JP2019519772A - Ｈｅｒ２及びｈｅｒ３の経路サブタイピングに基づく乳癌患者の薬物療法の選択方法 - Google Patents

Ｈｅｒ２及びｈｅｒ３の経路サブタイピングに基づく乳癌患者の薬物療法の選択方法 Download PDF

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Abstract

本発明で提供されるのは、乳癌のヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤を含む治療が奏効するか否かを判定する方法である。本方法は、短縮されたＨＥＲ２タンパク質、完全長ＨＥＲ２タンパク質、ＨＥＲ３タンパク質、ＰＩ３Ｋタンパク質などの様々なシグナル伝達分子の発現レベル及び／又は活性化レベルを測定することを含む。チロシンキナーゼ阻害剤による治療又は生物学的製剤による治療が奏効しやすいかどうかの判定は、シグナル伝達分子の発現レベル及び／又は活性化レベルを、特定のシグナル伝達分子の参照発現／活性化レベルと比較することを含む。
【選択図】 図１

Description

[0002]乳癌の約２５％において発生するＨＥＲ２過剰発現の結果、細胞増殖が増加し、悪い臨床結果をもたらす。ＨＥＲ２タンパク質の細胞外ドメインに対する組み換えヒト化モノクローナル抗体であるトラスツズマブは、ＨＥＲ２シグナル伝達経路をブロックするために開発されたものであり、また、転移性及び初期段階のＨＥＲ２陽性の乳癌がある女性における化学療法の効力を実質的に高めることが示されている。ＮＳＡＢＰ Ｂ−３１及びＮＣＣＴＧ Ｎ９８３１試験の共同解析の結果、ドキソルビシン及びシクロホスファミド（ＡＣ）→パクリタキセルのアジュバントレジメンへのトラスツズマブの組込みにより、ＨＥＲ２陽性の手術可能な乳癌の女性において、無病生存（ＤＦＳ）の５２％の改良が示されている。ＢＣＩＲＧ ００６試験では、ＡＣ→ドセタキセルの逐次使用レジメンにトラスツズマブを追加することにより、ＤＦＳイベントに対するリスクが同様に低減することが示された。アジュバント又はネオアジュバント化学療法（ＨＥＲＡトライアル）の終了後のトラスツズマブの投与もまた、より良好な結果をもたらした。これらの結果を基礎として、逐次ＡＣ及びそれに続くトラスツズマブとタキサンとの併用開始が、米国における、最初の手術後の、手術可能なＨＥＲ２陽性の乳癌に対するケアの標準となった。
[0003]ヒト上皮成長因子受容体は、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１／ＥｒｂＢ１、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２、ＨＥＲ３／ＥｒｂＢ３及びＨＥＲ４／ＥｒｂＢ４の４つの受容体を包含する、ＨＥＲ受容体キナーゼファミリーのメンバーである。４つの受容体はいずれも、細胞外結合ドメイン、単一の膜貫通領域、及び調節ドメインからなる。ＨＥＲ１、ＨＥＲ２及びＨＥＲ４は細胞内チロシン−キナーゼドメインを有するが、ＨＥＲ３は有さない。ＨＥＲ２にはリガンドがないが、補助受容体として機能し、実際に他のＥｒｂＢファミリーメンバーの好適なパートナーである。ヘテロ二量体ＨＥＲ２：ＨＥＲ３は、下流のシグナル伝達について最も強力である。リガンドの結合により、ＥｒｂＢ受容体のホモ及びヘテロ二量体の複数の組み合わせの形成が誘導され、細胞質キナーゼドメインの活性化がもたらされる。これにより、特定のチロシン残基のリン酸化が促進され、複数のシグナル伝達経路が刺激される。
[0004]ＥｒｂＢ受容体の超活性化（hyperactivation）は、過剰発現のため、又はリガンドにより媒介される刺激により発生し得る。ＨＥＲ２のドメインＩＶに結合するトラスツズマブは、複数の可能な機序で作用すると考えられ、それによりその抗増殖性及び治療機能を発揮でき、かかる機能には、ＨＥＲ１又はＨＥＲ３によるＨＥＲ２の二量化依存的な活性化のブロッキング、及びＨＥＲ２−Ｓｒｃ相互作用のブロッキングによる、リガンドから独立したＨＥＲ２ホモ二量体化のシグナル伝達機能の阻害が含まれる。トラスツズマブはインタクトモノクローナル抗体であるため、分子のＦｃγ部分は、免疫エフェクター細胞（例えばマクロファージ、ＮＫ細胞又は細胞障害性Ｔ細胞）上のＦｃγ受容体への結合能力によってｉｎ ｖｉｖｏ活性において重要な役割を果たし、抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）を誘発することができる。最近の臨床所見では、Ｆｃγ受容体の多型性が乳癌患者におけるトラスツズマブの奏効の決定因子である可能性があり、トラスツズマブベースの治療剤におけるＡＤＣＣの潜在的役割を裏付けると考えられている。
[0005]転移性ＨＥＲ２陽性の疾患患者は、最終的にはトラスツズマブベースの治療剤への耐性を有するようになる。トラスツズマブに対する耐性機序として複数の提案がされており、提案としては上流のシグナル伝達からヘレグリン誘導によるリガンド刺激に至るＰＩ３Ｋの超活性化、ＨＥＲ２：ＨＥＲ３などの交互の成長因子受容体のヘテロ二量体化、及び免疫エフェクター細胞への結合を低減させるＦｃγ受容体の多形現象が挙げられる。ペルツズマブ（ＨＥＲ２に対する別の抗体）は、ドメインＩＩと結合し、ＨＥＲ２：ＨＥＲ３のヘテロ二量体化を防止する。ＨＥＲ２陽性の転移性乳癌患者における、先行するトラスツズマブの試験の間に進行したペルツズマブ及びトラスツズマブのフェーズＩＩ試験（ｎ＝６６）では、２４％の全奏効率及び７．６％の完全奏効率であった。無増悪生存の中央値は５．５ヶ月であった。転移性疾患におけるフェーズＩＩＩ試験（ｎ＝８０８）において、トラスツズマブ及びペルツズマブ・プラス・ドセタキセルによる二重阻害の結果、トラスツズマブ及びドセタキセル単独と比較して無増悪生存が改善された（１２．４対１８．５ヶ月、ＨＲ ０．６２、ｐ＜０．００１）。
[0006]ＮｅｏＳｐｈｅｒｅ試験（ｎ＝４１７）において、トラスツズマブ及びペルツズマブについて、単独若しくは組み合わせのいずれか、又はドセタキセルへの追加により、局所的に進行した炎症性の乳癌の女性に対する術前評価を行った。病理学的完全奏効（ｐＣＲ）は、以下の通りであった：トラスツズマブ・プラス・ドセタキセル（ＴＨ）（２９％）、トラスツズマブ、ペルツズマブ・プラス・ドセタキセル（ＴＨＰ）（４６％）、トラスツズマブ及びペルツズマブ（ＨＰ）（１７％）、並びにペルツズマブ・プラス・ドセタキセル（ＴＰ）（２４％）。ＴＨＰによる病理学ＣＲは、ＨＰより有意に高かった（ｐ＝０．０２０）ＴＨより有意に高かった（ｐ＝０．０１４）。まとめると、これらの試験の解釈から、ＨＥＲ経路のより完全な遮断により、高いｐＣＲがもたらされることが示唆される。
[0007]下流のシグナル伝達をブロックする別の可能性のある方法は、ＨＥＲ１：１、ＨＥＲ１：２、ＨＥＲ１：３及びＨＥＲ２：３などの二量体のチロシンキナーゼ活性を、小分子阻害剤（例えばラパチニブ又はネラチニブ）によって阻害することである。ラパチニブは、転移性ＨＥＲ２陽性の局所的に進行した乳癌の患者における、第１選択治療剤としての活性を示し、２４％の全奏効率を有する。ラパチニブの承認は、進行性の、局所的に進行した、又は転移性ＨＥＲ２陽性の乳癌がある、以前にアントラサイクリン、タキサン及びトラスツズマブで治療された女性における、カペシタビンとの組み合わせ活性に基づくものであった。アントラサイクリン、タキサン及びトラスツズマブの治療レジメンは、カペシタビン単独による４．４ヶ月から、カペシタビン・プラス・ラパチニブによる８．４ヶ月までのＴＴＰの中央値における改良を有する、２２％の全奏効率を示した（ＨＲ、０．４９；９５％ ＣＩ（０．３４〜０．７１）；ｐ＝０．００００４（ログランク）、片側）。
[0008]ＮｅｏＡＬＬＴＯ試験では、患者（ｎ＝４５０）を、ラパチニブ・プラス・パクリタキセル、対するトラスツズマブ・プラス・パクリタキセル、対するラパチニブ及びトラスツズマブ・プラス・パクリタキセルの併用にランダム化した。ラパチニブ及びトラスツズマブ・プラス・パクリタキセルの併用アームにおいて、ラパチニブの投与量は、ＧＩ毒性のため、１０００ｍｇ／日から７５０ｍｇ／日まで低下させた。組み合わせアームの試験では、その第１エンドポイントは５１．３％のｐＣＲ（***）であり、それに対し、トラスツズマブ及びラパチニブアーム単独ではそれぞれ２９．５％及び２４．７％であった。ネオアジュバント、ＨＥＲ２陽性の患者におけるＧｅｐａｒｑｕｉｎｔｏ試験（ｎ＝６２０）では、エピルビシン、シクロホスファミド及びそれに続くドセタキセル（ＥＣ−ＤＯＣ）を、トラスツズマブ又はラパチニブのいずれかと比較した。ｐＣＲ率（***における侵襲性疾患でない）は、トラスツズマブアームが優勢であった（５０％対３５％（ｐ＜０．０５））。なお、ラパチニブの投与量は、慣らしフェーズにおける毒性のため減少させ、また多くの患者はラパチニブによる標的特異的治療を中断した。
[0009]２００８年のサンアントニオ乳癌シンポジウムで発表された別の研究において、先行する治療のないＨＥＲ２陽性の局所的に進行した疾患の、２つの患者コホートの結果が報告されている。４０人の患者の第１の試験では、トラスツズマブを週１回×３サイクル、続いてトラスツズマブ及びドセタキセルの組み合わせを３週毎×４サイクル行った。ｐＣＲ率は３４％であった。４９人の患者の第２のコホートでは、ラパチニブを１日１回、６週間、１５００ｍｇの総量の単剤として投与し、続いてトラスツズマブ／ドセタキセルを４サイクル行った。このコホートにおけるｐＣＲ率は、６８％であった。この試験は、低いＰＴＥＮ発現及びＰＩ３キナーゼの変異がある患者で示されるバイオマーカーに関する興味深い解析を含むものであった。トラスツズマブコホートにおけるｐＣＲ率は１８％であり、一方、ｐＣＲ率はラパチニブにおいて８７％であり、異なる作用機序を示唆するものであった。トラスツズマブに対する耐性について可能性のある機序としては、ＨＥＲ２の細胞外ドメインの***により、トラスツズマブによる奏効性が低い、腫瘍形成性が強い受容体（ｐ９５ＨＥＲ２）となること；異常なＰＴＥＮ機能；及び、ＥＧＦＲとのヘテロ二量体化で、ＥＧＦＲ活性化によるヘテロ二量体全体の活性化は維持されるが、ＨＥＲ２シグナル伝達は中断されること、が挙げられる。
[0010]ラパチニブ及びネラチニブはいずれも、ｐａｎＥｒｂＢ受容体チロシンキナーゼのＡＴＰ部位と結合し、下流のシグナル伝達経路のリン酸化及び活性化を防止する。ＢＴ４７４細胞株において、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）は、ＭＡＰＫ及びＡＫＴシグナル伝達経路のリン酸化を効果的に抑制したが、トラスツズマブは、ＨＥＲ２受容体のリン酸化又は下流のシグナル伝達イベントを完全に阻害できなかった。ＨＥＲ２を過剰発現する腫瘍異種移植において、ネラチニブは、用量依存的な腫瘍増殖を抑制することが観察されている。
[0011]別々のフェーズＩＩ試験ではあるが、同等な患者におけるラパチニブ及びネラチニブによる全奏効率は、トラスツズマブ難治性の患者（５．１％対２６％の奏効率）、及びトラスツズマブにナイーブな患者（２４％対５６％の奏効率）において、単独療法としてのネラチニブの好ましい有効性を示唆するものである。これらのデータをまとめると、乳癌患者を治療するための治療方法の選択が課題であることが示されている。ゆえに、乳癌患者の薬物療法を選択するための改良された方法に対するニーズが、本分野では存在する。
[0012]一態様において、本発明では、乳癌のヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療が奏効するか否かを判定する方法が提供される。本方法は、（ａ）ヒト対象から採取したサンプルから得られる乳癌細胞を溶解して細胞抽出物を生成することと、（ｂ）短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを測定することと、（ｃ）短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベル、及び／又はＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルとそれぞれ比較することと、（ｄ）短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベル、及び／又はＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルとそれぞれ比較した、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルの違いに基づき、乳癌のヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療が奏効するか否かを判定することと、を含む。
[0013]本発明の他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び図面より、当業者にとって明確となるであろう。
実施例１に記載の臨床試験のデザインを示す。 ＣＥＥＲ試験で分析した腫瘍サンプルについての情報を示す。 ＣＥＥＲ試験で分析したシグナル伝達分子についての情報を示す。 ステージＩＩＢ〜ＩＩＩの乳癌患者からのベースライン腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ２発現の分布を示す。 ステージＩＩＢ〜ＩＩＩの乳癌患者からのベースライン腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ２発現の分布を示す。 ステージＩＩＢ〜ＩＩＩの乳癌患者からのベースライン腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ２発現の分布を示す。これらの患者もまたＨＥＲ陽性であった。図３Ａは、リニアスケールのデータを表す。図３Ｂは、自然対数スケールのデータを表す。図３Ｃは、分位値及び四分位値の分布を示す。 ベースライン腫瘍サンプルにおける病理完全奏効の存在とＨＥＲ２発現の分布との間の相関を示す。 ベースライン腫瘍サンプルにおける病理完全奏効の存在とＨＥＲ２発現の分布との間の相関を示す。 ネラチニブに対する非奏効例、ネラチニブに対する奏効例、トラスツズマブに対する非奏効例、及びトラスツズマブに対する奏効例におけるベースライン腫瘍サンプルにおけるｐ９５ＨＥＲ２発現のレベルを示す。図５Ａは、ｐ９５ＨＥＲ２発現のレベルをサイトケラチンの発現レベルに対するｐ９５ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルの比率として表す（ネラチニブ非奏効例対ネラチニブ奏効例のｐ値＝０．００６；ネラチニブ奏効例対トラスツズマブ非奏効例のｐ値＝０．０２７）。 ネラチニブに対する非奏効例、ネラチニブに対する奏効例、トラスツズマブに対する非奏効例、及びトラスツズマブに対する奏効例におけるベースライン腫瘍サンプルにおけるｐ９５ＨＥＲ２発現のレベルを示す。図５Ｂは、分析した各群における７５％の四分位値、中央値及び２５％の四分位値の比率を示す。 ネラチニブに対する非奏効例、ネラチニブに対する奏効例、トラスツズマブに対する非奏効例、及びトラスツズマブに対する奏効例におけるベースライン腫瘍サンプルにおけるｐ９５ＨＥＲ２発現のレベルを示す。図５Ｃは、分析した群における全ｐ９５ＨＥＲ２タンパク質の中央値レベルの倍数変化（％）を示す。 ネラチニブに対する非奏効例、ネラチニブに対する奏効例、トラスツズマブに対する非奏効例、及びトラスツズマブに対する奏効例におけるベースライン腫瘍サンプルにおける完全長ＨＥＲ２タンパク質のレベルを示す。図６Ａは、全ＨＥＲ２タンパク質のレベルをサイトケラチンの発現レベルに対するＨＥＲ２タンパク質の発現レベルの比率として表す（ネラチニブ非奏効例対ネラチニブ奏効例のｐ値＝０．０２７；ネラチニブ奏効例対トラスツズマブ非奏効例のｐ値＝０．０３２）。 ネラチニブに対する非奏効例、ネラチニブに対する奏効例、トラスツズマブに対する非奏効例、及びトラスツズマブに対する奏効例におけるベースライン腫瘍サンプルにおける完全長ＨＥＲ２タンパク質のレベルを示す。図６Ｂは、分析した各群における７５％の四分位値、中央値及び２５％の四分位値の比率を示す。 ネラチニブに対する非奏効例、ネラチニブに対する奏効例、トラスツズマブに対する非奏効例、及びトラスツズマブに対する奏効例におけるベースライン腫瘍サンプルにおける完全長ＨＥＲ２タンパク質のレベルを示す。図６Ｃは、分析した群における全ＨＥＲ２タンパク質の中央値レベルの倍数変化（％）を示す。 ネラチニブに対する非奏効例、ネラチニブに対する奏効例、トラスツズマブに対する非奏効例、及びトラスツズマブに対する奏効例におけるベースライン腫瘍サンプルにおける活性化ＨＥＲ２タンパク質のレベルを示す。図７Ａは、活性化ＨＥＲ２タンパク質のレベルをサイトケラチンの発現レベルに対するＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルの比率として表す（ネラチニブ奏効例対トラスツズマブ非奏効例のｐ値＝０．０７）。 ネラチニブに対する非奏効例、ネラチニブに対する奏効例、トラスツズマブに対する非奏効例、及びトラスツズマブに対する奏効例におけるベースライン腫瘍サンプルにおける活性化ＨＥＲ２タンパク質のレベルを示す。図７Ｂは、分析した各群における７５％の四分位値、中央値及び２５％の四分位値の比率を示す。 ネラチニブに対する非奏効例、ネラチニブに対する奏効例、トラスツズマブに対する非奏効例、及びトラスツズマブに対する奏効例におけるベースライン腫瘍サンプルにおける活性化ＨＥＲ２タンパク質のレベルを示す。図７Ｃは、分析した群における活性化ＨＥＲ２タンパク質の中央値レベルの倍数変化（％）を示す。 ネラチニブに対する非奏効例、ネラチニブに対する奏効例、トラスツズマブに対する非奏効例、及びトラスツズマブに対する奏効例におけるベースライン腫瘍サンプルにおける活性化ＨＥＲ３タンパク質のレベルを示す。図８Ａは、活性化ＨＥＲ３タンパク質のレベルをサイトケラチンの発現レベルに対するＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルの比率として表す（ネラチニブ非奏効例対トラスツズマブ奏効例のｐ値＝０．０２５；ネラチニブ奏効例対トラスツズマブ奏効例のｐ値＝０．０７；トラスツズマブ非奏効例対トラスツズマブ奏効例のｐ値＝０．１１）。 ネラチニブに対する非奏効例、ネラチニブに対する奏効例、トラスツズマブに対する非奏効例、及びトラスツズマブに対する奏効例におけるベースライン腫瘍サンプルにおける活性化ＨＥＲ３タンパク質のレベルを示す。図８Ｂは、分析した各群における７５％の四分位値、中央値及び２５％の四分位値の比率を示す。 ネラチニブに対する非奏効例、ネラチニブに対する奏効例、トラスツズマブに対する非奏効例、及びトラスツズマブに対する奏効例におけるベースライン腫瘍サンプルにおける活性化ＨＥＲ３タンパク質のレベルを示す。図８Ｃは、分析した群における活性化ＨＥＲ３タンパク質の中央値レベルの倍数変化（％）を示す。 ネラチニブに対する非奏効例、ネラチニブに対する奏効例、トラスツズマブに対する非奏効例、及びトラスツズマブに対する奏効例におけるベースライン腫瘍サンプルにおける活性化ＰＩ３Ｋタンパク質のレベルを示す。図９Ａは、活性化ＰＩ３Ｋタンパク質のレベルをサイトケラチンの発現レベルに対するＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルの比率として表す（ネラチニブ奏効例対トラスツズマブ奏効例のｐ値＝０．０７）。 ネラチニブに対する非奏効例、ネラチニブに対する奏効例、トラスツズマブに対する非奏効例、及びトラスツズマブに対する奏効例におけるベースライン腫瘍サンプルにおける活性化ＰＩ３Ｋタンパク質のレベルを示す。図９Ｂは、分析した各群における７５％の四分位値、中央値及び２５％の四分位値の比率を示す。 ネラチニブに対する非奏効例、ネラチニブに対する奏効例、トラスツズマブに対する非奏効例、及びトラスツズマブに対する奏効例におけるベースライン腫瘍サンプルにおける活性化ＰＩ３Ｋタンパク質のレベルを示す。図９Ｃは、分析した群における活性化ＰＩ３Ｋタンパク質の中央値レベルの倍数変化（％）を示す。 ネラチニブ非奏効例、ネラチニブ奏効例、トラスツズマブ非奏効例、及びトラスツズマブ奏効例のベースライン腫瘍サンプルにおける、活性化ＨＥＲ２タンパク質、活性化ＥＲＫタンパク質、活性化ＲＳＫタンパク質、活性化ＨＥＲ３タンパク質、活性化ＡＫＴタンパク質、活性化ＰＲＡＳ４０タンパク質、及び活性化ＲＰＳ６タンパク質のレベルを示す。 非奏効例及び奏効例からのベースライン腫瘍サンプルにおける短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル及びＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、治療法選択に使用できる予測モデルと組み合わせることができることを示す。図１１Ａは、発現レベル及び活性化レベルのデータを含むアルゴリズムに基づき、奏効例及び非奏効例が、２つの別々の異なる群に分類できることを示す。 非奏効例及び奏効例からのベースライン腫瘍サンプルにおける短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル及びＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、治療法選択に使用できる予測モデルと組み合わせることができることを示す。図１１Ｂは、奏効例及び非奏効例がＨＥＲ２陽性の乳癌患者のみを含んでいたことを示す。 非奏効例及び奏効例からのベースライン腫瘍サンプルにおける短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル及びＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、治療法選択に使用できる予測モデルと組み合わせることができることを示す。図１１Ｃは、予測モデルの感度及び特異性を示す。
