KR20210013584A - Pth 접합체의 개시 용량 - Google Patents

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아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스
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Abstract

본 발명은 PTH 모이어티가 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티에 가역적으로 접합된 PTH 접합체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 PTH에 의해 치료, 제어, 지연 또는 예방될 수 있는 질환의 치료, 제어, 지연 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 PTH 접합체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물 및 각각의 치료 방법에 관한 것이고, 여기서, 개시 용량은 0.8 내지 4.9 nmol/일의 범위이다.

Description

PTH 접합체의 개시 용량
본 발명은 PTH 모이어티가 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티에 가역적으로 접합된 PTH 접합체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 PTH에 의해 치료, 제어, 지연 또는 예방될 수 있는 질환의 치료, 제어, 지연 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 PTH 접합체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물 및 각각의 치료 방법에 관한 것이고, 여기서, 개시 용량은 0.8 내지 4.9 nmol/일의 범위이다.
부갑상선 기능 저하증(HP)은 희귀한 무기질 대사 장애이다. 임상 증상에는 근육 경련, 경련 또는 근육 강직성 경련이 포함될 수 있으며, 드물게는 발작 또는 후두 경련과 같은 생명을 위협하는 사건이 있다. 병인은 종종 성인의 목 수술 또는 어린이의 유전 질환이다.
비타민 D 유사체 및 칼슘을 사용한 통상적인 요법은 증가된 장 흡수를 통해 혈청 칼슘을 정상화할 수 있지만, PTH 의존성 신장 칼슘 재흡수를 복원하거나 감소된 골 교체율을 바로잡지는 못한다. 고칼슘뇨증 및 고인산염혈증은 종종 혈청 칼슘이 정상 미만의 수준으로 유지되는 경우에도 발생한다. 만성 고칼슘뇨증은 비가역적인 신장 손상 및 신부전을 유발할 수 있으며, CxP 생성물의 증가를 유발하는 지속적인 고인산염혈증은 신장 실질, 혈관계, 눈의 수정체 및 뇌의 기저핵에서 이소성 석회화를 일으킬 수 있고, 이것은 추가의 잠재적인 이환 및 사망을 야기한다. 이러한 위험을 줄이기 위해, 비타민 D 유사체 및 칼슘 투여량은 혈청 칼슘을 가장 낮은 허용 수준으로 유지하기 위해 종종 감소된다. 따라서, 많은 부갑상선 기능 저하증 환자들은 고칼슘뇨증으로 인한 신장 손상을 피하기 위해 다양한 정도의 저칼슘혈증을 겪는다(Clin Endocrinol Metab. 2012 Feb; 97(2): 391-399).
PTH의 과잉 생산이 고칼슘혈증, 고칼슘뇨증, 저인산염혈증, 인산염뇨증, 및 파골세포성 골질 재흡수 증가를 특징으로 하는 뚜렷한 병리생리학적 증후군, 부갑상선 기능 항진증을 유발한다는 것은 잘 알려져 있다. 지속적인 주입 후 과생리적 PTH에 지속적으로 노출되면, 부갑상선 기능 항진증의 많은 증상이 반복된다. 이 연구에서, 주입된 두 PTH 용량은 모두 내인성 PTH(1-84) 분비의 현저한 감소와 함께 고칼슘혈증으로 이어졌고, 이것은 과생리적 PTH 용량과 일치한다. 내인성 PTH(1-84) 분비의 억제는 혈청 칼슘의 증가에 대한 반응으로 발생한다. 고칼슘혈증에 대한 반응의 최대 억제는 기준선 혈청 칼슘 값과 관계없이 건강한 자원자에서 약 3-5 pg/ml까지 감소하는 것으로 나타났다(Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 26, No. 9, September 2011, pp 2287-2297).
HP 치료의 한 가지 목표는 혈청 칼슘을 정상화하는 것이므로, PTH의 과생리적 수준을 피해야 한다.
PTH 1-34의 1일 1회 또는 2회 주사는 혈청 및 소변 칼슘을 정상 또는 거의 정상 범위로 회복시킬 수 있다. 테리파라타이드(Teriparatide)는 장기간 흡수로 인해 IV 투여 후 약 5분 및 피하 투여 후 1시간의 짧은 반감기를 갖는다(Forteo Prescribing Information). 1일 2회 투여로 인한 더 나은 결과는 그의 칼슘 정상화 효과가 단일 투여 후 24시간 동안 지속되지 않는 PTH(1-34)의 짧은 반감기로 설명될 수 있다.
2015년에, PTH(1-84)인 나트파라(Natpara)는 부갑상선 기능 저하증 환자에게 비타민 D 및 칼슘의 보조제로서 1일 1회 피하 주사용으로 승인받았다. 이것은 질병 치료에 있어 중요한 발전을 나타내지만, 나트파라는 짧은 반감기(약 5분 IV; 피하 투여 후 약 3시간)로 인해 치료된 환자에서 기존 요법에 비해 고칼슘혈증, 저칼슘혈증 또는 고칼슘뇨증의 발생률을 감소시키는 능력을 나타내지 않았다.
따라서, PTH 수준 및 혈청 칼슘을 생리적 범위 내로 유지할 수 있는, 부갑상선 기능 저하증에 대한 개선된 PTH 기반 치료법에 대한 높은 요구가 존재한다. 그러한 접근법 중 하나는 PTH에 지속적으로 노출되는 것이다. 예를 들어, 보다 높은 생리적 PTH 수준을 촉진하기 위해, 1일 2회 주사와 비교하여 펌프 전달에 의해 PTH(1-34)를 투여하는 임상 연구가 수행되었다. PTH(1-34)의 펌프 전달은 골 교체율, 혈청 칼슘, 혈청 포스페이트, 혈청 마그네슘 및 소변 칼슘 배출에 대한 마커의 동시 정상화를 달성하였다.
그러나, 주입 펌프에 의존해야 하는 요구 사항은 환자에게 번거롭고, 매일 한 번의 주입으로 PTH에 대한 지속적인 주입 유사 노출을 달성할 수 있다면 상당한 개선이 될 것이다.
이 문제를 해결하기 위해, PTH의 가역성 중합체 접합체가 개발되었으며(WO2017/148883A1), 이것은 매일 주사에 의한 PTH의 지속적인 연속 방출을 제공한다. 저칼슘혈증과 고칼슘혈증 둘 모두 심각한 이환율과 관련이 있기 때문에, 환자가 부작용의 위험을 줄이면서 임상적 이점을 모두 받을 수 있도록 상기 일일 요법의 개시 용량을 적절하게 선택하는 것이 가장 중요하다. 지금까지, 이러한 PTH 접합체에 대한 적합하고 안전한 개시 용량에 대한 이용 가능한 정보는 없다.
따라서, 장기간 작용하는 PTH 접합체의 안전하고 효과적인 개시 용량을 식별할 필요성이 존재한다. 이것이 본 발명의 목적이다.
이 목적은 PTH 모이어티가 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티에 가역적으로 접합된 PTH 접합체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 PTH에 의해 치료, 제어, 지연 또는 예방될 수 있는 질환의 치료, 제어, 지연 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 PTH 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물로 달성되고, 여기서 개시 용량은 0.8 내지 4.9 nmol/일의 범위이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 0.8 내지 3.9 nmol/일의 범위이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 PTH에 의해 치료, 제어, 지연 또는 예방될 수 있는 질환을 앓고 있는 환자를 치료, 제어, 지연 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 PTH 모이어티가 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티에 가역적으로 접합된 유효량의 PTH 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 PTH 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 0.8 내지 4.9 nmol/일 범위의 개시 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 0.8 내지 3.9 nmol/일의 범위이다.
놀랍게도, 0.8 내지 4.9 nmol/일의 범위의 용량이 고칼슘혈증을 유발하지 않으면서 내인성 PTH(1-84) 분비의 억제를 유도할 수 있고, 0.8 내지 3.9 nmol/일의 범위의 용량은 내인성 PTH(1-84) 분비를 완전히 억제하지는 못하면서 혈청 칼슘을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에서, 용어는 다음과 같은 의미로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "개시 용량"은 PTH 접합체를 사용한 치료를 처음 시작할 때 환자에게 투여되는 본 발명의 PTH 접합체의 용량을 지칭하고, 즉, 상기 환자는 이전에 상기 PTH 접합체의 용량을 투여받은 적이 없다. 이러한 개시 용량은 환자가 경구 칼슘 및 활성 비타민 D와 같은 다른 약물을 안정화하고 조정할 수 있도록 몇 주 또는 몇 개월과 같은 일정 기간 동안 지속될 수 있음이 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PTH"는 혈청 칼슘 및 신장 인 배출을 증가시키고 혈청 인 및 신장 칼슘 배출을 감소시키는 것을 특징으로 하는 모든 PTH 폴리펩타이드, 바람직하게는 포유동물 종, 보다 바람직하게는 인간 및 영장류 종, 보다 바람직하게는 인간, 및 그의 변이체, 유사체, 오르톨로그, 상동체 및 유도체 및 단편을 지칭한다. 용어 "PTH"는 또한 공통 PTH/PTHrP1 수용체에 결합하고 이를 활성화하는 모든 PTHrP 폴리펩타이드, 예컨대 서열 번호 121의 폴리펩타이드를 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "PTH"는 본질적으로 동일한 생물학적 활성을 보이는, 즉 혈청 칼슘 및 신장 인 배출을 증가시키고 혈청 인 및 신장 칼슘 배출을 감소시키는 서열 번호 51의 PTH 폴리펩타이드 및 그의 변이체, 상동체 및 유도체를 지칭한다.
바람직하게는, 용어 "PTH"는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리펩타이드 서열을 지칭한다:
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보다 바람직하게는, 용어 "PTH"는 서열 번호 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114 및 115로 이루어지는 군으로부터 선택되는 서열을 지칭한다. 훨씬 더 바람직하게는, 용어 "PTH"는 서열 번호 50, 51, 52, 110, 111 및 112로 이루어지는 군으로부터 선택되는 서열을 지칭한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 용어 "PTH"는 서열 번호 51의 서열을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PTH 폴리펩타이드 변이체"는 기준 PTH 또는 PTHrP 폴리펩타이드와는 상이한, 동일한 종으로부터의 폴리펩타이드를 지칭한다. 바람직하게는, 상기 기준 폴리펩타이드는 PTH 폴리펩타이드 서열이고, 서열 번호 51의 서열을 갖는다. 일반적으로, 기준 폴리펩타이드 및 변이체의 아미노산 서열이 전체적으로 매우 유사하고 많은 영역에서 동일하도록 차이가 제한된다. 바람직하게는, PTH 폴리펩타이드 변이체는 기준 PTH 또는 PTHrP 폴리펩타이드, 바람직하게는 서열 번호 51의 PTH 폴리펩타이드에 대해 적어도 70%, 80%, 90% 또는 95% 동일하다. 예를 들어, 질의(query) 아미노산 서열에 대해, 예를 들어 적어도 95% "동일한" 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드는 대상 폴리펩타이드 서열이 질의 아미노산 서열의 각각 100개의 아미노산마다 최대 5개의 아미노산 변경을 포함할 수 있다는 점을 제외하고는 대상 폴리펩타이드의 아미노산 서열이 질의 서열과 동일하다는 것을 의미한다. 상기 기준 서열의 변경은 기준 아미노산 서열의 아미노 말단(N-말단) 또는 카르복시 말단(C-말단) 위치에서 일어날 수 있거나, 기준 서열, 또는 기준 서열 내의 하나 이상의 인접 군 내의 잔기들 사이에 개별적으로 흩어져 있는, 상기 두 말단 위치 사이의 임의의 위치에서 일어날 수 있다. 질의 서열은 기준 서열의 전체 아미노산 서열 또는 본 명세서에서 설명되는 같이 특정된 임의의 단편일 수 있다. 바람직하게는, 질의 서열은 서열번호 51의 서열이다.
이러한 PTH 폴리펩타이드 변이체는 천연 생성 변이체, 예컨대, 염색체 또는 유기체의 소정의 유전자좌를 점유하는 여러 대안적 PTH 또는 PTHrP 형태 중 하나에 의해 코딩되는 천연 생성 대립유전자 변이체, 또는 단일 일차 전사체로부터 유래한 천연 생성 스플라이스 변이체에 의해 코딩되는 이소형일 수 있다. 대안적으로, PTH 폴리펩타이드 변이체는 천연적으로 생성되는 것으로 공지되어 있지 않고 관련 기술 분야에서 공지되어 있는 돌연변이 유발 기술에 의해 제조될 수 있는 변이체일 수 있다.
하나 이상의 아미노산이 생물학적 기능을 실질적으로 상실하지 않으면서 생체 활성 폴리펩타이드의 N-말단 또는 C-말단으로부터 결실될 수 있다는 것은 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 이러한 N-말단 및/또는 C-말단 결실도 용어 PTH 폴리펩타이드 변이체에 의해 포괄된다.
또한, 관련 기술 분야의 통상의 기술을 가진 자는 PTH 또는 PTHrP 폴리펩타이드의 일부 아미노산 서열이 폴리펩타이드의 구조 또는 기능에 유의한 영향을 미치지 않으면서 변이될 수 있다는 것도 인식한다. 이러한 돌연변이체는 활성에 거의 영향을 미치지 않도록 관련 기술 분야에 공지되어 있는 일반적인 규칙에 따라 선택된 결실, 삽입, 역위, 반복 및 치환을 포함한다. 예를 들어, 표현형 침묵 아미노산 치환을 만드는 방법에 대한 지침은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌 [Bowie et al. (1990), Science 247:1306-1310]에서 제공되고, 이 문헌에서 저자들은 변화에 대한 아미노산 서열의 내성을 연구하기 위한 2가지의 주요 방법이 있다는 것을 제시한다.
