JP2022527499A - Her2エクソン21挿入を有するがん細胞に対する抗腫瘍活性を有する化合物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、ポジオチニブなどの第3世代チロシンキナーゼ阻害剤を投与することによって、HER2エクソン21変異を有すると判定された患者においてがんを治療する方法を提供する。
Description
本出願は、2019年3月29日に出願された米国仮特許出願第62/826,758号の恩典を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本発明は、National Institutes of Healthにより授与された認可番号CA190628の下、政府支援により行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
1.分野
本発明は全体として、分子生物学および医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、HER2エクソン21変異を有する患者を治療する方法に関する。
本発明は全体として、分子生物学および医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、HER2エクソン21変異を有する患者を治療する方法に関する。
2.関連技術の説明
ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)としても公知のErb-b2受容体チロシンキナーゼ2(ERBB2)の増幅は多くのがんの種類で生じ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン(T-DM1)、ラパチニブ、およびネラチニブなどの標的剤が、化学療法単独と比較して、臨床アウトカムを改善することが示されている(Vogel et al,2002)。ERBB2(HER2)の活性化変異が、多くのがんの種類で報告されている(Kris et al,2015)。HER2増幅を保有するがんについてFDAが承認した標的療法が存在するが、HER2変異に特異的な承認されている標的療法は存在しない。一方で、National Comprehensive Cancer Network非小細胞肺がん(NSCLC)ガイドラインは、広範な分子プロファイリングにより新たに診察された患者を検査して、HER2変異を検出することを推奨している(Ettinger et al,2018)。
ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)としても公知のErb-b2受容体チロシンキナーゼ2(ERBB2)の増幅は多くのがんの種類で生じ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン(T-DM1)、ラパチニブ、およびネラチニブなどの標的剤が、化学療法単独と比較して、臨床アウトカムを改善することが示されている(Vogel et al,2002)。ERBB2(HER2)の活性化変異が、多くのがんの種類で報告されている(Kris et al,2015)。HER2増幅を保有するがんについてFDAが承認した標的療法が存在するが、HER2変異に特異的な承認されている標的療法は存在しない。一方で、National Comprehensive Cancer Network非小細胞肺がん(NSCLC)ガイドラインは、広範な分子プロファイリングにより新たに診察された患者を検査して、HER2変異を検出することを推奨している(Ettinger et al,2018)。
HER2変異体がんに対する標的剤の最近の臨床試験は、アファチニブ、ネラチニブ、およびダコミチニブなどの共有結合型第二世代チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)に注目している。SUMMIT汎がん(pan-cancer)試験は、ネラチニブを受けた患者が、全HER2変異に対して15%未満の客観的奏効率(ORR)を有したことを報告した(Hyman et al,2018)。しかしながら、複数の試験にわたって、患者をがんの種類によって層別化したときに、乳がんを有する患者は、単剤ネラチニブに対して12.5%~32%のORRを有している(Hyman el al,2018; Ma el al,2017)のに対して;肺がんを有する患者は、単剤としてのネラチニブに対して0%~4%の奏効率を有しており(Hyman et al,2018; Mazieres el al,2015)、HER2阻害の有効性のがん特異的な差が示された。興味深いことに、単一のがん種類内では、HER2ターゲティング剤は、バリアント特異的な差異を引き起こすように見える。SUMMIT試験では、HER2キナーゼドメイン点変異を有する患者は21.4%のORRを有したのに対して、エクソン20挿入を有する患者は、ネラチニブに対して7.1%のORRを有した(Hyman et al,2018)。さらに、ダコミチニブは、HER2変異体NSCLCに対して11.5%のORRを有したが、HER2エクソン20挿入変異、p.Y772dupYVMAを有する患者間では奏効は生じず(Kris et al,2015)、アファチニブの2つの別の試験では、エクソン20挿入陽性NSCLCを有する患者は、アファチニブに対して18.2%および18.8%の奏効率を有した。
HER2モノクローナル抗体および薬物-抗体コンジュゲートの試験は、類似した結果を示した。汎がん試験MyPathwayは、35種類の異なる腫瘍型において抗HER2モノクローナル抗体トラスツズマブとペルツズマブとの組み合わせの有効性を試験し、全てのHER2変異およびがんの種類に対して11%のORRを報告した。この試験では、含まれる35種類の腫瘍型のうちNSCLC患者の21%および1名の胆道がん患者のみが反応した。加えて、T-DM1の有効性を試験する汎HER2(pan-HER2)変異体NSCLC試験では、エクソン20挿入変異を保有する患者は54.5%のORRを有したが、エクソン19変異を有する患者は部分奏効を有さなかった。患者のアウトカムにおけるこれらのがん特異的およびバリアント特異的差異は、がん種間のHER2変異の状況および特定された種々のHER2変異に対する効果的な療法の特定の詳細かつ系統的理解というまだ満たされていないニーズを示す。
HER2活性化変異の前臨床試験もまた、種々のTKIに対する異なる感受性を報告している。HER2細胞外ドメイン内の変異の試験は、これら変異がラパチニブなどの非共有結合型阻害剤に対する耐性に関連し、さらにネラチニブ、アファチニブ、およびオシメルチニブを含む共有結合型TKIに対して強い感受性を示すが、エクソン19内の変異は、ラパチニブおよび共有結合型阻害剤に対してさまざまな感受性を示すことを示している。さらに、試験は、HER2エクソン20変異が、非共有結合型および共有結合型のTKI、例えば、オシメルチニブ、ナザルチニブ、ロシレチニブ、およびオルムチニブ等に対して広範な耐性を有することを明示している。その上、共有結合型キナゾリンアミンベースのTKIであるネラチニブ、アファチニブ、およびダコミチニブは、個々のHER2エクソン20変異に対して異なる応答を誘発する。しかしながら、まれな(uncommon)HER2変異のみが、臨床的に意義のある濃度でこれらのTKIに対して感受性を示した。ごく最近になって、ポジオチニブが、患者で達成可能な濃度でHER2エクソン20挿入変異を効果的に阻害したこと、およびポジオチニブ処置が、HER2エクソン20変異を保有する1名の患者において放射線応答を誘導したことが報告された。それにもかかわらず、HER2変異体がんの最もよく見られるバリアントを標的とするたった1つのHER2 TKIですら特定されていない。
概要
本開示の実施形態において、本開示は、HER2エクソン21変異を有する患者においてがんを治療するための方法および組成物を提供する。一実施形態では、対象においてがんを治療する方法であって、有効量のポジオチニブを対象に投与する工程を含み、該対象が、1つ以上のHERエクソン21変異を有すると判定されている、方法が提供される。特定の態様では、対象はヒトである。
本開示の実施形態において、本開示は、HER2エクソン21変異を有する患者においてがんを治療するための方法および組成物を提供する。一実施形態では、対象においてがんを治療する方法であって、有効量のポジオチニブを対象に投与する工程を含み、該対象が、1つ以上のHERエクソン21変異を有すると判定されている、方法が提供される。特定の態様では、対象はヒトである。
いくつかの態様では、ポジオチニブはポジオチニブ塩酸塩としてさらに定義される。ある特定の態様では、ポジオチニブ塩酸塩は錠剤として製剤化される。
ある特定の態様では、1つ以上のHER2エクソン21変異は、アミノ酸832~883に1つ以上の点変異、挿入、および/または1~18個のヌクレオチドの欠失を含む。いくつかの態様では、対象は、2つ、3つ、または4つのHER2エクソン21変異を有すると判定されている。いくつかの態様では、1つ以上のHER2エクソン21変異は、V842、R868、およびL869からなる群より選択される1つ以上の残基に存在する。いくつかの態様では、1つ以上のエクソン21変異は、V842I、R868W、およびL869Rからなる群より選択される。いくつかの態様では、1つ以上のHER2エクソン21変異は、V842およびR868からなる群より選択される1つ以上の残基に存在する。いくつかの態様では、1つ以上のエクソン21変異は、V842IおよびR868Wからなる群より選択される。
いくつかの態様では、対象は、以前に投与されたチロシンキナーゼ阻害剤に対して耐性を有するか、またはそれに対する耐性を示している。ある特定の態様では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ラパチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、イブルチニブ、ナザルチニブ、またはベラチニブ(beratinib)である。
ある特定の態様では、ポジオチニブは経口的に投与される。いくつかの態様では、ポジオチニブは、5~25mg、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、2、23、24、または25mgの用量で投与される。ある特定の態様では、ポジオチニブは、8mg、12mg、または16mgの用量で投与される。いくつかの態様では、ポジオチニブは毎日投与される。ある特定の態様では、ポジオチニブは継続的に投与される。いくつかの態様では、ポジオチニブは28日サイクルで投与される。
ある特定の態様では、患者由来のゲノム試料を分析することにより対象がHER2エクソン21変異を有すると判定された。いくつかの態様では、ゲノム試料は、唾液、血液、尿、正常組織、または腫瘍組織から単離される。特定の態様では、HER2エクソン21変異の存在は、核酸配列決定(例えば、腫瘍組織のまたは血漿由来循環フリーDNAのDNA配列決定)またはPCR分析によって判定される。
ある特定の態様では、方法は、さらなる抗がん療法を実施する工程をさらに含む。いくつかの態様では、抗がん療法は、化学療法、放射線療法、遺伝子療法、手術、ホルモン療法、抗血管新生療法、または免疫療法である。ある特定の態様では、ポジオチニブ投与および/または抗がん療法は、静脈内に、皮下に、骨内に、経口的に、経皮的に、持続型放出にて、制御型放出にて、遅延型放出にて、坐剤として、または舌下に、実施される。いくつかの態様では、ポジオチニブを投与することおよび/または抗がん療法を実施することは、局所的実施、局部的実施、または全身的実施を含む。特定の態様では、ポジオチニブ投与および/または抗がん療法は、2回以上、例えば、毎日、1日おきに、または毎週、実施される。
いくつかの態様では、がんは、口腔がん、中咽頭がん、上咽頭がん、呼吸器がん、泌尿生殖器がん、消化器がん、中枢神経系組織もしくは末梢神経系組織のがん、内分泌もしくは神経内分泌がんまたは造血系のがん、神経膠腫、肉腫、がん腫、リンパ腫、黒色腫、線維腫、髄膜腫、脳がん、中咽頭がん、上咽頭がん、腎臓がん、胆道がん、褐色細胞腫、膵島細胞がん、リー・フラウメニ腫瘍、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、骨肉腫、多発性神経内分泌腫瘍I型およびII型、乳がん、肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、食道がん、気管がん、肝臓がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、精巣がん、結腸がん、直腸がん、または皮膚がんである。特定の態様では、がんは非小細胞肺がんである。
別の実施形態では、1つ以上のHER2エクソン21変異を有すると判定された患者のための、ポジオチニブを含む薬学的組成物が提供される。ある特定の態様では、1つ以上のHER2エクソン21変異は、アミノ酸832~883における、点変異、挿入、および/または1~18個のヌクレオチドの欠失を含む。ある特定の態様では、対象は、2つ、3つ、または4つのHER2エクソン21変異を有すると判定されている。
いくつかの態様では、ポジオチニブはポジオチニブ塩酸塩としてさらに定義される。ある特定の態様では、ポジオチニブ塩酸塩は錠剤として製剤化される。
いくつかの態様では、ポジオチニブは経口的に投与される。いくつかの態様では、ポジオチニブは、5~25mg、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、2、23、24、または25mgの用量で投与される。いくつかの態様では、ポジオチニブは、8mg、12mg、または16mgの用量で投与される。ある特定の態様では、ポジオチニブは毎日投与される。いくつかの態様では、ポジオチニブは継続的に投与される。いくつかの態様では、ポジオチニブは28日サイクルで投与される。
いくつかの態様では、対象は、以前に投与されたチロシンキナーゼ阻害剤に対して耐性を有するか、またはそれに対する耐性を示したことがある。ある特定の態様では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ラパチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、イブルチニブ、ナザルチニブ、またはベラチニブである。
いくつかの態様では、1つ以上のHER2エクソン21変異は、V842、R868、およびL869からなる群より選択される1つ以上の残基に存在する。いくつかの態様では、1つ以上のエクソン21変異は、V842I、R868W、およびL869Rからなる群より選択される。いくつかの態様では、1つ以上のHER2エクソン21変異は、V842およびR868からなる群より選択される1つ以上の残基に存在する。いくつかの態様では、1つ以上のエクソン21変異は、V842IおよびR868Wからなる群より選択される。いくつかの態様では、患者は抗がん療法によって治療中である。
さらに別の実施形態では、がんを有する対象におけるポジオチニブ単独または抗がん療法と組み合わせたポジオチニブに対する応答性を予測する方法であって、患者から得られたゲノム試料においてHER2エクソン21変異を検出する工程を含み、試料がHER2エクソン21変異の存在について陽性である場合に、患者がポジオチニブ単独または抗がん療法と組み合わせたポジオチニブに対して好ましい応答性を有すると予測される、方法が提供される。いくつかの態様では、ゲノム試料は、唾液、血液、尿、正常組織、または腫瘍組織から単離される。ある特定の態様では、HER2エクソン21変異の存在は、核酸配列決定またはPCR分析によって判定される。ある特定の態様では、HER2エクソン21変異は、アミノ酸832~883に1つ以上の点変異、挿入、および/または1~18個のヌクレオチドの欠失を含む。いくつかの態様では、1つ以上のHER2エクソン21変異は、V842、R868、およびL869からなる群より選択される1つ以上の残基に存在する。いくつかの態様では、1つ以上のエクソン21変異は、V842I、R868W、およびL869Rからなる群より選択される。いくつかの態様では、1つ以上のHER2エクソン21変異は、V842およびR868からなる群より選択される1つ以上の残基に存在する。いくつかの態様では、1つ以上のエクソン21変異は、V842IおよびR868Wからなる群より選択される。
ある特定の態様では、ポジオチニブ阻害剤単独または抗がん療法と組み合わせたポジオチニブ阻害剤に対する好ましい応答性は、腫瘍の大きさもしくは腫瘍量の減少、腫瘍成長の阻止、腫瘍関連疼痛の軽減、がん関連病態の軽減、がん関連症状の軽減、がんの非進行、無病期間の延長、進行までの期間の延長、寛解の誘導、転移の減少、または患者の生存性の向上を含む。さらなる態様では、好ましい応答性を有すると予測された患者は、ポジオチニブを単独でまたは第2の抗がん療法と組み合わせて投与される。
いくつかの態様では、ポジオチニブはポジオチニブ塩酸塩としてさらに定義される。ある特定の態様では、ポジオチニブ塩酸塩は錠剤として製剤化される。
いくつかの態様では、ポジオチニブは経口的に投与される。いくつかの態様では、ポジオチニブは、5~25mg、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、2、23、24、または25mgの用量で投与される。いくつかの態様では、ポジオチニブは、8mg、12mg、または16mgの用量で投与される。ある特定の態様では、ポジオチニブは毎日投与される。いくつかの態様では、ポジオチニブは継続的に投与される。いくつかの態様では、ポジオチニブは28日サイクルで投与される。
いくつかの態様では、対象は、以前に投与されたチロシンキナーゼ阻害剤に対して耐性を有するか、またはそれに対する耐性を示したことがある。ある特定の態様では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ラパチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、イブルチニブ、ナザルチニブ、またはベラチニブである。
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるだろう。しかしながら、本明細書の詳細な説明から、本発明の精神および範囲の範囲内でのさまざまな変更および修飾が当業者には明らかとなることから、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すものではあるが、例示のみを目的としていることが理解されるべきである。
