巣内経路を介した、持続放出システムによる、あるいは移植装置によるものである。ある特定の態様において、組成物は、ボーラス注射によって、または連続的な注入によって、あるいは移植装置によって投与される場合がある。ある特定の態様において、併用治療の個々の要素は、異なる経路によって投与される場合がある。
ある特定の態様において、組成物は、所望の分子が吸収されるかまたはカプセル化された膜、スポンジ、または別の適切な材料の移植を介して局所的に投与される場合がある。ある特定の態様において、移植装置が使用される場合、その装置は、任意の好適な組織または臓器に埋植され得、かつ所望の分子の送達は、拡散、徐放性ボーラス、または連続的な投与を介するものであり得る。ある特定の態様において、抗ＣＣＲ８抗体を含む医薬組成物をエクスビボ様式で使用することが望ましい場合がある。このような場合、患者から取り出された細胞、組織及び／または臓器は、抗ＣＣＲ８抗体を含む医薬組成物に曝露され、その後に続いて、その細胞、組織及び／または臓器は、移植によって患者の体内に戻される。
ある特定の態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、本明細書に記載するような方法を使用して、ポリペプチドを発現及び分泌するように遺伝子操作された特定の細胞を移植することにより、送達することができる。ある特定の態様において、そのような細胞は、動物またはヒト細胞であり得、自己由来、異種構造、または異種発生性のものである場合がある。ある特定の態様において、細胞は、不死化される場合がある。ある特定の態様において、免疫応答の機会を減らすために、細胞は、周囲の組織の湿潤を回避するためにカプセル化される場合がある。ある特定の態様において、カプセル化材料は、典型的には、タンパク質生成物（複数可）を放出するが、患者の免疫システムによるか、または周囲の組織からの他の有害因子による細胞の破壊を防ぐことを可能にする、生体適合性の半透過性高分子封入物または膜である。
ＩＩＩ． 本開示の方法
本開示のある特定の態様は、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体を作製及び／または使用する方法に関する。
ＩＩＩ．Ａ． 使用方法
本開示のある特定の態様は、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇを低減、激減、または殺傷する方法に関し、該方法は、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体を対象に投与することを含む。本開示のいくつかの態様は、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇを低減、激減、または殺傷する方法に関し、該方法は、本明細書にて開示される、二重特異性抗体、ＢｉＴＥ、多重特異性抗体、バイパラトピック抗体、免疫複合体、ＣＡＲ、ＴＣＲ、核酸分子もしくは核酸分子のセット、ベクターもしくはベクターのセット、細胞、または医薬組成物を投与することを含む。
本開示のある特定の態様は、ＮＫ細胞を活性化するか、または腫瘍浸潤性制御性ＴｒｅｇのＮＫ細胞媒介性殺傷を誘導する方法に関し、該方法は、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体を対象に投与することを含む。本開示のいくつかの態様は、ＮＫ細胞を活性化するか、または腫瘍浸潤性制御性ＴｒｅｇのＮＫ細胞媒介性殺傷を誘導する方法に関し、該方法は、本明細書にて開示される、二重特異性抗体、ＢｉＴＥ、多重特異性抗体、バイパラトピック抗体、免疫複合体、ＣＡＲ、ＴＣＲ、核酸分子もしくは核酸分子のセット、ベクターもしくはベクターのセット、細胞、または医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの態様において、接触は、インビトロで行われる。いくつかの態様において、接触は、インビボで行われる。いくつかの態様において、接触により、それを必要とする対象の疾患または病態を治療する。いくつかの態様において、接触により、対象の免疫応答を促進する。いくつかの態様において、対象は、腫瘍を有し、また接触により、腫瘍に対する免疫応答を強化する。
本開示のある特定の態様は、それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法に関し、該方法は、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体を対象に投与することを含む。本開示のいくつかの態様は、それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法に関し、該方法は、本明細書にて開示される、二重特異性抗体、ＢｉＴＥ、多重特異性抗体、バイパラトピック抗体、免疫複合体、ＣＡＲ、ＴＣＲ、核酸分子もしくは核酸分子のセット、ベクターもしくはベクターのセット、細胞、または医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの態様において、対象は、腫瘍を有している。いくつかの態様において、腫瘍は、カポジ肉腫、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球前骨髄球骨髄単球性単球性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、バーキットリンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、真性多血症リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、固形腫瘍、肉腫、及び癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸肉腫、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、上咽頭癌、食道癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳及び中枢神経系（ＣＮＳ）癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃癌、上皮内腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌（小細胞、大細胞）、黒色腫、神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、唇、舌、口、及び咽頭）、卵巣癌、膵臓癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌；呼吸器系癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、及び泌尿器系癌、あるいはこれらの任意の組み合わせ、からなる群から選択される。
いくつかの態様において、腫瘍は、以前の治療に対して難治性である。いくつかの態様において、腫瘍は、以前の標準的な治療に対して難治性である。いくつかの態様において、以前の治療は、免疫療法、化学療法、手術、放射線療法、またはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、腫瘍は、以前の化学療法に対して難治性である。いくつかの態様において、腫瘍は、以前の免疫療法に対して難治性である。いくつかの態様において、腫瘍は、再発性である。
いくつかの態様において、腫瘍は、進行性である。いくつかの態様において、腫瘍は、局所的に進行性である。いくつかの態様において、腫瘍は、転移性である。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、追加の抗癌剤と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、小分子、ポリペプチド、放射線療法、手術、及びこれらの組み合わせから選択される。
いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、追加の抗癌剤の前に投与される。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、追加の抗癌剤の後に投与される。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、追加の抗癌剤と同時に投与される。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体及び追加の抗癌剤は、単一の組成物で製剤化される。
いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、化学療法を含む。化学療法は、当技術分野で既知の任意の化学療法であり得る。いくつかの態様において、化学療法は、特定のがんタイプに対する標準的な治療である。いくつかの態様において、化学療法は、白金ベースの化学療法である。いくつかの態様において、化学療法は、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、シスプラチン、カルボプラチン、硫酸ブレオマイシン、カルムスチン、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標））、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、デキサメタゾン、ミトキサントロン、エトポシド、シタラビン、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、イホスファミド、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）、ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標））、カルフィルゾミブ（ＫＹＰＲＯＬＩＳＴＭ）、及びこれらの任意の組み合わせ、からなる群から選択される。
いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、免疫療法を含む。いくつかの態様において、免疫療法は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ１１２Ｒ阻害剤、ＴＡＭ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＣＣＬ２２阻害剤、ＮＫ細胞活性化を誘導する薬剤、及びこれらの任意の組み合わせ、から選択される。
いくつかの態様において、追加の抗癌療法は、ＰＤ－１アンタゴニストを含む。当技術分野で既知の任意のＰＤ－１アンタゴニストが、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体と組み合わせて使用されてよい。いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分である。本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体と組み合わせて使用することができるＰＤ－１アンタゴニストの非限定的例としては、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、及びＡＭＰ－２２４が挙げられる。
いくつかの態様において、追加の抗癌療法は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む。当技術分野で既知の任意のＰＤ－Ｌ１阻害剤が、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体と組み合わせて使用されてよい。いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分である。本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体と組み合わせて使用することができるＰＤ－Ｌ１阻害剤の非限定的例としては、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びＢＭＳ－９３６５５９が挙げられる。
いくつかの態様において、追加の抗癌療法は、ＴＩＭ－３阻害剤を含む。当技術分野で既知の任意のＴＩＭ－３阻害剤が、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体と組み合わせて使用されてよい。いくつかの態様において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＴＩＭ－３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分である。本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体と組み合わせて使用することができるＴＩＭ－３阻害剤の非限定的例としては、ＭＧＢ４５３及びＴＳＲ－０２２が挙げられる。
いくつかの態様において、追加の抗癌療法は、ＬＡＧ－３阻害剤を含む。当技術分野で既知の任意のＬＡＧ－３阻害剤が、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体と組み合わせて使用されてよい。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分である。本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体と組み合わせて使用することができるＬＡＧ－３阻害剤の非限定的例としては、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ－９８６０１６及びＴＳＲ－０３３が挙げられる。
いくつかの態様において、追加の抗癌療法は、ＴＩＧＩＴ阻害剤を含む。当技術分野で既知の任意のＴＩＧＩＴ阻害剤が、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体と組み合わせて使用されてよい。いくつかの態様において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分である。
いくつかの態様において、追加の抗癌療法は、ＣＤ１１２Ｒ阻害剤を含む。当技術分野で既知の任意のＣＤ１１２Ｒ阻害剤が、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体と組み合わせて使用されてよい。いくつかの態様において、ＣＤ１１２Ｒ阻害剤は、ＣＤ１１２Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分である。
いくつかの態様において、追加の抗癌療法は、ＣＣＬ２２阻害剤を含む。当技術分野で既知の任意のＣＣＬ２２阻害剤が、本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体と組み合わせて使用されてよい。いくつかの態様において、ＣＣＬ２２阻害剤は、ＣＣＬ２２に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分である。
いくつかの態様において、追加の抗癌療法は、ＮＫ細胞活性化を誘導し、それによりＣＣＲ８抗体のＡＤＣＣ活性を強化する薬剤を含む。いくつかの態様において、ＮＫ細胞活性化を誘導する薬剤は、抗体またはその抗原結合部分、小分子、サイトカイン、あるいはサイトカイン融合物である。
ある特定の態様において、追加の抗癌剤は、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、カボザンチニブ（ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ（登録商標））、アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））、レンバチニブ（ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、エパカドスタット、ＮＫＴＲ－２１４（ＣＤ－１２２バイアスアゴニスト）、チボザニブ（ＦＯＴＩＶＤＡ（登録商標））、アベキシノスタット、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、トレメリムマブ、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））、ニラパリブ、サボリチニブ、ボロラニブ（Ｘ－８２）、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＯ（登録商標））、ドナフェニブ（マルチキナーゼ阻害剤）、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０）、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＪＸ－５９４）、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、カプセル化ドキソルビシン（ＴＨＥＲＭＯＤＯＸ（登録商標））、チバンチニブ（ＡＲＱ１９７）、ＡＤＩ－ＰＥＧ２０、ビニメチニブ、アパチニブメシレート、ニンテダニブ、リリルマブ、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＭＺＩ（登録商標））、セミプリマブ－ｒｗｌｃ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））、チスレリズマブ、スパルタリズマブ、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される抗癌剤を含む。
いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、ＴＡＭ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ）阻害剤を含む。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、４－１ＢＢアゴニストを含む。いくつかの態様において、追加の抗癌剤は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を含む。本明細書にて開示される抗ＣＣＲ８抗体と組み合わせて使用することができるＴＫＩの非限定的例としては、メシル酸イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びボスチニブが挙げられる。
本開示の抗ＣＣＲ８抗体は、任意の好適な経路によって投与することができる。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、静脈内投与される。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、皮下投与される。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、筋肉内投与される。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、腹腔内投与される。いくつかの態様において、抗ＣＣＲ８抗体は、経口投与される。
ＩＩＩ．Ｂ． 抗ＣＣＲ８抗体を作製する方法
本開示は、本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体のいずれかを作製するための方法を特徴とする。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗体を調製するための方法は、適切な免疫原を用いて対象（例えば、非ヒト哺乳動物）に免疫付与することを含む場合がある。本明細書に記載の抗体のいずれかを生成するための好適な免疫原について、本明細書に記載する。例えば、ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメインに結合する抗体を生成するために、当業者は、Ｎ末端細胞外ドメインを含むヒトＣＣＲ８の断片を用いて好適な対象（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、イヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウマ、などの非ヒト哺乳動物、または非ヒト霊長類）に免疫付与することができる。いくつかの態様において、配列番号１７２に記載されているアミノ酸配列を含む断片ポリペプチドが、免疫原として使用される。
