JP2022531196A - オキサアザキナゾリン－７（８ｈ）－ケトン化合物、その調製方法及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

【課題】オキサアザキナゾリン－７（８Ｈ）－ケトン化合物、その調製方法及びその医薬用途の提供。【解決手段】ＫＲＡＳ遺伝子変異に対して選択的な阻害効果を有するオキサアザキナゾリン－７（８Ｈ）－ケトン化合物、及びその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ（式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示される通り；本明細書中の式中における各基の詳細な定義を参照）、並びに該化合物を含む医薬組成物、並びに抗がん剤の調製におけるそれらの用途が開示される。［化１］TIFF2022531196000197.tif92156【選択図】なし

Description

本発明は、医薬の技術分野に関する。特に、オキサアザキナゾリン－７（８Ｈ）－オン化合物、及びＫＲＡＳ遺伝子変異の選択的阻害剤としてのその使用、並びに当該化合物から調製された医薬組成物に関する。

肺がんは、世界で最も発生率の高いがんである。中国では、肺がんの発生率は全てのがんの中で第１位となっている。また、中国で最も発生率及び死亡率の高いがんでもある。米国がん協会が２０１６年に発表したデータによると、約１８０万人が肺がんに罹患し、肺がんの約８０％が非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。

ＲＡＳは、近縁の単量体球状タンパク質（分子量２１ｋＤａ）群であり、１８８～１８９個のアミノ酸を有し、グアノシン二リン酸ＧＤＰ又はグアノシン三リン酸ＧＴＰに結合する。ＲＡＳサブファミリーのメンバーには、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、及びＮＲＡＳが含まれる。ＲＡＳは分子スイッチとして作用し、ＲＡＳは、結合ＧＤＰを含む時は休眠又は閉位置にあり、「不活性」である。細胞がある種の成長促進刺激に晒されると、ＲＡＳは結合ＧＤＰをＧＴＰに変換するように誘導される。ＧＴＰと結合すると、ＲＡＳは「オン」となり、他の下流の標的タンパク質と相互作用してこれらのタンパク質を活性化することができる。ＲＡＳタンパク質自体は、ＧＴＰを加水分解してＧＤＰに戻す（つまり、自らを閉鎖状態にする）固有の能力は非常に低い。閉鎖状態に戻るためには、外因性タンパク質であるＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）が必要である。ＧＡＰとＲＡＳが相互作用すると、ＧＴＰからＧＤＰへの変換が大幅に促進される。

ＲＡＳのいずれの変異も、ＲＡＳとＧＡＰの相互作用や、ＧＴＰからＧＤＰへの変換能に影響を与えることになる。このような変異によって、タンパク質の活性化時間が長くなり、それにより細胞のシグナル伝達が長くなる。その結果、細胞が成長と***を続けることになる。このようなシグナル伝達は細胞の成長と***を引き起こすことから、ＲＡＳシグナル伝達が過剰に活性化されて最終的にがんの発生につながる可能性がある。

肺がんでは、約３２％の肺がんでＲＡＳ遺伝子の変異が確認されている。ＲＡＳ遺伝子の３つの主要なサブタイプ（ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＫＲＡＳ）に１つでも変異があると、ヒトの腫瘍が発生する可能性がある。ＲＡＳ遺伝子の中でもＫＲＡＳ遺伝子は最も変異頻度が高く、腫瘍の２５～３０％でＫＲＡＳ変異が検出されることが報告されている。それに比べ、ＮＲＡＳやＨＲＡＳファミリーメンバーの発がん性変異の割合ははるかに低い（それぞれ８％、３％）。最も一般的なＫＲＡＳ変異は、Ｇ１２残基とＧ１３残基、及びＰループのＱ６１残基に見られる。Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ遺伝子に頻繁におこる変異（グリシン－１２からシステインへの変異）である。この変異は、がんの約１３％、肺がんの約４３％、ＭＹＨ関連ポリポーシス（家族性大腸がん症候群）のほぼ１００％で確認されている。

したがって、ＫＲＡＳ変異を選択的に阻害する阻害剤を開発することは、より良い方向である。ＫＲＡＳ野生型に対する阻害活性を抑えつつ、ＫＲＡＳ変異に対する阻害活性を高めるために、より高い活性、より優れた選択性、及びより低い毒性を有するＲＡＳ変異体の新規選択的阻害剤を開発することには大きな意義がある。

本発明は、ＫＲＡＳ変異の選択的阻害剤として、高活性、高選択性、低毒性／副作用等の点で有利なオキサアザキナゾリン－７（８Ｈ）－オン化合物を提供する。

一態様において、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ_１－３アルキル、又は－Ｃ_１－３アルキル－ＮＲ^ａＲ^ｂであり；
Ｒ_０１、Ｒ_０２、Ｒ_０３、Ｒ_０４、Ｒ_０５、Ｒ_０６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、又は－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシであるか；
あるいはＲ_０１、Ｒ_０２は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成するか；
あるいはＲ_０３、Ｒ_０４は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成するか；
あるいはＲ_０５、Ｒ_０６は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成し；
Ｌは、結合、（ＣＲ_Ｌ１Ｒ_Ｌ２）_ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ_Ｌ１Ｒ_Ｌ２）、又はＣ（Ｒ_Ｌ１Ｒ_Ｌ２）Ｃ（Ｏ）であり、式中、Ｒ_Ｌ１、Ｒ_Ｌ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ_１－６アルキルであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｘ_１は、ＮＲ_ｘ１、Ｏ、又はＣＲ_ｘ２Ｒ_ｘ３であり、式中、Ｒ_ｘ１は、水素又はＣ_１－６アルキルであり、Ｒ_ｘ２、Ｒ_ｘ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、又は－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシであり；
Ｘ_２は、Ｎ又はＣＲ_ｘ４であり、式中、Ｒ_ｘ４は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、又は－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシであり；
Ｒ_ａは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、又は－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシであり；
Ｒ_ｂは、Ｃ_６－１０アリール又はＣ_５－１０ヘテロアリールであり、上記Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリールは、置換されていないか、あるいは独立して群Ｓ１から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、上記群Ｓ１の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｉＲ^ｊ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ハロＣ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－Ｃ_１－４アルキル－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、又はＣ_２－４アルキニルであり；
Ｒ_ｃは、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、７～１１員スピロシクロアルキル、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_５－１０ヘテロアリール、－ＮＲ^ｅ－Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式シクロアルキルであり；
上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択され；
上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、アゼチジン－２－オン、オキセタン、オキセタン－２－オン、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンからなる群から選択され；
上記－Ｃ_１－４アルキル－は、置換されていないか、あるいは独立してＣ_１－３アルキルから選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており；
上記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、７～１１員スピロシクロアルキル、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、置換されていないか、あるいは独立して群Ｓ２から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、ＮＲ^ｉＲ^ｊ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ハロＣ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_２－４アルキニル、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、－Ｃ_１－４アルキル－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、又はＣ_２－４アルキニルであり、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択され、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ヒドロキシ、カルボキシルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキル、－ＣＯ_２Ｃ_１－３アルキルである）
で表される構造を有するオキサアザキナゾリン－７（８Ｈ）－オン化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供する。

本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の上記化合物は、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）：

（式中、各基は上記で定義した通りである）
で表される構造を有する。

別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ_ｂ’は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、ピリミジノニル、又はピリドニルであり、上記Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、ピリミジノニル、及びピリドニルは、置換されていないか、あるいは独立して群Ｓ１から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されているか、あるいは独立して重水素化Ｃ_１－６アルキル及び重水素化Ｃ_１－６アルコキシから選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、上記群Ｓ１の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｉＲ^ｊ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ハロＣ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－Ｃ_１－４アルキル－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、又はＣ_２－４アルキニルであり；
Ｒ_ｃ’は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、７～１１員スピロシクロアルキル、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_５－１０ヘテロアリール、－ＮＲ^ｅ－Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ピリミジノニル、又はピリドニルであり；
上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択され；
上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、アゼチジン－２－オン、オキセタン、オキセタン－２－オン、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンからなる群から選択され；
上記－Ｃ_１－４アルキル－は、置換されていないか、あるいは独立してＣ_１－３アルキルから選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており；
上記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、７～１１員スピロシクロアルキル、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、ピリミジノニル、及びピリドニルは、置換されていないか、あるいは独立して群Ｓ２から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されているか、あるいは独立して重水素化Ｃ_１－６アルキル及び重水素化Ｃ_１－６アルコキシから選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、ＮＲ^ｉＲ^ｊ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ハロＣ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_２－４アルキニル、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、－Ｃ_１－４アルキル－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、又はＣ_２－４アルキニルであり、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択され、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ヒドロキシ、カルボキシルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択され；
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキル、－ＣＯ_２Ｃ_１－３アルキルであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_０１、Ｒ_０２、Ｒ_０３、Ｒ_０４、Ｒ_０５、Ｒ_０６、Ｌ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_ａは、上記で定義した通りである）
で表される構造を有するオキサアザキナゾリン－７（８Ｈ）－オン化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供する。

本発明の一実施形態において、式（ＩＩ）の上記化合物は、式（ＩＩＡ）又は式（ＩＩＢ）：

（式中、各基は上記で定義した通りである）
で表される構造を有する。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ’におけるピリドニルは、ピリジニル－２（１Ｈ）－オンである。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ’におけるピリミジノニルは、ピリミジニル－４（３Ｈ）－オンである。

本発明の一実施形態において、上記群Ｓ１の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、ハロＣ_１－３アルキル、ハロＣ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｉＲ^ｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ハロＣ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－２アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－２アルキル－シアノ、－Ｃ_１－２アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－２アルキル－ハロＣ_１－３アルキル、－Ｃ_１－２アルキル－ハロＣ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－２アルキル－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－Ｃ_１－２アルキル－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－２アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－２アルキル－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、又はＣ_２－４アルキニルである。

本発明の一実施形態において、上記群Ｓ１の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、ハロＣ_１－３アルキル、ハロＣ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｉＲ^ｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ハロＣ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＣＨ_２－ヒドロキシ、－ＣＨ_２－シアノ、－ＣＨ_２－Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＨ_２－ハロＣ_１－３アルキル、－ＣＨ_２－ハロＣ_１－３アルコキシ、－ＣＨ_２－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－ＣＨ_２－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＣＨ_２－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、又はＣ_２－４アルキニルであり、式中、Ｒ^ｉは、水素、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、又は－ＣＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｊは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１－３アルキルである。

本発明の一実施形態において、上記群Ｓ１の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、ハロＣ_１－３アルキル、ハロＣ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｉＲ^ｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＣＨ_２－ヒドロキシ、－ＣＨ_２－シアノであり、式中、Ｒ^ｉは、水素、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、又は－ＣＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｊは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１－３アルキルである。

本発明の一実施形態において、上記群Ｓ２の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、ハロＣ_１－３アルキル、ハロＣ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、アミノ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ハロＣ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－２アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－２アルキル－エチニル、－Ｃ_１－２アルキル－シアノ、－Ｃ_１－２アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－２アルキル－ハロＣ_１－３アルキル、－Ｃ_１－２アルキル－ハロＣ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－２アルキル－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－Ｃ_１－２アルキル－Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、－Ｃ_１－２アルキル－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－２アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－２アルキル－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、又はエチニルであり、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択され、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－２アルキル－、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ヒドロキシ、カルボキシルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、上記群Ｓ２の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、ハロＣ_１－３アルキル、ハロＣ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、アミノ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ハロＣ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＣＨ_２－ヒドロキシ、－ＣＨ_２－エチニル、－ＣＨ_２－シアノ、－ＣＨ_２－Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＨ_２－ハロＣ_１－３アルキル、－ＣＨ_２－ハロＣ_１－３アルコキシ、－ＣＨ_２－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－ＣＨ_２－Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、－ＣＨ_２－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＣＨ_２－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、又はエチニルであり、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択され、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＨ_２－、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ヒドロキシ、カルボキシルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、上記群Ｓ２の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、ハロＣ_１－３アルキル、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、アミノ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－ヒドロキシ、－ＣＨ_２－エチニルであり、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択され、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＨ_２－、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ヒドロキシ、カルボキシルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、上記群Ｓ１の置換基中の上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、上記群Ｓ１の置換基中の上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、アゼチジン－２－オン、オキセタン、オキセタン－２－オン、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ_１－３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、又は－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

本発明の一実施形態において、Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２は、水素、シアノ、Ｃ_１－３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、又は－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

本発明の一実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_２は、水素である。

本発明の一実施形態において、Ｒ_０１、Ｒ_０２、Ｒ_０３、Ｒ_０４、Ｒ_０５、Ｒ_０６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ_１－２アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－２アルキル－シアノ、－Ｃ_１－２アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－２アルキル－ハロＣ_１－３アルキル、－Ｃ_１－２アルキル－ハロＣ_１－３アルコキシであるか；
あるいはＲ_０１、Ｒ_０２は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成するか；
あるいはＲ_０３、Ｒ_０４は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成するか；
あるいはＲ_０５、Ｒ_０６は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成する。

本発明の一実施形態において、Ｒ_０１、Ｒ_０２、Ｒ_０３、Ｒ_０４、Ｒ_０５、Ｒ_０６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－３アルキル、－ＣＨ_２－ヒドロキシ、－ＣＨ_２－シアノ、－ＣＨ_２－Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＨ_２－ハロＣ_１－３アルキル、－ＣＨ_２－ハロＣ_１－３アルコキシであるか；
あるいはＲ_０１、Ｒ_０２は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成するか；
あるいはＲ_０３、Ｒ_０４は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成するか；
あるいはＲ_０５、Ｒ_０６は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成する。

本発明の一実施形態において、Ｒ_０５、Ｒ_０６は水素であり、Ｒ_０１、Ｒ_０２、Ｒ_０３、Ｒ_０４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－３アルキル、－ＣＨ_２－ヒドロキシ、－ＣＨ_２－シアノ、－ＣＨ_２－Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＨ_２－ハロＣ_１－３アルキル、－ＣＨ_２－ハロＣ_１－３アルコキシであるか；
あるいはＲ_０１、Ｒ_０２は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキル形成するか；
あるいはＲ_０３、Ｒ_０４は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成する。

本発明の一実施形態において、Ｒ_０１、Ｒ_０２がそれらに結合した炭素原子と共に形成する上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ_０３、Ｒ_０４がそれらに結合した炭素原子と共に形成する上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ_０５、Ｒ_０６がそれらに結合した炭素原子と共に形成する上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ_０２、Ｒ_０４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－３アルキル、－ＣＨ_２－ヒドロキシ、－ＣＨ_２－シアノ、－ＣＨ_２－Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＨ_２－ハロＣ_１－３アルキル、－ＣＨ_２－ハロＣ_１－３アルコキシであり、Ｒ_０１、Ｒ_０３、Ｒ_０５、Ｒ_０６は、水素である。

本発明の一実施形態において、Ｒ_０２、Ｒ_０４は、それぞれ独立して、水素、ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ヒドロキシ、又は－ＣＨ_２－シアノであり、Ｒ_０１、Ｒ_０３、Ｒ_０５、Ｒ_０６は、水素である。

本発明の一実施形態において、Ｒ_０２、Ｒ_０４は、それぞれ独立して、水素又はＣＨ_３であり、Ｒ_０１、Ｒ_０３、Ｒ_０５、Ｒ_０６は、水素である。

本発明の一実施形態において、Ｒ_０１、Ｒ_０２、Ｒ_０３、Ｒ_０４、Ｒ_０５、Ｒ_０６は、水素である。

本発明の一実施形態において、Ｌは、結合又は（ＣＲ_Ｌ１Ｒ_Ｌ２）_ｎであり、式中、Ｒ_Ｌ１、Ｒ_Ｌ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ_１－６アルキルであり、ｎは、１又は２である。

本発明の一実施形態において、Ｌは、結合又は（ＣＲ_Ｌ１Ｒ_Ｌ２）_ｎであり、式中、Ｒ_Ｌ１、Ｒ_Ｌ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ_１－３アルキルであり、ｎは、１又は２である。

本発明の一実施形態において、Ｌは、結合又は（ＣＨ_２）_ｎであり、ｎは、１又は２である。

本発明の一実施形態において、Ｌは、（ＣＲ_Ｌ１Ｒ_Ｌ２）_ｎであり、式中、Ｒ_Ｌ１、Ｒ_Ｌ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ_１－３アルキルであり、ｎは、１又は２である。

本発明の一実施形態において、Ｌは、ＣＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２である。

本発明の一実施形態において、Ｌは、ＣＨ_２である。

本発明の一実施形態において、Ｘ_１は、ＮＲ_ｘ１又はＯであり、式中、Ｒ_ｘ１は、水素又はＣ_１－６アルキルである。

本発明の一実施形態において、Ｘ_１は、ＮＲ_ｘ１又はＯであり、式中、Ｒ_ｘ１は、水素又はＣ_１－３アルキルである。

本発明の一実施形態において、Ｘ_１は、Ｏである。

本発明の一実施形態において、Ｌは、ＣＨ_２であり、Ｘ_１は、Ｏである。

本発明の一実施形態において、Ｌは、ＣＨ_２ＣＨ_２であり、Ｘ_１は、Ｏである。

本発明の一実施形態において、Ｘ_２は、Ｎ又はＣＲ_ｘ４であり、式中、Ｒ_ｘ４は、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロＣ_１－６アルキルである。

本発明の一実施形態において、Ｘ_２は、Ｎ又はＣＲ_ｘ４であり、式中、Ｒ_ｘ４は、水素、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、又はハロＣ_１－３アルキルである。

本発明の一実施形態において、Ｘ_２は、Ｎである。

本発明の一実施形態において、Ｘ_２は、ＣＲ_ｘ４であり、式中、Ｒ_ｘ４は、水素、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、又はハロＣ_１－３アルキルである。

本発明の一実施形態において、Ｘ_２は、ＣＲ_ｘ４であり、式中、Ｒ_ｘ４は、水素、フッ素、塩素、Ｃ_１－４アルキルである。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ａは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、ハロＣ_１－３アルキル、ハロＣ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、－Ｃ_１－２アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－２アルキル－シアノ、－Ｃ_１－２アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－２アルキル－ハロＣ_１－３アルキル、又は－Ｃ_１－２アルキル－ハロＣ_１－３アルコキシであり、式中、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１－３アルキルである。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ａは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、ハロＣ_１－３アルキル、ハロＣ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ビニル、エチニル、－ＣＨ_２－ヒドロキシ、－ＣＨ_２－シアノ、－ＣＨ_２－Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＨ_２－ハロＣ_１－３アルキル、又は－ＣＨ_２－ハロＣ_１－３アルコキシであり、式中、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１－３アルキルである。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ａにおける上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ａは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、ハロＣ_１－３アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、エチニル、－ＣＨ_２－ヒドロキシ、－ＣＨ_２－Ｃ_１－３アルコキシであり、式中、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１－３アルキルである。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ａは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、ハロＣ_１－３アルキル、アミノ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、エチニル、－ＣＨ_２－ヒドロキシ、又は－ＣＨ_２－Ｃ_１－３アルコキシである。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ａは、水素、ハロ、シアノ、又はＣ_１－３アルキルである。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ａは、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｃ’における上記７～１１員スピロシクロアルキルは、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、及びシクロヘキシル環から選択される任意の２つの単環式シクロアルキル環で形成された、１つのスピロ原子を含むモノスピロシクロアルキルである。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ’における上記Ｃ_６－１０アリールは、それぞれ独立して、フェニル、ナフチル、フェニルを１つのＣ_５－６単環式ヘテロシクリルに縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環、又はフェニルを１つのＣ_５－６単環式シクロアルキルに縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環である。

本発明の一実施形態において、上記フェニルを１つのＣ_５－６単環式ヘテロシクリルに縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環における上記Ｃ_５－６単環式ヘテロシクリルは、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、上記フェニルを１つのＣ_５－６単環式シクロアルキルに縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環における上記Ｃ_５－６単環式シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ’における上記Ｃ_６－１０アリールは、フェニルである。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ’における上記Ｃ_５－１０ヘテロアリールは、それぞれ独立して、５員若しくは６員モノヘテロアリール、フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つのＣ_５－６単環式ヘテロシクリルに縮合した８～１０員ビヘテロアリール、又は５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つのＣ_５－６単環式シクロアルキルに縮合した８～１０員ビヘテロアリールである。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ’における上記Ｃ_５－１０ヘテロアリールが５員若しくは６員モノヘテロアリールである場合、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、それぞれ独立して、チオフェン、Ｎ－アルキルシクロピロール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ’における上記Ｃ_５－１０ヘテロアリールが５員若しくは６員モノヘテロアリールである場合、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、それぞれ独立して、

からなる群から選択される構造を有する。

本発明の一実施形態において、上記フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリールにおける上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、Ｎ－アルキルシクロピロール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリールにおける上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、Ｎ－アルキルシクロピロール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つのＣ_５－６単環式ヘテロシクリルに縮合した８～１０員ビヘテロアリールにおける上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、Ｎ－アルキルシクロピロール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択され；
上記Ｃ_５－６単環式ヘテロシクリルは、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２、６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つのＣ_５－６単環式シクロアルキルに縮合した８～１０員ビヘテロアリールにおける上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、Ｎ－アルキルシクロピロール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択され；
上記Ｃ_５－６単環式シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、上記９員若しくは１０員ビヘテロアリールは、式（ａ）又は式（ｂ）：

（式中、Ｃ環は、５員若しくは６員モノヘテロアリールであり、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、Ｎ－アルキルシクロピロール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される）で表される構造を有する。

本発明の一実施形態において、上記Ｃ環は、

からなる群から選択される構造を有し、式中、

で表される結合した２つの炭素原子は、他の環に縮合して共有される一対の隣接する炭素原子である。

本発明の一実施形態において、上記フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリールは、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、上記フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリールは、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、１Ｈ－インドール、イソインドール、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、上記８～１０員ビヘテロアリールは、式（ｄ）又は式（ｅ）：

（式中、Ｄ環、Ｅ環は、５員若しくは６員モノヘテロアリールであり、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、Ｎ－アルキルシクロピロール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される）で表される構造を有する。

本発明の一実施形態において、上記Ｄ環、Ｅ環は、それぞれ独立して、

からなる群から選択される構造を有し、式中、

で表される結合した２つの炭素原子は、他の環に縮合して共有される一対の隣接する炭素原子である。

本発明の一実施形態において、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリールは、ピリドピリミジン及びナフチリジンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリールは、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、１，８－ナフチリジン、１，７－ナフチリジン、１，６－ナフチリジン、１，５－ナフチリジンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、上記フェニルを１つのＣ_５－６単環式ヘテロシクリルに縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環は、

からなる群から選択される構造を有する。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’は、独立して、フェニル、ナフチル、フェニルを１つのＣ_５－６単環式ヘテロシクリルに縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環、５員若しくは６員モノヘテロアリール、フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリールであり、上記フェニル、ナフチル、９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環、５員若しくは６員モノヘテロアリール、９員若しくは１０員ビヘテロアリール、８～１０員ビヘテロアリールは、置換されていないか、あるいは独立して上記群Ｓ１から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’は、独立して、フェニル、又はフェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリールであり、上記フェニル、９員若しくは１０員ビヘテロアリールは、置換されていないか、あるいは独立して上記群Ｓ１から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’は、独立して、フェニル、又はフェニルを５員モノヘテロアリールに縮合した９員ビヘテロアリールであり、上記フェニル、９員ビヘテロアリールは、置換されていないか、あるいは独立して上記群Ｓ１から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’が独立してフェニルである場合、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’は、

（式中、Ｒ_ｓ１、Ｒ_ｓ２は、それぞれ独立して、上記群Ｓ１の置換基から選択される）からなる群から選択される構造を有する。

本発明の一実施形態において、上記フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリールは、

からなる群から選択される構造を有する。

本発明の一実施形態において、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリールは、

からなる群から選択される構造を有する。

本発明の一実施形態において、上記フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリールは、

からなる群から選択される構造を有する。

本発明の一実施形態において、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリールは、

からなる群から選択される構造を有する。

本発明の一実施形態において、上記フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリール、又は上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリールは、

からなる群から選択される構造を有する。

本発明の一実施形態において、上記フェニルを１つのＣ_５－６単環式ヘテロシクリルに縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環は、

からなる群から選択される構造を有する。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’は、独立して、

からなる群から選択される構造を有する。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’は、それぞれ独立して、

からなる群から選択される構造を有する。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｃ’は、独立して、

からなる群から選択される構造を有する。

本発明の一実施形態において、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｃ’は、それぞれ独立して、

からなる群から選択される構造を有する。

本発明の一実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_０１、Ｒ_０２、Ｒ_０３、Ｒ_０４、Ｒ_０５、Ｒ_０６、Ｌ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ’は、それぞれ独立して、実施例中の各特定の化合物における対応する基である。

本発明の一実施形態において、任意の基における上記Ｃ_３－６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、任意の基における上記３～６員ヘテロシクロアルキルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、任意の基における上記５員若しくは６員モノシクロヘテロアリールは、チオフェン、Ｎ－アルキルシクロピロール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、任意の基における上記８～１０員ビシクロヘテロアリールは、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、ピリドピリミジン、ナフチリジンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の上記化合物は、実施例に記載された各特定の化合物、特にＺ１～Ｚ１４の任意の化合物からなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の上記化合物は、本願実施例で調製された上記化合物からなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の上記化合物は、表Ａ－１から選択される。

本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の上記化合物は、表Ａ－２から選択される。

本発明の一実施形態において、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表される代表的な化合物には、以下の表Ａ－１に挙げられた化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグが含まれる。

本発明の一実施形態において、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表される代表的な化合物には、以下の表Ａ－２に挙げられた化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグが含まれる。

別の態様において、本発明は、上述した化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグと、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

本明細書中、「医薬的に許容される担体」とは、活性物質の生物学的活性を妨げることなく、またホスト又は対象に悪影響を及ぼすことなく、有効量の本発明の活性物質を送達することができる任意の製剤又は担体媒体を意味する。非毒性、不活性、固体、半固体の物質、又は液体の充填剤、希釈剤、包装材、若しくは補助製剤、又はあらゆる種類の賦形剤である。代表的な担体としては、水、油、植物及び鉱物、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤等が挙げられる。これらの基剤には、懸濁剤、増粘剤、経皮吸収促進剤等が含まれる。これらの配合は、化粧品又は局所医薬の分野の当業者に公知である。