添付の図面は、本明細書の一部を形成するものであり、本発明のある特定の態様をさらに実証するために含まれる。本発明は、本明細書において提示される特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせて、これらの図面の1つまたは複数を参照することによって、よりよく理解され得る。
図1A~1J:HER2変異は、多種多様ながんの種類において生じ、受容体全体にわたって変異ホットスポットが生じる。がんごとのHER2変異(A)およびHER2エクソン20変異(B)の頻度の加重平均の棒グラフ。バーは加重平均±SEMを表す。ドットのサイズは、各データベースにおける患者の数を表す。Guardant Healthによって報告されたcfDNAにより検出されたHER2変異の頻度は、Odegaard et al 2018において報告されるように臨床的感度について補正した。
図2A~2H:HER2変異ホットスポットはがんの種類ごとに変化する。cBioportalおよびMD Andersonデータベースで報告された(A)全てのがん(N=2338)、(B)肺がん(N=177)、(C)乳がん(N=143)、および(D)結腸直腸がん(N=219)でのHER2変異位置の頻度の円グラフ。(E)cBioPortalおよびMD Andersonで報告された全てのがんで最も高い頻度でみられる10種類のHER2変異のロリポッププロット(Lollipop plot)(N=2338 HER2変異)。バーの長さは変異の頻度と相関する。(E~H)cBioPortalおよびMD AndersonデータベースにおけるNSCLC(F、N=177)、乳がん(G、N=143)、および結腸直腸がん(H、N=219)で最も高い頻度でみられる10種類のHER2変異のロリポッププロット;バーの長さは、報告された変異の頻度と相関する。
図3A~3C:チロシンキナーゼドメインで最も高い頻度でみられるHER2バリアントは活性化変異である。IL-3を含まない条件下で14日間増殖させた、HER2エクソン19(A)、HER2エクソン20(B)、およびHER2エクソン21(C)変異を発現する安定Ba/F3細胞株の細胞生存度。細胞生存度は、Cell Titer Gloアッセイによって3日毎に測定された。平均値±SEMを各細胞についてプロットした(n=3、生物学的に独立した実験)。
図4A~4F:ポジオチニブは、Ba/F3細胞においてHER2変異について試験した最も強力な阻害剤であった。(A)薬物処理の72時間後の表示した変異を安定的に発現するBa/F3細胞および薬物についての、GraphPadで計算したlog IC50値のヒートマップ。細胞生存度をCell Titer Gloアッセイによって測定した(N≧3)。アファチニブ,ネラチニブ、タルロキソチニブ(tarloxotinib)-TKI、またはポジオチニブで72時間の薬物処理後の、HER2変異を発現する全てのBa/F3細胞株(B)、HER2エクソン19変異体細胞株(C)、HER2エクソン20変異体細胞株(D)、またはHER2エクソン21変異体細胞株(E)についての平均IC50値。バーは平均値±SEM(N≧3)を表す。(C~E)Dunnの多重比較検定による一元配置ANOVAを用いて、群間の統計学的有意性を判定した。(F)表示した阻害剤によるL755SまたはL755Pを発現するBa/F3細胞の平均IC50値。ドットは平均値±SEM(N≧3)を表す。統計学的有意性を対応のあるt検定によって判定した。
図5A~5D:HER2変異体の分子動力学シミュレーションは、Y772dupYVMAおよびL755P変異について薬物感受性が低下する推定メカニズムを示している。(A)150ns加速分子動力学シミュレーション時のHER2 V777LおよびY772dupYVMAエクソン20変異体についてのα-C-ヘリックス位置。(B)α-C-ヘリックスの「イン(in)」の立体構造対「アウト(out)」の立体構造でのHER2エクソン20変異体についての分子動力学スナップショットの部分分布。(C)V777LおよびY772dupYVMA変異体の分子動力学スナップショット。P-ループおよびキナーゼヒンジ立体構造においてわずかな差異が存在した一方で、α-C-ヘリックス位置では有意なシフトが存在した(V777Lでは「アウト」位置、Y772dupYVMAでは「イン」位置)。(D)L755PおよびL755S HER2変異体の分子動力学スナップショット。L755P変異体は、V790による骨格水素結合を欠き、キナーゼヒンジの不安定化および結合部位に向けてのP-ループの収縮をもたらす。
図6A~6F:HER2変異を発現するヒト細胞株もまた、ポジオチニブに対して最も高い感受性を有する。表示した阻害剤で72時間処理した、エクソン20挿入変異、HER2 G776delinsVC(A)、HER2 Y772dupYVMA(B)、HER2 G778dupGSP(C)を発現するMCF10A細胞の用量反応曲線。(D)MCF10A HER2選択性インデックスの棒グラフ。変異体細胞株のIC50値を、各表示した薬物に対するHER2 WT発現細胞株の平均IC50値によって除算した。ドットは各細胞株の平均値±SEMを表し、バーは全3種類の細胞株の平均値±最小/最大(各細胞株ごとにN≧3)を表す。(E)表示した阻害剤で72時間処理した、HER2エクソン19変異L755Sを保有するCW-2大腸細胞の用量反応曲線。(A~C、E)曲線は中央値±SEM、N=3を表す。(F)21日目でのCW-2腫瘍体積の棒グラフ。マウスをビヒクル対照(N=5)、30mg/kgネラチニブ(N=5)、20mg/kgアファチニブ(N=5)、または5mg/kgポジオチニブ(N=5)で5日/週で処置し、腫瘍を350mm3で無作為化し、点線によって表示した。ドットは個々の腫瘍を表し、バーは平均値±SEMを表す。統計学的有意性を一元配置ANOVAによって判定した。
図7A~7D:HER2変異を有するNSCLC患者はポジオチニブに対して42%の確定奏効率を有する。(A)臨床試験NCT03066206での最初の12名のHER2エクソン20患者の奏効のウォーターフォールプロット(Waterfall plot)。客観的部分奏効が示され(左から7、8、10、11、および12番目のバー)、未確定の奏効が示され(9番目のバー)、安定が示され(3~6番目のバー)、かつ進行が示される(1~2番目のバー)。(B)最初の12名のHER2エクソン20患者の無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットは、mPFSが2018年12月時点で5.6ヶ月であったことを示す。(C)ポジオチニブ処置の1日前および治療の8週後のHER2 Y772dupYVMA変異を有する患者のCTスキャン。(D)ポジオチニブ処置の1日前および4週後のHER2 L755P変異体NSCLCを有する患者のPETスキャン。患者は、トラスツズマブ、ニボルマブ、および抗TDM1との組み合わせでの白金ベースの化学療法で以前に処置されており、かつそれによって進行しているが、ポジオチニブ処置により標的病変において-12%の減少を有した。
図8A~8G:ポジオチニブ処置は細胞表面上でのHER2の蓄積を誘導し、ポジオチニブとT-DM1処置との組み合わせは抗腫瘍活性を増強する。(A)10nMポジオチニブ処置の24時間後の、HER2 Y772dupYVMA、HER2 G778dupGSP、およびHER2 G776delinsVCを発現するMC10A細胞株上のHER2受容体発現のFACS分析。バーは平均値±SEMを表し、有意差がDMSO処置群とポジオチニブ処置群との間のスチューデントt-検定により判定された。(B)ポジオチニブ、T-DM1、またはポジオチニブと表示した用量のT-DM1で処置した、HER2 Y772dupYVMA、HER2 G778dupGSP、およびHER2 G776delinsVCを発現するMCF10A細胞株のIC50値の棒グラフ。バーは平均値±SEM(n=3、独立した実験)を表し、有意差が一元配置ANOVAおよびDunnの多重比較事後分析により判定された。(C)表示した阻害剤で処置したHER2 Y772dupYVMA NSCLC PDXの腫瘍成長曲線。ポジオチニブ処置は1週間に5日実施され、T-DM1は処置の開始時に1回投与された。(D)PFSが最良効果からの腫瘍倍加として定義される、無増悪生存期間(PFS)のカプラン・マイヤー曲線。マンテル・コックスのログランク検定を用いて、群間の有意差を判定した。マウスは安楽死の時点で打ち切られた。(E)15日目での表示した阻害剤で処置したマウスの腫瘍体積のパーセント変化のドットプロット。(F)15日目および45日目での各群における担腫瘍マウスの数の図表。(G)表示した阻害剤で処置したHER2 Y772dupYVMAマウスの腫瘍体積のスパイダープロット。点線は無作為化の点(300mm3)を示す。
図9A~9D:エクソン20挿入変異の多様性は、Guardant、cBioPortal、およびMD Andersonのデータベースにおいてがんの種類ごとに異なる。(A)全てのがんの種類、N=517におけるHER2エクソン20挿入変異の頻度の円グラフ。エクソン20挿入変異の頻度を、がんの種類ごとにさらに分析した:(B)肺がん、N=362、(C)乳がん、N=30、および(D)その他のがん、N=125。
図10A~10B:よく見られるHER2変異は恒常的にリン酸化されており、p-HER2発現は薬物感受性と相関しない。(A)相対的p-HER2発現を、ELISAにより決定された総HER2に対するp-HER2の比率を用いることによって測定した。バーは平均値±SEM、およびn=3を表す。ND=検出限界未満。(B)相対的HER2の相関関係を、Ba/F3 HER2変異体細胞株についてポジオチニブIC50値に対してプロットした。ピアソン相関係数およびp値をGraphPad Prism(n=3)によって決定した。
図11A~11B:分子モデリングにより、HER2変異体は結合ポケットサイズが異なることが明らかにされている。(A)HER2キナーゼドメインエクソン19、20、および21タンパク質骨格をそれぞれ、青色、ピンク色、およびオレンジ色に着色した。鋳型X線構造(PDB 3PP0)由来のリガンドが緑色のバーで描かれ、ラベルが変異残基/挿入位置に与えられる。(B)加速分子動力学シミュレーションから得られたHER2変異体についての結合ポケット体積のプロファイル。
ポジオチニブはHER2変異体細胞株においてp-HER2を阻害する。表示した薬物および用量の処置の2時間後のG776delinsVCを発現するMCF10A細胞のウエスタンブロット。
ポジオチニブは、エクソン19変異体結腸直腸がんの異種移植片における腫瘍成長を抑制する。HER2 L755S変異を保有するCW-2細胞を、6週齢の雌のnu/nuヌードマウスの側腹部に注入した。腫瘍が350mm3に到達したときに、マウスを4群:20mg/kgアファチニブ、5mg/kgポジオチニブ、30mg/kgネラチニブ、またはビヒクル対照に無作為化した。腫瘍体積を週に3回測定し、マウスは月曜日~金曜日(週に5日)に薬物を受けた。記号は各時点での平均値±SEMを表す。Tukeyの多重比較検定による二元配置ANOVAを用いて、統計学的有意性を判定した。アスタリスクはビヒクルとポジオチニブまたはネラチニブとの間の有意性を示す。各比較でのP値は下段に列記され、有意差が最初に検出された10日目から始めた。
例示的な実施形態の説明
本試験は、種々の悪性腫瘍間で最もよく見られるHER2変異のゲノムバリアントの頻度を決定した。体系的に、16個の最も頻度の高いHER2変異について活性化の可能性が示され、11種類の通常用いられるEGFRおよびHER2 TKIでのそれらの薬物感受性が評価された。エクソン20挿入変異およびエクソン19中におけるp.L755P(p.L755Sではない)変異が試験したTKIの多くに対して抵抗性であったことが認められた。薬剤耐性HER2バリアント、L755Pおよびエクソン20挿入の分子動力学モデリングは、これらの変異が、受容体の立体構造状態に影響を及ぼし、薬物結合ポケットの全体のサイズを縮小させることを明示した。さらに、ポジオチニブは、評価した全てのHER2変異の強力な阻害剤として同定された。その上、本試験は、ポジオチニブが、最も耐性の高いHER2バリアント、エクソン20挿入、エクソン21変異、およびL755Pを保有するNSCLC患者において臨床活性を有することを示す。結論として、本試験は、ポジオチニブ媒介性細胞表面受容体蓄積が、インビボで抗腫瘍活性を増加させるために活用できるT-DM1活性を増強し、HER2変異体NSCLCのPDXモデルにおいて完全な腫瘍退縮をもたらすことを示す。
本試験は、種々の悪性腫瘍間で最もよく見られるHER2変異のゲノムバリアントの頻度を決定した。体系的に、16個の最も頻度の高いHER2変異について活性化の可能性が示され、11種類の通常用いられるEGFRおよびHER2 TKIでのそれらの薬物感受性が評価された。エクソン20挿入変異およびエクソン19中におけるp.L755P(p.L755Sではない)変異が試験したTKIの多くに対して抵抗性であったことが認められた。薬剤耐性HER2バリアント、L755Pおよびエクソン20挿入の分子動力学モデリングは、これらの変異が、受容体の立体構造状態に影響を及ぼし、薬物結合ポケットの全体のサイズを縮小させることを明示した。さらに、ポジオチニブは、評価した全てのHER2変異の強力な阻害剤として同定された。その上、本試験は、ポジオチニブが、最も耐性の高いHER2バリアント、エクソン20挿入、エクソン21変異、およびL755Pを保有するNSCLC患者において臨床活性を有することを示す。結論として、本試験は、ポジオチニブ媒介性細胞表面受容体蓄積が、インビボで抗腫瘍活性を増加させるために活用できるT-DM1活性を増強し、HER2変異体NSCLCのPDXモデルにおいて完全な腫瘍退縮をもたらすことを示す。
したがって、本開示のある特定の実施形態は、HER2エクソン21変異を有するがん患者を治療するための方法を提供する。具体的には、本方法は、HERエクソン19点変異を有すると同定された患者へのポジオチニブ(HM781-36Bとしても知られている)またはアファチニブの投与を含む。ポジオチニブの大きさおよび柔軟性は、立体障害を克服し、低いナノモル濃度でHER2エクソン21変異体を阻害する。したがって、ポジオチニブまたはアファチニブならびに構造的に類似する阻害剤は、第2世代および第3世代の不可逆的なTKIに耐性を有するHER2エクソン21挿入を標的とするために使用することのできる、強力なHER2阻害剤である。
I.定義
本明細書において用いられるとき、「1つの(a)」または「1つの(an)」は、1つまたは複数を含み得る。本明細書の請求項において用いられるとき、「含む」という語と併せて使用されるとき、「1つの(a)」または「1つの(an)」という語は、1つまたは複数を意味し得る。
本明細書において用いられるとき、「1つの(a)」または「1つの(an)」は、1つまたは複数を含み得る。本明細書の請求項において用いられるとき、「含む」という語と併せて使用されるとき、「1つの(a)」または「1つの(an)」という語は、1つまたは複数を意味し得る。
本開示は代替物のみならびに「および/または」を指す定義を支持しているが、代替物のみを指すかまたは代替物が相互に排他的であると明確に示されていない限り、特許請求の範囲における用語「または」の使用は「および/または」を意味するために使用される。本明細書において用いられるとき、「別の」は、少なくとも第2のもの、またはそれ以上のものを意味し得る。
用語「約」は示された値±5%を意味する。
「治療」または「治療する」は、(1)疾患の病態もしくは総体症状を経験するもしくは示す対象もしくは患者において疾患を阻害すること(例えば、病態および/または総体症状のさらなる進行を阻止すること)、(2)疾患の病態もしくは総体症状を経験するもしくは示す対象もしくは患者において疾患を改善すること(例えば、病態および/または総体症状を後退させること)、および/または(3)疾患の病態もしくは総体症状を経験するもしくは示す対象もしくは患者において任意の測定可能な疾患の減少に作用すること、を含む。例えば、治療は、有効量のポジオチニブまたはアファチニブの投与を含み得る。
「予防的に処置する」は、(1)疾患の危険性を有し、かつ/または疾患に罹りやすい可能性があるが、まだ疾患の病態もしくは総体症状のいずれかもしくは全てを経験も示してもいない対象もしくは患者において疾患の発症の危険性を低減または緩和すること、および/または(2)疾患の危険性を有するか、および/または疾患に罹りやすい可能性があるが、まだ疾患の病態もしくは総体症状のいずれかもしくは全てを経験も示してもいない対象もしくは患者において、疾患の病態もしくは総体症状の開始を遅らせること、を含む。
本明細書において用いられるとき、用語「患者」または「対象」は、生存している哺乳類生物、例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそれらの遺伝子組み換え種を指す。特定の実施形態では、患者または対象は、霊長類である。ヒト患者の非限定的な例は、成人、未成年、幼児、および胎児である。
用語「有効な」は、この用語が本明細書および/または請求項で使用されるとき、所望の、期待された、または意図された結果を達成するために十分であることを意味する。化合物を用いて患者もしくは対象を治療するという文脈において使用されるとき、「有効量」、「治療有効量」、または「薬学的有効量」は、化合物の量が、疾患を治療もしくは予防するために対象もしくは患者に投与されたときに、疾患のかかる治療もしくは予防に作用するのに十分な量であることを意味する。
本明細書において用いられるとき、用語「IC50」は、得られた最大応答の50%である、阻害的用量を指す。この定量的測定は、特定の生物学的、生化学的、もしくは化学的プロセス(またはプロセスの構成要素、すなわち、酵素、細胞、細胞受容体、もしくは微生物)を半分阻害するのにどの程度の量の特定の薬物、または他の物質(阻害剤)が必要であるかを示す。
「抗がん」剤は、例えば、がん細胞の殺傷を促進し、がん細胞のアポトーシスを誘導し、がん細胞の増殖速度を低減し、転移の発生率もしくは数を低減し、腫瘍の大きさを縮小し、腫瘍の成長を阻害し、腫瘍もしくはがん細胞への血液供給を削減し、がん細胞もしくは腫瘍に対する免疫応答を促進し、がんの進行を予防もしくは阻害し、またはがんを有する対象の生存期間を延長することにより、対象におけるがん細胞/腫瘍に負の影響を与えることができる。