또한, 용어 PTH 폴리펩타이드는 PTH 및 PTHrP 유사체, 오르톨로그 및/또는 종 상동체에 의해 코딩되는 모든 PTH 및 PTHrP 폴리펩타이드도 포괄한다. 관련 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 PTHrP 및 PTHrP 유사체가 결합하여 공통 PTH/PTHrP 수용체를 활성화하므로, 용어 PTH 폴리펩타이드가 모든 PTHrP 유사체도 포괄한다는 것을 또한 인식한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PTH 유사체"는 각각의 유기체에서 동일한 기능을 수행하지만 유기체들의 조상이 공유하는 조상 구조로부터 유래하지 않은, 상이한 관련 없는 유기체들의 PTH 및 PTHrP를 지칭한다. 대신에, 유사한 PTH 및 PTHrP는 별개로 생성된 후, 나중에 동일한 또는 유사한 기능을 수행하도록 진화하였다. 다시 말해, 유사한 PTH 및 PTHrP 폴리펩타이드는 매우 상이한 아미노산 서열을 갖지만 동일한 생물학적 활성을 수행하는, 즉 혈청 칼슘 및 신장 인 배출을 상승시키고 혈청 인 및 신장 칼슘 배출을 감소시키는 폴리펩타이드이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PTH 오르톨로그"는 조상 종에서 공통된 상동성 PTH 또는 PTHrP를 통해 서로 관련되어 있는 서열을 갖지만 서로 상이해지도록 진화한, 2개의 상이한 종 내의 PTH 및 PTHrP를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PTH 상동체"는 각각의 유기체에서 동일한 기능을 수행하고 유기체들의 조상이 공유하는 조상 구조로부터 유래한, 상이한 유기체들의 PTH 및 PTHrP를 지칭한다. 다시 말해, 상동성 PTH 폴리펩타이드는 동일한 생물학적 활성을 수행하는, 즉 혈청 칼슘 및 신장 인 배출을 상승시키고 혈청 인 및 신장 칼슘 배출을 감소시키는, 매우 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이다. 바람직하게는, PTH 폴리펩타이드 상동체는 기준 PTH 또는 PTHrP 폴리펩타이드, 바람직하게는 서열번호 51의 PTH 폴리펩타이드에 대해 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%의 동일성을 나타내는 폴리펩타이드로서 정의될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 PTH 폴리펩타이드는 예를 들어, (i) 아미노산 잔기들 중 적어도 하나가 보존된 또는 비-보존된 아미노산 잔기, 바람직하게는 보존된 아미노산 잔기로 치환되어 있고 이러한 치환된 아미노산 잔기가 유전 코드에 의해 코딩되는 잔기일 수 있거나 이러한 잔기가 아닐 수 있는 것인 PTH 폴리펩타이드; 및/또는 (ii) 아미노산 잔기들 중 적어도 하나가 치환기를 포함하는 것인 PTH 폴리펩타이드; 및/또는 (iii) 또 다른 화합물, 예컨대, 폴리펩타이드의 반감기를 증가시키는 화합물(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)과 융합된 PTH 폴리펩타이드; 및/또는 (iv) 추가의 아미노산, 예컨대, IgG Fc 융합 영역 폴리펩타이드, 또는 리더 또는 분비 서열, 또는 상기 형태의 폴리펩타이드 또는 전구단백질 서열의 정제를 위해 사용되는 서열이 융합된 PTH 폴리펩타이드일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PTH 폴리펩타이드 단편"은 PTH 또는 PTHrP 폴리펩타이드, 바람직하게는 서열 번호 51의 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 일부의 연속적인 구간을 포함하는 임의의 폴리펩타이드를 지칭한다.
보다 구체적으로, PTH 폴리펩타이드 단편은 PTH 또는 PTHrP 폴리펩타이드, 보다 바람직하게는 서열번호 51의 폴리펩타이드의 적어도 6개, 예컨대, 적어도 8개, 적어도 10개 또는 적어도 17개의 연속적인 아미노산을 포함한다. PTH 폴리펩타이드 단편은 적어도 6개의 아미노산을 포함하는 PTH 또는 PTHrP 폴리펩타이드의 하위속으로서 추가로 설명될 수 있고, 여기서 "적어도 6개"는 6과, PTH 또는 PTHrP 폴리펩타이드, 바람직하게는 서열번호 51의 폴리펩타이드의 C-말단 아미노산을 표시하는 정수 사이의 임의의 정수로서 정의된다. 그의 N-말단 및 C-말단 위치 측면에서 더 특정되는, 상기 설명된 바와 같이 길이가 적어도 6개 아미노산인 PTH 또는 PTHrP 폴리펩타이드 단편의 종도 포함된다. 또한, N-말단 및 C-말단 위치에 의해 구체적으로 특정될 수 있는, 상기 설명된 바와 같이 길이가 적어도 6개 아미노산인 모든 PTH 또는 PTHrP 폴리펩타이드 단편도 개별 종으로서 용어 "PTH 폴리펩타이드 단편"에 포함된다. 즉, 길이가 적어도 6개의 연속적인 아미노산 잔기인 단편이 PTH 또는 PTHrP 폴리펩타이드, 바람직하게는 서열번호 51의 PTH 폴리펩타이드의 임의의 제시된 아미노산 서열에서 점유할 수 있는 N-말단 및 C-말단 위치의 모든 조합이 본 발명에 포함된다.
용어 "PTH"는, 상기 설명된 바와 같은 서열을 갖지만, 예를 들어, 뎁시펩타이드(depsipeptide)처럼 아마이드 결합 및 비-아마이드 결합, 예컨대, 에스테르 결합 둘 모두를 포함하는 골격을 갖는 폴리(아미노산) 접합체를 또한 포함한다. 뎁시펩타이드는 골격이 아마이드(펩타이드) 및 에스테르 결합 둘 모두를 포함하는 아미노산 잔기의 사슬이다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "측쇄"는 아미노산 모이어티가 폴리펩타이드에서와 같이 아민 결합을 통해 연결되는 경우 아미노산 모이어티의 알파-탄소에 부착된 모이어티, 또는 예를 들어, 뎁시펩타이드의 경우에서와 같이 폴리(아미노산) 접합체의 골격에 부착된 임의의 탄소 원자 포함 모이어티를 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "PTH"는 아마이드(펩타이드) 결합을 통해 형성된 골격을 갖는 폴리펩타이드를 지칭한다.
용어 PTH가 PTH 및 PTHrP의 상기 설명된 변이체, 유사체, 오르톨로그, 상동체, 유도체 및 단편을 포함하기 때문에, 기준 서열 내의 특정 위치에 대한 모든 언급은 구체적으로 언급되어 있지 않더라도 PTH 또는 PTHrP 모이어티의 변이체, 유사체, 오르톨로그, 상동체, 유도체 및 단편 내의 동등한 위치도 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "무작위 코일"은 주위 온도 및 pH 7.4에서 수성 완충제에서 수행된 원편광 이색성 분광법에 의해 확인될 때 정의된 이차 및 삼차 구조가 실질적으로 결여된 입체구조를 채택하는/갖는/형성하는, 바람직하게는 갖는 펩타이드 또는 단백질을 지칭한다. 바람직하게는, 주위 온도는 약 20℃, 즉 18℃ 내지 22℃이고, 가장 바람직하게는 주위 온도는 20℃이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 예를 들어, 약물 또는 접합체, 여기서 구체적으로 본 발명의 PTH 접합체, 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 함유하는 조성물뿐만 아니라, 이 조성물의 임의의 2개 이상의 성분들의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 상기 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 상기 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물도 지칭한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 하나 이상의 PTH 접합체 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "액체 조성물"은 수용성 PTH 접합체 및 하나 이상의 용매, 예컨대, 물을 포함하는 혼합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "건조 조성물"은 약학 조성물이 건조 형태로 제공된다는 것을 의미한다. 적합한 건조 방법은 분무 건조 및 동결건조, 즉 냉동 건조이다. 예를 들어 본 발명의 PTH 접합체의 이러한 건조 조성물은 칼 피셔(Karl fisher)에 따라 측정될 때 최대 10%, 바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 2% 미만의 잔류물 함량을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 동결건조에 의해 건조된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약물"은 질환의 치료, 치유, 예방 또는 진단에 사용되거나 신체적 또는 정신적 복지를 다른 방식으로 향상시키기 위해 사용되는 물질을 지칭한다. 약물이 또 다른 모이어티에 접합되는 경우, 약물로부터 유래한 수득된 생성물의 모이어티는 "생물학적 활성 모이어티"로서 지칭된다. 본 발명의 PTH 접합체는 약물 PTH의 형태로 PTH 접합체로부터 방출되는 PTH 모이어티를 포함한다.
본 발명의 PTH 접합체는 PTH 프로드러그인 것으로 이해된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 생물학적 활성 모이어티와의 가역적 연결을 포함하는 링커 모이어티인 가역적 접합체 링커 모이어티(프로드러그 링커 모이어티로도 칭해짐)를 통해 특수 보호기에 가역적으로 및 공유적으로 연결된 생물학적 활성 모이어티를 포함하는 접합체를 지칭하고, 여기서 상기 특수 보호기는 모 분자의 바람직하지 않은 특성을 변경하거나 제거한다. 또한, 이것은 약물의 바람직한 특성의 향상 및 바람직하지 않은 특성의 억제도 포함한다. 특수 무독성 보호기는 "담체"로서 지칭된다. 프로드러그는 가역적으로 및 공유적으로 결합된 생물학적 활성 모이어티를 그의 상응하는 약물의 형태로 방출한다. 다시 말해, 프로드러그는 가역적 접합체 링커 모이어티를 통해 담체 모이어티에 공유적으로 및 가역적으로 접합된 생물학적 활성 모이어티를 포함하는 접합체이고, 이 때 담체의 가역적 링커 모이어티에 대한 공유적 및 가역적 접합은 직접 달성되거나 스페이서를 통해 달성된다. 이러한 접합체는 이전에 접합된 생물학적 활성 모이어티를 그의 유리 형태로 방출한다.
"생분해성 연결" 또는 "가역적 연결"은 생리학적 조건(pH 7.4의 수성 완충제, 37℃) 하에서 효소의 부재 하에, 예를 들어 가수분해에 의해 분해될 수 있는, 즉 절단될 수 있는, 반감기가 1시간 내지 2개월, 바람직하게는 3시간 내지 1개월, 훨씬 더 바람직하게는 6시간 내지 2주인 연결이다. 따라서, 안정한 연결은 생리학적 조건(pH 7.4의 수성 완충제, 37℃) 하에서 2개월 초과의 반감기를 갖는 연결이다.
따라서, "가역적 프로드러그 링커 모이어티" 또는 "가역적 링커 모이어티"는 가역적 연결을 통해 생물학적 활성 모이어티, 예컨대, PTH에 공유 접합되고 담체 모이어티, 예컨대, -Z에 공유 접합된 모이어티이고, 여기서 상기 담체 모이어티에 대한 공유 접합은 직접 달성되거나, 스페이서 모이어티, 예컨대, -L2-를 통해 달성된다. 바람직하게는, -Z와 -L2- 사이의 연결은 안정한 연결이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "흔적 없는(traceless) 프로드러그 링커"는 절단시 약물을 그의 유리 형태로 방출하는 가역적 프로드러그 링커를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 약물의 "유리 형태"는 그의 변형되지 않은 약리학적 활성 형태의 약물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부형제"는 치료제, 예컨대, 약물 또는 본 발명의 PTH 접합체와 함께 투여되는 희석제, 보조제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약학적 부형제는 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 멸균 액체를 포함하는 멸균 액체, 예컨대, 물 및 오일일 수 있다. 약학 조성물이 경구 투여될 때 물이 바람직한 부형제이다. 약학 조성물이 정맥 내로 투여될 때 염수 및 수성 덱스트로스가 바람직한 부형제이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 바람직하게는 주사 가능한 용액을 위한 액체 부형제로서 사용된다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 모노스테아르산글리세롤, 탈크, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 원하는 경우, 약학 조성물은 또한 소량의 습윤화제 또는 에멀전화제, pH 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 석시네이트, 트리스, 카르보네이트, 포스페이트, HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산), MES(2-(N-모르폴리노)에탄설폰산)도 함유할 수 있거나, 또는 세제, 예컨대, 트윈(Tween), 폴록사머, 폴록사민, CHAPS, 이게팔(Igepal) 또는 아미노산, 예를 들어, 글리신, 라이신 또는 히스티딘을 함유할 수 있다. 이들 약학 조성물은 용액, 현탁액, 에멀전, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 지속 방출 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 약학 조성물은 전통적인 결합제 및 부형제, 예컨대, 트리글리세라이드를 사용함으로써 좌약으로서 제제화될 수 있다. 경구 제제는 표준 부형제, 예컨대, 약제학 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적절하게 투여하기 위한 형태를 제공하도록 적합한 양의 부형제와 함께 치료 유효량의 약물 또는 생물학적 활성 모이어티를 함유할 것이다. 제제는 투여 방식에 적합해야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시약"은 또 다른 화학적 화합물 또는 약물의 작용기와의 반응을 위해 적어도 하나의 작용기를 포함하는 화학적 화합물을 의미한다. 또한, 작용기(예컨대, 일차 또는 이차 아민 또는 하이드록실 작용기)를 포함하는 약물도 시약인 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "모이어티"는 상응하는 시약에 비해 하나 이상의 원자(들)가 결여된 분자의 부분을 의미한다. 예를 들어, 식 "H-X-H"의 시약이 또 다른 시약과 반응하고 반응 생성물의 일부가 되는 경우, 반응 생성물의 상응하는 모이어티는 구조 "H-X-" 또는 "-X-"를 갖는 반면, 각각의 "-"는 또 다른 모이어티에 대한 부착을 나타낸다. 따라서, 생물학적 활성 모이어티는 약물로서 본 발명의 접합체로부터 방출된다.
2개의 모이어티에 부착되거나 모이어티를 중단시키는 원자 집단의 서열 또는 화학적 구조가 제공되는 경우, 달리 명시되어 있지 않은 한, 상기 서열 또는 화학적 구조는 어느 한 배향으로 2개의 모이어티에 부착될 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들어, 모이어티 "-C(O)N(R)-"은 "-C(O)N(R)-" 또는 "-N(R)C(O)-"로서 2개의 모이어티에 부착될 수 있거나 모이어티를 중단시킬 수 있다. 이와 유사하게, 모이어티
Figure pct00013
는
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
로서 2개의 모이어티에 부착될 수 있거나 모이어티를 중단시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "작용기"는 다른 원자 집단과 반응할 수 있는 원자 집단을 의미한다. 작용기는 다음 기들을 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 카르복실산(-(C=O)OH), 일차 또는 이차 아민(-NH2, -NH-), 말레이미드, 티올(-SH), 설폰산(-(O=S=O)OH), 카르보네이트, 카르바메이트(-O(C=O)N<), 하이드록실(-OH), 알데하이드(-(C=O)H), 케톤(-(C=O)-), 하이드라진(>N-N<), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 인산(-O(P=O)OHOH), 포스폰산(-O(P=O)OHH), 할로아세틸, 알킬 할라이드, 아크릴로일, 아릴 플루오라이드, 하이드록실아민, 디설파이드, 설폰아마이드, 황산, 비닐 설폰, 비닐 케톤, 디아조알칸, 옥시란, 및 아지리딘.
