JP2023507461A - ＲＯＲγモジュレーターのホスフェート誘導体及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(I)のホスフェート誘導体、及びその治療的使用、好ましくは呼吸器疾患を処置するためのその治療的使用に関する。本発明は更に、医薬組成物及びそのような化合物を含むデバイスにも関する。

Description

本発明は、医薬、特にRORγモジュレーターのホスフェート誘導体の分野に関する。本発明はまた、そのような誘導体を含む医薬組成物、並びに呼吸器疾患を予防及び/又は処置するためのその使用にも関する。
気道炎症に関連した呼吸器障害には、喘息及びCOPD(慢性閉塞性肺疾患)を含めていくつかの重度肺疾患が含まれる。喘息患者の気道には、炎症性白血球が浸潤しており、そのうちで好酸球が最も顕著な成分であると考えられる。気道ニューロンの炎症感作は、鼻粘膜感受性を増加させ、刺激の感覚を高め、体液分泌、気道狭窄、及び気管支収縮を促進すると考えられる。酸化ストレスは、ウイルス感染症、喘息、鼻炎、及びCOPDを含めて大部分の急性及び慢性の炎症性気道状態の特徴である。喘息及びCOPDは、気道閉塞に関連した主な慢性疾患である。慢性閉塞性肺疾患のためのグローバルイニシアティブは、喘息とCOPDの違いのガイドラインを規定する。喘息は、気道閉塞がほとんど可逆的である慢性炎症性疾患であると考えられるが、COPDの場合には気道閉塞がほとんど不可逆的である。喘息は、COPDの場合の(粒子及びある種の気体のような)有害物質と異なって(アレルゲンのような)感作物質の吸入によって引き起こされるとも考えられる。両方とも炎症性成分を有すると考えられるが、喘息における炎症は、大部分が好酸球性及びCD-4駆動性の炎症であるが、COPDにおいては、大部分が好中球性及びCD-8駆動性の炎症であると考えられる。肺気腫は、両肺の小さい気嚢である肺胞が空気で満たされている、COPDの1つのタイプである。空気がこれらの嚢において増大し続けるにつれて、これらの嚢は拡大し、破裂し、又は損傷を受け、瘢痕組織を形成する可能性がある。患者は、次第に息切れするようになる。
レチノイン酸関連オーファン受容体γ(RORγ)は、3つの遺伝子;RORA、RORB及びRORC(RORγとも呼ばれる)を含む、核内受容体のRORサブファミリーのメンバーである。免疫系特異的アイソフォームRORγtは、いくつかの異なった免疫細胞タイプに限定される。RORγtは、CD4+ヘルパーT細胞のサブセットであり、多くの免疫及び炎症性疾患にとって重要な病原因子とみなされるIL-17A、IL-17F、IL-22、及びIL-23等いくつかの炎症性サイトカインを産生する最も顕著な細胞であるヘルパーT17型(Th17)細胞の分化プログラムの重要な系譜決定転写因子である。RORγt活性モジュレーションによって、IL-17依存性の免疫及び炎症反応がモジュレートされる。RORγt活性をモジュレートすることができる化合物は、呼吸器疾患等多数の医学的障害の処置において治療上の利点をもたらすものと予想される。
したがって、RORγtは有望な医学的標的として、具体的に研究され、新規RORγtモジュレーターが発見されてきた。例えば、WO2018/138362には、RORγtモジュレーターとして新規N-{[2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](フェニル)メチル}-2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)アセトアミド誘導体、並びに免疫、炎症性、代謝性、線維性、及び胆汁うっ滞性疾患を含めていくつかの治療におけるその使用が開示されている。
活性薬物の生命体への放出の制御は、それらのバイオアベイラビリティを増加させるために医薬分野において現在使用されている新規治療の別の研究手法である。
WO2018/138362 WO2016/102633 WO2018/138359
J. Pharm. Sci.、1977、66、2 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G. Wermuth編、2002
しかし、呼吸器疾患等のROR関連疾患に対してより効率的な処置をもたらすために改善された薬物動態特性を有する新規RORモジュレーターを同定する必要性が依然として存在する。
こういった文脈の中で、本発明者らは、改善された有利な薬物動態特性を有するRORモジュレーターの新規ホスフェート誘導体を提供した。本発明者らは、そのようなホスフェート誘導体が、水に対する溶解度及び安定性の改善並びに生命体における代謝の改善、それにより生命体、更に詳細には両肺におけるRORモジュレーターの吸収の促進を示すことを明らかにした。
したがって、本発明は、次式(I)を有する化合物、並びにその立体異性体及び医薬塩を提供する
Figure 2023507461000001
[式中、
● Aは、次式(a)の環であり、
Figure 2023507461000002
・ Bは、NH基、酸素原子、又はSO2基を表し、
・ R7は、水素、ハロゲン、又は(C1～C6)アルキルオキシ基を表し、
・ R8は、水素又は(C1～C6)アルキル基を表し、
● R1a及びR1cは独立に、水素、(C1～C6)アルキル基、(C1～C6)アルキルオキシ基、ハロゲン、又は(C1～C6)アルキル基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを表し、
● R2は、(C1～C6)アルキル基、又はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される環を表し、前記環は、(C1～C6)アルキル基及びハロゲンからなる群から選択される少なくとも1個の基によって置換されていてもよく、
● R3及びR3'は独立に、水素又は(C1～C6)アルキル基を表し、或いはR3とR3'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成することができ、
● Xは、(C1～C6)アルキル基を表し、
● R5及びR6は独立に、水素又は(C1～C6)アルキル基を表す]。
特定の実施形態において、Aは、次式(a1)又は(a2)を有する。
Figure 2023507461000003
好ましくは、BはNH基である。
別の特定の実施形態において、式(I)の化合物は、
● R1aが、(C1～C6)アルキル基、好ましくはメチル、(C1～C6)アルキルオキシ基、ハロゲン、又はヘテロシクロアルキル、好ましくはピペリジニルを表し、
● R1cが、水素、(C1～C6)アルキル基、好ましくはメチル、(C1～C6)アルキルオキシ基、又はハロゲンを表す
ような化合物である。
別の特定の実施形態において、R2は、ヘテロアリール、好ましくはフラニルを表し、前記ヘテロアリールは、(C1～C6)アルキル基及びハロゲン、好ましくはメチル及び塩素からなる群から選択される少なくとも1個の基によって置換されていてもよい。
別の特定の実施形態において、R5及びR6は水素を表す。
別の特定の実施形態において、Xは、直鎖状(C1～C6)アルキル基、好ましくは-CH2-CH2-基である。
別の特定の実施形態において、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、又はカルシウム塩、好ましくはナトリウム塩である。
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式(I)の化合物は、
- {2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- 二ナトリウム2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- {2-[5-(1-{[(2-メトキシ-4-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- 二ナトリウム2-[5-(1-{[(2-メトキシ-4-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- {2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- 二ナトリウム{2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- {2-[5-(1-{[(3-クロロフェニル)(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- 二ナトリウム2-[5-(1-{[(3-クロロフェニル)(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- {2-[5-(1-{[(4-メトキシ-2-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- 二ナトリウム2-[5-(1-{[(4-メトキシ-2-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- (2-{5-[1-({[4-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エトキシ)ホスホン酸;
- 二ナトリウム2-{5-[1-({[4-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エチルホスフェート
- {2-[5-(1-{[シクロプロピル(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- 二ナトリウム2-[5-(1-{[シクロプロピル(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- (2-{5-[1-({[4-メチル-2-(モルホリン-4-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エトキシ)ホスホン酸;
- 二ナトリウム2-{5-[1-({[4-メチル-2-(モルホリン-4-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エチルホスフェート;
- {2-[5-(1-{[(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- 二ナトリウム2-[5-(1-{[(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- ({5-[({[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}カルバモイル)メチル]-1H-インドール-3-イル}メチルオキシ)ホスホン酸;