１．イントロダクション
[0025]本願発明においては、乳癌患者の治療法選択を補助できる方法が提供される。また、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）が奏効しやすい患者にＴＫＩを投与することによる乳癌の治療方法も提供される。同様に、生物学的製剤が奏効しやすい患者に生物学的製剤を投与することによる乳癌の治療方法も提供される。
ＩＩ．定義
[0026]本明細書で用いられる場合、以下の用語は、特別な定めのない限り、それらの用語に帰する意味を有している。
[0027]「チロシンキナーゼ阻害剤」又は「ＴＫＩ」という用語は、チロシンキナーゼ（例えば受容体のチロシンキナーゼ又は非受容体のチロシンキナーゼ）の活性を阻害（例えばブロック、攪乱又は不活化）する、任意の小分子化合物又は生物学的製剤を意味する。例えば、阻害剤は、チロシンキナーゼと直接結合（例えば複合体形成）することができ、チロシンキナーゼの下流に存在しているシグナル伝達経路を中断（例えばブロック）することができる。
[0028]用語「生物学的製剤（biologic）」、「生物学的製剤（biologic drug）」又は「生物学的製剤（biological drugs）」は、生物学的資源（例えばヒト、動物、微生物及びその他）から、製造され、抽出され、誘導され、又は部分的に合成される治療薬又は薬剤を指す。生物学的製剤の非限定的な例には、血液及びその成分、アレルゲンエキス、ヒト細胞及び組織、ワクチン、抗体、組み換えポリペプチド、組み換えポリヌクレオチド、遺伝子療法剤、細胞療法剤などが含まれる。癌の治療に用いることができる生物学的製剤には、標的特異的な癌療法剤（例えばヒト化抗体、モノクローナル抗体、免疫療法剤など）が含まれる。
[0029]用語「ネオアジュバント治療剤」とは、手術前に投与される術前又は初期療法剤を意味する。
[0030]用語「検体」は、目的となるあらゆる分子、典型的には高分子（例えばポリペプチド）であって、その存在、量（発現レベル）、活性化状態又はレベル、及び／又は同一性が測定される高分子を指す。非限定的な検体としては、細胞が、細胞外シグナルを変換する、すなわち典型的には、細胞内部の一連の生化学反応に関与する応答を誘導することによりプロセスを実施するタンパク質及びその他の分子が挙げられる。特定の例において、検体は、腫瘍細胞の細胞成分であり、好ましくは、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２及び／又はＨＥＲ３シグナル伝達経路、並びに癌に関連する他のシグナル伝達経路の分子である。
[0031]用語「シグナル伝達分子」又は「シグナル伝達因子」には、細胞が、細胞外シグナルを変換する、すなわち典型的には、細胞内部の一連の生化学反応に関与する応答を誘導することによりプロセスを実施するタンパク質及びその他の分子が含まれる。シグナル伝達分子の例としては、ＥＧＦＲ（例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ−１／ＥｒｂＢ１、ＨＥＲ−２／Ｎｅｕ／ＥｒｂＢ２、ＨＥＲ−３／ＥｒｂＢ３、ＨＥＲ−４／ＥｒｂＢ４）、ＶＥＧＦＲ−１／ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ−２／ＦＬＫ−１／ＫＤＲ、ＶＥＧＦＲ−３／ＦＬＴ−４、ＦＬＴ−３／ＦＬＫ−２、ＰＤＧＦＲ（例えば、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ）、ｃ−ＫＩＴ／ＳＣＦＲ、ＩＮＳＲ（インスリン受容体）、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＧＦ−ＩＩＲ、ＩＲＲ（インスリン受容体関連受容体）、ＣＳＦ−１Ｒ、ＦＧＦＲ１〜４、ＨＧＦＲ１〜２、ＣＣＫ４、ＴＲＫ Ａ〜Ｃ、ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＥＰＨＡ１〜８、ＥＰＨＢ１〜６、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＴＹＲＯ３、ＴＩＥ１〜２、ＴＥＫ、ＲＹＫ、ＤＤＲ１〜２、ＲＥＴ、ｃ−ＲＯＳ、Ｖ−カドヘリン、ＬＴＫ（白血球チロシンキナーゼ）、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）、ＲＯＲ１〜２、ＭＵＳＫ、ＡＡＴＹＫ１〜３、ＲＴＫ１０６などの受容体型チロシンキナーゼ、及びｐ９５ＥｒｂＢ２などの受容体型チロシンキナーゼの短縮型；ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、及びＬＩＭＫなどの非受容体型チロシンキナーゼ；Ａｋｔ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＥＫ、ＲＡＦ、ＰＬＡ２、ＭＥＫＫ、ＪＮＫＫ、ＪＮＫ、ｐ３８、Ｓｈｃ（ｐ６６）、ＰＩ３Ｋ、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ）、Ｒｈｏ、Ｒａｃ１、Ｃｄｃ４２、ＰＬＣ、ＰＫＣ、ｐ７０ Ｓ６キナーゼ、ｐ５３、サイクリンＤ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、ＰＤＫ、ｍＴＯＲ、ＢＡＤ、ｐ２１、ｐ２７、ＲＯＣＫ、ＩＰ３、ＴＳＰ−１、ＮＯＳ、ＰＴＥＮ、ＲＳＫ１〜３、ＪＮＫ、ｃ−Ｊｕｎ、Ｒｂ、ＣＲＥＢ、Ｋｉ６７、及びパキシリンなどのチロシンキナーゼシグナル伝達カスケード成分；エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、ミネラロコルチコイド受容体、ビタミンＡ受容体、ビタミンＤ受容体、レチノイド受容体、甲状腺ホルモン受容体及びオーファン受容体などの核ホルモン受容体；それぞれ、ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ−１（ＡＩＢ１）及び核受容体コリプレッサー１（ＮＣＯＲ）などの、核受容体活性化補助因子及びリプレッサー；並びにそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
[0032]用語「活性化レベル」は、検体又はバイオマーカーの文脈においては、特定のシグナル伝達分子又は検体が活性化（例えばリン酸化、ユビキチン化、及び／又は複合体化）されるレベルの程度を指す。
[0033]用語「発現レベル」は、検体又はバイオマーカーの文脈においては、特定のシグナル伝達タンパク質の量又はレベルを指す。
[0034]「サンプル（sample）」という用語には、患者から得られるあらゆる生物学的試料が含まれる。サンプルには、限定されないが、全血、血漿、血清、赤血球、白血球（例えば末梢血単核細胞）、唾液、尿、便（すなわち***物）、痰、気管支洗浄液、涙液、乳頭吸引液、リンパ（例えば、リンパ節の播種性腫瘍細胞）、細針吸引液、その他のあらゆる体液、腫瘍の生検（例えば針生検）などの組織サンプル（例えば腫瘍組織）、及びその細胞抽出物が含まれる。いくつかの実施形態では、サンプルは、全血、又は血漿、血清、又は細胞ペレットなどの分画成分である。特定の例において、サンプルは、当該技術分野において公知のいずれかの技術を用いて、固形腫瘍の循環細胞をその全血又は細胞画分から単離し、該循環細胞の細胞抽出物を調製することによって得られる。その他の実施形態では、サンプルは、例えば、***固形腫瘍由来のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織サンプルである。
[0035]用語「対象」又は「患者」は、典型的には、ヒトを包含するが、その他の動物、例えば、その他の霊長類、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ブタなども包含され得る。
[0036]「１倍高い」又は「１００％倍高い変化」という用語は、検体の文脈においては、検体の基準レベルの倍のレベル（例えば発現レベル又は活性化レベル）を指す。
ＩＩＩ．発明を実施するための形態
[0037]本明細書で提供されるのは、乳癌のヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療が奏効するか否かを判定する方法である。本方法は、（ａ）ヒト対象から採取したサンプルから得られる乳癌細胞を溶解して細胞抽出物を生成することと、（ｂ）短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを測定することと、（ｃ）短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを、短縮されたＨＥＲ２タンパク質、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベル、及び／又はＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルとそれぞれ比較することと、（ｄ）短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベル、及び／又はＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルとそれぞれ比較した、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルの違いに基づき、乳癌のヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療が奏効するか否かを判定することと、を含む。
[0038]いくつかの実施形態において、乳癌のヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療が奏効するか否かを判定する方法は、（ａ）短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを測定することと、（ｂ）短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベル、及び／又はＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルとそれぞれ比較することと、（ｃ）短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベル、及び／又はＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルとそれぞれ比較した、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルの違いに基づき、乳癌のヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療が奏効するか否かを判定することと、を含む。特定の例において、細胞抽出物は、ヒト対象から採取したサンプルから得られる乳癌細胞を溶解させることによって生成される。
[0039]いくつかの実施形態において、乳癌は、ＨＥＲ２陽性の、局所的に進行した乳癌である。
[0040]いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤又は二重ＨＥＲ１／ＨＥＲ２阻害剤である。ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は、ネラチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。二重ＨＥＲ１／ＨＥＲ２阻害剤は、ラパチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＢＩＢＷ２９９２、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの例において、生物学的製剤は、モノクローナル抗体、アフィボディ、プロボディ、ダイアボディ、二重抗体、それらの断片、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。モノクローナル抗体は、抗ＨＥＲ２抗体又はＨＥＲ二量体化を阻害する抗体であってもよい。モノクローナル抗体は、抗ＨＥＲ２抗体であってもよい。いくつかの場合において、抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブである。ＨＥＲの二量化を阻害する抗体は、ペルツズマブであってもよい。
[0041]いくつか実施形態において、治療剤をネオアジュバント治療剤として用いる。ネオアジュバント治療剤は、パクリタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、又はそれらの組み合わせを更に含んでもよい。
[0042]本開示の一態様において、細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい。
[0043]いくつかの実施形態において、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルは、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又は生物学的製剤が奏効したヒト対象における、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルである。細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルは、チロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい対象において、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルより約３倍〜約５倍高くなり得る。
[0044]他の実施形態において、細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルは、制御タンパク質の発現レベルに対する、細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルの比率である。制御タンパク質は、サイトケラチン（ＣＫ）であり得る。いくつかの例において、細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約０．４４の比率に対応する短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい。
[0045]特定の実施形態において、本開示は、乳癌のヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療への奏効を示すか否かを判定して、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤により該ヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、（ａ）ヒト対象から採取したサンプルから得られる乳癌細胞を溶解させ、細胞抽出物を生成することと、（ｂ）細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルを測定することと、（ｃ）細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルを、本明細書にて記載の短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルと比較すること（例えば、中央値発現レベル又は比率と比較すること）と、（ｄ）細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、ヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対する奏効例であろうと、判定することと、（ｅ）奏効例であるヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤（例えばネオアジュバント治療剤として）の有効量を投与することと、を含む。
[0046]いくつかの実施形態において、乳癌のヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療への奏効を示すか否かを判定して、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤で該ヒト対象を治療する方法は、（ａ）細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルを測定することと、（ｂ）細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルを、本明細書にて記載の短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルと比較すること（例えば、中央値発現レベル又は比率と比較すること）と、（ｃ）細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、ヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対する奏効例であろうと、判定することと、（ｄ）奏効例であるヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤（例えばネオアジュバント治療剤として）の有効量を投与することと、を含む。特定の例において、細胞抽出物は、ヒト対象から採取したサンプルから得られる乳癌細胞を溶解させることによって生成される。
[0047]いくつかの実施形態において、この方法は、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを測定することを更に含む。
[0048]本開示の別の態様において、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤のいずれかによる治療が奏効しやすい。
[0049]いくつかの例において、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルは、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルである。いくつかの実施形態において、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルより約２．５倍高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい。
[0050]他の例において、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルは、生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルである。いくつかの実施形態において、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルより約２．５倍高いときに、ヒト対象に生物学的製剤による治療が奏効しやすい。
[0051]いくつかの実施形態において、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルは、制御タンパク質の発現レベルに対する、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルの比率である。制御タンパク質は、サイトケラチン（ＣＫ）であり得る。いくつかの実施形態において、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約３８．７の比率に対応する完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい。他の実施形態において、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約５．６〜約３８．７の比率に対応する完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルの間にあるときに、ヒト対象に生物学的製剤による治療が奏効しやすい。いくつかの場合において、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約５．６の比率に対応する完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより低いときに、ヒト対象には、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤のいずれかによる治療が奏効しにくい。