본 발명의 접합체가 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 포함하는 경우, 본 발명은 또한 그의 상응하는 약학적으로 또는 독성학적으로 허용 가능한 염, 특히 그의 약학적으로 사용 가능한 염도 포함한다. 따라서, 산성 기를 포함하는 본 발명의 접합체는 예를 들어, 알칼리 금속 염, 알칼리성 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 정확한 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염이 있다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 포함하는 본 발명의 접합체는 무기 산 또는 유기 산과의 부가 염의 형태로 존재할 수 있고 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 옥살산, 아세트산, 주석산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 관련 기술 분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 다른 산이 있다. 염의 양으로 하전된 암모늄 기 및 적절한 반대이온을 생성하는 아민 기의 알킬화처럼 염기성 기를 양이온으로 전환하는 추가의 방법이 관련 기술 분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있다. 본 발명의 접합체가 산성 기 및 염기성 기를 동시에 포함하는 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에 내염 또는 베타인(쯔비터이온)도 포함한다. 각각의 염은 관련 기술 분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 통상의 방법, 예를 들어, 용매 또는 분산제 내에서 상기 접합체와 유기 또는 무기 산 또는 염기의 접촉, 또는 다른 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 또한, 본 발명은 낮은 생리학적 적합성 때문에 약제에 사용하기에 직접 적합하지 않지만, 예를 들어, 화학적 반응 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는, 본 발명의 접합체의 모든 염도 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 환자에게 투여될 때 해로움을 유발하지 않는 물질을 의미하고, 바람직하게는 규제 당국, 예컨대, EMA(유럽) 및/또는 FDA(미국) 및/또는 임의의 다른 국가의 규제 당국에 의해 동물에서 사용되도록, 바람직하게는 인간에서 사용되도록 승인받았다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 수치 값과 함께 사용되는 용어 "약"은 경계값을 포함하는 상기 수치 값 ± 상기 수치 값의 20% 이하, 바람직하게는 상기 수치 값의 10% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 상기 수치 값의 5% 이하, 가장 바람직하게는 상기 수치 값의 2% 이하의 범위를 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 어구 "약 200"은 경계값을 포함하는 200 +/- 20%의 범위, 즉, 경계값을 포함하는 160 내지 240의 범위; 바람직하게는 경계값을 포함하는 200 +/- 10%의 범위, 즉, 경계값을 포함하는 180 내지 220의 범위; 훨씬 더 바람직하게는 200 +/- 5%, 즉, 경계값을 포함하는 190 내지 210의 범위; 가장 바람직하게는 200 +/- 2%, 즉, 경계값을 포함하는 196 내지 204의 범위를 의미하는데 사용된다. "약 20%"로서 제공된 백분율은 "20% +/- 10%", 즉, 경계값을 포함하는 10% 내지 30%의 범위를 의미하지 않으나, "약 20%"는 경계값을 포함하는 18% 내지 22%의 범위, 즉, 20인 수치 값의 ± 10%를 포함하는 범위를 의미한다는 것이 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중합체"는 합성 또는 생물학적 기원, 또는 이들 둘 모두의 조합으로부터 유래할 수 있는, 선형, 환형, 분지된, 가교결합된 또는 덴드리머 방식, 또는 이들의 조합으로 화학 결합에 의해 연결된 반복 구조 단위, 즉 단량체를 포함하는 분자를 의미한다. 또한, 중합체는 하나 이상의 다른 화학적 기(들) 및/또는 모이어티/모이어티들, 예를 들어, 하나 이상의 작용기(들)도 포함할 수 있다는 것이 이해된다. 바람직하게는, 가용성 중합체는 적어도 0.5 kDa의 분자량, 예를 들어, 적어도 1 kDa의 분자량, 적어도 2 kDa의 분자량, 적어도 3 kDa의 분자량 또는 적어도 5 kDa의 분자량을 갖는다. 중합체가 가용성인 경우, 중합체는 바람직하게는 1000 kDa 이하, 예컨대, 750 kDa 이하, 예컨대, 500 kDa 이하, 예컨대, 300 kDa 이하, 예컨대, 200 kDa 이하, 예컨대, 100 kDa 이하의 분자량을 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중합체성"은 하나 이상의 중합체(들) 또는 중합체 모이어티/모이어티들을 포함하는 시약 또는 모이어티를 의미한다. 또한, 중합체성 시약 또는 모이어티는 바람직하게는 하기 모이어티들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 모이어티/모이어티들을 선택적으로 포함할 수 있다:
ㆍ C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐 및 테트랄리닐; 및
ㆍ 하기 연결을 포함하는 군으로부터 선택되는 연결:
Figure pct00016
상기 화학식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고, -R 및 -Ra는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
관련 기술 분야에서 숙련된 자는 중합 반응으로부터 수득된 중합 생성물이 모두 동일한 분자량을 갖지 않는 것이 아니고, 오히려 분자량 분포를 나타낸다는 것을 이해한다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 분자량 범위, 분자량, 중합체의 단량체 수의 범위 및 중합체의 단량체 수는 단량체의 수 평균 분자량 및 수 평균, 즉 중합체 또는 중합체 모이어티의 분자량의 산술 평균, 및 중합체 또는 중합체 모이어티의 단량체 수의 산술 평균을 지칭한다.
따라서, "x"개의 단량체 단위를 포함하는 중합체 모이어티에서 "x"에 대해 주어진 임의의 정수는 단량체의 산술 평균 수에 상응한다. "x"에 대해 주어진 임의의 정수 범위는 단량체의 산술 평균 수가 있는 정수의 범위를 제공한다. "약 x"로서 주어진 "x"에 대한 정수는 단량체의 산술 평균 수가 x +/- 20%, 바람직하게는 x +/- 10%, 보다 바람직하게는 x +/- 5%, 가장 바람직하게는 x +/- 2%의 정수 범위 내에 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "수 평균 분자량"은 개별 중합체의 분자량의 통상적인 산술 평균을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 담체와 관련하여 용어 "수용성"은 상기 담체가 본 발명의 PTH 접합체의 일부일 때 상기 수용성 담체를 포함하는 적어도 1 g의 PTH 접합체가 20℃에서 1 리터의 물에 용해되어 균질한 용액을 형성할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 담체와 관련하여 용어 "수불용성"은 이러한 담체가 본 발명의 PTH 접합체의 일부일 때 상기 수불용성 담체를 포함하는 1 g 미만의 PTH 접합체가 20℃에서 1 리터의 물에 용해되어 균질한 용액을 형성할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 모이어티 또는 시약과 관련하여 용어 "PEG 기반"은 상기 모이어티 또는 시약이 PEG를 포함한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, PEG 기반 모이어티 또는 시약은 적어도 10%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 20%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 30%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 40%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 50%(w/w), 예컨대, 적어도 60%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 70%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 80%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 90%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 95%의 PEG를 포함한다. PEG 기반 모이어티 또는 시약의 나머지 중량 퍼센트는 바람직하게는 하기 모이어티 및 연결로부터 선택되는 다른 모이어티이다:
ㆍ C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐 및 테트랄리닐; 및
ㆍ 하기 연결을 포함하는 군으로부터 선택되는 연결:
Figure pct00017
상기 화학식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고, -R 및 -Ra는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 모이어티 또는 시약과 관련하여 용어 "적어도 X%의 PEG를 포함하는 PEG 기반"은 상기 모이어티 또는 시약이 적어도 X%(w/w)의 에틸렌 글리콜 단위(-CH2CH2O-)을 포함하고, 여기서 에틸렌 글리콜 단위는 블록 방식으로 정렬될 수 있거나, 교대로 정렬될 수 있거나, 모이어티 또는 시약 내에 무작위로 분포될 수 있고, 바람직하게는 상기 모이어티 또는 시약의 모든 에틸렌 글리콜 단위는 한 블록에 존재하고; PEG 기반 모이어티 또는 시약의 나머지 중량 퍼센트는 바람직하게는 하기 모이어티 및 연결로부터 선택되는 다른 모이어티라는 것을 의미한다:
ㆍ C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐 및 테트랄리닐; 및
ㆍ 하기 연결을 포함하는 군으로부터 선택되는 연결:
Figure pct00018
상기 화학식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고, -R 및 -Ra는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
용어 "적어도 X%의 히알루론산을 포함하는 히알루론산 기반"은 상기 내용과 동일하게 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 분자 또는 모이어티의 하나 이상의 -H 원자(들)가 "치환체"로 지칭되는 상이한 원자 또는 원자 집단으로 대체됨을 의미한다.
바람직하게는, 하나 이상의 추가의 선택적인 치환체는 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 여기서, -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 선택적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b는 -H, -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 여기서, -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 선택적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
각각의 T0는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 T0는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rx2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b는 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, 하나 이상의 추가의 선택적인 치환체는 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 여기서, -T0, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 선택적으로 치환되고, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
각각의 -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx3, -Rx3a는 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 T0는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 T0는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rx2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rx4, -Rx4a, -Rx4b는 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
훨씬 더 바람직하게는, 하나 이상의 추가의 선택적인 치환체는 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 여기서, -T0, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 선택적으로 치환되고, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
각각의 -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx2, -Rx3, -Rx3a는 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 T0는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 T0는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
바람직하게는, 선택적으로 치환된 분자 또는 모이어티의 최대 6개의 -H 원자가 치환체로 독립적으로 대체되고, 예를 들어, 5개의 -H 원자가 치환체로 독립적으로 대체되거나, 4개의 -H 원자가 치환체로 독립적으로 대체되거나, 3개의 -H 원자가 치환체로 독립적으로 대체되거나, 2개의 -H 원자가 치환체로 독립적으로 대체되거나, 1개의 -H 원자가 치환체로 독립적으로 대체된다.
용어 "중단된"은 모이어티가 2개의 탄소 원자 사이에, 또는 삽입이 모이어티의 말단 중 한 말단에서 이루어지는 경우에는 탄소 또는 헤테로원자와 수소 원자 사이에, 바람직하게는 탄소와 수소 원자 사이에 삽입된다는 것을 의미한다.
용어 "스페이서"는 2개의 모이어티를 연결하기에 적합한 임의의 모이어티를 지칭한다. 바람직하게는, 스페이서는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 선택적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, 및 -OC(O)N(Ry3)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 -H, -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 여기서 -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 선택적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, 및 -OC(O)N(Ry4)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
각각의 T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 T는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Ry2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
훨씬 더 바람직하게는, 스페이서는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로부터 선택되고; 여기서 -T-, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 선택적으로 치환되고, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, 및 -OC(O)N(Ry3)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 -H, -T-, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 여기서 -T-, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 선택적으로 치환되고, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, 및 -OC(O)N(Ry4)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
각각의 T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 T는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Ry2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
훨씬 더 바람직하게는, 스페이서는 T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 선택적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, 및 -OC(O)N(Ry3)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 -H, -T-, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 -Ry2는 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 용어 "C1-4 알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 직쇄 또는 분지형 C1-4 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 분자의 2개의 모이어티가 C1-4 알킬에 의해 연결될 때, 이러한 C1-4 알킬 기에 대한 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-이다. C1-4 알킬 탄소의 각각의 수소는 상기 정의된 바와 같이 치환체에 의해 선택적으로 대체될 수 있다. 선택적으로, C1-4 알킬은 아래에서 정의되는 바와 같이 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 용어 "C1-6 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 직쇄 및 분지형 C1-6 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필이다. 분자의 2개의 모이어티가 C1-6 알킬 기에 의해 연결될 때, 이러한 C1-6 알킬 기에 대한 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)- 및 -C(CH3)2-이다. C1-6 탄소의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같이 치환체에 의해 선택적으로 대체될 수 있다. 선택적으로, C1-6 알킬은 아래에서 정의되는 바와 같이 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
따라서, "C1-10 알킬", "C1-20 알킬" 또는 "C1-50 알킬"은 각각 1개 내지 10개, 1개 내지 20개, 또는 1개 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하고, 여기서 C1-10, C1-20 또는 C1-50 탄소의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같이 치환체에 의해 선택적으로 대체될 수 있다. 선택적으로, C1-10 또는 C1-50 알킬은 아래에서 정의되는 바와 같이 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 용어 "C2-6 알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가진, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 그 예는 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CHCH2-CH3 및 -CH=CH-CH=CH2이다. 분자의 2개의 모이어티가 C2-6 알케닐 기에 의해 연결될 때, 상기 C2-6 알케닐에 대한 예는 -CH=CH-이다. C2-6 알케닐 모이어티의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같이 치환체로 선택적으로 대체될 수 있다. 선택적으로, C2-6 알케닐은 아래에서 정의되는 바와 같이 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
따라서, 단독으로 또는 조합으로 용어 "C2-10 알케닐", "C2-20 알케닐" 또는 "C2-50 알케닐"은 2개 내지 10개, 2개 내지 20개, 또는 2개 내지 50개의 탄소 원자를 가진, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. C2-10 알케닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알케닐 기의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같이 치환체로 선택적으로 대체될 수 있다. 선택적으로, C2-10 알케닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알케닐은 아래에서 정의되는 바와 같이 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 용어 "C2-6 알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가진, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 그 예는 -C≡CH, -CH2-C≡CH, -CH2-CH2-C≡CH 및 -CH2-C≡C-CH3이다. 분자의 2개의 모이어티가 알키닐 기에 의해 연결될 때, 그 예는 -C≡C-이다. C2-6 알키닐 기의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같이 치환기에 의해 선택적으로 대체될 수 있다. 선택적으로, 하나 이상의 이중 결합(들)이 존재할 수 있다. 선택적으로, C2-6 알키닐은 아래에서 정의되는 바와 같이 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 용어 "C2-10 알키닐", "C2-20 알키닐" 및 "C2-50 알키닐"은 각각 2개 내지 10개, 2개 내지 20개, 또는 2개 내지 50개의 탄소 원자를 가진, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. C2-10 알키닐, C2-20 알키닐 또는 C2-50 알키닐 기의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같이 치환체에 의해 선택적으로 대체될 수 있다. 선택적으로, 하나 이상의 이중 결합(들)이 존재할 수 있다. 선택적으로, C2-10 알키닐, C2-20 알키닐 또는 C2-50 알키닐은 아래에서 정의되는 바와 같이 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, C1-4 알킬, C1-6 알킬, C1-10 알킬, C1-20 알킬, C1-50 알킬, C2-6 알케닐, C2-10 알케닐, C2-20 알케닐, C2-50 알케닐, C2-6 알키닐, C2-10 알키닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알키닐은 바람직하게는 하기 모이어티로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티에 의해 선택적으로 중단될 수 있다:
Figure pct00019
상기 화학식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고, -R 및 -Ra는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C3-10 사이클로알킬"은 포화될 수 있거나 불포화될 수 있는, 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 사슬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 또는 사이클로데실을 의미한다. C3-10 사이클로알킬 탄소의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같이 치환체에 의해 치환될 수 있다. 또한, 용어 "C3-10 사이클로알킬"은 가교된 비사이클, 예컨대, 노르보르난 또는 노르보르넨도 포함한다.