好適な対象（例えば、非ヒト哺乳動物）は、適切な抗原を後続の追加免疫を伴って、哺乳動物による抗体の産生を誘発するのに十分な回数用いて、免疫付与することができる。免疫原は、アジュバントを用いて対象（例えば、非ヒト哺乳動物）に投与することができる。対象において抗体を産生するのに有用なアジュバントには、限定されないが、タンパク質アジュバント；細菌アジュバント、例えば全細菌（ＢＣＧ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍまたはＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）及び細菌成分、例えば細胞壁骨格、トレハロースジミコレート、モノホスホリルリピドＡ、ｔｕｂｅｒｃｌｅ ｂａｃｉｌｌｕｓのメタノール抽出残渣（ＭＥＲ）、完全または不完全フロイントアジュバント、ウイルスアジュバント、化学的アジュバント、例えば、水酸化アルミニウム、ならびにヨードアセテート及びコレステリルヘミスクシネートが含まれる。免疫応答を誘導するための方法で使用することができる他のアジュバントには、例えば、コレラ毒素及びパラポックスウイルスタンパク質が含まれる。Ｂｉｅｇ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ３１（１）：１５－２４も参照されたい。例えば、Ｌｏｄｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｖａｃｃｉｎｅ １８：１０５９－１０６６、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４２：４６４０－４６４９、Ｂａｌｄｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｍｅｔｈｏｄｓ １９：１０３－１０７、及びＧｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｖａｃｃｉｎｅ １３（１４）：１２６３－１２７６も参照されたい。
いくつかの態様において、本方法は、免疫原に結合するモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマ細胞株を調製することを含む。例えば、好適な哺乳動物、例えば実験用マウスに、上記のようにＣＣＲ８ポリペプチドを用いて免疫付与する。免疫付与された哺乳動物の抗体産生細胞（例えば、脾臓のＢ細胞）は、少なくとも１回の免疫原の追加免疫付与を行って、その２～４日後に単離し、次いで、培養物中で短時間に増殖し、その後、好適な骨髄腫細胞株の細胞と融合させることができる。細胞は、例えば、牛痘ウイルスまたはポリエチレングリコールなどの融合プロモーターの存在下で融合させることができる。融合で得られたハイブリッド細胞は、クローニングされ、所望の抗体を分泌する細胞クローンが選択される。例えば、好適な免疫原を用いて免疫付与されたＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓細胞は、骨髄腫細胞株ＰＡＩまたは骨髄腫細胞株Ｓｐ２／０－Ａｇ１４の細胞と融合させることができる。融合後、正常な骨髄腫細胞による所望のハイブリドーマ細胞の過剰増殖を防ぐために、細胞を、定期的に選択培地、例えばＨＡＴ培地を補充した好適な培養液中で増殖させる。次に、得られたハイブリッド細胞を、所望の抗体、例えば、ヒトＣＣＲ８に結合する抗体の分泌についてスクリーニングし、いくつかの態様において、例えば、米国特許第６，３００，０６４号（Ｋｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．；Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ ＡＧ）、及びＳｃｈｏｏｎｂｒｏｏｄｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ３３（９）：ｅ８１に記載されているように、当業者は、非免疫バイアスライブラリーから抗ＣＣＲ８抗体を同定することができる。
いくつかの態様において、本明細書記載の方法は、例えば、ファージディスプレイ技術、細菌ディスプレイ、酵母表面ディスプレイ、真核生物ウイルスディスプレイ、哺乳動物細胞ディスプレイ、及び無細胞（例えば、リボゾームディスプレイ）抗体スクリーニング技術（例えば、Ｅｔｚ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ １８３：６９２４－６９３５、Ｃｏｒｎｅｌｉｓ（２０００）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １１：４５０－４５４、Ｋｌｅｍｍ ｅｔ ａｌ． ２０００）Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １４６：３０２５－３０３２、Ｋｉｅｋｅ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ １０：１３０３－１３１０、Ｙｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｐｒｏｇ １８：２１２－２２０、Ｂｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ３２８：４３０－４４４、Ｇｒａｂｈｅｒｒ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎ ４：１８５－１９２、Ｍｉｃｈａｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ２：６６０－６６８、Ｐｅｒｅｂｏｅｖ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７５：７１０７－７１１３、Ｓｃｈａｆｆｉｔｚｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１：１１９－１３５、及びＨａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １８：１２８７－１２９２を参照されたい）を伴い得るか、またはそれらと組み合わせて使用することができる。
種々のファージディスプレイ方法を使用した抗体を同定する方法は、当技術分野において既知である。ファージディスプレイ方法では、機能的抗体ドメインが、それらをコードするポリヌクレオチド配列を有するファージ粒子の表面で提示される。このようなファージは、レパートリーまたはコンビナトリアル抗体ライブラリー（例えば、ヒトまたはマウス）から発現されるＦａｂ、Ｆｖ、またはジスルフィド結合安定化Ｆｖ抗体断片など、抗体の抗原結合ドメインの提示に利用することができる。これらの方法で使用されるファージは、典型的にはｆｄ及びＭ１３などの繊維状ファージである。抗原結合ドメインは、ファージコートタンパク質ｐＩＩＩ、ｐＶＩＩＩ、またはｐＩＸのいずれかに対する組換え融合タンパク質として発現される。例えば、Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０）ＪＭＢ ３９７：３８５－３９６を参照されたい。本明細書に記載の免疫グロブリンまたはその断片を作成するために使用できるファージディスプレイ法の例としては、Ｂｒｉｎｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １８２：４１－５０、Ａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １８４：１７７－１８６、Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２４：９５２－９５８、Ｐｅｒｓｉｃ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｇｅｎｅ １８７：９－１８、Ｂｕｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５７：１９１－２８０、ならびにＰＣＴ公開番号第ＷＯ９０／０２８０９号、第ＷＯ９１／１０７３７号、第ＷＯ９２／０１０４７号、第ＷＯ９２／１８６１９号、第ＷＯ９３／１１２３６号、第ＷＯ９５／１５９８２号、及び第ＷＯ９５／２０４０１号に開示されるものが挙げられる。好適な方法については、例えば、米国特許番号第５，６９８，４２６号、第５，２２３，４０９号、第５，４０３，４８４号、第５，５８０，７１７号、第５，４２７，９０８号、第５，７５０，７５３号、第５，８２１，０４７号、第５，５７１，６９８号、第５，４２７，９０８号、第５，５１６，６３７号、第５，７８０，２２５号、第５，６５８，７２７号、第５，７３３，７４３、及び第５，９６９，１０８号にも記載されている。
いくつかの態様において、ファージディスプレイ抗体ライブラリーは、免疫付与された哺乳動物からのＢ細胞から収集したｍＲＮＡを使用して生成することができる。例えば、Ｂ細胞を含む脾臓細胞試料は、上記のようにＣＣＲ８ポリペプチドを用いて免疫付与したマウスから単離することができる。ｍＲＮＡは、細胞から単離して、標準的な分子生物学技術を使用してｃＤＮＡに変換することができる。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（１９８９）“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，”Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）， 上記、Ｂｅｎｎｙ Ｋ．Ｃ．Ｌｏ（２００４），上記、及びＢｏｒｒｅｂａｅｋ（１９９５），上記を参照されたい。ファージディスプレイライブラリーを構築するために、免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖ポリペプチドの可変領域をコードするｃＤＮＡが使用される。このようなライブラリーを生成する方法は、例えば、Ｍｅｒｚ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ ６２（１－２）：２１３－９、Ｄｉ Ｎｉｒｏ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ３８８（Ｐｔ ３）：８８９－８９４、及びＥｎｇｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ５１：３５５－３７６に記載されている。
いくつかの態様において、例えば、ハイブリドーマ由来抗体の集団、またはファージディスプレイ抗体ライブラリーから目的の抗体を同定するために、選択及びスクリーニングの組み合わせが利用される場合がある。好適な方法は、当技術分野において既知であり、また、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ（１９９７）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １５：６２－７０、Ｂｒｉｎｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９５），上記、Ａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５），上記、Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．（１９９４），上記、Ｐｅｒｓｉｃ ｅｔ ａｌ．（１９９７），上記、及びＢｕｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９４），上記に記載されている。例えば、それぞれがバクテリオファージコートタンパク質（例えば、Ｍ１３ファージのｐＩＩＩ、ｐＶＩＩＩ、またはｐＩＸ）及び異なる抗原複合領域の融合タンパク質をコードする複数のファージミドベクターが、標準的な分子生物学技術を使用して作製され、次に、細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）の集団へと導入される。細菌におけるバクテリオファージの発現は、いくつかの態様において、ヘルパーファージの使用を必要とする場合がある。いくつかの態様において、ヘルパーファージは必要とされない（例えば、Ｃｈａｓｔｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ３４（２１）：ｅ１４５を参照されたい）。細菌から産生されるファージは、回収され、次に、例えば、固体支持体に結合した（固定化された）標的抗原に接触させられる。ファージは、溶液中の抗原に接触される場合があり、その後、その複合体は、固体支持体に結合される。
上記の方法を使用してスクリーニングされた抗体の亜集団は、当該技術分野で公知の任意の免疫学または生化学に基づく方法を使用して、特定の抗原（例えば、ヒトＣＣＲ８）に対するそれらの特異性及び結合親和性について特徴決定することができる。例えば、ＣＣＲ８への抗体の特異的結合は、例えば、上記のＥＬＩＳＡアッセイ、ＳＰＲアッセイ、免疫沈降アッセイ、アフィニティークロマトグラフィー、及び平衡透析などであるがこれらに限定されない免疫学または生化学に基づく方法を使用して同定され得る。抗体の免疫特異的結合及び交差反応性を解析するために使用できるイムノアッセイには、ウエスタンブロット、ＲＩＡ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）などの技術を使用する競合及び非競合アッセイシステム、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体固定アッセイ、免疫放射定量アッセイ、蛍光イムノアッセイならびにプロテインＡイムノアッセイが含まれるが、これらに限定されない。このようなアッセイは慣習的であり、当該技術分野において周知である。
選択されたＣＤＲアミノ酸配列が短い配列（例えば、１０～１５アミノ酸長未満）である態様では、ＣＤＲをコードする核酸は、例えば、Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５１（１）：１２９－１３０、及び米国特許第６，９９５，２５９号に記載されているように化学的に合成することができる。アクセプター抗体をコードする所与の核酸配列について、ＣＤＲをコードする核酸配列の領域は、標準的な分子生物学技術を使用して、化学的に合成された核酸によって置き換えることができる。化学的に合成される核酸の５’及び３’末端は、核酸をドナー抗体の可変領域をコードする核酸へとクローニングする際に使用するための粘着末端部制限酵素部位を含むように合成することができる。
ＩＩＩ．Ｃ． 組換え抗体発現及び精製
本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、分子生物学及びタンパク質化学の分野で知られている様々な技術を使用して作製することができる。例えば、抗体の重鎖及び軽鎖ポリペプチドの１つまたは両方をコードする核酸が、例えば、プロモーター配列、リボゾーム結合部位を含む転写制御配列及び翻訳制御配列、転写開始配列及び転写終了配列、翻訳開始配列及び翻訳終了配列、転写終結シグナル、ポリアデニル化シグナル、及びエンハンサーまたはアクチベーター配列を含有する発現ベクターに挿入される場合がある。制御配列は、プロモーターならびに転写開始配列及び転写終了配列を含む。加えて、発現ベクターは、２つの異なる生物、例えば、発現のための哺乳動物細胞または昆虫細胞で、ならびにクローニング及び増幅のための原核生物宿主で維持され得るように、２つ以上の複製システムを含む場合がある。
哺乳動物細胞の核酸からクローニングされた重鎖及び軽鎖ポリペプチドの発現のために、いくつかの可能なベクターシステムが利用可能である。ベクターのクラスは、宿主細胞ゲノムへの所望の遺伝子配列の組み込みに依存する。安定的に組み込まれたＤＮＡを有する細胞は、Ｅ．ｃｏｌｉ ｇｐｔ（Ｍｕｌｌｉｇａｎ ａｎｄ Ｂｅｒｇ（１９８１）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ７８：２０７２）またはＴｎ５ ｎｅｏ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ ａｎｄ Ｂｅｒｇ（１９８２）Ｍｏｌ Ａｐｐｌ Ｇｅｎｅｔ １：３２７）などの薬物耐性遺伝子を同時に導入することによって選択することができる。選択可能なマーカー遺伝子は、発現されるＤＮＡ遺伝子配列に連結され得るか、または同時トランスフェクションによって同じ細胞に導入され得るかのいずれかである（Ｗｉｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７９）Ｃｅｌｌ １６：７７）。ベクターの第２のクラスは、染色体外プラスミドに自律的に複製する能力を与えるＤＮＡ要素を利用する。これらのベクターは、動物ウイルス、例えばウシパピローマウイルス（Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８２）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，７９：７１４７）、サイトメガロウイルス、ポリオーマウイルス（Ｄｅａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８１：１２９２）、またはＳＶ４０ウイルス（Ｌｕｓｋｙ ａｎｄ Ｂｏｔｃｈａｎ（１９８１）Ｎａｔｕｒｅ ２９３：７９）から誘導することができる。
発現ベクターは、その後の核酸の発現に適したやり方で細胞に導入することができる。導入の方法は、以下で論じるが、主に標的とする細胞のタイプによって決定される。例示的な方法としては、ＣａＰＯ４沈殿、リポソーム融合、カチオン性リポソーム、エレクトロポレーション、ウイルス感染、デキストラン媒介トランスフェクション、ポリブレン媒介トランスフェクション、プロトプラスト融合、及び直接マイクロインジェクションが挙げられる。
抗体またはその抗原結合断片の発現に適切な宿主細胞としては、酵母細胞、細菌細胞、昆虫細胞、植物細胞、及び哺乳動物細胞が挙げられる。特に興味深いのは、Ｅ．Ｃｏｌｉなどの細菌、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ及びＰｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓなどの真菌、ＳＦ９などの昆虫細胞、哺乳動物細胞株（例えば、ヒト細胞株）、ならびに初代細胞株である。
いくつかの態様において、抗体またはその断片は、遺伝子導入動物（例えば、遺伝子導入哺乳動物）で発現され、かつそれから精製される場合がある。例えば、抗体は、例えば、Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ（２００２）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １３（６）：６２５－６２９、ｖａｎ Ｋｕｉｋ－Ｒｏｍｅｉｊｎ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｒｅｓ ９（２）：１５５－１５９、及びＰｏｌｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１（１－２）：１４７－１５７に記載されるように、遺伝子導入非ヒト哺乳動物（例えば、げっ歯類）で作製して、乳汁から単離することができる。