- 二ナトリウム({5-[({[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}カルバモイル)メチル]-1H-インドール-3-イル}メチルオキシ)ホスホン酸;
- {2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-クロロフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- 二ナトリウム2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-クロロフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- {2-[5-(1-{[(4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- 二ナトリウム2-[5-(1-{[(4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスホネート;
- 2-(5-(1-(((2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル)カルバモイル)シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル)-2-メチルプロピルオキシ)ホスホン酸;及び
- 二ナトリウム2-(5-(1-(((2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル)カルバモイル)シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル)-2-メチルプロピルホスフェート
からなる群から選択される。
本発明の別の目的は、薬物としての使用のための本明細書に定義される式(I)の化合物である。本発明の別の目的は、本明細書に定義される式(I)の化合物と薬学的に許容される添加物とを含む医薬組成物である。もう1つの別の特定の実施形態において、本発明は、好中球性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息とCOPDのオーバーラップ症候群(ACOS)、特発性肺線維症(IPF)、及び鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎(CRSwNP)等呼吸器疾患を処置するための使用のための式(I)の化合物又はそれを含む医薬組成物に関する。
特定の実施形態において、医薬組成物は、懸濁液、ゲル、油、粉末、エアロゾル、又はスプレーの形をとる。別の特定の実施形態において、組成物は、経鼻吸入によって投与される。
本発明の別の目的は、本明細書に定義される医薬組成物を含むデバイスである。好ましい実施形態において、デバイスは、ドライパウダー吸入器(DPI)又は定量噴霧式吸入器(MDI)である。
式(I)の化合物の一般的合成スキームを示す図である。 Cpd.2の気管支肺胞洗浄液(Balf)における代謝安定性を示す図である。 Cpd.2を0.1mg/kgで点鼻した後の、肺組織におけるCpd.2の脱ホスフェート誘導体Cpd.Aのインビボ吸収研究を示す図である。 Cpd.2を2.0mg/kgで点鼻した後の、肺組織におけるCpd.2の脱ホスフェート誘導体Cpd.Aのインビボ吸収研究を示す図である。 Cpd.2を0.1mg/kgで点鼻した後の、肺組織におけるCpd.2のインビボ吸収研究を示す図である。 Cpd.2を2.0mg/kgで点鼻した後の、肺組織におけるCpd.2のインビボ吸収研究を示す図である。
定義
本発明によれば、以下の用語は、以下の意味を有する。
例えばC1～C6等の接頭辞が付いている本明細書に記載される用語は、C1～C2等のより少ない数の炭素原子についても使用することができる。例えば、用語C1～C6が使用される場合、対応する炭化水素鎖は1～6個の炭素原子、特に1、2、3、4、5、又は6個の炭素原子を含みうることを意味する。例えば、用語C1～C3が使用される場合、対応する炭化水素鎖は1～3個の炭素原子、特に1、2、又は3個の炭素原子を含みうることを意味する。
用語「アルキル」は、直鎖状又は分枝状飽和脂肪族基を指す。用語「(C1～C6)アルキル」は、更に詳細にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルを意味する。好ましい実施形態において、「アルキル」はメチルである。
用語「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、-O-(エーテル)結合によって分子に結合している、以上に定義されるアルキル基に相当する。(C1～C6)アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、又はヘキシルオキシが挙げられる。好ましい実施形態において、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、より好ましくはメトキシである。
用語「シクロアルキル」は、3～20個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の単環、二環又は三環式アルキル基に相当する。それは、縮合、架橋、又はスピロ連結シクロアルキル基も包含する。用語「シクロアルキル」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、好ましくはシクロプロピルを包含する。用語「スピロシクロアルキル」は、例えばスピロシクロプロピルを包含する。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1個の窒素、酸素、又は硫黄原子等のヘテロ原子、好ましくは少なくとも1個の窒素原子を更に含む、以上に定義される飽和又は不飽和のシクロアルキル基に相当する。それは、縮合、架橋、又はスピロ連結ヘテロシクロアルキル基も包含する。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ジオキソラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、アゼチジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,4-ジオキサニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピロリジニル、オキソゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、ジチオラニル、アゼパニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ジチオラニル基及びアゼパニル基、より好ましくはピペリジニル基である。
用語「アリール」は、6～12個の炭素原子を有する単環又は二環式芳香族炭化水素に相当する。例えば、用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、又はアントラセニルを包含する。好ましい実施形態において、アリールはフェニルである。
用語「環式」は、以上に定義されるシクロアルキル基又はアリール基を指す。
本明細書では用語「ヘテロアリール」は、5～14個の原子を含み、少なくとも1個の窒素、酸素又は硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族単環又は多環式基に相当する。本明細書では用語は「ヘテロアリール」は、「縮合アリールヘテロシクロアルキル」及び「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」を更に包含する。用語「縮合アリールヘテロシクロアルキル」及び「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、以上に定義されるアリール又はヘテロアリールがそれぞれ以上に定義されるヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルに少なくとも2個の炭素によって結合されている二環式基に相当する。他の用語では、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ炭素結合をヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと共有している。そのような単環及び多環式ヘテロアリール基の例として、ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアジニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾオキサゼピニル、イサチニル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、又はチオフラニルがありうる。好ましい実施形態において、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル、より好ましくはフラニルである。
用語「ヘテロ環式」は、以上に定義されるヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を指す。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、好ましくはフッ素原子又は塩素原子に相当する。
「少なくとも～によって置換されている」という表現は、基が一覧の1個又は数個の基によって置換されていることを意味する。
「置換されていてもよい」という表現は、基が置換されていない又は一覧の1個若しくは数個の基によって置換されていることを意味する。
「立体異性体」は、同じ分子式及び結合原子の配列を有するが、それらの原子の空間における3D次元配向が異なる異性化合物である。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、Cis-trans及びE-Z異性体、配座異性体、互変異性体、並びにアノマーが含まれる。本発明の好ましい実施形態において、立体異性体には、ジアステレオマー及びエナンチオマーが含まれる。