本発明の一実施形態において、上記医薬組成物は、経口、噴霧吸入、直腸投与、経鼻投与、口腔投与、局所投与、非経口投与、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、心室内、胸骨内及び頭蓋内注射若しくは注入等の任意の形態で投与してもよく、あるいは移植リザーバーを用いて投与してもよい。経口投与する場合、本発明の化合物は、任意の経口的に許容される剤形に製剤化することができる。剤形としては、錠剤、カプセル、水溶液、水性懸濁液等が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤に使用する担体としては、典型的には、乳糖やコーンスターチ等が挙げられる。また、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を添加してもよい。カプセルに使用する希釈剤としては、典型的には、乳糖や乾燥コーンスターチ等が挙げられる。水性懸濁液は、典型的には、有効成分を適切な乳化剤及び懸濁剤と混合することで製剤化する。必要に応じて、甘味料、香料、又は着色料を経口剤形に添加してもよい。局所投与する場合、特に目、皮膚、下部腸管神経障害等、局所投与により容易にアクセス可能な患部表面又は器官に投与する場合、本発明の化合物は、当該表面又は器官に応じて異なる局所剤形に製剤化することができる。目に局所投与する場合、本発明の化合物は、特定ｐＨの等張滅菌生理食塩水を担体として、微粒子化した懸濁液又は溶液の剤形に製剤化でき、塩化ベンジルアルコキシド等の防腐剤を添加してもしなくてもよい。点眼する場合は、上記化合物をワセリンクリーム等のクリーム状に製剤化することができる。皮膚に局所投与する場合、本発明の化合物は、有効成分を１つ以上の担体に懸濁又は溶解させた軟膏、ローション、又はクリームの適切な剤形に製剤化することができる。軟膏製剤に有用な担体としては、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリプロピレンオキシド、乳化ワックス、及び水等が挙げられるが、これらに限定されない。ローション又はクリームに有用な担体としては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ６０、セチルエステルワックス、ヘキサデセニルアリールアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、滅菌水性注射剤又は油懸濁液、又は滅菌注射液等の滅菌注射剤の剤形で投与することができる。有用な担体及び溶媒としては、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、モノトリグリセリド又はジグリセリド等、滅菌不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用することもできる。

別の実施形態において、本発明は、がんを予防及び／又は治療するための医薬品の調製における、上記オキサアザキナゾリン－７（８Ｈ）－オン化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用を提供する。

本発明の一実施形態において、上記がんは、膵管癌、結腸直腸癌、多発性骨髄腫、肺癌、皮膚黒色腫、類内膜癌、子宮癌肉腫、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、膀胱尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、慢性リンパ性白血病、肺扁平上皮癌、小細胞肺癌、乳頭状腎細胞癌、腺様嚢胞癌、嫌色素性腎細胞癌、肝臓癌、***浸潤癌、子宮頸部扁平上皮癌、卵巣漿液性腺癌、副腎皮質癌、前立腺癌、神経芽腫、脳低悪性度神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、食道扁平上皮癌、腎明細胞癌、骨肉腫、卵巣小細胞癌、ラブドイド腫瘍、肉腫、小腸神経内分泌腫瘍、Ｔ細胞前リンパ球性白血病である。

本発明の一実施形態において、上記がんは肺がんであり、好ましくは非小細胞肺癌である。

別の態様において、本発明は、ＫＲＡＳ変異（好ましくは、上記ＫＲＡＳ変異はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異である）の阻害剤の調製における、上記オキサアザキナゾリン－７（８Ｈ）－オン化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用を提供する。

別の態様において、本発明は、がんを治療するための方法であって、必要とする患者に治療上有効な量の上記化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせ、又は上記医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。

本明細書中、「対象」とは、動物、特に哺乳類、好ましくはヒトを示す。

本明細書中、「有効量」又は「治療上有効な量」とは、非毒性で所望の効果を有する薬物又は薬剤の十分な量を示す。本発明の一実施形態において、本発明に従って患者を治療する際、所定の薬剤の量は、個々の投薬計画、疾患又は障害の種類とその重症度、及び治療を必要とする対象又はホストの特有性（例えば、体重）等の多くの要因によって決定するが、例えば、採用した個々の薬剤、投与経路、治療される状態、治療される対象又はホスト等の個々の状況に応じて、当該技術分野で公知の慣習的方法で投与量を決定できる。一般的に、成人の治療に使用する場合、投与量は、典型的には０．０２～５０００ｍｇ／日、例えば約１～１５００ｍｇ／日の範囲となる。所望の投与量は、都合に応じて、単回投与とするか、同時に（若しくは短時間で）投与するか、又は適切な間隔での分割投与、例えば１日あたり２回、３回、４回、又はそれ以上の分割投与とすることができる。投与量範囲を上記の通り提示したが、患者の状態に応じて、また医師の診断に関連して、具体的な有効量を適切に調整できることが当業者に理解されるであろう。

本明細書中、「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容され、他の副作用無く遊離塩基の生物学的有効性を保持することができる本発明の化合物の塩を示す。医薬的に許容される塩の種類としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）若しくは有機酸（酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフタラム酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等）との酸付加塩；又は親化合物に存在する酸性プロトンが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属イオン若しくはアルカリ土類イオン等の金属イオンで置換されているか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン等の有機塩基に配位して形成される塩が挙げられる。本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって酸ラジカル又は塩基ラジカルを含む親化合物から合成できる。一般に、このような塩は、遊離酸又は塩基の形態であるこれらの化合物と、化学量論的量の適切な塩基又は酸とを、水、有機溶媒、又は両者の混合物中で反応させることで調製する。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等の非水系媒体が好ましい。本明細書に記載の化合物は、塩の形態に加えて、プロドラッグの形態でも存在する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化して、本発明の化合物に変換される。さらに、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏ環境において化学的又は生化学的方法で本発明の化合物に変換することができる。

本明細書中、「溶媒和物」とは、本発明の化合物を医薬的に許容される溶媒と組み合わせることで形成される物質を指す。医薬的に許容される溶媒としては、水、エタノール、酢酸等が挙げられる。上記溶媒和物には、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物が含まれ、好ましくは水和物である。本発明の特定の化合物は、水和物形態等、溶媒和又は非溶媒和形態で存在してもよい。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、両形態が本発明の範囲に含まれる。

本明細書中、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでもよく、異なる光学活性体として存在してもよい。本化合物が１つのキラル中心を含む場合、当該化合物はエナンチオマーを含む。本発明は、これらの２つの異性体及び異性体の混合物、例えばラセミ混合物を包含する。エナンチオマーは、結晶化やキラルクロマトグラフィー等、当技術分野で知られている方法等で分割することができる。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の上記化合物が２つ以上のキラル中心を含む場合、ジアステレオマーが存在してもよい。本発明は、分割された光学的に純粋な特定の異性体及びジアステレオマーの混合物を包含する。ジアステレオマーは、結晶化や分取クロマトグラフィー等、当技術分野で知られている方法で分割することができる。本明細書中、「立体異性体」とは、立体配座異性体及び立体配置異性体の両方を含み、立体配置異性体は、主にシス－トランス異性体及び光学異性体を含む。本発明の化合物は、立体異性体形態で存在することができるため、考えられる全ての立体異性体形態を含み、例えば、シス－トランス異性体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体等が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物は、メソ異性体、ラセミ体、アトロプ異性体を等量混合した混合物等、上記立体異性体の任意の組合せ又は任意の混合物等の形態であってもよい。例えば、単一のエナンチオマー、単一の非エナンチオマー、又はそれらの混合物、又は単一のアトロプ異性体、又はそれらの混合物が挙げられる。本発明の化合物がオレフィン性二重結合を含む場合、特に断りのない限り、シス異性体及びトランス異性体、並びにそれらの任意の組み合わせを含む。本発明のアトロプ異性体は、分子内回転の制限に基づく軸又は平面キラリティーを有する立体異性体である。本発明の化合物は、軸不斉に由来する２つのアトロプ異性体を有し、置換基Ｒ_ｂ又はＲ_ｃ、Ｒ_ｂ’又はＲ_ｃ’が、置換ナフチリドン等の環に結合したＣ_６－１０アリール、５員若しくは６員モノシクロヘテロアリール、８～１０員ビシクロヘテロアリール、又はピリドニル等の環状基（特に、結合の２つの末端の隣接位置が、オルト位に置換基を有する場合）である場合に、結合の回転を制限し、立体障害を形成することで得られる。本発明に係るアトロプ異性体に関して、上記化合物が式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の構造を有するか、あるいは式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の上記化合物が不斉炭素等で得られる異性体を有する場合、各異性体化合物に存在する一対のアトロプ異性体のいずれか１つを表す。また、医薬品としては、優れた活性を有するアトロプ異性体が好ましい。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の上記化合物は、必要に応じて、不斉炭素、軸不斉等に由来する光学異性体を有し、結晶化やクロマトグラフィー（例えば、キラルクロマトグラフィー）等、当技術分野で知られている方法等で単一の異性体を得ることができる。本発明の化合物のアトロプ異性体は、Ｐ又はＭ配置で表すことができ、当技術分野で知られている他の一般的な手段で標識することもできる。

以上のように、本発明は、上記種々の構造で示される化合物、又はそれらの互変異性体、シス－トランス異性体、メソ異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、又はそれらの混合物の形態を提供する。「それらの混合物の形態」には、上記立体異性体のいずれか（例えば、互変異性体、シス－トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体）及び／又は任意の形体の混合物（メソ異性体、ラセミ体）、例えば、シス－トランス異性体の混合物、エナンチオマーとジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、アトロプ異性体の混合物、シス－トランス異性体とラセミ体の混合物、エナンチオマーとジアステレオマーの混合物、アトロプ異性体とジアステレオマーの混合物等が含まれる。

本明細書中、「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の脂肪族炭化水素基を指す。「Ｃ_１－１０アルキル」とは、１～１０個の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、すなわちＣ_１－６アルキルを指す、より好ましくはＣ_１－４アルキル、最も好ましくはＣ_１－３アルキルを指す。具体例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、及びそれらの種々の分岐異性体が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中、「アルコキシ」とは、－Ｏ－アルキル（アルキルは、上記で定義された通り）の構造を有する基を指す。「Ｃ_１－１０アルコキシ」とは、１～１０個の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、好ましくはＣ_１－６アルコキシ、より好ましくはＣ_１－４アルコキシ、最も好ましくはＣ_１－３アルコキシを指す。具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中、「アルケニル」とは、鎖の任意の位置に１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する上記で定義されたアルキルを指す。「Ｃ_２－８アルケニル」とは、２～８個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有するアルケニル基を指し、好ましくは２～６個の炭素原子及び１～２個の炭素－炭素二重結合を有するアルケニル基、すなわちＣ_２－６アルケニルを指し、より好ましくは２～４個の炭素原子及び１～２個の炭素－炭素二重結合を有するアルケニル基、すなわちＣ_２－４アルケニルを指す。具体例としては、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－、２－又は３－ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中、「アルキニル」とは、鎖の任意の位置に１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する上記で定義されたアルキルを指す。「Ｃ_２－８アルキニル」とは、２～８個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有するアルキニル基を指し、好ましくは２～６個の炭素原子及び１～２個の炭素－炭素三重結合を有するアルキニル基、すなわちＣ_２－６アルキニルを指し、より好ましくは２～４個の炭素原子及び１～２個の炭素－炭素三重結合を有するアルキニル基、すなわちＣ_２－４アルキニルを指す。具体例としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－、２－又は３－ブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。

本明細書中、「ハロアルキル」とは、１つ以上（１、２、３、４又は５個）のハロゲンで置換されている上記で定義されたアルキルを指す。「ハロＣ_１－１０アルキル」とは、１～１０個の炭素原子を有するハロアルキルを指し、好ましくはハロＣ_１－６アルキル、より好ましくはハロＣ_１－４アルキル、最も好ましくはハロＣ_１－３アルキルを指す。具体例としては、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、１，２－ジクロロエチル、トリクロロエチル、ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中、「ハロアルコキシ」とは、１つ以上（１、２、３、４又は５個）のハロゲンで置換されている上記で定義されたアルコキシを指す。「ハロＣ_１－１０アルコキシ」とは、１～１０個の炭素原子を有するハロアルコキシを指し、好ましくはハロＣ_１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ_１－４アルコキシ、最も好ましくはハロＣ_１－３アルコキシを指す。具体例としては、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中、「重水素化アルキル」とは、１つ以上（例えば、１、２、３、４又は５個）の重水素原子で置換されたアルキル基を指す。該アルキル基の定義は前述の通りである。「重水素化Ｃ_１－１０アルキル」とは、１～１０個の炭素原子を有する重水素化アルキルを指す。好ましくは重水素化Ｃ_１－６アルキルであり、より好ましくは重水素化Ｃ_１－４アルキルであり、さらに好ましくは重水素化Ｃ_１－３アルキルである。具体例としては、モノ重水素化メチル、ジ重水素化メチル、トリ重水素化メチル、モノ重水素化エチル、１，２－ジ重水素化エチル、トリ重水素化エチル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中、「重水素化アルコキシ」とは、１つ以上（例えば、１、２、３、４又は５個）の重水素原子で置換されたアルコキシ基を指す。該アルコキシ基は上記で定義した通りである。「重水素化Ｃ_１－１０アルコキシ」とは、１～１０個の炭素原子を有する重水素化アルコキシ基を指す。好ましくは重水素化Ｃ_１－６アルコキシであり、より好ましくは重水素化Ｃ_１－４アルコキシであり、さらに好ましくは重水素化Ｃ_１－３アルコキシである。具体例としては、トリ重水素化メトキシ、トリ重水素化エトキシ、モノ重水素化メトキシ、モノ重水素化エトキシ、ジ重水素化メトキシ、ジ重水素化エトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中、「シクロアルキル」及び「シクロアルキル環」とは、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状ヒドロカルビル置換基を指す。上記シクロアルキル環は、３～２０個の炭素原子を含み（Ｃ_３－２０）、３～１２個の炭素原子を含む（Ｃ_３－１２）ことが好ましく、３～１０個の炭素原子を含む（Ｃ_３－１０）ことがより好ましく、３～６個の炭素原子を含む（Ｃ_３－６）ことが最も好ましい。

シクロアルキル中の環炭素原子は、１、２又は３個のオキソ基で任意に置換されて環状ケトン構造を形成してもよい。単環式シクロアルキルである場合、当該単環式シクロアルキルは飽和又は部分的に不飽和であり、好ましくは３～８個の環炭素原子を含む（すなわち、３～８員若しくはＣ_３－８）単環式シクロアルカン、より好ましくは３～６個の環炭素原子を含む単環式シクロアルカンである。単環式シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオン等が挙げられるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルとしては、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル、橋かけシクロアルキルが挙げられる。

「スピロシクロアルキル」とは、５～２０個の環炭素原子を含む（すなわち、５～２０員若しくはＣ_５－２０）多環式基を指し、複数の３～８員（すなわち、３～８個の環炭素原子を含む又はＣ_３－８）単環が１つの炭素原子（以下、スピロ原子という）を共有している。各単環は、１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は無い。好ましくは６～１４員（すなわち、６～１４個の炭素原子を含む又はＣ_６－１４）スピロシクロアルキル、より好ましくは７～１１員スピロシクロアルキルである。複数の環が共有するスピロ原子の数に応じて、上記スピロシクロアルキルは、モノスピロシクロアルキル、ビスピロシクロアルキル、又はポリスピロシクロアルキルに分けられ、モノスピロシクロアルキル及びビスピロシクロアルキルが好ましく、７員（４員単環／４員単環）、８員（４員単環／５員単環）、９員（４員単環／６員単環、５員単環／５員単環）、１０員（５員単環／６員単環）、又は１１員（６員単環／６員単環）モノスピロシクロアルキルがより好ましい。スピロシクロアルキルとしては、

が挙げられるが、これらに限定されない。

上記シクロアルキル環は、アリール環、ヘテロアリール環、又はヘテロシクリル環に縮合していてもよく、親構造に結合した環が上記シクロアルキル環である。例としては、インダニル、テトラリル、ベンゾシクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明中、上記各種のシクロアルキルは、任意に置換されていてもよく、置換基は、好ましくは本開示に記載される１つ以上の置換基である。

本明細書中、「ハロシクロアルキル」とは、１つ以上（１、２、３、４又は５個）のハロゲンで置換されている上記で定義されたシクロアルキルを指す。「ハロＣ_３－８シクロアルキル」とは、３～８個の炭素原子を有するハロシクロアルキルを指し、好ましくはハロＣ_３－６シクロアルキル、より好ましくはハロＣ_３、ハロＣ_４、ハロＣ_５、又はハロＣ_６シクロアルキルを指す。具体例としては、トリフルオロシクロプロピル、フルオロシクロプロピル、フルオロシクロヘキシル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中、「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクリル環」は交換可能に使用されて、３～２０個の環原子を含む（すなわち、３～２０員若しくはＣ_３－２０）飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状ヒドロカルビルを指す。ここで、１個以上（好ましくは１～４個）の環原子が、窒素、酸素、又はＳ（Ｏ）_ｍ（ｍは０～２の整数）からなる群から選択されるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－、又は－Ｓ－Ｓ－の環部分は含まず、残りの環原子はそれぞれ炭素である。窒素原子は、置換されていても置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ又はＮＲであり、Ｒは水素、又は本明細書で定義される他の置換基である）。ヘテロシクリルの環炭素原子は、１、２又は３個のオキソ基で任意に置換されて、環状ケトン、環状ラクトン、又は環状ラクタムの構造を形成してもよい。好ましくは３～１２個の環原子、より好ましくは３～１０個の環原子を含み、そのうち１～４個はヘテロ原子である。

本発明の特定の実施形態において、「ヘテロシクリル」とは、飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルを指し、３～８個の環原子を含む（すなわち、３～８員又はＣ_３－８）単環式ヘテロシクリルであって、環原子のうち１～３個がヘテロ原子であるものが好ましく、３～６個の環原子を含む単環式ヘテロシクリル基であって、環原子のうち１～２個がヘテロ原子であるものがより好ましく、５～６個の環原子を含む単環式ヘテロシクリル基であって、環原子のうち１～２個がヘテロ原子であるものが最も好ましい。上記ヘテロ原子が窒素原子である場合、窒素原子は置換されていても置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ又はＮＲであり、Ｒは水素、又は本明細書で定義される他の置換基である）。上記ヘテロ原子が硫黄原子である場合、硫黄原子は任意に酸化されていてもよい（すなわち、Ｓ（Ｏ）_ｍであり、ｍは０～２の整数である）。上記単環式ヘテロシクリル中の環炭素原子は、１、２又は３個のオキソ基で任意に置換されて、環状ケトン、環状ラクトン、又は環状ラクタムの構造を形成してもよい。単環式ヘテロシクリルの具体例としては、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、アゼチジン－２－オン、オキセタン、オキセタン－２－オン、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン等が挙げられるが、これらに限定されない。

上記単環式ヘテロシクリル中のＣ－Ｃ、Ｎ－Ｃ等の隣接する２つの環原子は、本明細書で定義されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール（例えば、単環式シクロアルキル環、単環式ヘテロシクリル環、モノアリール環、５員若しくは６員モノヘテロアリール環等）に任意に縮合して、縮合ポリシクリルを形成してもよい。他の環に縮合した上記単環式ヘテロシクリル中の隣接する２つの環原子は、Ｃ－Ｃであることが好ましい。

本発明において、上記各種のヘテロシクリルは、任意に置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、本開示に記載される１つ以上の置換基であることが好ましい。

本明細書中、「アリール」とは、６～１４個の環原子を含む（すなわち、６～１４員若しくはＣ_６－１４）全炭素モノシクリル、全炭素ポリシクリル（環が共有結合で別の環に連結しており、非縮合）、又は全炭素縮合ポリシクリル（すなわち、一対の隣接する炭素原子が環の間で共有されている）基であって、環系の少なくとも１つの環が芳香族、すなわち、π電子共役系を有しているものを指す。６～１０個の環原子を含む（すなわち、６～１０員若しくはＣ_６－１０）アリールが好ましい。上記環系の各環は、５又は６個の環原子を含む。「アリール」及び「アリール環」は、互いに交換可能に使用される。

本発明の特定の実施形態では、「アリール」とは、モノアリール又はポリアリール環を指し、例としては、フェニル、ビフェニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の特定の実施形態では、「アリール」とは、芳香族縮合ポリシクリルを指し、該芳香族縮合ポリシクリルは、モノアリール環を１つ以上のモノアリール環に縮合したポリシクリル基であってよい。例としては、ナフチル、アントリル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香族縮合ポリシクリル（好ましくは９員若しくは１０員芳香族縮合ポリシクリル）を指し、該芳香族縮合ポリシクリルは、モノアリール環（好ましくはフェニル）を１つ以上の非芳香族環に縮合したポリシクリル基であってよく、親構造に結合した環は、芳香族環又は非芳香族環である。上記非芳香族環としては、３～６員単環式ヘテロシクリル環が挙げられ、好ましくは５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環（単環式ヘテロシクリル中の環炭素原子は、１又は２個のオキソ基で置換されて、環状ラクタム又は環状ラクトンの構造を形成してもよい）、３～６員単環式シクロアルキル環、好ましくは５員若しくは６員単環式シクロアルキル環（単環式シクロアルキル中の環炭素原子は１又は２個のオキソ基で置換されて、環状ケトンの構造を形成してもよい）等が挙げられるが、これらに限定されない。

上記モノアリール環を１つ以上の非芳香族環に縮合したポリシクリル基は、窒素原子又は炭素原子を介して他の部位又は親構造に連結していてもよい。親構造に一緒に結合した環は、芳香族環又は非芳香族環であり、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明において、上記各種のアリールは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、本開示に記載される１つ以上の基であることが好ましい。

本明細書中、「ヘテロアリール」とは、１～４個のヘテロ原子を含み、５～１４個の環原子（すなわち、５～１４員若しくはＣ_５－１４）、好ましくは５～１０個の環原子（すなわち、５～１０員若しくはＣ_５－１０）、より好ましくは５、６、８、９又は１０個の環原子を有する単環式又は縮合多環式基（すなわち、隣接する炭素原子又は対のヘテロ原子を共有する環）を指し、上記ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択され、窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に四級化されていてもよい。環系のヘテロアリールは、共有される６、１０又は１４個のπ電子を有している。環系の少なくとも１つの環は芳香族である。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール環」は、互いに交換可能に使用される。

本発明の特定の実施形態において、「ヘテロアリール」とは、モノヘテロアリール環（好ましくは５員若しくは６員モノヘテロアリール環）を指す。モノヘテロアリールの例としては、チオフェン、Ｎ－アルキルシクロピロール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の特定の実施形態において、「ヘテロアリール」とは、縮合ポリヘテロアリール環（好ましくは８～１０員ビヘテロアリール環）を指す。上記縮合ポリヘテロアリール環は、モノアリール環（好ましくはフェニル）とモノヘテロアリール環（好ましくは５員若しくは６員モノヘテロアリール環）を縮合した多環式基（好ましくは９員若しくは１０員ビヘテロアリール環）、又はモノヘテロアリール（好ましくは５員若しくは６員モノヘテロアリール）とモノヘテロアリール（好ましくは５員若しくは６員モノヘテロアリール）を縮合した多環式基（好ましくは８～１０員ビヘテロアリール環）のいずれかを含む。

上記モノヘテロアリール環におけるＣ－Ｃ、Ｎ－Ｃ、Ｎ－Ｎ等の任意の２つの隣接する環原子は、本開示で定義されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール（例えば、単環式シクロアルキル環、単環式ヘテロシクリル環、モノアリール環、５員若しくは６員モノヘテロアリール環等）に縮合して、縮合ポリシクリルを形成してもよい。他の環に縮合して縮合環を形成するモノヘテロアリール環中の２つの隣接する環原子は、好ましくはＣ－Ｃであり、以下の形態が挙げられるが、これらに限定されない。

上記縮合ポリヘテロアリール環としては、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、１Ｈ－インドール、イソインドール、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、１，８－ナフチリジン、１，７－ナフチリジン、１，６－ナフチリジン、１，５－ナフチリジン等が挙げられるが、これらに限定されない。

上記モノヘテロアリール、又はモノアリール環とモノヘテロアリール環を縮合したポリシクリル基、又はモノヘテロアリールとモノヘテロアリールを縮合したポリシクリル基は、窒素原子又は炭素原子を介して他の部位又は親構造に連結していてもよい。ポリシクリル基である場合、親構造に一緒に結合した環は、ヘテロアリール環、アリール環、単環式シクロアルキル環、又は単環式ヘテロシクリル環であり、例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の特定の実施形態において、「ヘテロアリール」とは、縮合ポリヘテロアリール環（好ましくは８～１０員ビヘテロアリール環）を指す。上記縮合ポリヘテロアリール環は、モノヘテロアリール環（好ましくは５員若しくは６員モノヘテロアリール環）と１つ以上の非芳香族環を縮合したポリシクリル基であり、親構造に一緒に結合した環は、ヘテロアリール環又は非芳香族環である。上記非芳香族環としては、３～６員（好ましくは５員若しくは６員）単環式ヘテロシクリル環（単環式ヘテロシクリル環中の環炭素原子は、１又は２個のオキソ基で置換されて、環状ラクタム又は環状ラクトンの構造を形成してもよい）、３～６員（好ましくは５員若しくは６員）単環式シクロアルキル環（単環式シクロアルキル環中の環炭素原子は、１又は２個のオキソ基で置換されて、環状ケトンの構造を形成してもよい）等が挙げられるが、これらに限定されない。

上記モノヘテロアリール環と１つ以上の非芳香族環を縮合したポリシクリル基は、窒素原子又は炭素原子を介して他の部位又は親構造に連結していてもよく、親構造に一緒に結合した環は、ヘテロアリール環又は非芳香族環である。例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明において、上記各種のヘテロアリールは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、本開示に記載される１つ以上の置換基であることが好ましい。

本明細書中、「ヒドロキシル」とは、－ＯＨを指す。

本明細書中、「ヒドロキシルメチル」とは、－ＣＨ_２ＯＨを指し、「ヒドロキシエチル」とは、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３を指す。

本明細書中、「シアノメチル」とは、－ＣＨ_２ＣＮを指し、「シアノエチル」とは、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ又は－ＣＨＣＮＣＨ_３を指す。

本明細書中、「アミノ」とは、－ＮＨ_２を指す。

本明細書中、「シアノ」とは、－ＣＮを指す。

本明細書中、「ニトロ」とは、－ＮＯ_２を指す。

本明細書中、「ベンジル」とは、－ＣＨ_２－フェニルを指す。

本明細書中、「オキソ基」とは、＝Ｏを指す。

本明細書中、「カルボキシル」とは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。

本明細書中、「カルボン酸エステル基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）を指す。

本明細書中、「アセチル」とは、－ＣＯＣＨ_３を指す。

本明細書中、「－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_６－１０アリール」とは、Ｃ_１－４アルキルがＣ_６－１０アリールで置換されている、好ましくは１つのＣ_６－１０アリールで置換されていることを意味する。ここで、－Ｃ_１－４アルキル－は、置換によって形成されたアルキレン又はアルキリデンラジカルを表し、好ましくは－Ｃ_１－４アルキル－、より好ましくは－Ｃ_１－３アルキル－、さらに好ましくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等の－Ｃ_１－２アルキル－、最も好ましくは－ＣＨ_２－である。