용어 "8원 내지 30원 카르보폴리사이클릴" 또는 "8원 내지 30원 카르보폴리사이클"은 8개 내지 30개의 고리 원자를 갖고 최대 수까지 이중 결합을 함유할 수 있는, 2개 이상의 고리(전체적으로 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)의 사이클릭 모이어티를 의미하고, 이 때 2개의 인접 고리는 적어도 하나의 고리 원자를 공유한다. 바람직하게는, 8원 내지 30원 카르보폴리사이클릴은 2개, 3개, 4개 또는 5개의 고리, 보다 바람직하게는 2개, 3개 또는 4개의 고리의 환형 모이어티를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "3원 내지 10원 헤테로사이클릴" 또는 "3원 내지 10원 헤테로사이클"은 최대수까지 이중 결합을 함유할 수 있는, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 고리 원자를 갖는 고리(전체적으로 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)를 의미하고, 이 때 4개의 고리 원자까지 적어도 하나의 고리 원자는 황(-S(O)- 및 -S(O)2-를 포함함), 산소 및 질소(=N(O)-를 포함함)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 3원 내지 10원 헤테로사이클에 대한 예로는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아지린, 옥시렌, 티이렌, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 설포란, 피란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 디아제판, 아제핀 및 호모피페라진이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릭 기의 각각의 수소 원자는 아래에서 정의되는 바와 같이 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "8원 내지 11원 헤테로비사이클릴" 또는 "8원 내지 11원 헤테로비사이클"은 8개 내지 11개의 고리 원자를 갖고 최대 수까지 이중 결합을 함유할 수 있는, 2개의 고리(전체적으로 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)의 헤테로사이클릭 모이어티를 의미하고, 이 때 적어도 하나의 고리 원자는 두 고리 모두에 의해 공유되고, 6개의 고리 원자까지 적어도 하나의 고리 원자는 황(-S(O)- 및 -S(O)2-를 포함함), 산소 및 질소(=N(O)-를 포함함)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 8원 내지 11원 헤테로비사이클에 대한 예는 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디하이드로퀴나졸린, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 데카하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 푸린 및 프테리딘이다. 또한, 용어 8원 내지 11원 헤테로비사이클은 2개의 고리의 스피로 구조, 예컨대, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 또는 가교된 헤테로사이클, 예컨대, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄도 포함한다. 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴 또는 8원 내지 11원 헤테로비사이클 탄소의 각각의 수소 원자는 아래에서 정의되는 바와 같이 치환체로 치환될 수 있다.
이와 유사하게, 용어 "8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴" 또는 "8원 내지 30원 헤테로폴리사이클"은 8개 내지 30개의 고리 원자를 갖고 최대 수까지 이중 결합을 함유할 수 있는, 바람직하게는 3개, 4개 또는 5개의 고리(전체적으로 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)의 헤테로사이클릭 모이어티를 의미하고, 이 때 2개의 인접 고리는 적어도 하나의 고리 원자를 공유하고, 10개의 고리 원자까지 적어도 하나의 고리 원자는 황(-S(O)- 및 -S(O)2-를 포함함), 산소 및 질소(=N(O)-를 포함함)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다.
구조
Figure pct00020
의 모이어티와 관련하여 어구 "쌍 Rx/Ry는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 C3-10 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성한다"는 Rx와 Ry가 하기 구조를 형성한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다:
Figure pct00021
상기 화학식에서, R은 C3-10 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이다.
또한, 구조
Figure pct00022
의 모이어티와 관련하여 어구 "쌍 Rx/Ry는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 고리 A를 형성한다"는 Rx와 Ry가 하기 구조를 형성한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다:
Figure pct00023
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 할로겐은 플루오로 또는 클로로인 것이 일반적으로 바람직하다.
일반적으로, 용어 "포함하다" 또는 "포함하는"은 또한 "이루어지다" 또는 "이루어지는"을 포함한다.
특정 실시양태에서, 개시 용량은 0.8 내지 4.9 nmol/일, 바람직하게는 1 내지 4.8 nmol/일, 보다 바람직하게는 1.2 내지 4.7 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 1.5 내지 4.6 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 1.8 내지 4.5 nmol/일, 가장 바람직하게는 2 내지 4.4 nmol/일의 범위이다.
특정 실시양태에서, 개시 용량은 0.8 내지 3.9 nmol/일, 바람직하게는 1 내지 3.7 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 1.5 내지 3.4 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 3.2 nmol/일, 가장 바람직하게는 2.5 내지 3 nmol/일의 범위이다.
특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 0.8 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 1.0 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 1.2 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 1.4 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 1.6 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 1.8 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 1.9 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 2.0 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 2.1 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 2.2 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 2.3 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 2.4 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 2.5 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 2.6 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 2.7 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 2.8 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 2.9 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 3.0 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 3.1 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 3.2 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 3.3 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 3.4 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 3.5 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 3.6 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 3.7 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 3.8 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 3.9 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 4.0 nmol/일이다.
특정 실시양태에서, 개시 용량은 최대 4.9 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 최대 4.8 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 최대 4.7 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 최대 4.6 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 최대 4.5 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 최대 4.4 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 최대 4.3 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 최대 4.2 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 최대 4.1 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 최대 4.0 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 최대 3.9 nmol/일이다.
특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 2.9 nmol/일 및 최대 4.9 nmol/일이다. 특정 실시양태에서, 개시 용량은 적어도 2.9 nmol/일 및 최대 4.5 nmol/일이다.
한 실시양태에서, 개시 용량은 1.5 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 1.5 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 1.5 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 1.7 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 1.7 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 1.7 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 2 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 2 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 2 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 2.3 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 2.3 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 2.3 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 2.5 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 2.5 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 2.5 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 2.7 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 2.7 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 2.7 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 2.9 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 2.9 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 2.9 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 3.2 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 3.2 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 3.2 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 3.5 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 3.5 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 3.5 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 3.7 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 3.7 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 3.7 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 3.8 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 3.8 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 3.8 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 3.9 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 3.9 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 3.9 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 4.0 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 4.0 ± 0.2 nmol/일이고, 훨씬 더 바람직하게는 4.0 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 4.1 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 4.1 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 4.1 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 4.2 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 4.2 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 4.2 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 4.2 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 4.2 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 4.2 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 4.3 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 4.3 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 4.3 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 4.4 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 4.4 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 4.4 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 4.5 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 4.5 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 4.5 ± 0.1 nmol/일이다. 또 다른 실시양태에서, 개시 용량은 4.6 ± 0.3 nmol/일, 바람직하게는 4.6 ± 0.2 nmol/일, 훨씬 더 바람직하게는 4.6 ± 0.1 nmol/일이다.
PTH로 치료, 제어, 지연 또는 예방할 수 있는 질환은 바람직하게는 부갑상선 기능 저하증, 고인산혈증, 골다공증, 골절 수복, 골연화증, 저인산효소증을 갖는 환자의 골연화증 및 골다공증, 스테로이드 유발성 골다공증, 남성 골다공증, 관절염, 골관절염, 불완전 골형성, 섬유 이형성증, 류마티스성 관절염, 파제트(Paget) 병, 악성 종양과 관련된 체액성 고칼슘혈증, 골감소증, 치주 질환, 골절, 탈모, 화학요법 유발성 탈모, 및 혈소판감소증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 질환은 부갑상선 기능 저하증이다.
바람직하게는, PTH 접합체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 발명의 적어도 하나의 PTH 접합체를 포함하는 약학 조성물로 치료되는 질환은 포유동물 환자, 보다 바람직하게는 인간 환자에서 발생한다. 마찬가지로, PTH로 치료, 제어, 지연 또는 예방될 수 있는 질병을 앓고 있는 환자는 바람직하게는 포유동물 환자, 보다 바람직하게는 인간 환자이다.
바람직하게는, PTH 접합체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 PTH 접합체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 환자에게 매일, 즉 매일 1회 투여된다. 훨씬 더 바람직하게는, PTH 접합체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 PTH 접합체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 환자에게 24시간마다 1회 투여된다.
바람직하게는, 본 발명의 PTH 접합체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 PTH 접합체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 PTH로 치료될 수 있는 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 PTH로 치료될 수 있는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이다.
PTH 접합체는 6시간 내지 1주, 보다 바람직하게는 12시간 내지 6일, 훨씬 더 바람직하게는 1일 내지 5일, 훨씬 더 바람직하게는 2일 내지 4일, 훨씬 더 바람직하게는 2일 내지 3일 범위의 반감기로 생리학적 조건(pH 7.4의 수성 완충제 및 37℃) 하에서 PTH를 방출한다.
바람직하게는, 본 발명의 PTH 접합체의 총 질량은 적어도 10 kDa, 예컨대 적어도 12 kDa, 예컨대 적어도 15 kDa, 예컨대 적어도 20 kDa 또는 예컨대 적어도 30 kDa이다. 본 발명의 PTH 접합체의 총 질량은 최대 250 kDa, 예를 들어 최대 200 kDa, 최대 180 kDa, 최대 150 kDa, 최대 100 kDa, 최대 80 kDa 또는 최대 60 kDa가 바람직하다.
바람직하게는, PTH 접합체는 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)로 표시된다.
Figure pct00024
Figure pct00025
상기 화학식에서,
-D는 PTH 모이어티이고;
-L1-은 -D에 공유적으로 및 가역적으로 부착되는 링커 모이어티이고;
-L2-는 화학 결합 또는 스페이서 모이어티이고;
-Z는 중합체성 모이어티 또는 치환된 지방산 모이어티이고;
x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이고;
y는 2, 3, 4 및 5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이다.
바람직하게는, -D는 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 107, 서열 번호 108, 서열 번호 109, 서열 번호 110, 서열 번호 111, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114 또는 서열 번호 115의 서열을 갖는다. 보다 바람직하게는, -D는 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 110, 서열 번호 111 또는 서열 번호 112의 서열을 갖는다.
한 실시양태에서, -D는 서열 식별 번호 50의 서열을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, -D는 서열 번호 52의 서열을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, -D는 서열 번호 110의 서열을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, -D는 서열 번호 111의 서열을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, -D는 서열 번호 112의 서열을 갖는다.
가장 바람직하게는, -D는 서열 번호 51의 서열을 갖는다.
모이어티 -L1-은 -D의 아미노산 잔기의 측쇄의 작용기, -D의 N-말단 아민 작용기 또는 C-말단 카르복실 작용기, 또는 -D의 골격 폴리펩타이드 사슬의 질소 원자에 접합된다. N-말단 또는 C-말단에 대한 부착은 각각 상응하는 아민 또는 카르복실 작용기를 통해 직접적으로 달성될 수 있거나, 스페이서 모이어티 -L1-이 접합되는 아민 또는 카르복실 작용기에 스페이서 모이어티가 먼저 접합됨으로써 간접적으로 달성될 수 있다.
바람직하게는, -L1-이 접합되는 PTH의 아미노산 잔기는 카르복실산, 일차 및 이차 아민, 말레이미드, 티올, 설폰산, 카르보네이트, 카르바메이트, 하이드록실, 알데하이드, 케톤, 하이드라진, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 인산, 포스폰산, 할로아세틸, 알킬 할라이드, 아크릴로일, 아릴 플루오라이드, 하이드록실아민, 설페이트, 디설파이드, 비닐 설폰, 비닐 케톤, 디아조알칸, 옥시란, 구아니딘 및 아지리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 작용기를 포함한다. 훨씬 더 바람직하게는, -L1-이 접합되는 PTH의 아미노산 잔기는 하이드록실, 일차 및 이차 아민, 및 구아니딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 작용기를 포함한다. 훨씬 더 바람직하게는, -L1-이 접합되는 PTH의 아미노산 잔기는 일차 또는 이차 아민 작용기를 포함한다. 가장 바람직하게는, -L1-이 접합되는 PTH의 아미노산 잔기는 일차 아민 작용기를 포함한다.
모이어티 -L1-이 PTH의 아미노산 잔기의 측쇄의 작용기에 접합되는 경우, 상기 아미노산 잔기는 단백질 생성 아미노산 잔기 및 비-단백질 생성 아미노산 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, -L1-은 PTH의 비-단백질 생성 아미노산 잔기의 측쇄의 작용기에 접합된다. 이러한 비-단백질 생성 아미노산은 천연 PTH 또는 이의 단편의 서열에서 발견되지 않고, PTH의 변이체, 유사체, 오르톨로그, 상동체 및 유도체에만 존재할 수 있다는 것이 이해된다.
또 다른 실시양태에서, -L1-은 PTH의 단백질생성 아미노산 잔기의 측쇄의 작용기에 접합된다. 바람직하게는, 상기 아미노산은 히스티딘, 라이신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 타이로신, 아스파르트산, 글루탐산 및 아르기닌으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, 상기 아미노산은 라이신, 아스파르트산, 아르기닌 및 세린으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, 상기 아미노산은 라이신, 아르기닌 및 세린으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, -L1-은 PTH의 히스티딘의 측쇄의 작용기에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, -L1-은 PTH의 라이신의 측쇄의 작용기에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, -L1-은 PTH의 트립토판의 측쇄의 작용기에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, -L1-은 PTH의 세린의 측쇄의 작용기에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, -L1-은 PTH의 트레오닌의 측쇄의 작용기에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, -L1-은 PTH의 타이로신의 측쇄의 작용기에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, -L1-은 PTH의 아스파르트산의 측쇄의 작용기에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, -L1-은 PTH의 글루탐산의 측쇄의 작용기에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, -L1-은 PTH의 아르기닌의 측쇄의 작용기에 접합된다.