[0052]特定の実施形態において、本開示は、乳癌のヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療への奏効を示すか否かを判定して、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤で該ヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、（ａ）ヒト対象から採取したサンプルから得られる乳癌細胞を溶解させ、細胞抽出物を生成することと、（ｂ）細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルを測定することと、（ｃ）細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルを、本明細書にて記載の完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルと比較すること（例えば、中央値発現レベル又は比率と比較すること）と、（ｄ）細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、ヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤のいずれかによる治療に対する奏効例であろうと、判定することと、（ｅ）奏効例であるヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤及び／又は生物学的製剤（例えばネオアジュバント治療剤として）の有効量を投与することと、を含む。
[0053]いくつかの実施形態において、乳癌のヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療への奏効を示すか否かを判定して、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤で該ヒト対象を治療する方法は、（ａ）細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルを測定することと、（ｂ）細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルを、本明細書にて記載の完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルと比較すること（例えば、中央値発現レベル又は比率と比較すること）と、（ｃ）細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、ヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤のいずれかによる治療に対する奏効例であろうと、判定することと、（ｄ）奏効例であるヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤及び／又は生物学的製剤（例えばネオアジュバント治療剤として）の有効量を投与することと、を含む。特定の例において、細胞抽出物は、ヒト対象から採取したサンプルから得られる乳癌細胞を溶解させることによって生成される。
[0054]いくつかの実施形態において、この方法は、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを測定することを更に含む。
[0055]本開示の更に他の態様において、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい。完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルは、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又は生物学的製剤が奏効したヒト対象における、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル中央値であり得る。いくつかの例において、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル中央値より約３倍〜約７倍高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい。
[0056]いくつかの実施形態において、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルは、制御タンパク質の活性化レベルに対する、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルの比率である。制御タンパク質は、サイトケラチン（ＣＫ）であり得る。いくつかの場合において、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約３．１の比率に対応する完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい。他の場合において、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約０．３の比率に対応する完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルより低いときに、ヒト対象には、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤のいずれかによる治療が奏効しにくい。
[0057]特定の実施形態において、本開示は、乳癌のヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療への奏効を示すか否かを判定して、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤で該ヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、（ａ）ヒト対象から採取したサンプルから得られる乳癌細胞を溶解させ、細胞抽出物を生成することと、（ｂ）細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルを測定することと、（ｃ）細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルを、本明細書にて記載の完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルと比較すること（例えば、活性化レベル中央値又は比率と比較すること）と、（ｄ）細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対する奏効例であろうと、判定することと、（ｅ）奏効例であるヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤（例えばネオアジュバント治療剤として）の有効量を投与することと、を含む。
[0058]いくつかの実施形態において、乳癌のヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療への奏効を示すか否かを判定して、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤で該ヒト対象を治療する方法は、（ａ）細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルを測定することと、（ｂ）細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルを、本明細書にて記載の完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルと比較すること（例えば、活性化レベル中央値又は比率と比較すること）と、（ｃ）細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対する奏効例であろうと、判定することと、（ｄ）奏効例であるヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤（例えばネオアジュバント治療剤として）の有効量を投与することと、を含む。特定の例において、細胞抽出物は、ヒト対象から採取したサンプルから得られる乳癌細胞を溶解させることによって生成される。
[0059]いくつかの実施形態において、この方法は、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを測定することを更に含む。
[0060]本開示のいくつかの態様において、細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい。ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルは、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又は生物学的製剤が奏効したヒト対象におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値であり得る。いくつかの場合において、細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値より約１倍〜約３．５倍高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい。
[0061]本開示の他の態様において、細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより低いときに、ヒト対象に生物学的製剤による治療が奏効しやすい。ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルは、生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又はチロシンキナーゼ阻害剤が奏効したヒト対象におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値であり得る。いくつかの例において、細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルは、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値より約１倍〜約３．５倍低い。
[0062]いくつかの場合において、細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルは、制御タンパク質の発現レベルに対する細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルの比率であり得る。いくつかの場合において、制御タンパク質はサイトケラチン（ＣＫ）である。いくつかの実施形態において、細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約０．２の比率に対応するＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい。他の実施形態において、細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＣＫの発現レベルに対する約０．２の比率に対応するＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより低いときに、ヒト対象に生物学的製剤による治療が奏効しやすい。
[0063]特定の実施形態において、本開示は、乳癌のヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療への奏効を示すか否かを判定して、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤により該ヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、（ａ）ヒト対象から採取したサンプルから得られる乳癌細胞を溶解させ、細胞抽出物を生成することと、（ｂ）細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルを測定することと、（ｃ）細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルを、本明細書にて記載のＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルと比較すること（例えば、活性化レベル中央値又は比率と比較すること）と、（ｄ）細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対する奏効例であろうと、判定すること、又は、細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより低いときに、ヒト対象が生物学的製剤の治療に対する奏効例であろうと、判定することと、（ｅ）奏効例であるヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤（例えば、ネオアジュバント治療剤として）の有効量を投与することと、を含む。
[0064]いくつかの実施形態において、乳癌のヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療への奏効を示すか否かを判定して、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤で該ヒト対象を治療する方法は、（ａ）細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルを測定することと、（ｂ）細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルを、本明細書にて記載のＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルと比較すること（例えば、活性化レベル中央値又は比率と比較すること）と、（ｃ）細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対する奏効例であろうと、判定すること、又は、細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより低いときに、ヒト対象が生物学的製剤による治療に対する奏効例であろうと、判定することと、（ｄ）奏効例であるヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤（例えば、ネオアジュバント治療剤として）の有効量を投与することと、を含む。特定の例において、細胞抽出物は、ヒト対象から採取したサンプルから得られる乳癌細胞を溶解させることによって生成される。
[0065]いくつかの実施形態において、この方法は、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを測定することを更に含む。
[0066]本開示のいくつかの態様において、細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい。完全長ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルは、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又は生物学的製剤が奏効したヒト対象におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値であり得る。いくつかの例において、細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルは、ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値より約０．５倍〜約３．５倍高い。
[0067]本開示の他の態様において、細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより低いときに、ヒト対象に生物学的製剤による治療が奏効しやすい。完全長ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルは、生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又はチロシンキナーゼ阻害剤が奏効したヒト対象におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値であり得る。いくつかの場合において、細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルは、ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値より約０．５倍〜約３．５倍低い。
[0068]いくつかの実施形態において、細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルは、制御タンパク質の発現レベルに対する細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルの比率であり得る。制御タンパク質は、サイトケラチン（ＣＫ）であり得る。いくつかの場合において、細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約０．０４の比率に対応するＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい。
[0069]特定の実施形態において、本開示は、乳癌のヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療への奏効を示すか否かを判定して、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤により該ヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、（ａ）ヒト対象から採取したサンプルから得られる乳癌細胞を溶解させ、細胞抽出物を生成することと、（ｂ）細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを測定することと、（ｃ）細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを、本明細書にて記載のＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルと比較すること（例えば、活性化レベル中央値又は比率と比較すること）と、（ｄ）細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対する奏効例であろうと、判定すること、又は、細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより低いときに、ヒト対象が生物学的製剤による治療に対する奏効例であろうと、判定することと、（ｅ）奏効例であるヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤（例えば、ネオアジュバント治療剤として）の有効量を投与することと、を含む。
[0070]いくつかの実施形態において、乳癌のヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療への奏効を示すか否かを判定して、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤で該ヒト対象を治療する方法は、（ａ）細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを測定することと、（ｂ）細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを、本明細書にて記載のＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルと比較すること（例えば、活性化レベル中央値又は比率と比較すること）と、（ｃ）細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象がチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対する奏効例であろうと、判定すること、又は、細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより低いときに、ヒト対象が生物学的製剤による治療に対する奏効例であろうと、判定することと、（ｄ）奏効例であるヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤（例えば、ネオアジュバント治療剤として）の有効量を投与することと、を含む。特定の例において、細胞抽出物は、ヒト対象から採取したサンプルから得られる乳癌細胞を溶解させることによって生成される。
[0071]いくつかの実施形態において、この方法は、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルを測定することを更に含む。