本明細書中、「－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_５－１０ヘテロアリール」とは、Ｃ_１－４アルキルがＣ_５－１０ヘテロアリールで置換されている、好ましくは１つのＣ_５－１０ヘテロアリールで置換されていることを意味する。ここで、－Ｃ_１－４アルキル－は、置換によって形成されたアルキレン又はアルキリデンラジカルを表し、好ましくは－Ｃ_１－４アルキル－、より好ましくは－Ｃ_１－３アルキル－、さらに好ましくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等の－Ｃ_１－２アルキル－、最も好ましくは－ＣＨ_２－である。

本明細書中、「－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル」とは、Ｃ_１－４アルキルがＣ_３－６単環式ヘテロシクリルで置換されている、好ましくは１つのＣ_３－６単環式ヘテロシクリルで置換されていることを意味する。ここで、－Ｃ_１－４アルキル－は、置換によって形成されたアルキレン又はアルキリデンラジカルを表し、好ましくは－Ｃ_１－４アルキル－、より好ましくは－Ｃ_１－３アルキル－、さらに好ましくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等の－Ｃ_１－２アルキル－、最も好ましくは－ＣＨ_２－である。

本明細書中、「－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式シクロアルキル」とは、Ｃ_１－４アルキルがＣ_３－６単環式シクロアルキルで置換されている、好ましくは１つのＣ_３－６単環式シクロアルキルで置換されていることを意味する。ここで、－Ｃ_１－４アルキル－は、置換によって形成されたアルキレン又はアルキリデンラジカルを表し、好ましくは－Ｃ_１－４アルキル－、より好ましくは－Ｃ_１－３アルキル－、さらに好ましくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等の－Ｃ_１－２アルキル－、最も好ましくは－ＣＨ_２－である。

本明細書中、「－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ」とは、Ｃ_１－４アルキルがヒドロキシで置換されている、好ましくは１つのヒドロキシで置換されていることを意味する。ここで、－Ｃ_１－４アルキル－は、置換によって形成されたアルキレン又はアルキリデンラジカルを表し、好ましくは－Ｃ_１－４アルキル－、より好ましくは－Ｃ_１－３アルキル－、さらに好ましくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等の－Ｃ_１－２アルキル－、最も好ましくは－ＣＨ_２－であり、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルが挙げられる。

本明細書中、「－Ｃ_１－４アルキル－シアノ」とは、Ｃ_１－４アルキルがシアノで置換されている、好ましくは１つのシアノで置換されていることを意味する。ここで、－Ｃ_１－４アルキル－は、置換によって形成されたアルキレン又はアルキリデンラジカルを表し、好ましくは－Ｃ_１－４アルキル－、より好ましくは－Ｃ_１－３アルキル－、さらに好ましくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等の－Ｃ_１－２アルキル－、最も好ましくは－ＣＨ_２－であり、－Ｃ_１－４アルキル－シアノの例としては、シアノメチル、シアノエチルが挙げられる。

本明細書中、「－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ」とは、Ｃ_１－４アルキルがＣ_１－６アルコキシで置換されている、好ましくは１つのＣ_１－６アルコキシで置換されていることを意味する。ここで、－Ｃ_１－４アルキル－は、置換によって形成されたアルキレン又はアルキリデンラジカルを表し、好ましくは－Ｃ_１－４アルキル－、より好ましくは－Ｃ_１－３アルキル－、さらに好ましくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等の－Ｃ_１－２アルキル－、最も好ましくは－ＣＨ_２－である。

本明細書中、「－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル」とは、Ｃ_１－４アルキルがハロＣ_１－６アルキルで置換されている、好ましくは１つのハロＣ_１－６アルキルで置換されていることを意味する。ここで、－Ｃ_１－４アルキル－は、置換によって形成されたアルキレン又はアルキリデンラジカルを表し、好ましくは－Ｃ_１－４アルキル－、より好ましくは－Ｃ_１－３アルキル－、さらに好ましくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等の－Ｃ_１－２アルキル－、最も好ましくは－ＣＨ_２－である。

本明細書中、「－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシ」とは、Ｃ_１－４アルキルがハロＣ_１－６アルコキシで置換されている、好ましくは１つのハロＣ_１－６アルコキシで置換されていることを意味する。ここで、－Ｃ_１－４アルキル－は、置換によって形成されたアルキレン又はアルキリデンラジカルを表し、好ましくは－Ｃ_１－４アルキル－、より好ましくは－Ｃ_１－３アルキル－、さらに好ましくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等の－Ｃ_１－２アルキル－、最も好ましくは－ＣＨ_２－である。

本明細書中、「－Ｃ_１－４アルキル－ＮＲ^ｅＲ^ｆ」とは、Ｃ_１－４アルキルがＮＲ^ｅＲ^ｆで置換されている、好ましくは１つのＮＲ^ｅＲ^ｆで置換されていることを意味する。ここで、－Ｃ_１－４アルキル－は、置換によって形成されたアルキレン又はアルキリデンラジカルを表し、好ましくは－Ｃ_１－４アルキル－、より好ましくは－Ｃ_１－３アルキル－、さらに好ましくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等の－Ｃ_１－２アルキル－、最も好ましくは－ＣＨ_２－である。

本明細書中、「－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ」とは、Ｃ_１－４アルキルがＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆで置換されている、好ましくは１つのＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆで置換されていることを意味する。ここで、－Ｃ_１－４アルキル－は、置換によって形成されたアルキレン又はアルキリデンラジカルを表し、好ましくは－Ｃ_１－４アルキル－、より好ましくは－Ｃ_１－３アルキル－、さらに好ましくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等の－Ｃ_１－２アルキル－、最も好ましくは－ＣＨ_２－である。

本明細書中、「－Ｃ_１－４アルキル－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル」とは、Ｃ_１－４アルキルがＳＯ_２Ｃ_１－３アルキルで置換されている、好ましくは１つのＳＯ_２Ｃ_１－３アルキルで置換されていることを意味する。ここで、－Ｃ_１－４アルキル－は、置換によって形成されたアルキレン又はアルキリデンラジカルを表し、好ましくは－Ｃ_１－４アルキル－、より好ましくは－Ｃ_１－３アルキル－、さらに好ましくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等の－Ｃ_１－２アルキル－、最も好ましくは－ＣＨ_２－である。

本明細書中、「－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_２－４アルキニル」とは、Ｃ_１－４アルキルがＣ_２－４アルキニルで置換されている、好ましくは１つのＣ_２－４アルキニルで置換されていることを意味する。ここで、－Ｃ_１－４アルキル－は、置換によって形成されたアルキレン又はアルキリデンラジカルを表し、好ましくは－Ｃ_１－４アルキル－、より好ましくは－Ｃ_１－３アルキル－、さらに好ましくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等の－Ｃ_１－２アルキル－、最も好ましくは－ＣＨ_２－である。

本明細書中、「置換された」とは、特定の原子の原子価が正常であり、かつ置換化合物が安定である限り、特定の原子上の任意の１つ以上の水素原子が、重水素及び水素変種を含む置換基で置換されていることを意味する。置換基がオキソ基（すなわち＝Ｏ）の場合、２つの水素原子が置換されていることを意味する。オキソ基の置換は、芳香族基では起こらない。「任意に置換されている」とは、置換されていてもいなくてもよいことを意味する。特に指定のない限り、置換基の種類及び数は、化学的に達成可能であることに基づいて任意に決定できる。

化合物の構成又は構造において任意の変数（例えば、Ｒ）が２回以上出現する場合、それぞれの場合においてその定義は独立している。したがって、例えば、ある基が０～２個のＲで置換されている場合、当該基は２個までのＲで任意に置換されていてもよく、Ｒはそれぞれの場合において独立した選択肢を有する。さらに、置換基及び／又はその変種の組み合わせは、その組み合わせによって安定した化合物が得られる場合にのみ許容される。

本発明の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物は、当技術分野で公知の合成方法を用いて、又は当技術分野で公知の方法と本発明に記載の方法とを組み合わせて調製することができる。本発明が提供する溶媒、温度、及び他の反応条件は例示であり、当技術分野で周知の方法に従って変更することができる。本発明の実施例に記載された化合物は、それらの特定の構造に基づいて実施例に記載された方法に従って適切な出発材料を用いて合成することができる。実施例に記載の方法と類似の方法を用いて合成してもよい。本発明の実施例の化合物を合成するために使用される出発材料は、文献に記載されてた公知の合成方法又は類似の方法によって調製することができ、あるいは市販供給源から入手してもよい。必要に応じて、実施例の化合物を、結晶化、クロマトグラフィー等、当技術分野でよく知られた方法で更に分割してその立体異性体を得てもよく、分割条件は、当業者が従来の手段やわずかな実験によって容易に得ることができる。

更なる例として、本発明の式（Ｉ－ａ）の化合物は、以下の方法で合成してもよく、各工程における溶媒、温度、及び他の反応条件は、下記実施例に記載されているものと同じ又は類似であってよく、あるいは当技術分野で知られている反応条件が使用される。

式中、Ｒ_ｌｅｖは、当技術分野で周知の脱離基であり、例えば、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メシレート、トシレート、ｐ－トルエンスルホネート等のスルホン酸基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシ等のアシルオキシ基等である。Ｒ_ｐは、当技術分野で周知のアミノ保護基であり、例えば、ホルミル；アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル）等のアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等のアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１－ジ（４’－メトキシフェニル）メチル等のアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のシリル等である。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_０１、Ｒ_０２、Ｒ_０３、Ｒ_０４、Ｒ_０５、Ｒ_０６、ｎ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃは、上記で定義した通りである。

更なる例として、本発明の式（ＩＩ－ａ）の化合物は、以下の方法で合成してもよく、各工程における溶媒、温度、及び他の反応条件は、下記実施例に記載されているものと同じ又は類似であってよく、あるいは当技術分野で知られている反応条件が使用される。

式中、Ｒ_ｌｅｖは、当技術分野で周知の脱離基であり、例えば、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メシレート、トシレート、ｐ－トルエンスルホネート等のスルホン酸基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシ等のアシルオキシ基等である。Ｒ_ｐは、当技術分野で周知のアミノ保護基であり、例えば、ホルミル；アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル）等のアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等のアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１－ジ（４’－メトキシフェニル）メチル等のアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のシリル等である。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_０１、Ｒ_０２、Ｒ_０３、Ｒ_０４、Ｒ_０５、Ｒ_０６、ｎ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ’、Ｒ’_ｃは、上記で定義した通りである。

本発明の化合物は、以下に挙げる具体的な実施形態、以下に挙げるものを他の化学合成法と組み合わせて得られる実施形態、及び当業者によく知られている等価な代替方法を含む、当業者によく知られている様々な合成方法によって調製することができる。好ましい実施形態としては、本発明の実施例が挙げられるが、これに限定されない。

なお、下記実施例で分離される立体異性体の絶対配置は任意に特定される。分離方法はクロマトグラフィー分離であってよく、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明は、実施例によって詳細に説明されるが、これらに不利に限定されるものではない。本開示において、本発明を詳細に説明してきたが、その具体的な実施形態も開示されている。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更及び修正がなされ得ることは、当業者には明らかであろう。実施例において具体的な条件が示されていない場合は、従来の条件又は製造者が推奨する条件に従って実施される。製造者が示されていない試薬や器具は、いずれも市販される従来品である。

下記実施例で使用する試薬の略語は以下の通りである。ＣＤＩはＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールであり、ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンであり、ＰｙＢｏｐは１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスフェートであり、ＳＰｈｏｓは２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニルであり、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２はクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）であり、ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒは１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）であり、キサントホス－Ｐｄ－Ｇ２はクロロ［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）であり、キサントホスは４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンであり、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドであり、ＮＣＳはＮ－クロロスクシンイミドであり、ＮａＨＭＤＳはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、Ｔ_３Ｐは１－プロピルホスホン酸無水物であり、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。

中間体ａの調製

工程１：２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（５０ｇ、３３３．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解した。反応溶液を－６５℃に冷却した後、ＮａＨＭＤＳ（３３３．３ｍＬ、２Ｍ、６６６．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下の間、反応溶液は－６０℃より低い温度で保った。滴下終了後、－６０℃で３０分間反応させ、次に４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾニトリルのテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を反応溶液にゆっくりと滴下した。滴下の間、反応溶液は－６０℃より低い温度で保った。滴下終了後、反応溶液を室温に戻し、一晩反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出して有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固させて４－ブロモ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリルの粗生成物を得た（１３３ｇ、収率１００％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４８．１

工程２：４－ブロモ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（１３３ｇ、粗生成物、３３３．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４００ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（８９．１ｇ、６６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を８０℃に加熱して２時間反応させ、室温まで冷却し、水を加えて反応を停止させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固させ、カラム精製を行って４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリルを得た（１３．９１ｇ、２工程の収率１１％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８２．１

工程３：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（１３．９１ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１３０ｍＬ）に溶解し、次に炭酸カリウム（１０．０ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を添加し、過酸化水素（１４．９１ｇ、１３１．４１ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴下し、室温で２時間反応させた。反応終了後、１０％亜硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を氷浴下でゆっくりと添加して反応を停止させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固させて生成物：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンズアミドを得た（１２．５ｇ、収率８５．８％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４００．１

工程４：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンズアミド（１２．５ｇ、３１．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（１２．５ｇ、１５６．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液にドライアイスエタノール浴下で滴下して温度を０℃未満に制御した。ドライアイスエタノール浴下で１５分間反応させた後、カルボニルジイミダゾール（７．６ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、ドライアイスとエタノールを１５分間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を停止させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固させた。この粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１でスラリー化して目的生成物：７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た（１０．８ｇ、収率８１．１％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２６．１

工程５：（Ｒ）３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１．８８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。０℃で３０分間反応を続けた後、７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２－オン（４．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、反応溶液を０℃～室温で１．５時間反応させた。反応終了後、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で０℃で希釈し、続いて氷水を添加した。生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムで精製して（Ｒ）－３－（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（褐色油、４．５ｇ、収率７７．５９％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２２，６２４

工程６：（Ｒ）－３－（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＰｙＢＯＰ（８．３５ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した後、ＤＢＵ（４．８８ｇ、３２．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、反応溶液を室温で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で０℃で希釈し、続いて氷水を添加した。生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムで精製して中間体ａを得た（褐色油、３．６ｇ、収率９２．７８％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０３，６０５

中間体ｂの調製

工程１：６－ブロモピリジン－２－オール（８６６ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム（２．０６ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１．０６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して６－ブロモ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを得た（白色固体、６３０ｍｇ、収率７３％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８８．０

工程２：６－ブロモ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（５．１ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ、２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。攪拌下、－７８℃で１５分間反応させ、続いて塩化トリブチルスズ（５．１９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物をゆっくりと室温まで上昇させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した後、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１－２／１）で精製して１－メチル－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを得た（淡黄色液体、１．６ｇ、収率３８％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４００．２

中間体ｃの調製

工程１：２，４－ジクロロ－６－メチル－５－ニトロピリミジン（２０ｇ、９７．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４００ｍＬ）に溶解し、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（１４．９８ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（３．４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を順に添加した。そこに水１００ｍＬに溶解した炭酸ナトリウム（２０ｇ）を滴下した。添加終了後、窒素置換を３回行い、８０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応系を室温まで冷却し、５００ｍＬの氷水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、マニュアルカラムクロマトグラフィー（純石油エーテル）で精製して２－クロロ－４－メチル－５－ニトロ－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリミジンを得た（８ｇ、収率３８％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝２１４．０２

工程２：２－クロロ－４－メチル－５－ニトロ－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリミジン（８ｇ、３７．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（６．１５ｇ、７５．１１ｍｍｏｌ）及び８００ｍｇのパラジウム炭素を順に添加した。反応物を水素バルーンに連結して３回水素置換した。反応物を室温で２４時間攪拌した。点板によって、原材料が消失し、生成物と、除去されていないＣｌの副生成物とがあることがわかった。反応溶液をろ過し、このサンプルを混合してカラム器（１２０ｇカラム）に通して精製（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）して４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－アミンを得た（４ｇ、収率７１％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝１５２．１

実施例１：化合物Ｚ１の調製

工程１：２－アミノ－４－ブロモ－６－フルオロ安息香酸メチル（２．６ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのイソプロパノールを２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。系温度を６０℃まで上昇させた後、Ｎ－クロロスクシンイミド（１．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。系温度を８０℃に上昇させ、この温度で２０分間反応させた。反応終了後、反応溶液を濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－８％）で精製して目的生成物：６－アミノ－４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ安息香酸メチル１．２ｇを収率３９％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８２．０；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）

工程２：６－アミノ－４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ安息香酸メチル（１．１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、１－ヨード－２－イソプロピルベンゼン（１．４４ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．３６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、及び２０ｍＬのジオキサンを１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。系内を３回窒素置換した後、窒素ボールで保護した。反応物を７０℃で１６時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。３０ｍＬの水を反応物に添加した。反応溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－５％）で精製して目的生成物：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピルフェニル）アミノ）安息香酸メチル３８０ｍｇを収率２４％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４００．１

工程３：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピルフェニル）アミノ）安息香酸メチル（３８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１１４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。３０ｍＬの水を反応物に添加し、１Ｍ塩酸水溶液で反応物のｐＨを７に調整した。反応溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮して粗生成物：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピルフェニル）アミノ）安息香酸３６７ｍｇを得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８６．１

工程４：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピルフェニル）アミノ）安息香酸（２８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（８６２ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応物を１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮乾固して黄色油を得た。この黄色油をテトラヒドロフランに溶解したものを２８％アンモニア水（５ｍＬ）に滴下した。反応溶液を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。３０ｍＬの水を反応物に添加した。反応溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－４０％）で精製して目的生成物：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピルフェニル）アミノ）ベンズアミド（３００ｍｇ）を純度８９％、収率９６％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８５．３

工程５：６０％ＮａＨ（１４６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応物を０℃に冷却し、そこに４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピルフェニル）アミノ）ベンズアミド（２８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を０℃で５時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１４１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を反応溶液に滴下した。滴下終了後、反応物を０℃で１５分攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。３０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を反応溶液に添加した。反応溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－２５％）で精製して目的生成物：７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピルフェニル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ）を黄色固体として収率５０％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１．２

工程６：６０％ＮａＨ（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、そこに７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピルフェニル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を０℃で５分攪拌した後、反応物を６５℃油浴で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。３０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を反応溶液に添加した。反応溶液を４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン：０－５％）で精製して目的生成物：３－（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ）を黄色固体として純度８４％、収率７５％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０７．１

工程７：３－（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、及び５０％Ｔ_３Ｐの酢酸エチル溶液（５２３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。ＤＢＵ（１４６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら一度に添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応物をＣ１８逆相カラム（アセトニトリル／水（１％トリフルオロ酢酸）：０－７０％）で直接精製して目的生成物：１０－ブロモ－１１－クロロ－８－（２－イソプロピルフェニル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジン［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）を黄色固体として純度９０％、収率５３％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８９．１

工程８：１０－ブロモ－１１－クロロ－８－（２－イソプロピルフェニル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジン［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２ｍＬのジオキサン、及び０．２ｍＬの水を１０ｍＬマイクロ波反応管に添加した。マイクロ波反応管を１１５℃のマイクロ波反応器に入れて１時間反応させ、反応を停止させた。２０ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１００％）で精製して目的生成物：１１－クロロ－８－（２－イソプロピルフェニル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジン［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ）を黄色固体として純度７０％、粗生成物収率６４％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４１．２

工程９：１１－クロロ－８－（２－イソプロピルフェニル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジン［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２ｍＬのジクロロメタン、及び２ｍＬのトリフルオロ酢酸を２５ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応物を室温で０．５時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を４０℃で濃縮して粗生成物：１１－クロロ－８－（２－イソプロピルフェニル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（３９ｍｇ）を黄色固体として純度７２％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４１．２

工程１０：１１－クロロ－８－（２－イソプロピルフェニル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２ｍＬのジクロロメタン、及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸のジクロロメタン溶液（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で２０分攪拌した。１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応溶液に添加し、１０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して目的生成物：Ｚ１（４．４４ｍｇ）を白色固体として反応収率１２％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９５．２；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．５２－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２１－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０５－１．０１（ｍ，３Ｈ）

実施例２～１４
化合物Ｚ２～Ｚ１４を化合物Ｚ１と同様の方法を参照して調製した。各化合物の出発材料は、市販品や、当業者によく知られている既存の方法を参照して調製することができる。当業者には、中間体の同様の合成方法が既存の方法を参照して容易に入手可能である。

実施例１５：化合物Ｚ１５、Ｚ１５－１、及びＺ１５－２の調製

工程１：２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（１．５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのテトラヒドロフランを２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。系を０℃に冷却後、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２．５ｍＬ、２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、２５ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。滴下終了後、反応物を－６０℃で３０分攪拌し、次に４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（２．３９ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を反応溶液に滴下した。滴下終了後、反応物を０℃で一晩攪拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固して生成物：４－ブロモ－２－フルオロ－６－（（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（１．７ｇ、４９％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４９．３

工程２：４－ブロモ－２－フルオロ－６－（（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（１．７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのジメチルスルホキシドを２５０ｍＬ三口丸底フラスコに添加し、氷浴下で０～５℃まで冷却し、炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（６．５７ｇ、３０％水溶液、５８ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で一晩反応させた。反応の完了をＬＣＭＳで検出した。反応溶液を約１５０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、固体を沈殿させた。これをろ過してろ過ケーキを得た。ろ過ケーキを乾燥して４－ブロモ－２－フルオロ－６－（（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンズアミド（１．８ｇ、粗生成物）を白色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６７．２

工程３：４－ブロモ－２－フルオロ－６－（（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンズアミド（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び８０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランを２５０ｍＬ三口丸底フラスコに添加し、氷浴下で０～５℃まで冷却し、水素化ナトリウムを数回に分けて添加し（９８０ｍｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、この温度で１０分間反応させた。ＣＤＩ（１．５９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液を上記溶液に滴下した後、この温度で２０分間反応させた。反応の完了をＬＣＭＳで検出した。反応溶液を約１５０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、ｐＨを３Ｍ塩酸で約４に調整した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固して７－ブロモ－５－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．４６ｇ、７６％）を黄色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９３．３

工程４：（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を６０％水素化ナトリウム（１．１１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に０℃で添加し、０℃で３０分間反応させた。そこに７－ブロモ－５－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．４６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を０℃で３０分攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を約１００ｍＬの氷水に注ぎ入れた。反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮し、粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：２０－１００％）で精製して（Ｓ）－３－（（（（７－ブロモ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３４ｇ、６２％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８９．１

工程５：（Ｓ）－３－（（（（７－ブロモ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２．０１ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（３．５７ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。反応物を室温で３０分攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。１００ｍＬのジクロロメタンを反応物に添加し、有機相を３０ｍＬの塩酸（１Ｍ）及び１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄した。有機相を乾燥及び濃縮し、粗生成物を高速シリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン：０－３％）で精製して（Ｓ）－１０－ブロモ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、８０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７１．４

工程６：（Ｓ）－１０－ブロモ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４２９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、６０ｍＬのジオキサン、及び１２ｍＬの水を１００ｍＬ反応フラスコに添加した。反応物を窒素保護下で１１５℃で２時間攪拌し、反応を停止させた。５０ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１００％）で精製して生成物：（Ｓ）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６０ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０２．１

工程７：（Ｓ）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３ｍＬのトリフルオロ酢酸、及び６ｍＬのジクロロメタンを丸底フラスコに添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を濃縮して（Ｓ）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（５８２ｍｇ）を黄色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０２．１

工程８：（Ｓ）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（５８２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、６ｍＬのジクロロメタン、及びトリエチルアミン（１．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸のジクロロメタン溶液（１１７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１０分攪拌した。４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液に添加し、反応溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して目的生成物：（Ｓ）－２－アクリロイル－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オンＺ１５（２５７ｍｇ、４０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５６．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．９７（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，４Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０５－１．００（ｍ，４Ｈ）

工程９：化合物Ｚ１５（２５７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をキラル分割（移動相：メタノール（０．２％アンモニア含有メタノール）；カラムタイプ：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ（４．６×１００×５μｍ）；流量：１．８ｍＬ／分；カラム温度：４０．２℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ１５－１（１１２ｍｇ、保持時間：１．６分、純度：１００％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５６．２、及び
化合物Ｚ１５－２（１２１ｍｇ、保持時間：２．８１分、純度：１００％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５６．２

実施例１６：化合物Ｚ１６の調製

工程１：水素化ナトリウム（０．８１ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ、６０％）を１５ｍＬのテトラヒドロフラン溶液に懸濁して０℃まで冷却した。この溶液に７－ブロモ－５－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．４４ｇ、６．６５８ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下した。５分攪拌した後、（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、４．５８９ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を滴下した。６５℃まで加熱後、反応物を１時間攪拌した。３０ｍＬの塩化アンモニウム溶液を反応溶液に添加した。反応溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－３５％）で精製して目的生成物：（Ｒ）－３－（（（（７－ブロモ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、収率７５％）を白色様固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８８

工程２：（Ｒ）－３－（（（（７－ブロモ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３．９７ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（２．３３ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。１５０ｍＬの酢酸エチルを反応溶液に添加し、反応溶液を飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－２０％）で精製して目的生成物：（Ｒ）－１０－ブロモ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、収率６９％）を淡黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７１

工程３：（Ｒ）－１０－ブロモ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８２ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２５．２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－ビフェニル（１４．３７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、５ｍＬの１，４－ジオキサン、及び１ｍＬの水を１００ｍＬ三口丸底フラスコに添加した。系内を３回窒素置換した後、窒素ボールで保護した。反応物を１１０℃で１時間攪拌した。１５０ｍＬの酢酸エチルを反応溶液に添加し、反応溶液を飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－５０％）で精製して目的生成物：（Ｒ）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、収率７６％）を淡黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０２

工程４：（Ｒ）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、反応溶液を濃縮して目的生成物：（Ｒ）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（１７５ｍｇ）を得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０２

