JP2022533747A - Ｂｔｋ阻害剤を調製するためのプロセス及び中間体 - Google Patents

Abstract

特定の中間体を調製するためのプロセス、例えば式（Ｉ）の化合物【化１】TIFF2022533747000025.tif60170を調製するためのプロセスが開示され、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＸ１は本明細書で定義される通りであり、この中間体及びプロセスは、イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤の調製に有用である。

Description

本発明は、置換二環式化合物、特に、薬剤として有用である化合物、例えばイブルチニブなどのブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤の合成手順及び合成中間体に関する。

イブルチニブは、１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オンというＩＵＰＡＣ名を有する有機低分子である。これは、国際特許出願国際公開第２００８／０３９２１８号パンフレット（実施例１ｂ）を含む多くの公開済み文書で説明されており、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤として説明されている。

Ｂｔｋは、細胞表面のＢ細胞レセプター刺激を下流の細胞内反応に結び付けるＢ細胞シグナリング経路において重要な役割を果たす。Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナリング、及び生存の主要なレギュレーターである（Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ，２０００，２７６－２８１、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ ２０００，２８２－２８８）。更に、Ｂｔｋは、多くの他の造血細胞シグナリング経路において、例えばＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）及びサイトカイン受容体により媒介されるマクロファージのＴＮＦ－α産生、マスト細胞のＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）シグナリング、Ｂ系統リンパ細胞のＦａｓ／ＡＰＯ－１アポトーシスシグナルリングの阻害、及びコラーゲン刺激血小板凝集などの役割を果たす。例えば、以下を参照されたい：Ｃ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，（２００３），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７８：２６２５８－２６２６４、Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄ，ｅｔ ａｌ．，（２００３），Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９７：１６０３－１６１１、Ｉｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００５），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８０（４８）：４０２６１－４０２７０、Ｖａｓｓｉｌｅｖ ｅｔ ａｌ．（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７４（３）：１６４６－１６５６、及びＱｕｅｋ ｅｔ ａｌ（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８（２０）：１１３７－１１４０。

イブルチニブは米国及びＥＵを含むいくつかの国で特定の血液悪性腫瘍に対して認可されており、他の血液悪性腫瘍に対する臨床試験でも研究されている。こうした悪性腫瘍としては、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫が挙げられる。

とりわけ米国特許出願公開第２０１１／００８２１３７号明細書、及び国際公開第２００８／０３９２１８号パンフレットに記載される、官能化された二環式複素環及びイブルチニブを調製する多くの方法が存在する（実施例１ｂ）。後者に関して、後者のイブルチニブ合成工程は、以下のスキームに示される：

イブルチニブの核となる複素二環式部分、すなわちピラゾロピリミジンは、キラルピペリジニル部分を導入する前に既に構築されていることが分かる。二環式環自体は、３及び４位でそれぞれアミノ及びシアノ基によって置換されたピラゾール中間体を調製し、続いてホルムアミドと反応させることによって構築される。

イブルチニブを合成するその他の方法は、国際特許出願国際公開第２０１４／１３９９７０号パンフレットで開示されており、これは、以下のスキームを含む：

この場合、イブルチニブの核となる複素二環、すなわちピラゾロピリミン（ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｎｅ）は、３及び４位でそれぞれアミノ及びシアノ基によって置換されたピラゾール環を有する中間体を介して構築される。この中間体から、核となる複素二環ピラゾルピリミジン（ｐｙｒａｚｏｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）のピリミジン部分も構築され得、続いて更に官能化されてイブルチニブを形成する。

置換基をピペリジニル環の窒素原子上に導入するための最終工程は、上記のスキームに従って実施されてもよく、また、国際特許出願国際公開第２０１６／１１５３５６号パンフレットに記載される手順に従って、３－クロロプロピオニルクロリドと反応させ（例えば、Ｍｅ－ＴＨＦ中の水性ＮａＨＣＯ_３の存在下で）、それによりピペリジニルの窒素原子に－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃｌ基を導入することによって、実施されてもよい。こうした中間体を、続いてＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン）の存在下で脱離反応に供すると、イブルチニブがもたらされる。

上記の刊行物は、重要な核となるピラゾロピリミジン複素二環を合成するための代替的方法を開示していない。更に、環との関連においてＮ－Ｎ結合（すなわち、２個の窒素原子が合わせられる）を合成することは困難である。この点に関して、インダゾールの形成は、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１６，１８，１６９０－１６９３による学術論文の、「Ａ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌｅｓ ｖｉａ ａ Ｃｕ（ＯＡｃ）_２－ｃａｔａｌｙｓｅｄ Ｎ－Ｎ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ」と題する論説中で説明されている。しかしながら、この論文は、ピラゾロピリミジン複素二環式核の合成を一切開示していない。