[0072]本明細書にて提供される方法において、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル及び完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが測定され得る。あるいは、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル及びＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが測定される。
[0073]いくつかの実施形態において、本方法は、細胞抽出物における一つ以上の更なるシグナル伝達分子の発現レベル及び／又は活性化レベルを測定することを更に含む。一つ以上の更なるシグナル伝達分子は、ＡＫＴ、ＰＲＡＳ４０、ＥＲＫ１（ＭＡＰＫ３）、ＥＲＫ２（ＭＡＰＫ１）、ＲＳＫ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
[0074]いくつかの実施形態において、サンプルは、***腫瘍組織、全血、血清、又は血漿サンプルである。***腫瘍組織のサンプルは、針生検サンプルであってもよい。特定の実施形態において、本方法は更にヒト対象から採取したサンプルを得ることを含む。
[0075]短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、完全長ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は完全長ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルは、協調的酵素増強反応による免疫アッセイ（ＣＥＥＲ）により測定され得る。この方法は、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤を投与することを更に含み得る。
Ａ．細胞抽出物における検体の発現レベル及び／又は活性化レベルの定量
[0076]本発明の対象は、乳癌のヒト対象であり得る。乳癌のタイプは、乳管上皮内癌、侵襲性腺管癌、トリプルネガティブ乳癌、炎症性乳癌（局所的に進行した乳癌）、転移癌、髄様癌、管状癌、粘液癌、***ページェット病又は他のタイプの乳癌であり得る。いくつかの例において、対象は、ステージ０（非侵襲性乳癌）、ステージＩ（初期の、又は、非侵襲性乳癌）、ステージＩ又はＩＩ（初期の、又は、非侵襲性乳癌）、ステージＩＩ又はＩＩＩ（局所的に進行した乳癌）、又は、ステージＩＶ（進行した乳癌）乳癌を有する。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、ＨＥＲ２陽性の乳癌を有する。かかる対象は、ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現をもたらすＨＥＲ２遺伝子の変異がある乳癌細胞を有する。
[0077]乳癌細胞は、対象のサンプルから得ることができる。乳癌細胞は、サンプルから一つ以上の分離法、例えば、免疫磁気分離（Ｒａｃｉｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：４５８９〜４５９４（１９９８）；Ｂｉｌｋｅｎｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，９２：５７７〜５８２（２００１）を参照）、マイクロ流体分離（Ｍｏｈａｍｅｄ ｅｔ ａｌ．，ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ．Ｎａｎｏｂｉｏｓｃｉ．，３：２５１〜２５６（２００４）；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．５１４７，９７ｔｈ ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（２００６）を参照）、ＦＡＣＳ（Ｍａｎｃｕｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，９７：３６５８〜３６６１（２００１）を参照）、密度勾配遠心法（Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１３：４８６５〜４８７１（２００３）を参照）、及びデプリーション法、（Ｍｅｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２１：５２１〜５３０（２００２）を参照）を用いて単離することができる。乳癌細胞は、循環腫瘍細胞であり得る。いくつかの実施形態において、対象から得られるサンプルは、***腫瘍組織サンプル、血液サンプル、血清サンプル、又は血漿サンプルである。他の場合において、乳癌細胞は、腫瘍の針生検から得ることができる。単離された乳癌細胞は、当業者に公知のいずれかの方法を用いて溶解させ、細胞抽出物を生成することができる。
[0078]癌と関連するＨＥＲ１シグナル伝達経路、ＨＥＲ２シグナル伝達経路、ＨＥＲ３シグナル伝達経路又は他のシグナル伝達経路の一つ以上の検体の発現レベル及び／又は活性化レベルを、検出又は測定することができる。いくつかの実施形態において、短縮されたＨＥＲ２タンパク質（例えば、ｐ９５ＨＥＲ２タンパク質）の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、ＨＥＲ３タンパク質の発現レベル、ＰＩ３Ｋタンパク質の発現レベル、ＥＲＫ１（ＭＡＰＫ３）タンパク質の発現レベル、ＥＲＫ２（ＭＡＰＫ１）タンパク質の発現レベル、ＲＳＫタンパク質の発現レベル、ＡＫＴタンパク質の発現レベル、ＰＲＡＳ４０タンパク質の発現レベル、及びそれらのいずれかの組み合わせが測定される。他の実施形態において、短縮されたＨＥＲ２タンパク質（例えば、ｐ９５ＨＥＲ２タンパク質）の活性化レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル、ＥＲＫ１（ＭＡＰＫ３）タンパク質の活性化レベル、ＥＲＫ２（ＭＡＰＫ１）タンパク質の活性化レベル、ＲＳＫタンパク質の活性化レベル、ＡＫＴタンパク質の活性化レベル、ＰＲＡＳ４０タンパク質の活性化レベル、及びそれらのいずれかの組み合わせが測定される。本明細書に記載される１、２、３、４、５、６、７、８、９個又はそれ以上の検体（シグナル伝達分子）の発現レベルを定量することができる。いくつかの場合において、本明細書に記載される１、２、３、４、５、６、７、８、９個又はそれ以上の検体（シグナル伝達分子）の活性化レベルを定量することができる。他の場合において、１、２、３、４、５、６、７、８、９個又はそれ以上の検体の発現レベル、及び１、２、３、４、５、６、７、８、９個又はそれ以上の同じ又は異なる検体の活性化レベルが測定される。
[0079]本明細書において記載される検体のいずれか１つの発現及び／又は活性化レベルを検出する方法には、免疫アッセイ（例えば酵素結合免疫吸着測定法）、質量分析法、フローサイトメトリー、免疫細胞化学、免疫組織化学、ウェスタンブロッティング、キナーゼ活性アッセイ、及び他のタンパク質活性アッセイが含まれる。いくつかの実施形態において、発現及び／又は活性化レベルは、協調的酵素増強反応による免疫アッセイ（ＣＥＥＲ（登録商標））により測定される。例示的なＣＥＥＲ（登録商標）アッセイの説明は、米国特許第８，６０９，３４９号、同第８，６５８，３８８号、同第９，２５０，２４３号、同第９，２７４，１１６号、及び同第９，２８５，３６９号、Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｓｃｉ，２０１１，９：７５、並びにＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１３，８（１）：ｅ５４６４４に記載されている。
[0080]短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の発現レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、ＰＩ３Ｋタンパク質の発現レベル及び／又はＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルは、ＣＥＥＲ（登録商標）を用いて検出される。いくつかの実施形態において、ＡＫＴ、ＰＲＡＳ４０、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＲＳＫ、及びそれらのいずれかの組み合わせの発現レベル及び／又は活性化レベルもまた、かかるアッセイを用いて測定することができる。
Ｂ．チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤を含む治療に対する、奏効例か非奏効例かの尤度予測
[0081]対象にチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）又は生物学的製剤を含む薬物療法が奏効しやすい（例えば臨床奏効を示しやすい）か否かを判定するため、短縮されたＨＥＲ２タンパク質（ｐ９５ＨＥＲ２タンパク質）、完全長ＨＥＲ２タンパク質、ＨＥＲ３タンパク質、ＰＩ３Ｋタンパク質、ＥＲＫ１（ＭＡＰＫ３）タンパク質、ＥＲＫ２（ＭＡＰＫ１）タンパク質、ＲＳＫタンパク質、ＡＫＴタンパク質、ＰＲＡＳ４０タンパク質、及びＲＰＳ６タンパク質などの検体の発現レベルを、対応するタンパク質の参照発現レベルと比較することができる。例えば、ｐ９５ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルを、対象のサンプル由来の細胞抽出物におけるｐ９５ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルと比較することができる。いくつかの実施形態において、例えば、薬物療法による奏効の予測は、完全長ＨＥＲ１タンパク質、短縮されたＨＥＲ２タンパク質（ｐ９５ＨＥＲ２タンパク質）、完全長ＨＥＲ２タンパク質、ＨＥＲ３タンパク質、ＰＩ３Ｋタンパク質、ＥＲＫ１（ＭＡＰＫ３）タンパク質、ＥＲＫ２（ＭＡＰＫ１）タンパク質、ＲＳＫタンパク質、ＡＫＴタンパク質、ＰＲＡＳ４０タンパク質、ＲＰＳ６タンパク質などの検体の活性化レベル（例えばリン酸化レベル）を、対応するタンパク質の参照活性化レベルと比較することに基づく。例えば、ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベル（例えば活性化ＨＥＲ２タンパク質の参照レベル）を、対象のサンプル由来の細胞抽出物におけるＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルと比較することができる。以下の比較を行うことができる：短縮されたＨＥＲ２タンパク質の測定された発現レベルと、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル；完全長ＨＥＲ２タンパク質の測定された発現レベルと、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル；ＨＥＲ３タンパク質の測定された発現レベルと、ＨＥＲ３タンパク質の参照発現レベル；ＰＩ３Ｋタンパク質の測定された発現レベルと、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照発現レベル；ＥＲＫ１タンパク質の測定された発現レベルと、ＥＲＫ１タンパク質の参照発現レベル；ＥＲＫ２タンパク質の測定された発現レベルと、ＥＲＫ２タンパク質の参照発現レベル；ＲＳＫタンパク質の測定された発現レベルと、ＲＳＫタンパク質の参照発現レベル；ＲＰＳ６タンパク質の測定された発現レベルと、ＲＰＳ６タンパク質の参照発現レベル；ＡＫＴタンパク質の測定された発現レベルと、ＡＫＴタンパク質の参照発現レベル；ＰＲＡＳ４０タンパク質の測定された発現レベルと、ＰＲＡＳ４０タンパク質の参照発現レベル；短縮されたＨＥＲ２タンパク質の測定された活性化レベルと、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベル；完全長ＨＥＲ２タンパク質の測定された活性化レベルと、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベル；ＨＥＲ３タンパク質の測定された活性化レベルと、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベル；ＰＩ３Ｋタンパク質の測定された活性化レベルと、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベル；ＥＲＫ１タンパク質の測定された活性化レベルと、ＥＲＫ１タンパク質の参照活性化レベル；ＥＲＫ２タンパク質の測定された活性化レベルと、ＥＲＫ２タンパク質の参照活性化レベル；ＲＳＫタンパク質の測定された活性化レベルと、ＲＳＫタンパク質の参照活性化レベル；ＲＰＳ６タンパク質の測定された活性化レベルと、ＲＰＳ６タンパク質の参照活性化レベル；ＡＫＴタンパク質の測定された活性化レベルと、ＡＫＴタンパク質の参照活性化レベル；及び／又はＰＲＡＳ４０タンパク質の測定された活性化レベルと、ＰＲＡＳ４０タンパク質の参照活性化レベル。
[0082]いくつかの実施形態において、対象が、５０％より高い確率で治療への奏効を示すときに、例えば、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の確率で治療への奏効を示すときに、該対象は、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤を含む薬物療法が奏効しやすい。他の実施形態において、対象が、５０％未満の確率で治療への奏効を示すときに、例えば、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％又は５％未満の確率で治療への奏効を示すときに、該対象は、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤を含む薬物療法が奏効しにくい。特定の実施形態において、治療による奏効は、***及び結節における病理学的完全奏効（ｐＣＲＢＮ）などの臨床奏効の達成に対応する。
[0083]対象のサンプルから生成される細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質（ｐ９５ＨＥＲ２タンパク質）の発現レベルが、ｐ９５ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高い場合、チロシンキナーゼ阻害剤を含んでいる治療が対象に奏効しやすいと予測される。いくつかの場合において、参照発現レベルは、チロシンキナーゼ阻害剤を含む治療を受け、治療に対する明らかな又は臨床的な奏効効果を示さなかったヒト対象、生物学的製剤を含む治療を受け、治療に対する明らかな奏効又は臨床的な奏効を示さなかったヒト対象、及び生物学的製剤を含む治療を受け、治療に対する明らかな奏効又は臨床的な奏効を示したヒト対象、の一つ以上を含む対象集団におけるｐ９５ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルである。
[0084]いくつかの例において、ｐ９５ＨＥＲ２タンパク質の高い発現レベルは、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルより約３倍〜約５倍高く、例えば約３倍高く、約３．５倍高く、約４倍高く、約４．５倍高く、又は約５倍高くなり得る。他の例において、ｐ９５ＨＥＲ２の高い発現レベルは、ｐ９５ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルより約１倍〜約１０倍高く、例えば、約１倍高く、約１．５倍高く、約２倍高く、約２．５倍高く、約３倍高く、３．５倍高く、約４倍高く、約４．５倍高く、約５倍高く、約５．５倍高く、約６倍高く、約６．５倍高く、約７倍高く、７．５倍高く、約８倍高く、約８．５倍高く、約９倍高く、９．５倍高く、又は約１０倍高くなり得る。
[0085]対象のサンプルから生成される細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルは、制御タンパク質の発現レベルに対する、この細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルの比率として表すことができる。制御タンパク質は、サイトケラチン又はアッセイ制御タンパク質として使用できる任意のタンパク質であってもよい。いくつかの例において、サイトケラチンに対するｐ９５ＨＥＲ２の発現レベルの比率が、サイトケラチンに対するｐ９５ＨＥＲ２の発現レベルの参照比率より高い場合、対象はチロシンキナーゼ阻害剤を含む治療が奏効しやすい。いくつかの場合において、参照比率は約０．４４である。すなわち、対象のｐ９５ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル（ｐ９５ＨＥＲ２発現のＣＫ発現に対する比率で表す場合）が０．４４より高く、例えば０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．８、０．９又はそれ以上である場合、該対象は、チロシンキナーゼ阻害剤治療に対する奏効例であると予測される。
[0086]対象のサンプルから生成される細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高い場合、対象は、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤を含む治療が奏効しやすいと予測される。
[0087]いくつかの実施形態において、完全長ＨＥＲ２の参照発現レベルは、チロシンキナーゼ阻害剤の投与による治療を受け、それが奏効しなかったヒト対象集団における完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルである。いくつかの例において、完全長ＨＥＲ２タンパク質の測定した発現レベルが、チロシンキナーゼ阻害剤の投与による治療を受け、それが奏効しなかったヒト対象集団における完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルより約２．５倍以上高く、例えば約２．５倍高く、約３．０倍高く、約３．５倍高く、約４．０倍高く、約４．５倍高く、約５．０倍高く、又はそれ以上高いときに、対象はチロシンキナーゼ阻害剤を含む治療が奏効しやすい。他の例において、完全長ＨＥＲ２タンパク質の高い発現レベルは、チロシンキナーゼ阻害剤の投与による治療を受け、それが奏効しなかったヒト対象集団における完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルより約２．０倍〜約５．０倍高く、例えば、約２．０倍〜約５．０倍高く、約３．０倍〜約５．０倍高く、約２．０倍〜約４．０倍高く、約２．０倍〜約３．０倍高く、約３．０倍〜約４．０倍高く、約４．０倍〜約５．０倍高く、約２．０倍高く、約２．５倍高く、約３．０倍高く、約３．５倍高く、約４．０倍高く、約４．５倍高く、又は約５．０倍高い。
[0088]他の実施形態において、完全長ＨＥＲ２の参照発現レベルは、生物学的製剤を含む治療を投与され、それが奏効しなかったヒト対象集団における完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルである。いくつかの例において、完全長ＨＥＲ２タンパク質の測定された発現レベルが、生物学的製剤の投与による治療を受け、それが奏効しなかったヒト対象の集団における完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルより約２．５倍以上、例えば、約２．５倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．０倍、約４．５倍、約５．０倍又はそれ以上高いときに、対象は、ＴＫＩを含む治療が奏効しやすい。他の例において、生物学的製剤の投与による治療を受け、それが奏効しなかったヒト対象集団における完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルより、対象における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、約２．０倍〜約５．０倍高く、例えば、約２．０倍〜約５．０倍高く、約３．０倍〜約５．０倍高く、約２．０倍〜約４．０倍高く、約２．０倍〜約３．０倍高く、約３．０倍〜約４．０倍高く、約４．０倍〜約５．０倍高く、約２．０倍高く、約２．５倍高く、約３．０倍高く、約３．５倍高く、約４．０倍高く、約４．５倍高く、又は約５．０倍高いときに、対象は、ＴＫＩを含む治療が奏効しやすい。
[0089]いくつかの実施形態において、対象のサンプルから生成される細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルは、制御タンパク質の発現レベルに対する、この細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルの比率である。制御タンパク質は、サイトケラチン（ＣＫ）、又はアッセイ制御タンパク質として使用できる任意のタンパク質であってもよい。いくつかの例において、サイトケラチンタンパク質の発現レベルに対する完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルの比率が約３８．７より高い場合、対象はＴＫＩを含む治療が奏効しやすい。例えば、（ＨＥＲ２発現レベルのＣＫ発現レベルに対する比率で表したとき）約３８．７より高い、例えば約３８．８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５５、約６０、約６５又はそれ以上の完全長ＨＥＲ２の発現レベルを有する対象は、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効すると予測される。