工程５：（Ｒ）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（１７５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸（２６．８３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１５分攪拌した。８０ｍＬのジクロロメタンを反応溶液に添加し、反応溶液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、８０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－６０％）で精製して目的生成物：（Ｒ）－２－アクリロイル－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オンＺ１６（６０ｍｇ、収率６７％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５６；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０５（ｄ，Ｊ＝９２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｐ，Ｊ＝２６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１７：化合物Ｚ１７、Ｚ１７－１、及びＺ１７－２の調製

工程１：４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）、４０ｍＬのイソプロパノール、及びシクロプロピルアミン（１３ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を密閉管に添加した。反応物を７０℃油浴で２時間加熱した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を濃縮した。この粗生成物を石油エーテルで洗浄して生成物：４－ブロモ－２－（シクロプロピルアミノ）－６－フルオロベンゾニトリル（１１ｇ、９４％）を白色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５５．１

工程２：４－ブロモ－２－（シクロプロピルアミノ）－６－フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、３９．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（５．７ｇ、４３．１３ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１５０ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。反応物を６５℃で０．５時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応溶液に添加した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－５％）で精製して４－ブロモ－３－クロロ－６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロベンゾニトリル（３．９７ｇ、３５％）を白色固体として得た。ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．１７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８９．１

工程３：４－ブロモ－３－クロロ－６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロベンゾニトリル（５ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．７７ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。３０％過酸化水素（３．４７ｍＬ、３４．６０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。氷水を反応溶液に添加し、固体を沈殿させた。それをろ過し、ろ過ケーキを真空乾燥して４－ブロモ－３－クロロ－６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロベンズアミド（４．７ｇ、８９％）を白色固体として得た。ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），２．５０２－２．４５（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．４３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０６．９

工程４：４－ブロモ－３－クロロ－６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロベンズアミド（４．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び８０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランを丸底フラスコに添加して氷浴下で０～５℃まで冷却し、水素化ナトリウム（３．３ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、この温度で５分間反応させた。ＣＤＩ（３．２ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液を上記溶液に滴下した後、この温度で１５分間反応させた。反応の完了をＬＣＭＳで検出した。反応溶液を約１５０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、ｐＨを３Ｍ塩酸で約３に調整した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固して７－ブロモ－６－クロロ－１－シクロプロピル－５－フルオロ－４－ヒドロキシキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（３ｇ、５５％）を黄色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３３．１

工程５：６０％ＮａＨ（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、そこに７－ブロモ－６－クロロ－１－シクロプロピル－５－フルオロ－４－ヒドロキシキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を０℃で５分攪拌した後、反応物を６０℃油浴で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。３０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を反応溶液に添加した。反応溶液を４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン：０－５％）で精製して目的生成物：（Ｓ）－３－（（（（７－ブロモ－６－クロロ－１－シクロプロピルメチル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７０ｍｇ）を黄色固体として収率９８％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２９．１

工程６：（Ｓ）－３－（（（（７－ブロモ－６－クロロ－１－シクロプロピルメチル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスフェート（１．３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。ＤＢＵ（６４６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。２０ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１００％）で精製して目的生成物：（Ｓ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－シクロプロピル－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ）を黄色固体として収率９６％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１１．０

工程７：（Ｓ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－シクロプロピル－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（１９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ_２（５２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４５７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、８ｍＬのジオキサン、及び２ｍＬの水を丸底フラスコに添加した。丸底フラスコを１０５℃のマイクロ波反応器に入れて２時間反応させ、反応を停止させた。２０ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン：０－２％）で精製して目的生成物：（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－シクロプロピル－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ）を黄色固体として純度６０％、収率５９％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６３．２

工程８：（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－シクロプロピル－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３ｍＬのジクロロメタン、及び３ｍＬのトリフルオロ酢酸を丸底フラスコに添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を濃縮して粗生成物：（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－シクロプロピル－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（２０３ｍｇ）を得た。これを直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６３．２

工程９：（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－シクロプロピル－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（２０３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、５ｍＬのジクロロメタン、及びトリエチルアミン（２２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸のジクロロメタン溶液（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１０分攪拌した。１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応溶液に添加し、反応溶液を１０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して目的生成物：Ｚ１７（５５．９４ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．３５（ｍ，３Ｈ），６．６０－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３８（ｍ，１Ｈ），５．８３－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１７．０

工程１０：化合物Ｚ１７（０．３ｇ）をキラル分割（カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：アセトニトリル：イソプロパノール：アンモニアメタノール＝９０：１０：０．２；流量：１ｍＬ／分；カラム温度＝３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ１７－１（８０ｍｇ、保持時間５．６６６分；ピーク１）：白色固体；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３９（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１７．１、及び
化合物Ｚ１７－２（８５ｍｇ、保持時間６．６６１分；ピーク２）：白色固体；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．７４－７．４１（ｍ，４Ｈ），６．６０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３９（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１７．１

実施例１８：化合物Ｚ１８の調製

工程１：（Ｓ）－１０－ブロモ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（２３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、６０ｍＬのジオキサン、及び１２ｍＬの水を１００ｍＬ反応フラスコに添加した。反応物を窒素保護下で１１５℃で２時間攪拌し、反応を停止させた。５０ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１００％）で精製して生成物：（Ｒ）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４６ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２２．１

工程２：（Ｒ）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、３ｍＬのトリフルオロ酢酸、及び６ｍＬのジクロロメタンを丸底フラスコに添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を濃縮して（Ｒ）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（３６１ｍｇ）を黄色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２２．１

工程３：（Ｒ）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（３６１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのジクロロメタン、及びトリエチルアミン（７００ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸のジクロロメタン溶液（６９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１０分攪拌した。４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液に添加し、反応溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して目的生成物：（Ｒ）－２－アクリロイル－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オンＺ１８（１３４ｍｇ、３５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７６．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），４．５３－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．９３－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．７Ｈｚ，４Ｈ）

実施例１９：化合物Ｚ１９、Ｚ１９－１、及びＺ１９－２の調製

工程１：（Ｓ）－１０－ブロモ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（２３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、６０ｍＬのジオキサン、及び１２ｍＬの水を１００ｍＬ反応フラスコに添加した。反応物を窒素保護下で１１５℃で２時間攪拌し、反応を停止させた。５０ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１００％）で精製して生成物：（Ｓ）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８１ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２２．１

工程２：（Ｓ）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、３ｍＬのトリフルオロ酢酸、及び６ｍＬのジクロロメタンを丸底フラスコに添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を濃縮して（Ｓ）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（４０１ｍｇ）を黄色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２２．１

工程３：（Ｓ）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（４０１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのジクロロメタン、及びトリエチルアミン（９７１ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸のジクロロメタン溶液（９７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１０分攪拌した。４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液に添加し、反応溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して目的生成物：（Ｓ）－２－アクリロイル－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オンＺ１９（２４８ｍｇ、４５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７６．１

工程４：上記で得た化合物Ｚ１９（２４８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をキラル分割（移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％アンモニア含有メタノール）：エタノール（０．１％アンモニア含有メタノール）＝５０：５０）；カラムタイプ：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ×５μｍ）；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ１９－１（１０５ｍｇ、保持時間：８．８２１分、純度：９９％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７６．３、及び
化合物Ｚ１９－２（１１５ｍｇ、保持時間：１１．７９分、純度：９９％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７６．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２４－３．９５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．１，１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，４Ｈ），０．９９－０．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．８Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２０：化合物Ｚ２０、Ｚ２０－１、Ｚ２０－２、Ｚ２０－３、及びＺ２０－４の調製

工程１：６－アミノ－４－ブロモ－３－クロロ－フルオロ安息香酸メチル（６．３ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）、（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（９．３ｇ、３５．７７ｍｍｏｌ）、２－ビシクロヘキシルホスフィン－２’，６’－ジメトキシビフェニル（７３４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１．２７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４．２ｇ、６７．０５ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのジオキサン、及び２０ｍＬの水を反応フラスコに添加した。９０℃油浴で窒素保護下、２時間反応させ、反応を停止させた。１００ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－２５％）で精製して目的生成物：６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）安息香酸メチル（６．７ｇ）を黄色固体として純度５８％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１８．０

工程２：６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）安息香酸メチル（６．２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、１－ヨード－２－イソプロピルベンゼン（５．４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、キサントホス－Ｐｄ－Ｇ２（０．９２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、４，５－ビスジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（０．６０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、及び１２０ｍＬのトルエンを丸底フラスコに添加した。系内を３回窒素置換した後、窒素ボールで保護した。反応物を９０℃で２１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。水を反応溶液に添加した。反応溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１０％）で精製して目的生成物：３－クロロ－２－フルオロ－６－（（（２－イソプロピルフェニル）アミノ）－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）安息香酸メチル（５．５５ｇ）を収率７０％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３６．１

工程３：３－クロロ－２－フルオロ－６－（（（２－イソプロピルフェニル）アミノ）－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）安息香酸メチル（６．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。反応物を４５℃で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応物のｐＨを６Ｍ塩酸で８に調整した後、有機相を濃縮して除去した。水を添加し、反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮して３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピルフェニル）アミノ）－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）安息香酸（５．９ｇ、９４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２２．１

工程４：３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピルフェニル）アミノ）－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）安息香酸（６．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート（６．９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（６．１ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を順に０℃で丸底フラスコに添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。水を反応溶液に添加した。反応溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を逆相カラム（アセトニトリル／水：２０％－１００％）で精製して目的生成物：３－クロロ－２－フルオロ－６－（（（２－イソプロピルフェニル）アミノ）－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ベンズアミド（６．１ｇ、９５％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２１．２

工程５：６０％ＮａＨ（２．３ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、そこに３－クロロ－２－フルオロ－６－（（（２－イソプロピルフェニル）アミノ）－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ベンズアミド（６．１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を０℃で５分攪拌した後、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を反応溶液に滴下した。滴下終了後、反応物を０℃で３０分攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮して目的生成物：６－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピルフェニル）－７－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（６．２ｇ、９８％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４７．２

工程６：６０％ＮａＨ（２．３ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、そこに６－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピルフェニル）－７－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（６．３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を０℃で５分攪拌した後、反応物を６５℃油浴で０．５時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン：０－７％）で精製して目的生成物：（３Ｓ）－３－（（（（６－クロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピルフェニル）－７－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチルピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．７ｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７４３．２

工程７：（３Ｓ）－３－（（（（６－クロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピルフェニル）－７－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチルピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）、及び１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスフェート（１０．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。ＤＢＵ（６．１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら一度に添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応物をＣ１８逆相カラム（アセトニトリル／水（０．５％トリフルオロ酢酸）：０－８０％）で直接精製して目的生成物：（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピルフェニル）－１０－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７オキソ３，４，７，８，１３，１３ａヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１ｇ、７０％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８９．１；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７２５．２

工程８：（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピルフェニル）－１０－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７オキソ３，４，７，８，１３，１３ａヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、５ｍＬのジクロロメタン、及び２０ｍＬのトリフルオロ酢酸を丸底フラスコに添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液４０℃で濃縮して粗生成物：（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピルフェニル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（３ｇ）を黄色固体として得た。これを直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４１．２

工程９：（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピルフェニル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのジクロロメタン、及びトリエチルアミン（２．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸（６３５ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。反応物を０℃で２０分攪拌した。１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応溶液に添加し、反応溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して目的生成物：Ｚ２０（１．１ｇ、３３％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．５０－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２１－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．８４－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．０５－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．２０（ｍ，３Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９５．２

工程１０：化合物Ｚ２０（１．１ｇ）をキラル分割（カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール：アンモニアメタノール＝５０：５０：０．２；流量：１ｍＬ／分；カラム温度＝３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ２０－１（１５１．１７ｍｇ、保持時間６．４３９分；ピーク１）：白色固体；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．４２－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３３－６．３２（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．７４－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９５．２、
化合物Ｚ２０－２（１１０．３３ｍｇ；ピーク４、保持時間：１０．９５２分）：白色固体；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．３８－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３３－６．３２（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．７４－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９５．２、
化合物Ｚ２０－３（２３２．９６ｍｇ；ピーク２、保持時間：７．０２６分）：白色固体；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．４７－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．８４－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．３２（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９５．２、及び
化合物Ｚ２０－４（１９６．３３ｍｇ；ピーク３、保持時間：８．８００分）：白色固体；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．６４－７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．８６－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９５．２

実施例２１：化合物Ｚ２１の調製

工程１：４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（５０．０ｇ、０．２２９ｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１７．１ｇ、１．１４６ｍｏｌ）、及び５００ｍＬのイソプロパノールを１０００ｍＬ三口丸底フラスコに添加し、反応物を７０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却して固体を沈殿させ、ろ過して目的生成物：４－ブロモ－２－（シクロプロピルアミノ）－６－フルオロベンゾニトリル（５３ｇ、収率９１％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５５．０

工程２：４－ブロモ－２－（シクロプロピルアミノ）－６－フルオロベンゾニトリル（５２．０ｇ、０．２０４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５．５ｇ、０．４０８ｍｏｌ）、及び５００ｍＬのジメチルスルホキシドを１０００ｍＬ三口丸底フラスコに添加した。３０％過酸化水素（９３．０ｇ、０．７３４ｍｏｌ）を室温でゆっくりと滴下した。反応溶液を室温で３時間攪拌した。５００ｍＬの水を反応溶液に添加して多量の固体を沈殿させ、ろ過して目的生成物：４－ブロモ－２－（シクロプロピルアミノ）－６－フルオロベンズアミド（５５ｇ、収率９７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７３．０

工程３：４－ブロモ－２－（シクロプロピルアミノ）－６－フルオロベンゾニトリル（１３．２ｇ、０．０４８ｍｏｌ）及び１５０ｍＬの無水テトラヒドロフランを５００ｍＬ三口丸底フラスコに添加した。系内を３回窒素置換し後、窒素ボールで保護した。水素化ナトリウム（９．６２ｇ、０．２４０ｍｏｌ）を０℃で添加し、この温度を保ちながら０．５時間反応させ、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールの無水テトラヒドロフラン溶液（１．４４ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）を速やかに添加した。５分おいて反応を完了させた後、反応溶液を氷水に添加し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで一晩スラリー化してからろ過して目的生成物：７－ブロモ－１－シクロプロピル－５－フルオロ－４－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オン（９ｇ、収率６３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９９．０ｓ

工程４：３－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１ｇ、０．０２６ｍｏｌ）及び８０ｍＬの無水テトラヒドロフランを２５０ｍＬ三口丸底フラスコに添加し、系内を３回窒素置換した後、窒素ボールで保護した。水素化ナトリウム（４．５ｇ、０．１１５ｍｏｌ）を０℃で添加し、この温度を保ちながら０．５時間反応させた。７－ブロモ－１－シクロプロピル－５－フルオロ－４－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オンの無水テトラヒドロフラン溶液（１．１２ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ）を添加し、室温で１．５時間反応させた。反応の完了を質量分析で検出した。反応溶液を氷水に添加し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して目的生成物：３－（２－（（（７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（９ｇ、収率７８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０９．１

工程５：３－（２－（（（７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、０．００６ｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスフェート（９．３ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（４．５６ｇ、０．０３ｍｏｌ）、及び５０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを１００ｍＬ三口丸底フラスコに添加し、室温で２時間攪拌した。８０ｍＬの酢酸エチルを反応溶液に添加し、反応溶液を８０ｍＬの飽和食塩水で３回洗浄した。酢酸エチル相を乾燥及び濃縮し、粗生成物を高速シリカゲルカラムで精製して目的生成物：１０－ブロモ－８－シクロプロピル－７－オキソ－１，３，４，７，８，１３，１４，１４ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６５ｇ、収率２３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９０．３

工程６：１０－ブロモ－８－シクロプロピル－７－オキソ－１，３，４，７，８，１３，１４，１４ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４９ｇ、０．００１ｍｏｌ）、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（０．２６０ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０７２ｇ、０．０００１ｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（０．０４１ｇ、０．０００１ｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．６４ｇ、０．００３ｍｏｌ）、１０ｍＬのジオキサン、及び２ｍＬの水を１００ｍＬ三口丸底フラスコに添加した。系内を３回窒素置換した後、窒素ボールで保護した。１１０℃で２時間反応させた。３０ｍＬの酢酸エチルを反応溶液に添加し、反応溶液を３０ｍＬの飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラムで精製して目的生成物：８－シクロプロピル－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－１，３，４，７，８，１３，１４，１４ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、収率８３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．３

工程７：８－シクロプロピル－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－１，３，４，７，８，１３，１４，１４ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、反応溶液を濃縮して目的生成物：８－シクロプロピル－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（５００ｍｇ）を得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３．３

工程８：８－シクロプロピル－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（５００ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０３４ｇ、０．０００３ｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで冷却し、アクリル酸クロライド（１３８ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１５分攪拌した。８０ｍＬのジクロロメタンを反応溶液に添加し、反応溶液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、８０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラムで精製して目的生成物：２－アクリロイル－８－シクロプロピル－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オンＺ２１（８０ｍｇ、収率１４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９７．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４８－３．９７（ｍ，５Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝８１．０，３３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝７２．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９７．２

実施例２２：化合物Ｚ２２の調製

工程１：３－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（４０４ｍｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に氷浴下で添加し、５分攪拌した。次に７－ブロモ－５－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、６０℃まで加熱し、２分攪拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて乾燥及び濃縮し、高速シリカゲルカラム（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して３－（２－（（７－ブロモ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの白色固体を得た（１．５ｇ、収率４４％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０２．０

工程２：３－（２－（（７－ブロモ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（１．８９ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスフェート（３．８９ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を順に添加し、室温で２時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて乾燥及び濃縮し、順相カラム（０－１００％アセトニトリル／水（１％トリフルオロ酢酸））で精製して１０－ブロモ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－１，３，４，７，８，１３，１４，１４ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの黄色油状化合物を得た（８００ｍｇ、収率５５％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８４．０

工程３：１０－ブロモ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－１，３，４，７，８，１３，１４，１４ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２－ビシクロヘキシルホスフィン－２’，６’－ジメトキシビフェニル（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に加えたものを１２０℃で窒素保護下、１時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、得られた有機相を乾燥及び濃縮し、高速シリカカラム（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－１，３，４，７，８，１３，１４，１４ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの白色固体を得た（１２０ｍｇ、純度：４４％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３６．３

工程４：トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－１，３，４，７，８，１３，１４，１４ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷浴下で添加し、室温で２時間攪拌し、濃縮して８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オンの黄色油状化合物を得た。これを直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３６．２

工程５：氷浴下、トリエチルアミン（１９１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を上記化合物８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オンのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応溶液を清澄化してから、無水アクリル酸（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、５分攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥及び濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（炭酸水素アンモニウム系）で精製してＺ２２の白色固体（４３．３９ｍｇ、純度：１００％、収率３９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．２６－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．７１（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９０．３

実施例２３：化合物Ｚ２３、Ｚ２３－１、及びＺ２３－２の調製

工程１：（Ｒ）－２，３－ジクロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９００ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（７５２ｍｇ、４．８２１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１１５．７ｍｇ、０．１６０７ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（６６．０ｍｇ、０．１６０７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．０２ｇ、４．８２１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍＬ）、及び水（５．０ｍＬ）を一口フラスコに添加し、３回窒素置換し、７５℃で０．５～１時間反応させた。反応終了後、１００ｍＬの飽和食塩水を反応溶液に添加し、酢酸エチルで２回（１００ｍＬ×２）抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過及びスピン乾燥し、カラム［ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－８０：２０（Ｖ／Ｖ）］精製して（５ａＲ）－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６６０ｇ、収率５８．１％）を得た。ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３７．２

工程２：（５ａＲ）－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６６０ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）を１００ｍＬ一口丸底フラスコに添加した後、ジオキサン塩酸溶液（３．０ｍＬ、４Ｍ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下でスピン乾燥して粗生成物：（５ａＲ）－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（０．７２０ｇ、粗生成物）を得た（ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３７．２）。この粗生成物を直接次の工程で使用した。

工程３：（５ａＲ）－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（０．７２０ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０４ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸（１１７ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１５分攪拌した。８０ｍＬのジクロロメタンを反応溶液に添加し、反応溶液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、８０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮して調製して（５ａＲ）－７－アクリロイル－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オンＺ２３（３９５ｍｇ、収率６５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０５（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．５８（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８４－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．１Ｈｚ，８Ｈ）

工程４：化合物Ｚ２３（３９５ｍｇ、０．６６９５ｍｍｏｌ）を分割（カラムタイプ：ＩＦ，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール＝５０：５０、流量：１ｍＬ／分、カラム温度＝３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ２３－１（１０６ｍｇ、ピーク１、保持時間：６．７９２分、収率：２７％）：淡黄色固体；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．５９（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝９９．０，４１．８Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．５Ｈｚ，３Ｈ）、及び
Ｚ２３－２（１０２．７ｍｇ、ピーク２、保持時間：１１．５１２分、収率：２６％）：淡黄色固体；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０２（ｄ，Ｊ＝３０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，１２．３，５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０２．４，４４．１Ｈｚ，３Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝３５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．８Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２４：化合物Ｚ２４、Ｚ２４－１、及びＺ２４－２の調製

工程１：（Ｓ）－２－クロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（２５５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（５０ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。反応物を８０℃で２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応溶液に添加した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥及び濃縮し、粗生成物を高速シリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン：０－３％）で精製して生成物：（Ｓ）－２，３－ジクロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキサ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３３ｍｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６２．２

工程２：（Ｓ）－２，３－ジクロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキサ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２２２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（１０９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのジオキサン、及び６ｍＬの水を１００ｍＬ反応フラスコに添加した。反応物を窒素保護下、９０℃で２時間攪拌し、反応を停止させた。３０ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１００％）で精製して生成物：（５ａＳ）－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキサ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０９ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３８．２

工程３：（５ａＳ）－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキサ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１ｍＬのメタノール、及び３ｍＬの塩酸／ジオキサン溶液（４Ｍ）を丸底フラスコに添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を濃縮して（５ａＳ）－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（３１７ｍｇ）を黄色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３８．２

工程４：（５ａＳ）－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（３１７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのジクロロメタン、及びトリエチルアミン（５９７ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸のジクロロメタン溶液（５９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１０分攪拌した。４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液に添加し、反応溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して目的生成物：（５ａＳ）－７－アクリロイル－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オンＺ２４（１０８ｍｇ、４０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９２．２

工程５：上記で得た化合物Ｚ２４（１０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をキラル分割（移動相：ｎ－ヘキサン－エタノール＝４０－６０）；カラムタイプ：ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ×５μｍ）；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ２４－１（４５ｍｇ、保持時間：６．９１分、純度：９９％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９２．３、及び
化合物Ｚ２４－２（５５ｍｇ、保持時間：１１．７７分、純度：９９％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９２．２

実施例２５：化合物Ｚ２５、Ｚ２５－１、及びＺ２５－２の調製

工程１：（Ｒ）－２－クロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３８００ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（９０．０ｍｇ、０．５７６９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（３０ｍｇ、０．０４１６７ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２４０ｇ、０１．１３２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、及び水（２．０ｍＬ）を一口フラスコに添加し、３回窒素置換し、１２０℃で０．５～１時間反応させた。反応終了後、１００ｍＬの飽和食塩水を反応溶液に添加した。反応溶液を酢酸エチルで２回（１００ｍＬ×２）抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及びスピン乾燥し、カラム［ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－８０：２０（Ｖ／Ｖ）］精製して（Ｒ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１０ｇ、収率９２％）を得た。ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０３．２

工程２：（Ｒ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１０ｇ、０．３４８７ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）を１００ｍＬ一口丸底フラスコに添加し、次にジオキサン塩酸溶液（３．０ｍＬ、４Ｍ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下でスピン乾燥して粗生成物：（Ｒ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（０．２３４ｇ、粗生成物）を得た（ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０３．２）。この粗生成物を直接次の工程で使用した。

工程３：（Ｒ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（０．２３４ｇ、０．３４８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸（３９．５ｍｇ、０．３１３８ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１５分攪拌した。８０ｍＬのジクロロメタンを反応溶液に添加し、反応溶液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、８０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮して調製して（Ｒ）－７－アクリロイル－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オンＺ２５（１５２ｍｇ、収率７８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５７．２

工程４：化合物Ｚ２５（１５２ｍｇ、０．２７３３ｍｍｏｌ）をキラル分割（カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、移動相：アセトニトリル：イソプロパノール：アンモニアメタノール＝６０：４０：０．２、流量：１ｍＬ／分、カラム温度＝３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ２５－１（２１ｍｇ、収率１３．８％）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、及び
化合物Ｚ２５－２（１９ｍｇ、１２．５％）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．３，１６．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５３．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．１４－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２６：化合物Ｚ２６、Ｚ２６－１、Ｚ２６－２、Ｚ２６－２－１、及びＺ２６－２－２の調製

工程１：化合物４－ブロモ－２－フルオロ－６－（（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した後、ＮＣＳ（１．５ｇ、２．０ｅｑ）を添加し、８０℃で４時間反応させ、完了後に室温に戻し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で分離して生成物：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（８８０ｍｇ、収率４０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８３．２

工程２：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（８８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのジメチルスルホキシドを２５０ｍＬ三口丸底フラスコに添加し、氷浴下で０～５℃まで冷却し、炭酸カリウム（６３４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（９３８ｍｇ、３０％水溶液、８．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で一晩反応させた。反応の完了をＬＣＭＳで検出した。反応溶液を約１５ｍＬの氷水に注ぎ入れ、固体を沈殿させた。これをろ過してろ過ケーキを得た。ろ過ケーキを乾燥して４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンズアミド（１．０１ｇ、粗生成物）を白色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０１．２

工程３：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ベンズアミド（１．０１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランを２５０ｍＬ三口丸底フラスコに添加し、氷浴下で０～５℃まで冷却し、水素化ナトリウム（５００ｍｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、この温度で１０分間反応させた。ＣＤＩ（８０６ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液を上記溶液に滴下した後、この温度で２０分間反応させた。反応の完了をＬＣＭＳで検出した。反応溶液を約５０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、ｐＨを３Ｍ塩酸で約４に調整した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固して７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．１ｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２７．３

工程４：（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で６０％水素化ナトリウム（４１２ｍｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に添加し、０℃で３０分間反応させ、そこに７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）キナゾリン－２，４（１．１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を０℃で３０分攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。５０ｍＬの氷水を反応溶液に添加した。反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮し、粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：２０－１００％）で精製して（Ｓ）－３－（（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、６４％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２３．３

工程５：（Ｓ）－３－（（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．４６ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（２．５９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。反応物を室温で３０分攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。１００ｍＬのジクロロメタンを反応物に添加し、有機相を３０ｍＬの塩酸（１Ｍ）及び１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄した。有機相を乾燥及び濃縮し、粗生成物を高速シリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン：０－３％）で精製して（Ｓ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０６ｍｇ、８０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０５．４