모든 PTH 모이어티가 상기 아미노산 잔기들 전부를 포함할 수 있는 것은 아니라는 것이 이해된다.
바람직한 실시양태에서, -L1-은 상응하는 아민 작용기를 통해 직접적으로, 또는 스페이서 모이어티 -L1-이 접합되는 아민 작용기에 스페이서 모이어티가 먼저 접합됨으로써 간접적으로 PTH의 N-말단 아민 작용기에 접합된다. 훨씬 더 바람직하게는, -L1-은 PTH, 바람직하게는 PTH 1-34, 즉 서열번호 51의 서열을 갖는 PTH의 N-말단 아민 작용기에 직접적으로 접합된다.
또 다른 실시양태에서, -L1-은 상응하는 카르복실 작용기를 통해 직접적으로, 또는 스페이서 모이어티 -L1-이 접합되는 카르복실 작용기에 스페이서 모이어티가 먼저 접합됨으로써 간접적으로 PTH의 C-말단 작용기에 접합된다.
보다 바람직하게는, -L1-은 PTH의 N-말단 아민 작용기에 직접적으로 접합된다.
연합이 가역적 연결인 한, 모이어티 -L1-은 임의의 유형의 연결을 통해 -D에 연결될 수 있다. 바람직하게는, -L1-은 아마이드, 에스테르, 카르바메이트, 아세탈, 아미날, 이민, 옥심, 하이드라존, 디설파이드 및 아실구아니딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 연결을 통해 -D에 연결된다. 훨씬 더 바람직하게는, -L1-은 아마이드, 에스테르, 카르바메이트 및 아실구아니딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 연결을 통해 -D에 연결된다. 이들 연결 중 일부 연결은 그 자체가 가역적이지 않지만, 본 발명에서 -L1-에 포함된 인접 기들은 이들 연결을 가역적 연결로 만든다는 것이 이해된다.
한 실시양태에서, -L1-은 에스테르 연결을 통해 -D에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, -L1-은 카르바메이트 연결을 통해 -D에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, -L1-은 아실구아니딘을 통해 -D에 연결된다.
바람직한 실시양태에서, -L1-은 아마이드 연결을 통해 -D에 연결된다.
모이어티 -L1-은 그로부터 약물, 즉 PTH가 그의 유리 형태로 방출되는 가역적 링커, 즉 흔적 없는 링커이다. 적합한 가역적 링커, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되는 국제 특허 출원 공개 제WO 2005/099768 A2호, 제WO 2006/136586 A2호, 제WO 2011/089216 A1호 및 제WO 2013/024053 A1호에 개시된 가역적 링커 모이어티가 관련 기술 분야에 공지되어 있다.
또 다른 실시양태에서, -L1-은 본 명세서에 참고로 포함되는 국제 특허 출원 공개 제WO 2011/012722 A1호, 제WO2011/089214 A1호, 제WO 2011/089215 A1호, 제WO 2013/024052 A1호 및 제WO 2013/160340 A1호에 기재된 가역적 링커이다.
특히 바람직한 모이어티 -L1-은 국제 특허 출원 공개 제WO 2009/095479 A2호에 개시되어 있다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 모이어터 -L1-은 하기 화학식 (II)로 표시된다:
Figure pct00026
상기 화학식에서,
파선은 PTH 모이어티인 -D의 아민, 하이드록실 또는 티올에 대한 부착을 나타내고;
-X-는 -C(R4R4a)-; -N(R4)-; -O-; -C(R4R4a)-C(R5R5a)-; -C(R5R5a)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-N(R6)-; -N(R6)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-O-; -O-C(R4R4a)-; 또는 -C(R7R7a)-이고;
X1은 C; 또는 S(O)이고;
-X2-는 -C(R8R8a)-; 또는 -C(R8R8a)-C(R9R9a)-이고;
=X3은 =O; =S; 또는 =N-CN이고;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9, -R9a는 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
-R3, -R3a는 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되지만; -R3 및 -R3a 중 하나 또는 둘 모두가 -H 이외의 다른 것인 경우에, 이들은 SP3-혼성화 탄소 원자를 통해 이들이 부착된 N에 연결되고;
-R7은 -N(R10R10a); 또는 -NR10-(C=O)-R11이고;
-R7a, -R10, -R10a, -R11은 서로 독립적으로 -H; 또는 C1-6 알킬이고;
선택적으로, 쌍 -R1a/-R4a, -R1a/-R5a, -R1a/-R7a, -R4a/-R5a, -R8a/-R9a 중 하나 이상은 화학 결합을 형성하고;
선택적으로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a, -R9/-R9a 중 하나 이상은 이들이 부착되는 원자와 함께 연결되어 C3-10 사이클로알킬; 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
선택적으로, 쌍 -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7a, -R4/-R5, -R4/-R6, -R8/-R9, -R2/-R3 중 하나 이상은 이들이 부착되는 원자와 함께 연결되어 고리 A를 형성하고;
선택적으로, R3/R3a는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 연결되어 3원 내지 10원 헤테로사이클을 형성하고;
A는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 선택적으로 추가로 치환되지만; 화학식 (II)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 치환체로 대체되지 않으며;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
화학식 (II)의 -R3/-R3a가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 연결되어 3원 내지 10원 헤테로사이클을 형성하는 경우, 질소에 직접적으로 부착된 원자가 SP3-혼성화 탄소 원자인 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클만이 형성될 수 있다는 것이 이해된다. 다시 말해, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 -R3/-R3a에 의해 형성된 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00027
상기 화학식에서,
파선은 -L1-의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고;
고리는 적어도 하나의 질소를 포함하는 3개 내지 10개의 원자를 포함하고;
R# 및 R##는 SP3-혼성화 탄소 원자를 나타낸다.
또한, 3원 내지 10원 헤테로사이클이 추가로 치환될 수 있다는 것도 이해된다.
이들이 부착되는 질소 원자와 함께 화학식 (II)의 -R3/-R3a에 의해 형성된 적합한 3원 내지 10원 헤테로사이클의 예시적인 실시양태는 다음과 같다:
Figure pct00028
상기 화학식에서,
파선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고;
-R은 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 (II)의 -L1-은 선택적으로 추가로 치환될 수 있다. 일반적으로, 절단 원리가 영향을 받지 않는 한, 즉, 화학식 (II)에서 별표로 표시된 수소는 대체되지 않고, 화학식 (II)의 모이어티
Figure pct00029
의 질소가 일차, 이차 또는 삼차 아민의 일부로 남아있고, 즉, -R3 및 -R3a는 서로 독립적으로 -H이거나, 또는 SP-3 혼성화 탄소 원자를 통해 -N<에 연결되는 한, 임의의 치환체가 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 또는 -R1a는 -L2-Z로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R2 또는 -R2a는 -L2-Z로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 또는 -R3a는 -L2-Z로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R4는 -L2-Z로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R5 또는 -R5a는 -L2-Z로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R6은 -L2-Z로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R7 또는 -R7a는 -L2-Z로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R8 또는 -R8a는 -L2-Z로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R9 또는 -R9a는 -L2-Z로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, -R10은 -L2-Z로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, -R11은 -L2-Z로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -X-는 -C(R4R4a)-, -N(R4)- 및 -C(R7R7a)-로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X-는 -C(R4R4a)-이다.
한 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X-는 -C(R7R7a)-이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -R7은 -NR10-(C=O)-R11이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -R7a는 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 (II)의 -R7a는 -H이다.
바람직하게는, -R10은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, -R10은 메틸이다.
바람직하게는, -R11은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, -R11은 H이다.
바람직하게는, -R11은 -L2-Z로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X-는 -N(R4)-이다.
바람직하게는, -R4는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, -R4는 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 X1은 C이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 =X3은 =O이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -R8 및 -R8a은 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (II)의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (II)의 -R8 및 -R8a는 모두 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a 중 적어도 하나는 -H이고, 보다 바람직하게는 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a는 모두 -H이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a 중 적어도 하나 는 메틸이고, 보다 바람직하게는 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a는 모두 메틸이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -R2 및 -R2a는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (II)의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (II)의 -R2 및 -R2a는 모두 H이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 메틸이고, 보다 바람직하게는 화학식 (II)의 -R3은 메틸이고, 화학식 (II)의 -R3a는 -H이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a는 모두 -H이다.
바람직하게는, -D는 아마이드 결합을 형성함으로써 아민을 통해 -L1-에 연결된다.
바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb-i)로 표시된다.
Figure pct00030
상기 화학식에서,
파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 아민에 부착함을 나타내고;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R4 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용되고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, 여기서 -L1-은 선택적으로 추가로 치환되지만, 화학식 (IIb-i)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 치환체로 대체되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -R1 및 -R1a는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -R1 및 -R1a 중 적어도 하나는 메틸이다.
훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -R1 및 -R1a는 모두 메틸이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -R4는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -R4는 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -R8 및 -R8a은 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -R8 및 -R8a는 모두 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -R2 및 -R2a는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -R2 및 -R2a는 모두 H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -R3 및 -R3a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 -H이다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -R3 및 -R3a는 모두 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-i)의 -R3 및 -R3a는 -L2-Z로 치환된다.
보다 바람직하게는, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb-ii)로 표시된다.
Figure pct00031
상기 화학식에서,
파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 아민에 부착함을 나타내고;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용되고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, 여기서 -L1-은 선택적으로 추가로 치환되지만, 화학식 (IIb-ii)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 치환체로 대체되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-ii)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-ii)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-ii)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-ii)의 -R8 및 -R8a은 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIb-ii)의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (IIb-ii)의 -R8 및 -R8a는 모두 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-ii)의 -R2 및 -R2a는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIb-ii)의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (IIb-ii)의 -R2 및 -R2a는 모두 H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-ii)의 -R3 및 -R3a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (IIb-ii)의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 -H이다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (IIb-ii)의 -R3 및 -R3a는 모두 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-ii)의 -R3 및 -R3a는 -L2-Z로 치환된다.
훨씬 더 바람직하게는, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb-ii')로 표시된다.
Figure pct00032
상기 화학식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 아민에 부착함을 나타내고, 별표로 표시된 파선은 -L2-에 대한 부착을 나타내고;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용되고;
-L1-은 나타낸 바와 같은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환되고, 여기서 -L1-은 선택적으로 추가로 치환되지만, 화학식 (IIb-ii')에서 별표로 표시된 수소는 치환체로 대체되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-ii')의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-ii')의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-ii')의 -R8 및 -R8a은 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIb-ii')의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (IIb-ii')의 -R8 및 -R8a는 모두 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-ii')의 -R2 및 -R2a는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIb-ii')의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (IIb-ii')의 -R2 및 -R2a는 모두 H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-ii')의 -R3 및 -R3a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (IIb-ii')의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 -H이다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (IIb-ii')의 -R3 및 -R3a는 모두 -H이다.
훨씬 더 바람직하게는, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb-iii)으로 표시된다.
Figure pct00033
상기 화학식에서,
파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 아민에 부착함을 나타내고,
-L1-은 모이어티 -L2-Z로 치환되고, 여기서 -L1-은 선택적으로 추가로 치환되지만, 화학식 (IIb-iii)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 치환체로 대체되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-iii)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-iii)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-iii)의 -R3 또는 -R3a는 -L2-Z로 치환된다.
가장 바람직하게는, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb-iii')으로 표시된다.
Figure pct00034
상기 화학식에서,
파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 아민에 부착함을 나타내고, 별표로 표시된 파선은 -L2-에 대한 부착을 나타내고;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용되고;
-L1-은 나타낸 바와 같은 -L2-Z로 치환되고, 여기서 -L1-은 선택적으로 추가로 치환되지만, 화학식 (IIb-iii')에서 별표로 표시된 수소는 치환체로 대체되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIb-iii')의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
또 다른 바람직한 모이어티 -L1-은 국제 특허 출원 공개 제WO2016/020373A1호에 개시되어 있다. 따라서, 또 다른 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (III)으로 표시된다:
Figure pct00035
상기 화학식에서,
파선은 각각 아마이드 또는 에스테르 연결을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 1차 또는 2차 아민 또는 하이드록실에 부착함을 나타내고;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3 및 -R3a는 -H, -C(R8R8aR8b), -C(=O)R8, -C≡N, -C(=NR8)R8a, -CR8(=CR8aR8b), -C≡CR8 및 -T로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
-R4, -R5 및 -R5a는 -H, -C(R9R9aR9b) 및 -T로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
a1 및 a2는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 -R6, -R6a, -R7, -R7a, -R8, -R8a, -R8b, -R9, -R9a, -R9b는 -H, 할로겐, -CN, -COOR10 , -OR10, -C(O)R10 , -C(O)N(R10R10a), -S(O)2N(R10R10a), -S(O)N(R10R10a), -S(O)2R10, -S(O)R10 , -N(R10)S(O)2N(R10aR10b), -SR10, -N(R10R10a), -NO2, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)R10a, -N(R10)S(O)2R10a, -N(R10)S(O)R10a, -N(R10)C(O)OR10a, -N(R10)C(O)N(R10aR10b), -OC(O)N(R10R10a), -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R11로 선택적으로 치환되고, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)-, 및 -OC(O)N(R12)-으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
각각의 -R10, -R10a, -R10b는 -H, -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R11로 선택적으로 치환되고, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)-, 및 -OC(O)N(R12)-으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
각각의 T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 T는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R11로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -R11은 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13R13a), -S(O)2N(R13R13a), -S(O)N(R13R13a), -S(O)2R13, -S(O)R13, -N(R13)S(O)2N(R13aR13b), -SR13, -N(R13R13a), -NO2, -OC(O)R13, -N(R13)C(O)R13a, -N(R13)S(O)2R13a, -N(R13)S(O)R13a, -N(R13)C(O)OR13a, -N(R13)C(O)N(R13aR13b), -OC(O)N(R13R13a), 및 C1-6 알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -R12, -R12a, -R13, -R13a, -R13b는 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
선택적으로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R3/-R3a, -R6/-R6a, -R7/-R7a 중 하나 이상은 이들이 부착되는 원자와 함께 연결되어 C3-10 사이클로알킬; 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
선택적으로, 쌍 -R1/-R2, -R1/-R3, -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7, -R2/-R3, -R2/-R4, -R2/-R5, -R2/-R6, -R2/-R7, -R3/-R4, -R3/-R5, -R3/-R6, -R3/-R7, -R4/-R5, -R4/-R6, -R4/-R7, -R5/-R6, -R5/-R7, -R6/-R7 중 하나 이상은 이들이 부착되는 원자와 함께 연결되어 고리 A를 형성하고;
A는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 선택적으로 추가로 치환되고;
여기서, -L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티이다.