抗体及びその断片は、タンパク質の発現を可能にするのに十分な条件下及び時間で、抗体または断片をコードする核酸を含有する発現ベクターで形質転換された宿主細胞を培養することによって、細胞から作製することができる。タンパク質発現のこのような条件は、発現ベクター及び宿主細胞の選択次第で異なり、日常的な実験を通じて当業者によって容易に確認されるであろう。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉで発現された抗体は、封入体からリフォールディングすることができる（例えば、Ｈｏｕ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １０：３１９－３０を参照されたい）。細菌発現系及びそれらを使用するための方法は、当該技術分野において周知である（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ－－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ －－３ｒｄ Ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）を参照されたい）。コドン、適切な発現ベクター、及び適切な宿主細胞の選択は、いくつかの要因に応じて異なるが、必要に応じて容易に最適化することができる。本明細書に記載の抗体（またはその断片）は、哺乳動物細胞、または他の発現系、例えば限定されないが酵母、バキュロウイルス、及びｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系において発現させることができる（例えば、Ｋａｓｚｕｂｓｋａ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ １８：２１３－２２０を参照されたい）。
発現後、抗体及びその断片は単離される場合がある。抗体またはその断片は、試料中に存在する他の成分に応じて、当業者に周知の様々な方法で単離または精製することができる。標準的な精製方法には、電気泳動技術、分子技術、免疫学的技術、ならびにイオン交換、疎水性、親和性、及び逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを含むクロマトグラフ技術が挙げられる。例えば、抗体は、標準的な抗抗体カラム（例えば、プロテインＡまたはプロテインＧカラム）を使用して精製することができる。タンパク質濃度に関連する限外濾過及びダイアフィルトレーション技術も有用である。例えば、Ｓｃｏｐｅｓ （１９９４）“Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，” Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｉｔｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。必要な精製の程度は、所望の用途によって異なる。場合によっては、発現された抗体またはその断片の精製は必要がないこともある。
精製された抗体またはその断片の収率または純度を決定するための方法は、当技術分野において既知であり、例えば、ブラッドフォードアッセイ、ＵＶ分光法、ビウレットタンパク質アッセイ、ローリータンパク質アッセイ、アミドブラックタンパク質アッセイ、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、質量分析（ＭＳ）、及びゲル電気泳動法（例えば、クマシー・ブルーなどのタンパク質染色またはコロイド銀染色を使用する）などが挙げられる。
ＩＩＩ．Ｄ．抗体またはその抗原結合断片の修飾
抗体またはその抗原結合断片は、それらの発現及び精製の後に修飾され得る。修飾は、共有または非共有結合的修飾であり得る。このような修飾は、例えば、ポリペプチドの標的のアミノ酸残基を、選択された側鎖または末端残基と反応可能な有機物誘導体化剤と反応させることによって抗体または断片に導入することができる。修飾に適した部位は、例えば、抗体または断片の構造解析またはアミノ酸配列解析を含む種々の基準のいずれかを使用して選択することができる。
いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、異種部分に接合される場合がある。異種部分は、例えば、異種ポリペプチド、治療剤（例えば、毒素または薬物）、または検出可能な標識、例えば、限定されないが、放射性標識、酵素標識、蛍光標識、重金属標識、発光標識、またはビオチンもしくはストレプトアビジンなどの親和性タグであることができる。好適な異種ポリペプチドには、例えば、抗体または断片の精製に使用するための、抗原タグ（ＦＬＡＧ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ（配列番号２４１））、ポリヒスチジン（６－Ｈｉｓ；ＨＨＨＨＨＨ（配列番号１４２）、ヘマグルチニン（ＨＡ；ＹＰＹＤＶＰＤＹＡ（配列番号２４２））、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、またはマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ））が含まれる。異種ポリペプチドには、診断または検出可能マーカーとして有用であるポリペプチド（例えば、酵素）、例えば、ルシフェラーゼ、蛍光タンパク質（例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ））、またはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）も含まれる。好適な放射性標識には、例えば、３２Ｐ、３３Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、及び３Ｈが含まれる。好適な蛍光標識には、限定されないが、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）４８８、フィコエリトリン（ＰＥ）、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ＰｅｒＣＰ、ＰＥ－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）７００、Ｃｙ５、アロフィコシアニン、及びＣｙ７が含まれる。発光標識には、例えば、様々な発光ランタニド（例えば、ユーロピウムまたはテルビウム）キレートのいずれかが含まれる。例えば、適切なユーロピウムキレートとしては、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはテトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）のユーロピウムキレートが挙げられる。酵素標識としては、例えば、アルカリホスファターゼ、ＣＡＴ、ルシフェラーゼ、及びホースラディッシュペルオキシダーゼが挙げられる。
２つのタンパク質（例えば、抗体及び異種部分）は、いくつかの既知の化学的架橋剤のいずれかを使用して架橋することができる。このような架橋剤の例としては、「ヒンダード」ジスルフィド結合を含む連結を介した２つのアミノ酸残基を連結せるものがある。これらの連結では、架橋部位におけるジスルフィド結合は、例えば、還元型グルタチオンまたは酵素ジスルフィド還元酵素の作用による還元から（ジスルフィド結合の両側の基を妨害することによって）保護される。好適な一試薬である４－スクシンイミジルオキシカルボニル－α－メチル－α（２－ピリジルジチオ）トルエン（ＳＭＰＴ）は、一方のタンパク質の末端リジン及びもう一方の末端システインを利用して、２つのタンパク質間にこのような連結を形成する。各タンパク質の異なる結合部分によって架橋するヘテロ二機能性試薬も使用可能である。その他の有用な架橋剤としては、限定はされないが、２つのアミノ基（例えば、Ｎ－５－アジド－２－ニトロベンゾイルオキシスクシンイミド）、２つのスルフヒドリル基（例えば、１，４－ビス－マレイミドブタン）、アミノ基及びスルフヒドリル基（例えば、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）、アミノ基及びカルボキシル基（例えば、４－［ｐ－アジドサリチルアミド］ブチルアミン）、ならびに、アミノ基及びアルギニンの側鎖に存在するグアニジニウム基（例えば、ｐ－アジドフェニルグリオキサール一水和物）、を連結させる試薬などが挙げられる。
いくつかの態様において、放射性標識は、抗体のアミノ酸骨格に直接接合される場合がある。あるいは、放射性標識を、遊離アミノ基に結合して関連タンパク質のメタヨードフェニル（ｍＩＰ）誘導体を形成するより大きな分子（例えば、メタ－［１２５Ｉ］ヨードフェニル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（［１２５Ｉ］ｍＩＰＮＨＳ）中の１２５Ｉ）（例えば、Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ３８：１２２１－１２２９を参照されたい）またはキレート（例えば、ＤＯＴＡもしくはＤＴＰＡ）の一部として含めることができ、次にそれをタンパク質骨格に結合する。放射性標識またはそれらを含有するより大きな分子／キレートを、本明細書に記載の抗体または抗原結合断片に接合させる方法は、当技術分野において既知である。このような方法は、放射性標識またはキレートのタンパク質への結合を促進するといった条件下（例えば、ｐＨ、塩濃度、及び／または温度）で放射性標識と共にタンパク質をインキュベートすることを含む（例えば、米国特許番号第６，００１，３２９号を参照されたい）。
蛍光標識（「蛍光体」と呼ばれることもある）をタンパク質（例えば、抗体）に接合するための方法は、タンパク質化学の分野で既知である。例えば、蛍光体は、蛍光体に結合したスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルまたはテトラフルオロフェニル（ＴＦＰ）エステル部分を使用して、タンパク質の遊離アミノ基（例えば、リジンの）またはスルフヒドリル基（例えば、システイン）に接合させることができる。いくつかの態様において、蛍光体は、スルホ－ＳＭＣＣなどのヘテロ二機能性架橋部分に接合させることができる。適切な接合方法は、蛍光体のタンパク質への結合を促進するといった条件下で、抗体タンパク質またはその断片を蛍光体と共にインキュベートすることを含む。例えば、Ｗｅｌｃｈ ａｎｄ Ｒｅｄｖａｎｌｙ（２００３）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（ＩＳＢＮ ０４７１４９５６０３）を参照されたい。
いくつかの態様において、抗体または断片は、循環中、例えば、血液、血清、または他の組織中で抗体の安定化及び／または維持を向上させる部分を用いて修飾することができる。例えば、抗体または断片は、例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ １０（６）：９７３－８、Ｋｉｎｓｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｉｅｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５４：４７７－４８５、及びＲｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５４：４５９－４７６に記載のようにＰＥＧ化するか、またはＨＥＳ化することができる（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ，Ｇｅｒｍａｎｙ、例えば、Ｐａｖｉｓｉｃ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ３８７（１－２）：１１０－１１９を参照されたい）。安定化部分により、抗体（または断片）の安定性または維持を、少なくとも１．５倍（例えば、少なくとも２、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、または５０倍以上）向上させることができる。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、グリコシル化される場合がある。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、抗体またはその抗原結合断片のグリコシル化を低下させるか、または無くすように酵素的または化学的処理に供されるか、または細胞から作製することができる。グリコシル化が低下した抗体を作製するための方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、米国特許第６，９３３，３６８号、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）ＥＭＢＯ Ｊ １０（１０）：２７１７－２７２３、及びＣｏ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３０：１３６１に記載されている。
実施例１－抗体の生成
ヒトＣＣＲ８に特異的な１７個のモノクローナル抗体を、ＣＣＲ８のＮ末端断片に対して生成した。
抗体ファージのパンニング、クローニング及びトランスフェクション
６ＸＨｉｓタグ、それに続くマウスＩｇＧ２ａ－Ｆｃ（ＣＣＲ８－Ｆｃ）に融合したヒトＣＣＲ８またはカニクイザルＣＣＲ８の、Ｎ末端細胞外ドメインを発現する組換えタンパク質を、哺乳動物発現ベクターにクローニングした（それぞれ、表４の配列番号１７３及び１７４）。ヒトタンパク質の場合、２５位の遊離システインを、ジスルフィド結合を防ぐためにセリンに変異させた。得られた分泌性タンパク質を、ＣＨＯ細胞でのトランスフェクションによって発現させ、プロテインＡを使用して精製し、Ｆａｂディスプレイライブラリーを使用したファージパンニングの抗原として使用した。パンニングに関して、精製したタンパク質を、Ｍ２８０ Ｔｏｓｙｌビーズ、またはＥＬＩＳＡプレートに結合させ、標準的な方法を使用してパンニングを行った。ヒトＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃに対して、またはカニクイザルＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃと交互にパンニングのラウンドを繰り返し実施し、ラウンドごとに洗浄することによって非結合のファージを除去した。得られた結合ファージプールからのＤＮＡを単離し、重鎖及び軽鎖配列を、哺乳動物発現ベクターにクローニングした。個々の形質転換されたコロニーを、９６ウェル細菌培養プレートのウェルで別々に増殖させ、ＤＮＡをＱｉａｇｅｎ Ｔｕｒｂｏ Ｍｉｎｉｐｒｅｐ Ｋｉｔを使用して精製した。９６ウェルＤＮＡミニライブラリーを使用して、同じ９６ウェル方式でＣＨＯ細胞をトランスフェクトし、分泌された抗体の上澄液を、３７℃、７％のＣＯ２インキュベータで３日間インキュベーションを行った後に回収した。
Figure 2023509323000008
ＣＨＯ上澄液のフローサイトメトリー
ヒトＣＣＲ８、カニクイザルＣＣＲ８、マウスＣＣＲ８及びヒトＣＣＲ２を発現する２９３Ｔ細胞を、Ａｃｃｕｔａｓｅ（登録商標）を使用して回収し、１００，０００個の細胞を９６ウェルＶ底プレートの各ウェルに分注した。場合により、天然のヒトＣＣＲ８を発現する細胞株Ｈｕｔ７８も試験した。次に、ミニライブラリーＣＨＯ上澄液を、各細胞タイプに対して１：２の最終希釈で添加し、４℃で１時間のインキュベートに供した。ペレット化後、細胞を抗ヒト－Ｆｃ－ビオチン、続いて、ストレプトアビジン－ＡＰＣ、または抗ヒト－Ｆｃ－ＡＰＣと共に、４℃で３０分間インキュベートした。洗浄及び凝固後、生／死判別のためにヨウ化プロピジウムと共にＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩにて細胞を測定した。生細胞を分析し、ＣＣＲ８（ヒト及び／またはカニクイザル）に特異的結合するがＣＣＲ２には特異的結合しないクローンを、ＤＮＡシーケンシング及びさらなる試験のために送った。
抗ＣＣＲ８－１の構築
親抗体である抗ＣＣＲ８親１は、前述で概略を述べたように、ヒトＣＣＲ８Ｎ末端タンパク質に対してファージパンニングによって構築し、それは、２９３ＴヒトＣＣＲ８細胞株に対して１ｎＭの親和性を有していた。親和性を増強するために、ライブラリーを、牛痘ウイルスで作成し、この際、重鎖のＣＤＲ３は無作為化した。１２，０００個のＣＤＲ３変異体のライブラリーを牛痘で作成した。重鎖ＣＤＲ３ライブラリー（細胞ごとに１つのクローン）及び親軽鎖ウイルス構築物で一晩感染させて、完全長ヒトＩｇＧ抗体を、細胞表面で発現させた（参照）。感染させたＡ４３１細胞を、０．１μｇ／ｍｌの最終濃度にてヒトＣＣＲ８Ｎ末端タンパク質と共にインキュベートして、洗浄し、かつ抗Ｆｃ－Ｄｙｌｉｇｈｔ６４９で染色し、ＣＣＲ８タンパク質結合及び抗Ｈｕ－Ｆａｂ－ＦＩＴＣを検出して、細胞表面上の抗体発現を検出した。高抗体発現及び高ＣＣＲ８結合のある２０００個の細胞を選別し、ウイルスを増幅させた。ＤＮＡを、ウイルスプールから抽出して、新しい重鎖Ｖ遺伝子を、シグナル配列及びヒトＩｇＧ１定常ドメイン（完全長ＩｇＧ１をもたらす）を含む哺乳動物細胞発現ベクターにクローニングし、前述で概略を述べたようにクローン評価のためにＣＨＯ細胞で親軽鎖と共に共トランスフェクトした。抗ＣＣＲ８－１抗体（配列番号４１に記載されているアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び配列番号４３に記載されているアミノ酸配列を有する可変軽鎖を含む）は、親重鎖と比較してＣＤＲ３に３つのアミノ酸突然変異、及び２９３ＴヒトＣＣＲ８細胞株に対して０．４ｎＭの親和性を有することが判明した。抗ＣＣＲ８－１抗体は、ｈｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃには結合するが、ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃには結合せず（図１Ａ）、また抗体は、ＨｕＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞には優先的に結合するが、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、またはマウスＣＣＲ８には結合しない（図１Ｂ）ことが判明した。
抗ＣＣＲ８－１－１、抗ＣＣＲ８－１－２、抗ＣＣＲ８－１－３、抗ＣＣＲ８－１－４、及び抗ＣＣＲ８－１－５の構築
親抗体（抗ＣＣＲ８親１）の重鎖を、牛痘ウイルスにクローニングして、Ｖａｃｃｉｎｅｘの牛痘ディスプレイ・ヒトＩｇＧライブラリーを用いた軽鎖混合パンニングを促進した。簡単に述べると、６ｘ１０８ＢＨＫ細胞を、抗ＣＣＲ８親１抗体からの重鎖（Ｈ２３１８８）、及びナイーブソースからのラムダ軽鎖のプールに感染させた。３７℃、７％ＣＯ２の２日間のインキュベーション後、上澄液を回収して、それらの表面でヒトＩｇＧのライブラリーを発現している牛痘ウイルス粒子を、遠心分離によってペレット化した。ペレットを再懸濁して、Ｍ２８０ Ｔｏｓｙｌビーズに結合させた精製したヒトＣＣＲ８－Ｆｃタンパク質と共にインキュベートした。非結合ウイルスを洗浄除去し、結合ウイルスを次のラウンドのために増幅させた。ヒトＣＣＲ８－Ｆｃタンパク質に対して２ラウンド、続いてｃｙｎｏ ＣＣＲ８－Ｆｃタンパク質に対して２ラウンド実施した後、結合プールからのＤＮＡを抽出して、新しい軽鎖を、ＣＨＯトランスフェクション用の哺乳動物発現ベクターに親重鎖と共にクローニングし、前述したようなフローサイトメトリー解析を行った。抗ＣＣＲ８－１－１、抗ＣＣＲ８－１－２、抗ＣＣＲ８－１－３、抗ＣＣＲ８－１－４、及び抗ＣＣＲ８－１－５抗体は、ＣｙＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃよりも高い特異性でｈｕＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃに結合し（それぞれ、図１Ｃ、１Ｅ、１Ｇ、１Ｉ、及び１Ｋ）、各抗体は、ｃｙｎｏ ＣＣＲ８、ヒトＣＣＲ２、及びマウスＣＣＲ８よりも、優先的にＨｕＣＣＲ８を発現している２９３Ｔ細胞に結合することが判明した（それぞれ、図１Ｄ、１Ｆ、１Ｈ、１Ｊ、及び１Ｌ）。