「薬学的に許容される塩」には、無機酸塩及び有機酸塩が含まれる。好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等が挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。薬学的に許容される無機酸付加塩又は有機酸付加塩の別の例としては、J. Pharm. Sci.、1977、66、2及びHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G. Wermuth編、2002に列挙された薬学的に許容される塩が挙げられる。「薬学的に許容される塩」には、無機塩基塩及び有機塩基塩も含まれる。好適な無機塩基の代表例としては、ナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩若しくはマグネシウム塩、又はアンモニウム塩が挙げられる。有機塩基との好適な塩の代表例としては、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩が挙げられる。好ましい実施形態において、塩は、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩である。より好ましい実施形態において、塩はナトリウム塩である。更により好ましい実施形態において、塩は二ナトリウム塩である。
本明細書では用語「処置」、「処置する」又は「処置すること」は、疾患、特に呼吸器疾患の治療、防止、予防及び遅延等の、患者の健康状態を改善するように意図されたいずれの行為も指す。いくつかの実施形態において、そのような用語は、疾患又はそれに関連している症状の改善又は根絶を指す。他の実施形態において、この用語は、そのような疾患の対象への1種又は複数の治療剤の投与に起因する、疾患の拡散又は悪化を最小限に抑えることを指す。
本明細書では用語「対象」、「個体」又は「患者」は互いに交換でき、動物、好ましくは哺乳類、更により好ましくは成人、小児、新生児及び出生前段階のヒトを含めてヒトを指す。しかし、用語「対象」は、非ヒト動物、特に哺乳類、例えばとりわけイヌ、ネコ、ウマ、雌牛、ブタ、ヒツジ及び非ヒト霊長類も指すことができる。
用語「量(quantity)」、「量(amount)」、及び「用量」は、本明細書において同義に使用され、分子の絶対的定量を指すことができる。
本明細書では用語「活性源」、「活性成分」及び「医薬品活性成分」は同意義であり、治療効果を有する医薬組成物の成分を指す。
本発明において、用語「RORガンマ」、「RORγ」及び「RORg」は同義に使用される。本明細書では「RORγモジュレーター」は、RORγの活性を直接的又は間接的にモジュレートする化合物を指す。特に、RORγモジュレーターは、RORγの活性を直接的又は間接的にモジュレートし、特に阻害又は活性化し、更に詳細には阻害する。RORγモジュレーターとしては、RORγのアンタゴニスト、インバースアゴニスト及びアゴニスト、特にアンタゴニスト及びインバースアゴニストが挙げられる。
本明細書では用語「治療効果」は、疾患又は障害の出現又は発症を予防し又は遅延させ、或いは疾患若しくは障害を治癒し又は疾患若しくは障害の影響を減じることができる本発明による活性成分又は医薬組成物によって誘導される効果を指す。
本明細書では用語「有効量」は、疾患、特に呼吸器疾患の有害な影響を予防、除去又は低減する、活性成分又は医薬組成物の量を指す。投与すべき量を、当業者が処置対象、疾患の性質等に応じて適合させることができることは明白である。特に、用量及び投与レジメンは、処置される疾患の性質、段階及び重症度、並びに処置対象の体重、年齢及び全体的健康状態、並びに医師の判断に応じて変わりうる。
本明細書では用語「薬学的に許容される添加物」は、医薬組成物中に存在する活性成分以外のいずれの成分も指す。その添加は、特定の硬さ又は他の物理的若しくは味覚的特性を最終生成物に付与することが目標とされうる。薬学的に許容される添加物は、活性成分といずれの相互作用もないこと、特に化学的相互作用のないことが必要である。
化合物
本発明は、RORモジュレーターとしての新規化合物を提供する。
本発明によれば、化合物、並びにその立体異性体及び医薬塩は、次式(I)を有する
Figure 2023507461000004
[式中、
● Aは、次式(a)の環であり、
Figure 2023507461000005
・ Bは、NH基、酸素原子、又はSO2基を表し、
・ R7は、水素、ハロゲン、又は(C1～C6)アルキルオキシ基を表し、
・ R8は、水素又は(C1～C6)アルキル基を表し、
● R1a及びR1cは独立に、水素、(C1～C6)アルキル基、(C1～C6)アルキルオキシ基、ハロゲン、又は(C1～C6)アルキル基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを表し、
● R2は、(C1～C6)アルキル基、又はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される環を表し、前記環は、(C1～C6)アルキル基及びハロゲンからなる群から選択される少なくとも1個の基によって置換されていてもよく、
● R3及びR3'は独立に、水素又は(C1～C6)アルキル基を表し、或いはR3とR3'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成することができ、
● Xは、(C1～C6)アルキル基を表し、
● R5及びR6は独立に、水素又は(C1～C6)アルキル基を表す]。
特定の実施形態において、環Aは、環の3位及び5位において分子の残部に連結している。この実施形態によれば、環Aは、次式(a1)によって表されうる。
Figure 2023507461000006
別の特定の実施形態において、環Aは、環の3位及び6位で分子の残部に連結されている。この実施形態によれば、環Aは、次式(a2)によって表されうる。
Figure 2023507461000007
好ましい実施形態において、環Aは式(a1)を有する。
本発明による式(I)の化合物は、BがNH基、酸素原子、又はSO2基を表すような化合物である。BがNH基を表す場合、環Aはインドリルに相当する。Bが酸素原子を表す場合、環Aはベンゾフラニルに相当する。BがSO2基を表す場合、環Aはベンゾチオフェン-1,1-ジオキシドに相当する。
好ましい実施形態において、BはNH基である。
より好ましい実施形態において、環Aは式(a1)を有し、BはNH基である。このより好ましい実施形態によれば、環Aは、環の3位及び5位において分子の残部に連結しているインドリル基に相当する。
本発明による式(I)の化合物は、R7が水素、ハロゲン、又は(C1～C6)アルキルオキシ基を表し、R8が水素又は(C1～C6)アルキル基、好ましくは(C1～C4)アルキル基を表すような化合物である。
好ましい実施形態において、R7は、水素又はフッ素、より好ましくは水素を表す。
好ましい実施形態において、R8は、水素又はメチル、より好ましくは水素を表す。
より好ましい実施形態において、環Aは式(a1)を有し、BはNH基であり、R7は水素を表し、R8は水素を表す。
本発明による式(I)の化合物は、R1a及びR1cが独立に、水素、(C1～C6)アルキル基、(C1～C6)アルキルオキシ基、ハロゲン、又はヘテロシクロアルキル、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジチオラニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、及びモルホリニルを表し、前記ヘテロシクロアルキルが(C1～C6)アルキル基によって置換されていてもよいような化合物である。
特定の実施形態において、R1aは、(C1～C6)アルキル基、(C1～C6)アルキルオキシ基、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルを表し、前記ヘテロシクロアルキルが(C1～C6)アルキル基によって置換されていてもよい。好ましくは、R1aは、(C1～C6)アルキル基、好ましくはメチル、ピロリジニル又はピペリジニルを表す。
特定の実施形態において、R1cは、(C1～C6)アルキル基又は(C1～C6)アルキルオキシ基を表す。好ましくは、R1cは、(C1～C6)アルキル基、より好ましくはメチルを表す。
好ましい実施形態において、R1aは、(C1～C6)アルキル基、好ましくはメチル、(C1～C6)アルキルオキシ基、ハロゲン、又はヘテロシクロアルキル、好ましくはピペリジニルを表し、R1cは、水素、(C1～C6)アルキル基、好ましくはメチル、(C1～C6)アルキルオキシ基、又はハロゲンを表す。
特定の実施形態において、R1a及びR1cは同一である。好ましくは、R1a及びR1cは、(C1～C6)アルキル基、好ましくはメチルを表す。
別の特定の実施形態において、R1a及びR1cは異なる。好ましくは、R1aは、ヘテロシクロアルキル、好ましくはピペリジニルであり、R1cは、(C1～C6)アルキル基、好ましくはメチルである。
本発明による式(I)の化合物は、R2が、(C1～C6)アルキル基、又はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される環を表し、前記環が、(C1～C6)アルキル基及びハロゲンからなる群から選択される少なくとも1個の基によって置換されていてもよいような化合物である。
特定の実施形態において、R2は、(C1～C6)アルキル基及びハロゲンからなる群から選択される少なくとも1個の基によって置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールを表す。
好ましい実施形態において、R2は、(C1～C6)アルキル基及びハロゲンからなる群から選択される少なくとも1個の基によって置換されていてもよい、フェニル、又はフラニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、若しくはチオフェニルのうちから選択されるヘテロアリールを表す。別の好ましい実施形態において、R2は、ヘテロアリール、好ましくはフラニルを表し、前記ヘテロアリールは、(C1～C6)アルキル基及びハロゲン、好ましくはメチル及び塩素からなる群から選択される少なくとも1個の基によって置換されていてもよい。より好ましい実施形態において、R2は、(C1～C6)アルキル基、好ましくはメチル、及びハロゲン、好ましくは塩素からなる群から選択される少なくとも1個の基によって置換されているフラニルを表す。