工程６：（Ｓ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（３５３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（５５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（９６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８５２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、６０ｍＬのジオキサン、及び１２ｍＬの水を１００ｍＬ反応フラスコに添加した。反応物を窒素保護下、１１５℃で２時間攪拌し、反応を停止させた。５０ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１００％）で精製して生成物：（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９５ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５７．１

工程７：（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３ｍＬのトリフルオロ酢酸、及び６ｍＬのジクロロメタンを丸底フラスコに添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を濃縮して（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（４０１ｍｇ）を黄色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５７．１

工程８：（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（４０１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、６ｍＬのジクロロメタン、及びトリエチルアミン（７１８ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸のジクロロメタン溶液（７２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１０分攪拌した。４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液に添加し、反応溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮して化合物Ｚ２６を得た。

工程９：化合物Ｚ２６の粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物Ｚ２６－１（１０８ｍｇ、２４％）（ＨＰＬＣ：保持時間：６．１３／６．１９分、ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１１．２）及び化合物Ｚ２６－２（１０４ｍｇ、２４％）（ＨＰＬＣ：保持時間：６．２６／６．３１分、ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１１．２）を得た。

工程１０：化合物Ｚ２６－２（１０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をキラル分割（移動相：ｎ－ヘキサン－エタノール－４０－６０）；カラムタイプ：ＩＢ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）して化合物Ｚ２６－２－１（３５ｍｇ、保持時間：６．８２４分、純度：１００％、ｄｅ値：１００％）（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１１．２）及び化合物Ｚ２６－２－２（３１ｍｇ、保持時間：９．３８４分、純度：１００％、ｄｅ値：９９％）（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１１．２）を得た。

実施例２７：化合物Ｚ２７の調製

工程１：２，４，６－トリクロロニコチン酸（８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃まで冷却し、塩化オキサリル（９．３ｍＬ、１０６．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分かけて滴下を完了した後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を滴下し、反応物を室温まで上げ、１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を濃縮し、１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、０℃まで冷却し、８ｍＬのアンモニア水をゆっくりと滴下した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルでスラリー化し、ろ過して粗生成物：２，４，６－トリクロロニコチンアミド６ｇ（６．５ｇ、収率８２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２４．９

工程２：２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（４．４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、ＬｉＨＭＤＳ（１０６．４ｍＬ、１Ｍ）を窒素保護下、氷水浴で滴下し、３０分攪拌した。２，４，６－トリクロロニコチンアミド（６．５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したものを上記反応溶液に添加し、温度をゆっくりと室温まで上げ、２時間反応させ、室温まで冷却し、希塩酸を滴下してｐＨを７～８に調整した。反応溶液液を酢酸エチルで抽出し、濃縮して灰色固体を得た。これを酢酸エチルでスラリー化し、ろ過して粗生成物：４，６－ジクロロ－２－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ニコチンアミド（１．７７ｇ、収率１８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３９．０

工程３：４，６－ジクロロ－２－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ニコチンアミド（１．７７ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、６０％ＮａＨ（３ｇ、１５．７２ｍｏｍＬ）を氷水浴下で添加し、１５分攪拌した。ＣＤＩ（０．６３ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加し、氷水浴下で１時間反応させると原材料が消失した。反応溶液を氷水に注ぎ入れ、希硫酸でｐＨを５～６に調整した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で順に洗浄し、減圧下で濃縮して５，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリジン［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．７２ｇ、収率９０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６５．０

工程４：（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、６０％ＮａＨ（０．５６７ｇ、１４．２ｍｍＬ）を氷水浴下で添加し、１０分攪拌し、５，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリジン［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．７２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加し、２０分攪拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて減圧下で乾燥及び濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：０～１０％）で精製して（Ｓ）－３－（（（（７－クロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９３ｇ、収率７５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４５．２

工程５：（Ｓ）－３－（（（（７－クロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、ＰｙＢｏｐ（９．２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．６９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を氷水浴下で滴下し、室温で２時間反応させた。反応の完了を検出した。反応溶液を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて減圧下で乾燥及び濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：０～１０％）で精製して（Ｓ）－２－クロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７４５ｇ、収率４０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２７．２

工程６：（Ｓ）－２－クロロ－１２－（２－エチル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７４５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５８８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジオキサン及び２ｍＬの水に溶解し、窒素置換し、１２０℃で１．５時間反応させ、室温まで冷却し、ろ過し、水及び飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って（Ｓ）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７１ｍｇ、収率４２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２３．３

工程７：（Ｓ）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、４ｍＬのトリフルオロ酢酸を室温でゆっくりと滴下し、５時間反応させ、１０ｍＬのジクロロメタンを添加し、減圧下で濃縮して（Ｓ）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（３１３ｍｇ、粗生成物）を得た。これを直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２３．３

工程８：（Ｓ）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（３１３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び無水アクリル酸（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を氷水浴下で滴下し、氷浴下で１０分攪拌した。反応終了後、反応溶液を室温で減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して化合物Ｚ２７（６．０５ｍｇ、収率１．３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７７．２

実施例２８：化合物Ｚ２８の調製

工程１：１０－ブロモ－８－シクロプロピル－７－オキソ－１，３，４，７，８，１３，１４，１４ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（８．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１３０ｍｇ、０．６ｍｏｌ）、１０ｍＬのジオキサン、及び２ｍＬの水を１００ｍＬ三口丸底フラスコに添加した。系内を３回窒素置換した後、窒素ボールで保護した。１１０℃で２時間反応させた。３０ｍＬの酢酸エチルを反応溶液に添加し、反応溶液を３０ｍＬの飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラムで精製して目的生成物：８－シクロプロピル－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－オキソ－１，３，４，７，８，１３，１４，１４ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、収率９３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．２

工程２：８－シクロプロピル－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－オキソ－１，３，４，７，８，１３，１４，１４ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮して目的生成物：８－シクロプロピル－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（７０ｍｇ、粗生成物）を得た。これを直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３．３

工程３：８－シクロプロピル－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１，３，４，１３，１４，１４ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾリジン［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで冷却し、アクリル酸クロライド（２１ｍｇ、０．０１６ｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１５分攪拌した。４０ｍＬのジクロロメタンを反応溶液に添加し、反応溶液を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、４０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラムで精製して目的生成物：Ｚ２８（３０ｍｇ、収率３８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７７．１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．６３（ｍ，４Ｈ），６．１７（ｍ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－３．８９（ｍ，５Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，０．５Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．１３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．１８－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７７．１

実施例２９：化合物Ｚ２９、Ｚ２９－１、Ｚ２９－２、Ｚ２９－３、及びＺ２９－４の調製

工程１：（Ｒ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、６０ｍＬのジオキサン、及び１２ｍＬの水を１００ｍＬ反応フラスコに添加した。反応物を窒素保護下、１１５℃で２時間攪拌し、反応を停止させた。５０ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１００％）で精製して生成物：（１３ａＲ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１１ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３７．１

工程２：（１３ａＲ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３ｍＬのトリフルオロ酢酸、及び６ｍＬのジクロロメタンを丸底フラスコに添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を濃縮して（１３ａＲ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（１２１ｍｇ）を黄色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３７．１

工程３：（１３ａＲ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（１２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、６ｍＬのジクロロメタン、及びトリエチルアミン（２１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸のジクロロメタン溶液（２１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１０分攪拌した。４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液に添加し、反応溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して目的生成物：Ｚ２９（２８ｍｇ、２３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．１

工程４：上記で得た化合物Ｚ２９（２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をキラル分割（移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール：アンモニアメタノール＝６０：４０：０．２；カラムタイプ：ＩＥ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ２９－１（６ｍｇ、保持時間：９．５９８分、純度：１００％、ｄｅ値：９８％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．１、
化合物Ｚ２９－２（５．５ｍｇ、保持時間：１０．３７７分、純度：１００．０％、ｄｅ値：９７．１％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．１、
化合物Ｚ２９－３（４．３ｍｇ、保持時間：１２．５１２分、純度：９９．１％、ｄｅ値：９７．５％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．１、
化合物Ｚ２９－４（４．２ｍｇ、保持時間：１３．７４１分、純度：９８．６％、ｄｅ値：９８．２％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．１

実施例３０：化合物Ｚ３０、Ｚ３０－１、Ｚ３０－２、Ｚ３０－２－１、及びＺ３０－２－２の調製

工程１：（Ｒ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（２２４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（６０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５３５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、６０ｍＬのジオキサン、及び１２ｍＬの水を１００ｍＬ反応フラスコに添加した。反応物を窒素保護下で１１５℃で２時間攪拌し、反応を停止させた。５０ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１００％）で精製して生成物：（１３ａＲ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１８ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５６．１

工程２：（１３ａＲ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３ｍＬのトリフルオロ酢酸、及び６ｍＬのジクロロメタンを丸底フラスコに添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を濃縮して（１３ａＲ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（５０１ｍｇ）を黄色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５６．１

工程３：（１３ａＲ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（５０１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、６ｍＬのジクロロメタン、及びトリエチルアミン（４５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸のジクロロメタン溶液（９１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で５分攪拌した。４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液に添加し、反応溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して目的生成物：Ｚ３０（１８８ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１１．２

工程４：化合物Ｚ３０を分取ＨＰＬＣで精製して化合物Ｚ３０－１（１８８ｍｇ、３４％）（ＨＰＬＣ：保持時間：７．３６／７．４１分、ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１１．２）及び化合物Ｚ３０－２（８８ｍｇ、１６％）（ＨＰＬＣ：保持時間：７．４５／７．５１分、ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１１．２）を得た。

工程５：化合物Ｚ３０－２（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をキラル分割（移動相：ｎ－ヘプタン：エタノール（０．１％アンモニア含有メタノール）＝７０－３０）；カラムタイプ：ＡＳ－Ｈ（内径：０．４６ｃｍ、長さ：１５ｃｍ）；流量：０．５ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）して化合物Ｚ３０－２－１（３６ｍｇ、保持時間：４．６１２分、純度：１００％、ｄｅ値：９８％）（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１１．２）及び化合物Ｚ３０－２－２（３１ｍｇ、保持時間：４．８６１分、純度：１００％、ｄｅ値：９８％）（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１１．２）を得た。

実施例３１：化合物Ｚ３１の調製

化合物Ｚ３１を（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを原材料として実施例２９の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６），δ１０．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，３Ｈ），４．５５－４．００（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），２．８８－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－０．９０（ｍ，６Ｈ）

実施例３２：化合物Ｚ３２の調製

工程１：４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２００ｍＬ）に添加し、次に２－メチルプロプ－１－アミン（５ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃まで加熱して２時間反応させた。反応の完了をＬＣＭＳで検出した。ｉＰｒＯＨをスピン乾燥し、１００ｍＬの水を添加した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、抽出した有機相をスピン乾燥して粗生成物を得た。この粗生成物を高速カラム（１２０ｇシリカゲルカラム、酢酸エチル／石油エーテル＝２０／１～１０／１）に通して生成物：４－ブロモ－２－フルオロ－６－（イソブチルアミノ）ベンゾニトリル（１２．７ｇ、収率９６．７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝２７１．０，２７３．０

工程２：４－ブロモ－２－フルオロ－６－（イソブチルアミノ）ベンゾニトリル（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（５．４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃まで加熱して３時間反応させた。反応の完了をＬＣＭＳで検出した。ｉＰｒＯＨをスピン乾燥し、１００ｍＬの水を添加した。次に反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、抽出した有機相をスピン乾燥して粗生成物を得た。この粗生成物を高速カラム（１２０ｇシリカゲルカラム、酢酸エチル／石油エーテル＝２０／１～１０／１）に通して生成物：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（イソブチルアミノ）ベンゾニトリル（３．３ｇ、収率３３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝３０４．９，３０６．９

工程３：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（イソブチルアミノ）ベンゾニトリル（３．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。過酸化水素（１．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと滴下し、反応溶液を室温で３時間攪拌した。反応の完了をＬＣＭＳで検出した。亜硫酸ナトリウム（５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を添加して３０分攪拌した後、水（１００ｍＬ）を添加した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、抽出した有機相をスピン乾燥して粗生成物を得た。この粗生成物を高速カラム（４０ｇシリカゲルカラム、酢酸エチル／石油エーテル＝１０／１～５／１）に通して生成物：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（イソブチルアミノ）ベンズアミド（３．３ｇ、収率７３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝３２２．９，３２４．９

工程４：ＮａＨ（１．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。次に４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（イソブチルアミノ）ベンズアミド（２．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したものを反応溶液にゆっくりと滴下し、０℃で１時間攪拌した。次にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１．４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したものを０℃で反応溶液にゆっくりと滴下した後、自然に室温まで温め、３０分攪拌した。ＬＣＭＳ検出から、生成物と原材料は約１／１であることが示された。更にＬＣＭＳ検出から、３０分後も目立った変化は無いことが示された。５ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を添加して過剰なＮａＨを急冷した後、２０ｍＬの水を添加した。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、抽出した有機相をスピン乾燥して粗生成物を得た。この粗生成物（酢酸エチル／石油エーテル＝３／１）をスラリー化して生成物：７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－イソブチルキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（１．３ｇ、収率９２．５％）及び４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（イソブチルアミノ）ベンズアミド（９００ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝３４８．９，３５０．９

工程５：７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－イソブチルキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。次にＮａＨ（４１０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を反応溶液にゆっくりと添加し、室温で３０分攪拌した。ＬＣ－ＭＳ検出から反応の完了が示された。５ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を停止させた後、２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出した有機相をスピン乾燥して粗生成物を得た。この粗生成物を高速カラム（２０ｇシリカゲルカラム、ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）に通して生成物：（Ｓ）－３－（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－１－イソブチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、収率７２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝５４５．１，５４７．１

工程６：（Ｓ）－３－（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－１－イソブチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスフェート（３．４５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．６７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を氷浴下でゆっくりと滴下した後、室温まで加熱して２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳ検出から反応の完了が示された。３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出した有機相をスピン乾燥して粗生成物を得た。この粗生成物を高速カラム（２０ｇシリカゲルカラム、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）に通して生成物：（Ｓ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－イソブチル－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、収率９６．７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝５２７．１，５２９．１

工程７：（Ｓ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－イソブチル－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６３６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（７２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２－ビシクロヘキシルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に順に添加した。３回窒素置換し、１００℃まで加熱して１６時間反応させた。室温まで冷却した後、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、食塩水で一回洗浄し、シリカゲルカラム（１２ｇシリカゲルカラム、メタノール：ジクロロメタン＝０～１：２０）で精製して黄色発泡性固体：（１３ａＳ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－イソブチル－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、収率６０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝５５９．２

工程８：（１３ａＳ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－イソブチル－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、室温で１時間反応させ、スピン乾燥して黄色油状粗生成物：（１３ａＳ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－イソブチル１，２，３，４，１３，１３ａヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（３００ｍｇ、収率１００％）を得た。

工程９：（１３ａＳ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－イソブチル１，２，３，４，１３，１３ａヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。無水アクリル酸（７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加して０℃で０．５時間反応させた。反応溶液を２０ｍＬの水及びジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出した有機相をスピン乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を調製及び精製（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ、アセトニトリル／水＝１０％／９０％～９０％／１０％、４０分）し、凍結乾燥して生成物：Ｚ３２（１０２ｍｇ、収率３８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝５１３．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７１（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５２－４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），０．８４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ）

実施例３３：化合物Ｚ３３の調製

工程１：４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（１３．９ｇ、１３７．６ｍｍｏｌ）をｉ－ＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、７０℃で１６時間反応させた。溶媒を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄して４－ブロモ－２－フルオロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル（１３ｇ、４３．４８ｍｍｏｌ、収率９４．９％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９９．０

工程２：４－ブロモ－２－フルオロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル（９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（４．８２ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）を７０℃で数回に分けて添加した。得られた混合物を８０℃で１時間反応させた。室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加して固体を形成させた。固体を分離し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄して４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル（７．０５ｇ、粗生成物）を白色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３３．１

工程３：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル（７ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（５．８２ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加し、最後に過酸化水素（８．６１ｇ、７５．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。その後、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１０）で精製して４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（３．６ｇ、収率：４８．７８％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５１．０

工程４：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（３．６ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（２．５ｇ、６１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加し、０℃で０．５時間反応させた。次にＣＤＩ（２．５ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、最後に得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応物に添加して希釈し、生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を洗浄（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）して７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（３．５ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７．０

工程５：ＮａＨ（１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に０℃で数回に分けて添加し、得られた混合物を０℃で０．５時間攪拌した。次に７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（３．４ｇ、９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃～室温で２時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応物に添加し、生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を洗浄（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）して（Ｓ）－３－（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．２ｇ、収率＝８１％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７３．２

工程６：（Ｓ）－３－（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を（３０ｍＬ）に溶解し、次にＣａｒｔｅｒ縮合剤（３．８６ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を添加した。１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（２．６５ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、得られた混合物を０℃～室温で２時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応物に添加し、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝７：３）で精製して（Ｓ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－７－オキソ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６８ｇ、収率８６．６％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５５．０

工程７：（Ｓ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－７－オキソ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５４８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１９２ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、及びＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１６６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を窒素保護下でジオキサン／水（２０ｍＬ、５：１）に溶解し、１１０℃で２時間反応させた。室温まで冷却した後、生成物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を高速溶出（ジクロロメタン／メタノール＝５：１）で精製して（１３ａＳ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－オキソ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３７ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８７．２

工程８：（１３ａＳ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－オキソ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間反応させた。溶媒を濃縮して粗生成物（６１１ｍｇ、褐色油）を得た。これは更に精製せずに次の工程で使用することができる。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８７．１

工程９：（１３ａＳ）－１１－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－オキソ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。無水アクリル酸（１０７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を０℃で滴下した後、得られた混合物を０℃で０．５時間攪拌した。１０ｍＬの炭酸水素ナトリウムを添加し、生成物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を逆相カラム（Ｃ１８、球状、２０～３５μｍ、１００Ａ）で、アセトニトリル及び水での高速溶出（０－０，５分；０－４５％，２０分；４５％－４５％，７分）により精製して化合物Ｚ３３（１２７．４ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４１．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ２．６４－２．７４（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），３．４０－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．８５－４．０４（ｍ，４Ｈ），４．１８－４．５５（ｍ，６Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．８３（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．３３（ｍ，２Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）

実施例３４：化合物Ｚ３４の調製

工程１：（Ｓ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリド－２－アミン（６００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１３３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５３５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１５／３ｍＬ）に溶解し、１００℃まで加熱し、窒素保護下で２時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水、酢酸エチルを添加して分離させた。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して粗生成物：（Ｓ）－１０－（２－アミノピリジン－３－イル）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサヘプチジン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、収率１００％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１８．２

工程２：（Ｓ）－１０－（２－アミノピリジン－３－イル）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサヘプチジン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸－ｔｅｒｔブチル（１．５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応溶液を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮乾固して粗生成物：（Ｓ）－１０－（２－アミノピリド－３－イル）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（１．５ｇ、収率１００％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１８．２

工程３：（Ｓ）－１０－（２－アミノピリジン－３－イル）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（１．５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、反応溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（５５２ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加し、無水アクリル酸（１８３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で０．５時間反応させた。水を反応溶液に添加して反応を停止させた。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、スピン乾燥した。カラムクロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：アセトニトリル／水＝１０／９０－９０／１０、４０分）で調製及び精製して化合物Ｚ３４（２１８ｍｇ、収率２１．０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７２．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，３Ｈ），４．５５－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）

実施例３５：化合物Ｚ３５の調製

工程１：（Ｓ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、１００℃まで加熱し、窒素保護下で５時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水、酢酸エチルを添加して分離させた。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：１００％）で精製して（Ｓ）－１１－クロロ－１０－（３－フルオロピリジン－２－イル）－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、収率４８．４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２１．２

工程２～３：化合物Ｚ３５を実施例３４の対応する工程に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，０Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，０Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）

実施例３６：化合物Ｚ３６、Ｚ３６－１、及びＺ３６－２の調製

工程１：（Ｓ）－２－クロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニルボロン酸（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、１２ｍＬのジオキサン、及び３ｍＬの水を反応フラスコに添加した。反応物を窒素保護下、１２０℃油浴で１時間攪拌した。５０ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン：０－２％）で精製して（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、純度８０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０３．２

工程２：（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、５ｍＬのメタノール、及び５ｍＬの塩酸／ジオキサン溶液（４Ｍ）を丸底フラスコに添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を濃縮して粗生成物：（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（８３５ｍｇ）を黄色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０３．２

工程３：（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（８３５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのジクロロメタン、及びトリエチルアミン（５４５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸のジクロロメタン溶液（１８８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１０分攪拌した。４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液に添加し、反応溶液を３０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製してＺ３６（３５０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８８－１１．８５（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．５７（ｍ，３Ｈ），６．４６－６．４２（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．１１－３．４０（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０８（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５７．２

工程４：化合物Ｚ３６（３５０ｍｇ）をキラムカラムで分割（カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール：アンモニアメタノール＝５０：５０：０．２；流量：１ｍＬ／分；時間＝２０分）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ３６－１（１２１．５ｍｇ、保持時間：８．７７分、ピーク１）：白色固体；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．７２－８．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．４３（ｍ，４Ｈ），５．８７－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．０２－５．００（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．１３－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５７．２、及び
化合物Ｚ３６－２（１３０ｍｇ；保持時間：１１．８１分、ピーク２）：白色固体；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．７０－８．６９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．４３（ｍ，４Ｈ），５．８７－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．１０（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５７．２

実施例３７：化合物Ｚ３７、Ｚ３７－１、及びＺ３７－２の調製

化合物Ｚ３７を２－シクロプロピルメチル－１－アミンを原材料として実施例３２の方法に従って調製した。化合物Ｚ３７の粗生成物をシリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル／酢酸エチル／メタノール＝１０／２０／１～５／１０／１）で分離し、まず極性の低い化合物Ｚ３７－１を回収した（ＴＬＣ Ｒ_ｆ値０．３２（展開剤は石油エーテル／酢酸エチル／メタノール＝５／１０／１）、ＨＰＬＣ：保持時間９．６８６分、１７ｍｇ、収率８％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１１．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．６７（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．１６－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），０．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）

その後、極性の高い化合物Ｚ３７－２を回収した（ＴＬＣ Ｒ_ｆ値０．３６（展開剤は石油エーテル／酢酸エチル／メタノール＝５／１０／１）、ＨＰＬＣ：保持時間９．７６７分、１８ｍｇ、収率８％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１１．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．６８（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．２２（ｍ，５Ｈ），４．１８－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．２５－２．９７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ），０．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）

実施例３８：化合物Ｚ３８の調製

工程１：（Ｓ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ボロン酸（４１８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロライド（１３３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５３５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１５／５ｍＬ）に溶解し、１００℃まで加熱し、窒素保護下で２時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水、酢酸エチルを添加して分離させた。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して粗生成物：（Ｓ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリド－３－イル）－１０－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、収率１００％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３３．２

工程２～３：化合物Ｚ３８を実施例３４の対応する工程に従って調製した。クロマトグラフィーカラム（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：アセトニトリル／水＝１０／９０－９０／１０、４０分）を用いて精製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８７．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｑ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１３－６．０２（ｍ，２Ｈ），５．８１－５．７１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝３１．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－０．９０（ｍ，６Ｈ）

実施例３９：化合物Ｚ３９の調製

工程１：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４２ｍＬ）を、４－ブロモ－２，６－ジフオロベンゾニトリル（８．０ｇ、３６．７０ｍｍｏｌ）及び２－イソプロピルピリジン－３－アミン（５．０ｇ、３６．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）混合液に－６５℃で滴下し、－６０℃で０．５時間保持した。温度が－５０℃に上がった時点でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を添加した。次に混合物をゆっくりと室温まで上げ、３時間攪拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をスピン蒸発させて除去した。残渣をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、８０ｇのシリカゲルカラム、石油エーテル／酢酸エチル＝９％で溶出して４－ブロモ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（８．０ｇ、収率６５．２３％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝３３４．０

工程２：アセトニトリル（７５ｍＬ）及び脱イオン水（２２５ｍＬ）を、４－ブロモ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（１０．０ｇ、２９．９２ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（３．５ｇ、５９．８５ｍｍｏｌ）、ペルオキシ一スルホン酸カリウム（１３．７９ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）を入れた５００ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応混合物を大気中７０℃まで一晩加熱し、ペルオキシ一スルホン酸カリウム（１０．０ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）を更に添加した後、８０℃まで加熱し、６時間反応を続けた。反応溶液をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をスピン蒸発させて除去した。残渣をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１２０ｇのシリカゲルカラム、石油エーテル及び酢酸エチル（３％）で溶出して４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（２．０ｇ、収率１８．１３％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝３６８．０

工程３：過酸化水素溶液（２．３ｇ、ω＝３０％）を、４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピルピリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（２．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）混合液に０℃で滴下し、滴下終了後、室温で２時間反応させた。１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（３５ｍＬ）を０℃で添加した後、混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、吸引ろ過してろ過ケーキを得た。真空乾燥して４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピルピリジン－３－イル）アミノ）ベンズアミドの白色固体（１．５ｇ、収率７１．５１％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝３８６．０

工程４：水素化ナトリウム（０．６８５ｇ、ω＝６０％）を、４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（２－イソプロピルピリジン－３－イル）アミノ）ベンズアミド（１．３２５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合液に０℃で添加した。添加終了後、０℃で１時間反応させた。カルボニルジイミダゾール（０．８３４ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解したものを上記混合物に滴下し、０℃で保持した。滴下終了後、反応混合物を室温まで上げ、２時間反応させた。混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて飽和塩化アンモニウム（３×５０ｍＬ）及び飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をスピン蒸発させて除去した。残渣をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４０ｇのシリカゲルカラム、ジクロロメタン、及びメタノール（３％）で溶出して７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（７００ｍｇ、４９．５０％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝４１２．０

工程５：水素化ナトリウム（０．３４ｇ、ω＝６０％）を、７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合液に０℃で添加し、添加終了後、０℃で１時間反応させた。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて飽和塩化アンモニウム（３×３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をスピン蒸発させて除去した。残渣をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１２ｇのシリカゲルカラム、ジクロロメタン、及びメタノール（３％）で溶出して（Ｓ）－３－（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７５ｇ、収率７２．６１％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝６０８．１

工程６：１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスフェート（１．５４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－３－（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液に０℃で添加し、次に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．７５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、すぐに室温に移して１時間反応させた。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて飽和塩化アンモニウム（３×３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をスピン蒸発させて除去した。残渣をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１２ｇのシリカゲルカラム、ジクロロメタン、及びメタノール（３％）で溶出して（Ｓ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４ｇ、収率６８．７０％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝５９０．１

工程７：テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（０．１５５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．１１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）混合液に添加した。得られた混合物を１１０℃まで加熱し、アルゴン雰囲気下で１．５時間反応させた。室温まで冷却した後、反応混合物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（１×５０ｍＬ）及び飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をスピン蒸発させて除去した。残渣をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１２ｇのシリカゲルカラム、ジクロロメタン、及び酢酸エチル（６５％）で溶出して（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、収率７０．７８％）を黄色油として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝６０８．２