Figure 2023509323000009
抗ＣＣＲ８－２及び抗ＣＣＲ８－２－１の構築
親抗体（抗ＣＣＲ８親２）を、前述で概略を述べたように、ヒトタンパク質に対して２ラウンド、続いてカニクイザルＮ末端タンパク質に対して２ラウンドのファージパンニングによって構築した。ヒトＣＣＲ８細胞株及びカニクイザルＣＣＲ８細胞株の両方に、それぞれ、１９．９ｎＭ、及び１１．１ｎＭの親和性で結合することが判明した。親和性を増強するために、ライブラリーを、ファージで作成し、この際、重鎖のＣＤＲ１及びＣＤＲ２を無作為化した。このライブラリーをＣｙｎｏ－ＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃタンパク質に対して１ラウンド、続いてヒトＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃタンパク質に対して連続して２ラウンドパンニングした。個々のファージクローンを、９６ウェル方式で処理し、ヒト及びカニクイザルタンパク質の両方、ならびに陰性抗原に関してファージＥＬＩＳＡによって分析した。ＣＣＲ８に特異的であったクローンを、シーケンシングのために送り、さらなる特性評価のために哺乳動物発現ベクターにクローニングした。ＣＤＲ１及びＣＤＲ２におけるそれぞれ２つのアミノ酸突然変異によって誘導された抗ＣＣＲ８－２抗体は、２９３Ｔ－ＨｕＣＣＲ８細胞に対して０．４ｎＭ、２９３Ｔ－Ｃｙｎｏ ＣＣＲ８細胞に対して０．９ｎＭの増強された親和性を有していた。抗ＣＣＲ８－２抗体及び抗ＣＣＲ８－２－１抗体の両方は、ヒトＣＣＲ８タンパク質及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８タンパク質（図２Ｃ及び２Ｅ）、ならびにヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８の両方を発現している細胞（図２Ｄ及び２Ｆ）に結合することが明らかとなった。
抗ＣＣＲ８－２－２の構築
親抗体である抗ＣＣＲ８親２の重鎖を、牛痘ウイルスにクローニングして、牛痘ディスプレイ・ヒトＩｇＧライブラリーを用いた軽鎖混合パンニングを促進した。簡単に述べると、６ｘ１０８ＢＨＫ細胞を、抗ＣＣＲ８親２抗体からの重鎖（Ｈ２３４０７）、及びナイーブソースからのラムダ軽鎖のプールに感染させた。３７℃、７％ＣＯ２の２日間のインキュベーション後、上澄液を回収して、それらの表面でヒトＩｇＧのライブラリーを発現している牛痘ウイルス粒子を、遠心分離によってペレット化した。ペレットを再懸濁して、Ｍ２８０ Ｔｏｓｙｌビーズに結合させた精製したカニクイザルＣＣＲ８－Ｆｃタンパク質と共にインキュベートした。非結合ウイルスを洗浄除去し、結合ウイルスを次のラウンドのために増幅させた。カニクイザルＣＣＲ８－Ｆｃタンパク質に対して２ラウンド実施した後、結合プールを、０．１μｇ／ｍｌのビオチンカニクイザルＣＣＲ８－Ｆｃ、及び０．１μｇ／ｍｌのヒトＣＣＲ８－Ｆｃタンパク質とのヒト／ｃｙｎｏ交差結合体に関して分類した。両方のタンパク質に対して最も強い結合体を収集して、増幅し、ＤＮＡを抽出してＣＨＯトランスフェクション用の哺乳動物発現ベクターにクローニングし、前述したようなフローサイトメトリー解析を行った。２９３Ｔ－ＣＣＲ８細胞株に最も良く結合した軽鎖を、抗ＣＣＲ８－２抗体からの重鎖（Ｈ２３７２７）と交差対にし、親和性の相乗的改善について確認した。抗ＣＣＲ８－２－２抗体は、親と比較して、ヒトＣＣＲ８への交差反応結合が増強したことを呈した（図２Ｅ～２Ｆ）。
Figure 2023509323000010
抗ＣＣＲ８－２－３及び抗ＣＣＲ８－２－４の構築
親抗体である抗ＣＣＲ８親３を、前述で概略を述べたように、ヒトタンパク質に対して２ラウンド、続いてカニクイザルＮ末端タンパク質に対して２ラウンドのファージパンニングによって構築した。ヒトＣＣＲ８細胞株に６．８ｎＭの親和性で結合することが判明した。親和性を増強するために、ライブラリーを、ファージで作成し、この際、重鎖のＣＤＲ３は無作為化した。このライブラリーをＣｙｎｏ－ＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃタンパク質に対して１ラウンド、続いてヒトＣＣＲ８－ＥＣＤ－Ｆｃタンパク質に対して１ラウンドパンニングした。結合プールからＤＮＡを抽出し、ＣＨＯトランスフェクション用の哺乳動物発現ベクターにクローニングし、前述したようなフローサイトメトリー解析を行った。抗ＣＣＲ８－２－３抗体及び抗ＣＣＲ８－２－４抗体の両方は、ヒトＣＣＲ８細胞株及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８細胞株の両方に交差反応結合することを示した（図２Ｇ～２Ｊ）。
抗ＣＣＲ８－２－５及び抗ＣＣＲ８－２－６の構築
抗ＣＣＲ８親３抗体の重鎖のＣＤＲ３変異体のライブラリーもまた、牛痘ウイルスで作成した。ライブラリーを、１μｇ／ｍｌのビオチンカニクイザルＣＣＲ８－Ｆｃ、及び１μｇ／ｍｌのヒトＣＣＲ８－Ｆｃタンパク質とのヒト／ｃｙｎｏ交差結合体について選別した。両方のタンパク質に対して最も強い結合体を収集して、増幅し、ＤＮＡを抽出してＣＨＯトランスフェクション用の哺乳動物発現ベクターにクローニングし、前述したようなフローサイトメトリー解析を行った。抗ＣＣＲ８－２－５抗体及び抗ＣＣＲ８－２－６抗体の両方は、ヒトＣＣＲ８細胞株及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８細胞株の両方に交差反応結合することを示した（図２Ｋ～２Ｎ）。
抗ＣＣＲ８－２－７、抗ＣＣＲ８－２－８、抗ＣＣＲ８－２－９、及び抗ＣＣＲ８－２－１０の構築
抗ＣＣＲ８親３抗体の重鎖を、牛痘ウイルスにクローニングして、Ｖａｃｃｉｎｅｘの牛痘ディスプレイ・ヒトＩｇＧライブラリーを用いた軽鎖混合パンニングを促進した。簡単に述べると、６ｘ１０８ＢＨＫ細胞を、抗ＣＣＲ８親３抗体からの重鎖（Ｈ２３３７３）、及びナイーブソースからのラムダ軽鎖のプールに感染させた。３７℃、７％ＣＯ２の２日間のインキュベーション後、上澄液を回収して、それらの表面でヒトＩｇＧのライブラリーを発現している牛痘ウイルス粒子を、遠心分離によってペレット化した。ペレットを再懸濁して、Ｍ２８０ Ｔｏｓｙｌビーズに結合させた精製したカニクイザルＣＣＲ８－Ｆｃタンパク質と共にインキュベートした。非結合ウイルスを洗浄除去し、結合ウイルスを次のラウンドのために増幅させた。カニクイザルＣＣＲ８－Ｆｃタンパク質に対して２ラウンド実施した後、結合プールを、０．１μｇ／ｍｌのビオチンカニクイザルＣＣＲ８－Ｆｃ、及び０．１μｇ／ｍｌのヒトＣＣＲ８－Ｆｃタンパク質とのヒト／ｃｙｎｏ交差結合体について選別した。両方のタンパク質に対して最も強い結合体を収集して、増幅し、ＤＮＡを抽出してＣＨＯトランスフェクション用の哺乳動物発現ベクターにクローニングし、前述したようなフローサイトメトリー解析を行った。２９３Ｔ－ＣＣＲ８細胞株に最も良く結合した軽鎖を、抗ＣＣＲ８－２－３抗体からの重鎖（Ｈ２３４９９）と交差対にし、ファージ重鎖ＣＤＲ３労力を介して他の重鎖を構築して、親和性の相乗的改善について確認した。抗ＣＣＲ８－２－７、抗ＣＣＲ８－２－８、抗ＣＣＲ８－２－９、及び抗ＣＣＲ８－２－１０抗体は全て、抗ＣＣＲ８親３抗体よりも、ヒトＣＣＲ８細胞株及びカニクイザルＣＣＲ８細胞株の両方に対する結合が強いことを示した（図２Ｏ～２Ｖ）。
Figure 2023509323000011
実施例２：抗体結合ＣＣＲ８
１７個の抗体のうち２つを、配列番号４１に記載されているアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び配列番号４３に記載されているアミノ酸配列を有する可変軽鎖を含む抗ＣＣＲ８－１、ならびに、配列番号１１に記載されているアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する可変軽鎖を含む抗ＣＣＲ８－２のさらなる特性評価のために選択した。
ＣＣＲ８抗体がヒトＣＣＲ８またはカニクイザルＣＣＲ８を発現している細胞に結合するかどうかを試験するために、２９３Ｔ及びＲａｊｉ細胞を、ヒトＣＣＲ８またはカニクイザルＣＣＲ８のレンチウイルスに感染させた。ＣＣＲ８構築物を発現する細胞株を、４℃で３０分間ＣＣＲ８抗体と共に、用量依存的にインキュベートし、非結合ＣＣＲ８抗体を洗浄除去し、かつ４℃で３０分間、蛍光接合抗ヒト二次抗体を使用して結合ＣＣＲ８抗体を検出した。結果は、抗ＣＣＲ８－１（図３Ａ）及び抗ＣＣＲ８－２（図３Ｂ）の両方がヒトＣＣＲ８細胞株に結合し、その一方で、抗ＣＣＲ８－２（図３Ｂ）がカニクイザルＣＣＲ８細胞株に結合することを示した。
実施例３：ＣＣＲ８＋腫瘍Ｔｒｅｇに結合する抗体
ＣＣＲ８抗体がＣＣＲ８＋腫瘍Ｔｒｅｇに結合するかどうかを試験するために、腫瘍浸潤性白血球（ＴＩＬ）を、新たに切除した腫瘍から単離し、９６ウェルプレートにプレーティングした。腫瘍Ｔｒｅｇを同定するために、ＴＩＬを蛍光標識抗体パネル（ＣＤ３、ＣＤ４、ＦＯＸＰ３）と共に４℃でインキュベートした。さらに、ＣＣＲ８抗体を、ＴＩＬと共に、単一の濃度で４℃で３０分間インキュベートし、非結合ＣＣＲ８抗体を洗浄除去し、かつ４℃で３０分間、蛍光接合抗ヒト二次抗体を使用して結合ＣＣＲ８抗体を検出した。結果は、抗ＣＣＲ８－１及び抗ＣＣＲ８－２の両方がＣＣＲ８＋腫瘍Ｔｒｅｇに結合することを示した（図４Ａ～４Ｂ）。
実施例４：ＡＤＣＣレポーターバイオアッセイにおけるＡＤＣＣシグナル伝達を誘導する抗体
ＣＣＲ８抗体がＡＤＣＣシグナル伝達を誘導するかどうかを試験するために、製造者の指示に従って、ＣＣＲ８抗体を、ヒトＣＣＲ８またはカニクイザルＣＣＲ８を強制的に発現させた２９３Ｔ細胞と共に、９６ウェルプレートにて用量依存的に３７℃で６時間インキュベートした。ＣＤ１６ Ｊｕｒｋａｔ抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）レポーター細胞を、ＣＣＲ８抗体と複合体となった標的細胞と共培養した。実験の完了と同時に、ＣＤ１６ Ｊｕｒｋａｔ ＡＤＣＣレポーター細胞の生物発光読み取りによってＡＤＣＣシグナル伝達を測定した。結果は、抗ＣＣＲ８－１及び抗ＣＣＲ８－２の両方が、標的としてヒトＣＣＲ８細胞株を利用したＡＤＣＣシグナル伝達を誘導し、その一方で、抗ＣＣＲ８－２も、カニクイザルＣＣＲ８細胞株を利用したＡＤＣＣシグナル伝達を誘導することを示した（図５）。
実施例５：エフェクター細胞としてＰＢＭＣを利用したヒトＣＣＲ８及びカニクイザルＣＣＲ８を強制的に発現させた細胞のＡＤＣＣを誘導する抗体
ＣＣＲ８抗体がＣＣＲ８＋細胞のＡＤＣＣを誘導するかどうかを試験するために、ＣＣＲ８抗体を、ヒトＣＣＲ８を強制的に発現させ、かつＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識付けした２９３ＴまたはＲａｊｉ標的細胞と共に、９６ウェルプレートにて用量依存的にインキュベートした。ＰＢＭＣを、ＣＣＲ８抗体と複合体となった標的細胞と共に、３７℃で一晩共培養した。実験の完了と同時に、ＣＣＲ８＋標的細胞の数を、フローサイトメトリーによって算定した。結果は、抗ＣＣＲ８－１及び抗ＣＣＲ８－２の両方が、ヒトＣＣＲ８細胞株のＡＤＣＣを誘導し（図６Ａ）、その一方で、抗ＣＣＲ８－２も、カニクイザルＣＣＲ８細胞株のＡＤＣＣを誘導することを示した（図６Ｂ）。
実施例６：エフェクター細胞としてＮＫ細胞を利用したヒトＣＣＲ８を強制的に発現させた細胞のＡＤＣＣを誘導する抗体
ＣＣＲ８抗体がＣＣＲ８＋細胞のＡＤＣＣを誘導するかどうかを試験するために、ＣＣＲ８抗体を、ヒトＣＣＲ８を強制的に発現させ、かつＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識付けしたＲａｊｉ標的細胞と共に、９６ウェルプレートにて用量依存的にインキュベートした。ＮＫ細胞を、ＣＣＲ８抗体と複合体となった標的細胞と共に、３７℃で４時間共培養した。実験の完了と同時に、ＣＣＲ８＋標的細胞の数を、フローサイトメトリーによって算定した。結果は、抗ＣＣＲ８－１及び抗ＣＣＲ８－２の両方が、ヒトＣＣＲ８細胞株のＡＤＣＣを誘導することを示した（図７Ａ～７Ｂ）。
実施例７：ヒトＣＣＲ８を強制的発現させた細胞との共培養アッセイにてＮＫ細胞活性化マーカーを調節し、ＣＣＲ８を発現している細胞を殺傷する抗体
ＣＣＲ８抗体がＮＫ細胞の活性化マーカーを調節するかどうかを試験するために、ＣＣＲ８抗体を、ヒトＣＣＲ８を強制的に発現させ、かつＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識付けしたＲａｊｉ標的細胞と共に、９６ウェルプレートにて用量依存的にインキュベートした。ＮＫ細胞を、ＣＣＲ８抗体と複合体となった標的細胞と共に、３７℃で一晩共培養した。実験の完了と同時に、ＣＣＲ８＋標的細胞の数を、フローサイトメトリーによって算定して、ＮＫ細胞の細胞表面の４－１ＢＢ、ＩＣＡＭ－１、及びＣＤ１６発現を測定した。結果は、抗ＣＣＲ８－１及び抗ＣＣＲ８－２の両方が、細胞表面上の４－１ＢＢ及びＩＣＡＭ－１の上方制御を誘導し、一方、ＣＤ１６は、ＮＫ細胞の細胞表面で下方制御されることを示した（図８Ａ、図８Ｃ）。
ＣＣＲ８抗体がＣＣＲ８を発現している細胞を殺傷するかどうかを試験するために、抗体を、Ｒａｊｉ細胞及びヒトＣＣＲ８を強制的に発現させ、かつＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識付けしたＲａｊｉ標的細胞（Ｒａｊｉ－ＣＣＲ８細胞）の両方と共に、９６ウェルプレートにて用量依存的にインキュベートした。実験の完了と同時に、ＣＣＲ８＋標的細胞の数を、フローサイトメトリーによって算定し、残っているＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ陽性細胞の数を測定した。結果は、抗ＣＣＲ８－１及び抗ＣＣＲ８－２の両方が、Ｒａｊｉ－ＣＣＲ８細胞を殺傷するが、ＣＣＲ８を有さないＲａｊｉ細胞は殺傷しないことを示した（図８Ｂ）。
実施例８：エフェクター細胞としてＮＫ細胞を利用した腫瘍ＴｒｅｇのＡＤＣＣを誘導する抗体
ＣＣＲ８抗体がＣＣＲ８＋腫瘍ＴｒｅｇのＡＤＣＣを誘導するかどうかを試験するために、ＴＩＬを、新たに切除したヒト腫瘍から単離し、ＣＣＲ８抗体と共にインキュベートした。ＮＫ細胞を、ＴＩＬ－抗体複合体と共に、９６ウェルプレートにて３７℃で一晩共培養した。実験の完了と同時に、腫瘍Ｔｒｅｇの数を、フローサイトメトリーによって算定した。結果は、抗ＣＣＲ８－１及び抗ＣＣＲ８－２の両方が、ヒト腫瘍Ｔｒｅｇの殺傷を誘導することを示した（図９）。
実施例９：ヒトＣＣＲ８を強制的に発現させた細胞でＣＣＲ８の内在化を誘導する抗体
ＣＣＲ８抗体がＣＣＲ８－ＩｇＧ複合体の内在化を誘導するかどうかを試験するために、ＣＣＲ８抗体を、ｐＨ感受性ＦａｂＦｌｕｏｒ試薬と共にインキュベートして、ＣＣＲ８内在化レポーター抗体を生成した。この抗体複合体を使用して、ヒトＣＣＲ８を強制的に発現させた２９３Ｔ細胞を、３７℃で３０分間処置した。２９３Ｔ細胞に対する抗体インキュベーションの間、抗体は、ＣＣＲ８に結合し、酸性エンドソームへの内在化を誘導し、複合体化ＦａｂＦｌｕｏｒ試薬からの蛍光シグナルを誘発した。実験の完了と同時に、蛍光シグナルをフローサイトメトリーによって分析し、抗体複合体間を比較することが可能であった。結果は、抗ＣＣＲ８－１及び抗ＣＣＲ８－２の両方が、標的としてヒトＣＣＲ８細胞株を利用したＣＣＲ８内在化を誘導することを示した（図１０）。
実施例１０：Ｒｅｔｒｏｇｅｎｉｘ抗体結合実験
ＣＣＲ８抗体の標的を同定するために、ＣＣＲ８抗体を、固定状態で、または生存状態で、約４，５００個の細胞表面タンパク質を強制的に発現させた細胞と共にインキュベートした。抗ＣＣＲ８－１は、ＣＣＲ８のみに結合し、その一方で、抗ＣＣＲ８－２も、アミロイド前駆体様タンパク質２（ＡＰＬＰ２）に結合するものの、濃度は非常に低いものであった（データは示さず）。
実施例１１：抗ＣＣＲ８抗体エピトープの特性評価
ＣＣＲ８抗体の結合部位の特性を決定するために、ＣＣＲ８抗体をＲａｊｉ－ＣＣＲ８細胞と共に、９６ウェルプレートにて用量依存的に４℃で３０分間インキュベートした。非結合ＣＣＲ８抗体を洗浄除去し、細胞を、蛍光接合ヒトモノクローナル抗ＣＣＲ８抗体（市販の）と共に、単一の濃度で３７℃で３０分間インキュベートした。実験の完了と同時に、市販のモノクローナルＣＣＲ８抗体の結合を、フローサイトメトリーによって算定した。結果は、抗ＣＣＲ８－１は、市販のモノクローナルＣＣＲ８抗体の細胞への結合を部分的にブロックしたが、その一方で、抗ＣＣＲ８－２はブロックしないことを示した（図１１）。
実施例１２：強化されたＡＤＣＣ活性を示す脱フコシル化ＣＣＲ８抗体
抗ＣＣＲ８－１を、抗体の（ＩｇＧ１）Ｆｃ領域からフコース糖単位を除去するようにさらに最適化した。ＡＤＣＣシグナル伝達の誘導を試験するために、製造者の指示に従って、ＣＣＲ８抗体を、ヒトＣＣＲ８を強制的に発現させた２９３Ｔ細胞と共に、９６ウェルプレートにて用量依存的に３７℃で６時間インキュベートした。ＣＤ１６ＶＶまたはＣＤ１６ＦＦ Ｊｕｒｋａｔ ＡＤＣＣレポーター細胞を、ＣＣＲ８抗体と複合体となった標的細胞と共培養した。実験の完了と同時に、ＣＤ１６ Ｊｕｒｋａｔ ＡＤＣＣレポーター細胞の生物発光読み取りによってＡＤＣＣシグナル伝達を測定した。結果は、抗ＣＣＲ８－１及び抗ＣＣＲ８－２の両方が、標的としてヒトＣＣＲ８細胞株を利用したＡＤＣＣシグナル伝達を誘導し、その一方で、抗ＣＣＲ８－２も、カニクイザルＣＣＲ８細胞株を利用したＡＤＣＣシグナル伝達を誘導することを示した（図１２Ａ～１２Ｂ）。高親和性及び低親和性の対立遺伝子多型で活性の増強が観察された。
実施例１３：腫瘍Ｔｒｅｇに結合し、かつＡＤＣＣを誘導する抗体
ＣＣＲ８抗体が腫瘍Ｔｒｅｇに結合しＡＤＣＣを誘導するかどうかを試験するために、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を、新たな腎臓及び***腫瘍切除物から単離し、抗ＣＣＲ８－１抗体と共にインキュベートした。抗ＣＣＲ８－１抗体結合を、ＰＥ接合抗ヒトＩｇＧ抗体（図１３Ａ）を使用して測定し、市販の精製された抗ヒトＣＤ２１３ａ１（ＩＬ－１３－Ｒα１）抗体を陽性対照として使用した（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄカタログ番号３６０４０４）。図１３Ａに示すように、三角印は腎臓腫瘍からのＴＩＬ、丸印は***腫瘍からのＴＩＬを表している。全てのデータはフローサイトメトリーによって取得した。
経過観察実験において、新たな腎臓及び***腫瘍切除物から単離したＴＩＬを、同種異系のＮＫ細胞、及び抗ＣＣＲ８－１抗体、モガムリズマブ、またはアイソタイプ対照と共に２４時間インキュベートした。Ｔｒｅｇ（ＦｏｘＰ３＋）または他のリンパ球（ＦｏｘＰ３－）であったＣＤ３＋細胞の割合を、フローサイトメトリーを使用して測定した。ＮＫ細胞の存在下で、抗ＣＣＲ８－１抗体は、Ｔｒｅｇの大幅な減少をもたらしたが、その一方で非Ｔｒｅｇ集団には影響を与えなかった。
まとめると、これらのデータは、抗ＣＣＲ８－１抗体が腫瘍Ｔｒｅｇに結合し、ＮＫ細胞媒介ＡＤＣＣを引き起こしたことを示した。
Figure 2023509323000012
Figure 2023509323000013
Figure 2023509323000014
Figure 2023509323000015
Figure 2023509323000016
Figure 2023509323000017
Figure 2023509323000018
Figure 2023509323000019

Claims (118)

  1. ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメイン内の１つ以上のアミノ酸に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分。
  2. （ａ）腫瘍に対する免疫応答を強化すること、
    （ｂ）腫瘍浸潤性制御性Ｔ（「Ｔｒｅｇ」）細胞を、低減、激減、または殺傷すること、
    （ｃ）腫瘍浸潤性制御性Ｔ（「Ｔｒｅｇ」）細胞のＣＣＲ８の内在化を誘導すること、