本発明による式(I)の化合物は、R3及びR3'が独立に、水素又は(C1～C6)アルキル基を表し、又はR3とR3'が結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成することができるような化合物である。
特定の実施形態において、R3及びR3'は独立に、水素又は(C1～C6)アルキル基を表す。好ましい実施形態において、R3及びR3'は水素を表す。
別の特定の実施形態において、R3とR3'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する。したがって、シクロアルキルは、分子の残部にスピロ連結されている。好ましい実施形態において、R3とR3'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル又はシクロブチル、好ましくはシクロプロピルを形成する。
本発明による式(I)の化合物は、R5及びR6が独立に、水素又は(C1～C6)アルキル基を表すような化合物である。特定の実施形態において、R5及びR6は水素を表す。
本発明による式(I)の化合物は、Xが(C1～C6)アルキル基を表すような化合物である。Xは両末端が置換されているので、炭素の原子価が4であることを考慮し、したがってXはメチルに相当するとき(-CH2-)基であり、Xはエチルに相当するとき(-CH2-CH2-)基であり、Xはプロピルに相当するとき(-CH2-CH2-CH2-)であることがよく理解されている。特定の実施形態において、Xは、1～6個の炭素原子を含む飽和直鎖状脂肪族基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルである。好ましくは、Xは、(-CH2)-又は(-CH2-CH2-)基、より好ましくは(-CH2-CH2-)基である。別の特定の実施形態において、Xは、1～6個の炭素原子を含む飽和分枝状脂肪族基、例えば1-メチルエチル(-CH(CH3)-CH2-)及び2-メチルプロピル(-CH3-CH(CH3)-CH2-)又は1,1-ジメチルエチル(-C(CH3)2-CH2-)である。好ましくは、Xは、2-メチルプロピル(-CH3-CH(CH3)-CH2-)又は1,1-ジメチルエチル(-C(CH3)2-CH2-)である。
本発明によれば、式(I)の化合物は、以上に定義される薬学的に許容される塩を更に含む。好ましい実施形態において、塩は、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩である。より好ましい実施形態において、塩はナトリウム塩である。更により好ましい実施形態において、塩は二ナトリウム塩である。
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、
- Cpd.1:{2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- Cpd.2:二ナトリウム2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- Cpd.3:{2-[5-(1-{[(2-メトキシ-4-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- Cpd.4:二ナトリウム2-[5-(1-{[(2-メトキシ-4-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- Cpd.5:{2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- Cpd.6:二ナトリウム{2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- Cpd.7:{2-[5-(1-{[(3-クロロフェニル)(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- Cpd.8:二ナトリウム2-[5-(1-{[(3-クロロフェニル)(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- Cpd.9:{2-[5-(1-{[(4-メトキシ-2-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- Cpd.10:二ナトリウム2-[5-(1-{[(4-メトキシ-2-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- Cpd.11:(2-{5-[1-({[4-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エトキシ)ホスホン酸;
- Cpd.12:二ナトリウム2-{5-[1-({[4-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エチルホスフェート
- Cpd.13:{2-[5-(1-{[シクロプロピル(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- Cpd.14:二ナトリウム2-[5-(1-{[シクロプロピル(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- Cpd.15:(2-{5-[1-({[4-メチル-2-(モルホリン-4-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エトキシ)ホスホン酸;
- Cpd.16:二ナトリウム2-{5-[1-({[4-メチル-2-(モルホリン-4-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エチルホスフェート;
- Cpd.17:{2-[5-(1-{[(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- Cpd.18:二ナトリウム2-[5-(1-{[(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- Cpd.19:({5-[({[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}カルバモイル)メチル]-1H-インドール-3-イル}メチルオキシ)ホスホン酸;
- Cpd.20:二ナトリウム({5-[({[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}カルバモイル)メチル]-1H-インドール-3-イル}メチルオキシ)ホスホン酸;
- Cpd.21:{2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-クロロフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- Cpd.22:二ナトリウム2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-クロロフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- Cpd.23:{2-[5-(1-{[(4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- Cpd.24:二ナトリウム2-[5-(1-{[(4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスホネート;
- Cpd.25:2-(5-(1-(((2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル)カルバモイル)シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル)-2-メチルプロピルオキシ)ホスホン酸;及び
- Cpd.26:二ナトリウム2-(5-(1-(((2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル)カルバモイル)シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル)-2-メチルプロピルホスフェート
からなる群から選択される。
より好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、
- Cpd.2:二ナトリウム2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート、
- Cpd.4:二ナトリウム2-[5-(1-{[(2-メトキシ-4-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- Cpd.6:二ナトリウム{2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
- Cpd.8:二ナトリウム2-[5-(1-{[(3-クロロフェニル)(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- Cpd.10:二ナトリウム2-[5-(1-{[(4-メトキシ-2-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- Cpd.12:二ナトリウム2-{5-[1-({[4-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エチルホスフェート
- Cpd.14:二ナトリウム2-[5-(1-{[シクロプロピル(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- Cpd.16:二ナトリウム2-{5-[1-({[4-メチル-2-(モルホリン-4-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エチルホスフェート;
- Cpd.18:二ナトリウム2-[5-(1-{[(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- Cpd.20:二ナトリウム({5-[({[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}カルバモイル)メチル]-1H-インドール-3-イル}メチルオキシ)ホスホン酸;
- Cpd.22:二ナトリウム2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-クロロフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