式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスが提供され、

式中、
Ｒ^１は窒素保護基を表し、
Ｒ^２は水素又はアリール（例えばフェニル）を表し、
Ｘ^１は離脱基（例えばハロ、－Ｏ－Ｙ^１など）及び－Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４から選択される置換基を表し、
Ｙ^１は水素又はスルホン（例えば、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｘ、式中、Ｒ^ｘは、任意選択的に１つ以上のフルオロ原子（ｆｌｕｏｒｏ ａｔｏｍ）によって置換されたＣ_１～３アルキル、又は任意選択的にハロ及びＣ_１～３アルキルから選択された１つ以上の置換基によって置換されたアリール（例えばフェニル）を表し得、後者の基は、それ自体が任意選択的に１つ以上のフルオロ原子によって置換され得る）を表し、したがって、Ｘ^１が－Ｏ－Ｙ^１を表す場合は、スルホネート基が形成され得、例えばＸ^１はトシレート、メシレート、又はトリフレートを表し得、
Ｒ^３及びＲ^４のうち少なくとも一方が窒素保護基を表し、もう一方が水素、又は独立した窒素保護基を表し、
本プロセスは、式（ＩＩ）の化合物の反応を含み、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＸ^１は、酸化剤（例えば酸素源、例えば空気、及び具体的には空気中のＯ_２）及び銅系触媒の存在下で上記で定義した通りであり、
本プロセスは、本明細書では本発明のプロセス（１つ以上の実施形態からなる）と称され得る。

本明細書では、本発明のプロセス（及び本明細書に記載の実施形態）に、化合物の塩が使用され、且つ／又は生成され得ることが示される。或いは（及び、好ましい実施形態では）、化合物の遊離塩基が使用され、且つ／又は生成され得る。更に、塩形態が使用され、且つ／又は生成される場合は、これは遊離して、遊離塩基形態を形成することができる（例えば、本明細書で説明されるものなどの更なるプロセス工程で使用するための、例えば更なる反応のために）。また、本明細書に記載された化合物は、異性、例えば互変異性を示してもよいことも、留意されるべきである。

疑義を避けるために、式（Ｉ）の化合物（及び前駆体）及び下流生成物は、下記の例示的な実施例で＊によって示されるキラル中心が（Ｒ）立体配置であり、

ここでは、化合物（例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）などの）が存在することが示され、式中、（Ｒ）立体配置の原子が存在し、これは、（Ｒ）－エナンチオマーが主エナンチオマーであり、化合物が２０％超のｅｅ（また、実施形態ではより高いｅｅ）を有することを意味するものである。例えば、エナンチオエンリッチな（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）化合物（例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）などの化合物）は、４０％超、例えば６０％超のエナンチオマー過剰率、及び一実施形態では、８０％超のエナンチオマー過剰率であり得る。エナンチオエンリッチな化合物は、９０％超でさえあり得る（例えば、それらは実質的に単一のエナンチオマーからなり得、これは、ｅｅが９５％以上、例えば、９８％超又は約１００％であり得ることを意味する）。こうしたエナンチオエンリッチメント（又はｅｅｓ）は、直接、又は当業者に知られている更なる精製技術によって得ることができる。

例えば、本発明のいくつかの実施形態のプロセスは、エナンチオエンリッチな生成物を生成する。一例として、本明細書に記載される本発明のプロセスに使用される式（Ｖ）の化合物（式（ＩＩＩ）の化合物を生成するための式（ＩＶ）の化合物との反応における）は、エナンチオエンリッチであり、すなわち、本明細書に記載されるｅｅ（例えば８０％超のｅｅなど）からなる。エナンチオ特異性がプロセスに導入されると、下流反応／プロセス工程は立体特異的となり得る。つまり、立体化学が下流生成物中で維持され、すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物のｅｅは、それが得られた式（Ｖ）の前駆体化合物のｅｅと連関する。同様に、式（Ｉ）の化合物のｅｅは、それが得られた式（ＩＩＩ）の化合物のｅｅと連関している（以下も同様である）。下流のプロセス工程もまた立体特異的となり、イブルチニブなどの単一エナンチオマーである最終医薬生成物を生成するのに有利なかかる立体化学を維持し得る。エナンチオ選択性が反応スキームの早期に導入されるという事実は、無駄になる生成物がより少ないため、効率性の点で有利である。

本明細書に記載される本発明のプロセスでは、式（Ｉ）の化合物の調製中に新たなＮ－Ｎ結合が形成される。これを達成するために、一実施形態では、好適な銅系触媒が使用される。こうした反応は、空気中のＯ_２などの酸化剤の存在下で実施される。使用され得る好適な触媒としては、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２、ＣｕＢｒ、及びハロゲン化物がフルオロ、ヨード、ブロモ、及びクロロ、特にクロロ及びブロモ（とりわけクロロ）であり得るその他のハロゲン化銅が挙げられる。式中Ｘ^１がハロ（例えばクロロ）を表す式（ＩＩ）の化合物は、特定の銅触媒（例えばＣｕ（ＯＡｃ）_２）の存在下では、式中Ｘ^１が－ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に変換されるが、その他の銅触媒（例えばハロゲン化銅）の存在下では、Ｘ^１部分の正体は保存され得る可能性がある。