    （ｄ）ＮＫ細胞を活性化すること、
    （ｅ）腫瘍浸潤性制御性Ｔ（「Ｔｒｅｇ」）細胞のＮＫ細胞媒介性殺傷を誘導すること、
    （ｆ）カニクイザル（「ｃｙｎｏ」）ＣＣＲ８に結合すること、
    （ｇ）ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）によって測定した際に１０ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＣＲ８に結合すること、または
    （ｈ）これらの任意の組み合わせ、ができる、請求項１に記載の抗体。
  3. 前記ヒトＣＣＲ８のＮ末端細胞外ドメインは、配列番号１７２に記載されているアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  4. 配列番号１７２に記載されている、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個のアミノ酸に結合する、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  5. 配列番号１７２に記載されている、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個の連続するアミノ酸に結合する、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  6. 配列番号１８０～２００から選択されるアミノ酸配列に結合する、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  7. ｃｙｎｏ ＣＣＲ８にさらに結合する、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  8. ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）によって測定した際に１０ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＣＲ８に結合する、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  9. ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）によって測定した際に１ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＣＲ８に結合する、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  10. 前記抗ＣＣＲ８抗体の投与後、対象における抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導する、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  11. 前記ＡＤＣＣは、前記抗体またはその抗原結合部分の投与後、１μｇ／ｍＬ以下のＥＣ５０を含む、請求項１０に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  12. 前記ＡＤＣＣは、前記抗体またはその抗原結合部分の投与後、０．１μｇ／ｍＬ以下のＥＣ５０を含む、請求項１０または１１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  13. ＮＫ細胞の活性化を誘導することができる、請求項１～１２のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  14. ＮＫ細胞の表面上の４－１ＢＢ、ＩＣＡＭ－１、または４－１ＢＢ及びＩＣＡＭ－１の両方の上方制御を誘導することができる、請求項１～１３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  15. 前記対象におけるＮＫ細胞の表面上のＣＤ１６の下方制御を誘導することができる、請求項１～１４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  16. 前記対象における腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞のＮＫ細胞媒介性殺傷を誘導することができる、請求項１～１５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  17. 投与前の腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数と比較して、前記抗体またはその抗原結合部分の投与後の対象における腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数の激減を誘導する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  18. 腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数は、投与前の腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％激減される、請求項１７に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  19. 腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞によるＣＣＲ８の内在化を誘導する、請求項１～１８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  20. ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む可変重鎖（ＶＨ）を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号７、１７、２７、３７、４７、５７、６７、７７、８７、９７、１０７、１１７、１２７、１３７、１４７、１５７、及び１６７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  21. 前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号６、１６、２６、３６、４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、１２６、１３６、１４６、１５６、及び１６６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  22. 前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号５、１５、２５、３５、４５、５５、６５、７５、８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、及び１６５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２１～２５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  23. 前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、及び１７０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２１～２８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  24. 前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、９９、１０９、１１９、１２９、１３９、１４９、１５９、及び１６９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２１～３１のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  25. 前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、１４８、１５８、及び１６８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２１～３４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  26. ｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合しない、請求項１～６、及び８～２５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  27. ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む可変重鎖（ＶＨ）を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号４７、１０７、１１７、１３７、及び１４７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２６に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  28. 前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４６、１０６、１１６、１３６、及び１４６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２７に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  29. 前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号４５、１０５、１１５、１３５、及び１４５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２７または２８に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  30. 前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号５０、１１０、１２０、１４０、及び１５０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  31. 前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号４９、１０９、１１９、１３９、及び１４９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  32. 前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４８、１０８、１１８、１３８、及び１４８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２７～３１のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  33. （ａ）配列番号４５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号４７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号４８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号４９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号５０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、
    （ｂ）配列番号１０５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１０７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１０８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１０９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１１０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、
    （ｃ）配列番号１１５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１１７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１１８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１１９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１２０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、
    （ｄ）配列番号１３５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１３７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１３８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１３９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、
    （ｅ）配列番号１４５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１４６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１４７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１４８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む、請求項２７～３２のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  34. 前記ＶＨ鎖は、配列番号４１、１０１、１１１、１３１、及び１４１に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２７～３３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  35. 前記ＶＬ鎖は、配列番号４２、１０２、１１２、１３２、及び１４２に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２７～３４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  36. （ａ）配列番号４１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号４２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、
    （ｂ）配列番号１０１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１０２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、
    （ｃ）配列番号１１１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１１２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、
    （ｄ）配列番号１３１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１３２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、
    （ｅ）配列番号１４１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１４２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、を含む、請求項２７～３５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  37. ヒトＣＣＲ８及びｃｙｎｏ ＣＣＲ８に結合する、請求項１～６、及び８～２５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  38. ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む可変重鎖（ＶＨ）を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号７、１７、２７、３７、５７、６７、７７、８７、９７、１２７、１５７、及び１６７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３７に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  39. 前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号６、１６、２６、３６、５６、６６、７６、８６、９６、１２６、１５６、及び１６６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３８に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  40. 前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号５、１５、２５、３５、５５、６５、７５、８５、９５、１２５、１５５、及び１６５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３８または３９に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  41. 前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１０、２０、３０、４０、６０、７０、８０、９０、１００、１３０、１６０、及び１７０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３８～４０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  42. 前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９、１９、２９、３９、５９、６９、７９、８９、９９、１２９、１５９、及び１６９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３８～４１のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  43. 前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号８、１８、２８、３８、５８、６８、７８、８８、９８、１２８、１５８、及び１６８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３８～４２のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  44. （ａ）配列番号５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、
    （ｂ）配列番号１５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、