工程８：トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分攪拌した。反応混合物のｐＨを１Ｍ炭酸水素ナトリウムで８に調整した。反応混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をスピン蒸発させて除去して（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（３０ｍｇ、収率８８．８５％）を黄色油として得た。これを更に精製せずに次の工程で直接使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝５０８．１

工程９：トリエチルアミン（０．０５６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。混合物を０℃まで冷却した。無水アクリル酸（６．９８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２時間攪拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。残渣をＴＬＣ板で精製して化合物Ｚ３９（２．８ｍｇ、収率２２．７１％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝５６１．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，４Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）

実施例４０：化合物Ｚ４０の調製

工程１：（Ｒ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ボロン酸（３７９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４８５ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（１５ｍＬ、５：１）に溶解したものを順に１００ｍＬ丸底フラスコに添加し、窒素保護下、１１０℃で１．５時間反応させた。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムで精製して（Ｒ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（褐色油、１．０ｇ、収率９４．３４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３３，６３５

工程２：（Ｒ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２．０ｍＬ）に溶解してから、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を添加し、室温で１時間反応させた。反応溶液を濃縮して（Ｒ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－１－オン（褐色油、９２１ｍｇ、粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３３

工程３：（Ｒ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－１－オン（８４２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４７９ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２分攪拌した後、無水アクリル酸（１９９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬのジクロロメタンに溶解）を滴下した。滴下後、０℃で１時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を反応溶液に添加した。反応溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。生成物Ｚ４０を逆相カラム（２０Ｇ Ｃ１８逆相カラム、アセトニトリル／水＝３６／１００）で精製した（白色固体、１２２．５ｍｇ、収率１３．２１％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ０．９６－１．０８（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７０－２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，３Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，２Ｈ），６．０２－６．１３（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．９０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）

実施例４１：化合物Ｚ４１の調製

化合物Ｚ４１を中間体ａを原材料として実施例３４の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１．０２（ｄｄ，Ｊ＝２６．５，６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．４９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，３Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－７．００（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）

実施例４２：化合物Ｚ４２の調製

化合物Ｚ４２をテトラヒドロフラン－３－アミンを原材料として実施例３３の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ／２＋１］^＋＝５２７．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，４Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ）

実施例４３：化合物Ｚ４３の調製

工程１：（Ｓ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、１－メチル－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６３１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素保護下、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して（Ｓ）－１１－クロロ－８－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１０－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（褐色液体、６３０ｍｇ、収率７５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３３．３

工程２～３：化合物Ｚ４３を実施例３４の対応する工程に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８７．３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝５２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，３Ｈ），４．５２－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－０．９３（ｍ，６Ｈ）

実施例４４：化合物Ｚ４４の調製

化合物Ｚ４４を１－メチルピペリジン－４－アミンを原材料として実施例３３の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝５５４．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１－６．６８（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，４Ｈ），４．２８－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１５－２．７７（ｍ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）

実施例４５：化合物Ｚ４５－１、Ｚ４５－２、Ｚ４５－３、及びＺ４５－４の調製

工程１：４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（５４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、－７０℃まで冷却した後、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。－７０℃で３０分攪拌した後、４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－アミンのテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下した。反応溶液をゆっくりと室温まで上げ、一晩攪拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥及びスピン乾燥し、カラム装置（１２ｇカラム）に通して精製（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）して生成物（３８０ｍｇ、収率４４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝３４９．０

工程２：４－ブロモ－２－フルオロ－６－（（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）アミノ）ベンゾニトリル（１．１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（４１９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃まで加熱し、３時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥及びスピン乾燥し、カラム装置（１２ｇカラム）に通して精製（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）して生成物（６７０ｍｇ、収率６５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝３８５．０

工程３：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）アミノ）ベンゾニトリル（６２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却し、過酸化水素（６５９ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温まで上げ、５時間攪拌した。反応溶液を亜硫酸ナトリウム水溶液で急冷した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥及びスピン乾燥し、カラム装置（１２ｇカラム）に通して精製（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）して生成物（４００ｍｇ、収率５５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝４０３．０

工程４：水素化ナトリウム（４９７ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁し、－１０℃まで冷却した。４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－６－（（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）アミノ）ベンズアミド（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、２０分攪拌した後、カルボニルジイミダゾールのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応溶液を－１０℃で１時間攪拌した。反応溶液を－３０℃まで冷却し、ｐＨを０．５Ｍ塩酸溶液で２～３に調整した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥及びスピン乾燥し、逆相カラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）（水／アセトニトリル＝１／１）で精製して生成物（２４０ｍｇ、収率４５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝４２９．０

工程５：７－ブロモ－６－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（２４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで上げ、１時間攪拌した。反応溶液を水で急冷した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥及びスピン乾燥し、カラム装置（１２ｇカラム）に通して精製（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）して生成物（２６０ｍｇ、収率７４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝６２５．２

工程６：（Ｓ）－３－（（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－１－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥及びスピン乾燥し、カラム装置（１２ｇカラム）（酢酸エチル）に通して生成物（８０ｍｇ、収率４５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝６０７．１

工程７：（Ｓ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－８－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、水（０．４ｍＬ）、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－ビフェニル（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃マイクロ波下で１．３３時間反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥及びスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０－１００％、極性の低いものから高いものへの順）を行ってそれぞれ以下の生成物を得た。
（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＺ４５－ａ（１９ｍｇ）：ＴＬＣ Ｒ_ｆ値：０．３０（酢酸エチル）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝６５７．３、
（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＺ４５－ｂ（３０ｍｇ）：ＴＬＣ Ｒ_ｆ値：０．２５（酢酸エチル）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝６５７．３、及び
（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－オキソ－３，４，７，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＺ４５－ｃ（２０ｍｇ）：ＴＬＣ Ｒ_ｆ値：０．１０（酢酸エチル）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝６５７．３

工程８：化合物Ｚ４５－ｃ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間反応させ、スピン乾燥して黄色油状粗生成物：（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジン［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オンを粗生成物（１７ｍｇ、収率１００％）として得た。

工程９：（１３ａＳ）－１１－クロロ－８－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－１０－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジン［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピン［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－７（８Ｈ）－オン（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、無水アクリル酸（３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で０．５時間反応させた。反応溶液を１０ｍＬの水及びジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出した有機相をスピン乾燥して粗生成物を得た。この粗生成物を調製及び精製（クロマトグラフィーカラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ；溶出系：アセトニトリル／水、１０％から９０％まで４０分；モニタリング波長２１０ｎｍ；流量８０ｍＬ／分）し、凍結乾燥して化合物Ｚ４５－１（４ｍｇ、収率２０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝６１１．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）

工程１０～１１：化合物Ｚ４５－ｂを原材料として用い、実施例４５の工程８～９の方法を参照して最後にカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０－１０％）（極性の低いものから高いものへ）で精製して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ４５－２（白色固体、３．８ｍｇ）：ＬＣ－ＭＳ：保持時間：１．５９７分；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝６１１．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、及び
化合物Ｚ４５－３（白色固体、４．０ｍｇ）：ＬＣ－ＭＳ：保持時間：１．６４８分；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝６１１．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）

工程１２～１３：化合物Ｚ４５－ａを原材料として用い、実施例４５の工程８～９の方法を参照して化合物Ｚ４５－４（白色固体、４．２ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝６１１．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）

実施例４６：化合物Ｚ４６、Ｚ４６－１、及びＺ４６－２の調製

工程１：（Ｓ）－２，３－ジクロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５α，６，８，９，１１，１２ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（２２７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（６２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのジオキサン、及び１０ｍＬの水を１００ｍＬ反応フラスコに添加した。反応物を窒素保護下、６５℃で３時間攪拌し、反応を停止させた。３０ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１００％）で精製して生成物：（Ｓ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１１ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２２．３

工程２～３：化合物Ｚ４６を実施例３４の対応する工程に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７６．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）

工程４：化合物Ｚ４６を調製及びキラル分割（カラムタイプ：ＩＧ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール＝４０：６０、流量：１ｍＬ／分、カラム温度＝３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ４６－１（７９．８ｍｇ、ピーク１、保持時間８．０９３分、収率：３０．２％）：白色固体；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９６－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１２．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０１－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．２５（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、及び
化合物Ｚ４６－２（８４．４８ｍｇ、ピーク２、保持時間１１．６１８分、収率：３１．９％）：白色固体；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１０（ｍ，４Ｈ），６．９５－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４７：化合物Ｚ４７、Ｚ４７－１、及びＺ４７－２の調製

化合物Ｚ４７を（２，３－ジフルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９４．２）。化合物Ｚ４７をキラル分割（移動相：アセトニトリル：イソプロパノール＝６０：４０；カラムタイプ：ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ４７－１（２３ｍｇ、保持時間：５．１７６分、純度：１００％、ｄｅ値：１００％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９４．２、及び
化合物Ｚ４７－２（２９ｍｇ、保持時間：９．２８５分、純度：１００％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９４．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝５３．８，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝３４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４８：化合物Ｚ４８の調製

化合物Ｚ４８を（３－フルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７６．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．００－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，１７．８，８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝４４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４９：化合物Ｚ４９、Ｚ４９－１、及びＺ４９－２の調製

化合物Ｚ４９を（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９４．２）。化合物Ｚ４９（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をキラル分割（移動相：アセトニトリル：イソプロパノール＝６０：４０；カラムタイプ：ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）して以下の化合物を得た。
Ｚ４９－１（２７ｍｇ、保持時間：５．３１８分、純度：１００％、ｄｅ値：１００％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９４．１、及び
化合物Ｚ４９－２（２８ｍｇ、保持時間：８．８４０分、純度：９９％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９４．１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９８－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝５４．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）

実施例５０：化合物Ｚ５０の調製

化合物Ｚ５０を（４－フルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７６．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５４．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）

実施例５１：化合物Ｚ５１の調製

（５ａＳ）－７－アクリロイル－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン１１（１２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（１３７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及び酢酸（３０ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。反応物を７５℃で２時間攪拌し、濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで分離して生成物：（５ａＳ）－７－アクリロイル－３－クロロ－２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（１７６ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５９．６；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２５（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．４８（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，１２．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．８１（ｍ，３Ｈ）

実施例５２：化合物Ｚ５２の調製

（５ａＳ）－７－アクリロイル－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．５０８５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトニトリルに添加し、最後にＮ－クロロスクシンイミド（１３５ｍｇ、１．０１６９ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で１時間反応させた。８０ｍＬの酢酸エチルを添加し、反応溶液を飽和食塩水で３回（３×６０ｍＬ）洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液をスピン乾燥及び調製して（５ａＳ）－７－アクリロイル－３－クロロ－２－（３－クロロ－６－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（９．２ｍｇ、収率３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２５．２

実施例５３：化合物Ｚ５３の調製

工程１：（Ｓ）－２，３－ジクロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（２，３－ジフルオロ－６－メトキシフェニル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２－ビシクロヘキシルホスフィン－２’，６’－ジメトキシビフェニル（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）混合液を１００℃マイクロ波下、窒素保護下で１時間反応させた。反応溶液をろ過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、得られた有機相を乾燥及び濃縮し、高速シリカカラム（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して黄色固体：（Ｓ）－３－クロロ－２－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、収率２３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６９．１

工程２：１７％三臭化ほう素のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を（Ｓ）－３－クロロ－２－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷浴下で添加し、室温で３時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮して黄色固体：（Ｓ）－３－クロロ－２－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（８３ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５５．１

工程３：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－３－クロロ－２－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷浴下で添加した。反応溶液を清澄化してから、無水アクリル酸（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、５分攪拌した。反応溶液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（炭酸水素アンモニウム系）で精製して白色固体Ｚ５３（７．７６ｍｇ、純度９０％、収率９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０４（ｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０９．１

実施例５４：化合物Ｚ５４の調製

化合物Ｚ５４を（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸を原材料として実施例５３の方法に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５５．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．９，１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０９．１

実施例５５：化合物Ｚ５５の調製

化合物Ｚ５５を（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１２．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７５－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５６．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝３３．６，１３．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．５Ｈｚ，３Ｈ）

実施例５６：化合物Ｚ５６の調製

化合物Ｚ５６を（２，４，６－トリフルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１２．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．２７（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）

実施例５７：化合物Ｚ５７、Ｚ５７－１、及びＺ５７－２の調製

化合物Ｚ５７を（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４４．２）。化合物Ｚ５７（４０ｍｇ）をキラル分割（移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール＝５０：５０；カラムタイプ：ＩＧ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ５７－１（１６ｍｇ、保持時間：７．２２２分、純度：１００％、ｄｅ値：９９．５％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４４．２、及び
化合物Ｚ５７－２（１２ｍｇ、保持時間：１０．１５２分、純度：１００％、ｄｅ値：９９．３％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４４．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５２．２，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）

実施例５８：化合物Ｚ５８の調製

化合物Ｚ５８を２－クロロフェニルボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝２６．６，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝５２．６，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝３０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｍ，６．６Ｈｚ，６Ｈ）

実施例５９：化合物Ｚ５９の調製

化合物Ｚ５９を（５－クロロ－２－フルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０９．０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝５．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝５２．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－０．９０（ｍ，６Ｈ）

実施例６０：化合物Ｚ６０の調製

化合物Ｚ６０を（２，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９３．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝６４．３，６．７Ｈｚ，６Ｈ）

実施例６１：化合物Ｚ６１の調製

化合物Ｚ６１を（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０９．１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６２．４，６．７Ｈｚ，６Ｈ）

実施例６２：化合物Ｚ６２の調製

化合物Ｚ６２を２－イソプロピルベンゼンボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１９－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ），０．９６－０．８６（ｍ，３Ｈ），０．８３－０．７０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９９．２

実施例６３：化合物Ｚ６３の調製

化合物Ｚ６３を３－イソプロピルベンゼンボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．０５（ｍ，９Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９９．２

実施例６４：化合物Ｚ６４の調製

化合物Ｚ６４を（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４１．１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝５３．４，４１．９Ｈｚ，３Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－０．７８（ｍ，３Ｈ）

実施例６５：化合物Ｚ６５の調製

化合物Ｚ６５を（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０９．１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝５４．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝２９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝３０．８，１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）

実施例６６：化合物Ｚ６６の調製

化合物Ｚ６６を（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２５．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２７．０，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２４．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－０．８４（ｍ，３Ｈ）

実施例６７：化合物Ｚ６７の調製

化合物Ｚ６７を２－クロロ－６－フルオロフェニルボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．８７（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０９．１

実施例６８：化合物Ｚ６８の調製

化合物Ｚ６８を（２，６－ジフルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９４．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例６９：化合物Ｚ６９の調製

化合物Ｚ６９を（３－フルオロピリド－４－イル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝２８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．７５－２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４３．１

実施例７０：化合物Ｚ７０の調製

化合物Ｚ７０を（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４３．１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２５．９，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．２５（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝２９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．８３－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）

実施例７１：化合物Ｚ７１の調製

化合物Ｚ７１を（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８６．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２７．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝３３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．８７－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－０．９１（ｍ，６Ｈ）

実施例７２：化合物Ｚ７２の調製

工程１：（Ｒ）－２－クロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ５α，６，８，９，１１，１２ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２９２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（５ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。反応物を７０℃で２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応溶液に添加した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－５０％）で精製して（Ｒ）－３－ブロモ－２－クロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４０ｍｇ）を収率８８％で黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０５．２

工程２：（Ｒ）－３－ブロモ－２－クロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキシトリボラン（１１３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、５ｍＬのジオキサン、及び１ｍＬの水を反応フラスコに添加した。反応物を７０℃油浴で１２時間攪拌し、反応を停止させた。２０ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－６０％）で精製して目的生成物：（Ｒ）－２－クロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－３－メチル－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、純度５０％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４１．２

工程３：（Ｒ）－２－クロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－３－メチル－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニルボロン酸（１５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、５ｍＬのジオキサン、及び１ｍＬの水を反応フラスコに添加した。反応物を８０℃油浴で６時間攪拌し、反応を停止させた。２０ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－６０％）で精製して目的生成物：（５ａＲ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－３－メチル－１１－オキソ５α，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、２工程の収率３０％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１７．２

工程４：（５ａＲ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－３－メチル－１１－オキソ５α，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、１ｍＬのメタノール、及び４Ｍ塩酸／ジオキサン溶液（３ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を濃縮して（５ａＲ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－３－メチル－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタン［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（４６ｍｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１７．２

工程５：（５ａＲ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－３－メチル－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタン［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（４６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、３ｍＬのジクロロメタン、及びトリエチルアミン（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸のジクロロメタン溶液（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１０分攪拌した。２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液に添加し、反応溶液を１０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製してＺ７２（１７．８８ｍｇ、２工程の収率３５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０－８．４９（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．５３（ｍ，３Ｈ），６．３５－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．５１（ｍ，４Ｈ），４．０２－３．３１（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０４（ｍ，６Ｈ），１．２２－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７１．２

実施例７３：化合物Ｚ７３、Ｚ７３－１、及びＺ７３－２の調製

工程１：（Ｒ）－２－クロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ５α，６，８，９，１１，１２ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（３．６９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、及び５０ｍＬのアセトニトリルを丸底フラスコに添加した。反応物を８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ入れた。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン：０－３％）で精製して（Ｒ）－２－クロロ－３－フルオロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｇ、純度８％）を得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４５．２

工程２～４：化合物Ｚ７３を実施例７２の工程３～５の方法に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．６１（ｍ，２Ｈ），６．２２－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．７７（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．０７－１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．９２（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．２

工程５：化合物Ｚ７３（１５ｍｇ）をキラル分割（移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール＝６０：４０；カラムタイプ：ＩＧ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ７３－１（５．６ｍｇ、保持時間：１０．１４９分、純度：１００％、ｄｅ値：１００％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．２、及び
化合物Ｚ７３－２（６．５ｍｇ、保持時間：１３．４４５分、純度：１００％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．２

実施例７４：化合物Ｚ７４の調製

工程１：（Ｒ）－２－クロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及びＮ－クロロスクシンイミド（５０７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を窒素保護下、８０℃で３時間攪拌した。反応溶液をろ過及び濃縮し、高速シリカゲルカラム（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して白色固体：（Ｒ）－２，３－ジクロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、収率９４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６１．１

工程２：（Ｒ）－２，３－ジクロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－６－メトキシフェニルボロン酸（２７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロライド（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、並びに炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）混合液を１２０℃マイクロ波下、窒素保護下で２時間反応させた。反応溶液をろ過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、得られた有機相を乾燥及び濃縮し、高速シリカカラム（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して黄色固体：（５ａＲ）－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、純度６３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５１．２

工程３：（５ａＲ）－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２－ビシクロヘキシルホスフィン－２’，６’－ジメトキシビフェニル（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、並びにリン酸カリウム（１９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）混合液を１５０℃マイクロ波下、窒素保護下で２時間反応させた。反応溶液をろ過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、得られた有機相を乾燥及び濃縮し、高速シリカカラム（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して黄色固体：（５ａＲ）－２－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－３－ビニル－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、純度３５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４３．３

工程４：１７％三臭化ほう素のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を（５ａＲ）－２－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－３－ビニル－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷浴下で添加し、室温で３時間攪拌した。反応溶液をメタノール（５ｍＬ）で急冷し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を乾燥及び濃縮して黄色固体：（５ａＲ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－３－ビニル－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（１００ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２９．２

工程５：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を（５ａＲ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－３－ビニル－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷浴下で添加した。反応溶液を清澄化してから、無水アクリル酸（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴下して５分攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥及び濃縮し、分取ＨＰＬＣ（炭酸水素アンモニウム系）で精製して白色固体Ｚ７４（２．４ｍｇ、純度９４％、収率１０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８３．２

実施例７５：化合物Ｚ７５の調製

化合物Ｚ７５を実施例３４の工程２～３の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０５．２

実施例７６：化合物Ｚ７６、Ｚ７６－１、及びＺ７６－２の調製

化合物Ｚ７６を（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９３．１

化合物Ｚ７６を調製及びキラル分割（カラムタイプ：ＩＧ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール＝４０：６０、流量：１ｍＬ／分、カラム温度＝３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ７６－１（５０．７ｍｇ、ピーク１、保持時間８．０８４分、収率：１８％）：白色固体；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９３．１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．２３（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝３５．３，２２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、及び
化合物Ｚ７６－２（５３．４ｍｇ、ピーク２、保持時間１１．４８４分、収率：１９％）：白色固体；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９３．１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．５Ｈｚ，３Ｈ），６．９５－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝４０．４，２８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）

実施例７７：化合物Ｚ７７、Ｚ７７－１、及びＺ７７－２の調製

化合物Ｚ７７を（２，３－ジフルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９３．１

化合物Ｚ７７を調製及びキラル分割（カラムタイプ：ＩＧ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール＝４０：６０、流量：１ｍＬ／分、カラム温度＝３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ７７－１（４５．３ｍｇ、ピーク１、保持時間７．５６８分、収率：２４％）：白色固体；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６５－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝２９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝３６．９，２４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、及び
化合物Ｚ７７－２（３７．８ｍｇ、ピーク２、保持時間９．７８１分、収率：２０％）：白色固体；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝４０．６，２８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）

実施例７８：化合物Ｚ７８の調製

化合物Ｚ７８を２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリジンを原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７２．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．６Ｈｚ，３Ｈ）

実施例７９：化合物Ｚ７９の調製

化合物Ｚ７９を２－クロロ－フェニルボロン酸を原材料として実施例７２の工程３～５の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７６．３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．８Ｈｚ，３Ｈ）

実施例８０：化合物Ｚ８０の調製

化合物Ｚ８０を実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９４．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例８１：化合物Ｚ８１の調製

化合物Ｚ８１を４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリジンを原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７２．２

実施例８２：化合物Ｚ８２、Ｚ８２－１、及びＺ８２－２の調製

化合物Ｚ８２を（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製し、キラル分割（カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール＝５０：５０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度＝３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ８２－１（１３ｍｇ、保持時間：９．８０５分；ピーク１、収率４．１％）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．７７（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．２５（ｍ，３Ｈ），４．１５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），，１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、及び
化合物Ｚ８２－２（８ｍｇ、保持時間：１３．７２４分；ピーク２、収率２．５％）

実施例８３：化合物Ｚ８３、Ｚ８３－１、及びＺ８３－２の調製

化合物Ｚ８３を（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ボロン酸を原材料として実施例７２の工程３～５の方法に従って調製し、キラル分割（カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：アセトニトリル：イソプロパノール＝６０：４０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度＝３０℃）して化合物Ｚ８３－１（８ｍｇ、保持時間：５．００５分；ピーク１、収率２．６％）及び化合物Ｚ８３－２（８ｍｇ、保持時間：６．６５８分；ピーク２、収率２．６％）を得た。

実施例８４：化合物Ｚ８４の調製

化合物Ｚ８４を実施例７２の工程３～５の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５９．２

実施例８５：化合物Ｚ８５の調製

化合物Ｚ８５を実施例７２の工程３～５の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．６３（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５０．２，１９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝３８．５，２７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．８３－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）

実施例８６：化合物Ｚ８６の調製

化合物Ｚ８６を（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１１．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．０８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１０－０．７２（ｍ，６Ｈ）

実施例８７：化合物Ｚ８７、Ｚ８７－１、及びＺ８７－２の調製

化合物Ｚ８７を２－フルオロフェニルボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．２）。２９０ｍｇの化合物Ｚ８７をキラム分割（カラムタイプ：ＩＧ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール＝４０：６０、流量：１ｍＬ／分、カラム温度＝３０℃）して以下の化合物を得た。
Ｚ８７－１（９３．９８ｍｇ、ピーク１、保持時間８．３８４分、収率：３２．４％）：白色固体；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝２９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、及び
化合物Ｚ８７－２（９５．３７ｍｇ、ピーク２、保持時間１１．６１８分、収率：３２．７％）：白色固体；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．８９－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．１１－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）

実施例８８：化合物Ｚ８８、Ｚ８８－１、及びＺ８８－２の調製

化合物Ｚ８８を（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９２．２）。化合物Ｚ８８を調製及びキラル分割（カラムタイプ：ＩＧ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール＝６５：３５、流量：１ｍＬ／分、カラム温度＝３０℃）して化合物Ｚ８８－１（４．８３ｍｇ、ピーク１、保持時間１０．６０５分、収率：１０．７％）を白色固体として、及び化合物Ｚ８８－２（１３．６４ｍｇ、ピーク２、保持時間１４．６４９分、収率：３０．３％）を白色固体として得た。

実施例８９：化合物Ｚ８９の調製

工程１：モルホリン（１７．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び６０％ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に氷水浴下で溶解し、１０分攪拌した。（Ｒ）－２，３－ジクロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温まで上げ、１時間反応させた。反応溶液を氷水に注ぎ入れ、水及び飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）３－クロロ－２－（モルホリン）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、収率４９％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１２．３

工程２～３：化合物Ｚ８９を実施例３４の対応する工程に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６６．２

実施例９０：化合物Ｚ９０の調製

化合物Ｚ９０を（２－クロロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９２．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，０Ｈ），７．４１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８９－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝２３．８，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６１－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３４－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）

実施例９１：化合物Ｚ９１、Ｚ９１－１、及びＺ９１－２の調製

化合物Ｚ９１を（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１０．３）。化合物Ｚ９１（２７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をキラル分割（移動相：ｎ－ヘキサン－エタノール－４０－６０；カラムタイプ：ＩＧ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ９１－１（１０３ｍｇ、保持時間：８．２２８分、純度：９９％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１０．３、及び
化合物Ｚ９１－２（１０９ｍｇ、保持時間：１０．８２０分、純度：９９％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１０．３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）

実施例９２：化合物Ｚ９２の調製

工程１：４－イソプロピル－２－メチルピリジン－３－アミン（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬのテトラヒドロフランを２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。系を０℃に冷却した後、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．３ｍＬ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液、１６．５ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。滴下終了後、反応物を０℃で１０分攪拌した。次に４，６－ジクロロ－２－フルオロニコチンアミド（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を反応溶液に滴下した。滴下終了後、反応物を０℃で２０分攪拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ入れた。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固して生成物：４，６－ジクロロ－２－（（（４－イソプロピル－２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ニコチンアミド（２．１ｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４０．１