[0090]他の例において、対象におけるサイトケラチンタンパク質の発現レベルに対する完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルの比率が約５．６〜約３８．７、例えば約５．６〜約３８．７、約８．０〜約３８．０、約１０．０〜約３０．０、約１５．０〜約３０．０、約２０．０〜約３０．０、約２５．０〜約３８．７、約５．６〜約１０．０、約５．６、約１０．０、約１５．６、約２０．０、約２５．６、約３０．０、約３５．６、約３８．７などであるときに、対象は、生物学的製剤を含む治療が奏効しやすい。
[0091]更に他の例において、対象におけるサイトケラチンタンパク質の発現レベルに対する完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルの比率が約５．６未満、例えば、約５．４、約５．３、約５．２、約５．１、約５．０、約４．９、約４．８、約４．７、約４．６、約４．５、約４．４、約４．３、約４．２、約４．１、約４．０、約３．９、約３．８、約３．７、約３．６、約３．５又はそれ以下であるときに、対象は、ＴＫＩ又は生物学的製剤のいずれかを含む治療が奏効しにくい。
[0092]対象のサンプルから生成される細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルより高い場合、対象は、チロシンキナーゼ阻害剤を含む治療が奏効しやすいと予測することができる。ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルは、チロシンキナーゼ阻害剤を含む治療を受けて、それが奏効しなかったヒト対象集団におけるＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル中央値であり得る。あるいは、ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルは、生物学的製剤を含む治療を受け、それが奏効したヒト対象集団におけるＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル中央値であり得る。他の場合において、ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルは、生物学的製剤を含む治療を受け、それが奏効しなかったヒト対象集団におけるＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル中央値であり得る。いくつかの実施形態において、対象の細胞抽出物におけるＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、チロシンキナーゼ阻害剤を含む治療を受け、治療に対する明らかな又は臨床的な奏効を示さなかったヒト対象集団における、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル中央値より高い場合、対象にチロシンキナーゼ阻害剤治療が奏効すると予測される。他の実施形態において、ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、生物学的製剤を含む治療を受け、治療への明らかな奏効又は臨床的奏効を示さなかったヒト対象集団における、ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル中央値より高い場合、対象は、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しやすい。更に他の実施形態において、ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、生物学的製剤を含む治療を受け、治療への明らかな奏効又は臨床的奏効を示したヒト対象集団における、ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル中央値より高い場合、対象は、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しやすい。
[0093]ＨＥＲ２の活性化レベルは、ＨＥＲ２活性化レベル中央値より約３倍〜約７倍高く、例えば、約３倍〜約７倍、約３倍〜約６倍、約３倍〜約５倍、約４倍〜約７倍、約５倍〜約７倍、約３倍〜約４倍、約４倍〜約５倍、約５倍〜約６倍、又は約６倍〜約７倍高くなり得る。他の場合において、ＨＥＲ２タンパク質活性化レベルは、ＨＥＲ２活性化レベル中央値より約３倍〜約７倍高く（上昇又は増強され）、例えば約３倍高く、約３．５倍高く、約４倍高く、約４．５倍高く、約５倍高く、約５．５倍高く、約６倍高く、約６．５倍高く、又は約７倍高い。
[0094]いくつかの実施形態において、対象のサンプルから生成される細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルは、制御タンパク質の発現レベルに対する、この細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルの比率である。制御タンパク質は、サイトケラチン又はアッセイ制御タンパク質として使用できる任意のタンパク質であってもよい。いくつかの例において、対象におけるサイトケラチンの発現レベルに対するＨＥＲ２の活性化レベルの比率が、３．１の参照比率（サイトケラチンの参照発現レベルに対するＨＥＲ２の参照活性化レベルに対応）より高い場合、対象はＴＫＩを含む治療が奏効しやすい。言い換えると、対象におけるサイトケラチンタンパク質の発現レベルに対する完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルの比率が、約３．１より高いときに、例えば約３．２、約３．４、約３．６、約３．８、約４．０、約４．２、約４．４、約４．６、約４．８、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６又はそれ以上高いときに、対象はＴＫＩに対する奏効例となりやすい。他の例において、対象におけるサイトケラチンの発現レベルに対するＨＥＲ２の活性化レベルの比率が、約０．３の参照比率より低い場合、対象はＴＫＩ又は生物学的製剤のいずれかの治療が奏効しにくい。この対象は、約０．３未満、例えば、約０．２９、約０．２８、約０．２７、約０．２６、約０．２５、約０．２４、約０．２３、約０．２２、約０．２１、約０．２０、約０．１９、約０．１８、約０．１７、約０．１６、約０．１５、又はそれ以下の完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル（比率に対応する）を有し得る。
[0095]対象のサンプルから生成される細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより高い場合、対象は、チロシンキナーゼ阻害剤を含む治療が奏効しやすいと予測することができる。ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルは、チロシンキナーゼ阻害剤を含む治療を受けて、それが奏効しなかったヒト対象集団におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値であり得る。あるいは、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルは、生物学的製剤を含む治療を受け、それが奏効したヒト対象集団におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値であり得る。他の場合において、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルは、生物学的製剤を含む治療を受け、それが奏効しなかったヒト対象集団におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値であり得る。
[0096]いくつかの実施形態において、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルは、活性化レベル中央値と比較して約１倍〜約３．５倍高く、例えば、ＨＥＲ３活性化レベル中央値より約１倍〜約３．５倍高く、約１倍〜約３倍高く、約１倍〜約２倍高く、約２倍〜約３．５倍高く、又は約３倍〜約３．５倍高い。他の場合において、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルは、中央値ＨＥＲ３活性化レベルより約１倍〜約３．５倍高く（上昇又は増強され）、例えば、約１倍高く、約１．５倍高く、約２倍高く、約２．５倍高く、約３倍高く、又は約３．５倍高い。
[0097]対象のサンプルから生成される細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより低い場合、対象は、生物学的製剤を含む治療が奏効しやすいと予測することができる。ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルは、生物学的製剤を含む治療を受け、それが奏効しなかったヒト対象集団におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値であり得る。あるいは、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルは、チロシンキナーゼ阻害剤を含む治療を受け、それが奏効したヒト対象集団におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値であり得る。他の場合において、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルは、チロシンキナーゼ阻害剤含む治療を受け、それが奏効しなかったヒト対象集団におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値であり得る。
[0098]いくつかの実施形態において、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルは、活性化レベル中央値と比較して約１倍〜約３．５倍低く、例えば、ＨＥＲ３活性化レベル中央値より約１倍〜約３．５倍低く、約１倍〜約３倍低く、約１倍〜約２倍低く、約２倍〜約３．５倍低く、又は約３倍〜約３．５倍低い。いくつかの場合において、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルは、中央値ＨＥＲ３活性化レベルより約１倍〜約３．５倍低く（低下し、又は低減され）、例えば、約１倍低く、約１．５倍低く、約２倍低く、約２．５倍低く、約３倍低く、又は約３．５倍低い。
[0099]いくつかの実施形態において、対象のサンプルから生成される細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルは、制御タンパク質の発現レベルに対する、この細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルの比率である。制御タンパク質は、サイトケラチン又はアッセイ制御タンパク質として使用できる任意のタンパク質であってもよい。いくつかの例において、対象におけるサイトケラチンの発現レベルに対するＨＥＲ３の活性化レベルの比率が０．２より高い（又はサイトケラチンの参照発現レベルに対するＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルの参照比率より高い）場合、対象はＴＫＩを含む治療が奏効しやすい。ＴＫＩに対する奏効例は、約０．２より高い、例えば約０．２５、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２又はそれ以上高い、サイトケラチンタンパク質の発現に対する活性化ＨＥＲ３タンパク質の比率を有し得る。他の例において、サイトケラチンの発現レベルに対するＨＥＲ３の活性化レベルの比率が０．２より低い（又はサイトケラチンの参照発現レベルに対するＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルの参照比率より低い）場合、対象は、生物学的製剤を含む治療が奏効しやすい。生物学的製剤に対する奏効例は、約０．２未満の、例えば約０．１９、約０．１８、約０．１７、約０．１６、約０．１５、約０．１４、約０．１３、約０．１２、約０．１１、約０．１０、約０．０９、約０．０８、約０．０７、約０．０６、約０．０５又はそれ以下の、サイトケラチンタンパク質の発現に対する活性化ＨＥＲ３タンパク質の比率を有し得る。
[0100]対象のサンプルから生成される細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより高い場合、対象は、ＴＫＩを含む治療が奏効しやすいと予測することができる。ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルは、ＴＫＩを含む治療を受け、それが奏効しなかったヒト対象集団におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値であり得る。あるいは、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルは、生物学的製剤を含む治療を受け、それが奏効したヒト対象集団におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値であり得る。他の場合において、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルは、生物学的製剤を含む治療を受け、それが奏効しなかったヒト対象集団におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値であり得る。
[0101]いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルは、活性化レベル中央値と比較して約０．５倍〜約３．５倍高く、例えば、ＰＩ３Ｋ活性化レベル中央値より約０．５倍〜約３．５倍高く、約０．５倍〜約３倍高く、約０．５倍〜約２倍高く、約０．５倍〜約１．５倍高く、約０．５倍〜約１倍高く、約１倍〜より約３．５倍高く、約２倍〜約３．５倍高く、約３倍〜約３．５倍高く、約１倍〜約２倍高く、又は約２倍〜約３倍高い。他の場合において、ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルは、中央値ＰＩ３Ｋ活性化レベルより約０．５倍〜約３．５倍高く（上昇又は増強され）、例えば約０．５倍高く、約１倍高く、約１．５倍高く、約２倍高く、約２．５倍高く、約３倍高く、又は約３．５倍高い。
[0102]対象のサンプルから生成される細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより低い場合、対象は、生物学的製剤を含む治療が奏効しやすいと予測することができる。ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルは、生物学的製剤を含む治療を受け、それが奏効しなかったヒト対象集団におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値であり得る。あるいは、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルは、ＴＫＩを含む治療を受け、それが奏効したヒト対象集団におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値であり得る。他の場合において、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルは、ＴＫＩを含む治療を受け、それが奏効しなかったヒト対象集団におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値であり得る。
[0103]いくつかの場合において、対象の細胞抽出物における活性化ＰＩ３Ｋレベルが、活性化ＰＩ３Ｋレベルの中央値より約０．５倍〜約３．５倍低い場合、例えば約０．５倍〜約３．５倍低く、約１．０倍〜約３．５倍低く、約１．５倍〜約３．５倍低く、約２．０倍〜約３．５倍低く、約２．５倍〜約３．５倍低く、０．５倍〜約３．０倍低く、０．５倍〜２．５倍低く、０．５倍〜約２．０倍低く、０．５倍〜約１．５倍低く、０．５倍〜約１．０倍低く、０．５倍低く、１．０倍低く、１．５倍低く、２．０倍低く、２．５倍低く、３．０倍低く、又は３．５倍低い場合、対象は生物学的製剤が奏効しやすい。
[0104]いくつかの実施形態において、対象のサンプルから生成される細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルは、制御タンパク質の発現レベルに対するＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルの比率である。制御タンパク質は、サイトケラチン又はアッセイ制御タンパク質として使用できる任意のタンパク質であってもよい。いくつかの例において、対象におけるサイトケラチンの発現レベルに対するＰＩ３Ｋの活性化レベルの比率が０．０４より高い（又はサイトケラチンの参照発現レベルに対するＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルの参照比率より高い）場合、対象はＴＫＩを含む治療が奏効しやすい。ＴＫＩに対する奏効例は、約０．０４より高い、例えば約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１０、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２０、約０．３０、約０．４０、約０．５０、約０．６０又はそれ以上高い、サイトケラチンタンパク質の発現に対する活性化ＰＩ３Ｋタンパク質の比率を有し得る。
[0105]他の例において、サイトケラチンの発現レベルに対するＰＩ３Ｋの活性化レベルの比率が約０．０４より低い（又はサイトケラチンの参照発現レベルに対するＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルの参照比率より低い）場合、対象は、生物学的製剤を含む治療が奏効しやすい。生物学的製剤に対する奏効例は、約０．０４未満の、例えば０．０３９、約０．０３０、約０．０２０、約０．０１０、約０．００９又はそれ以下の、サイトケラチンタンパク質の発現に対する活性化ＰＩ３Ｋタンパク質の比率を有し得る。
Ｃ．統計解析
[0106]いくつかの実施形態において、治療法選択モデルは、具体的な療法の奏効例及び非奏効例による公知の結果の後ろ向きコホート試験を用いて決定する。統計的アルゴリズムを、奏効例及び非奏効例の後ろ向きデータに適用することができる。いくつかの例において、後ろ向きコホートにおいて記載されている一つ以上の検体に関する、統計学的に妥当な参照レベル、しきい値レベル又はカットオフレベルを決定するため、ロジスティック回帰分析を適用する。また、治療法選択モデルは、ロジスティック回帰機械学習アルゴリズムと組み合わせ、又は一緒に用いることができる。
[0107]特定の例において、統計的アルゴリズム又は統計解析は、学習統計分類システムである。一態様において、該アルゴリズムは、既知のサンプルによって訓練することができ、その後で、既知の同一性のサンプルによって確認することができる。本明細書において用いられる場合、「学習統計分類システム」の用語には、複合データセット（例えば、目的の標識のパネル及び／又はＩＢＳ関連の症状のリスト）に適応し、かかるデータセットに基づき判定をすることができる機械学習アルゴリズム技術が含まれる。学習統計分類システムは、ランダムフォレスト（ＲＦ）、分類及び回帰ツリー（Ｃ＆ＲＴ）、ブーストされたツリー、ニューラルネットワーク（ＮＮ）、サポートベクトルマシーン（ＳＶＭ）、一般的なχ−二乗自動相関検出モデル、インタラクティブツリー、マルチ適応回帰スプライン、機械学習分類、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。好ましくは、学習統計分類システムは、ツリーベースの統計アルゴリズム（例えばＲＦ、ＣＡＲＴなど）及び／又はＮＮ（例えば人工ＮＮなど）である。学習統計分類システムの更なる例は、米国特許公開第２００８／００８５５２４号、同第２０１１／００４５４７６号、及び同第２０１２／０１７１６７２号に記載されている。
[0108]特定の例において、統計アルゴリズムは、単一の学習統計分類システムである。好ましくは、単一の学習統計分類システムは、ツリーベースの統計アルゴリズム（例えばＲＦ又はＣＡＲＴ）を含む。非限定的な例として、単一の学習統計分類システムを用いることで、本明細書に記載される予測又は確率値、並びに一つ以上の検体の発現及び／又は活性化レベルに基づき、それらのみで、又は疾患エンドポイント（例えば***及び結節における病理学的完全奏効）の有無との組み合わせで、サンプルを、治療奏効例サンプル又は治療非奏効例サンプルに分類することができる。単一の学習統計分類システムの使用により、典型的には、少なくとも約７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の、感度、特異性、正の予測値、負の予測値、及び／又は全体精度を有するサンプルを、奏効例サンプルとして分類する。このように、治療奏効例サンプル又は非奏効例サンプルとしてのサンプルの分類は、乳癌の対象の治療法選択を補助するのに有用である。