    （ｃ）配列番号２５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号２７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号２８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、
    （ｄ）配列番号３５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号３７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号３８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号４０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、
    （ｅ）配列番号５５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号５７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号５８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号６０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、
    （ｆ）配列番号６５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号６６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号６７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号６８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号６９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号７０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、
    （ｇ）配列番号７５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号７６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号７７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号７８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号７９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、
    （ｈ）配列番号８５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号８６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号８７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号８８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、
    （ｉ）配列番号９５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号９６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号９７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号９８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１００に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、
    （ｊ）配列番号１２５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１２７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１２８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、
    （ｋ）配列番号１５５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１５６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１５７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１５８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１５９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１６０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、
    （ｌ）配列番号１６５に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６６に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１６７に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１６８に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１６９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１７０に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、を含む、請求項３８～４３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  45. 前記ＶＨ鎖は、配列番号１、１１、２１、３１、５１、６１、７１、８１、９１、１２１、１５１、及び１６１に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３８～４４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  46. 前記ＶＬ鎖は、配列番号２、１２、２２、３２、５２、６２、７２、８２、９２、１２２、１５２、及び１６２に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３７～４５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  47. （ａ）配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、
    （ｂ）配列番号１１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、
    （ｃ）配列番号２１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、
    （ｄ）配列番号３１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号３２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、
    （ｅ）配列番号５１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号５２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、
    （ｆ）配列番号６１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号６２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、
    （ｇ）配列番号７１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号７２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、
    （ｈ）配列番号８１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号８２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、
    （ｉ）配列番号９１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号９２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、
    （ｊ）配列番号１２１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１２２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、
    （ｋ）配列番号１５１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１５２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、
    （ｌ）配列番号１６１に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び配列番号１６２に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ鎖、を含む、請求項３７～４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  48. ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、請求項１～４７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  49. 抗体の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、請求項１～４８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  50. 二重特異性抗体、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）、多重特異性抗体、バイパラトピック抗体、免疫複合体、抗体薬物複合体、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１～４９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
  51. 請求項１～４９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む、二重特異性抗体。
  52. 請求項１～４９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む、ＢｉＴｅ。
  53. 請求項１～４９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む、多重特異性抗体。
  54. 請求項１～４９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む、バイパラトピック抗体。
  55. 第１ＶＨ ＣＤＲ１、第１ＶＨ ＣＤＲ２、及び第１ＶＨ ＣＤＲ３を含む第１ＶＨドメイン；第１ＶＬ ＣＤＲ１、第１ＶＬ ＣＤＲ２、及び第１ＶＬ ＣＤＲ３を含む第１ＶＬドメイン；第２ＶＨ ＣＤＲ１、第２ＶＨ ＣＤＲ２、及び第２ＶＨ ＣＤＲ３を含む第２ＶＨドメイン；ならびに、第２ＶＬ ＣＤＲ１、第２ＶＬ ＣＤＲ２、及び第２ＶＬ ＣＤＲ３を含む第２ＶＬドメイン、を含み、
    （ａ）前記第１ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号４５、１０５、１１５、１３５、及び１４５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、
    （ｂ）前記第１ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４６、１０６、１１６、１３６、及び１４６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、及び
    （ｃ）前記第１ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号４７、１０７、１１７、１３７、及び１４７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項５１に記載の二重特異性抗体、請求項５２に記載のＢｉＴｅ、請求項５３に記載の多重特異性抗体、または請求項５４に記載のバイパラトピック抗体。
  56. （ａ）前記第１ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４８、１０８、１１８、１３８、及び１４８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、
    （ｂ）前記第１ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号 ４９、１０９、１１９、１３９、及び１４９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、及び
    （ｃ）前記第１ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号５０、１１０、１２０、１４０、及び１５０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項５１に記載の二重特異性抗体、請求項５２に記載のＢｉＴｅ、請求項５３に記載の多重特異性抗体、または請求項５５に記載のバイパラトピック抗体。
  57. （ａ）前記第２ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号５、１５、２５、３５、５５、６５、７５、８５、９５、１２５、１５５、及び１６５に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、
    （ｂ）前記第２ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号６、１６、２６、３６、５６、６６、７６、８６、９６、１２６、１５６、及び１６６に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、及び、
    （ｃ）前記第２ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号７、１７、２７、３７、５７、６７、７７、８７、９７、１２７、１５７、及び１６７に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項５５または５６に記載のバイパラトピック抗体。
  58. （ａ）前記第２ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号８、１８、２８、３８、５８、６８、７８、８８、９８、１２８、１５８、及び１６８に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、
    （ｂ）前記第２ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９、１９、２９、３９、５９、６９、７９、８９、９９、１２９、１５９、及び１６９に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、及び、
    （ｃ）前記第２ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１０、２０、３０、４０、６０、７０、８０、９０、１００、１３０、１６０、及び１７０に記載されているアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項５５～５７のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体。
  59. 請求項１～４９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む、免疫複合体。
  60. 抗体薬物複合体である、請求項５９に記載の免疫複合体。
  61. 請求項１～４９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
  62. 請求項１～４９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）。
  63. 請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分、請求項５１に記載の二重特異性抗体、請求項５２に記載のＢｉＴＥ、請求項５３に記載の多重特異性抗体、請求項５４～５８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体、請求項５９または６０に記載の免疫複合体、請求項６１に記載のＣＡＲ、あるいは、請求項６２に記載のＴＣＲ、をコードする核酸分子または核酸分子のセット。
  64. 請求項６３に記載の核酸分子または核酸分子のセットを含む、ベクターまたはベクターのセット。
  65. 請求項６１に記載のＣＡＲ、請求項６２に記載のＴＣＲ、請求項６３に記載の核酸分子または核酸分子のセット、または請求項６４に記載のベクターまたはベクターのセットを含む、細胞。
  66. 宿主細胞である、請求項６５に記載の細胞。
  67. 免疫細胞である、請求項６５または６６に記載の細胞。
  68. Ｔ細胞である、請求項６５～６７のいずれか１項に記載の細胞。
  69. 請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分、請求項５１に記載の二重特異性抗体、請求項５２に記載のＢｉＴＥ、請求項５３に記載の多重特異性抗体、請求項５４～５８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体、請求項５９または６０に記載の免疫複合体、請求項６１に記載のＣＡＲ、請求項６２に記載のＴＣＲ、請求項６３に記載の核酸分子または核酸分子のセット、請求項６４に記載のベクターまたはベクターのセット、あるいは、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の細胞、及び、医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
  70. それを必要とする対象における腫瘍を治療する方法であって、請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分、請求項５１に記載の二重特異性抗体、請求項５２に記載のＢｉＴＥ、請求項５３に記載の多重特異性抗体、請求項５４～５８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体、請求項５９または６０に記載の免疫複合体、請求項６１に記載のＣＡＲ、請求項６２に記載のＴＣＲ、請求項６３に記載の核酸分子または核酸分子のセット、請求項６４に記載のベクターまたはベクターのセット、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の細胞、あるいは、請求項６９に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