화학식 (III)의 -L1-의 선택적인 추가의 치환체는 바람직하게는 상기 기재된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 (III)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 (III)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
-L1-에 대한 추가의 바람직한 실시양태는 EP1536334B1, WO2009/009712A1, WO2008/034122A1, WO2009/143412A2, WO2011/082368A2 및 US8618124B2에 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
-L1-에 대한 추가의 바람직한 실시양태는 US8946405B2 및 US8754190B2에 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 따라서, 바람직한 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IV)로 표시된다:
Figure pct00036
상기 화학식에서,
파선은 PTH 모이어티인 -D에 대한 부착을 나타내며, 여기서 부착은 -OH, -SH 및 -NH2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 -D의 작용기를 통해 이루어지며;
m은 0 또는 1이고;
-R1 및 -R2 중 적어도 하나 또는 둘 모두는 -CN, -NO2, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, 및 -SR4로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
-R1 및 -R2 중 단 하나는 -H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
-R3은 -H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -OR9 및 -N(R9)2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
-R4는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 -R5는 -H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐알킬, 선택적으로 치환된 알키닐알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
-R9는 -H 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
-Y-는 부재하고, -X-는 -O- 또는 -S-이거나; 또는
-Y-는 -N(Q)CH2-이고, -X-는 -O-이고;
Q는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
선택적으로, -R1 및 -R2는 연결되어 3원 내지 8원 고리를 형성할 수 있으며;
선택적으로, 두 -R9는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 선택적으로 추가로 치환되고;
여기서, -L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티이다.
화학식 (IV)의 문맥에서만 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 일부 실시양태에서 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 사이클릭 포화 탄화수소 기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시 등을 포함하는, 산소에 결합된 알킬기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비-방향족 불포화 탄화수소를 포함한다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 비-방향족 불포화 탄화수소를 포함한다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 기를 포함하는, 6개 내지 18개의 탄소, 바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소의 방향족 탄화수소 기를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 인데닐 등과 같은 기를 포함하는, 3개 내지 15개의 탄소를 포함하고 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는, 바람직하게는 3개 내지 7개의 탄소를 포함하고 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 방향족 고리를 포함한다.
일부 경우에, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 알킬렌 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 커플링될 수 있다. 이러한 환경 하에서, 치환체는 알케닐알킬, 알키닐알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로서 지칭될 것이고, 이것은 알킬렌 모이어티가 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티와, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이 커플링되는 분자 사이에 존재한다는 것을 시사한다.
용어 "할로겐"은 브로모, 플루오로, 클로로 및 요오도를 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭 고리"는 3개 내지 7개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 4원 내지 8원 방향족 또는 비-방향족 고리를 지칭한다. 그 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리딘 및 테트라하이드로푸라닐, 및 상기 용어 "헤테로아릴"에 대해 제시된 예시적인 기이다.
고리 시스템이 선택적으로 치환될 때, 적합한 치환체는 각각 선택적으로 추가로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 추가의 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 상기한 치환체를 포함하는, 임의의 기의 선택적인 치환체는 할로, 니트로, 시아노, -OR, -SR, -NR2, -OCOR, -NRCOR, -COOR, -CONR2, -SOR, -SO2R, -SONR2 및 -SO2NR2를 포함하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되는 원자와 함께 고리를 형성한다.
바람직하게는, 화학식 (IV)의 -L1-은 1개의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
-L1-에 대한 추가의 바람직한 실시양태는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함되는 국제 특허 출원 공개 제WO2013/036857A1호에 개시되어 있다. 따라서, 바람직한 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (V)로 표시된다:
Figure pct00037
상기 화학식에서,
파선은 PTH 모이어티인 -D에 대한 부착을 나타내고, 여기서 부착은 -D의 아민 작용기를 통해 이루어지고;
-R1은 선택적으로 치환된 C1-C6의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 알콕시; 및 -NR5 2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
-R2는 -H; 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 선택적으로 치환된 아릴; 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
-R3은 -H; 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 선택적으로 치환된 아릴; 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
-R4는 -H; 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 선택적으로 치환된 아릴; 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 -R5는 -H; 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 선택적으로 치환된 아릴; 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되거나; 2개의 -R5가 함께 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬을 형성할 수 있고;
여기서, -L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 선택적으로 추가로 치환되고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티이다.
화학식 (V)의 문맥에서만 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
"알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 1-8개의 탄소 또는 1-6개의 탄소 또는 1-4개의 탄소의 선형, 분지형 또는 사이클릭 탄화수소 기를 포함하며, 여기서 알킬은 포화 탄화수소이고, 알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 이들은 1-6 C를 포함한다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 기를 포함하는, 6-18개의 탄소, 바람직하게는 6-10개의 탄소의 방향족 탄화수소 기를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 인데닐 등과 같은 기를 포함하는, 3-15개의 탄소를 포함하고 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는, 바람직하게는 3-7개의 탄소를 포함하고 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 방향족 고리를 포함한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환체를 포함하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 의미한다. 치환체는 일반적으로 F, Cl, Br 및 I를 포함하는 할로겐; 선형, 분지형 및 사이클릭을 포함하는 저급 알킬; 플루오로알킬, 클로로알킬, 브로모알킬 및 요오도알킬을 포함하는 저급 할로알킬; OH; 선형, 분지형 및 사이클릭을 포함하는 저급 알콕시; SH; 선형, 분지형 및 사이클릭을 포함하는 저급 알킬티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노; 알킬실릴, 알콕시실릴 및 아릴실릴을 포함하는 실릴; 니트로; 시아노; 카르보닐; 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복실산 아마이드, 아미노카르보닐; 아미노아실; 카르바메이트; 우레아; 티오카르바메이트; 티오우레아; 케톤; 설폰; 설폰아마이드; 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하는 아릴; 피롤, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 옥사디아졸 및 테트라졸을 포함하는 5원 헤테로아릴, 피리딘, 피리미딘 및 피라진을 포함하는 6원 헤테로아릴, 및 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 벤조티아졸, 벤즈이속사졸 및 벤즈이소티아졸을 포함하는 융합된 헤테로아릴을 포함하는 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (V)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
-L1-에 대한 추가의 바람직한 실시양태는 US7585837B2에 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 따라서, 바람직한 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (VI)으로 표시된다:
Figure pct00038
상기 화학식에서,
파선은 PTH 모이어티인 -D에 대한 부착을 나타내고, 여기서 부착은 -D의 아민 작용기를 통해 이루어지고;
-R1 및 -R2는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 알크아릴, 아르알킬, 할로겐, 니트로, -SO3H, -SO2NHR5, 아미노, 암모늄, 카르복실, P03H2 및 0P03H2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3, R4 및 R5는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, -L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 선택적으로 추가로 치환되고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티이다.
화학식 (VI)에 대한 적합한 치환기는 알킬(예컨대, C1-6 알킬), 알케닐(예컨대, C2-6 알케닐), 알키닐(예컨대, C2-6 알키닐), 아릴(예컨대, 페닐), 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴(예컨대, 방향족 4원 내지 7원 헤테로사이클) 또는 할로겐 모이어티이다.
화학식 (VI)의 문맥에서만 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "알킬", "알콕시", "알콕시알킬", "아릴", "알크아릴" 및 "아르알킬"은 1개 내지 8개, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸, 및 6개 내지 10개의 탄소 원자의 아릴 라디칼, 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 의미한다. 용어 "할로겐"은 브로모, 플루오로, 클로로 및 요오도를 포함한다.
바람직하게는, 화학식 (VI)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
-L1-에 대한 추가의 바람직한 실시양태는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함되는 국제 특허 출원 공개 제WO2002/089789A1호에 개시되어 있다. 따라서, 바람직한 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (VII)로 표시된다:
Figure pct00039
상기 화학식에서,
파선은 PTH 모이어티인 -D에 대한 부착을 나타내고, 여기서 부착은 -D의 아민 작용기를 통해 이루어지고;
L1은 이작용성 연결기이고,
Y1 및 Y2는 독립적으로 O, S 또는 NR7이고;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 수소, C1-6 알킬, C3-12 분지형 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 치환된 알킬, C3-8 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 페녹시 및 C1-6 헤테로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ar은 화학식 (VII)에 포함될 때 다중 치환된 방향족 탄화수소 또는 다중 치환된 헤테로사이클릭 기를 형성하는 모이어티이고;
X는 표적 세포 내로 능동적으로 수송되는 화학 결합 또는 모이어티, 소수성 모이어티 또는 이들의 조합이고,
y는 0 또는 1이고;
여기서, -L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 선택적으로 추가로 치환되고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티이다.
화학식 (VII)의 문맥에서만 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
용어 "알킬"은 예를 들어 알콕시, C3-8 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬 등을 포함하는 직쇄, 분지형, 치환된 C1-12 알킬을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "치환된"은 작용기 또는 화합물 내에 함유된 하나 이상의 원자를 하나 이상의 상이한 원자로 추가하거나 대체하는 것으로 이해될 것이다.
치환된 알킬은 카르복시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노, 하이드록시알킬 및 머캅토알킬을 포함하고; 치환된 사이클로알킬은 4-클로로사이클로헥실과 같은 모이어티를 포함하고; 아릴은 나프틸과 같은 모이어티를 포함하고; 치환된 아릴은 3-브로모-페닐과 같은 모이어티를 포함하고; 아르알킬은 톨루일과 같은 모이어티를 포함하고; 헤테로알킬은 에틸티오펜과 같은 모이어티를 포함하고; 치환된 헤테로알킬은 3-메톡시티오폰과 같은 모이어티를 포함하고; 알콕시는 메톡시와 같은 모이어티를 포함하고; 페녹시는 3-니트로페녹시와 같은 모이어티를 포함한다. 할로-는 플루오로, 클로로, 요오도 및 브로모를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
바람직하게는, 화학식 (VII)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, -L1-은 하기 화학식 (VIII)의 하위구조를 포함한다:
Figure pct00040
상기 화학식에서,
별표로 표시된 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에 부착함을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -L1-의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고;
여기서, -L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 선택적으로 추가로 치환되고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티이다.
바람직하게는, 화학식 (VIII)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, -L1-은 하기 화학식 (IX)의 하위구조를 포함한다:
Figure pct00041
상기 화학식에서,
별표로 표시된 파선은 카르바메이트 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에 부착함을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -L1-의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고;
여기서, -L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 선택적으로 추가로 치환되고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티이다.
바람직하게는, 화학식 (IX)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 (IX)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
본 발명의 접합체에서, -L2-는 화학적 결합 또는 스페이서 모이어티이다.
한 실시양태에서, -L2-는 화학적 결합이다.
또 다른 실시양태에서, -L2-는 스페이서 모이어티이다.
-L2-가 단일 화학 결합이 아닌 경우, -L2-는 바람직하게는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 -T-, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 선택적으로 치환되고, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, 및 -OC(O)N(Ry3)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 -H, -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 여기서 -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 선택적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, 및 -OC(O)N(Ry4)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
각각의 T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 T는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Ry2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
-L2-가 단일 화학 결합이 아닌 경우, -L2-는 훨씬 더 바람직하게는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로부터 선택되고; 여기서 -T-, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 선택적으로 치환되고, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, 및 -OC(O)N(Ry3)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 -H, -T-, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 여기서 -T-, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 선택적으로 치환되고, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, 및 -OC(O)N(Ry4)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
각각의 T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 T는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Ry2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
-L2-가 단일 화학 결합이 아닌 경우, -L2-는 훨씬 더 바람직하게는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 선택적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, 및 -OC(O)N(Ry3)-으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 -H, -T-, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 -Ry2는 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
훨씬 더 바람직하게는, -L2-는 -O-, -T- 및 -C(O)N(Ry1)-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되는 C2-10 알킬 사슬이고; 여기서 C2-10 알킬 사슬은 -OH, -T 및 -C(O)N(Ry6Ry6a)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고; -Ry1, -Ry6, -Ry6a는 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, -L2-는 14 g/mol 내지 750 g/mol 범위의 분자량을 갖는다.
바람직하게는, -L2-는 다음으로부터 선택되는 모이어티를 포함한다:
Figure pct00042
Figure pct00043
상기 화학식에서,
파선은 각각 -L2-, -L1- 및/또는 -Z의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고;
-R 및 -Ra는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
한 바람직한 실시양태에서, -L2-는 1 내지 20개 원자의 사슬 길이를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 모이어티 -L2-와 관련하여 용어 "사슬 길이"는 -L1-과 -Z 사이의 최단 연결에 존재하는 -L2-의 원자의 수를 지칭한다.
바람직하게는, -L2-는 하기 화학식 (i)로 표시된다.
Figure pct00044
상기 화학식에서,
별표로 표시된 파선은 -L1-에 대한 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -Z에 대한 부착을 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
화학식 (i)의 모이어티는 선택적으로 추가로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (i)의 n은 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (i)의 n은 4, 5, 6 또는 7이다. 화학식 (i)의 한 실시양태에서, n은 4이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 5이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 6이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00045
Figure pct00046
및
Figure pct00047
상기 화학식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z에 대한 부착을 나타낸다.
한 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (IIcb-i)로 표시되는 것이다.
또 다른 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (IIcb-ii)로 표시되는 것이다.
또 다른 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (IIcb-iii)으로 표시되는 것이다.
-Z는 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티이다. 한 실시양태에서, -Z는 지방산 기반 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, -Z는 중합체성 모이어티, 바람직하게는 2-메타크릴로일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아마이드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아마이드), 폴리(아마이도아민), 폴리(아미노산), 폴리(안하이드라이드), 폴리(아스파르타마이드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카르보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아마이드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아마이드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카르보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카르보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 크실란, 및 이들의 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 중합체를 포함하는 중합체성 모이어티이다.