[0109]特定の他の例において、統計アルゴリズムは、少なくとも２つの学習統計分類システムの組み合わせである。いくつかの場合において、学習統計分類システムの組み合わせには、例えばタンデム又は並列に用いるＲＦ及びＮＮが含まれる。非限定的な例として、最初ＲＦを単独で、又は症状プロファイルとの組み合わせで用いて、診断マーカープロファイルに基づく予測又は確率値を発生させることができ、次に、ＮＮを用いて、予測又は確率値、及び同じ又は異なる検体のプロファイル若しくはプロファイルの組み合わせに基づき、サンプルを奏効例サンプル又は非奏効例サンプルとして分類することができる。特定の例において、複合型ＲＦ／ＮＮ学習統計分類システムでは、少なくとも約７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の感度、特異性、正の予測値、負の予測値、及び／又は全体精度を有するサンプルを、奏効例サンプルとして分類する。例示的な実施形態において、統計アルゴリズムは、ランダムフォレスト分類又はランダムフォレスト分類とニューラルネットワーク分類との組み合わせである。
[0110]いくつかの例において、１つ以上の学習統計分類システムの使用から得られたデータは、処理アルゴリズムを用いて処理することができる。かかる処理アルゴリズムは、例えば、多層パーセプトロン、逆伝播ネットワーク、及びＬｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムからなる群から選択され得る。他の例において、かかる処理アルゴリズムの組み合わせは、例えばパラレル又はシリアル形式で用いることができる。
[0111]特定の例において、統計アルゴリズム又は統計解析は、四分位値分析である。いくつかの場合において、四分位値分析は、検体の発現レベル又は活性化レベルを四分位値スコアに変換する。非限定的な例として、検出した検体の組み合わせの四分位値スコアを合計することにより得られる四分位値合計スコア（ＱＳＳ）に基づき、ヒト対象が特異的な療法に対する奏効例であるか又は非奏効例であるかの判定をすることができる。
[0112]四分位値分析においては、データの範囲を４等部分するための３つの数（値）が存在する。第１の四分位値（「下位四分位値」とも呼ばれる）は、それ未満に２５％の下位データが存在する数である。第２の四分位値（「中央値」）は、範囲を中央で分離し、それ未満に５０％のデータが存在する。第３の四分位値（「上位四分位値」とも呼ばれる）では、それ未満に７５％のデータが存在し、それより上に２５％の上位データが存在する。非限定的な例として、本明細書に記載される検体の発現レベル又は活性化レベルに、四分位値分析を適用することができ、それにより、第１の四分位値（＜２５％）における検体レベルが１の値を割り当てられ、第２の四分位値（２５〜５０％）における検体レベルが２の値を割り当てられ、第３の四分位値（５１％〜＜７５％）における検体レベルが３の値を割り当てられ、そして、第４の四分位値（７５％〜１００％）における検体レベルが４の値を割り当てられる。
[0113]本願明細書に記載される各種の統計的方法及びモデルにより、治療奏効例及び治療非奏効例からのサンプルのコホートを使用して訓練及び試験することができる。当業者であれば、本願明細書に記載される統計的方法及びモデルを訓練及び試験する際に使用できる患者サンプルのコホートを得るための、更なる技術及び薬剤選択基準を理解するであろう。
Ｄ．チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤を含む治療剤の投与
[0114]本明細書において、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を含む治療剤が奏効しやすい対象に該治療剤を投与する方法が提供される。ＴＫＩの非限定的な例としては、ネラチニブ、アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））、ＢＩＢＷ２９９２、ダコミチニブ、ポジオチニブ、ラパチニブ（ＧＷ−５７２０１６；Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ＡＺＤ８９３１（サパチニブ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、セマキシニブ（ＳＵ５４１６）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６；Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、イマチニブメシレート（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、レフルノミド（ＳＵ１０１）、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）ＺＤ６４７４）、及びそれらの組み合わせなどのチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＫＩは、受容体チロシンキナーゼ、短縮された受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、そのヘテロ二量体、そのホモ二量体、又はそれらのいずれかの組み合わせも阻害することができる。いくつかの実施形態において、ＴＫＩは、ネラチニブ、アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））、ダコミチニブ、ポジオチニブ、ＡＣ４８０、又はそれらのいずれかの組み合わせなどのｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤であるが、これらに限定されない。他の実施形態において、ＴＫＩは、限定されないが、ラパチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＢＩＢＷ２９９２、又はそれらのいずれかの組み合わせなどの二重ＨＥＲ１／ＨＥＲ２阻害剤である。
[0115]本明細書において、生物学的製剤（バイオ抗癌剤）を含む治療剤が奏効しやすい対象に該治療剤を投与する方法が提供される。乳癌を治療するための生物学的製剤の非限定的な例としては、モノクローナル抗体、アフィボディ、プロボディ、ダイアボディ、二重抗体、二重特異性抗体、それらの断片、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。アフィボディには高い結合能で標的タンパク質又はペプチドと結合できる遺伝子操作を受けたタンパク質が含まれ、それにより、モノクローナル抗体の活性を模倣する。プロボディとは、遺伝子操作を受けた、タンパク質分解的に活性化された抗体のことを指す（Ｄｅｓｎｏｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，５（２０７）：２０７ｒａ１４４；Ｐｏｌｕ ａｎｄ Ｌｏｕｗｍａｎ，Ｅｘｐｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１４，１４（５）：１０４９〜５３）。ダイアボディには、小型の、遺伝子操作を受けた二価及び二重特異性抗体断片が含まれるが、これらに限定されない（Ｐｅｒｉｓｉｃ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，１９９４，２（１２）：１２１７〜２６）。いくつかの実施形態において、乳癌を治療するための生物学的製剤は、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体（例えばトラスツズマブ）である。他の実施形態において、生物学的製剤は、ＨＥＲ二量化を阻害する抗体（例えばペルツズマブ）である。
[0116]ＴＫＩ又は生物学的製剤を含む治療剤をネオアジュバント治療剤として投与することができる。このように、ＴＫＩ又は生物学的製剤は、手術を受ける前に、乳癌の対象に投与することができる。いくつかの場合において、ＴＫＩ又は生物学的製剤は、パクリタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、又はそれらの組み合わせもまた含む治療レジメンにおいて投与される。
ＩＶ．実施例
[0117]以下の実施例は、例示を目的として提供するものであり、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するものではない。
実施例１：ＨＥＲ２及びＨＥＲ３シグナル伝達経路バイオマーカーにより、乳癌腫瘍への抗癌剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤及び抗癌生物学的製剤）による奏効を予測することができる。
[0118]本実施例は、ＨＥＲ２及びＨＥＲ３シグナル伝達経路の一つ以上のシグナル伝達分子の発現レベル及び／又は活性化レベルが、乳癌の治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤により患者に奏効を示しやすいか否かの判定に用いることができることを例示する。かかる方法をサポートする研究結果もまた記載される。
[0119]フェーズＩＩの多施設無作為試験において、ＨＥＲ２陽性の、局所的に進行した乳癌の女性を、週１回のパクリタキセルとの組み合わせで、トラスツズマブの有無において、ネラチニブにより治療し、続いてネオアジュバント治療剤としてドキソルビシン及びシクロホスファミド（ＡＣ）により治療した。対照アーム（control arm）における患者には、週１回のパクリタキセルとの組み合わせで、ネオアジュバントのトラスツズマブを投与し、続いてＡＣにより治療した。図１は、臨床試験の概略図を示す。
[0120]アーム１の患者に、８０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルを、２８日のサイクルのうち１、８及び１５日目に投与し、それを４サイクル行った。トラスツズマブをパクリタキセルと同時に、週１回、合計１６回（初回投与は４ｍｇ／ｋｇ、以降は２ｍｇ／ｋｇで週１回）投与した。パクリタキセル／トラスツズマブに続いて、標準ＡＣ（ドキソルビシン／シクロホスファミドの６０／６００ｍｇ／ｍ２静注）を２１日毎に４サイクルで投与した。
[0121]アーム２の患者に、８０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルを、２８日のサイクルのうち１、８及び１５日目に投与し、それを４サイクル行った。パクリタキセルの１日目から始まり、パクリタキセルの最終サイクルの２８日目まで、ネラチニブを２４０ｍｇ、１日１回経口摂取させた。標準ＡＣを２１日毎に４サイクルで投与し、次にパクリタキセル／ネラチニブ治療剤を投与した。
[0122]アーム３の患者に、８０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルを、２８日のサイクルのうち１、８及び１５日目に投与し、それを４サイクル行い、その際、トラスツズマブをパクリタキセルと同時に、週１回、合計１６回（初回投与は４ｍｇ／ｋｇ、以降は２ｍｇ／ｋｇで週１回）投与した。パクリタキセルの１日目から始まり、パクリタキセルの最終サイクルの２８日目まで、ネラチニブを２００ｍｇ、１日１回経口摂取させた。標準ＡＣを２１日毎に４サイクルで投与し、次にパクリタキセル／トラスツズマブ／ネラチニブ治療剤を投与した。
[0123]全てのアームにおいて、化学療法レジメンの間及び手術の前の触診により、臨床奏効を評価した。臨床データ及び病理学的完全奏効（ｐＣＲ）の状態を、これらの患者についてまとめた。
[0124]ＣＥＥＲ試験に参加した対象からの３個の新鮮な腫瘍サンプルを、治療ランダム化前、及び試験治療の開始前に得た。血液サンプルも、試験治療の開始前に回収した。合計４２人の患者からのサンプルを分析した（図２Ａ）。これらの患者は、３＋の免疫組織化学スコア及び／又は正のＦＩＳＨスコアによると、手術可能な乳癌（ステージＩＩＢ〜ＩＩＩＣ）を有し、ＨＥＲ２陽性であった。臨床データ及びｐＣＲ結果の状態を、これらの患者についてまとめた。
[0125]本研究において、被験患者から得られるベースラインサンプルにおける特異的バイオマーカーの発現レベル及び／又は活性化レベルを、ＣＥＥＲ（登録商標）によって分析した。例えば、サンプル中の、ＨＥＲ２タンパク質の総発現レベル、ｐ９５ＨＥＲ２タンパク質の総発現レベル、ｐ９５ＨＥＲ２タンパク質の総発現レベル、ＨＥＲ３タンパク質の総発現レベル、ＰＩ３Ｋタンパク質の総発現レベル、ＩＧＦ１Ｒタンパク質の総発現レベル、ｃＭＥＴタンパク質の総発現レベル、ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ｐ９５ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ｐ９５ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル、ＩＧＦ１Ｒタンパク質の活性化レベル、ｃＭＥＴタンパク質の活性化レベル、ＡＫＴタンパク質の活性化レベル、ＰＲＡＳ４０タンパク質の活性化レベル、ＲＰＳ６タンパク質の活性化レベル、ＥＲＫ１タンパク質の活性化レベル、ＭＥＫ１タンパク質の活性化レベル、ＲＳＫタンパク質の活性化レベル、及びサイトケラチン（ＣＫ又はｐａＮＣＫ）の総発現レベルを定量した（図２Ｂ）。データは、ＨＥＲ２陽性の腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ２タンパク質の広範囲にわたる発現レベルを示す。
[0126]サンプルにおけるＨＥＲ２発現レベル（総ＨＥＲ２レベルのＣＫレベルに対する比率）の分布を、図３Ａに示す。同一のデータを、自然対数スケールにて図３Ｂに示す。分位値及び中央値による分布の統計解析を図３Ｃに示す。サンプルにおけるベースラインのＨＥＲ２発現の最大レベルは２５０であり、中央値レベルは１５であり、最小レベルは０．３であった。７５％〜１００％の分位値にわたる最上位の四分位値では、ＨＥＲ２の発現レベルは、３８〜２５０で変動した。０％〜２５％の分位値にわたる最下位の四分位値では、該レベルは０．３〜４．４であった。
[0127]図４Ａは、ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルと患者の臨床結果とを（例えばＨＥＲ２を標的とする治療剤による治療と、病理学的完全奏効の存在とを）関連させたものである。ＨＥＲ２を標的とする治療剤を投与したときに、ＨＥＲ２陽性の患者の約６０％（４２人の患者のうちの２４人）は、***及び結節における病理学的完全奏効（ｐＣＲＢＮ）が得られなかった（図４Ｂ）。非奏効例（ｐＣＲＢＮが得られなかった患者）と考えられる患者は、分析した全ての患者と比較して、ＨＥＲ２発現レベルが低かった。
[0128]データは、複数のＨＥＲシグナル伝達経路を標的とするチロシンキナーゼ阻害剤（すなわちネラチニブ）が奏効した患者の腫瘍が、ＨＥＲ２シグナル伝達経路のシグナル伝達分子の高い発現レベル及び／又は活性化レベル有していたことを示す。ネラチニブに対する奏効例は、ネラチニブの非奏効例と比較して、腫瘍における短縮されたＨＥＲ２のレベルが高かった（図５Ａ、図５Ｂ及び図５Ｃ）。ゆえに、高レベルのｐ９５ＨＥＲ２、又はＣＫタンパク質発現に対するｐ９５ＨＥＲ２タンパク質発現の、０．４４より大きい比率を示す患者は、ネラチニブ又は他のチロシンキナーゼ阻害剤が奏効しやすい。０．４４未満の比率を有し、又はｐ９５ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが中程度／低い患者は、ネラチニブに対する非奏効例であると予測される。図５Ｃは、短縮されたＨＥＲ２タンパク質レベルに関する、治療群間（ネラチニブに対する奏効例及び非奏効例と、トラスツズマブに対する奏効例及び非奏効例との間）の中央値の倍数変化（％）を示す。ネラチニブ奏効例は、他の治療群より３倍〜５倍高いｐ９５ＨＥＲ２の発現を示す。
[0129]ネラチニブに対する奏効例はまた、ネラチニブの非奏効例と比較して、腫瘍における完全長ＨＥＲ２タンパク質のレベルが高かった（図６Ａ、図６Ｂ及び図６Ｃ）。これらの奏効例は、ＣＫタンパク質発現に対する完全長ＨＥＲ２タンパク質の比率が３８．７より大きかった。図６Ｃは、完全長ＨＥＲ２タンパク質レベルに関する、治療群間（ネラチニブに対する奏効例及び非奏効例と、トラスツズマブに対する奏効例及び非奏効例との間）の中央値の倍数変化（％）を示す。ネラチニブ奏効例は、他の群より２．５倍高い完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現を示す。これらのＴＫＩ奏効例は、ＨＥＲ２タンパク質を最高レベル（又は３８．７より大きい比率に相当）で有する腫瘍を有した。中程度のＨＥＲ２タンパク質を有するか、又はＣＫタンパク質発現に対する完全長ＨＥＲ２タンパク質の比率が５．６１〜３８．７である腫瘍を有する患者は、トラスツズマブが奏効したが、ネラチニブが奏効しなかった。低レベルのＨＥＲ２タンパク質を有するか、又はＣＫタンパク質発現に対する完全長ＨＥＲ２タンパク質の比率が５．６１未満である腫瘍を有する患者は、トラスツズマブ又はネラチニブが奏効しなかった。
[0130]ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが高いか、又はＣＫの発現レベルに対する活性化ＨＥＲ２のレベルの比率が３．０８より大きい患者は、ネラチニブが奏効した（図７Ａ、図７Ｂ及び図７Ｃ）。ベースラインで高レベルのＨＥＲ２タンパク質を発現する（薬物療法を受ける前の）腫瘍患者には、ＴＫＩ（例えばネラチニブ）が奏効すると予測される。各治療群（ネラチニブ群又はトラスツズマブ群）内において、ベースラインでのＨＥＲ２中央値発現レベルは、奏効例では非奏効例より高かった。
[0131]本試験はまた、何人かの患者が、生物学的製剤であるトラスツズマブが奏効する腫瘍を有していたことを示す。これらの腫瘍は、ネラチニブに対する奏効例で、ＨＥＲ２発現のレベルが高い者と比較して、ＨＥＲ２発現が中程度であることを特徴としていた（図６Ａ）。
[0132]活性化ＨＥＲ３タンパク質のレベルが低いか、又はＣＫの発現レベルに対する活性化ＨＥＲ３レベルの比率が０．２未満である患者の腫瘍は、トラスツズマブ治療が奏効した。活性化ＨＥＲ３タンパク質のレベルが高い（０．２より大きい比率を有する）患者は、トラスツズマブが奏効しなかった（図８Ａ、図８Ｂ及び図８Ｃ）。ＴＫＩに対する奏効例はまた、非奏効例と比較して活性化ＨＥＲ３タンパク質のレベルが高かった。
[0133]トラスツズマブ治療に対する奏効例は、活性化ＰＩ３Ｋタンパク質のレベルが低く、又はＣＫの発現レベルに対する活性化ＰＩ３Ｋレベルの比率が０．０４未満であった。これは、高いレベルの活性化ＰＩ３Ｋがトラスツズマブ耐性をもたらすことを示す公表されたデータを裏付けるものである。活性化ＰＩ３Ｋのレベルが高い腫瘍は、ネラチニブが奏効した（図９Ａ、図９Ｂ及び図９Ｃ）。
[0134]活性化ＡＫＴ、活性化ＰＲＡＳ４０、活性化ＥＲＫ及び活性化ＲＳＫを含む他のＨＥＲシグナル伝達分子の解析から、トラスツズマブに対する奏効例が、トラスツズマブ非奏効例及びネラチニブ非奏効例と比較して、これらの分子の発現レベルが低いことが示された（図１０）。
[0135]複数のシグナル伝達分子の発現レベル及び／又は活性化レベルは、統計的モデルと組み合わせることで、患者が具体的な治療剤（例えばネラチニブ又はトラスツズマブ）に対する奏効例又は非奏効例であるかを、判定することができる。この統計モデルは、上記治療剤を投与しなかった患者における治療奏効の可能性の予測にも用いることができる。図１１Ａ、図１１Ｂ及び図１１Ｃは、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルと組み合わせて、アルゴリズムを用いて変換し、トラスツズマブへの奏効例及び非奏効例に識別したことを示す。図１１Ａは、非奏効例では選択されたカットオフ値未満のプロファイル又はスコアであり（０．６０；ＣＥＥＲ陰性）、奏効例ではＣＥＥＲ陽性であるか、又はカットオフより大きいプロファイル又はスコアであった。この例示的な統計モデルのデータにおいて、治療の奏効を判定する方法は、５９％の特異性及び９２％の感度を有した。
Ｖ．例示的実施形態
[0136]例示的な本開示の課題に関連して提供される実施形態としては、特許請求の範囲及び以下の実施形態が挙げられるが、これらに限定されない。
１．乳癌のヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療が奏効するか否かを判定する方法であって、
（ａ）ヒト対象から採取したサンプルから得られる乳癌細胞を溶解して細胞抽出物を生成することと、
（ｂ）短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを測定することと、
（ｃ）短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベル、及び／又はＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルと比較することと、