式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の式の化合物

又はその塩（式中、Ｒ^１及びＸ^１が上記で定義した通りである）と、式（ＩＶ）の化合物

又はその塩（式中、Ｒ^２が定義した通りであり、Ｘ^２が有機金属塩基、特に有機リチウム塩基の存在下でのハロ基を表す）との反応によって調製され得、この場合、リチウムがハロ基と交換可能であるために（Ｘ^２において）求核試薬を形成し、これが式（ＩＩＩ）の化合物のシアノ部分の炭素原子と結合を形成し、最終的に所望の式（ＩＩ）の化合物のイミン部分を形成する。この反応、及び有機リチウムを形成する重要な部分は、極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で実施され得る。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物

又はその塩（式中、Ｘ^１は上記で定義される通りであり、Ｘ^３はハロ（例えばクロロ、ブロモ、又はヨード）又は－Ｏ－Ｙ^２などの好適な離脱基であり、Ｙ^２はスルホン（例えば－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｙ（式中Ｒ^ｙは、任意選択的に１つ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ_１～３アルキル、又は任意選択的にハロ及びＣ_１～３アルキルから選択された１つ以上の置換基によって置換されたアリール（例えばフェニル）を表し得、後者の基は、それ自体が任意選択的に１つ以上のフルオロ原子によって置換され得る））を表す）の反応によって調製され得、したがってＸ^３は、式（ＶＩ）の化合物

又はその塩（式中Ｒ^１は上記で定義した通りである）と求核芳香族置換反応条件下でスルホネート（例えばトシレート、メシレート、又はトリフレート）を形成し得、かかる反応が成功裏に進行するために、Ｘ^３基は良好な離脱基として作用し、オルト－シアノ置換基は、求核置換を促進するための好適な電子求引性部分として作用する。この反応は、カーボネート塩基、例えばアルカリ金属カーボネート、Ｎａ_２ＣＯ_３又は同様のものなどの好適な塩基の存在下で実施することができる。

式（ＶＩ）の化合物は、分割によって調製することができる。本発明の更なる実施形態では、以下のプロセス／方法を使用することができる。

特定の出発物質及び特定の中間体もまた、市販されているか、又は当該技術分野において一般に知られている従来の反応手順に従って調製され得るかのいずれかであり得る。

本明細書において言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、又は本明細書において言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて解釈され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と併せて、又はそれらから独立して解釈され得る）。

当業者は、本発明のプロセスの文脈で言及される化合物は、安定なものであることを理解するであろう。すなわち、本明細書に含まれる化合物は、例えば反応混合物から有用な程度の純度に単離するのに十分に耐え得る強固な化合物である。

本発明の一実施形態では、本発明のプロセスで以下の式（Ｉ）の化合物が提供され、これらは、
Ｘ^１がハロ（例えばクロロ）若しくは－Ｏ－Ｙ^１を表し、且つ／又は
Ｙ^１が水素を表すものである。

本発明の更なる実施形態では、本発明のプロセスで以下の式（Ｉ）の化合物が提供され、これらは、
Ｒ^２がフェニル（非置換であり、イブルチニブに含有される適切な置換基を形成する）を表すものである。

本明細書では、本明細書で説明されるプロセスによって調製された式（Ｉ）の化合物は、式中Ｒ^１が窒素保護基を表すものであることが記載される。この点において、以下の保護基、すなわち、
－アミド（例えば、Ｎ－アセチル）
－任意選択的に置換されるＮ－アルキル（例えば、Ｎ－アリル、又は任意選択的に置換されるＮ－ベンジル）
－Ｎ－スルホニル（例えば、任意選択的に置換されるＮ－ベンゼンスルホニル）
－カルバメート
－尿素
－トリチル（トリフェニルメチル）、ジフェニルメチルなどの形成をもたらすものが含まれることが理解されよう。