- Cpd.24:二ナトリウム2-[5-(1-{[(4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスホネート;及び
- Cpd.26:二ナトリウム2-(5-(1-(((2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル)カルバモイル)シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル)-2-メチルプロピルホスフェート
からなる群から選択される。
更により好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、
- Cpd.2:二ナトリウム2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート、及び
- Cpd.8:二ナトリウム2-[5-(1-{[(3-クロロフェニル)(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート
から選択される。
別の実施形態において、式(I)の化合物は、Cpd.2:二ナトリウム2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェートである。
本発明による式(I)の化合物は、当業者から知られている任意の化学的経路、例えば実施例及び図1に提示されている一般合成経路に従って調製することができる。したがって、有機化学の当業者は、市販の又は容易に合成される適切な出発物質、通常の化学反応、標準及び文献の手順、並びに実験条件を使用して、式(I)の化合物を容易に合成できることが理解されている。
本発明の化合物は、1個又は複数の不斉中心を含む可能性がある。本発明は、式(I)の化合物の純粋な又は混合した立体異性体(ジアステレオマー、エナンチオマー)、及びラセミ混合物、並びに幾何異性体又は互変異性体を含む。エナンチオマーとして純粋な(又は濃縮された)混合物が望まれているとき、最終生成物若しくはキラル中間体の精製、又は当業者により公知の方法に従った(例えば、キラル反応物及び触媒を使用する)不斉合成によって得ることができる。本発明によるいくつかの化合物は、さまざまな安定な互変異性形を有することができ、これらの互変異性形及びこれらの混合物がすべて本発明に含まれる。純粋な又は混合した立体異性体、及びラセミ混合物、並びに幾何異性体、又は互変異性体を得て、特徴づける技法は周知であり、文献に記載されている。
式(I)の化合物は、反応媒体の蒸発後に沈殿又は固/液抽出によって精製されうる。化合物が固体の形として安定であるとき、文献で周知の技法を適用することによって、シリカゲルクロマトグラフィー又は結晶化により、別の又は他の精製ステップが行われうる。更に、式(I)の化合物を反応混合物から単離するのに適している必要な精製及び/又は(再)結晶ステップは、非晶形、多形、単結晶形又は多結晶形を得るのに使用されうる。そのような同質異像は、医薬組成物及び/又は生体液における溶解度、固有溶解速度、溶融温度、バイオアベイラビリティ、及び/又はある多形状態から別の多形状態への可能な移行の観点で、異なる薬理学的及び/又は化学的特性を与えることができる。(再)結晶化アッセイは、さまざまな溶媒(イソプロパノール、アセトン、メタノール、ジイソプロピルエーテル又は水等)又はそれらの混合物の一群において、反応体積又は温度等さまざまな条件を適用することによって行われうる。得られた試料は、構造、溶解度、安定性又は他の形への転化等特定の結晶形の特徴を確立することを可能にする顕微鏡法、熱量測定法、及び/又は分光法等のさまざまな技法によって分析されうる。
そのような同質異像研究により、薬理学と製造の両方の観点から薬学的に許容される化合物の結晶形を特徴づけることが可能になる。式(I)のいくつかの化合物は、双性イオンの形で単離することができ、これらの形のそれぞれが、それらの混合物と同様に本発明に含まれる。式(I)の化合物及びその塩は、液体又は固体の形で安定でありうる。本発明は、非晶形、多形、単結晶形及び多結晶形を含む、式(I)の固体及び液体の形をすべて含む。特に、式(I)の化合物は、遊離の形又は溶媒和物の形、すなわち溶媒、例えば水(水和物)又はエタノール等の薬学的に許容される溶媒の1個又は複数の分子との会合又は組合せの形で存在することができる。
式(I)の化合物は、特定の塩、溶媒和物、及び多形体として、化合物の最終の精製ステップの間に、又は塩の場合には予め精製された化合物に塩を組み込むことによって得ることができる。薬物開発に最適な候補として本発明の方法に従って生成される式(I)の化合物の選択は、スケールアップ段階における包括的なバイオ医薬品特徴づけ、並びに所望の投与経路及び治療適応症に適している固体又は液体製剤のために自動化されうる。
治療的適用
実施例によって示されるように、本発明者らは、本発明のホスフェート誘導体の治療的利益を明らかにした。実際に、本発明者らは、本発明による化合物が、RORgモジュレーターとして有用であるように改善された溶解度及び薬物動態特性を有することを示した。
したがって、本発明による式(I)の化合物は、薬物として有用である。
したがって、本発明は、薬物又は医薬品としての使用のための、本明細書に定義される化合物に関する。本発明は更に、本発明による化合物を含む医薬又は動物医薬組成物にも関する。好ましくは、医薬組成物は、薬学的に又は獣医学的に許容される担体又は添加物を更に含む。本発明は、本発明による化合物の、薬物又は医薬品としての使用に関する。本発明は更に、対象における疾患を処置する方法であって、それを必要とする前記対象に本発明による化合物の治療有効量が投与される、方法にも関する。本発明はまた、本発明による化合物の、医薬品の製造のための使用にも関する。本発明はまた、本発明による化合物を薬物としての使用のために含む医薬組成物にも関する。好ましい実施形態において、本発明による式(I)の化合物は、RORgモジュレーターとして使用される。
本発明は、式(I)の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を更に提供する。
したがって、医薬組成物は、薬学的文脈内において許容される1種又は数種の添加物又はビヒクル(例えば、液体製剤のための、生理食塩液、生理溶液、等張液)を更に含んでもよい。
本発明の別の目的は、医薬組成物を調製する方法であって、式(I)の化合物を少なくとも1種の薬学的に許容される担体、ビヒクル、又は希釈剤と混和する工程を含む、方法である。本方法は、例えば通常の混合、溶解、造粒、糖衣作製、分級、乳化、カプセル化、エントラッピング、凍結乾燥プロセス又はスプレー乾燥を必要とする。
用語「担体」、「ビヒクル」、又は「添加物」は、治療剤の取扱い若しくは貯蔵性を改善し、又は組成物の投与単位から別個の物品への形成を可能にし若しくは促進するために、対象への治療剤の送達のための担体、ビヒクル、及び/又は希釈剤として使用するために医薬組成物に添加される、それ自体治療剤ではないいずれの物質も指す。本発明の医薬組成物は個別に又は組み合わせて、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤等のうちから選択される1種又は数種の作用剤又はビヒクルを含むことができる。これらの(液体及び/又は注射及び/又は固体)製剤に有用な作用剤又はビヒクルは、特にメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリソルベート80、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、リポソーム等である。許容される添加物は、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、香味剤、染料、着香剤、ステアリン酸、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、ラクトース、スクロース、デンプン、ポリビニルアルコールやポリエチレングリコール等のポリマー、並びに組成物の味、匂い又は外観を改善するために添加される他の薬学的に許容される材料のうちから選択されうる。
組成物は、固体又は液体の形、例えば粉末、エアロゾル、無菌溶液、懸濁液又は乳濁液の形等で構成されうる。組成物は、組成物が等しく効果的な剤形に容易に細分されうるように活性成分が組成物全体にわたって均等に分散されている、固体の前製剤組成物として提示されうる。その上、組み合わせた組成物は徐放性製剤を使用して送達されうる。
組成物は、結局持続性及び/又は遅放性放出を確実なものにする生薬の形又はデバイスによって、懸濁液、ゲル、油、粉末、エアロゾル、スプレー等として製剤されうる。こうした種類の製剤では、セルロース、カーボネート又はデンプン等の作用剤が使用されうることが有利である。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、懸濁液、ゲル、油、粉末、エアロゾル、又はスプレーの形をとる。
本発明の組成物は、小単層小胞、大単層小胞、及び多層小胞等リポソーム送達システムの形でも製剤されうる。リポソームは、両親媒性脂質、例えばホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホファチジルコリン、カルジオリピン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン、及びステアリルアミン、トリグリセリド等の中性脂質、並びにそれらの組合せに限定されるものではないがこれらを含めて、さまざまな脂質から形成されうる。
本発明の医薬組成物は、経口及び経鼻吸入製剤を含めて、吸入経路によって投与されうる。好ましい実施形態において、医薬組成物は、経鼻吸入によって投与される。経口及び経鼻吸入に適した製剤としては、限定されるものではないが、ドライパウダー吸入器(DPI)製剤、定量噴霧式吸入器(MDI)製剤(経口及び経鼻エアロゾルを含む)、鼻噴霧剤、及び吸入投与に適した製剤が挙げられる。