用語「挿入」または「挿入変異」は、1つ以上のヌクレオチド塩基対のDNA配列中への付加を指す。例えば、HER2エクソン21挿入変異は、アミノ酸832と883にヌクレオチド1~18個の1つ以上の挿入を含む。
「ハイブリダイズする」または「ハイブリダイゼーション」は、核酸同士の結合を指す。ハイブリダイゼーションの条件は、結合する核酸の配列相同性に応じて様々であり得る。よって、対象とする核酸間の配列相同性が高い場合、ストリンジェントな条件が用いられる。配列相同性が低い場合、中程度の条件が用いられる。ハイブリダイゼーション条件がストリンジェントである場合、ハイブリダイゼーション特異性は増大し、ハイブリダイゼーション特異性のこの増大は、非特異的ハイブリダイゼーション産物の産生を減少させる。しかしながら、中程度のハイブリダイゼーション条件下では、ハイブリダイゼーション特異性は低下し、ハイブリダイゼーション特異性のこの低下は、非特異的ハイブリダイゼーション産物の産生を増大させる。
「プローブ」は、少なくとも8個のヌクレオチドの長さを有し、かつプローブ中の少なくとも1つの配列と標的領域中の配列との相補性のために標的配列と共にハイブリッド構造を形成する、ポリヌクレオチドを指す。ポリヌクレオチドは、DNAおよび/またはRNAで構成され得る。プローブは、ある特定の実施形態では、検出可能に標識される。プローブの大きさは有意に異なり得る。一般的に、プローブの長さは、例えば、少なくとも8~15個のヌクレオチドの長さである。他のプローブの長さは、例えば、少なくとも20、30、または40ヌクレオチド長である。さらなる他のプローブの長さは、幾分かより長く、少なくとも、例えば、50、60、70、80、または90ヌクレオチド長である。プローブはまた、前記範囲の範囲内にある任意の特定の長さのものであり得る。好ましくは、プローブは、ポリメラーゼ連鎖反応中に標的配列をプライミングするために用いられる配列に相補的な配列を含まない。
「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」は、非修飾RNAもしくはDNAまたは修飾RNAもしくはDNAであり得る、一本鎖または二本鎖デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドのポリマーを指す。
「修飾リボヌクレオチド」またはデオキシリボヌクレオチドは、核酸において天然塩基の代わりに使用することができる分子を指し、これらに限定されないが、修飾プリンおよびピリミジン、微量塩基、コンバーチブルヌクレオシド、プリンおよびピリミジンの構造的アナログ、標識された、誘導体化された、および修飾されたヌクレオシドおよびヌクレオチド、コンジュゲートされたヌクレオシドおよびヌクレオチド、配列修飾因子、末端修飾因子、スペーサー修飾因子、ならびに骨格修飾されたヌクレオチドを含み、これらに限定されないが、リボース修飾ヌクレオチド、ホスフォラミダート、ホスホロチオエート、ホスフォナミジト、メチルホスフォナート、メチルホスフォラミジト、メチルホスフォナミジト、5′-β-シアノエチルホスフォラミジト、メチレンホスフォナート、ホスフォロジチオエート、ペプチド核酸、光学不活性および中性ヌクレオチド間結合を含む。
「バリアント」は、それぞれ、1つ以上のヌクレオチドまたはアミノ酸の交換、欠失、または挿入によって、野生型または個々の集団において最も多くみられる形態と比較して異なる、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドを指す。交換、欠失、または挿入されるヌクレオチドまたはアミノ酸の数は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個、またはそれより多い、例えば、25、30、35、40、45、または50個であり得る。
「プライマー」または「プライマー配列」は、核酸合成反応をプライミングするために標的核酸配列(例えば、増幅されるべきDNA鋳型)にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを指す。プライマーは、DNAオリゴヌクレオチド、RNAオリゴヌクレオチド、またはキメラ配列であり得る。プライマーは、天然、合成、または修飾ヌクレオチドを含み得る。プライマーの長さの上限および下限はいずれも経験的に決定される。プライマーの長さの下限は、核酸増幅反応条件下での標的核酸とのハイブリダイゼーション時に安定な二本鎖を形成するのに必要とされる最低限の長さである。非常に短いプライマー(通常、3~4未満のヌクレオチド長)は、そのようなハイブリダイゼーション条件下で標的核酸と熱力学的に安定な二本鎖を形成しない。上限は、多くの場合、標的核酸中の予め決定された核酸配列以外の領域において二本鎖形成を有する可能性により決定される。一般的に、適切なプライマーの長さは、約10~約40ヌクレオチド長の範囲内である。ある特定の実施形態では、例えば、プライマーは、10~40、15~30、または10~20ヌクレオチド長であり得る。プライマーは、適切な条件下に置かれたときに、ポリヌクレオチド配列上の合成開始点として作用することができる。
「検出」、「検出可能な」、およびそれらの文法的等価物は、標的核酸配列の存在、および/または量、および/または相同性を決定する方法を指す。いくつかの実施形態では、検出は、標的核酸配列の増幅を生じる。他の実施形態では、標的核酸の配列決定は、標的核酸を「検出する」ことを特徴とすることができる。プローブに結合した標識は、例えば、化学的もしくは物理的手段により検出可能である、当技術分野において周知である多種多様な標識の任意のものを含み得る。プローブに結合させることが可能である標識は、例えば、蛍光および発光材料を含む。
「増幅する」、「増幅」、およびそれらの文法的等価物は、直線的もしくは指数関数的のいずれかで核酸配列を増幅するための広範な技法を含むがこれらに限定されない、鋳型依存的な様式で標的核酸配列の少なくとも一部を複製する任意の方法を指す。増幅工程を実施するための例示的な手段は、リガーゼ連鎖反応(LCR)、リガーゼ検出反応(LDR)、Q-レプリカーゼ増幅が後に続くライゲーション、PCR、プライマー伸長、鎖置換増幅(SDA)、ハイパーブランチ鎖置換増幅、複数置換増幅(MDA)、核酸鎖に基づく増幅(NASBA)、2工程多重増幅、ローリングサークル増幅(RCA)、リコンビナーゼ-ポリメラーゼ増幅(RPA)(TwistDx、Cambridg、UK)、および自立配列複製(3SR)、ならびにそれらの多重バージョンまたは組み合わせ、例えば、OLA/PCR、PCR/OLA、LDR/PCR、PCR/PCR/LDR、PCR/LDR、LCR/PCR、PCR/LCR(複合連鎖反応-CCRとしても知られる)を含むがこれらに限定されないもの、などを含む。かかる技法の説明は、他の場所、Sambrookら、Molecular Cloning、3rd Edition)において見出され得る。
一般的に本明細書にて使用されるとき、「薬学的に許容される」は、合理的な利益/リスクの比率を伴い、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことのない、健全な医学的判断の範疇において、ヒトおよび動物の組織、器官、および/または体液と接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および/または投薬形態を指す。
「薬学的に許容される塩」は、上記のような薬学的に許容され、所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。かかる塩の非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸を用いて形成された酸付加塩;または1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、3-フェニルプロピオン酸、4,4′-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、酢酸、脂肪族モノ-およびジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファ-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、o-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、シュウ酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、フェニル-置換アルカン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、第3級ブチル酢酸、およびトリメチル酢酸などの有機酸を用いて形成された酸付加塩を含む。薬学的に許容される塩は、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応可能である場合に形成され得る塩基付加塩も含む。許容される無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、および水酸化カルシウムを含む。許容される有機塩基の非限定的な例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびN-メチルグルカミンを含む。本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限りは、危険ではない、ということが認識されるべきである。薬学的に許容される塩ならびにそれらの調製および使用方法のさらなる例は、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use(P.H.Stahl&C.G.Wermuth eds.、Verlag Helvetica Chimica Acta、2002)において提供される。
II.HER2エクソン21変異
本開示の特定の実施形態は、対象が、1つ以上のHER2エクソン21変異、特に図2に示されている1つ以上の挿入変異を有するかどうかを判定することに関する。対象は、2つ、3つ、4つ、またはそれより多くのHER2エクソン21変異を有していてもよい。変異検出方法は、当技術分野において公知であり、PCR分析および核酸配列決定、ならびにFISHおよびCGHを含む。特定の態様では、エクソン21変異は、例えば、腫瘍または血漿由来循環フリーDNAなどからのDNA配列決定により検出される。
本開示の特定の実施形態は、対象が、1つ以上のHER2エクソン21変異、特に図2に示されている1つ以上の挿入変異を有するかどうかを判定することに関する。対象は、2つ、3つ、4つ、またはそれより多くのHER2エクソン21変異を有していてもよい。変異検出方法は、当技術分野において公知であり、PCR分析および核酸配列決定、ならびにFISHおよびCGHを含む。特定の態様では、エクソン21変異は、例えば、腫瘍または血漿由来循環フリーDNAなどからのDNA配列決定により検出される。
HER2エクソン21変異は、アミノ酸832~883に1つ以上の点変異、挿入、および/または1~18個のヌクレオチドの欠失を含んでもよい。いくつかの態様では、1つ以上のHER2エクソン21変異は、V842、R868、およびL869からなる群より選択される1つ以上の残基に存在する。いくつかの態様では、1つ以上のエクソン21変異は、V842I、R868W、およびL869Rからなる群より選択される。いくつかの態様では、1つ以上のHER2エクソン21変異は、V842およびR868からなる群より選択される1つ以上の残基に存在する。いくつかの態様では、1つ以上のエクソン21変異は、V842IおよびR868Wからなる群より選択される。
いくつかの態様では、対象は、TKI、例えばポジオチニブに対して耐性をもたらし得るEGFR残基C797での変異を有し得るまたは発生し得る。したがって、ある特定の態様では、対象は、EGFR C797および/またはT790に変異、例えばC797Sおよび/またはT790Mを有さないと判定される。いくつかの態様では、T790変異、例えばT790Mを有する対象は、オシメルチニブを投与され得る、C797変異、例えばC797Sを有する対象は、化学療法および/または放射線療法を実施され得る。
患者試料は、対象における肺がんに由来する核酸を含む、任意の体の組織または液体であり得る。特定の実施形態では、試料は、循環腫瘍細胞または細胞フリーDNAを含む血液試料である。他の実施形態では、試料は、組織、例えば、肺組織であり得る。肺組織は、腫瘍組織に由来することができ、新鮮凍結、またはホルマリン固定、パラフィン包埋(FFPE)されてもよい。特定の実施形態では、肺腫瘍FFPE試料が得られる。
本明細書において記載される方法における使用に好適な試料には、遺伝子材料、例えば、ゲノムDNA(gDNA)が含まれる。ゲノムDNAは典型的に、血液、または口腔粘膜の粘膜スクレーピングなどの生物試料から抽出されるが、尿、腫瘍、もしくは去痰薬を含む他の生物試料から抽出することもできる。試料それ自体は、典型的に、正常または腫瘍組織を含む、対象から取り出された有核細胞(例えば、血液もしくは頬側細胞)または組織を含む。試料を入手し、処理し、分析するための方法および試薬は、当技術分野において周知である。いくつかの実施形態では、試料は、医療機関の協力の下、例えば血液を採取することにより、得られる。いくつかの実施形態では、試料は、医療機関の協力を伴わずに得られ、例えば、試料は、頬側綿棒もしくはブラシを用いて得られる頬側細胞を含む試料、または口腔洗浄液試料のように、非侵襲的に得られる。
いくつかの場合において、生物試料は、DNA単離のために処理することができる。例えば、細胞または組織試料中のDNAは、試料の他の成分から分離することができる。細胞は、当技術分野において周知の技術を用いて、生物試料から回収することができる。例えば、細胞は、細胞試料を遠心分離し、ペレット化した細胞を再懸濁することにより、回収することができる。細胞は、リン酸緩衝食塩水(PBS)などの緩衝液中に再懸濁することができる。細胞懸濁液を遠心分離して、細胞ペレットを得た後、細胞を溶解して、DNA、例えば、gDNAを抽出することができる。例えば、Ausubelら(2003)を参照されたい。試料を濃縮および/または精製して、DNAを単離することができる。あらゆる種類のさらなる処理に供されるものを含む、対象から得られた全ての試料は、対象から得られたものと考えられる。例えば、フェノール抽出を含む、慣例的な方法を用いて、生物試料からゲノムDNAを抽出することができる。あるいは、ゲノムDNAは、QIAamp(登録商標)組織キット(Qiagen、Chatsworth、Calif.)、およびWizard(登録商標)ゲノムDNA精製キット(Promega)などのキットを用いて抽出することができる。試料の源の非限定的な例は、尿、血液、および組織を含む。
本明細書に記載されるようなHER2エクソン21変異の存在または不在は、当技術分野において周知の方法を用いて決定することができる。例えば、ゲル電気泳動、キャピラリ電気泳動、サイズ排除クロマトグラフィ、配列決定、および/またはアレイを用いて、挿入変異の存在または不在を検出することができる。望ましい場合には、核酸の増幅は、当技術分野において周知の方法、例えば、PCRを用いて成し遂げることができる。一例において、試料(例えば、ゲノムDNAを含む試料)は、対象から得られる。次いで、試料中のDNAを試験して、本明細書に記載されるような挿入変異の特性を決定する。挿入変異は、本明細書に記載される任意の方法により、例えば、配列決定により、またはゲノムDNA、RNA、もしくはcDNA中の遺伝子の核酸プローブ、例えば、DNAプローブ(cDNAおよびオリゴヌクレオチドプローブを含む)もしくはRNAプローブに対するハイブリダイゼーションにより、検出することができる。核酸プローブは、特定の変異体と特異的または優先的にハイブリダイズするように設計することができる。
プローブのセットは、典型的に、本開示の実施可能な推奨治療において用いられる標的遺伝子変異(例えば、HER2エクソン21変異)を検出するために用いられる、プライマーのセット(通常は、プライマー対)および/または検出可能に標識されたプローブを指す。プライマー対は、前記遺伝子のそれぞれについての標的遺伝子変異についての領域にわたるアンプリコンを定義するために、増幅反応において用いられる。アンプリコンのセットは、マッチしたプローブのセットにより検出される。例示的な実施形態では、本方法は、標的遺伝子変異のセット、例えばHER2エクソン21変異を検出するために、TaqMan(商標)(Roche Molecular Systems、Pleasanton、Calif.)アッセイを使用することができる。一実施形態では、プローブのセットは、次世代配列決定反応などの核酸配列決定反応により検出されるアンプリコンを産生するために用いられるプライマーのセットである。これらの実施形態では、例えば、AmpliSEQ(商標)(Life Technologies/Ion Torrent、Carlsbad、Calif.)またはTruSEQ(商標)(Illumina、San Diego、Calif.)技術を用いることができる。
核酸マーカーの分析は、配列分析および電気泳動分析を含むがこれらに限定されない、当技術分野において周知の技術を用いて実施することができる。配列分析の非限定的な例は、Maxam-Gilbert配列決定、Sanger配列決定、キャピラリアレイDNA配列決定、サーマルサイクル配列決定(Searsら、1992)、固相配列決定(Zimmermanら、1992)、マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析(MALDI-TOF/MS;Fuら、1998)などの質量分析を伴う配列決定、ならびにハイブリダイゼーションによる配列決定(Cheeら、1996;Drmanacら、1993;Drmanacら、1998)を含む。電気泳動分析の非限定的な例は、スラブゲル電気泳動、例えば、アガロースまたはポリアクリルアミドゲル電気泳動、キャピラリ電気泳動、および変性勾配ゲル電気泳動を含む。さらに、次世代配列決定法は、the Life Technologies/Ion Torrent PGMまたはProton、the Illumina HiSEQまたはMiSEQ、およびthe Roche/454次世代配列決定システムなどの会社から商業的に入手可能なキットおよび装置を用いて実施することができる。