したがって、Ｒ^１は、以下を表し得る：
－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｔ１（式中、Ｒ^ｔ１はＣ_１～６アルキル、又は任意選択的に置換されるアリールを表し得る）、
Ｃ_１～６アルキル（アルキル基は、任意選択的に置換されるアリールから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される）（例えば、ベンジル部分を形成し得る）、
－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｔ２（式中、Ｒ^ｔ２は任意選択的に置換されるアリールを表し得る）、又は、一実施形態では、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｔ３（式中、Ｒ^ｔ３は任意選択的に置換されるアリール、又は、更なる実施形態では、任意選択的に置換されるＣ_１～６（例えばＣ_１～４）アルキル、例えばｔｅｒｔ－ブチル（そのため、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を形成し、これはすなわちアミノ部分と合わせた場合にｔｅｒｔ－ブチルカルバメート基を形成する）、若しくは－ＣＨ_２フェニル基（そのため、カルボキシベンジル保護基を形成する）を表し得る）、
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｔ４）Ｒ^ｔ５（式中、一実施形態では、Ｒ^ｔ４及びＲ^ｔ５は、独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、任意選択的に置換されるアリール、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｔ６を表し、Ｒ^ｔ６はＣ_１～６アルキル、又は任意選択体に置換されるアリールを表す）。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｔ３（式中、Ｒ^ｔ３はＣ_１～６アルキル、例えばｔｅｒｔ－ブチルを表し得る）を表し、したがって、一態様では、Ｒ^１保護基はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ又はＢｏｃ基としても知られ、本明細書においてもＢＯＣ又はＢｏｃ基と称する）である。

しかしながら、Ｒ^１が本明細書で説明されるプロセスで表し得る保護基の選択は柔軟である。更に、本明細書で説明される化合物のうちいずれかにおいて、例えば、特定の保護基が特定のプロセス工程で使用されること（及び、異なる保護基が後続又は先行のプロセス工程で使用されること）が有利である場合に、あるＲ^１保護基を別のＲ^１保護基に変換することができる。

（例えば、式中Ｘ^１がハロ（例えばクロロ）又は－Ｏ－Ｙ^１を表す式（Ｉ）の化合物を提供するために）本発明のプロセスで使用され得る式（ＩＩ）の化合物としては、式中Ｘ^１がハロ（例えばクロロ）を表すものが挙げられる。特に、式中Ｘ^１がハロ（例えばクロロ）を表す式（ＩＩ）の化合物は、（本明細書に記載される手順に従って）式中Ｘ^１がハロ（例えばクロロ）又は－ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物（すなわち、式中Ｙ^１が水素を表す－ＯＹ^１）に変換される。

更なる実施形態では、所望の合成されるべき下流生成物に応じて、特定の式（Ｉ）の化合物は、その他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば、本明細書で説明されるプロセスにおいて、式中Ｘ^１が－ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物が提供されるような場合、こうしたＸ^１基をより良好な離脱基、例えば上記で定義される式中Ｘ^１が－ＯＹ^１を表し、Ｙ^１がスルホンを表す基（すなわち－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｘであり、式中Ｒ^ｘは上記で定義した通りである）に変換することが望ましい場合がある。こうした変換は、例えば、Ｘ^１位においてその他の置換基（のより変化したアレイ）を導入するために、（例えば、求核芳香族置換反応を介して）更なる下流生成物を提供する上で有用であり得る。かかる式（Ｉ）の化合物（式中Ｘ^１が－ＯＹ^１を表し、式中Ｙ^１が－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｘを表す）は、式中Ｘ^１が－ＯＨを表す対応する化合物と、式ＬＧ－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｘの化合物（式中Ｒ^ｘは上記で定義した通りであり、ＬＧはハロなどの好適な離脱基を表すが、－ＯＳ（Ｏ）_２－Ｒ^ｘ基も表し得、式中、Ｒ^ｘは、本明細書で定義した通りであり、２つのＲ^ｘ基は同じであっても又は異なっていてもよいが、同じであることが好ましい）と、から調製され得る。かかる反応は、塩基、及び任意選択的に好適な溶媒の存在下で起こり得る（例えば、これらはピリジンの存在下で起こり得る）。一例として、式中Ｘ^１が－ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、例えばピリジンの存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、すなわち（ＣＦ_３ＳＯ_２）_２Ｏ又はＦ_３Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２－Ｏ－Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３と反応し、そのためトリフレート離脱基を形成することができ、同様の方法で、メシレート及びトシレートなどのその他の離脱基も形成することができる。

式中Ｒ^２がアリール（例えばフェニル）を表す式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下の式Ｒ^２ａ－Ｌ^ｘａ（式中Ｒ^２ａはアリール、例えばフェニルを表し、Ｌ^ｘａは、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｂ（ＯＲ^ｗ）_２、又は－Ｓｎ（Ｒ^ｗ）_３などの好適な離脱基又は連結基を表し、式中各Ｒ^ｗは独立してＣ_１～６アルキル基を表すか、或いは、－Ｂ（ＯＲ^ｗ）_２の場合では、それぞれのＲ^ｗ基は共に結合して４又は６員の環状基を形成することができ（例えば、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基、これにより例えばピナコラトボロネート基を形成する）、またここでかかる基は、ハロ原子を有する対応する化合物から調製され得る）の化合物を反応させることによって、式中Ｒ^２が水素を表す対応する式（Ｉ）の化合物から調製することができ、また、こうした反応は、任意選択的に好適な塩基（例えばカーボネート塩基、水酸化物塩基など）及び好適な溶媒の存在下、例えば、Ｐｄ、ＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３及び／又はＮｉＣｌ_２などの金属（又はその塩若しくは錯体）などの好適な触媒系（好ましい触媒としてはパラジウムが挙げられる）、並びにＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、ｔ－Ｂｕ_３Ｐなどのリガンドの存在下で実施することができる。