  71. 腫瘍浸潤性制御性Ｔ（「Ｔｒｅｇ」）細胞を低減、激減、または殺傷する方法であって、Ｔｒｅｇ細胞を、請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分、請求項１～５０のいずれか１項に記載の二重特異性抗体、請求項５１に記載の二重特異性抗体、請求項５２に記載のＢｉＴＥ、請求項５３に記載の多重特異性抗体、請求項５４～５８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体、請求項５９または６０に記載の免疫複合体、請求項６１に記載のＣＡＲ、請求項６２に記載のＴＣＲ、請求項６３に記載の核酸分子または核酸分子のセット、請求項６４に記載のベクターまたはベクターのセット、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の細胞、あるいは、請求項６９に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
  72. ＮＫ細胞を活性化するか、または腫瘍浸潤性制御性Ｔ（「Ｔｒｅｇ」）細胞のＮＫ細胞媒介性殺傷を誘導する方法であって、Ｔｒｅｇ細胞を、請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分、請求項１～５０のいずれか１項に記載の二重特異性抗体、請求項５１に記載の二重特異性抗体、請求項５２に記載のＢｉＴＥ、請求項５３に記載の多重特異性抗体、請求項５４～５８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体、請求項５９または６０に記載の免疫複合体、請求項６１に記載のＣＡＲ、請求項６２に記載のＴＣＲ、請求項６３に記載の核酸分子または核酸分子のセット、請求項６４に記載のベクターまたはベクターのセット、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の細胞、あるいは、請求項６９に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
  73. 前記接触させることは、インビトロまたはエクスビボで行われる、請求項７１または７２に記載の方法。
  74. 前記接触させることは、インビボで行われる、請求項７１または７２に記載の方法。
  75. 前記抗体またはその抗原結合部分は、ＮＫ細胞の活性化を誘導する、請求項７０～７４のいずれか１項に記載の方法。
  76. 前記抗体またはその抗原結合部分は、ＮＫ細胞の表面上の４－１ＢＢ、ＩＣＡＭ－１、または４－１ＢＢ及びＩＣＡＭ－１の両方の上方制御を誘導する、請求項７０～７５のいずれか１項に記載の方法。
  77. 前記抗体またはその抗原結合部分は、ＮＫ細胞の表面上のＣＤ１６の下方制御を誘導する、請求項７０～７６のいずれか１項に記載の方法。
  78. 前記抗体またはその抗原結合部分は、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞のＮＫ細胞媒介性殺傷を誘導する、請求項７０～７７のいずれか１項に記載の方法。
  79. 前記抗体またはその抗原結合部分は、前記抗体またはその抗原結合部分の不在下での腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数と比較して、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数を激減させる、請求項７０～７８のいずれか１項に記載の方法。
  80. 前記抗体またはその抗原結合部分は、前記抗体またはその抗原結合部分の不在下での腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の数を激減させる、請求項７０～７９のいずれか１項に記載の方法。
  81. 前記抗体またはその抗原結合部分は、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞によるＣＣＲ８の内在化を誘導する、請求項７０～８０のいずれか１項に記載の方法。
  82. 前記腫瘍は、カポジ肉腫、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球前骨髄球骨髄単球性単球性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、バーキットリンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、真性多血症リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、固形腫瘍、肉腫、及び癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸肉腫、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、上咽頭癌、食道癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳及び中枢神経系（ＣＮＳ）癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃癌、上皮内腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌（小細胞、大細胞）、黒色腫、神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、唇、舌、口、及び咽頭）、卵巣癌、膵臓癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌；呼吸器系癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、及び泌尿器系癌、あるいはこれらの任意の組み合わせ、からなる群から選択される、請求項７０～８１のいずれか１項に記載の方法。
  83. 前記腫瘍は、難治性または再発性である、請求項７０～８２のいずれか１項に記載の方法。
  84. 前記腫瘍は、進行性、局所的に進行性、または転移性である、請求項７０～８３のいずれか１項に記載の方法。
  85. 追加の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項７０～８４のいずれか１項に記載の方法。
  86. 前記追加の抗癌剤は、小分子、ポリペプチド、放射線療法、手術、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記追加の抗癌剤は、化学療法を含む、請求項８５または８６に記載の方法。
  88. 前記化学療法は、白金ベースの化学療法を含む、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記追加の抗癌剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ１１２Ｒ阻害剤、ＴＡＭ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＣＣＬ２２阻害剤、ＮＫ細胞活性化を誘導する薬剤、またはこれらの組み合わせを含む、請求項８５～８８のいずれか１項に記載の方法。
  90. 前記追加の抗癌剤は、ＰＤ－１アンタゴニストを含む、請求項８５～８９のいずれか１項に記載の方法。
  91. 前記ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される、請求項９０に記載の方法。
  92. 前記追加の抗癌剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む、請求項８５～９１のいずれか１項に記載の方法。
  93. 前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びＢＭＳ－９３６５５９からなる群から選択される、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記追加の抗癌剤は、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、カボザンチニブ（ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ（登録商標））、アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））、レンバチニブ（ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、エパカドスタット、ＮＫＴＲ－２１４（ＣＤ－１２２バイアスアゴニスト）、チボザニブ（ＦＯＴＩＶＤＡ（登録商標））、アベキシノスタット、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、トレメリムマブ、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））、ニラパリブ、サボリチニブ、ボロラニブ（Ｘ－８２）、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＯ（登録商標））、ドナフェニブ（マルチキナーゼ阻害剤）、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０）、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＪＸ－５９４）、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、カプセル化ドキソルビシン（ＴＨＥＲＭＯＤＯＸ（登録商標））、チバンチニブ（ＡＲＱ１９７）、ＡＤＩ－ＰＥＧ２０、ビニメチニブ、アパチニブメシレート、ニンテダニブ、リリルマブ、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＭＺＩ（登録商標））、セミプリマブ－ｒｗｌｃ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））、チスレリズマブ、スパルタリズマブ、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される抗癌剤を含む、請求項８５～９３のいずれか１項に記載の方法。
  95. 前記追加の抗癌剤は、ＴＩＭ－３阻害剤を含む、請求項８５～９４のいずれか１項に記載の方法。
  96. 前記ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＧＢ４５３またはＴＳＲ－０２２である、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記追加の抗癌剤は、ＬＡＧ－３阻害剤を含む、請求項８５～９６のいずれか１項に記載の方法。
  98. 前記ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ－９８６０１６、及びＴＳＲ－０３３からなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。
  99. 前記追加の抗癌剤は、ＴＩＧＩＴ阻害剤を含む、請求項８５～９８のいずれか１項に記載の方法。
  100. 前記追加の抗癌剤は、ＣＤ１１２Ｒ阻害剤を含む、請求項８５～９９のいずれか１項に記載の方法。
  101. 前記追加の抗癌剤は、ＴＡＭ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ）阻害剤を含む、請求項８５～１００のいずれか１項に記載の方法。
  102. 前記追加の抗癌剤は、４－１ＢＢアゴニストを含む、請求項８５～１０１のいずれか１項に記載の方法。
  103. 前記追加の抗癌剤は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を含む、請求項８５～１０２のいずれか１項に記載の方法。
  104. 前記追加の抗癌剤は、ＣＣＬ２阻害剤を含む、請求項８５～１０３のいずれか１項に記載の方法。
  105. 前記追加の抗癌剤は、ＮＫ細胞活性化を誘導する薬剤を含む、請求項８５～１０４のいずれか１項に記載の方法。
  106. 前記抗体またはその抗原結合部分は、前記追加の抗癌剤の前に投与される、請求項８５～１０５のいずれか１項に記載の方法。
  107. 前記抗体またはその抗原結合部分は、前記追加の抗癌剤の後に投与される、請求項８５～１０５のいずれか１項に記載の方法。
  108. 前記抗体またはその抗原結合部分、及び前記追加の抗癌剤は、同時投与される、請求項８５～１０５のいずれか１項に記載の方法。
  109. 抗体またはその抗原結合部分を作製する方法であって、適切な条件下で請求項６５～６８のいずれか１項に記載の細胞を培養することを含む、前記方法。
  110. 前記抗体またはその抗原結合部分を単離することをさらに含む、請求項１０９に記載の方法。
  111. それを必要とする対象の腫瘍の治療における医薬品の製造のための、請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分、請求項１～５０のいずれか１項に記載の二重特異性抗体、請求項５１に記載の二重特異性抗体、請求項５２に記載のＢｉＴＥ、請求項５３に記載の多重特異性抗体、請求項５４～５８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体、請求項５９または６０に記載の免疫複合体、請求項６１に記載のＣＡＲ、請求項６２に記載のＴＣＲ、請求項６３に記載の核酸分子または核酸分子のセット、請求項６４に記載のベクターまたはベクターのセット、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の細胞、あるいは、請求項６９に記載の医薬組成物の、使用。
  112. それを必要とする対象における腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞を低減、激減、または殺傷する際の医薬品の製造のための、請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分、請求項１～５０のいずれか１項に記載の二重特異性抗体、請求項５１に記載の二重特異性抗体、請求項５２に記載のＢｉＴＥ、請求項５３に記載の多重特異性抗体、請求項５４～５８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体、請求項５９または６０に記載の免疫複合体、請求項６１に記載のＣＡＲ、請求項６２に記載のＴＣＲ、請求項６３に記載の核酸分子または核酸分子のセット、請求項６４に記載のベクターまたはベクターのセット、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の細胞、あるいは、請求項６９に記載の医薬組成物の、使用。
  113. それを必要とする対象における、ＮＫ細胞を活性化するかまたは腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞のＮＫ細胞媒介性殺傷を誘導する際の医薬品の製造のための、請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分、請求項１～５０のいずれか１項に記載の二重特異性抗体、請求項５１に記載の二重特異性抗体、請求項５２に記載のＢｉＴＥ、請求項５３に記載の多重特異性抗体、請求項５４～５８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体、請求項５９または６０に記載の免疫複合体、請求項６１に記載のＣＡＲ、請求項６２に記載のＴＣＲ、請求項６３に記載の核酸分子または核酸分子のセット、請求項６４に記載のベクターまたはベクターのセット、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の細胞、あるいは、請求項６９に記載の医薬組成物の、使用。
  114. それを必要とする対象における腫瘍を治療する方法で使用するための、請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分、請求項１～５０のいずれか１項に記載の二重特異性抗体、請求項５１に記載の二重特異性抗体、請求項５２に記載のＢｉＴＥ、請求項５３に記載の多重特異性抗体、請求項５４～５８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体、請求項５９または６０に記載の免疫複合体、請求項６１に記載のＣＡＲ、請求項６２に記載のＴＣＲ、請求項６３に記載の核酸分子または核酸分子のセット、請求項６４に記載のベクターまたはベクターのセット、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の細胞、あるいは、請求項６９に記載の医薬組成物。
  115. それを必要とする対象における腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞を低減、激減、または殺傷する方法で使用するための、請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分、請求項１～５０のいずれか１項に記載の二重特異性抗体、請求項５１に記載の二重特異性抗体、請求項５２に記載のＢｉＴＥ、請求項５３に記載の多重特異性抗体、請求項５４～５８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体、請求項５９または６０に記載の免疫複合体、請求項６１に記載のＣＡＲ、請求項６２に記載のＴＣＲ、請求項６３に記載の核酸分子または核酸分子のセット、請求項６４に記載のベクターまたはベクターのセット、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の細胞、あるいは、請求項６９に記載の医薬組成物。
  116. それを必要とする対象における、ＮＫ細胞を活性化するかまたは腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞のＮＫ細胞媒介性殺傷を誘導する方法で使用するための、請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分、請求項１～５０のいずれか１項に記載の二重特異性抗体、請求項５１に記載の二重特異性抗体、請求項５２に記載のＢｉＴＥ、請求項５３に記載の多重特異性抗体、請求項５４～５８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体、請求項５９または６０に記載の免疫複合体、請求項６１に記載のＣＡＲ、請求項６２に記載のＴＣＲ、請求項６３に記載の核酸分子または核酸分子のセット、請求項６４に記載のベクターまたはベクターのセット、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の細胞、あるいは、請求項６９に記載の医薬組成物。
  117. 前記抗体またはその抗原結合部分は、脱フコシル化される、請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分、請求項５１に記載の二重特異性抗体、請求項５２に記載のＢｉＴＥ、請求項５３に記載の多重特異性抗体、請求項５４～５８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体、請求項５９または６０に記載の免疫複合体、請求項６１に記載のＣＡＲ、あるいは、請求項６２に記載のＴＣＲ。
  118. 前記抗体またはその抗原結合部分は、脱フコシル化される、請求項７０～１１０のいずれか１項に記載の方法。
JP2022535120A 2020-01-06 2021-01-06 抗ｃｃｒ８抗体及びその使用 Pending JP2023509323A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062957758P 2020-01-06 2020-01-06