核酸分析の他の方法は、直接手動配列決定(ChurchおよびGilbert、1988;Sangerら、1977;米国特許第5,288,644号);自動化蛍光配列決定;一本鎖形態多型アッセイ(SSCP)(Schaferら、1995);クランプ変性ゲル電気泳動(CDGE);二次元ゲル電気泳動(2DGEもしくはTDGE);形態感受性ゲル電気泳動(CSGE);変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)(Sheffieldら、1989);変性高速液体クロマトグラフィ(DHPLC、Underhillら、1997)赤外線マトリックス支援レーザー脱離/イオン化(IR-MALDI)質量分析(WO99/57318);移動度シフト分析(Oritaら、1989);制限酵素分析(Flavellら、1978;Geeverら、1981);定量的リアルタイムPCR(Racaら、2004);ヘテロ二本鎖分析;化学的ミスマッチ分解(CMC)(Cottonら、1985);RNase保護アッセイ(Myersら、1985);ヌクレオチドミスマッチを認識するポリペプチド、例えば、大腸菌(E.coli) mutSタンパク質の使用;アレル特異的PCR、ならびにかかる方法の組み合わせを含み得る。例えば、米国特許出願公開第2004/0014095号を参照されたい。この特許は、参照によりその全てが本明細書に組み込まれる。
一例において、試料におけるHER2変異を同定する方法は、かかる試料に由来する核酸を、変異したHER2タンパク質をコードする核酸、または変異を含むその断片に特異的にハイブリダイズすることができる核酸プローブと接触させること、およびそのハイブリダイゼーションを検出すること、を含む。特定の一実施形態では、かかるプローブは、例えば、放射性同位体(3H、32P、もしくは33P)、蛍光剤(ローダミン、もしくはフルオレセイン)、または発色剤を用いて、検出可能に標識される。特定の一実施形態では、プローブは、アンチセンスオリゴマー、例えば、PNA、モルフォリノ-ホスフォラミダート、LNA、または2′-アルコキシアルコキシである。プローブは、約8個のヌクレオチド~約100個のヌクレオチド、または約10~約75個、または約15~約50個、または約20~約30個であり得る。別の態様では、本開示のかかるプローブは、試料におけるHER2変異を同定するためのキット中で提供され、かかるキットは、HER2遺伝子における変異部位に特異的にハイブリダイズするか、またはそれらに隣接するオリゴヌクレオチドを含む。キットはさらに、キットを用いるハイブリダイゼーション試験の結果に基づいてポジオチニブまたはアファチニブを用いてHER2挿入変異を含む腫瘍を有する患者を治療するための指示を含む。
別の態様では、試料におけるエクソン21変異を検出するための方法は、かかるHER2遺伝子のエクソン21に対応するかかる核酸試料または変異を含むと考えられるその断片を増幅すること、および増幅した核酸の電気泳動移動度を、対応する野生型HER2遺伝子またはその断片の電気泳動移動度と比較すること、を含む。移動度における差異は、増幅した核酸配列における変異の存在を示す。電気泳動の移動度は、ポリアクリルアミドゲル上で測定できる。
あるいは、核酸は、酵素的変異検出(EMD)(Del Titoら、1998)を用いて変異の検出について分析することができる。EMDは、点変異、挿入、および欠失に起因する塩基対ミスマッチにより引き起こされる構造ひずみを検出および分解するまで、二本鎖DNAに沿ってスキャンする、バクテリオファージリゾルバーゼT4エンドヌクレアーゼVIIを使用する。リゾルバーゼ分解により、例えば、ゲル電気泳動により形成される2つの短い断片の検出は、変異の存在を示す。EMD方法の利点は、PCR反応から直接アッセイされ、試料精製の必要性を排除し、ハイブリダイゼーション時間を短縮し、シグナル対ノイズ比を増大させる、点変異、欠失、および挿入を同定するための単一のプロトコールである。通常のDNAの最大20倍の発現と最大4kbの大きさの断片とを含む混合した試料をアッセイすることができる。しかし、EMDスキャニングは、変異陽性試料中に生じる特定の塩基変化を同定せず、必要な場合には、変異を同定するためにさらなる配列決定手順が必要となる。米国特許第5,869,245号において実証されているように、CEL I酵素をリゾルバーゼT4エンドヌクレアーゼVIIと同様に使用することができる。
III.治療方法
本明細書では、個体におけるがんの進行を治療するまたは遅延させるための方法であって、有効量のポジオチニブ、アファチニブ、または構造的に同様の阻害剤を、その個体に、HER2エクソン21変異、例えばエクソン21挿入を有すると判定された対象に投与する工程を含む、方法がさらに提供される。対象は、1つ以上のHERエクソン21変異を有し得る。
本明細書では、個体におけるがんの進行を治療するまたは遅延させるための方法であって、有効量のポジオチニブ、アファチニブ、または構造的に同様の阻害剤を、その個体に、HER2エクソン21変異、例えばエクソン21挿入を有すると判定された対象に投与する工程を含む、方法がさらに提供される。対象は、1つ以上のHERエクソン21変異を有し得る。
治療のために企図されるがんの例には、肺がん、頭頸部がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、骨がん、精巣がん、子宮頸がん、消化器がん、リンパ腫、肺の前腫瘍性病変、結腸がん、黒色腫、および膀胱がんが含まれる。特定の態様では、がんは、非小細胞肺がんである。
いくつかの実施形態では、対象は、哺乳類、例えば、霊長類、好ましくは、高等霊長類、例えば、ヒト(例えば、本明細書に記載された障害を有するか、またはそれらの障害を有する危険性のある患者)である。一実施形態では、対象は、免疫応答を強化する必要がある。特定の実施形態では、対象は、易感染性であるか、その危険性がある。例えば、対象は、化学療法的治療および/または放射線療法を受けているか、または受けたことがある。あるいは、または組み合わせて、対象は、感染の結果として、易感染性であるか、またはその危険性がある。
ある特定の実施形態は、HER2エクソン21変異を有すると判定された対象へのポジオチニブ(HM781-36B、HM781-36、および1-[4-[4-(3,4-ジクロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシピペリジン-1-イル]プロップ-2-エン-1-オンとしても知られている)の投与に関する。ポジオチニブは、HER1、HER2、およびHER4を含むチロシンキナーゼ受容体のHERファミリーを介するシグナル伝達を不可逆的に阻止する、キナゾリン系pan-HER阻害剤である。ポジオチニブまたは構造的に類似する化合物(例えば、米国特許第8,188,102号および米国特許出願公開第2013/0071452号;参照により本明細書に組み入れられる)が、本発明の方法において用いられてもよい。
ポジオチニブ、ポジオチニブ塩酸塩は、例えば錠剤で、経口的に投与されてもよい。ポジオチニブは、4~25mgの用量で、例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24mgの用量で投与されてもよい。投与は、毎日、1日おき、3日毎、または週に1回であってもよい。投与は、継続的なスケジュールで、例えば28日サイクルであってもよい。
いくつかの態様では、T790変異、例えばT790Mを有する対象は、オシメルチニブを投与され得る、C797変異、例えばC797Sを有する対象は、本明細書において記載されるような化学療法および/または放射線療法を実施され得る。オシメルチニブ投与、化学療法、および/または放射線投与は、単独でまたはポジオチニブと組み合わせて実施され得る。オシメルチニブは、25から100mg、例えば、約40または80mgの用量で投与され得る。投与は、毎日、1日おき、2日毎、3日毎、または週に1回であってもよい。オシメルチニブは、例えば錠剤で、経口的に投与され得る。
アファチニブは、10~50mg、例えば、10、20、30、40、または50mgの用量で投与され得る。アファチニブは、毎日、1日おき、2日毎、3日毎、または毎週投与され得る。アファチニブは、例えば錠剤で、経口的に投与され得る。
A.薬学的組成物
本明細書では、HER2エクソン21変異、例えばエクソン21変異を有すると判定された対象のための、ポジオチニブまたはアファチニブと薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物および製剤も提供される。
本明細書では、HER2エクソン21変異、例えばエクソン21変異を有すると判定された対象のための、ポジオチニブまたはアファチニブと薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物および製剤も提供される。
本明細書に記載される薬学的組成物および製剤は、所望の程度の純度を有する活性成分(例えば、抗体またはポリペプチド)を、凍結乾燥製剤または水溶液の形態の1つ以上の任意の薬学的に許容される担体(Remington’s Pharmaceutical Sciences 22nd edition、2012)と混合することにより、調製することができる。薬学的に許容される担体は、一般的に、使用される用量および濃度において受容者に対して非毒性であり、緩衝液、例えば、ホスフェート、シトレート、および他の有機酸;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤、例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他の炭水化物;キレート化剤、例えば、EDTA;糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム;金属錯体(例えば、亜鉛-タンパク質錯体);および/または非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)を含むが、これらに限定されない。本明細書では、例示的な薬学的に許容される担体は、介在性(insterstitial)薬剤分散剤、例えば、可溶性中性-活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、ヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International、Inc.)をさらに含む。rHuPH20を含む、ある例示的なsHASEGPおよび使用方法は、米国特許出願公開第2005/0260186号および同第2006/0104968号に記載されている。一態様では、sHASEGPは、1つ以上のさらなるグルコサミノグリカナーゼ、例えば、コンドロイチナーゼと組み合わされる。
B.併用療法
特定の実施形態では、本実施形態の組成物および方法は、少なくとも1つのさらなる治療法と組み合わせたポジオチニブまたはアファチニブを含む。さらなる治療法は、放射線療法、手術(例えば、乳腺腫瘍摘出術および***切除術)、化学療法、遺伝子療法、DNA療法、ウイルス療法、RNA療法、免疫療法、骨髄移植、ナノセラピー、モノクローナル抗体療法、または前記の組み合わせであり得る。さらなる治療法は、アジュバントまたはネオアジュバント療法の形態であり得る。
特定の実施形態では、本実施形態の組成物および方法は、少なくとも1つのさらなる治療法と組み合わせたポジオチニブまたはアファチニブを含む。さらなる治療法は、放射線療法、手術(例えば、乳腺腫瘍摘出術および***切除術)、化学療法、遺伝子療法、DNA療法、ウイルス療法、RNA療法、免疫療法、骨髄移植、ナノセラピー、モノクローナル抗体療法、または前記の組み合わせであり得る。さらなる治療法は、アジュバントまたはネオアジュバント療法の形態であり得る。
いくつかの実施形態では、さらなる治療法は、小分子酵素阻害剤または転移抑制剤の投与である。いくつかの実施形態では、さらなる治療法は、副作用を減じた薬剤(例えば、治療の副作用の発生および/または重篤度を減少させることを意図した薬剤、例えば、制吐剤など)の投与である。いくつかの実施形態では、さらなる治療法は、放射線療法である。いくつかの実施形態では、さらなる治療法は、手術である。いくつかの実施形態では、さらなる治療法は、放射線療法と手術との組み合わせである。いくつかの実施形態では、さらなる治療法は、ガンマ照射である。いくつかの実施形態では、さらなる治療法は、PBK/AKT/mTOR経路を標的とする治療法、HSP90阻害剤、チューブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤、および/または化学予防剤である。さらなる治療法は、当技術分野において周知の1つ以上の化学療法剤であり得る。
ポジオチニブまたはアファチニブは、免疫チェックポイント療法などのさらなるがん治療法の前、その間、その後、またはそれらと種々に組み合わせて、投与され得る。投与は、同時投与から、数分間隔、数日間隔、数週間隔までの範囲であり得る。ポジオチニブまたはアファチニブがさらなる治療剤とは別々に患者に提供される実施形態では、2つの化合物が患者に対してなお有利な併用効果を与えることができるように、一般的に、各送達時間の間に有意期間が終了しないことを確実にする。かかる場合において、互いの約12~24または72時間以内に、より特定的には、互いの約6~12時間以内に、患者に抗体療法および抗がん療法を提供してもよいことが企図される。いくつかの状況において、それぞれの投与の間に数日間(2、3、4、5、6、または7日間)から数週間(1、2、3、4、5、6、7、または8週間)の間隔をもたせ、治療のための期間を有意に延長することが望ましいこともある。
患者に対する本実施形態の任意の化合物の投与または治療法の実施は、存在する場合には薬剤の毒性を考慮に入れて、かかる化合物の投与のための一般的なプロトコールに従う。したがって、いくつかの実施形態では、組み合わせ療法に起因する毒性をモニタリングする工程がある。
1.化学療法
本実施形態に従って、多様な化学療法剤を使用することができる。用語「化学療法」は、がんを治療するための薬物の使用を指す。「化学療法剤」は、がんの治療において投与される化合物または組成物を示すために使用される。これらの薬剤または薬物は、細胞内のそれらの活性モード、例えば、それらが細胞周期に影響するかどうか、およびそれらが細胞周期のどの段階に影響するか、により分類される。あるいは、薬剤は、そのDNAに直接架橋する能力、DNA中に介入する能力、または核酸合成に作用することにより染色体および有糸***異常を誘導するための能力に基づいて特徴付けられてもよい。
本実施形態に従って、多様な化学療法剤を使用することができる。用語「化学療法」は、がんを治療するための薬物の使用を指す。「化学療法剤」は、がんの治療において投与される化合物または組成物を示すために使用される。これらの薬剤または薬物は、細胞内のそれらの活性モード、例えば、それらが細胞周期に影響するかどうか、およびそれらが細胞周期のどの段階に影響するか、により分類される。あるいは、薬剤は、そのDNAに直接架橋する能力、DNA中に介入する能力、または核酸合成に作用することにより染色体および有糸***異常を誘導するための能力に基づいて特徴付けられてもよい。
化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド:スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスフォラミド、トリエチレンチオホスフォラミド、およびトリメチロロメラミンを含む、エチレンイミンおよびメチラメラミン;アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン);カンプトテシン(合成アナログトポテカンを含む);ブリオスタチン;カチスタチン;CC-1065(そのアゾゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログを含む);クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成アナログ、KW-2189およびCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチン;スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、およびウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチン;抗生剤、例えば、エンジイン抗生剤(例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンガンマlIおよびカリチアマイシンオメガI1);ダイネマイシンAを含む、ダイネマイシン;ビスホスホネート、例えば、クロドロネート;エスペラマイシン;ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生剤発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン(authrarnycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルフォリノ-ドキソルビシン、シアノモルフォリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン(nogalarnycin)、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、およびゾルビシン;抗代謝物質、例えば、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、プテロプテリン、およびトリメトレキサート;プリンアナログ、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニン;ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモファー、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフフリジン、エノシタビン、およびフロックスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、およびテストラクトン;抗副腎、例えば、ミトタンおよびトリロスタン;葉酸補充物質、例えば、フォリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エルフォルミチン;エリプチニウムアセテート;エポチロン;エトグルシッド;ガリウムニトレート;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニンメイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサミトシン;ミトグアゾン;ミトキサトロン;モピダンモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK多糖複合体;ラゾキサン;リゾキシンン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2”-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T-2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、およびアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;プラチナ配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン;ビンブラスチン;プラチナ;エトプシド(VP-16);イフォスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼロダ;イバンドロナート;イリノテカン(例えば、CPT-11);トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えば、レチノイン酸;カペシタビン;カルボプラチン、プロカルバジン、プリコマイシン、ゲムシタビエン、ナベルビン、ファネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランスプラチナ、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が含まれる。