吸入投与では、医薬組成物は、好都合なことに、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素又は他の好適な気体を単独で又は組み合わせて使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形で送達される。加圧エアロゾルは、懸濁液又は溶液として製剤され、適切な噴射剤製剤、及びさまざまな添加物、例えば界面活性剤、共溶媒等を含むことができる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、定量を送達するための弁を設けることによって決定されうる。吸入器又はインサフレーターにおいて使用するための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物とラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤の混合粉体を含んで製剤されうる。
本発明の別の目的は、本明細書に定義される本発明の医薬組成物を含むデバイスである。デバイスは、いずれの投与経路にも適したデバイスでありうる。例えば、吸入、好ましくは経鼻吸入による投与では、好適なデバイスは、ドライパウダー吸入器(DPI)又は定量噴霧式吸入器(MDI)である。本発明の好ましいデバイスは、ドライパウダー吸入器(DPI)又は定量噴霧式吸入器(MDI)である。
本発明は、呼吸器疾患を予防及び/又は処置するための、開示された実施形態のいずれか1つを含めて以上に定義された式(I)の化合物、又はそのような化合物を含む医薬組成物に更に関する。本発明は、呼吸器疾患の処置のための医薬、医薬品又は薬物の製造のための、本明細書に定義される医薬組成物又は開示された実施形態のいずれか1つを含めて以上に定義された式(I)の化合物の使用に更に関する。本発明は、呼吸器疾患の処置を必要とする対象において呼吸器疾患を処置する方法であって、本明細書に定義される式(I)の化合物又は本明細書に定義される医薬組成物の有効量を投与する工程を含む方法にも関する。
好ましい実施形態において、そのような呼吸器疾患は、好中球性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息とCOPDのオーバーラップ症候群(ACOS)、特発性肺線維症(IPF)、及び鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎(CRSwNP)からなる群から選択される。
好ましくは、本発明による式(I)の化合物又は本発明による医薬組成物での処置は、疾患の診断から1か月未満、好ましくは1週間未満で始まる。最も好ましい実施形態において、処置は診断日に始まる。
本発明による化合物又は本発明による医薬組成物は、単回投与又は多回投与として投与されうる。
好ましくは、処置は、定期的に、好ましくは毎日～毎月、より好ましくは毎日～2週間ごと、より好ましくは毎日～毎週投与され、更により好ましくは処置は毎日投与される。特定の実施形態において、処置は、1日数回、好ましくは1日2回又は3回、更により好ましくは1日3回投与される。
本発明による化合物又は本発明による医薬組成物での処置期間は、好ましくは1日～50週間、より好ましくは1日～30週間、更により好ましくは1日～15週間、更により好ましくは1日～10週間からなる。特定の実施形態において、処置期間は約1週間からなる。或いは、処置は、疾患が持続する限り続くことがある。本発明による化合物又は本発明による医薬組成物の投与量は、当業者が周知の標準手順によって決定されなければならない。患者の生理学的データ(例えば、年齢、サイズ、及び体重)及び投与経路は、治療有効量が患者に投与されるように適切な投与量を決定するために考慮されなければならない。
好ましい実施形態において、本発明による化合物又は本発明による医薬組成物の各投与の全化合物用量は、0.01mg/日～1000mg/日、好ましくは0.1mg/日～10mg/日からなる。
医薬組成物の形、本発明による化合物又は本発明による医薬組成物の投与経路及び投与用量は、当業者によって疾患のタイプ及び重症度、及び患者、特に患者の年齢、体重、性別、及び全身健康状態に応じて調整されうることは理解されている。
別の特定の実施形態において、式(I)の化合物は、呼吸器疾患又は医学的状況において前記呼吸器疾患と関連しているとわかることが可能であり、やはり処置されるべきである他のいずれかの障害に応じて選択される上市又は開発中である1種又は複数の他の治療活性物質と組み合わせて製剤及び/又は投与されうる。そのような組合せ投与は、2つの可能性を含む:2種の作用剤が対象に実質的に同様のときに投与される;或いは2種の作用剤が対象に異なるときに、重なっても一致してもよく、又は重ならなくても一致しなくてもよい独立した間隔で投与される。したがって、本発明はまた、本明細書に定義される式(I)の化合物を別の治療活性剤と一緒に含み、それらを治療、特に呼吸器疾患、好ましくは好中球性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息とCOPDのオーバーラップ症候群(ACOS)、特発性肺線維症(IPF)、及び鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎(CRSwNP)からなる群から選択される呼吸器疾患の処置において同時に、別個に又は逐次に使用するためのキットオブパーツにも関する。本発明はまた、本明細書に定義される式(I)の化合物及び少なくとも1種の治療活性剤を含む医薬組成物にも関する。好ましくは、追加の治療活性剤は、呼吸器疾患に生物学的効果を及ぼす活性剤である。
例示であって、限定するものとみなされるべきでない以下の実験の部に、本発明の別の態様及び効果が開示される。
化学名はIUPAC命名法に従う。出発物質及び溶媒は、商用供給業者(Acros Organic社、Sigma Aldrich社、Combi-Blocks社、Fluorochem社、Fluka社、Alfa Aesar社又はLancaster社)から購入し、更に精製することなく受け入れたままの状態で使用した。一部の出発物質は、当業者によって容易に合成されうる。
空気及び湿度に鋭敏な反応は、窒素不活性雰囲気中で実施し、ガラス器具はオーブン乾燥した。反応収率を最適化する試みは行わなかった。
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Merckシリカゲル60 UV254(250μm)プレート上で行った。視覚化はUV光で行った。
カラムクロマトグラフィーは、Merck社のGeduranシリカゲル60(40～63μm)上で行った。
融点(mp)は、Buchi Melting Point B-545で記録したものであり、未修正である。すべてのマイクロ波照射実験は、Biotage Initiatorマイクロ波装置で実施した。
1Hスペクトルは、Bruker Advance I分光計を用いて300MHzで記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として重水素化溶媒の水素化残基を参照することによりppm(百万分率)で報告されている:DMSO-d6の場合、2.50ppm、CDCl3の場合、7.26ppm、メタノール-d4の場合、3.31及び4.78。スペクトル線***パターンは、以下の通り指定する:s、一重線;d、二重線;dd、二重線の二重線;ddd、二重線の二重線の二重線;t、三重線; dt、三重線の二重線;q、四重線;m、多重線;br s、ブロード一重線。結合定数(J)は、0.1Hz単位で示す。
試験された化合物はすべて、WatersカラムSymmetry C18(3.5μm、4.6×75mm)を用いてMerck HITACHI Lachrom L-7000シリーズ及びMerck HITACHIダイオードアレイ検出器L-7455で、MeOH/0.1%のギ酸を含むMillipore水のグラジエントを使用するHPLCにより評価して、化学的純度≧95%を示した。クロマトグラムは、Lachrom ソフトウェアバージョン890-8800-09で分析した。
質量分析測定は、WatersカラムSymmetry C18(3.5μm、4.6×75mm)を使用するAlliance 2695及びWaters社のAcquity QDa検出器を装備したDAD検出器2998で、MeOH/0.1%のギ酸を含むMillipore水のグラジエントを使用して行い(クロマトグラムをEmpower 3ソフトウェアで分析した)、又はWaters 2545バイナリーグラジエントモジュール、Waters 2489 UV/可視検出器及びAcquity QDa検出器を装備した装置で、WatersカラムSymmetry C18(3.5μm、4.6×75mm)を使用し、MeOH/0.1%のギ酸を含むMillipore水のグラジエントを使用して行った(クロマトグラムをMassLynx 4.1で分析した)。質量分析エレクトロスプレーイオン化をESI+(陽)又はESI-(陰)と記した。
分取HPLCは、Waters 2545バイナリーグラジエントモジュール、Waters 2489 UV/可視検出器、Acquity QDa検出器及びWaters 2767サンプルマネージャーを装備した装置で、WatersカラムSymmetryPrep C18(7μm、19×150mm)を使用し、MeOH/0.1%のギ酸を含むMillipore水のグラジエントを使用して行った(クロマトグラムをMassLynx 4.1で分析した)。すべての溶媒はHPLCグレードである。
本発明の化合物は、以下に記載される合成の一般方法及び一般プロトコルに従って調製される。式(I)の化合物の調製に適した代表的な手順の概要を反応スキーム(図1)に記す。
出発物質は、プロトコルに指定されたように先に開示された方法に従って合成することができ、又は市販されている。1-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル]シクロプロパン-1-カルボン酸は、WO2018138362に記載されている手順に従って得た。
図1によって表されるように、本発明の化合物への合成経路は、以下のステップを含む。
(1)出発物質のヒドロキシル基を、ジベンジルクロロホスホネート(プロトコルB1)又はビス(ベンジルオキシ)ホスフィン酸(プロトコルB2)でO-アルキル化する;
(2)接触水素化により脱ベンジル化して、本発明による化合物(式中、R5=R6=H)を得る;
(3)塩を調製して、本発明による化合物を得る。
代替の置換基を有する本発明に包含される別の化合物を生成するように、又はそのような化合物をより高収率及び/若しくはより高純度で実現するために、試薬及び条件を適合させ、追加のステップを採用することができる。
(実施例1)
本発明による化合物の合成のための中間体の合成