式（Ｉ）の化合物（例えば、式中Ｘ^１が、ハロ（例えばクロロ）、又は式中Ｙ^１が－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｘを表す－ＯＹ^１基などの「離脱基」を表すもの）を、続いて式中Ｘ^１が－Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４（式中Ｒ^３及びＲ^４は上記で定義した通りである）を表すその他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。かかる化合物は、例えば、かかる式（Ｉ）の化合物（式中Ｘ^１は適切な「離脱基」を表す）を、以下の式ＨＮ（Ｒ^３）Ｒ^４の化合物（式中Ｒ^３及びＲ^４は上記で定義した通りである）（また、好ましくは、両方が水素を表すか、或いは少なくとも一方が水素を表し、もう一方が水素又は上記で定義される窒素保護基を表す）と反応させることによって、変換することができる。言及され得る保護基としては、上記で定義されたものが挙げられ、また一実施形態では、ベンジル又はＰＭＢ（４－メトキシ－ベンジル）を表し得る。所望される場合、かかる保護基は、本明細書で説明される／当業者に既知の方法を用いて除去することができる。

一実施形態では、説明された手順に従って調製される化合物（例えば、式中Ｘ^１が－ＮＨ_２を表し、Ｒ^２が非置換フェニルを表し、Ｒ^１が水素又は窒素保護基を表し、この場合、窒素保護基が本明細書の説明に従って除去され得る、式（Ｉ）の化合物）を、続いてイブルンチブ（ｉｂｒｕｉｎｔｉｂ）を調製するために使用することができる。例えば、国際公開第２０１４／１３９９７０号パンフレット又は同第２０１６／１１５３５６号パンフレットのいずれかに記載される条件下で、例えばかかる化合物がＣｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｈ）＝ＣＨ_２と反応されてもよく、或いは（例えばＭｅ－ＴＨＦ中の水性ＮａＨＣＯ_３の存在下で）３－クロロプロピオニルクロリドと反応させることによる２工程プロセスを実施して、それにより式（ＶＩＩ）の化合物

又はその誘導体を形成してもよく、かかる中間体は、例えばＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン）の存在下で脱離反応に供されて、イブルチニブをもたらし得る。

疑義を避けるために、イブルチニブ（本発明の実施形態で調製される）の式は、以下の通りである：

特に断らない限り、本明細書で定義されるアルキル基は、直鎖であってもよく、或いは十分な数（すなわち、最低でも３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖であっても、且つ／又は環状であってもよい。更に、十分な数（すなわち、最低でも４個）の炭素原子が存在する場合、こうしたアルキル基はまた、部分的に環状／非環状であってもよい。また、こうしたアルキル基は、飽和していてもよく、或いは十分な数（すなわち、最低でも２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であってもよい（したがって、例えば「ビニル」部分を含む）。

本発明のプロセスは、エナンチオエンリッチな形態又は生成物を生成し、これは、生成される生成物が２０％超のエナンチオマー過剰率、例えば４０％超、例えば６０％超、また一実施形態では８０％超のエナンチオマー過剰率を有することを意味する。エナンチオエンリッチな生成物は、９０％超でさえあり得る（例えば、それらは実質的に単一のエナンチオマーからなり得、これは、ｅｅが９５％以上、例えば、９８％超又は約１００％であり得ることを意味する）。こうしたエナンチオエンリッチメント（又はｅｅｓ）は、直接、又は当業者に知られている更なる精製技術によって得ることができる。

疑義を避けるために、当量に言及する場合、これはモル当量を意味するものとする。

本発明の更なる態様では、得られた生成物（式（Ｉ）の化合物）を本発明のプロセス（本明細書では「本発明の化合物」と称され得る）から分離するプロセスが提供される。したがって、本発明の化合物（又は本発明のプロセスによって得られる生成物）は分離／単離することができる。これは、以下のいくつかの方法で達成することができる：
－フラッシュカラムクロマトグラフィ
－沈殿／結晶化
－誘導体化、続いて任意選択的に沈殿／結晶化
－抽出（例えば、誘導体化後に抽出）
－蒸留。

本発明の更なる実施形態では、その後にまた更なるプロセス工程が続く、本明細書中に記載される本発明のプロセスが提供される。

式（Ｉ）の化合物（エナンチオエンリッチ形態）は更なる化合物、例えば、癌（血液悪性腫瘍など）の治療に有用な医薬品などの更なる医薬品（又はその中間体）の調製に使用することができ、具体的には、医薬品はイブルチニブであり得る。