（ｄ）短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベル、及び／又はＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルと比較した、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルの違いに基づき、乳癌のヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療が奏効するか否かを判定することと
を含む、方法。
２．乳癌が、ＨＥＲ２陽性の、局所的に進行した乳癌である、実施形態１に記載の方法。
３．チロシンキナーゼ阻害剤が、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤又は二重ＨＥＲ１／ＨＥＲ２阻害剤である、実施形態１又は２に記載の方法。
４．ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤が、ネラチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態３に記載の方法。
５．二重ＨＥＲ１／ＨＥＲ２阻害剤が、ラパチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＢＩＢＷ２９９２、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態３に記載の方法。
６．生物学的製剤が、モノクローナル抗体、アフィボディ、プロボディ、ダイアボディ、二重抗体、それらの断片、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
７．モノクローナル抗体が、抗ＨＥＲ２抗体又はＨＥＲ二量体化を阻害する抗体である、実施形態６に記載の方法。
８．抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブである、実施形態７に記載の方法。
９．ＨＥＲ二量体化を阻害する抗体が、ペルツズマブである、実施形態７に記載の方法。
１０．治療剤をネオアジュバント治療剤として用いる、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
１１．ネオアジュバント治療剤が、パクリタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、又はそれらの組み合わせを更に含む、実施形態１０に記載の方法。
１２．細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルが、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又は生物学的製剤が奏効したヒト対象における、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルである、実施形態１２に記載の方法。
１４．細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルより約３倍〜約５倍高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、実施形態１３に記載の方法。
１５．細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、制御タンパク質の発現レベルに対する、細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルの比率である、実施形態１２に記載の方法。
１６．制御タンパク質が、サイトケラチン（ＣＫ）である、実施形態１５に記載の方法。
１７．細胞抽出物における短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約０．４４の比率に対応する短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、実施形態１６に記載の方法。
１８．細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤のいずれかによる治療が奏効しやすい、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルが、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルである、実施形態１８に記載の方法。
２０．細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルより約２．５倍高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、実施形態１９に記載の方法。
２１．完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルが、生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルである、実施形態１８に記載の方法。
２２．細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルより約２．５倍高いときに、ヒト対象に生物学的製剤による治療が奏効しやすい、実施形態２１に記載の方法。
２３．細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、制御タンパク質の発現レベルに対する、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルの比率である、実施形態１８に記載の方法。
２４．制御タンパク質が、サイトケラチン（ＣＫ）である、実施形態２３に記載の方法。
２５．細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約３８．７の比率に対応する完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、実施形態２４に記載の方法。
２６．細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約５．６〜約３８．７の比率に対応する完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルの間にあるときに、ヒト対象に生物学的製剤による治療が奏効しやすい、実施形態２４に記載の方法。
２７．細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約５．６の比率に対応する完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより低いときに、ヒト対象には、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤のいずれかによる治療が奏効しにくい、実施形態２４に記載の方法。
２８．細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルが、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又は生物学的製剤が奏効したヒト対象における、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル中央値である、実施形態２８に記載の方法。
３０．細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル中央値より約３倍〜約７倍高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、実施形態２９に記載の方法。
３１．細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、制御タンパク質の発現レベルに対する、細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルの比率である、実施形態２８に記載の方法。
３２．制御タンパク質が、サイトケラチン（ＣＫ）である、実施形態３１に記載の方法。
３３．細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約３．１の比率に対応する完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、実施形態３２に記載の方法。
３４．細胞抽出物における完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約０．３の比率に対応する完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルより低いときに、ヒト対象には、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤のいずれかによる治療が奏効しにくい、実施形態３３に記載の方法。
３５．細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルが、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又は生物学的製剤が奏効したヒト対象における、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値である、実施形態３５に記載の方法。
３７．細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値より約１倍〜約３．５倍高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、実施形態３６に記載の方法。
３８．細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより低いときに、ヒト対象に生物学的製剤による治療が奏効しやすい、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の方法。
３９．ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルが、生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又はチロシンキナーゼ阻害剤が奏効したヒト対象における、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値である、実施形態３８に記載の方法。
４０．細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値より約１倍〜約３．５倍低いときに、ヒト対象に生物学的製剤による治療が奏効しやすい、実施形態３９に記載の方法。
４１．細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、制御タンパク質の発現レベルに対する、細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルの比率である、実施形態３５又は３８に記載の方法。
４２．制御タンパク質が、サイトケラチン（ＣＫ）である、実施形態４１に記載の方法。
４３．細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約０．２の比率に対応するＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、実施形態４２に記載の方法。
４４．細胞抽出物におけるＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＣＫの発現レベルに対する約０．２の比率に対応するＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより低いときに、ヒト対象に生物学的製剤による治療が奏効しやすい、実施形態４２に記載の方法。
４５．細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルが、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又は生物学的製剤が奏効したヒト対象における、ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値である、実施形態４５に記載の方法。
４７．細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値より約０．５倍〜約３．５倍高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、実施形態４６に記載の方法。
４８．細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより低いときに、ヒト対象に生物学的製剤による治療が奏効しやすい、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の方法。
４９．ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルが、生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又はチロシンキナーゼ阻害剤が奏効したヒト対象における、ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値である、実施形態４８に記載の方法。
５０．細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値より約０．５倍〜約３．５倍低いときに、ヒト対象に生物学的製剤による治療が奏効しやすい、実施形態４９に記載の方法。
５１．細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、制御タンパク質の発現レベルに対する、細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルの比率である、実施形態４５又は４８に記載の方法。
５２．制御タンパク質が、サイトケラチン（ＣＫ）である、実施形態５１に記載の方法。
５３．細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、ＣＫの発現レベルに対して約０．０４の比率に対応するＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより高いときに、ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、実施形態５２に記載の方法。
５４．細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、ＣＫの発現レベルに対する約０．０４の比率に対応するＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより低いときに、ヒト対象に生物学的製剤による治療が奏効しやすい、実施形態５２に記載の方法。
５５．短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル及び完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルを測定する、実施形態１に記載の方法。
５６．完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル及びＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルを測定する、実施形態１に記載の方法。
５７．細胞抽出物における一つ以上の更なるシグナル伝達分子の発現レベル及び／又は活性化レベルを測定することを更に含む、実施形態１〜５６のいずれか１つに記載の方法。
５８．一つ以上の更なるシグナル伝達分子が、ＡＫＴ、ＰＲＡＳ４０、ＥＲＫ１（ＭＡＰＫ３）、ＥＲＫ２（ＭＡＰＫ１）、ＲＳＫ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態５７に記載の方法。
５９．サンプルが、***腫瘍組織、全血、血清、又は血漿サンプルである、実施形態１〜５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．***腫瘍組織サンプルが、針生検サンプルである、実施形態５９に記載の方法。
６１．短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又はＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを、協調的酵素増強反応による免疫アッセイ（ＣＥＥＲ）により測定する、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の方法。
６２．ヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤を投与することを更に含む、実施形態１〜６１のいずれか１つに記載の方法。
[0137]前述の発明は、理解の明瞭さを目的とした説明及び例示の方法により、少し詳しく記述されているものの、当業者は、ある種の変化及び修正が、添付の請求項の範囲内において実施可能であることを理解するであろう。更に、ここで与えられた各参考文献は、個々の参考文献が参照により本明細書に個別に組み込まれるがごとくに、参照により本明細書全体に同程度に組み込まれる。 （関連出願の相互参照）
[0001]本出願は、２０１６年５月３１日に出願された、米国仮特許出願第６２／３４３，５５５号の優先権を主張するものであり、その開示の全容は全ての目的において参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (62)

  1. 乳癌のヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療が奏効するか否かを判定する方法であって、
    （ａ）前記ヒト対象から採取したサンプルから得られる乳癌細胞を溶解して細胞抽出物を生成することと、
    （ｂ）短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は前記細胞抽出物におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを測定することと、
    （ｃ）前記短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、前記ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は前記細胞抽出物における前記ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベル、ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベル、及び／又はＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルと比較することと、
    （ｄ）前記短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベル、前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベル、前記ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベル、及び／又は前記ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルと比較した、前記短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、前記ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は前記細胞抽出物における前記ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルの違いに基づき、乳癌のヒト対象にチロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤による治療が奏効するか否かを判定することと
    を含む、方法。
  2. 前記乳癌が、ＨＥＲ２陽性の、局所的に進行した乳癌である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤又は二重ＨＥＲ１／ＨＥＲ２阻害剤である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤が、ネラチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 前記二重ＨＥＲ１／ＨＥＲ２阻害剤が、ラパチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＢＩＢＷ２９９２、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  6. 前記生物学的製剤が、モノクローナル抗体、アフィボディ、プロボディ、ダイアボディ、二重抗体、それらの断片、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  7. 前記モノクローナル抗体が、抗ＨＥＲ２抗体又はＨＥＲ二量体化を阻害する抗体である、請求項６に記載の方法。