一般処置及び精製ステップは、当業者に周知の技法又は文献に記載されているもの等によって実施される。反応を、水、ブライン又は飽和NH4Clでクエンチした。水性層を非水混和性溶媒(例えば、ジエチルエーテル(Et2O)、酢酸エチル(EtOAc)、ジクロロメタン(CH2Cl2))で3回抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。粗製材料の精製は、異なるプロトコルで通知される標準混合物系を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製によって実現した。
一般手順A:アミドの合成
図1において出発物質として使用されるアミドは、当業者に周知の技法に従って調製した。
ジメチルホルムアミド(DMF)中のアミン(1当量)及び1-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル]シクロプロパン-1-カルボン酸(1当量)の溶液に、ジメチルアミノピリジン(DMAP)(1.1当量)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI、HCl)(1.1当量)を添加した。反応を室温(rt)で3時間～5時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、水性溶媒で抽出した。合わせた有機層をNH4Cl溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
一般手順B:ジベンジルホスホネートの合成
プロトコルB1:ビス(ベンジルオキシ)ホスフィン酸でのO-アルキル化
テトラヒドロフラン(THF)中のカルボキサミド(1当量)、トリフェニルホスフィン(2当量)、トリエチルアミン(4当量)及びビス(ベンジルオキシ)ホスフィン酸(2当量)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)(2当量)を添加した。反応を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、リン酸ジベンジルを得た。
プロトコルB2:ジベンジルクロロホスホネートでのO-アルキル化
アセトニトリル(ACN)中のカルボキサミド(0.24g、0.507mmol)及びピリジン(5当量)の溶液に、アセトニトリル中のジベンジルクロロホスホネート(6.2当量)の溶液(1mmolのカルボキサミドに対して1mL)を滴下して加えた。反応を50℃で2時間撹拌した。
混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を、NH4Cl溶液、ブラインで2回洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
一般手順C:ホスホン酸の合成
ジベンジルホスホネートのエタノール溶液に、触媒量のPd/Cを添加した。反応混合物を大気圧の水素下に室温で1時間撹拌した。
反応終了後に、触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固して、対応するホスホン酸を得た。粗生成物は結晶化した。
一般手順D:ホスホネートの合成
ホスホン酸のメタノール溶液に、2N水酸化ナトリウム溶液を添加した(1mmolのホスホン酸に対して1mL)。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、ホスホネートを二ナトリウム塩として得た。
以降、「Ex. X」という化合物は、本発明の化合物の合成に使用される中間体化合物である。
中間体Ex.1:ジベンジル2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェートの調製
アセトニトリル(2mL)中のN-[(2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]-1-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル]シクロプロパン-1-カルボキサミド(Cpd.A-0.1g、0.226mmol)(WO2018/138362により開示された合成プロトコル)の溶液に、エチルビス(プロパン-2-イル)アミン(0.197mL、1.13mmol)及びジベンジルクロロホスホネート(0.402g、1.356mmol)を続けて添加した。室温で18時間撹拌した後、更にエチルビス(プロパン-2-イル)アミン(0.197mL、1.13mmol)及びジベンジルクロロホスホネート(0.402g、1.356mmol)を添加し、反応混合物を50℃で18時間更に撹拌した。
反応混合物を室温(rt)に冷却し、濃縮乾固し、残渣を、シクロヘキサン7/アセトン3(70/30)で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジベンジル2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート(Ex.1)(0.061g、0.087mmol)を無色油として得た。収率:38%
1H NMR (DMSO-d6): 0.99-1.04 (m, 2H), 1.29-1.37 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.99 (t, 2H, J=6.9Hz), 4.16 (q, 2H, J=7.5Hz), 4.92 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.72 (d, 1H, J=2.7Hz), 5.86 (dd, 1H, J=3Hz, J=0.9Hz), 6.08 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.69 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.76 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.90-6.92 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H, J=8.1Hz, J=1.5Hz), 7.18 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.24-7.37 (m, 11H), 7.52-7.54 (m, 1H), 10.95 (br(s), 1H)
m/z (ESI+): 725 (M+Na)+ (質量計算値: 702)
中間体Ex.2:ジベンジル2-[5-(1-{[(2-メトキシ-4-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェートの調製
Figure 2023507461000008
中間体Ex.3:ジベンジル2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェートの調製
Figure 2023507461000009
中間体Ex.4:ジベンジル2-[5-(1-{[(3-クロロフェニル)(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェートの調製
Figure 2023507461000010
中間体Ex.5:ジベンジル2-[5-(1-{[(4-メトキシ-2-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェートの調製
Figure 2023507461000011
中間体Ex.6:ジベンジル2-{5-[1-({[4-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エチルホスフェートの調製
Figure 2023507461000012
中間体Ex.7:ジベンジル2-[5-(1-{[シクロプロピル(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェートの調製
Figure 2023507461000013
中間体Ex.8:ジベンジル2-{5-[1-({[4-メチル-2-(モルホリン-4-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エチルホスフェートの調製
Figure 2023507461000014
中間体Ex.9:ジベンジル2-[5-(1-{[(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェートの調製
Figure 2023507461000015
Figure 2023507461000016
(実施例2)
本発明による化合物の合成
Figure 2023507461000017
Figure 2023507461000018
Figure 2023507461000019
Figure 2023507461000020
Figure 2023507461000021
Figure 2023507461000022
(実施例3)
本発明による化合物の溶解度
一般手順:試験化合物をリン酸緩衝液(pH=7.4)に所与の濃度(試験濃度)で可溶化した。混合物を室温で24時間激しく撹拌しながら維持した。不溶性固体が出現した場合、遠心分離により除去し、適切な方法を使用してLC-MS/MSにより、試験化合物の溶液中の濃度を決定した。
Figure 2023507461000023
本発明による化合物は、ホスフェートを含まない対応物よりよい溶解度を示す。例えば、Cpd.2は、そのホスフェートを含まない類似体Cpd.Aと比べて少なくとも1500倍可溶性であり、Cpd.8は、そのホスフェートを含まない類似体Ex.4aと比べて100000倍超可溶性である。
(実施例4)
本発明による化合物の水中における安定性
一般手順:5mg/mLの濃度を得るために、本発明による化合物2(Cpd.2)を水に溶解した。溶液を室温で7日間撹拌した。適切な方法を使用してUPLC/MSにより、化合物2を異なる時点(0日、5日及び7日)で定量した。
結果をCpd.2の初期(時点0日目)のシグナル面積の百分率として表す。
Cpd.2の異なる時点における室温での安定性を下記の表に報告する。
Figure 2023507461000024
これらの結果は、本発明による化合物が水中で安定性が高いことを示す。
(実施例5)
本発明による化合物の気管支肺胞洗浄液(Balf)中における代謝安定性
一般手順:ヒト気管支肺胞洗浄液(hBALf)をBioIVT社から購入した。試料を個体のドナーから回収した。ドナーについて得られた唯一の既知情報は年齢及び性別であった。ドナーの健康状態に関する情報は知られていなかった。