工程２：４，６－ジクロロ－２－（（（４－イソプロピル－２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ニコチンアミド（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び８０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランを２５０ｍＬ三口丸底フラスコに添加した。氷浴下で０～５℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、この温度で１０分間反応させた。ＣＤＩ（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液を上記溶液に滴下した後、この温度で２０分間反応させた。反応の完了をＬＣＭＳで検出した。反応溶液を約１５０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、ｐＨを３Ｍ塩酸で約４に調整した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固して５，７－ジクロロ－１－（４－イソプロピル－２－メチルピリジン－３－イル）ピリジン［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．４９ｇ）を黄色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６６．２

工程３：（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を６０％水素化ナトリウム（６７６ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に０℃で添加した。そこに５，７－ジクロロ－１－（４－イソプロピル－２－メチルピリジン－３－イル）ピリジン［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．４９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を０℃で３０分攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を１００ｍＬの氷水に注ぎ入れた。反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：２０－１００％）で精製して（Ｓ）－３－（（（７－クロロ－１－（４－イソプロピル－２－メチルピリジン－３－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチルピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３４ｇ、６０％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４６．３

工程４：（Ｓ）－３－（（（７－クロロ－１－（４－イソプロピル－２－メチルピリジン－３－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチルピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍＬ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。そこにプロピルホスホン酸無水物溶液（２０ｍＬ、５０％ｗ／ｗ酢酸エチル溶液）を滴下した。反応物を室温で３０分攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。５０ｍＬのジクロロメタンを反応物に添加し、有機相を３０ｍＬの塩酸（１Ｍ）及び１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン：０－３％）で精製して（Ｒ）－２－クロロ－１２－（４－イソプロピル－２－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０３ｍｇ、７０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２７．３

工程５～８：化合物Ｚ９２を実施例７３の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．２

実施例９３：化合物Ｚ９３の調製

工程１：２，４－ジクロロ－６－フルオロ安息香酸（１５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃まで冷却し、塩化オキサリル（１２ｍＬ、１４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分かけて滴下を完了させた後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を滴下し、反応物を室温まで上げ、１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を濃縮し、１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、０℃まで冷却し、２０ｍＬのアンモニア水にゆっくりと滴下し、２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルでスラリー化し、ろ過して粗生成物：２，４－ジクロロ－６－フルオロベンズアミド（１３．５ｇ、収率９０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０８．９

工程２：４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－アミン（３．５６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、ＬｉＨＭＤＳ（３８．２ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を氷水浴下、窒素保護下で滴下し、３０分攪拌した。２，４，６－ニコチンアミド（４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したものを上記反応溶液に添加し、ゆっくりと室温まで上げ、２時間反応させ、氷水浴下で冷却した。希塩酸を滴下してｐＨを７～８にした。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、濃縮して灰色固体を得た。それを酢酸エチルでスラリー化し、ろ過して粗生成物：４，６－ジクロロ－２－（（（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）アミノ）ニコチンアミド（６．５ｇ、収率８５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６４．０

工程３：４，６－ジクロロ－２－（（（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）アミノ）ニコチンアミド（６．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、６０％ＮａＨ（３．６ｇ、８９．５ｍｏｍＬ）氷水浴下で添加し、１５分攪拌した。次にＣＤＩ（４．３５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、氷水浴下で１時間反応させると、原材料が消失した。反応溶液を氷水に注ぎ入れ、ｐＨを希塩酸で７～８に調整した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で順に洗浄し、減圧下で濃縮して５，７－ジクロロ－１－（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５．２ｇ、収率７４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０．０

工程４：（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８３ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、６０％ＮａＨ（１．０２ｇ、２５．４ｍｍＬ）を氷水浴下で添加し、１０分攪拌した。５，７－ジクロロ－１－（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４．３ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加し、２０分攪拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：０～１０％）で精製して（Ｒ）－３－（（（（７－クロロ－１－（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｇ、収率９２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７０．２

工程５：（Ｒ）－３－（（（（７－クロロ－１－（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ、１２０．０ｍｍＬ）を室温で添加し、５分攪拌した。１－プロピルホスホン酸無水物（１９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、２０分攪拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：０～１０％）で精製して（Ｒ）２－クロロ－１２－（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、収率６９％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５２．２

工程６：（Ｒ）－２－クロロ－１２－（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、Ｎ－クロロスクシンイミド（２６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃まで加熱し、１時間反応させ、室温まで冷却し、ろ過し、水及び飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）－２，３－ジクロロ－１２－（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８６．２

工程７：（Ｒ）－２，３－ジクロロ－１２－（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（２１５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（８２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４７２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジオキサン及び２ｍＬの水に溶解した。窒素置換し、８０℃で１時間反応させた。室温まで冷却し、ろ過し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）３－クロロ－１２－（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、収率６０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４６．２

工程８：（Ｒ）－３－クロロ－１２－（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を室温でゆっくり滴下し、５時間反応させた後、１０ｍＬのジクロロメタンを添加した。反応溶液を減圧下で濃縮して（Ｒ）－３－クロロ－１２－（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－１－オン（１８０ｍｇ、粗生成物）を得た。これを直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４６．２

工程９：（Ｒ）－３－クロロ－１２－（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－１－オン（１８０ｍｇ、粗生成物）をジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２５５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び無水アクリル酸（８３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で滴下し、氷浴下で１０分間反応させた。反応終了後、反応溶液を室温で減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して化合物Ｚ９３（４０ｍｇ、収率２７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６００．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝３１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，１Ｈ），１．０５－０．６５（ｍ，８Ｈ）

実施例９４：化合物Ｚ９４の調製

化合物Ｚ９４を（２－ヒドロキシ－６－フルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例９３の工程７～９の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１７．１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝４８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０２－０．７３（ｍ，８Ｈ）

実施例９５：化合物Ｚ９５、Ｚ９５－１、及びＺ９５－２の調製

工程１：４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－アミン（２．８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及び４５ｍＬのテトラヒドロフランを２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。系を０℃に冷却した後、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２８．５ｍＬ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液、５７．３ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。滴下終了後、反応物を０℃で１０分攪拌した。次に４，６－ジクロロ－２－フルオロニコチンアミド（４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を反応溶液に滴下した。滴下終了後、反応物を０℃で２０分攪拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ入れた。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固して生成物：４，６－ジクロロ－２－（（（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）アミノ）ニコチンアミド（５．７ｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４０．１

工程２：４，６－ジクロロ－２－（（（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）アミノ）ニコチンアミド（５．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び８０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランを２５０ｍＬ三口丸底フラスコに添加し、氷浴下で０～５℃まで冷却し、水素化ナトリウム（３ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、この温度で５分間反応させた。ＣＤＩ（４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液を上記溶液に滴下した後、この温度で１０分間反応させた。反応の完了をＬＣＭＳで検出した。反応溶液を約１５０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、ｐＨを３Ｍ塩酸で約４に調整した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固して５，７－ジクロロ－１－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４．５ｇ、純度７０％）を黄色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６６．１

工程３：（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を６０％水素化ナトリウム（１．５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）懸濁液に０℃で添加した。そこに５，７－ジクロロ－１－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を０℃で３０分攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を１００ｍＬの氷水に注ぎ入れた。反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：２０－１００％）で精製して（Ｒ）－３－（（（（７－クロロ－１－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチルピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、４４％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４６．３

工程４：（Ｒ）－３－（（（（７－クロロ－１－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチルピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。そこに１－プロピルホスホン酸無水物溶液（１０ｍＬ、５０％ｗ／ｗ酢酸エチル溶液）を滴下した。反応物を室温で３０分攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応物に５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、有機相を３０ｍＬの塩酸（１Ｍ）及び１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン：０－３％）で精製して（Ｒ）－２－クロロ－１２－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタン［１，２，３－ｄｅ］－ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、７９％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２８．３

工程５：（Ｒ）－２－クロロ－１２－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタン［１，２，３－ｄｅ］－ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（２５２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。反応物を８０℃で２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応溶液に添加した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン：０－３％）で精製して生成物：（Ｒ）－２，３－ジクロロ－１２－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７０ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６２．２

工程６：（Ｒ）－２，３－ジクロロ－１２－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－フェニルボロン酸（１２４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１８ｍＬのジオキサン、及び２ｍＬの水を１００ｍＬ反応フラスコに添加した。反応物を窒素保護下で８０℃で２．５時間攪拌し、反応を停止させた。２０ｍＬの水を反応溶液に添加した。反応溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１００％）で精製して生成物：（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２２．２

工程７：（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１ｍＬのメタノール、及び３ｍＬの塩酸／ジオキサン溶液（４Ｍ）を丸底フラスコに添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を濃縮して（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタン［１，２，３－ｄｅ］－ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（１６７ｍｇ）を黄色固体として得た。この粗生成物を直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２２．２

工程８：（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（４－イソプロピル－６－メチルピリミジン－５－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタン［１，２，３－ｄｅ］－ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（１６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３ｍＬのジクロロメタン、及びトリエチルアミン（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸のジクロロメタン溶液（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１０分攪拌した。反応溶液に４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、反応溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製してラセミ体Ｚ９５を得た。

工程９：化合物Ｚ９５をキラル分割（カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール＝４０：６０；流量：１ｍＬ／分）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ９５－１（２２．３ｍｇ、保持時間：１２．６分；ピーク１）：白色固体；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７６．２、及び
化合物Ｚ９５－２（３１．２ｍｇ、保持時間：１７．３分；ピーク２）：白色固体；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７６．２；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．９３（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．３６（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）

実施例９６：化合物Ｚ９６、Ｚ９６－１、及びＺ９６－２の調製

化合物Ｚ９６を（２，３－ジフルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例９５の工程６～８の方法に従って調製し、キラル分割（カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール＝４０：６０；流量：１ｍＬ／分）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ９６－１（２５ｍｇ、保持時間：１２．０２分；ピーク１）：白色固体；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９４．１、及び
化合物Ｚ９６－２（３７ｍｇ、保持時間：１７．０３分；ピーク２）：白色固体；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９４．１；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．７７（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．０２－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）

実施例９７：化合物Ｚ９７の調製

工程１：（Ｒ）－２－クロロ－１２－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及びＮ－クロロスクシンイミド（２１６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を窒素保護下、８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を乾燥及び濃縮し、高速シリカカラム（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して黄色固体：（Ｒ）－２，３－ジクロロ－１２－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、収率７３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９０．２

工程２～４：化合物Ｚ９７を実施例４６の方法に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９７－０．７８（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２０．２

実施例９８：化合物Ｚ９８の調製

化合物Ｚ９８を４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－アミンを原材料として実施例９２の方法に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１１－１．０５（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０４．２

実施例９９：化合物Ｚ９９の調製

工程１：（Ｒ）２－クロロ－１２－（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（６．６４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃まで加熱し、１８時間反応させてから室温まで冷却し、ろ過し、水及び飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）－２，３－ジクロロ－１２－（４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７０．２

工程２～４：化合物Ｚ９９を実施例９３の工程７～９の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６００．１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５６．１，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝４１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝２５．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．８４（ｍ，６Ｈ），０．７９（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）

実施例１００：化合物Ｚ１００、Ｚ１００－１、及びＺ１００－２の調製

工程１：（Ｒ）－２－クロロ－３－フルオロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリド－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５．５ｇ、３５．２５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ－ｐｄ－Ｇ２（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．５ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのジオキサン、及び２０ｍＬの水を２５０ｍＬ三口丸底フラスコに添加した。系内を３回窒素置換した後、窒素ボールで保護した。１２０℃で３時間反応させた。１００ｍＬの酢酸エチルを反応溶液に添加し、反応溶液を飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラムで精製して目的生成物：（５ａＲ）－３－フルオロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、収率３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１．３

工程２：（５ａＲ）－３－フルオロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２４ｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、重水素化ヨウ化メチル（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間反応させた。反応溶液に３０ｍＬの酢酸エチルを添加し、反応溶液を３０ｍＬの飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラムで精製して目的生成物：（５ａＲ）－３－フルオロ－２－（２－フルオロ－６－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、収率７８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．３

工程３：（５ａＲ）－３－フルオロ－２－（２－フルオロ－６－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮して目的中間体を得た。

工程４：この中間体をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸（１２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１５分攪拌した。反応溶液に４０ｍＬのジクロロメタンを添加し、反応溶液を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、４０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を分取液体クロマトグラフィーで精製して目的生成物：Ｚ１００（５５ｍｇ、収率４８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９２．２

工程５：化合物Ｚ１００を調製及びキラル分割（カラムタイプ：ＩＣ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、移動相：アセトニトリル：イソプロパノール＝６０：４０、流量：１ｍＬ／分、カラム温度＝３０℃）して化合物Ｚ１００－１（１３ｍｇ、ピーク１、保持時間５．０６５分、収率：２３．６％）を白色固体として、及び化合物Ｚ１００－２（７ｍｇ、ピーク２、保持時間６．８０４分、収率：１２．７％）を白色固体として得た。

実施例１０１：化合物Ｚ１０１、Ｚ１０１－１、及びＺ１０１－２の調製

化合物Ｚ１０１を実施例９９の方法に従って調製し、キラル分割（カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール＝４０：６０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度＝３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ１０１－１（８．７ｍｇ、保持時間：７．１０分；ピーク１）：白色固体；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７６．２、及び
化合物Ｚ１０１－２（１５．２ｍｇ、保持時間：９．６８分；ピーク２）：白色固体；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７６．２

実施例１０２：化合物Ｚ１０２、Ｚ１０２－１、及びＺ１０２－２の調製

化合物Ｚ１０２を２－シクロプロピル－４－メチルピリジン－３－アミンを原材料として実施例９５の方法に従って調製し、分取ＨＰＬＣ（炭酸水素アンモニウム系、カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：アセトニトリル：イソプロパノール＝７０：３０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度＝３０℃）で精製して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ１０２－１（８５ｍｇ、保持時間：８．４６７分；ピーク１、収率：２７％）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７５～１．６８（ｍ，１Ｈ），０．８９～０．６６（ｍ，４Ｈ）、及び
化合物Ｚ１０２－２（８０ｍｇ、保持時間：９．９９０分；ピーク２、収率：２５％）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝２９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝４１．５，２９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，１Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７７～０．６７（ｍ，３Ｈ）

実施例１０３：化合物Ｚ１０３の調製

化合物Ｚ１０３を（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸を原材料として実施例５３の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９０．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２７．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．５３（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝４８．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９５－０．６９（ｍ，４Ｈ）

実施例１０４：化合物Ｚ１０４、Ｚ１０４－１、及びＺ１０４－２の調製

化合物Ｚ１０４を３－イソプロピルピラジン－２－アミンを原材料として実施例９３の方法に従って調製した（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６２．２）。化合物Ｚ１０４（１９１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をキラル分割（移動相：ｎ－ヘキサン－エタノール－４０－６０；カラムタイプ：ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ１０４－１（８６ｍｇ、保持時間：８．５５４分、純度：９９．２％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６２．２、及び
化合物Ｚ１０４－２（８１ｍｇ、保持時間：１５．３１７分、純度：１００％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６２．２

実施例１０５：化合物Ｚ１０５、Ｚ１０５－１、及びＺ１０５－２の調製

化合物Ｚ１０５を（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸を原材料として実施例１０４の工程６～８の方法に従って調製した（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７９．２）。化合物Ｚ１０５（１８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をキラル分割（移動相：ｎ－ヘキサン－エタノール－４０－６０）；カラムタイプ：ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；流量：１．０ｍＬ／分；Ｔ：３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ１０５－１（７８ｍｇ、保持時間９．５５９分、純度：９９．５％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７９．２、及び
化合物Ｚ１０５－２（８１ｍｇ、保持時間１６．２６７分、純度：１００％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７９．２

実施例１０６：化合物Ｚ１０６の調製

化合物Ｚ１０６を（２，３－ジフルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９２．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝３３．１，１６．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．７６（ｍ，４Ｈ）

実施例１０７：化合物Ｚ１０７、Ｚ１０７－１、及びＺ１０７－２の調製

化合物Ｚ１０７を実施例９９の方法に従って調製した（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６２．１）。化合物Ｚ１０７（２０７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をキラル分割（移動相：ｎ－ヘキサン－エタノール－４０－６０；カラムタイプ：ＩＢ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ１０７－１（９８ｍｇ、保持時間９．０２分、純度：９９．２％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６２．１、及び
化合物Ｚ１０７－２（９５ｍｇ、保持時間１４．７６分、純度：１００％、ｄｅ値：９９％）：ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６２．１

実施例１０８：化合物Ｚ１０８の調製

化合物Ｚ１０８を実施例９９の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７４．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．０，１７．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，１５．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝３９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝３８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８７（ｍ，３Ｈ），０．８６－０．７６（ｍ，１Ｈ）

実施例１０９：化合物Ｚ１０９、Ｚ１０９－１、及びＺ１０９－２の調製

化合物Ｚ１０９を５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ニトリルを原材料として実施例９３の方法に従って調製した（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８９．１）。それをキラル分割（カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール＝６０：４０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度＝３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ１０９－１（１７ｍｇ、保持時間７．２５分、ピーク１）：黄色固体；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８９．１、及び
化合物Ｚ１０９－２（１７ｍｇ、保持時間９．２２分、ピーク２）：黄色固体；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８９．２；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．４５（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．８７（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．７１（ｍ，４Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．４４（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）

実施例１１０：化合物Ｚ１１０の調製

化合物Ｚ１１０を４－イソプロピル－６－メトキシピリミジン－５－アミンを原材料として実施例９３の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９２．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３０．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，５Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝２７．６，２１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１３－０．８８（ｍ，７Ｈ）

実施例１１１：化合物Ｚ１１１、Ｚ１１１－１、及びＺ１１１－２の調製

化合物Ｚ１１１を実施例９９の方法に従って調製した（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９２．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．６２（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．９，１８．１，８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６８－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９４－３．６２（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝４５．６，１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１１－０．９５（ｍ，６Ｈ））化合物Ｚ１１１（７５ｍｇ、０．１２６８ｍｍｏｌ）をキラル分割（カラムタイプ：ＩＦ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール＝５０：５０、流量：１ｍＬ／分、カラム温度＝３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ１１１－１（２５ｍｇ、ピーク１、保持時間：７．３３分、収率：３４％）：淡黄色固体、及び
化合物Ｚ１１１－２（２６ｍｇ、ピーク２、保持時間：１．４２分、収率：３４．６％）：淡黄色固体；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９２．２

実施例１１２：化合物Ｚ１１２、Ｚ１１２－１、及びＺ１１２－２の調製

化合物Ｚ１１２を２－シクロプロピル－４－メチルピリジン－３－アミンを原材料として実施例９２の方法に従って調製し、分取ＨＰＬＣ（炭酸水素アンモニウム系、カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：アセトニトリル：イソプロパノール：アンモニアメタノール＝８５：１５：０．２；流量：１ｍＬ／分；カラム温度＝３０℃）で精製して以下の化合物を得た。
黄色固体：化合物Ｚ１１２－１（６０ｍｇ、保持時間：９．２０１分；ピーク１、収率：２２％）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．５９（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝２９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝５５．０，４４．２Ｈｚ，４Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７７－０．７１（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、及び
化合物Ｚ１１２－２（１２ｍｇ、保持時間：１２．３０７分；ピーク２、収率：４．４％）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｓ，１Ｈ），０．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１１３：化合物Ｚ１１３の調製

工程１：４，６－ジクロロ－２－フルオロニコチンアミド（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（１－エチルピロリジン－２－イル）（７．６８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、及び２００ｍＬのジメチルホルムアミドを５００ｍＬ三口丸底フラスコに添加し、９０℃で２時間反応させた。反応溶液に３００ｍＬの酢酸エチルを添加し、反応溶液を３００ｍＬの飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥及び濃縮して目的粗生成物：（Ｓ）－４，６－ジクロロ－２－（（（１－エチルピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド（１２．３ｇ、収率７７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１７．１

工程２：（Ｓ）－４，６－ジクロロ－２－（（（１－エチルピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド（５．５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬの無水ジメチルホルムアミドを２５０ｍＬ三口丸底フラスコに添加した。ＮａＨ（７．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、温度を保ったまま３０分攪拌した。この溶液にＮ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（５．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、温度を保ったまま２０分間反応させた。３００ｍＬの酢酸エチルを反応溶液に添加し、反応溶液を３０ｍＬの飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥した。ろ液を濃縮し、カラムに通して目的生成物：（Ｒ）－３－（（（７－クロロ－１－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチルピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ、収率４９％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２３．３

工程３：（Ｒ）－３－（（（７－クロロ－１－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチルピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２３ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、Ｔ_３Ｐ（２３ｇ、３６ｍｍｏｌ）、及び５０ｍＬのジクロロメタンを１００ｍＬ三口丸底フラスコに添加し、室温で２時間攪拌した。反応溶液に８０ｍＬの酢酸エチルを添加し、反応溶液を８０ｍＬの飽和食塩水で３回洗浄した。酢酸エチル相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラムで精製して目的生成物：（Ｒ）－２－クロロ－１２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メチル）－１１－オキソ５α，６，８，９，１１，１２ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５０ｍｇ、収率１４．７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０５．３

工程４：（Ｒ）－２－クロロ－１２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メチル）－１１－オキソ５α，６，８，９，１１，１２ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（３００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ三口丸底フラスコに添加し、８０℃で２時間反応させた。反応溶液に３０ｍＬの酢酸エチルを添加し、反応溶液を３０ｍＬの飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラムで精製して目的生成物：（Ｒ）－２，３－ジクロロ－１２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メチル）－１１－オキソ－５α，６，８，９，１１，１２ヘキサヒドロ４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、収率９４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．２

工程５：（Ｒ）－２，３－ジクロロ－１２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メチル）－１１－オキソ－５α，６，８，９，１１，１２ヘキサヒドロ４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（３８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのジオキサン、及び２ｍＬの水を１００ｍＬ三口丸底フラスコに添加した。系内を３回窒素置換した後、窒素ボールで保護した。１２０℃で１時間反応させた。反応溶液に３０ｍＬの酢酸エチルを添加し、反応溶液を３０ｍＬの飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラムで精製して目的生成物：（Ｒ）－３－クロロ－１２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メチル）－２－（２－フルオロフェニル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９９ｍｇ、収率９６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９９．２

工程６：（Ｒ）－３－クロロ－１２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メチル）－２－（２－フルオロフェニル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮して目的中間体を得た。この中間体をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで冷却し、反応溶液に無水アクリル酸（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１５分攪拌した。反応溶液に４０ｍＬのジクロロメタンを添加し、反応溶液を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、４０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を分取液体クロマトグラフィーで精製して目的生成物：Ｚ１１３（５２ｍｇ、収率２８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５３．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．２８－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．５３－３．９８（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），２．９９－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５２（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１１４：化合物Ｚ１１４の調製

化合物Ｚ１１４を３－クロロ－５－イソプロピルピリジン－４－アミンを原材料として実施例９３の方法に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝３２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝２８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝４１．６，２７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，３Ｈ）

実施例１１５：化合物Ｚ１１５の調製

化合物Ｚ１１５を４－イソプロピル－２－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－アミンを原材料として実施例９２の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０６．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．８６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１１６：化合物Ｚ１１６の調製

化合物Ｚ１１６を実施例９３の工程６～９の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０６．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．６，１７．８，８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５４．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１１７：化合物Ｚ１１７の調製

化合物Ｚ１１７を（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６１．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝６９．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．７０－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９，８．９，４．８Ｈｚ，６Ｈ）

実施例１１８：化合物Ｚ１１８の調製

化合物Ｚ１１８を（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）ボロン酸を原材料として実施例４６の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４８－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝２０．３，９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝３７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝５９．９，６．６Ｈｚ，６Ｈ）

実施例１１９：化合物Ｚ１１９の調製

化合物Ｚ１１９を３－クロロ－１－イソプロピル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン及び４，６－ジクロロ－２－フルオロニコチンアミドを原材料として実施例９３の方法に従って調製した。

実施例１２０：化合物Ｚ１２０の調製

工程１：（Ｒ）－１２－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，３－ジクロロ－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４４７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１０２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのジオキサン、及び２ｍＬの水を１００ｍＬ三口丸底フラスコに添加した。系内を３回窒素置換した後、窒素ボールで保護した。１１０℃で２時間反応させた。反応溶液に３０ｍＬの酢酸エチルを添加し、反応溶液を３０ｍＬの飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラムで精製して目的生成物：（５ａＲ）－１２－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、収率５６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５１．２

工程２：（５ａＲ）－１２－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－クロロ－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮して目的中間体を得た。

工程３：この中間体をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１５分攪拌した。反応溶液に４０ｍＬのジクロロメタンを添加し、反応溶液を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、４０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮した。この粗生成物を分取液体クロマトグラフィーで精製して化合物Ｚ１２０（６４ｍｇ、収率４４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０５．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．６６（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．２７（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１０２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．２Ｈｚ，９Ｈ）

実施例１２１：化合物Ｚ１２１、Ｚ１２１－１、及びＺ１２１－２の調製

工程１：ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（２．７８ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に添加した。反応溶液を室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を乾燥及び濃縮し、高速シリカカラム（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して黄色固体：（Ｒ）－３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１１－オキソ－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１２（１１Ｈ）－イル）－２－イソプロピル－４－メチルピリジン１－オキシド（２．５ｇ、収率＝４９％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３７．２

工程２：化合物：（Ｒ）－３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１１－オキソ－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１２（１１Ｈ）－イル）－２－イソプロピル－４－メチルピリジン１－オキシド（２．５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２５ｍＬ）溶液を８０℃で１時間攪拌した。原材料が完全に中間体状態に変換されたら、真空下で濃縮して無水酢酸を除去し、メタノール（１２ｍＬ）に再溶解し、炭酸カリウム（８ｇ）を添加した。混合物を室温で３０分攪拌した。濃縮してメタノールを除去した後、３０ｍＬの水及び３０ｍＬのジクロロメタンを添加して分離させた。有機相を乾燥及び濃縮して（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（４－（ヒドロキシメチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（２．３ｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３７．２

工程３：ヨウ化メチル（５．１２ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ及び炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（４－（ヒドロキシメチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（２．３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に添加し、菅を封して６５℃で６時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、高速シリカカラム（０－５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して２つの化合物：（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（２－イソプロピル－１，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、収率＝１５％）（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５１．２）及び（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（４－（ヒドロキシメチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５０ｍｇ、収率＝３１％）（ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３７．２）を得た。

工程４：（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（２－イソプロピル－１，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物：（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（２－イソプロピル－１，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（５０８ｍｇ）を得た。これを直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５１．２

工程５：（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（２－イソプロピル－１，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（５０８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９６ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃まで冷却し、アクリル酸クロライド（１６７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を０℃で１０分攪拌し、濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物Ｚ１２１（１６０ｍｇ、純度１００％、収率２９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７７－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０５．２