2.放射線療法
DNA損傷を引き起こし、かつ幅広く用いられている他の因子は、γ線、X線として知られているもの、および/または腫瘍細胞に対する放射性同位体の指向性送達を含む。DNA損傷因子の他の形態も企図され、例えば、電子レンジ、陽子ビーム照射(米国特許第5,760,395号および同第4,870,287号)、ならびにUV照射が挙げられる。これらの因子の全ては、DNAに対して、DNAの前駆体に対して、DNAの複製および修復に対して、ならびに染色体の集合および維持に対して、広範囲の損傷に影響を与える可能性が高い。X線についての線量範囲は、長期間(3~4週間)についての50~200レントゲンの1日線量から、2000~6000レントゲンの単一線量までの範囲にわたる。放射性同位体についての線量範囲は、広く異なり、同位体の半減期、放出された放射線の強度および種類、ならびに新生物細胞による取込みに依存する。
DNA損傷を引き起こし、かつ幅広く用いられている他の因子は、γ線、X線として知られているもの、および/または腫瘍細胞に対する放射性同位体の指向性送達を含む。DNA損傷因子の他の形態も企図され、例えば、電子レンジ、陽子ビーム照射(米国特許第5,760,395号および同第4,870,287号)、ならびにUV照射が挙げられる。これらの因子の全ては、DNAに対して、DNAの前駆体に対して、DNAの複製および修復に対して、ならびに染色体の集合および維持に対して、広範囲の損傷に影響を与える可能性が高い。X線についての線量範囲は、長期間(3~4週間)についての50~200レントゲンの1日線量から、2000~6000レントゲンの単一線量までの範囲にわたる。放射性同位体についての線量範囲は、広く異なり、同位体の半減期、放出された放射線の強度および種類、ならびに新生物細胞による取込みに依存する。
3.免疫療法
当業者は、さらなる免疫療法が、本実施形態の方法と組み合わせてまたは連動させて用いられ得ることを理解するだろう。がん治療の文脈において、免疫療法は、一般的に、がん細胞を標的とし、それを破壊するために、免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))は、その一例である。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上にあるいくつかのマーカーに特異的な抗体であり得る。抗体単独を治療法のエフェクターとして使用することもでき、または、抗体が、細胞殺傷に実際に作用する他の細胞を動員してもよい。抗体はまた、薬物または毒素(化学療法剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など)にコンジュゲートされ、分子標的剤として機能することができる。あるいは、エフェクターは、直接的または間接的に腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を有するリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞は、細胞傷害性T細胞およびNK細胞を含む。
当業者は、さらなる免疫療法が、本実施形態の方法と組み合わせてまたは連動させて用いられ得ることを理解するだろう。がん治療の文脈において、免疫療法は、一般的に、がん細胞を標的とし、それを破壊するために、免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))は、その一例である。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上にあるいくつかのマーカーに特異的な抗体であり得る。抗体単独を治療法のエフェクターとして使用することもでき、または、抗体が、細胞殺傷に実際に作用する他の細胞を動員してもよい。抗体はまた、薬物または毒素(化学療法剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など)にコンジュゲートされ、分子標的剤として機能することができる。あるいは、エフェクターは、直接的または間接的に腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を有するリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞は、細胞傷害性T細胞およびNK細胞を含む。
抗体-薬物コンジュゲートは、がん治療の開発において画期的なアプローチとして出現した。がんは、世界中において、主な死因の一つである。抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、細胞を殺傷する薬物に共有結合したモノクローナル抗体(MAb)を含む。このアプローチは、Mabのそれらの抗原標的に対する高い特異性と、高度に強力な細胞傷害性薬物とを組み合わせており、ペイロード(薬物)を豊富なレベルの抗原と共に腫瘍細胞に送達する「武装した」MAbsをもたらす。薬物の標的指向性送達はまた、正常組織中への薬物の曝露を最小限にし、毒性の軽減および治療指標の改善をもたらす。2つのADC薬物の認可、FDAにより2011年に認可されたADCETRIS(登録商標)(ブレンツキシマブベドチン)および2013年に認可されたKADCYLA(登録商標)(トラスツズマブエムタンシンまたはT-DM1)は、このアプローチを確証している。現在、30種類を超えるADC薬物候補が、がん治療のための臨床試験の様々な段階にある(Lealら、2014)。抗体エンジニアリングおよびリンカー-ペイロード最適化が、益々成熟しているために、新規ADCの創薬および開発は、このアプローチと標的指向性MAbの生成とに好適な新規標的の同定および検証に大いに依存する。ADCの標的についての2つの基準は、腫瘍細胞および頑強な内部移行における、上方制御された/高レベルの発現である。
免疫療法の一態様では、腫瘍細胞は、標的指向化に適している(すなわち、他の細胞の大部分において存在しない)いくつかのマーカーを有する必要がある。多くの腫瘍マーカーが存在し、これらのいずれもが、本実施形態の文脈における標的指向化に好適であり得る。一般的な腫瘍マーカーは、CD20、がん胎児性抗原、チロシナーゼ(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、Sialyl Lewis抗原、MucA、MucB、PLAP、ラミニン受容体、erb B、およびp155を含む。免疫療法の代替的な一態様は、抗がん効果と免疫刺激効果とを組み合わせることである。サイトカイン、例えば、IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、ガンマ-IFN、ケモカイン、例えば、MIP-1、MCP-1、IL-8、および増殖因子、例えば、FLT3リガンドを含む、免疫刺激分子も存在する。
免疫療法の例には、免疫アジュバント、例えば、マイコバクテリウムボビス、熱帯熱マラリア原虫、ジニトロクロロベンゼン、および芳香族化合物(米国特許第5,801,005号および同第5,739,169号;HuiおよびHashimoto、1998;Christodoulidesら、1998);サイトカイン療法、例えば、インターフェロンα、β、およびγ、IL-1、GM-CSF、およびTNF(Bukowskiら、1998;Davidsonら、1998;Hellstrandら、1998);遺伝子療法、例えば、TNF、IL-1、IL-2、およびp53(Qinら、1998;Austin-WardおよびVillaseca、1998;米国特許第5,830,880号および同第5,846,945号);ならびにモノクローナル抗体、例えば、抗CD20、抗ガングリオシドGM2、および抗p185(Hollander、2012;Hanibuchiら、1998;米国特許第5,824,311号)が含まれる。1つ以上の抗がん療法が本明細書に記載の抗体療法と共に使用され得ることが企図される。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤であり得る。免疫チェックポイントは、シグナル(例えば、共刺激分子)を強くするか、またはシグナルを弱くする。免疫チェックポイント妨害により標的とされ得る阻害性免疫チェックポイントは、アデノシンA2A受容体(A2AR)、B7-H3(CD276としても知られている)、BおよびTリンパ球減衰剤(BTLA)、細胞傷害性T-リンパ球関連タンパク質4(CTLA-4、CD152としても知られている)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、キラー細胞免疫グロブリン(KIR)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)、プログラム死1(PD-1)、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM-3)、ならびにT細胞活性化のVドメインIg抑制剤(VISTA)を含む。特に、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1系および/またはCTLA-4を標的とする。
免疫チェックポイント阻害剤は、薬物、例えば、小分子、リガンドもしくは受容体の組換え形態であることができ、または特に、抗体、例えば、ヒト抗体(例えば、国際特許公報番号WO2015/016718;Pardoll、Nat Rev Cancer、12(4):252-64、2012;両文献は参照により本明細書に取り込まれる)である。免疫チェックポイントタンパク質またはそのアナログの既知の阻害剤が用いられてもよく、特に、キメラ、ヒト化、またはヒト形態の抗体が用いられてもよい。当業者には、代替的および/または等価な名称が、本開示において言及された特定の抗体のために使用されてもよいことが分かるであろう。かかる代替的および/または等価な名称は、本明細書の文脈において互換的である。例えば、ランブロリズマブは、代替的および等価な名称としてMK-3475およびペンブロリズマブとしても知られていることが知られている。
いくつかの実施形態では、PD-1結合アンタゴニストは、PD-1のそのリガンド結合パートナーに対する結合を阻害する分子である。特定の一態様では、PD-1リガンド結合パートナーは、PDL1および/またはPDL2である。別の実施形態では、PDL1結合アンタゴニストは、PDL1のその結合パートナーに対する結合を阻害する分子である。特定の一態様では、PDL1結合パートナーは、PD-1および/またはB7-1である。別の実施形態では、PDL2結合アンタゴニストは、PDL2のその結合パートナーに対する結合を阻害する分子である。特定の一態様では、PDL2結合パートナーは、PD-1である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであり得る。例示的な抗体は、米国特許第8,735,553号、同第8,354,509号、および同第8,008,449号に記載されており、これらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。本明細書にて提供される方法において使用するための他のPD-1系アンタゴニストは、当技術分野において周知であり、例えば、米国特許出願公開第US2014/0294898号、同第US2014/022021号、および同第US2011/0008369号に記載されており、これらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、PD-1結合アンタゴニストは、抗PD-1抗体(例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体)である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびCT-011からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、PD-1結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン(例えば、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のFc領域)に融合したPDL1またはPDL2の細胞外またはPD-1結合部分を含むイムノアドヘシン)である。いくつかの実施形態では、PD-1結合アンタゴニストは、AMP-224である。MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558、およびOPDIVO(登録商標)としても知られているニボルマブは、WO2006/121168に記載されている抗PD-1抗体である。MK-3475、Merck3475、ランブロリズマブ、KEYTRUDA(登録商標)、およびSCH-900475としても知られているペンブロリズマブは、WO2009/114335に記載されている抗PD-1抗体である。hBATまたはhBAT-1としても知られているCT-011は、WO2009/101611に記載されている抗PD-1抗体である。B7-DCIgとしても知られているAMP-224は、WO2010/027827およびWO2011/066342に記載されているPDL2-Fc融合可溶性受容体である。
本明細書において提供される方法において標的とされ得る別の免疫チェックポイントは、CD152としても知られている、細胞傷害性T-リンパ球-関連タンパク質4(CTLA-4)である。ヒトCTLA-4の完全なcDNA配列は、Genbankアクセッション番号L15006を有する。CTLA-4は、T細胞の表面上で見出され、抗原-提示細胞の表面上のCD80またはCD86に結合されると、「オフ」スイッチとして作用する。CTLA4は、ヘルパーT細胞の表面上で発現され、阻害性シグナルをT細胞に伝達する、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。CTLA4は、T細胞共刺激タンパク質、CD28に類似しており、両分子は、抗原-提示細胞上のそれぞれB7-1およびB7-2とも呼ばれるCD80およびCD86に結合する。CTLA4は、阻害性シグナルをT細胞に伝達し、一方で、CD28は、刺激性シグナルを伝達する。細胞内CTLA4は、調節性T細胞においても見出され、それらの機能にとって重要であり得る。T細胞受容体およびCD28を介するT細胞活性化は、CTLA-4、B7分子についての阻害性受容体の発現増大に至る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗CTLA-4抗体(例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体)、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドである。
本方法において使用するのに好適な抗ヒトCTLA-4抗体(またはそれらに由来するVHおよび/もしくはVLドメイン)は、当該分野において周知の方法を用いて作成することができる。あるいは、当該分野において認識される抗CTLA-4抗体を使用することができる。例えば、米国特許第8,119,129号;国際特許公報番号WO01/14424、同WO98/42752、および同WO00/37504(CP675,206、トレメリムマブ;以前のチシリムマブとしても知られている);米国特許第6,207,156号;Hurwitzら、1998;Camachoら、2004;ならびにMokyrら、1998において開示された抗CTLA-4抗体を、本明細書において開示される方法において使用することができる。前記刊行物のそれぞれの教示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。CTLA-4に対する結合について当該分野において認識されるこれらの抗体と競合する抗体を使用することもできる。例えば、ヒト化CTLA-4抗体は、国際特許出願番号2001/014424、および同WO2000/037504、および米国特許第8,017,114号に記載されており、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