（本発明のプロセスによって直接得られる生成物の、又は例えば本明細書に記載され得る下流工程から得られる更なる生成物の）その他の変換は、先行技術の標準的な手法及び工程、例えば、アミド形成反応（この場合、可能な条件及びカップリング試薬は、当業者に知られているであろう）、エステル化、求核置換反応、及び芳香族求核置換反応に従って実施することができる。

続いて、イブルチニブを含む薬学的製剤を調製するためのプロセスが更に提供され、このプロセスは、上記で説明されるプロセスに従って調製されたイブルチニブ（又はその薬学的に許容される塩）を、薬学的に許容される賦形剤、補助剤、希釈剤、及び／又は担体と会合させることを含む。

一般的には、本明細書に記載されるプロセスは、調製される化合物が、先行技術で開示されたプロセスと比べてより少ない試薬及び／若しくは溶媒を利用し、並びに／又はより少ない反応工程（例えば、異なる／別個の反応工程）を必要とする方法で生成され得るという利点を有し得る。

また、本発明のプロセスは、調製される化合物が、先行技術で開示された手順と比較して、より高い収量、より高い純度、より高い選択性（例えばより高い位置選択性）、より短い時間で、より便利な（すなわち扱い易い）形態で、より便利な（すなわち扱い易い）前駆体から、より低コストで、並びに／又は、（試薬及び溶媒を含む）材料のより少ない使用量及び／若しくは損失で生成されるという利点を有し得る。更に、本発明のプロセスのいくつかの環境上の利点が存在し得る。

以下の実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

化合物６及び７の調製：
化合物番号５は、（化合物１、２、３、及び４から）下記のスキームの基本手順に従い調製する。その後、化合物５を、下記の特定の条件下で化合物６及び７に変換する：
（ｉ）乾燥空気下で、触媒としてＣｕＢｒ、及び溶媒としてＤＭＡを用いる条件下では、化合物６が主生成物であり、副生成物として１０～２０％の化合物７を伴う。化合物６の単離収率は約５５．８％である。
（ｉｉ）空気（乾燥していない／乾燥させていない）下で、触媒としてＣｕ（ＯＡｃ）_２、及び溶媒としてＤＭＳＯを用いる条件下では、化合物７が主生成物であり、微量の化合物６のみを伴う。化合物７の単離収率は４４．２％である。

化合物７から化合物１１までの経路：
この反応は成功裏であったが、化合物８の不安定性のために収率は低かった。－ＯＨ基を、Ｔｆ_２Ｏとの反応によって活性化し（対応するトリフレート、すなわち化合物８を形成するために）、これを続いて３つの異なる方法で置換した。

化合物８を、アミンを用いて上記で示したように３つの異なる方法で（３つの異なるアミンを用いて）反応させた：（ｉ）ＮＨ_２Ｂｎ（ベンジルアミン）；（ｉｉ）ＮＨ_３（アンモニア）；及び（ｉｉｉ）ＮＨ_２ＰＭＢ（４－メトキシベンジルアミン）。これらを下記のスキームに示す。ＮＨ_２Ｂｎを用いた置換反応（ｉ）は成功裏であったが、脱保護、すなわち「脱Ｂｎ」工程では、主生成物は過剰水素化であり、化合物９の収率は非常に低いことが分かった。ＮＨ_３及びＮＨ_２ＰＭＢを用いた上記の置換反応（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）はそれぞれ成功裏であったが、あまり高収率で進行しなかった。したがって、反応（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から化合物１０及び１２を得るための低い収率。

化合物６から化合物１１までの経路：
化合物６から化合物１０までには、下記のスキームに従い３つの経路が存在する。第１の経路は、ＮＨ_３を、ＣｕＢｒの存在下でＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）中の化合物６の溶液にバブリングすることを伴う。化合物１０を収率９２．５％で得た。第２の経路は、触媒としてＣｕ_２Ｏ、溶媒としてＮＭＰ（Ｎ－メチル－２－ピロリジン）、及び反応剤としてＮＨ_４ＯＨを用いる。化合物１０を収率６７．２％で得た。第３の経路は、最初に化合物１２を形成するためにＰＭＢＮＨ_２（４－メトキシベンジルアミン）と反応させること、及び続いてＰＭＢ（４－メトキシベンジル）基を脱保護するためにＤＤＱ（２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン）を用いることを伴う。化合物１０を収率５７．３％で得た（８９．１％×６４．２％）。化合物１０から化合物１１まで、収率は７３．１％であった。

化合物１１のための最終合成経路（イブルチニブ合成における重要な中間体）
この経路は、「２Ｒ」とラベルされた出発物質２（下記）の単一（Ｒ）－エナンチオマーを用いる（ここでは下流単一エナンチオマーが生成され、これらは上記のスキームで用いられる番号づけと比較して「Ｒ」と添え字されている）。