化合物2の加水分解を、1μM及び10μMの濃度で120分間(5分、15分、30分、60分及び120分の時点)試験した。次いで、適切な方法を使用してLC-MS/MSにより、化合物の定量を行った。図2に示すように、結果を初期(0分の時点)のシグナル面積の百分率として表した。
Cpd.2のhBALfにおける定量を以下の表に報告する。
Figure 2023507461000025
これらの結果は、本発明による化合物が生体液中で急速に加水分解されることを示す。
(実施例6)
点鼻後のインビボ吸収研究
実験はすべて、Artimmune社研究室において、企業によって定常的に採用され、Artimmune社の科学者により指示された認定技術者によって行われた。動物の操作は、ストレスを最小に低減するために注意深く行った。実験はすべて、実験動物を用いた実験について仏国農業省のガイドラインに従って行った(法令87-848)。研究は、動物健康規則(動物の保護に関して、理事会指令2010/63/UE及び2013年2月1日の仏国法令no. 2013-118)を遵守し、実験法のOVA誘発性炎症モデルプロジェクト認定(CLE-CECCO-1085-Procedure 2)に関して実験法のArtimmune/CNRS施設認定(n°D45-234-6)に従って実施した。
一般手順:8週齢のBALB/cByJ雌性マウス(動物10群及び1群対照、1群当たり動物3匹)を使用して、本発明による化合物の肺における濃度を決定した。マウスに投与された化合物を、0.9%NaClの水性溶液に可溶化して、標的濃度の0.1mg/mL及び2mg/mLに達した。20μLの化合物溶液を、鼻腔内経路により動物に投与した。化合物を投与した後、心臓を灌流して、循環試験化合物を肺回収の前に除去した。肺を2時間にわたって経時的に(5分、15分、60分及び2時間)採取した。
適切な方法を使用してLC-MS/MSにより、肺における代謝後の脱ホスフェート化合物を定量した。
図3a及び図3bは、BALB/cByJ雌性マウスにおいてそれぞれ0.1mpk及び2mpkのCpd.2を点鼻後、脱ホスフェート誘導体(Cpd.A)の吸収を示す。
同様に、図3c及び3dは、BALB/cByJ雌性マウスにおいてそれぞれ0.1mpk及び2mpkで点鼻後、肺におけるCpd.2の定量を示す。
結果は、本発明による式(I)の化合物がインビボで急速に加水分解され、活性化合物の肺における吸収を可能にすることを示す。

Claims (15)

  1. 次式(I)を有する化合物、並びにその立体異性体及び医薬塩
    Figure 2023507461000026
     [式中、
    ● Aは、次式(a)の環であり、
    Figure 2023507461000027
     ・ Bは、NH基、酸素原子、又はSO2基を表し、
    ・ R7は、水素、ハロゲン、又は(C1～C6)アルキルオキシ基を表し、
    ・ R8は、水素又は(C1～C6)アルキル基を表し、
    ● R1a及びR1cは独立に、水素、(C1～C6)アルキル基、(C1～C6)アルキルオキシ基、ハロゲン、又は(C1～C6)アルキル基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを表し、
    ● R2は、(C1～C6)アルキル基、又はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される環を表し、前記環は、(C1～C6)アルキル基及びハロゲンからなる群から選択される少なくとも1個の基によって置換されていてもよく、
    ● R3及びR3'は独立に、水素又は(C1～C6)アルキル基を表し、或いはR3及びR3'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成することができ、
    ● Xは、(C1～C6)アルキル基を表し、
    ● R5及びR6は独立に、水素又は(C1～C6)アルキル基を表す]。
  2. Aが、次式(a1)又は(a2)を有する、請求項1に記載の化合物。
    Figure 2023507461000028
  3. BがNH基である、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. ● R1aが、(C1～C6)アルキル基、好ましくはメチル、(C1～C6)アルキルオキシ基、ハロゲン、又はヘテロシクロアルキル、好ましくはピペリジニルを表し、
    ● R1cが、水素、(C1～C6)アルキル基、好ましくはメチル、(C1～C6)アルキルオキシ基、又はハロゲンを表す、
    請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. R2が、ヘテロアリール、好ましくはフラニルを表し、前記ヘテロアリールが、(C1～C6)アルキル基及びハロゲン、好ましくはメチル及び塩素からなる群から選択される少なくとも1個の基によって置換されていてもよい、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. R5及びR6が水素を表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Xが、直鎖状(C1～C6)アルキル基、好ましくは-CH2-CH2-基である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 式(I)の化合物の薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、又はカルシウム塩、好ましくはナトリウム塩である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. {2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
    二ナトリウム2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
    {2-[5-(1-{[(2-メトキシ-4-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
    二ナトリウム2-[5-(1-{[(2-メトキシ-4-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
    {2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
    二ナトリウム{2-[5-(1-{[(2,4-ジメチルフェニル)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
    {2-[5-(1-{[(3-クロロフェニル)(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
    二ナトリウム2-[5-(1-{[(3-クロロフェニル)(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
    {2-[5-(1-{[(4-メトキシ-2-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
    二ナトリウム2-[5-(1-{[(4-メトキシ-2-メチルフェニル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
    (2-{5-[1-({[4-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エトキシ)ホスホン酸;
    二ナトリウム2-{5-[1-({[4-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エチルホスフェート
    {2-[5-(1-{[シクロプロピル(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;
    二ナトリウム2-[5-(1-{[シクロプロピル(2,4-ジメチルフェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート;
    (2-{5-[1-({[4-メチル-2-(モルホリン-4-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エトキシ)ホスホン酸;
    二ナトリウム2-{5-[1-({[4-メチル-2-(モルホリン-4-イル)フェニル](フェニル)メチル}カルバモイル)シクロプロピル]-1H-インドール-3-イル}エチルホスフェート;
    {2-[5-(1-{[(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エトキシ}ホスホン酸;及び
    二ナトリウム2-[5-(1-{[(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)(フェニル)メチル]カルバモイル}シクロプロピル)-1H-インドール-3-イル]エチルホスフェート
    からなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 薬物としての使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される添加物とを含む医薬組成物。
  12. 懸濁液、ゲル、油、粉末、エアロゾル、又はスプレーの形をとる、請求項11に記載の医薬組成物。
  13. 呼吸器疾患を予防及び/又は処置するための使用のための請求項11又は12に記載の医薬組成物であって、前記呼吸器疾患が、好ましくは好中球性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息とCOPDのオーバーラップ症候群(ACOS)、特発性肺線維症(IPF)、及び鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎(CRSwNP)からなる群から選択される、医薬組成物。
  14. 経鼻吸入によって投与される、請求項13に記載の使用のための医薬組成物。
  15. 請求項11又は12に記載の医薬組成物を含むデバイスであって、好ましくはドライパウダー吸入器(DPI)又は定量噴霧式吸入器(MDI)であるデバイス。
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