例示的な抗CTLA-4抗体は、イピリムマブ(10D1、MDX-010、MDX-101、およびYervoy(登録商標)としても知られている)またはその抗原結合断片およびバリアントである(例えば、WO01/14424を参照されたい)。他の実施形態では、抗体は、イピリムマブの重鎖および軽鎖CDRまたはVRを含む。したがって、一実施形態では、抗体は、イピリムマブのVH領域のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメイン、ならびにイピリムマブのVL領域のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、上記の抗体と同じCTLA-4上のエピトープとの結合および/またはそれらへの結合について競合する。別の実施形態では、抗体は、上記の抗体と少なくとも約90%の可変領域アミノ酸配列相同性(例えば、イピリムマブと少なくとも約90%、95%、または99%の可変領域相同性)を有する。
CTLA-4を調節するための他の分子は、CTLA-4リガンドおよび受容体、例えば、米国特許第5,844,905号、同第5,885,796号、および国際特許出願番号WO1995/001994および同WO1998/042752に記載のもの;全て参照により本明細書に取り込まれる、ならびにイムノアドヘシン、例えば、米国特許第8,329,867号に記載のもの、参照により本明細書の取り込まれる、を含む。
4.手術
がんを有する人の約60%は、予防的、診断的または病期分類的、治療的、および緩和的手術を含む、ある種の手術を受ける。治療的手術は、がん組織の全てまたは一部が物理的に除去されるか、切除されるか、および/または破壊される切除術を含み、また他の治療法、例えば、本実施形態の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および/または代替的な治療法と併用することができる。腫瘍切除術は、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍切除術に加えて、手術による治療は、レーザー手術、冷凍外科手術、電気手術、および顕微鏡制御された手術(モース手術)を含む。
がんを有する人の約60%は、予防的、診断的または病期分類的、治療的、および緩和的手術を含む、ある種の手術を受ける。治療的手術は、がん組織の全てまたは一部が物理的に除去されるか、切除されるか、および/または破壊される切除術を含み、また他の治療法、例えば、本実施形態の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および/または代替的な治療法と併用することができる。腫瘍切除術は、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍切除術に加えて、手術による治療は、レーザー手術、冷凍外科手術、電気手術、および顕微鏡制御された手術(モース手術)を含む。
がん細胞、組織、または腫瘍の一部または全てを切除すると、体内に腔が形成される場合がある。治療は、さらなる抗がん療法を用いる領域の灌流、直接注入、または局所適用により成し遂げることができる。かかる治療は、例えば、1、2、3、4、5、6もしくは7日ごとに、または1、2、3、4および5週ごとに、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月ごとに繰り返すことができる。これらの治療は、用量を変化させたものであってもよい。
5.他の薬剤
治療の治療効果を改善するために本実施形態の特定の態様と組み合わせて他の薬剤を用いてもよいことが企図される。これらのさらなる薬剤には、細胞表面受容体およびGAPジャンクションの上方制御に作用する薬剤、細胞増殖抑制剤および分化剤、細胞接着の阻害剤、過剰増殖細胞のアポトーシス誘導剤への感受性を増大させる薬剤、または他の生物学的薬剤が含まれる。GAPジャンクションの数を高めることによる細胞内シグナリングの増大は、隣接する過剰増殖細胞集団に対する抗過剰増殖効果を増大し得る。他の実施形態では、細胞増殖抑制剤または分化剤は、治療の抗過剰増殖効果を改善するために本実施形態の特定の態様と組み合わせて用いることができる。細胞接着の阻害剤は、本実施形態の効果を改善するために企図される。細胞接着阻害剤の例は、接着斑キナーゼ(FAK)阻害剤およびロバスタチンである。抗体c225などの過剰増殖細胞のアポトーシスに対する感受性を増大させる他の薬剤が、治療効果を改善するために本実施形態の特定の態様と組み合わせて用いられ得ることがさらに企図される。
治療の治療効果を改善するために本実施形態の特定の態様と組み合わせて他の薬剤を用いてもよいことが企図される。これらのさらなる薬剤には、細胞表面受容体およびGAPジャンクションの上方制御に作用する薬剤、細胞増殖抑制剤および分化剤、細胞接着の阻害剤、過剰増殖細胞のアポトーシス誘導剤への感受性を増大させる薬剤、または他の生物学的薬剤が含まれる。GAPジャンクションの数を高めることによる細胞内シグナリングの増大は、隣接する過剰増殖細胞集団に対する抗過剰増殖効果を増大し得る。他の実施形態では、細胞増殖抑制剤または分化剤は、治療の抗過剰増殖効果を改善するために本実施形態の特定の態様と組み合わせて用いることができる。細胞接着の阻害剤は、本実施形態の効果を改善するために企図される。細胞接着阻害剤の例は、接着斑キナーゼ(FAK)阻害剤およびロバスタチンである。抗体c225などの過剰増殖細胞のアポトーシスに対する感受性を増大させる他の薬剤が、治療効果を改善するために本実施形態の特定の態様と組み合わせて用いられ得ることがさらに企図される。
IV.キット
HER2エクソン21変異、例えば、本明細書において開示されるもの等を検出するためのキットも、本開示の範囲の範囲内である。そのようなキットの一例は、エクソン21変異に特異的なプライマーのセットを含み得る。キットはさらに、本明細書に記載される特定のHER2エクソン21変異の存在または不在を検出するためにプライマーを使用するための指示書を含み得る。キットはさらに、がん患者由来の試料における本明細書に記載のHER2エクソン21変異について陽性であると同定することが、チロシンキナーゼ阻害剤であるポジオチニブまたはアファチニブまたは構造的に類似する阻害剤に対する感受性の指標となることを示す、診断目的のための指示書を含み得る。キットはさらに、がん患者由来の試料における本明細書に記載のHER2エクソン21変異について陽性であると同定することが、患者がポジオチニブ、アファチニブ、または構造的に類似する阻害剤を用いて治療されるべきであることを示すことを示す、指示書を含み得る。
HER2エクソン21変異、例えば、本明細書において開示されるもの等を検出するためのキットも、本開示の範囲の範囲内である。そのようなキットの一例は、エクソン21変異に特異的なプライマーのセットを含み得る。キットはさらに、本明細書に記載される特定のHER2エクソン21変異の存在または不在を検出するためにプライマーを使用するための指示書を含み得る。キットはさらに、がん患者由来の試料における本明細書に記載のHER2エクソン21変異について陽性であると同定することが、チロシンキナーゼ阻害剤であるポジオチニブまたはアファチニブまたは構造的に類似する阻害剤に対する感受性の指標となることを示す、診断目的のための指示書を含み得る。キットはさらに、がん患者由来の試料における本明細書に記載のHER2エクソン21変異について陽性であると同定することが、患者がポジオチニブ、アファチニブ、または構造的に類似する阻害剤を用いて治療されるべきであることを示すことを示す、指示書を含み得る。
V.実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。当業者であれば、後に続く本実施例において開示された技術は、本発明の実施において十分に機能することが本発明者により見出された技術であり、それ故に、その実施のための好ましいモードを構成するものとして考慮することができる、ということを理解するべきである。しかし、当業者であれば、本開示に照らして、本明細書において開示された特定の実施形態において多数の変更を加えることができること、そして本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似する結果を依然として得ることができること、を理解するべきである。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。当業者であれば、後に続く本実施例において開示された技術は、本発明の実施において十分に機能することが本発明者により見出された技術であり、それ故に、その実施のための好ましいモードを構成するものとして考慮することができる、ということを理解するべきである。しかし、当業者であれば、本開示に照らして、本明細書において開示された特定の実施形態において多数の変更を加えることができること、そして本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似する結果を依然として得ることができること、を理解するべきである。
実施例1-HER2エクソン21変異を有するがん細胞に対する薬物の同定
HER2変異は膀胱、胃、および胆管のがんにおいて最も高い頻度で生じる:がんの種類間でのHER2変異の多様性を理解するために、cBioPortal、MD Anderson Cancer Center、およびFoundation Medicineからのコホート、ならびにGuardant HealthからのcfDNAコホートを含む、複数のデータベースを照会した。全データベースにわたって、全ての非同義HER2変異を25種類の異なるがんの種類の範囲内で分析した(表2)。HER2変異についての加重平均頻度を計算した。AACR GENIEデータベース(Meric-Bernstam et al,2018)で観察されたものと同様に、HER2変異は、膀胱(8.3%)、胆管(5.3%)、および胃(4.5%)のがんにおいて最も高い頻度で生じ(図1A);かつHER2エクソン20変異は、小腸(1.8%)、肺(1.5%)、および***(0.9%)のがんにおいて最も高い頻度で生じた(図1B)。
HER2変異は膀胱、胃、および胆管のがんにおいて最も高い頻度で生じる:がんの種類間でのHER2変異の多様性を理解するために、cBioPortal、MD Anderson Cancer Center、およびFoundation Medicineからのコホート、ならびにGuardant HealthからのcfDNAコホートを含む、複数のデータベースを照会した。全データベースにわたって、全ての非同義HER2変異を25種類の異なるがんの種類の範囲内で分析した(表2)。HER2変異についての加重平均頻度を計算した。AACR GENIEデータベース(Meric-Bernstam et al,2018)で観察されたものと同様に、HER2変異は、膀胱(8.3%)、胆管(5.3%)、および胃(4.5%)のがんにおいて最も高い頻度で生じ(図1A);かつHER2エクソン20変異は、小腸(1.8%)、肺(1.5%)、および***(0.9%)のがんにおいて最も高い頻度で生じた(図1B)。
HER2変異はHER2のチロシンキナーゼドメインにおいて最も高い頻度で生じ、かつ変異ホットスポットは悪性腫瘍ごとに異なる:次に、変異の頻度を、cBioPortalおよびMD Andersonで報告されたHER2受容体のさまざま領域の範囲内で分析した。全てのがんの種類にわたって、HER2変異は、チロシンキナーゼドメイン(46%)において最も高い頻度で生じ、それには、エクソン20(20%)、エクソン19(11%)、およびエクソン21(9%)での変異が含まれた(図2A)。加えて、細胞外ドメイン変異は37%がHER2変異で構成された。照会した全てのがんにわたって、最もよく見られるHER2変異は、p.S310F/Y(11.0%)、p.Y772_A775dupYVMA(5.7%)、p.L755P/S(4.6%)、p.V842I(4.4%)、およびp.V777L/M(4.0%)であった(図2E)。肺がんでは、HER2変異の大部分はエクソン20内で生じ(48%)、Y772_A775dupYVMAは全HER2変異の34%を含んだ(図2B、2F)。乳がんでは、HER2変異の大部分はエクソン19内で生じ(37%)、L755変異がHER2変異の22%で最も高い保有率であった(図2C)。一方で、1つのバリアントが優勢であった肺がんとは異なり、乳がんでは、エクソン19変異内により多くの変異多様性が存在した(図2G)。結腸直腸がんでは、HER2変異は、エクソン21(23%)および細胞外ドメイン(23%)において最も高い頻度で生じ、エクソン21におけるV842Iバリアントが最も高い保有率であった(19%)(図2D、2H)。
Y772dupYVMAはがんの種類全てにわたって最もよく見られるHER2エクソン20挿入変異である:HER2エクソン20変異は、HER2のチロシンキナーゼドメイン内で最もよく生じる変異であり(全HER2変異の16%かつチロシンキナーゼドメイン変異の43%)、HER2エクソン20挿入変異は依然として臨床上の課題である。エクソン20挿入の多様性および保有率を理解するために、HER2エクソン20挿入配列の頻度を、cBioportalデータベース、MD Andersonデータベース、およびGuardant Healthデータベースにおいてがんの種類ごとに分析した。Y772dupYVMA挿入は、全HER2エクソン20挿入の70%を含む最もよく見られるHER2エクソン20挿入であり、p.G778dupGSP(14%)およびp.G776del insVC(9%)挿入は、2番目および3番目に高い頻度で生じた(図9A)。NSCLC(N=362)におけるエクソン20挿入変異はエクソン20挿入変異の最大の多様性を示し(図9B)、乳がん(N=30)におけるエクソン20挿入変異は、挿入配列の多様性はほとんど示さず、3種類の異なるバリアントのみが報告された(図9C)。その他のがんの種類では、さらなる挿入変異はわずかにしか認められず、Y772およびG778での重複が分析した全てのがんの種類において最も高い頻度で生じた(図9D)。
頻繁に検出されるHER2の変化は活性化変異である:よく見られるHER2変異の機能的影響を評価するために、エクソン19、20、および21間で最も頻繁に検出された16個のHER2変異をBa/F3細胞に安定して発現させた。試験した全16個のHER2変異は、Ba/F3細胞のIL-3非依存的な生存を誘導することが認められた(図3A~C)。さらに、これら16個のHER2変異の発現は、リン酸化HER2の発現をもたらし(図10A)、これらの変異が受容体活性化をもたらすことを示した。
ポジオチニブは、試験した最も強力なTKIであり、かつ最もよく見られるHER2変異をインビトロで阻害した:最近の報告は、HER2変異体疾患の前臨床モデルにおける共有結合型のキナゾリンアミンベースのTKI(すなわち、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、ネラチニブ)の有効性を強調しているが、アファチニブ、ダコミチニブ、およびネラチニブの臨床試験は低いORR、ならびに患者アウトカムにおいてがん特異的な差異およびバリアント特異的な差異を有している。最もよく検出されるHER2バリアント間での薬物感受性を体系的に評価するために、HER2変異体Ba/F3細胞のパネルを、11種類の共有結合型および非共有結合型のEGFRおよびHER2 TKIに対してスクリーニングを行った。HER2変異体は、非共有結合型阻害剤、ラパチニブおよびサパチニブ(sapatinib)に対して強力な耐性を示した(図4A)。共有結合型TKIオシメルチニブ、イブルチニブ、およびナザルチニブは、エクソン20変異を発現する細胞における細胞生存度を抑制するのに有効ではなかった;しかしながら、これらのTKIは、D769バリアントを発現する細胞に対しては活性を示した(図4A)。比較して、共有結合型のキナゾリンアミンベースのTKI、アファチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、タルロキソチニブ-TKI、およびポジオチニブは、3つのエクソン全てにわたってHER2変異体に対する阻害性の活性を有した(図4A)。試験した全てのHER2変異バリアントおよびTKIの間で、ポジオチニブが最も低い平均IC50を有し、かつアファチニブ、ネラチニブ、またはタルロキソチニブ-TKIより細胞生存度を低下させるのに有意に効果的であった(図4B)。加えて、ポジオチニブは、HER2エクソン19および20変異に対してアファチニブ、ネラチニブ、またはタルロキソチニブ-TKIのいずれかより有意に有効であったが、エクソン21変異体に対する平均IC50には有意差はなく(図4C~E)、変異位置が薬物結合に影響を与えることを示唆した。さらに、エクソン19内のL755SおよびL755Pバリアントは、試験したTKI全てにわたって薬物感受性において有意差を有し(図4F)、この部位での特定のアミノ酸変化が薬物結合親和性に影響を与えたことを示した。
HER2変異の位置およびアミノ酸変化は薬物結合親和性に影響を及ぼす:変異の位置およびアミノ酸変化がどのように薬物結合親和性および抑制効果に影響を及ぼすことができるかをさらに理解するために、分子動力学シミュレーションを用いて、これらの変異がHER2キナーゼドメインの構造およびダイナミクスにどのように影響を及ぼすかを調べた。L755S、L755P、Y772dupYVMA、およびV777L HER2変異体の分子モデル(図11A)を、鋳型として公的に入手可能であるX線構造(PDB 3PP0)を使用して構築し、加速分子動力学に供し、タンパク質立体構造サンプリングを増やした。特にP-ループおよびα-C-ヘリックス位置に関する、サンプリングしたタンパク質立体構造の範囲は、これらのHER2変異体間で異なっていた。エクソン20変異間ですら、特にα-C-ヘリックス領域において、差は明白であり、α-C-ヘリックスの立体構造の持続が「イン」(より小さな結合ポケットを有する活性な立体構造)と「アウト」(より大きな結合ポケットを有する不活性な立体構造)との間で異なっていた。V777L変異体は「アウト」の立体構造を多数サンプリングした一方で、Y772dupYVMA変異体は「イン」と「アウト」の両方の立体構造をサンプリングした(図5A)。全体的に見て、これらの立体構造状態の差は、V777L変異体より10倍を上回る頻度で「イン」の立体構造(図5B)で存在するY772dupYVMA変異体、および平均して、V777Lと比較してY772dupYVMAでのより小さな結合ポケット(図5Cおよび11B)をもたらした。加えて、ネラチニブはα-C-ヘリックスに向けて方向づけられたピリジル環を含むことから、Y772dupYVMAのより小さな結合ポケットは、V777Lと比較してY772dupYVMAに対するネラチニブの効力を弱める原因になる可能性がある。