  8. 前記抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブである、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ＨＥＲ二量体化を阻害する抗体が、ペルツズマブである、請求項７に記載の方法。
  10. 前記治療剤をネオアジュバント治療剤として用いる、請求項１に記載の方法。
  11. 前記ネオアジュバント治療剤が、パクリタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記細胞抽出物における前記短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、前記短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、前記ヒト対象は、チロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、請求項１に記載の方法。
  13. 前記短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルが、前記チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、前記生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又は前記生物学的製剤が奏効したヒト対象における、短縮されたＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルである、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記細胞抽出物における前記短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、前記短縮されたＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルより約３倍〜約５倍高いときに、前記ヒト対象は、チロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記細胞抽出物における前記短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、制御タンパク質の発現レベルに対する、前記細胞抽出物における前記短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルの比率である、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記制御タンパク質が、サイトケラチン（ＣＫ）である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記細胞抽出物における前記短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、前記ＣＫの発現レベルに対して約０．４４の比率に対応する短縮されたＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、前記ヒト対象は、チロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記細胞抽出物における前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、前記ヒト対象は、チロシンキナーゼ阻害剤又は生物学的製剤のいずれかによる治療が奏効しやすい、請求項１に記載の方法。
  19. 前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルが、前記チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記細胞抽出物における前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルより約２．５倍高いときに、前記ヒト対象は、前記チロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルが、前記生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルである、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記細胞抽出物における前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の中央値発現レベルより約２．５倍高いときに、前記ヒト対象は、前記生物学的製剤による治療が奏効しやすい、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記細胞抽出物における前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、制御タンパク質の発現レベルに対する、前記細胞抽出物における前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルの比率である、請求項１８に記載の方法。
  24. 前記制御タンパク質が、サイトケラチン（ＣＫ）である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記細胞抽出物における前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、前記ＣＫの発現レベルに対して約３８．７の比率に対応する完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより高いときに、前記ヒト対象は、前記チロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記細胞抽出物における前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、前記ＣＫの発現レベルに対して約５．６〜約３８．７の比率に対応する完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルの間にあるときに、前記ヒト対象は、前記生物学的製剤による治療が奏効しやすい、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記細胞抽出物における前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが、前記ＣＫの発現レベルに対して約５．６の比率に対応する完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照発現レベルより低いときに、前記ヒト対象は、前記チロシンキナーゼ阻害剤又は前記生物学的製剤のいずれかによる治療が奏効しにくい、請求項２４に記載の方法。
  28. 前記細胞抽出物における前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、前記ヒト対象は、チロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、請求項１に記載の方法。
  29. 前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルが、前記チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、前記生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又は前記生物学的製剤が奏効したヒト対象における、完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル中央値である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記細胞抽出物における前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル中央値より約３倍〜約７倍高いときに、前記ヒト対象は、前記チロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記細胞抽出物における前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、制御タンパク質の発現レベルに対する、前記細胞抽出物における前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルの比率である、請求項２８に記載の方法。
  32. 前記制御タンパク質が、サイトケラチン（ＣＫ）である、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記細胞抽出物における前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、前記ＣＫの発現レベルに対して約３．１の比率に対応する完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、前記ヒト対象は、前記チロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記細胞抽出物における前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルが、前記ＣＫの発現レベルに対して約０．３の比率に対応する完全長ＨＥＲ２タンパク質の参照活性化レベルより低いときに、前記ヒト対象は、前記チロシンキナーゼ阻害剤又は前記生物学的製剤のいずれかによる治療が奏効しにくい、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記細胞抽出物における前記ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、前記ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、前記ヒト対象は、前記チロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、請求項１に記載の方法。
  36. 前記ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルが、前記チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、前記生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又は前記生物学的製剤が奏効したヒト対象における、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記細胞抽出物における前記ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、前記ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値より約１倍〜約３．５倍高いときに、前記ヒト対象は、チロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記細胞抽出物における前記ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、前記ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより低いときに、前記ヒト対象は、生物学的製剤による治療が奏効しやすい、請求項１に記載の方法。
  39. 前記ＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルが、前記生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、前記チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又は前記チロシンキナーゼ阻害剤が奏効したヒト対象における、ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記細胞抽出物における前記ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、前記ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル中央値より約１倍〜約３．５倍低いときに、前記ヒト対象は、生物学的製剤による治療が奏効しやすい、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記細胞抽出物における前記ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、制御タンパク質の発現レベルに対する、前記細胞抽出物における前記ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルの比率である、請求項３５又は３８に記載の方法。
  42. 前記制御タンパク質が、サイトケラチン（ＣＫ）である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記細胞抽出物における前記ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、前記ＣＫの発現レベルに対して約０．２の比率に対応するＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより高いときに、前記ヒト対象は、前記チロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記細胞抽出物における前記ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、前記ＣＫの発現レベルに対する約０．２の比率に対応するＨＥＲ３タンパク質の参照活性化レベルより低いときに、前記ヒト対象は、前記生物学的製剤による治療が奏効しやすい、請求項４２に記載の方法。
  45. 前記細胞抽出物における前記ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、前記ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより高いときに、前記ヒト対象は、前記チロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、請求項１に記載の方法。
  46. 前記ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルが、前記チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、前記生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又は前記生物学的製剤が奏効したヒト対象における、ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値である、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記細胞抽出物における前記ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、前記ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値より約０．５倍〜約３．５倍高いときに、前記ヒト対象は、チロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記細胞抽出物における前記ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、前記ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより低いときに、前記ヒト対象は、生物学的製剤による治療が奏効しやすい、請求項１に記載の方法。
  49. 前記ＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルが、前記生物学的製剤が奏効しなかったヒト対象における、前記チロシンキナーゼ阻害剤が奏効しなかったヒト対象における、及び／又は前記チロシンキナーゼ阻害剤が奏効したヒト対象における、ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値である、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記細胞抽出物における前記ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、前記ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベル中央値より約０．５倍〜約３．５倍低いときに、前記ヒト対象は、生物学的製剤による治療が奏効しやすい、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記細胞抽出物における前記ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、制御タンパク質の発現レベルに対する、前記細胞抽出物における前記ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルの比率である、請求項４５又は４８に記載の方法。
  52. 前記制御タンパク質が、サイトケラチン（ＣＫ）である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記細胞抽出物における前記ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、前記ＣＫの発現レベルに対して約０．０４の比率に対応するＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより高いときに、前記ヒト対象は、前記チロシンキナーゼ阻害剤による治療が奏効しやすい、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記細胞抽出物における前記ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが、前記ＣＫの発現レベルに対する約０．０４の比率に対応するＰＩ３Ｋタンパク質の参照活性化レベルより低いときに、前記ヒト対象は、前記生物学的製剤による治療が奏効しやすい、請求項５２に記載の方法。
  55. 前記短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、及び前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベルを測定する、請求項１に記載の方法。
  56. 前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル及び前記ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルを測定する、請求項１に記載の方法。
  57. 前記細胞抽出物における一つ以上の更なるシグナル伝達分子の発現レベル及び／又は活性化レベルを測定することを更に含む、請求項１に記載の方法。
  58. 前記一つ以上の更なるシグナル伝達分子が、ＡＫＴ、ＰＲＡＳ４０、ＥＲＫ１（ＭＡＰＫ３）、ＥＲＫ２（ＭＡＰＫ１）、ＲＳＫ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記サンプルが、***腫瘍組織、全血、血清、又は血漿サンプルである、請求項１に記載の方法。
  60. 前記***腫瘍組織サンプルが、針生検サンプルである、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記短縮されたＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の発現レベル、前記完全長ＨＥＲ２タンパク質の活性化レベル、前記ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベル、及び／又は前記ＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルを、協調的酵素増強反応による免疫アッセイ（ＣＥＥＲ）により測定する、請求項１に記載の方法。
  62. 前記ヒト対象に前記チロシンキナーゼ阻害剤又は前記生物学的製剤を投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
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