化合物１及び化合物２Ｒから化合物３Ｒまで
実験内容
化合物１（５０．０１ｇ、２８９ｍｍｏｌ）及び化合物２Ｒ（７５．２４ｇ、３７６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を、炭酸ナトリウム（３０．６ｇ、２８９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と混合した乾燥ＴＨＦ（５５０ｍＬ、１１Ｖ）中に溶解した。混合物を３３℃のＮ_２下で２４時間攪拌した後、水（５００ｍｌ、１０Ｖ）を添加して反応をクエンチし、続いて相を分離した。有機層を水（２５０ｍｌ、５Ｖ）で再度洗浄し、水層をＥＡ（酢酸エチル）（２５０ｍｌ、５Ｖ）で２回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１～５：１）で精製し、全収率５７．１９％で５５．５６ｇの化合物３Ｒを得た（純度９９．２０％で３５．０３、及び純度９８．５９％で２０．５３ｇ）。

化合物３Ｒ及び化合物４から化合物５Ｒ
実験内容
化合物４（６５．０３ｇ、２６２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ、１０Ｖ）に溶解し、続いて－７０～－７５℃に冷却した。続いて、－７０～－７５℃のＮ_２下で、ｎ－ＢｕＬｉ（１６．７３ｇ、２６１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＴＨＦ溶液を化合物４のＴＨＦ溶液に滴下した。化合物３Ｒ（２９．４５ｇ、８７．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ、１０Ｖ）に溶解し、続いて－７０～－７５℃のＮ_２下で上記の中間体溶液に滴下した。１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ、１０Ｖ）を反応混合物に滴下して反応をクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、全収率６９．８８％で３０．９５ｇの化合物５Ｒを得た（純度９８．２１％で２．６３ｇ、及び純度９１．５１％で２８．３２ｇ）。

化合物５Ｒから化合物６Ｒ
実験内容
化合物５Ｒ（１．０５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（１４８．３ｍｇ、０．５ｅｑ）、及び乾燥ＤＭＡ（１０ｍｌ、１０Ｖ）を乾燥フラスコに添加し、続いて反応混合物を８５℃に加熱し、乾燥空気流下で１０時間攪拌した。ＥＡ（１０ｍｌ、１０Ｖ）を混合物に添加し、有機層を水（１００ｍｌ、１０Ｖ）で２回洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製し、収率４５．８９％で０．４８ｇの化合物６Ｒ（ＨＰＬＣ純度９８．６１ａ％）を得た。

化合物６Ｒから化合物１０Ｒ
実験内容
化合物６Ｒ（１．７２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をオートクレーブ中でＤＭＡ（１２ｍｌ、７Ｖ）に溶解し、続いてＮＨ_３を２５分間バブリングした。ＣｕＢｒ（２４０ｍｇ、０．５ｅｑ）を反応混合物に添加し、続いて混合物を８５℃に加熱した。１６時間攪拌した後、ＥＡ（２６ｍｌ、１５Ｖ）を添加して、有機層を水（１７ｍｌ、１０Ｖ）で３回洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～２：１）で精製し、収率９２．５％で１．５３ｇの化合物１０Ｒ（ＨＰＬＣ純度９９．１５ａ％）を得た。

化合物１０Ｒから化合物１１Ｒ
実験内容
化合物１０Ｒ（１．０３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍｌ、８Ｖ）に溶解し、続いて水（７．５ｍｌ、７．５Ｖ）、及び続いて３５％ＨＣｌ（２．２１ｇ、２１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を順次添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、２時間攪拌した。混合物を２０～２５℃に冷却し、続いて相を分離した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ、５Ｖ）を混合物に添加し、続いて３０％ＫＯＨでｐＨを１０～１３に調節した。固形分を濾過し、５０重量％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１ｇ）でケークを洗浄した。湿ったケークを４５℃でＭｅＯＨ（１７ｍｌ、１７Ｖ）に溶解し、続いて５０重量％のＫＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１４ｇ、１４Ｘ）を滴下した。混合物を２０～２５℃に冷却し、続いて固形分を濾過し、５０重量％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１ｇ）でケークを洗浄した。４５℃の減圧下で１６時間乾燥させた後、０．６９ｇの化合物１１Ｒを得た（ＨＰＬＣ純度９９．７ａ％、１００％キラル）。収率は８６．９％であった。

化合物１１Ｒからイブルチニブ
イブルチニブを、国際公開第２０１６／１１５３５６号パンフレット、同第２００８／０３９２１８号パンフレット（実施例１ｂ）、及び／又は同第２０１４／１３９９７０号パンフレットに開示される手順に従って調製した。

更なる実施例Ａ：イブルチニブ（又はその塩）は、実施例１に記載されるプロセス工程のいずれかを用いて中間体を調製した後で、イブルチニブ（又はその塩）に変換することによって調製される。