바람직하게는, -Z는 5 내지 200 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 훨씬 더 바람직하게는, -Z는 8 내지 100 kDa, 훨씬 더 바람직하게는 10 내지 80 kDa, 훨씬 더 바람직하게는 12 내지 60 kDa, 훨씬 더 바람직하게는 15 내지 40 kDa 범위의 분자량을 갖고, 가장 바람직하게는 -Z는 약 20 kDa의 분자량을 갖는다. 동등하게 바람직한 또 다른 실시양태에서, -Z는 약 40 kDa의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, 이러한 -Z는 단백질을 포함한다. 바람직한 단백질은 본 명세서에 참고로 포함되는 US 2012/0035101 A1에 기재된 융모성 성선 자극 호르몬의 카르복실-말단 폴리펩타이드; 알부민; 본 명세서에 참고로 포함되는 WO 2011123813 A2에 기재된 XTEN 서열; 본 명세서에 참고로 포함되는 WO 2011/144756 A1에 기재된 바와 같은 프롤린/알라닌 무작위 코일 서열; 본 명세서에 참고로 포함되는 WO 2008/155134 A1 및 WO 2013/024049 A1에 기재된 바와 같은 프롤린/알라닌/세린 무작위 코일 서열; 및 Fc 융합 단백질로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, -Z는 폴리사르코신이다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 폴리(N-메틸글리신)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 무작위 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
한 실시양태에서, 이러한 무작위 코일 단백질 모이어티는 적어도 25개의 아미노산 잔기 및 최대 2000개의 아미노산 잔기를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 무작위 코일 단백질 모이어티는 적어도 30개의 아미노산 잔기 및 최대 1500개의 아미노산 잔기를 포함한다. 훨씬 더 바람직하게는, 이러한 무작위 코일 단백질 모이어티는 적어도 50개의 아미노산 잔기 및 최대 500개의 아미노산 잔기를 포함한다.
한 실시양태에서, -Z는 무작위 코일 단백질 모이어티를 포함하며, 상기 무작위 코일 단백질 모이어티를 형성하는 총 아미노산 수의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 90%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 95%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99% 이상은 알라닌 및 프폴린으로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, 이러한 무작위 코일 단백질 모이어티의 총 아미노산 잔기 수의 적어도 10% 내지 75% 미만, 바람직하게는 65% 미만이 프롤린 잔기이다. 바람직하게는, 이러한 무작위 코일 단백질 모이어티는 WO 2011/144756 A1에 기재된 바와 같으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 훨씬 더 바람직하게는, -Z는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된 WO 2011/144756에 기재된 바와 같이 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 51 및 서열 번호 61로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 무작위 코일 단백질 모이어티를 포함하며, 상기 무작위 코일 단백질 모이어티를 형성하는 총 아미노산 수의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 90%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 95%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99%는 알라닌, 세린 및 프롤린으로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, 이러한 무작위 코일 단백질 모이어티의 총 아미노산 잔기 수의 적어도 4% 내지 40% 미만이 프롤린 잔기이다. 바람직하게는, 이러한 무작위 코일 단백질 모이어티는 WO 2008/155134 A1에 기재된 바와 같으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 훨씬 더 바람직하게는, -Z는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된 WO 2008/155134 A1에 기재된 바와 같이 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54 및 서열 번호 56으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 무작위 코일 단백질 모이어티를 포함하며, 상기 무작위 코일 단백질 모이어티를 형성하는 총 아미노산 수의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 90%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 95%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99%는 알라닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 글루타메이트 및 프롤린으로부터 선택된다. 바람직하게는, 이러한 무작위 코일 단백질 모이어티는 WO 2010/091122 A1에 기재된 바와 같으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 훨씬 더 바람직하게는, -Z는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된 WO 2010/091122 A1에 기재된 바와 같이 서열 번호 182, 서열 번호 183, 서열 번호 184, 서열 번호 185, 서열 번호 186, 서열 번호 187, 서열 번호 188, 서열 번호 189, 서열 번호 190, 서열 번호 191, 서열 번호 192, 서열 번호 193, 서열 번호 194, 서열 번호 195, 서열 번호 196, 서열 번호 197, 서열 번호 198, 서열 번호 199, 서열 번호 200, 서열 번호 201, 서열 번호 202, 서열 번호 203, 서열 번호 204, 서열 번호 205, 서열 번호 206, 서열 번호 207, 서열 번호 208, 서열 번호 209, 서열 번호 210, 서열 번호 211, 서열 번호 212, 서열 번호 213, 서열 번호 214, 서열 번호 215, 서열 번호 216, 서열 번호 217, 서열 번호 218, 서열 번호 219, 서열 번호 220, 서열 번호 221, 서열 번호 759, 서열 번호 760, 서열 번호 761, 서열 번호 762, 서열 번호 763, 서열 번호 764, 서열 번호 765, 서열 번호 766, 서열 번호 767, 서열 번호 768, 서열 번호 769, 서열 번호 770, 서열 번호 771, 서열 번호 772, 서열 번호 773, 서열 번호 774, 서열 번호 775, 서열 번호 776, 서열 번호 777, 서열 번호 778, 서열 번호 779, 서열 번호 1715, 서열 번호 1716, 서열 번호 1718, 서열 번호 1719, 서열 번호 1720, 서열 번호 1721 및 서열 번호 1722로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 지방산 기반 모이어티이다. 바람직한 지방산 기반 모이어티는 WO 2005/027978 A2 및 WO 2014/060512 Al에 개시된 것들이며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 히알루론산 기반 중합체이다.
한 실시양태에서, -Z는 WO 2012/02047 A1에 개시된 바와 같은 담체이며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 WO 2013/024048 A1에 개시된 바와 같은 담체이며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, -Z는 선형, 분지형 또는 다중 아암 PEG 기반 중합체와 같은 PEG 기반 중합체이다.
한 실시양태에서, -Z는 선형 PEG 기반 중합체이다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 다중 아암 PEG 기반 중합체이다. 바람직하게는, -Z는 적어도 4개의 PEG 기반 아암을 갖는 다중 아암 PEG 기반 중합체이다.
바람직하게는, 이러한 다중 아암 PEG 기반 중합체 -Z는 다수의 모이어티 -L2-L1-D에 연결되고, 여기서 각각의 모이어티 -L2-L1-D는 바람직하게는 아암의 말단에 연결된다. 바람직하게는, 이러한 다중 아암 PEG 기반 중합체 -Z는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 모이어티 -L2-L1-D에 연결된다. 훨씬 더 바람직하게는, 이러한 다중 아암 PEG 기반 중합체 -Z는 2, 3, 4, 6 또는 8개의 모이어티 -L2-L1-D에 연결된다. 훨씬 더 바람직하게는, 이러한 다중 아암 PEG 기반 중합체 -Z는 2, 4 또는 6개의 모이어티 -L2-L1-D에 연결되고, 훨씬 더 바람직하게는, 이러한 다중 아암 PEG 기반 중합체 -Z는 4 또는 6개의 모이어티 -L2-L1-D에 연결되고, 가장 바람직하게는, 이러한 다중 아암 PEG 기반 중합체 -Z는 4개의 모이어티 -L2-L1-D에 연결된다.
바람직하게는, 이러한 다중 아암 PEG 기반 중합체 -Z는 예를 들어, 젠켐 테크놀로지(JenKem Technology, 미국 소재)의 제품 목록(2014년 12월 18일 http://www.jenkemusa.com/Pages/PEGProducts.aspx로부터 다운로드에 의해 입수가능함)에 상세히 기재된 다중 아암 PEG 유도체, 예컨대, 4-아암-PEG 유도체, 특히 펜타에리트리톨 코어를 포함하는 4-아암-PEG, 헥사글리세린 코어를 포함하는 8-아암-PEG 유도체, 및 트리펜타에리트리톨 코어를 포함하는 8-아암-PEG 유도체이다. 보다 바람직하게는, 수용성 PEG 기반 담체 -Z는 하기 모이어티로부터 선택되는 모이어티를 포함한다:
펜타에리트리톨 코어를 포함하는 4-아암 PEG 아민:
Figure pct00048
(여기서, n은 20 내지 500 범위임);
헥사글리세린 코어를 포함하는 8-아암 PEG 아민:
Figure pct00049
(여기서, n은 20 내지 500 범위이고;
R = 헥사글리세린 또는 트리펜타에리트리톨 코어 구조); 및
소르비톨 또는 디펜타에리트리톨 코어를 포함하는 6-아암 PEG 아민:
Figure pct00050
(여기서, n은 20 내지 500 범위이고;
R = 소르비톨 또는 디펜타에리트리톨 코어 포함)
상기 식에서, 파선은 PTH 접합체의 나머지 부분에 대한 부착을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, -Z는 분지형 PEG 기반 중합체이다. 한 실시양태에서, -Z는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 분지점을 갖는 분지형 PEG 기반 중합체이다. 바람직하게는, -Z는 1, 2 또는 3개의 분지점을 갖는 분지형 PEG 기반 중합체이다. 한 실시양태에서, -Z는 하나의 분지점을 갖는 분지형 PEG 기반 중합체이다. 또 다른 실시양태에서, -Z는 2개의 분지점을 갖는 분지형 PEG 기반 중합체이다. 또 다른 실시양태에서, -Z는 3개의 분지점을 갖는 분지형 PEG 기반 중합체이다.
분지점은 바람직하게는 -N<, -CH< 및 >C<로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 이러한 분지형 PEG 기반 모이어티 -Z는 적어도 10 kDa의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, 이러한 분지형 모이어티 -Z는 경계값을 포함하는 10 kDa 내지 500 kDa 범위, 보다 바람직하게는 경계값을 포함하는 10 kDa 내지 250 Da 범위, 훨씬 더 바람직하게는 경계값을 포함하는 10 kDa 내지 150 kDa 범위, 훨씬 더 바람직하게는 경계값을 포함하는 12 kDa 내지 100 kDa 범위 및 가장 바람직하게는 경계값을 포함하는 15 kDa 내지 80 kDa 범위의 분자량을 갖는다.
바람직하게는, 이러한 분지형 모이어티 -Z는 경계값을 포함하는 10 kDa 내지 80 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 한 실시양태에서, 분자량은 약 10 kDa이다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 20 kDa이다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 30 kDa이다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 40 kDa이다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 50 kDa이다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 60 kDa이다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 70 kDa이다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 80 kDa이다. 가장 바람직하게는, 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 40 kDa이다.
바람직하게는, -Z는 모이어티
Figure pct00051
를 포함한다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, -Z는 아마이드 결합을 포함한다.
바람직하게는, -Z는 하기 화학식 (a)의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00052
상기 식에서,
파선은 -L2- 또는 -Z의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고;
BPa는 -N<, -CR< 및 >C<로 이루어지는 군으로부터 선택되는 분지점이며;
-R은 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
BPa가 -N< 또는 -CR<이면 a는 0이고, BPa가 >C<이면 n은 1이고;
-Sa-, -Sa'-, -Sa''- 및 -Sa'''-는 서로 독립적으로 화학 결합이거나, 또는 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 선택적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)-, 및 -OC(O)N(R2)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 중단되고;
각각의 -T-는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 -T-는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -R1은 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a), 및 C1-6 알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 -R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -R3b는 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
-Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 중합체성 모이어티이다.
한 실시양태에서, 화학식 (a)의 BPa는 -N<이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 BPa는 >C<이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (a)의 BPa는 -CR<이다. 바람직하게는, -R은 -H이다. 따라서, 화학식 (a)의 a는 0이다.
한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa-는 화학 결합이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 선택적으로 중단되고; 여기서, -T-는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이고; -R4 및 -R4a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (a)의 -Sa-는 -T-, -C(O)N(R4)- 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 중단되는 C1-10 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'-는 화학 결합이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 선택적으로 중단되고; 여기서, -R4 및 -R4a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 화학식 (a)의 -Sa'-는 -O-, -C(O)-, 및 -C(O)N(R4)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 선택적으로 중단되는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa''-는 화학 결합이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa''-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 선택적으로 중단되고; 여기서, -R4 및 -R4a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 화학식 (a)의 -Sa''-는 -O-, -C(O)-, 및 -C(O)N(R4)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 선택적으로 중단되는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'''-는 화학 결합이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'''-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 선택적으로 중단되고; 여기서, -R4 및 -R4a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 화학식 (a)의 -Sa'''-는 -O-, -C(O)-, 및 -C(O)N(R4)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 선택적으로 중단되는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 2-메타크릴로일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아마이드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아마이드), 폴리(아마이도아민), 폴리(아미노산), 폴리(안하이드라이드), 폴리(아스파르타마이드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카르보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아마이드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아마이드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카르보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카르보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 크실란, 및 이들의 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다.
보다 바람직하게는, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 PEG 기반 모이어티를 포함한다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 적어도 20% PEG, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 30%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 40% PEG, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 50% PEG, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 60% PEG, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 70% PEG, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 80% PEG, 가장 바람직하게는 적어도 90% PEG를 포함하는 PEG 기반 모이어티를 포함한다.
바람직하게는, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 경계값을 포함하는 5 kDa 내지 50 kDa 범위의 분자량을 가지며, 보다 바람직하게는 경계값을 포함하는 5 kDa 내지 40 kDa 범위의 분자량을 가지며, 훨씬 더 바람직하게는 경계값을 포함하는 7.5 kDa 내지 35 kDa 범위, 훨씬 더 바람직하게는 경계값을 포함하는 7.5 내지 30 kDa 범위, 훨씬 더 바람직하게는 경계값을 포함하는 10 내지 30 kDa 범위의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 5 kDa의 분자량을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 7.5 kDa의 분자량을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 10 kDa의 분자량을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 12.5 kDa의 분자량을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 15 kDa의 분자량을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 20 kDa의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, -Z는 화학식 (a)의 하나의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 화학식 (a)의 2개의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 화학식 (a)의 3개의 모이어티를 포함한다.
바람직하게는, -Z는 화학식 (a)의 모이어티이다.
보다 바람직하게는, -Z는 하기 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00053
상기 식에서,
파선은 -L2- 또는 -Z의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고;
m 및 p는 서로 독립적으로 경계값을 포함하는 150 내지 1000 범위의 정수; 바람직하게는 경계값을 포함하는 150 내지 500 범위의 정수; 보다 바람직하게는 경계값을 포함하는 200 내지 500 범위의 정수; 가장 바람직하게는 경계값을 포함하는 400 내지 500 범위의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (b)의 m 및 p는 동일한 정수이다.
가장 바람직하게는, 화학식 (b)의 m 및 p는 약 450이다.
바람직하게는, -Z는 화학식 (b)의 모이어티이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 PTH 접합체는 하기 화학식 (IIe-i)로 표시된다:
Figure pct00054
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 아민에 부착함을 나타내고,
별표로 표시된 파선은 모이어티
Figure pct00055
에 대한 부착을 나타내고;
여기서, m 및 p는 독립적으로 경계값을 포함하는 400 내지 500 범위의 정수이다.