US62/957,758 2020-01-06
US202062985152P 2020-03-04 2020-03-04
US62/985,152 2020-03-04
US202063198803P 2020-11-13 2020-11-13
US63/198,803 2020-11-13
PCT/US2021/012329 WO2021142002A1 (en) 2020-01-06 2021-01-06 Anti-ccr8 antibodies and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023509323A true JP2023509323A (ja) 2023-03-08
JPWO2021142002A5 JPWO2021142002A5 (ja) 2024-01-04

Family

ID=74418541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022535120A Pending JP2023509323A (ja) 2020-01-06 2021-01-06 抗ｃｃｒ８抗体及びその使用

Country Status (10)

Country Link
US (2) US11859000B2 (ja)
EP (1) EP4087607A1 (ja)
JP (1) JP2023509323A (ja)
KR (1) KR20220122628A (ja)
CN (1) CN114929278A (ja)
BR (1) BR112022011749A2 (ja)
CA (1) CA3160204A1 (ja)
IL (1) IL294330A (ja)
MX (1) MX2022008341A (ja)
WO (1) WO2021142002A1 (ja)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2022008341A (es) 2020-01-06 2022-08-10 Vaccinex Inc Anticuerpos anti-ccr8 y usos de estos.
TW202216771A (zh) * 2020-06-26 2022-05-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於治療應用之ccr8抗體
CN116589583A (zh) 2020-10-16 2023-08-15 礼新医药科技(上海)有限公司 抗ccr8单克隆抗体及其用途
CN117295820A (zh) 2021-03-31 2023-12-26 盐野义制药株式会社 以ccr8作为抗原识别的嵌合抗原受体
PE20240363A1 (es) * 2021-06-04 2024-03-04 Amgen Inc Anticuerpos anti-ccr8 y usos de los mismos
IL307533A (en) * 2021-07-27 2023-12-01 Abbvie Inc Anti-CCR8 antibodies
CN118176210A (zh) * 2021-08-20 2024-06-11 高诚生物医药公司 抗ccr8抗体及其用途
CN116789820A (zh) * 2022-03-18 2023-09-22 北京天诺健成医药科技有限公司 一种新型免疫调节剂的开发和应用
WO2023206350A1 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 Analytical Biosciences Shanghai Limited Anti-ccr8 antibodies and uses thereof
WO2023230473A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies that bind to human ccr8
WO2023240135A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional chelators and conjugates
WO2024008110A1 (zh) * 2022-07-07 2024-01-11 四川思柏沃生物技术有限公司 抗ccr8抗体及其应用
WO2024027823A1 (en) * 2022-08-04 2024-02-08 Beigene, Ltd. Anti-ccr8 antibodies and methods of use
WO2024040216A2 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Fibrogen, Inc. Anti-ccr8 antibodies and uses thereof
WO2024062072A2 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Domain Therapeutics Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use
WO2024062076A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Domain Therapeutics Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use
WO2024062082A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Domain Therapeutics Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use
WO2024062019A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Synabs Anti-ccr8 antibodies and uses thereof
WO2024094003A1 (zh) * 2022-11-04 2024-05-10 普米斯生物技术(珠海)有限公司 抗ccr8的抗体及其用途
WO2024109657A1 (zh) * 2022-11-22 2024-05-30 上海宏成药业有限公司 抗ccr8抗体及其用途
WO2024120418A1 (zh) * 2022-12-07 2024-06-13 广东菲鹏制药股份有限公司 抗ccr8抗体及其应用
CN117285627B (zh) * 2023-09-06 2024-06-14 百济神州(上海)生物科技有限公司 抗ccr8抗体及其用途

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4263428A (en) 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
EP0088046B1 (de) 1982-02-17 1987-12-09 Ciba-Geigy Ag Lipide in wässriger Phase
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US4615885A (en) 1983-11-01 1986-10-07 Terumo Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing urokinase
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
EP0768377A1 (en) 1988-09-02 1997-04-16 Protein Engineering Corporation Generation and selection of recombinant varied binding proteins
WO1991010737A1 (en) 1990-01-11 1991-07-25 Molecular Affinities Corporation Production of antibodies using gene libraries
US5780225A (en) 1990-01-12 1998-07-14 Stratagene Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5698426A (en) 1990-09-28 1997-12-16 Ixsys, Incorporated Surface expression libraries of heteromeric receptors
ATE164395T1 (de) 1990-12-03 1998-04-15 Genentech Inc Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US6565841B1 (en) 1991-03-15 2003-05-20 Amgen, Inc. Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
CA2108147C (en) 1991-04-10 2009-01-06 Angray Kang Heterodimeric receptor libraries using phagemids
EP0940468A1 (en) 1991-06-14 1999-09-08 Genentech, Inc. Humanized antibody variable domain
US5885793A (en) 1991-12-02 1999-03-23 Medical Research Council Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage
US5470582A (en) 1992-02-07 1995-11-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US6005079A (en) 1992-08-21 1999-12-21 Vrije Universiteit Brussels Immunoglobulins devoid of light chains
DE69334305D1 (de) 1992-08-21 2010-01-28 Univ Bruxelles Immunoglobuline ohne leichte Ketten
WO1994025591A1 (en) 1993-04-29 1994-11-10 Unilever N.V. PRODUCTION OF ANTIBODIES OR (FUNCTIONALIZED) FRAGMENTS THEREOF DERIVED FROM HEAVY CHAIN IMMUNOGLOBULINS OF $i(CAMELIDAE)
WO1994029351A2 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Celltech Limited Antibodies
AU696293B2 (en) 1993-12-08 1998-09-03 Genzyme Corporation Process for generating specific antibodies
AU1736495A (en) 1994-01-31 1995-08-15 Trustees Of Boston University Polyclonal antibody libraries
US5516637A (en) 1994-06-10 1996-05-14 Dade International Inc. Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
ATE219517T1 (de) 1995-08-18 2002-07-15 Morphosys Ag Protein-/(poly)peptidbibliotheken
JP2978435B2 (ja) 1996-01-24 1999-11-15 チッソ株式会社 アクリロキシプロピルシランの製造方法
WO1997042217A1 (en) 1996-05-06 1997-11-13 The Uab Research Foundation Radiolabeled fusion toxins for cancer therapy
WO1999051642A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Genentech, Inc. Antibody variants and fragments thereof
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6995259B1 (en) 1998-10-23 2006-02-07 Sirna Therapeutics, Inc. Method for the chemical synthesis of oligonucleotides
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
KR100887482B1 (ko) 1999-01-15 2009-03-10 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
DK1572744T3 (da) 2002-12-16 2010-09-20 Genentech Inc Immunoglobulinvarianter og deres anvendelser
EP2357201B1 (en) 2004-04-13 2017-08-30 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-P-selectin antibodies
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
EP1928506A4 (en) 2005-08-19 2009-10-21 Abbott Lab IMMUNOGLOBULIN HAVING TWO VARIABLE DOMAINS AND USES THEREOF
WO2007044756A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Icos Corporation Monoclonal antibodies recognizing human ccr8
WO2013131010A2 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Function of chemokine receptor ccr8 in melanoma metastasis
GB2519786A (en) 2013-10-30 2015-05-06 Sergej Michailovic Kiprijanov Multivalent antigen-binding protein molecules
CA2931641C (en) 2013-12-30 2022-05-10 Epimab Biotherapeutics Inc. Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof
US9300829B2 (en) 2014-04-04 2016-03-29 Canon Kabushiki Kaisha Image reading apparatus and correction method thereof
WO2018112033A1 (en) 2016-12-13 2018-06-21 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for targeting tumor-infiltrating tregs
RU2730984C1 (ru) * 2017-03-29 2020-08-26 Сионоги Энд Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для лечения злокачественного новообразования
MX2022008341A (es) 2020-01-06 2022-08-10 Vaccinex Inc Anticuerpos anti-ccr8 y usos de estos.

Also Published As

Publication number Publication date
TW202136314A (zh) 2021-10-01
CN114929278A (zh) 2022-08-19
BR112022011749A2 (pt) 2022-08-30
MX2022008341A (es) 2022-08-10
IL294330A (en) 2022-08-01
CA3160204A1 (en) 2021-07-15
AU2021205877A1 (en) 2022-06-09
EP4087607A1 (en) 2022-11-16
US20240182588A1 (en) 2024-06-06
US20210238292A1 (en) 2021-08-05
KR20220122628A (ko) 2022-09-02
US11859000B2 (en) 2024-01-02
WO2021142002A1 (en) 2021-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11859000B2 (en) Anti-CCR8 antibodies and uses thereof
US11752207B2 (en) Agonist antibodies that bind human CD137 and uses thereof
JP7328983B2 (ja) 抗ｉｌ－２７抗体及びその使用
US20220259299A1 (en) Anti-il-27 antibodies and uses thereof
US11851497B2 (en) CD137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof
US20220111047A1 (en) Formulations of antibodies that bind human cd137 and uses thereof
AU2021205877B2 (en) Anti-CCR8 antibodies and uses thereof
BR122023027378A2 (pt) Uso de um anticorpo ou porção de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a um ou mais aminoácidos dentro do domínio n-terminal extracelular do ccr8 humano, vetor e métodos para reduzir, causar depleção ou matar células t reguladoras infiltrantes de tumor e para ativar células nk ou induzir a morte mediada por células nk de células t reguladoras infiltrantes de tumor

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231221

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231221

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20231221

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240129

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240418