HER2変異体結合ポケット体積のさらなる分析(図10B)は、同じ残基での変異がタンパク質立体構造に対して劇的に異なる作用を有し得ることを実証した。具体的には、L755P変異のプロリン残基は、水素結合ドナーを欠いており、それぞれL755とV790との間のβ3鎖とβ5鎖との間の骨格水素結合を破壊する。これらの2本のβ鎖間の安定化の欠如は、β-シートの不安定化およびキナーゼヒンジ領域における構造的再配列をもたらした(図5D)。具体的には、L755PのL800残基が活性部位内に突出し、ポケットサイズを大幅に低下させた。β3鎖立体構造の変化はまた、P-ループを内向きに崩壊させ、ポケット体積をさらに低下させ、多くのTKIに対するこの変異体の感受性をより低下させた。さらに、ヒンジ可動性の変化はまた、キナーゼ活性化において役割を果たす可能性がある。L755P変異体立体構造のこれらの明らかな変化は、L755S変異体の挙動と対照的であり、野生型HER2により類似している立体構造とポケット体積プロファイルを有した(図11B)。
HER2変異体ヒトがん細胞株はポジオチニブに対して増強された感受性を示した:HER2阻害剤を試験した臨床研究によって、がんの種類特異的な薬物感受性の差が明らかにされている(Hyman et al,2018)。共有結合型のキナゾリンアミンベースのTKIがHER2変異体疾患のモデルにおいて活性を有するかどうかを判定するために、EGFR/HER2 TKIのパネルをヒトがん細胞株において試験した。前腫瘍性MCF10A乳腺上皮細胞にHER2エクソン20変異をトランスフェクトし、12種類のEGFR/HER2 TKIに対する感受性をインビトロで評価した。G776del insVC、Y772dupYVMA、またはG778dupGSP HER2変異を発現するMCF10A細胞はポジオチニブに対して最も感受性を有し、それぞれ12nM、8.3nM、および4.5nMのIC50値であった(図6A~C)。比較して、タルロキソチニブ-TKIおよびネラチニブはそれぞれ、21nMおよび150nMの平均IC50値を生じ(図6A~C)、ポジオチニブは、タルロキソチニブ-TKIおよびネラチニブよりそれぞれ2.6倍および19倍超強力であることを示した(p<0.001)。さらに、ポジオチニブおよびネラチニブによるMCF10A HER2 G776delinsVC細胞のウエスタンブロッティングは、ポジオチニブは10nMでp-HER2を完全に抑制するが、ネラチニブはそうではないことを示した(図12A)。野生型(WT)HER2は、Ba/F3細胞をIL-3非依存的に成長するように形質転換しないことから、MCF10A細胞を用いて、WT HER2と比較した変異体HER2についてのTKIの選択性を判定した。この目的のために、選択性インデックス(SI、IC50値 変異体/ IC50値 WT)を各阻害剤について計算し、ポジオチニブがMCF10A細胞株において試験した最も変異体選択的なTKI(SI=0.028)であり、ピロチニブ(SI=0.063)およびタルロキソチニブ-TKI(SI=0.111)がそれに続くことが認められた(図6D)。Ba/F3細胞を用いて得られたデータ(図3C)と一致して、HER2エクソン19変異体結腸直腸がんのモデル(CW-2)において、ポジオチニブ、タルロキソチニブ-TKI、およびネラチニブ間の感受性の差はあまり劇的ではないが、有意であり(p=0.02およびp=0.0004)、それぞれ3.19nM、4.24nM、および68.8nMの平均IC50値であった(図6E)。さらに、CW-2結腸直腸細胞の異種移植片マウスモデルでは、21日目に、ポジオチニブ(5mg/kg)で処置した動物は、ビヒクル処置群と比較して腫瘍体積で58%の低減を示していた(p=0.011)。これと比較して、ネラチニブ(30mg/kg)で処置した動物は、ビヒクル対照と比較して増加した腫瘍体積(28%)を示し(p=0.023)、かつアファチニブ(20mg/kg)処置は、ビヒクル対照と比較して腫瘍成長に有意な影響を及ぼさなかった(図6F、13)。
ポジオチニブはHER2変異を有するNSCLC患者において抗腫瘍活性を有する:これらの前臨床データおよびエクソン20変異に対する以前に発表された研究(Robichaux et al,2018)に基づき、EGFRおよびHER2エクソン20変異体NSCLCにおけるポジオチニブの医師主導型第II相臨床試験(NCT03066206)を開始した。進行、死亡、または脱落まで、患者を毎日経口でのポジオチニブ16mgにより処置した。客観的奏効をRECIST v1.1に基づき8週毎に評価した。HER2エクソン20挿入変異を保有する最初の12名の評価可能な患者のうち、6/12(50%)の患者は部分奏効(PR)の最良効果を有した。この奏効は、2ヶ月後に連続スキャンによって5/12で確認された(確定客観的奏効率、42%)(図7A)。これらの12名の患者のうち、2名の患者は、最初の効果判定時に進行(PD)を有し、83%の病勢コントロール率(DCR)が得られた。2018年12月の時点で、12名の患者のうち10名が継続中であり、最初の12名の患者の中央値PFSは5.6ヶ月であった(図7B)。これまで、この試験に含まれる全ての患者は、2つの最もよく見られるHER2エクソン20挿入、Y772dupYVMAおよびG778dupGSPのうち一方を保有した(図7A)。Y772dupYVMA変異を有する1名のNSCLC患者の処置前および処置後(8週)の代表的な画像は、右肺において強い腫瘍の縮小を示した(図7C)。前治療歴の数を含む患者特性は表3に認められる。加えて、HER2エクソン19点変異、L755を保有する1名の多数の前処置を受けたNSCLC患者は、コンパッショネートケア使用プロトコール(C-IND18-0014)で処置された。患者は毎日16mgポジオチニブで処置され、4週で腫瘍の縮小を有した(図7D、白枠)。患者は、RECIST v1.1に準拠する安定(SD)(標的病変での-12%減少)を有した。患者は、明らかな疾患進行が画像化され、ポジオチニブが中止されるまで、7ヶ月超にわたり病勢コントロールを有しポジオチニブを続けた。患者は、ポジオチニブ処置の最後に臨床的に良好であり、続けてさらなる全身治療を受けた。
ポジオチニブとT-DM1処置との組み合わせは抗腫瘍活性を増強する:HER2陽性乳がんモデルにおけるHER2 TKIラパチニブおよびEGFR変異体NSCLCモデルにおけるEGFR阻害剤の以前の試験は、TKI処置が細胞表面上での受容体蓄積の増加をもたらすこと、および増加した細胞表面HER2/EGFRが抗体依存性細胞障害(ADCC)に対する感受性を増加させることを示している。ポジオチニブ処置が細胞表面上の総HER2受容体発現を増加させるかどうかを判定するために、細胞表面HER2発現を、低用量ポジオチニブ処置の24時間後にFACSにより分析した。平均して、ポジオチニブ処置が細胞表面HER2発現を2倍増加させる(図8A、p<0.0001)ことが認められた。次に、ポジオチニブとT-DM1との組み合わせが細胞生存度をインビトロで低減させ得るかどうかを試験した、T-DM1単独はMCF10A HER2変異体細胞株の生存度を抑制しなかったが、T-DM1とポジオチニブとの組み合わせは、用量依存的にいずれかの作用物質単独より有意に低いIC50値をもたらしたことが認められた(図8B)。これらの知見をインビボで検証するために、低用量のポジオチニブと単回用量のT-DM1との組み合わせをHER2変異体NSCLC PDXモデル、HER2 Y772dupYVMAで試験した(図8C)。治療に対する反応を評価するために、最良効果からの腫瘍倍加までの時間として定義される、無増悪生存期間(PFS)を決定した。ビヒクル対照を受けたマウスは、3日の中央値PFS(mPFS)を有したのに対して、低用量のポジオチニブまたはT-DM1を受けたマウスはそれぞれ、15日および27日のmPFSを有した。しかしながら、低用量ポジオチニブとの組み合わせでの単回用量のT-DM1を受けた(14/20)マウスは、45日目に無腫瘍状態のままであった(図8D)。さらに、最良効果の時点、15日目に、低用量ポジオチニブ(2.5mg/kg)と単回用量のT-DM1(10mg/kg)の組み合わせは、T-DM1単独を受けた2/9マウスまたは低用量ポジオチニブを受けた0/12マウスと比較して、20/20マウス(100%)で完全な腫瘍の退縮をもたらした(図8C~F)。30日目までに、腫瘍成長はT-DM1単独を受けた全てのマウスで始まったが;しかしながら、組み合わせ処置を受けた14/20マウスでは、腫瘍再発生のエビデンスはなかった(図8F、G)。
本明細書において、HER2変異はさまざまな腫瘍型で生じるが、特異的変異ホットスポットは悪性腫瘍ごとに異なっていることを報告する。さらに、HER2 TKIに対する感受性は、変異位置間で不均一であり、HER2エクソン20挿入およびL755P変異は、おそらく薬物結合ポケットの体積の低減のために、HER2 TKIの大部分に対して耐性を有する。さらに、ポジオチニブは、HER2エクソン20挿入およびL755P変異を有するNSCLC患者において臨床的有効性を有する強力な汎HER2変異体選択的阻害剤として特定された。最後に、ポジオチニブ処置は細胞表面上でのHER2の蓄積を誘導すること、およびポジオチニブとT-DM1処置との組み合わせがインビトロおよびインビボでの抗腫瘍活性を増強させることを確立した。
汎がん分析は、HER2変異ホットスポットは、がんの種類ごとに異なっており、かつインビトロでHER2 TKIに対して異なる感受性を有し、臨床的有効性に影響を及ぼす可能性があることを示している。SUMMIT試験では、ネラチニブは、乳がん患者において最も高い有効性を生じ、応答者の大部分がL755S、V777L、またはL869R変異について陽性であった。インビトロでのBa/F3薬物スクリーニングでは、これらの変異は低IC50値と相関した。これに対して、結腸直腸がんを有する患者はネラチニブに反応しなかった。この臨床的観察と一致して、V842I変異は結腸直腸がんの症例で最もよく見られるHER2変異であり、この特異的変異は薬物スクリーニングアッセイにおいてネラチニブに対して感受性を有さなかったことが認められた。これらのデータは、悪性腫瘍間での異なるTKI感受性が、一部において、がん特異的変異ホットスポットによって説明され、薬物感受性に直接影響を及ぼす可能性があることを示唆する。しかしながら、HER2変異の分布が腫瘍型ごとに異なっている理由、およびある特定の変異が異なる腫瘍型でも類似の薬物応答を生じるかどうかについて、重大な問題が残っている。SUMMIT試験からのデータは、特定のエクソン20挿入は乳がん患者におけるネラチニブ感受性と関連したものの、これらの同一の変異は、全ての他のがんの種類では耐性と関連していることを示し、さらなる調査に値する感受性のこれらの腫瘍型特異的な差の根底にある潜在的なメカニズムが存在し得ることを示した。
エクソン20挿入変異およびエクソン19 L755P変異は、ほとんどのHER2 TKIに対して耐性を有する。インビトロでの薬物スクリーニングは、エクソン20挿入変異およびL755P変異が、試験した各TKIで最も高いIC50値を有したことを示した。分子動力学シミュレーションによって、これらの変異が、薬物結合ポケットの全体のサイズおよび可動性に影響を及ぼす立体構造の変化を誘導することが明らかにされた。まとめると、これらのインビトロおよびインシリコでの知見は、HER2エクソン20挿入変異を有する患者は歴史的にTKIに対する反応が乏しかったという臨床的観察と一致する。エクソン20挿入が高い頻度で生じる肺がんでは、HER2エクソン20挿入変異を保有する患者は、ネラチニブ、ダコミチニブ、およびアファチニブに対してそれぞれ、0%、11.5%、および18.2%~18.8%の奏効率を有した。さらに、L755S変異はネラチニブに対して反応することが示されている一方で、L755P変異は、TKIおよび抗体-薬物コンジュゲートの両方に対して強い耐性を有する。
実施例2-材料および方法
HER2変異保有率およびバリアント頻度の分析:MD Anderson Cancer Center、cBioPortal、Foundation Medicine、またはGuardant Healthからのデータベースで報告された各HER2変異の頻度を決定するために、各データベースを個別に照会し、次いで、頻度を各データベースにおける患者の総数によって加重し、加重平均として報告する。cBioPortalにおけるがんの種類間でのHER2変異の頻度を決定するために、全非重複(all non-overlapping)試験を選択し、エクスポートした。重複(overlapping)試験では、最大のデータセットのみを用いた。MD Anderson Cancer CenterでのHER2変異頻度を決定するために、Institute for Personalized Cancer Therapyデータベースを、がんの種類に非依存的に全てのHER2変異について照会した。Foundation MedicineからのHER2エクソン20変異の頻度を決定するために、HER2欠失、フレームシフト、挿入、および点変異を有する患者の数の非特定化されたデータを表にし、5つ未満の変異を有するがんの種類を除外した。最後に、Guardant HealthでのHER2エクソン20変異の頻度を決定するために、Guardant360臨床データベースを、ERBB2エクソン20変異を有する2015年10月から2018年5月の間に試験した試料(70から73遺伝子パネル)について照会した。Guardant360(登録商標)は、73種類までの遺伝子におけるSNV、indel、融合、およびSNVを報告する、CLIA認証を受けたCAP/NYSDOH認可の網羅的cfDNA NGS検査である。次いで、Odegaard et al 2018で報告されたように、Guardant Healthから報告された頻度を正規化し、臨床的感度を補正した。具体的には、頻度をパーセント臨床的感度、85.9%で除算した。
HER2変異保有率およびバリアント頻度の分析:MD Anderson Cancer Center、cBioPortal、Foundation Medicine、またはGuardant Healthからのデータベースで報告された各HER2変異の頻度を決定するために、各データベースを個別に照会し、次いで、頻度を各データベースにおける患者の総数によって加重し、加重平均として報告する。cBioPortalにおけるがんの種類間でのHER2変異の頻度を決定するために、全非重複(all non-overlapping)試験を選択し、エクスポートした。重複(overlapping)試験では、最大のデータセットのみを用いた。MD Anderson Cancer CenterでのHER2変異頻度を決定するために、Institute for Personalized Cancer Therapyデータベースを、がんの種類に非依存的に全てのHER2変異について照会した。Foundation MedicineからのHER2エクソン20変異の頻度を決定するために、HER2欠失、フレームシフト、挿入、および点変異を有する患者の数の非特定化されたデータを表にし、5つ未満の変異を有するがんの種類を除外した。最後に、Guardant HealthでのHER2エクソン20変異の頻度を決定するために、Guardant360臨床データベースを、ERBB2エクソン20変異を有する2015年10月から2018年5月の間に試験した試料(70から73遺伝子パネル)について照会した。Guardant360(登録商標)は、73種類までの遺伝子におけるSNV、indel、融合、およびSNVを報告する、CLIA認証を受けたCAP/NYSDOH認可の網羅的cfDNA NGS検査である。次いで、Odegaard et al 2018で報告されたように、Guardant Healthから報告された頻度を正規化し、臨床的感度を補正した。具体的には、頻度をパーセント臨床的感度、85.9%で除算した。
Ba/F3細胞株作製およびIL-3欠乏:Ba/F3細胞株を以前に記載されている(Robichaux et al,2018)ように確立した。簡単に説明すると、12時間にわたるBa/F3細胞株のレトロウイルス形質導入によって、安定Ba/F3細胞株を作製した。リポフェクタミン2000(Invitrogen)を用いて、表1に要約したpBabe-Puroベースのベクター(AddgeneおよびBioinnovatise)をPhoenix 293T-ampho細胞(Orbigen)にトランスフェクトすることによって、レトロウイルスを作製した。形質導入の3日後に、2μg/mlピューロマイシン(Invitrogen)をRPMI培地に添加した。5日間の選択の後、細胞をFITC-HER2(Biolegend)で染色し、FACSにより選別した。次いで、IL-3の非存在下で細胞株を2週間増殖させ、Cell Titer Gloアッセイ(Progema)を用いて3日毎に細胞生存度を評価した。結果として得られた安定細胞株を、IL-3を含まない10%FBS含有RPMI-1640培地中で維持した。
細胞生存度アッセイおよびIC50推定:以前に記載された(Robichaux et al,2018)ように、Cell Titer Gloアッセイ(Promega)を用いて細胞生存度を測定した。簡単に説明すると、384ウェルプレート(Greiner Bio-One)に、1ウェルあたり2000~3000個の細胞を技術的に三連で播種した。細胞を、1ウェルあたり40μLの最終体積で7種類の異なる濃度のチロシンキナーゼ阻害剤またはビヒクル単独で処理した。3日後、11μLのCell Titer Gloを各ウェルに添加した。プレートを15分間振とうし、FLUOstar OPTIMAマルチモードマイクロプレートリーダー(BMG LABTECH)を用いて、生物発光を測定した。生物発光の値をDMSO処理細胞に対して正規化し、正規化した値を、可変傾斜を用いる正規化データに対する非線形回帰フィットを用いてGraphPad Prismにてプロットした。IC50値を50%阻害でGraphPad Prismにより計算した。