更なる実施例Ｂ：医薬組成物は、最初に実施例２に従ってイブルチニブ（又はその塩）を調製し、続いて、こうして得られたイブルチニブ（又はその塩）を薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤と接触させることによって調製する。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、
   

   

   
   式中、
   Ｒ^１は窒素保護基を表し、
   Ｒ^２は水素又はアリール（例えばフェニル）を表し、
   Ｘ^１は離脱基（例えばハロ、－Ｏ－Ｙ^１など）及び－Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４から選択される置換基を表し、
   Ｙ^１は水素又はスルホン（例えば、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｘ、式中、Ｒ^ｘは、任意選択的に１つ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ_１～３アルキル、又は任意選択的にハロ及びＣ_１～３アルキルから選択された１つ以上の置換基によって置換されたアリール（例えばフェニル）を表し得、後者の基は、それ自体が任意選択的に１つ以上のフルオロ原子によって置換され得る）を表し、したがって、Ｘ^１が－Ｏ－Ｙ^１を表す場合は、スルホネート基が形成され得、例えばＸ^１はトシレート、メシレート、又はトリフレートを表し得、
   Ｒ^３及びＲ^４のうち少なくとも一方が窒素保護基を表し、もう一方が水素、又は独立した窒素保護基を表し、
   前記プロセスは、式（ＩＩ）の化合物の反応を含み、
   

   

   
   式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＸ^１は、酸化剤（例えば酸素源、例えば空気、及び具体的には空気中のＯ_２）及び銅系触媒の存在下で上記で定義した通りである、プロセス。
2. 前記反応は、銅系触媒及び空気（Ｏ_２）の存在下で実施される、請求項１に記載のプロセス。
3. 使用される前記触媒はＣｕ（ＯＡｃ）_２又はＣｕＢｒを含む、請求項２に記載の化合物。
4. Ｘ^１はハロ（例えばクロロ）若しくは－Ｏ－Ｙ^１を表し、且つ／又は
   Ｙ^１は水素を表し、且つ／又は
   Ｒ^２はフェニル（非置換であり、イブルチニブに含有される適切な置換基を形成する）を表す、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
5. 前記式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の式の化合物
   

   

   
   又はその塩（式中、Ｒ^１及びＸ^１は上記で定義した通りである）と、式（ＩＶ）の化合物
   

   

   
   又はその塩（式中、Ｒ^２は定義した通りであり、Ｘ^２は有機リチウム塩基の存在下でのハロ基を表す）との反応によって調製される、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロセス。
6. 前記式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物
   

   

   
   又はその塩（式中、Ｘ^１は上記で定義される通りであり、Ｘ^３はハロ（例えばクロロ、ブロモ、又はヨード）又は－Ｏ－Ｙ^２などの好適な離脱基を表し、Ｙ^２はスルホン（例えば－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｙ（式中Ｒ^ｙは、任意選択的に１つ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ_１～３アルキル、又は任意選択的にハロ及びＣ_１～３アルキルから選択された１つ以上の置換基によって置換されたアリール（例えばフェニル）を表し得、後者の基は、それ自体が任意選択的に１つ以上のフルオロ原子によって置換され得る））を表す）の反応によって調製され、したがってＸ^３は、式（ＶＩ）の化合物
   

   

   
   又はその塩（式中Ｒ^１は上記で定義した通りである）と求核芳香族置換反応条件下でスルホネート、例えばトシレート、メシレート、又はトリフレートを形成し得る、請求項５に記載のプロセス。
7. 式（Ｉ）の化合物の変換を含むイブルチニブを調製するためのプロセスであって、式中Ｘ^１は－ＮＨ_２を表し、Ｒ^２は非置換フェニルを表し、Ｒ^１は水素又は窒素保護基を表し、この場合、前記窒素保護基は本明細書の説明に従って除去され得る、プロセス。
8. 前記式（Ｉ）の化合物はイブルチニブに変換され、例えばかかる化合物はＣｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｈ）＝ＣＨ_２と反応されてもよく、或いは３－クロロプロピオニルクロリドと反応させることによって（例えば、Ｍｅ－ＴＨＦ中の水性ＮａＨＣＯ_３の存在下で）２工程プロセスが実施されて、それにより式（ＶＩＩ）の化合物
   

   

   
   又はその誘導体を形成してもよく、かかる中間体は、例えばＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン）の存在下で脱離反応に供されて、イブルチニブをもたらし得る、請求項７に記載のプロセス。
9. 請求項７又は８のいずれかによって（すなわち、こうしたプロセス工程の後に）得られるイブルチニブ（又はその塩）を含む医薬組成物。
10. 請求項９に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、請求項７又は８に記載される通りにイブルチニブ（又はその塩）を調製した後に、これを薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤と接触させるプロセスを含む、プロセス。