工程６：化合物Ｚ１２１（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をキラルクロマトグラフィーカラムで分割（カラムタイプ：ＩＣ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：アセトニトリル：イソプロパノール＝７０：３０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ１２１－１（７２ｍｇ、ピーク１、保持時間４．０７分、純度：１００％、ｄｅ値：１００％）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝５６．６，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０５．２、及び
化合物Ｚ１２１－２（４６ｍｇ、ピーク２、保持時間５．５１分、純度：９６％、ｄｅ値：９７．３％）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０５．２

実施例１２２：化合物Ｚ１２２、Ｚ１２２－１、及びＺ１２２－２の調製

工程１、工程２、及び工程３は、実施例１２１の工程１、工程２、及び工程３と同様である。

工程４：（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（４－（ヒドロキシメチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物：（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（４－（ヒドロキシメチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（６３２ｍｇ）を得た。これを直接次の工程で使用した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３７．２

工程５：（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（４－（ヒドロキシメチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（６３２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７６０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃まで冷却し、アクリル酸クロライド（８５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を０℃で１０分攪拌し、濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物Ｚ１２２（４７０ｍｇ、純度１００％、収率６７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．８１－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．２

工程６：化合物Ｚ１２２（４７０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をキラルクロマトグラフィーカラムで分割（カラムタイプ：ＩＣ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：アセトニトリル：イソプロパノール＝７０：３０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度＝３０℃）して以下の化合物を得た。
化合物Ｚ１２２－１（１７７ｍｇ、ピーク１、保持時間４．３４分、純度：１００％、ｄｅ値：１００％）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．２、及び
化合物Ｚ１２２－２（２６６ｍｇ、ピーク２、保持時間７．３２分、純度：９７．５５％、ｄｅ値：１００％）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．００－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．２

実施例１２３：化合物Ｚ１２３の調製

化合物Ｚ１２３を（２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロフェニル）ボロン酸を原材料として実施例７２の工程３～５の方法に従って調製した。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０７．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．０２－０．７８（ｍ，４Ｈ）

実施例１２４：化合物Ｚ１２４の調製

工程１：（Ｒ）－２－クロロ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタン［１，２，３－ｄｅ］－ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２．６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、キサントホス－Ｐｄ－Ｇ２（１９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１０ｍＬ）をマイクロ波管に添加した。系内を５分間窒素バブリングした後、８０℃マイクロ波下で３．５時間反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液を濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１００％）で精製して目的生成物：（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６６ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９９．３

工程２：（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（２．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（３０ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。反応物を８０℃で１６時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応溶液に添加した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１００％）で精製して（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－ヨード－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキサ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ）を収率７０％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７２５．２

工程３：（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－ヨード－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキサ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１．５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）をマイクロ波管に添加した。系を密閉管内で９０℃油浴下、２時間加熱した。水を反応溶液に添加した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１００％）で精製して生成物：（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ－［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６７．２

工程４：（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ－［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、純度１０％）、及びメタノール（１０ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応物を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して目的生成物：（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、９３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７７．２

工程５：（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－５ａ，６，８，９，１１，１２－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、及び１０ｍＬのジクロロメタンを反応フラスコに添加した。反応溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液に添加し、反応溶液をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－８０％）で精製して目的生成物：（Ｒ）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５ａ，６，８，９，１１，１２ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ）を黄色固体として収率５０％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７０９．２

工程６：（Ｒ）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５ａ，６，８，９，１１，１２ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニルボロン酸（３３０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、リン酸ナトリウム（２２４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのジオキサン、及び２ｍＬの水を丸底フラスコに添加した。反応物を１００℃油浴下、１時間攪拌し、反応を停止させた。反応溶液に５０ｍＬの水を添加した。反応溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥及び濃縮した。粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－１００％）で精製して目的生成物：（５ａＲ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－５ａ，６，８，９，１１，１２ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］－ナフタレン７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ）を黄色固体として収率３１％で得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７１．２

工程７：（５ａＲ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１１－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－５ａ，６，８，９，１１，１２ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］－ナフタレン７（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１ｍＬのメタノール、及び４Ｍ塩酸／ジオキサン溶液（３ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳで検出した。反応溶液を濃縮して粗生成物：（５ａＲ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（１２５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７１．２

工程８：（５ａＲ）－２－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキソ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（１２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５ｍＬのジクロロメタン、及びトリエチルアミン（１１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。反応物を０℃まで冷却し、無水アクリル酸のジクロロメタン溶液（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を反応溶液に滴下した。反応物を０℃で１０分攪拌した。反応溶液に２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、反応溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製してＺ１２４（４６ｍｇ）を白色固体として２工程の収率３３％で得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．５７－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．５３－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．５５（ｍ，３Ｈ），６．４１－６．４０（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．１９－４．６３（ｍ，４Ｈ），４．２９－３．２９（ｍ，５Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．１９（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２５．１

実施例１２５～実施例２３６

化合物Ｚ１２５～２３６を上記実施例の合成方法に従って調製した。

実施例２３７：化合物Ｚ２３７－１及びＺ２３７－２の調製

工程１：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタン［１，２，３－ジナフタレン］１１（１２Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に氷浴下で添加した後、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロライド（８８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分攪拌した。反応溶液を１０ｍＬの水に溶解し、１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥及び濃縮し、高速シリカカラム（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して白色固体：（Ｒ，Ｅ）－７－（４－ブロモブタ－２－エノイル）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（３００ｍｇ）を収率９３％で得た。

工程２：１Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を（Ｒ，Ｅ）－７－（４－ブロモブタ－２－エノイル）－３－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に氷浴下で滴下し、１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（炭酸水素アンモニウム）で精製して（Ｒ，Ｅ）－３－クロロ－７－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（１２０ｍｇ）を収率４２％で得た。

工程３：上記で得た化合物：（Ｒ，Ｅ）－３－クロロ－７－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２－（２－フルオロフェニル）－１２－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－１，７，９ａ，１０，１２－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－１１（１２Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をキラル分割（カラムタイプ：ＩＧ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：ｎ－ヘキサン：エタノール（０．２％アンモニア含有メタノール）＝４０：６０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度３０℃）して以下の化合物を得た。
Ｚ２３７－１（６５ｍｇ、ピーク１、保持時間１１．０６０分、純度：１００％、ｄｅ値：１００％）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．５８（ｍ，２Ｈ），４．９５－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３２．２、及び
Ｚ２３７－２（４５ｍｇ、ピーク２、保持時間１４．４８分、純度：１００％、ｄｅ値：９９．６８％）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．５８（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３２．２

試験例１．細胞増殖抑制実験
ＮＣＩ－Ｈ３５８は、Ｋｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有するヒト非小細胞肺癌細胞株であり、１０％ＦＢＳ ＲＰＭＩ－１６４０培地で培養した。Ａ５４９は、Ｋｒａｓ Ｇ１２Ｓ変異を有するヒト肺腺癌細胞株であり、１０％ＦＢＳ Ｆ－１２Ｋ培地で培養した。対数増殖期の細胞を採取し、トリプシンＥＤＴＡで消化し、回収してカウントした。Ｈ３５８は、２％ＦＢＳ ＲＰＭＩ－１６４０培地を用いて細胞数１．８Ｅ４個／ｍＬに調整し、Ａ５４９は、２％ＦＢＳ Ｆ－１２Ｋ培地を用いて細胞数８．９Ｅ３個／ｍＬに調整した。８００個（４５μｌ）のＨ３５８細胞又は４００個（４５μｌ）のＡ５４９細胞をそれぞれ３８４ウェル球形プレートに播種し、一晩培養して３Ｄ細胞モデルを構築した。ＤＭＳＯを用いて１０００×化合物の３．１６倍勾配濃度ストック溶液を調製し、２％ＦＢＳ培地を用いて１００倍に希釈して１０×化合物ストック溶液とした。細胞播種後２日目に、各細胞培養ウェルに５μｌの１０×化合物ストック溶液を加え、最終濃度を１×とし、ＤＭＳＯ含量を０．１％とした。実験対照（コントロール）としてＤＭＳＯを、ブランク対照（ブランク）として２％ＦＢＳ培地を用いた。化合物及び細胞を加えて５日間培養した後、各ウェルに２５μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ使用液を加え、４００ｒｐｍで混合し、３０分間インキュベートした。室温で３０分後、４０μｌの混合液を、底が不透明白色の３８４ウェルプレートに移し、ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ化学発光値を読み取った。細胞増殖阻害率ＩＲ（％）＝（ＲＬＵ_{コントロール}－ＲＬＵ_化合物）／（ＲＬＵ_{コントロール}－ＲＬＵ_ブランク）×１００％を算出し、Ｐｒｉｓｍ ６の４パラメータ法を用いて、化合物の勾配希釈濃度と対応する細胞増殖阻害率とをフィットさせ、ＩＣ_５０値を算出した。

この結果から、本発明の例示化合物は、Ｋｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異体であるＮＣＩ－Ｈ３５８細胞に対する阻害活性が高く、ＩＣ_５０が５００ｎＭ未満、又は１００ｎＭ未満、又は１０ｎＭ未満である一方、Ａ５４９細胞に対する阻害活性は低く、いずれもＩＣ_５０が１０００ｎＭを超え、明らかな選択的阻害活性を有していることがわかる。

表１から、本発明の例示化合物は、Ｋｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異体であるＮＣＩ－Ｈ３５８細胞に対して高い阻害活性を示したが、Ａ５４９細胞に対しては低い阻害活性を示し、明らかな選択的阻害活性を有することがわかる。

試験例２．細胞ｐ－ＥＲＫ検出実験
ＭＩＡ ＰａＣａ２は、Ｋｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有するヒト膵臓癌細胞株であり、１０％ＦＢＳ＋２．５％ウマ血清ＤＭＥＭ培地で培養した。対数増殖期の細胞を採取し、酵素ＥＤＴＡで消化し、回収してカウントした。２．５Ｅ４個の細胞を９６ウェル細胞培養プレートに播種し、一晩培養した。ＤＭＳＯを用いて１０００×化合物の３．１６倍勾配濃度ストック溶液を調製し、培地を用いて２００倍に希釈して５×化合物ストック溶液とした。細胞播種後２日目に、各細胞培養ウェルに５×化合物ストック溶液を加え、最終濃度を１×とし、ＤＭＳＯ含量を０．１％とした。ＤＭＳＯを実験対照（コントロール）として用いた。化合物を添加して２時間培養した後、残った培地を除去した。各ウェルに５０μｌの細胞溶解用緩衝液を加え、混合し、３０分間インキュベートした。その後、１６μｌの混合液を、底が不透明白色の９６ウェルプレートに移し、ブランクウェルに１６μｌの細胞溶解用緩衝液を加えた。移し終えた後、各ウェルに４μｌのｐ－ＥＲＫ ＨＴＲＦ抗体混合物を加え、４時間インキュベートし、蛍光値を読み取った。化合物阻害率ＩＲ（％）＝（ＲＬＵ_{コントロール}－ＲＬＵ_化合物）／（ＲＬＵ_{コントロール}－ＲＬＵ_ブランク）×１００％を算出し、Ｐｒｉｓｍ ８の４パラメータ法を用いて、化合物の勾配希釈濃度と対応する細胞増殖阻害率とをフィットさせ、ＩＣ_５０値を算出した。この結果から、本発明の例示化合物は、Ｋｒａｓ Ｇ１２Ｃタンパク質変異を有する細胞経路下流のリン酸化ＥＲＫレベルに対して阻害活性が良好であり、ＩＣ_５０が１０μＭ未満、又は１０００ｎＭ未満、又は５００ｎＭ未満、又は１００ｎＭ未満であることがわかる。例示化合物の結果を下記表２に示す。

試験例３．細胞増殖抑制実験
ＭＩＡ ＰａＣａ２は、Ｋｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有するヒト膵臓癌細胞株であり、１０％ＦＢＳ＋２．５％ウマ血清ＤＭＥＭ培地で培養した。Ａ５４９は、Ｋｒａｓ Ｇ１２Ｓ変異を有するヒト肺腺癌細胞株であり、１０％ＦＢＳ Ｆ－１２Ｋ培地で培養した。対数増殖期の細胞を採取し、酵素ＥＤＴＡで消化し、回収してカウントした。２００個のＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞又は４００個のＡ５４９細胞をそれぞれ３８４ウェル球形プレートに播種し、一晩培養して３Ｄ細胞モデルを構築した。ＤＭＳＯを用いて１０００×化合物の３．１６倍勾配濃度ストック溶液を調製し、培地を用いて１００倍に希釈して１０×化合物ストック溶液とした。細胞播種後２日目に、各細胞培養ウェルに１０×化合物ストック溶液を加え、最終濃度を１×とし、ＤＭＳＯ含量を０．１％とした。実験対照（コントロール）としてＤＭＳＯを、ブランク対照（ブランク）として培地を用いた。化合物及び細胞を加えて５日間培養した後、各ウェルに３０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ使用液を加え、混合し、３０分間インキュベートした。室温で３０分後、４０μｌの混合液を、底が不透明白色の３８４ウェルプレートに移し、ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ化学発光値を読み取った。細胞増殖阻害率ＩＲ（％）＝（ＲＬＵ_{コントロール}－ＲＬＵ_化合物）／（ＲＬＵ_{コントロール}－ＲＬＵ_ブランク）×１００％を算出し、ＸＬＦｉｔの４パラメータ法を用いて、化合物の勾配希釈濃度と対応する細胞増殖阻害率とをフィットさせ、ＩＣ_５０値を算出した。この結果から、本発明の例示化合物は、Ｋｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異体であるＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞に対する阻害活性が高く、ＩＣ_５０が１０００ｎＭ未満、又は５００ｎＭ未満、又は１００ｎＭ未満、又は１０ｎＭ未満であることがわかる。例示化合物の結果を下記表３に示す。

本発明で言及される全ての文書は、本出願において、各文書が個別に参考文献として引用されるように参考文献として引用される。また、本発明の上記教示内容を読んだ当業者は、本発明に様々な変更や修正を加えることができ、それら同等の形態も本出願の添付の請求項で定義された範囲内に包含されることを理解すべきである。

Claims (39)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ_１－３アルキル、又は－Ｃ_１－３アルキル－ＮＲ^ａＲ^ｂであり；
   Ｒ_０１、Ｒ_０２、Ｒ_０３、Ｒ_０４、Ｒ_０５、Ｒ_０６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、又は－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシであるか；
   あるいはＲ_０１、Ｒ_０２は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成するか；
   あるいはＲ_０３、Ｒ_０４は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成するか；
   あるいはＲ_０５、Ｒ_０６は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成し；
   Ｌは、結合、（ＣＲ_Ｌ１Ｒ_Ｌ２）_ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ_Ｌ１Ｒ_Ｌ２）、又はＣ（Ｒ_Ｌ１Ｒ_Ｌ２）Ｃ（Ｏ）であり、式中、Ｒ_Ｌ１、Ｒ_Ｌ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ_１－６アルキルであり；
   ｎは、１又は２であり；
   Ｘ_１は、ＮＲ_ｘ１、Ｏ、又はＣＲ_ｘ２Ｒ_ｘ３であり、式中、Ｒ_ｘ１は、水素又はＣ_１－６アルキルであり、Ｒ_ｘ２、Ｒ_ｘ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、又は－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシであり；
   Ｘ_２は、Ｎ又はＣＲ_ｘ４であり、式中、Ｒ_ｘ４は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、又は－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシであり；
   Ｒ_ａは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、又は－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシであり；
   Ｒ_ｂは、Ｃ_６－１０アリール又はＣ_５－１０ヘテロアリールであり、上記Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリールは、置換されていないか、あるいは独立して群Ｓ１から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、上記群Ｓ１の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｉＲ^ｊ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ハロＣ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－Ｃ_１－４アルキル－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、又はＣ_２－４アルキニルであり；
   Ｒ_ｃは、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、７～１１員スピロシクロアルキル、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_５－１０ヘテロアリール、－ＮＲ^ｅ－Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式シクロアルキルであり；
   上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択され；
   上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、アゼチジン－２－オン、オキセタン、オキセタン－２－オン、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンからなる群から選択され；
   上記－Ｃ_１－４アルキル－は、置換されていないか、あるいは独立してＣ_１－３アルキルから選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており；
   上記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、７～１１員スピロシクロアルキル、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、置換されていないか、あるいは独立して群Ｓ２から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、ＮＲ^ｉＲ^ｊ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ハロＣ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_２－４アルキニル、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、－Ｃ_１－４アルキル－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、又はＣ_２－４アルキニルであり、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択され、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ヒドロキシ、カルボキシルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択され；
   Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１－３アルキルであり；
   Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキル、－ＣＯ_２Ｃ_１－３アルキルである）
   で表される構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
2. Ｒ_１、Ｒ_２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ_１－３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、又は－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であることを特徴とする、
   請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
3. Ｒ_０１、Ｒ_０２、Ｒ_０３、Ｒ_０４、Ｒ_０５、Ｒ_０６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ_１－２アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－２アルキル－シアノ、－Ｃ_１－２アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－２アルキル－ハロＣ_１－３アルキル、－Ｃ_１－２アルキル－ハロＣ_１－３アルコキシであるか；
   あるいはＲ_０１、Ｒ_０２は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成するか；
   あるいはＲ_０３、Ｒ_０４は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成するか；
   あるいはＲ_０５、Ｒ_０６は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成することを特徴とする、
   請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
4. Ｒ_０２、Ｒ_０４は、それぞれ独立して、水素、ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ヒドロキシ、又は－ＣＨ_２－シアノであり、Ｒ_０１、Ｒ_０３、Ｒ_０５、Ｒ_０６は水素であることを特徴とする、
   請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
5. Ｌは、結合又は（ＣＲ_Ｌ１Ｒ_Ｌ２）_ｎであり、式中、Ｒ_Ｌ１、Ｒ_Ｌ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ_１－６アルキルであり、ｎは１又は２であることを特徴とする、
   請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
6. Ｘ_１は、ＮＲ_ｘ１又はＯであり、式中、Ｒ_ｘ１は水素又はＣ_１－６アルキルであることを特徴とする、
   請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
7. Ｘ_２は、Ｎ又はＣＲ_ｘ４であり、式中、Ｒ_ｘ４は、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロＣ_１－６アルキルであることを特徴とする、
   請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
8. Ｒ_ａは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、ハロＣ_１－３アルキル、ハロＣ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、－Ｃ_１－２アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－２アルキル－シアノ、－Ｃ_１－２アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－２アルキル－ハロＣ_１－３アルキル、又は－Ｃ_１－２アルキル－ハロＣ_１－３アルコキシであり、式中、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１－３アルキルであることを特徴とする、
   請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
9. Ｒ_ｃにおける上記７～１１員スピロシクロアルキルは、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、及びシクロヘキシル環から選択される任意の２つの単環式シクロアルキル環で形成された、１つのスピロ原子を含むモノスピロシクロアルキルであることを特徴とする、
   請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
10. Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃにおける上記Ｃ_６－１０アリールは、それぞれ独立して、フェニル、ナフチル、フェニルを１つのＣ_５－６単環式ヘテロシクリルに縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環、又はフェニルを１つのＣ_５－６単環式シクロアルキルに縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環であることを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
11. 上記フェニルを１つのＣ_５－６単環式ヘテロシクリルに縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環における上記Ｃ_５－６単環式ヘテロシクリルは、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンからなる群から選択されることを特徴とする、
    請求項１０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
12. 上記フェニルを１つのＣ_５－６単環式シクロアルキルに縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環における上記Ｃ_５－６単環式シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択されることを特徴とする、
    請求項１０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
13. Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃにおける上記Ｃ_５－１０ヘテロアリールは、それぞれ独立して、５員若しくは６員モノヘテロアリール、フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つのＣ_５－６単環式ヘテロシクリルに縮合した８～１０員ビヘテロアリール、又は５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つのＣ_５－６単環式シクロアルキルに縮合した８～１０員ビヘテロアリールであることを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
14. Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃにおける上記Ｃ_５－１０ヘテロアリールが５員若しくは６員モノヘテロアリールである場合、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、それぞれ独立して、チオフェン、Ｎ－アルキルシクロピロール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択されることを特徴とする、
    請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
15. 上記フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリールにおける上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、Ｎ－アルキルシクロピロール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択されることを特徴とする、
    請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
16. 上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリールにおける上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、Ｎ－アルキルシクロピロール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択されることを特徴とする、
    請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
17. 上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つのＣ_５－６単環式ヘテロシクリルに縮合した８～１０員ビヘテロアリールにおける上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、Ｎ－アルキルシクロピロール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択され；
    上記Ｃ_５－６単環式ヘテロシクリルは、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンからなる群から選択されることを特徴とする、
    請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
18. 上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つのＣ_５－６単環式シクロアルキルに縮合した８～１０員ビヘテロアリールにおける上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、Ｎ－アルキルシクロピロール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択され；
    上記Ｃ_５－６単環式シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択されることを特徴とする、
    請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
19. 上記フェニルを１つのＣ_５－６単環式ヘテロシクリルに縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環は、
    

    

    からなる群から選択される構造を有することを特徴とする、
    請求項１０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
20. 上記フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリールは、
    

    

    からなる群から選択される構造を有することを特徴とする、
    請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
21. 上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリールは、
    

    

    からなる群から選択される構造を有することを特徴とする、
    請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
22. 上記フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリールは、
    

    

    からなる群から選択される構造を有することを特徴とする、
    請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
23. 上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリールは、
    

    

    からなる群から選択される構造を有することを特徴とする、
    請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
24. 上記フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリール、又は上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリールは、
    

    

    からなる群から選択される構造を有することを特徴とする、
    請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
25. 上記フェニルを１つのＣ_５－６単環式ヘテロシクリルに縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環は、
    

    

    からなる群から選択される構造を有することを特徴とする、
    請求項１０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
26. Ｒ_ｂは、
    

    

    

    

    

    からなる群から選択される構造を有することを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
27. Ｒ_ｃは、
    

    

    

    

    からなる群から選択される構造を有することを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
28. 式（Ｉ）の上記化合物は、実施例に記載された各特定の化合物から選択されることを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
29. 式（Ｉ）の上記化合物は、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）：
    

    

    （式中、各基は請求項１に定義される通りである）
    で表される構造を有することを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
30. 請求項１～２８及び２９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグと、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
31. がんを予防及び／又は治療するための医薬品の調製における、請求項１～２８及び２９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は請求項３０に記載の医薬組成物の使用。
32. ＫＲＡＳ変異（好ましくは、上記ＫＲＡＳ変異はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異である）の阻害剤の調製における、請求項１～２８及び２９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は請求項３０に記載の医薬組成物の使用。
33. 式（ＩＩ）：
    

    

    （式中、Ｒ_１、Ｒ_２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ_１－３アルキル、又は－Ｃ_１－３アルキル－ＮＲ^ａＲ^ｂであり；
    Ｒ_０１、Ｒ_０２、Ｒ_０３、Ｒ_０４、Ｒ_０５、Ｒ_０６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、又は－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシであるか；
    あるいはＲ_０１、Ｒ_０２は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成するか；
    あるいはＲ_０３、Ｒ_０４は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成するか；
    あるいはＲ_０５、Ｒ_０６は、それらに結合した炭素原子と共にＣ_３－６単環式シクロアルキルを形成し；
    Ｌは、結合、（ＣＲ_Ｌ１Ｒ_Ｌ２）_ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ_Ｌ１Ｒ_Ｌ２）、又はＣ（Ｒ_Ｌ１Ｒ_Ｌ２）Ｃ（Ｏ）であり、式中、Ｒ_Ｌ１、Ｒ_Ｌ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ_１－６アルキルであり；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｘ_１は、ＮＲ_ｘ１、Ｏ、又はＣＲ_ｘ２Ｒ_ｘ３であり、式中、Ｒ_ｘ１は、水素又はＣ_１－６アルキルであり、Ｒ_ｘ２、Ｒ_ｘ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、又は－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシであり；
    Ｘ_２は、Ｎ又はＣＲ_ｘ４であり、式中、Ｒ_ｘ４は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、又は－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシであり；
    Ｒ_ａは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、又は－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシであり；
    Ｒ_ｂ’は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、ピリミジノニル、又はピリドニルであり、上記Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、ピリミジノニル、及びピリドニルは、置換されていないか、あるいは独立して群Ｓ１から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されているか、あるいは独立して重水素化Ｃ_１－６アルキル及び重水素化Ｃ_１－６アルコキシから選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、上記群Ｓ１の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ＮＲ^ｉＲ^ｊ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ハロＣ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－Ｃ_１－４アルキル－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、又はＣ_２－４アルキニルであり；
    Ｒ_ｃ’は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、７～１１員スピロシクロアルキル、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_５－１０ヘテロアリール、－ＮＲ^ｅ－Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、ピリミジノニル、又はピリドニルであり；
    上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択され；
    上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、アゼチジン－２－オン、オキセタン、オキセタン－２－オン、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンからなる群から選択され；
    上記－Ｃ_１－４アルキル－は、置換されていないか、あるいは独立してＣ_１－３アルキルから選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており；
    上記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、７～１１員スピロシクロアルキル、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、ピリミジノニル、及びピリドニルは、置換されていないか、あるいは独立して群Ｓ２から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されているか、あるいは独立して重水素化Ｃ_１－６アルキル及び重水素化Ｃ_１－６アルコキシから選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、ＮＲ^ｉＲ^ｊ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ハロＣ_１－３アルキル、－ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ヒドロキシ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_２－４アルキニル、－Ｃ_１－４アルキル－シアノ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルキル、－Ｃ_１－４アルキル－ハロＣ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリル、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、－Ｃ_１－４アルキル－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、－Ｃ_１－４アルキル－ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、又はＣ_２－４アルキニルであり、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択され、上記群Ｓ２の置換基中の上記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_１－４アルキル－、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル、Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ヒドロキシ、カルボキシルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、上記Ｃ_３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、上記Ｃ_３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択され；
    Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１－３アルキルであり；
    Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキル、－ＣＯ_２Ｃ_１－３アルキルである）
    で表される構造を有するオキサアザキナゾリン－７（８Ｈ）－オン化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
34. 式（ＩＩ）の上記化合物は、式（ＩＩＡ）又は式（ＩＩＢ）：
    

    

    （式中、各基は請求項３３に定義される通りである）
    で表される構造を有することを特徴とする、
    請求項３３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
35. 式（ＩＩ）の上記化合物は表Ａ－１から選択されることを特徴とする、
    請求項３３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
36. 式（ＩＩ）の上記化合物は表Ａ－２から選択されることを特徴とする、
    請求項３３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
37. 請求項３３～３６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグと、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
38. がんを予防及び／又は治療するための医薬品の調製における、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は請求項３７に記載の医薬組成物の使用。
39. ＫＲＡＳ変異（好ましくは、上記ＫＲＡＳ変異はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異である）の阻害剤の調製における、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は請求項３７に記載の医薬組成物の使用。