リン酸化HER2および総HER2についてのELISAならびにIC50値との相関関係:上記に記載される親Ba/F3細胞株およびHER2変異を発現するBa/F3細胞株の各々から、タンパク質を回収した。5μg/mlのタンパク質を各ELISAプレートに添加し、リン酸化HER2(Cell signaling、#7968)および総HER2(Cell Signaling、#7310)について製造元の指示書に記載されているようにESLISAを実施した。ELISAにより決定された総HER2に対するp-HER2の比率を得ることによって、相対的p-HER2発現を測定した。相対的p-HER2比率を、上記のように計算したポジオチニブIC50値に対してプロットした。ピアソン相関係数およびp値をGraphPad Prismによって決定した。
チロシンキナーゼ阻害剤およびT-DM1:MedChem Expressから購入したEGF816およびピロチニブを除いて、全ての阻害剤をSelleck Chemicalから購入した。全ての阻害剤をDMSOで10mMの濃度にて溶解し、-80℃で貯蔵した。阻害剤は、2回の凍結融解サイクルの後には廃棄されるように制限した。T-DM1は、M.D.Anderson Cancer Centerの施設内薬局から購入し、再構成した。
分子動力学シミュレーション:HER2変異体のタンパク質構造モデルを、MOEコンピュータプログラム(Chemical Computing Group)を用いて、インシリコ変異をPDB 3PP0 X線構造に導入することによって構築した。NAMDシミュレーションパッケージを用いて、古典および加速分子動力学シミュレーションを実施した。さらなる詳細を補足情報(Supplemental Information)欄において提供する。
ヒト細胞株:MCF10A細胞をATCCから購入し、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、5%ウマ血清(sigma)、20ng/ml EGF、0.5mg/mlヒドロコルチゾン、および10μg/mlインスリンを追加したDMEM/F12培地で培養した。レトロウイルス形質導入によって、安定発現細胞株を作出し、リポフェクタミン2000(Invitrogen)を用いて表1に要約したpBabe-Puroベースのベクター(Addgene and Bioinnovatise)をPhoenix 293T-ampho細胞(Orbigen)にトランスフェクトすることによって、レトロウイルスを作製した。形質導入の2日後、0.5μg/mlピューロマイシン(Invitrogen)をRPMI培地に添加した。14日間の選択の後、細胞を上記のような細胞生存度アッセイで試験した。CW-2細胞はMTA下でRiken細胞株データベースによって提供され、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI中で維持された。
インビボ異種移植片試験:CW-2細胞株異種移植片を、50%マトリゲル中の1×106個の細胞を6週齢のメスnu/nuヌードマウスに注入することによって、作出した。腫瘍が350mm3に達したら、マウスを4群:20mg/kgアファチニブ、5mg/kgポジオチニブ、30mg/kgネラチニブ、またはビヒクル対照(dH2O中に、0.5%メチルセルロール、2%Tween-80)に無作為化した。腫瘍体積を週に3回測定した。マウスは月曜日~金曜日(週に5日)薬物を受けたが、水曜日に投与を始め、最初の3日の投与後に2日の休薬日を与えた。
Y772dupYVMA PDXマウスをJax Labsから購入した(Model#TM01446)。HER2 Y772dupYVMAを発現する腫瘍由来の断片を、5~6週齢のメスNSGマウス(Jax Labs #005557)に接種した。マウスを週に3回測定し、腫瘍が200~300mm3の体積に達したら、マウスを以下の4つの処置群に無作為化した:ビヒクル対照(dH2O中に、0.5%メチルセルロール、0.05%Tween-80)、2.5mg/kgポジオチニブ、10mg/kg T-DM1、または2.5mg/kgポジオチニブと10mg/kg T-DM1との組み合わせ。腫瘍体積および体重を週に3回測定した。2.5mg/kgポジオチニブで処置されるマウスは、薬物を月曜日~金曜日(週に5日)に経口で受けた。10mg/kg T-DM1で処置されるマウスは、無作為化の日にT-DM1の1回の静脈内(IV)投与を受けた。ポジオチニブとT-DM1との組み合わせで処置されるマウスは、T-DM1の1回IV投与を受け、T-DM1の投与の3日後に、週に5日2.5mg/kgポジオチニブを開始した。マウスの体重が10%を上回って低下するか、または20グラム未満に低下した場合には、マウスに投与の休みを与えた。無増悪生存期間は、2回の連続する測定での最良奏効から腫瘍倍加までとして定義された。完全退縮は、腫瘍量の95%を上回る減少として定義され、完全退縮を伴うマウスでは、腫瘍倍加は、3回以上の連続する測定で75mm3を上回ると定義された。実験は、Good Animal Practicesにしたがって、MD Anderson Cancer Center Institutional Animal Care and Use Committee(Houston、TX)の承認を得て、完了した。
FACS:HER2変異を過剰発現するMCF10A細胞を6ウェルプレート中に一晩播種し、次いで、10nMポジオチニブで処理した。24時間後、細胞をPBSで2回洗浄し、トリプシン処理した。次いで、細胞をPBS中0.5%のFBSで再懸濁し、Biolegend(#324404)からの抗HER2-FITC抗体により氷上で45分間染色した。細胞をPBS中0.5%FBSで2回洗浄し、フローサイトメトリーにより分析した。IgGおよび未染色対照をゲーティングに用いた。
ウエスタンブロッティング:ウエスタンブロッティングのために、細胞をPBSで洗浄し、RIPPA溶解バッファー(ThermoFisher)およびプロテアーゼ阻害剤カクテル錠(Roche)で溶解した。タンパク質(30~40μg)を、BioRadから購入したゲルにロードした。BioRadセミドライトランスファーを用い、次いで、pHER2、HER2、pPI3K、PI3K、p-AKT、AKT、p-ERK1/2、およびERK1/2(1:1000;Cell Signaling)に対する抗体を用いてプローブした。ブロットを、ローディング対照としてビンクリンまたはβ-アクチンに対する抗体(Sigma-Aldrich)でプローブし、ECLウエスタンブロッティング基質(Promega)を用いて曝露した。
HER2発現レベルおよびBa/F3変異体IC50との相関性:タンパク質をBa/F細胞株から回収し、総HER2について製造元の指示書により記載されるようにELISAを実施した(Cell Signaling,#7310)。ELISAにより測定された相対的発現を、上記のように計算されたIC50値に対してプロットした。ピアソン相関係数およびp値をGraphPad Prismによって決定した。
臨床試験およびCIND識別番号:患者は、コンパッショネート使用プロトコール(MD Anderson Cancer Center CIND-18-0014)または臨床試験NCT03066206のいずれかでのポジオチニブによる処置に対する書面でのインフォームドコンセントを提出した。プロトコールはMD Anderson Cancer Center施設内審査委員会およびアメリカ食品医薬品局(Food and Drug Administration)の両方により認可を受けている。
本明細書において開示され、特許請求される方法の全ては、本開示に照らして、過度の実験を行うことなく、構築および実施することができる。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態に関連して説明されてきたが、当業者には、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書において記載された方法および工程、または方法の工程の順序に変更が適用されてもよいことが、明らかであろう。より具体的には、化学的および生理的に関連する特定の薬剤が本明細書に記載の薬剤の代わりに用いられてもよく、それらが同じまたは同様の結果に到達し得ることは、明らかであろう。当業者には明らかである全てのかかる同様の置換および修飾は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の精神、範囲、および概念の範囲内であるとみなされる。
Claims (59)
- 対象においてがんを治療する方法であって、有効量のポジオチニブを該対象に投与する工程を含み、該対象が1つ以上のHER2エクソン21変異を有すると判定されている、該方法。
- 前記ポジオチニブがポジオチニブ塩酸塩としてさらに定義される、請求項1記載の方法。
- 前記ポジオチニブ塩酸塩が錠剤として製剤化される、請求項2記載の方法。
- 前記1つ以上のHER2エクソン21変異が、アミノ酸832~883に点変異、挿入、および/または1~18個のヌクレオチドの欠失を含む、請求項1~3のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、2つ、3つ、または4つのHERエクソン21変異を有すると判定されている、請求項1~4のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象がチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されたことがある、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、以前に投与された前記チロシンキナーゼ阻害剤に対して耐性を有する、請求項6記載の方法。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ラパチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、イブルチニブ、ナザルチニブ、またはベラチニブ(beratinib)である、請求項7記載の方法。
- 前記1つ以上のHER2エクソン21変異が、V842、R868、およびL869からなる群より選択される1つ以上の残基に存在する、請求項4記載の方法。
- 前記1つ以上のHER2エクソン21変異が残基V842および/またはR868に存在する、請求項4記載の方法。
- 前記対象が、残基C797にEGFR変異を有さないと判定されている、請求項1~10のいずれか一項記載の方法。
- 前記1つ以上のHER2エクソン21変異が、V842I、R868W、およびL869Rからなる群より選択される、請求項1~11のいずれか一項記載の方法。
- 前記1つ以上のHER2エクソン21変異がV842Iおよび/またはR868Wである、請求項1~12のいずれか一項記載の方法。
- 患者由来のゲノム試料を分析することにより前記対象がHER2エクソン21変異を有すると判定された、請求項1~13のいずれか一項記載の方法。
- 前記ゲノム試料が、唾液、血液、尿、正常組織、または腫瘍組織から単離される、請求項15記載の方法。
- HER2エクソン21変異の存在が核酸配列決定またはPCR分析によって判定される、請求項1~15のいずれか一項記載の方法。
- 前記ポジオチニブが経口的に投与される、請求項1~16のいずれか一項記載の方法。
- 前記ポジオチニブが5~25mgの用量で投与される、請求項1~17のいずれか一項記載の方法。
- 前記ポジオチニブが、8mg、12mg、または16mgの用量で投与される、請求項1~18のいずれか一項記載の方法。
- 前記ポジオチニブが毎日投与される、請求項1~19のいずれか一項記載の方法。
- 前記ポジオチニブが継続的に投与される、請求項1~20のいずれか一項記載の方法。
- 前記ポジオチニブが28日サイクルで投与される、請求項1~21のいずれか一項記載の方法。
- さらなる抗がん療法を実施する工程をさらに含む、請求項1~22のいずれか一項記載の方法。
- 前記さらなる抗がん療法が、化学療法、放射線療法、遺伝子療法、手術、ホルモン療法、抗血管新生療法、または免疫療法である、請求項23記載の方法。
- 前記ポジオチニブ投与および/または抗がん療法が、静脈内に、皮下に、骨内に、経口的に、経皮的に、持続型放出にて、制御型放出にて、遅延型放出にて、坐剤として、または舌下に、実施される、請求項23または24記載の方法。
- 前記ポジオチニブを投与することおよび/または抗がん療法を実施することが、局所的実施、局部的実施、または全身的実施を含む、請求項23~25のいずれか一項記載の方法。
- 前記ポジオチニブ投与および/または抗がん療法が2回以上実施される、請求項23~26のいずれか一項記載の方法。
- 前記がんが、口腔がん、中咽頭がん、上咽頭がん、呼吸器がん、泌尿生殖器がん、消化器がん、中枢神経系組織もしくは末梢神経系組織のがん、内分泌もしくは神経内分泌がんまたは造血系のがん、神経膠腫、肉腫、がん腫、リンパ腫、黒色腫、線維腫、髄膜腫、脳がん、中咽頭がん、上咽頭がん、腎臓がん、胆道がん、褐色細胞腫、膵島細胞がん、リー・フラウメニ腫瘍、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、骨肉腫、多発性神経内分泌腫瘍I型およびII型、乳がん、肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、食道がん、気管がん、肝臓がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、精巣がん、結腸がん、直腸がん、または皮膚がんである、請求項1~27のいずれか一項記載の方法。
- 前記がんが非小細胞肺がんである、請求項1~28のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項1~29のいずれか一項記載の方法。
- 1つ以上のHERエクソン21変異を有すると判定された対象において使用するための、ポジオチニブを含む薬学的組成物。
- 経口組成物としてさらに定義される、請求項31記載の組成物。
- 5~25mgのポジオチニブを含む、請求項31または32記載の組成物。
- 8mg、12mg、または16mgのポジオチニブを含む、請求項31~33のいずれか一項記載の組成物。
- 前記ポジオチニブがポジオチニブ塩酸塩としてさらに定義される、請求項31~34のいずれか一項記載の組成物。
- 錠剤として製剤化されている、請求項31~35のいずれか一項記載の組成物。
- 前記1つ以上のHER2エクソン21変異が、アミノ酸832~883に点変異、挿入、および/または1~18個のヌクレオチドの欠失を含む、請求項31~36のいずれか一項記載の組成物。
- 前記対象が、2つ、3つ、または4つのHERエクソン21変異を有すると判定されている、請求項31~37のいずれか一項記載の組成物。
- 前記1つ以上のHER2エクソン21変異が、V842、R868、およびL869からなる群より選択される1つ以上の残基に存在する、請求項37記載の組成物。
- 前記1つ以上のHER2エクソン21変異が残基V842および/またはR868に存在する、請求項37記載の方法。
- 前記対象が、残基C797にEGFR変異を有さないと判定されている、請求項31~40のいずれか一項記載の組成物。
- 前記1つ以上のHER2エクソン21変異が、V842I、R868W、およびL869Rからなる群より選択される、請求項31~41のいずれか一項記載の組成物。
- 前記1つ以上のエクソン21変異がV842Iおよび/またはR868Wである、請求項31~42のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が抗がん療法によって治療中である、請求項31~43のいずれか一項記載の組成物。
- がんを有する対象におけるポジオチニブ単独または第2の抗がん療法と組み合わせたポジオチニブに対する応答性を予測する方法であって、患者から得られたゲノム試料におけるHER2エクソン21変異を検出する工程を含み、該試料が該HER2エクソン21変異の存在について陽性である場合に患者がポジオチニブ単独または抗がん療法と組み合わせたポジオチニブに対して好ましい応答性を有すると予測される、該方法。
- 前記HERエクソン21変異がエクソン20挿入変異としてさらに定義される、請求項45記載の方法。
- 前記ゲノム試料が、唾液、血液、尿、正常組織、または腫瘍組織から単離される、請求項45または46記載の方法。
- HERエクソン21変異の存在が核酸配列決定またはPCR分析によって判定される、請求項45~47のいずれか一項記載の方法。
- 前記HER2エクソン21変異が、アミノ酸832~883に点変異、挿入、および/または1~18個のヌクレオチドの欠失を含む、請求項48記載の方法。
- 前記HER2エクソン21変異が、V842、R868、およびL869からなる群より選択される1つ以上の残基に存在する、請求項49記載の方法。
- 前記1つ以上のHER2エクソン21変異が残基V842および/またはR868に存在する、請求項49記載の方法。
- 前記1つ以上のHER2エクソン21変異が、V842I、R868W、およびL869Rからなる群より選択される、請求項45~51のいずれか一項記載の方法。
- ポジオチニブ単独または抗がん療法と組み合わせたポジオチニブに対する好ましい応答性が、腫瘍の大きさもしくは腫瘍量の減少、腫瘍成長の阻止、腫瘍関連疼痛の軽減、がん関連病態の軽減、がん関連症状の軽減、がんの非進行、無病期間の延長、進行までの期間の延長、寛解の誘導、転移の減少、または患者の生存性の向上を含む、請求項45~52のいずれか一項記載の方法。
- 好ましい応答性を有すると予測された前記患者に、ポジオチニブを単独でまたは第2の抗がん療法と組み合わせて投与する工程をさらに含む、請求項45~53のいずれか一項記載の方法。
- 前記ポジオチニブが経口的に投与される、請求項54記載の方法。
- 前記ポジオチニブが5~25mgの用量で投与される、請求項54または55記載の方法。
- 前記ポジオチニブが、8mg、12mg、または16mgの用量で投与される、請求項54~56のいずれか一項記載の方法。
- 前記ポジオチニブがポジオチニブ塩酸塩としてさらに定義される、請求項54~57のいずれか一項記載の方法。
- 前記ポジオチニブ塩酸塩が錠剤として製剤化される、請求項54~58のいずれか一項記載の方法。
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