바람직하게는, -D는 PTH 모이어티의 N-말단 아민 작용기를 통해 화학식 (IIe-i)의 PTH 접합체에 부착된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 PTH 접합체는 하기 화학식 (IIf-i)로 표시된다:
Figure pct00056
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에 부착함을 나타내고,
별표로 표시된 파선은 모이어티
Figure pct00057
에 대한 부착을 나타내고;
여기서, m 및 p는 독립적으로 경계값을 포함하는 400 내지 500 범위의 정수이다.
바람직하게는, -D는 PTH 모이어티의 N-말단 아민 작용기를 통해 화학식 (IIf-i)의 PTH 접합체에 부착된다.
PTH 접합체가 약학 조성물에 존재하는 경우, 이러한 약학 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 PTH 접합체 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
한 실시양태에서, 약학 조성물은 건조 제제이다. 이러한 건조 제제는 환자에게 투여하기 전에 재구성을 필요로 하는 것으로 이해된다. 또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 액체 제제이다.
이러한 액체 또는 건조 약학 조성물은 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 비경구 제제에서 사용되는 부형제는 예를 들어, 완충제, 등장성 변형제, 보존제, 안정화제, 흡착 방지제, 산화 보호제, 증점제/점도 향상제, 또는 다른 보조제로서 분류될 수 있다. 그러나, 일부 경우에, 한 부형제가 이중 또는 삼중 기능을 가질 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 적어도 하나의 부형제는 하기 부형제로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
(i) 완충제: pH를 원하는 범위 내로 유지하기 위한 생리학적으로 허용되는 완충제, 예컨대, 인산나트륨, 비카르보네이트, 석시네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 아세테이트, 설페이트, 니트레이트, 클로라이드, 피루베이트; 제산제, 예컨대, Mg(OH)2 또는 ZnCO3도 사용될 수 있음;
(ii) 등장성 변형제: 주사 데포에서의 삼투압 차이로 인한 세포 손상으로부터 발생할 수 있는 통증을 최소화하기 위한 것으로서; 글리세린 및 염화나트륨이 그 예이고; 유효 농도는 혈청에 대한 285 내지 315 mOsmol/kg의 추정된 오스몰농도를 이용함으로써 삼투압 측정에 의해 결정될 수 있음;
(iii) 보존제 및/또는 항미생물제: 다회 용량 비경구 제제는 주사시 환자가 감염될 위험을 최소화하기에 충분한 농도의 보존제의 첨가를 필요로 하고, 상응하는 규제 요건은 확립되어 있으며; 전형적인 보존제는 m-크레졸, 페놀, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐질산수은, 티메로살, 소르브산, 소르브산칼륨, 벤조산, 클로로크레졸 및 염화벤즈알코늄을 포함함;
(iv) 안정화제: 안정화는 단백질 안정화 힘의 강화, 변성된 상태의 불안정화, 또는 부형제의 단백질에 대한 직접적인 결합에 의해 달성되고; 안정화제는 아미노산, 예컨대, 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 글리신, 히스티딘, 라이신, 프롤린, 당, 예컨대, 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 폴리올, 예컨대, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 염, 예컨대, 인산칼륨, 황산나트륨, 킬레이팅제, 예컨대, EDTA, 헥사포스페이트, 리간드, 예컨대, 2가 금속 이온(아연, 칼슘 등), 다른 염 또는 유기 분자, 예컨대, 페놀계 유도체일 수 있고; 추가로, 올리고머 또는 중합체, 예컨대, 사이클로덱스트린, 덱스트란, 덴드리머, PEG 또는 PVP 또는 프로타민 또는 HSA가 사용될 수 있음;
(v) 흡착 방지제: 주로 이온성 또는 비이온성 계면활성제 또는 다른 단백질 또는 가용성 중합체, 예를 들어, 폴록사머(Pluronic F-68), PEG 도데실 에테르(Brij 35), 폴리소르베이트 20 및 80, 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, PEG-폴리히스티딘, BSA 및 HSA, 및 젤라틴이 제제 용기의 내부 표면에 경쟁적으로 코팅되거나 흡착되는 데 사용되고; 부형제의 선택되는 농도 및 유형은 방지해야 하는 효과에 의해 좌우되지만, 전형적으로는 계면활성제의 단일층은 CMC 값 바로 위의 수준으로 계면에서 형성됨;
(vi) 산화 보호제: 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 엑토인, 메티오닌, 글루타티온, 모노티오글리세롤, 모린, 폴리에틸렌이민(PEI), 프로필 갈레이트 및 비타민 E; 킬레이팅제, 예컨대, 시트르산, EDTA, 헥사포스페이트 및 티오글리콜산도 사용될 수 있음;
(vii) 증점제 또는 점도 향상제: 현탁액의 경우 바이알 및 주사기 내에서의 입자의 침전을 지연시키고, 입자의 혼합 및 재현탁을 용이하게 하고 현탁액을 주사하기에 보다 용이하게 만들기 위해(즉, 주사기 플런저에 가해지는 힘을 낮추기 위해) 사용되고; 적합한 증점제 또는 점도 향상제는 예를 들어, 카르보머 증점제, 예컨대, 카르보폴(Carbopol) 940, 카르보폴 울트레즈(Ultrez) 10, 셀룰로스 유도체, 예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(하이프로멜로스, HPMC) 또는 디에틸아미노에틸 셀룰로스(DEAE 또는 DEAE-C), 콜로이드성 규산마그네슘(Veegum) 또는 규산나트륨, 하이드록시아파타이트 겔, 인산삼칼슘 겔, 잔탄, 카라기난, 예컨대, 사티아(Satia) 검 UTC 30, 지방족 폴리(하이드록시산), 예컨대, 폴리(D,L- 또는 L-락트산)(PLA) 및 폴리(글리콜산)(PGA) 및 이들의 공중합체(PLGA), D,L-락타이드, 글리콜라이드 및 카프로락톤의 삼원중합체, 폴록사머, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)의 트리블록(예를 들어, Pluronic®)을 구성하는 친수성 폴리(옥시에틸렌) 블록 및 소수성 폴리(옥시프로필렌) 블록, 폴리에테르에스테르 공중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 테레프탈레이트/폴리부틸렌 테레프탈레이트 공중합체, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB), 덱스트란 또는 이의 유도체, 덱스트란과 PEG의 조합물, 폴리디메틸실록산, 콜라겐, 키토산, 폴리비닐 알코올(PVA) 및 유도체, 폴리알킬이미드, 폴리(아크릴아마이드-코-디알릴디메틸 암모늄(DADMA)), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 글리코스아미노글리칸(GAG), 예컨대, 데르마탄 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 케라탄 설페이트, 헤파린, 헤파란 설페이트, 히알루로난, 소수성 A-블록, 예컨대, 폴리락타이드(PLA) 또는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA) 및 친수성 B-블록, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어지는 ABA 트리블록 또는 AB 블록 공중합체이고; 예컨대, 상기 블록 공중합체뿐만 아니라 상기 언급된 폴록사머도 가역적 열 겔화 거동(투여를 용이하게 하기 위해 실온에서 유체 상태, 및 주사 후 체온에서 졸-겔 전이 온도보다 더 높을 때 겔 상태)을 나타낼 수 있음;
(viii) 분산제 또는 확산제: 간질 공간 내의 세포외 매트릭스의 성분, 예컨대, 결합 조직의 세포간 공간에서 발견되는 폴리사카라이드인 하이알루론산(이로 한정되지 않음)의 가수분해를 통해 결합 조직의 투과성을 변형시키는 물질; 분산제, 예컨대, 히알루로니다제(이로 한정되지 않음)는 세포외 매트릭스의 점도를 일시적으로 감소시키고 주사된 약물의 확산을 촉진함; 및
(ix) 다른 보조제: 예컨대, 습윤화제, 점도 변형제, 항생제, 히알루로니다제; 산 및 염기, 예컨대, 염산 및 수산화나트륨은 제조 동안 pH 조절을 위해 필요한 보조제임.
적어도 하나의 PTH 접합체를 포함하는 약학 조성물은 다양한 투여 방식, 예컨대, 국소, 장 또는 비경구 투여에 의해; 및 관절내, 관절 주위, 피내, 피하, 근육내, 정맥내, 골내, 복강내, 척추강내, 피막내, 안와내, 유리체내, 고실내, 방광내, 심장내, 경기관, 표피하, 피막하, 지주막하, 척수내, 뇌실내, 흉골내 주사 및 주입, 뇌 조직 또는 뇌액으로의 본 발명의 전달 등을 허용하는 이식된 디바이스(예를 들어, 오마야 저장소(Ommaya Reservoir))를 통한 뇌로의 직접적인 전달, 직접적인 뇌실내 주사 또는 주입, 뇌 또는 뇌 관련 영역 내로의 주사 또는 주입, 맥락막하 공간 내로의 주사, 후방-안와 주사 및 점안을 포함하는 외부 적용, 주사 또는 주입 방법에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 적어도 하나의 PTH 프로드러그를 포함하는 약학 조성물은 피하 주사를 통해 투여된다.
바람직하게는, 전체 개시 용량은 1단계로, 바람직하게는 1회의 피하 주사로서 환자에게 투여된다.
피하 주사는 바람직하게는 주사기와 바늘, 또는 펜 주사기, 훨씬 더 바람직하게는 펜 주사기를 사용하여 수행된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 PTH에 의해 치료, 제어, 지연 또는 예방될 수 있는 질환의 치료, 제어, 지연 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, PTH 모이어티가 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티에 가역적으로 접합된 PTH 접합체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 PTH 접합체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이고, 여기서, 상기 의약의 개시 용량은 0.8 내지 4.9 nmol/일의 범위이다. 특정 실시양태에서, 상기 의약의 개시 용량은 0.8 내지 3.9 nmol/일의 범위이다.
도 1은 시험된 각각의 용량 수준에 대해 플로팅된 최대 PTH(1-84) 억제의 평균을 보여준다.
재료 및 방법
화합물 1은 WO2017/148883A1의 실시예 18의 화합물 18에 대해 설명된 바와 같이 합성될 수 있다:
Figure pct00058
실시예
실시예 1
부갑상선 기능 저하증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 안전한 개시 용량을 확인하기 위해, 본 발명자들은 장기간 작용하는 PTH 분자의 단일 및 반복 일일 투여의 약력학적 효과를 조사하였다.
화합물 1의 안전성, 효능 및 약동학은 건강한 지원자를 대상으로 한 1상 연구에서 시험되었다. 이 연구는 무작위 및 위약 대조 시험 설계에서 단일 및 다중 상승 용량 투여 후의 효과를 조사하였다. 각각의 코호트는 10명의 대상체(8명: 시험 화합물, 2명: 위약)로 구성되었으며, TransCon PTH의 단일 용량 또는 10회의 1일 용량으로 투여되었다. 단일 용량 코호트는 0.8-30.1 nmol 범위의 단일 용량을 투여받은 반면, 다중 용량 코호트는 10일 동안 0.8-5.8 nmol 범위의 1일 1회 용량을 투여받았다.
화합물 1은 일반적으로 내약성이 좋았고, 약물과 관련된 심각한 또는 중증 부작용이 없었다. 1차 효능 종점은 알부민 조정 혈청 칼슘 및 내인성의 분비된 완전한 PTH(1-84)를 포함하였다.
최대 허용 용량(MTD)은 화합물 1의 4.9 nmol/일이었고; 5.8 nmol/일로 화합물 1을 투여받은 8명의 다중 상승 용량 코호트 참가자(모두 여성) 중 5명 및 2명의 여성 위약 대상체는 기립성 저혈압, 심계항진 및/또는 빈맥을 보였고, 1명은 실신하였다. 3명의 남성 중 2명은 무증상 고칼슘혈증을 보였다. MTD로 이어진 관찰된 부작용은 알려진 PTH 약리학을 반영하였다.
2,2'-[1,8-디하이드록시-3,6-디설포나프틸렌-2,7-비스아조]-비스벤젠아르손산(Arsenazo III, Beckman Coulter, Inc., 미국 소재)를 사용한 복합화 및 600/700 nm에서의 이파장(bichromatic) 흡광도에 의한 검출에 의해 혈청에서 총 칼슘을 측정하였다. 알부민은 5,5-디브로보-o-크레졸설폰프탈레인(Bromocresol Purple, Randox Laboratories, 영국 소재)을 사용한 염료 결합 방법 및 600/700 nm에서의 이파장 흡광도에 의한 검출에 의해 측정되었다. 알부민 조정 혈청 칼슘은 총 칼슘(mg/dL) + 0.8 (4 - 알부민(g/dL))으로서 계산되었다. 완전한 PTH(1-84)는 인간 혈청 및 혈장에서 완전한 부갑상선 호르몬(PTH)의 정량적 측정을 위한 시험관내 화학발광 마이크로입자 면역분석(CMIA)인, 애보트 래보라토리즈(Abbott Laboratories)의 "Architect Intact PTH" 분석으로 측정되었다. 모든 분석 방법은 기본적으로 제조업체가 설명한 바와 같이 수행되었다.
다중 투여 코호트에서, 알부민 조정된 혈청 칼슘은 첫 번째 투여 전에 2일 동안 매일, 첫 번째 투여 전에 및 첫 번째 투여 후 2주 동안 매일 측정되었다. 완전한 PTH(1-84)는 투여 전날, 첫 번째 투여 전에 및 첫 번째 투여 후 1, 2, 3, 4, 9, 11 및 13일에 측정되었다.
화합물 1의 효과는 도 1 및 하기 표에 제시된 효능 파라미터에서 용량 의존적 반응에 의해 입증되었다.
최대 PTH(1-84) 억제는 샘플 채취 기간 동안 기준선으로부터의 가장 높은 변화의 비율(%) 및 대상체의 기준선과 분석의 정량 하한(3 pg/mL) 사이의 차이로 개별 대상체에 대해 계산되었다. 기준선은 첫 번째 투여 전의 PTH(1-84) 측정치로 정의되었다. 최대 PTH(1-84) 억제의 평균을 각각의 용량 수준에 대해 플로팅하였다(도 1). 0.8 내지 3.9 nmol 범위의 일일 투여량은 PTH(1-84) 분비의 선형 억제를 유도하였으며, 내인성 PTH(1-84) 분비는 3.9 nmol 초과의 용량에서 최대 억제에 도달하였다.
알부민 조정된 혈청 칼슘의 기준선으로부터의 최대 증가는 대상체의 샘플 채취 기간 동안 기준선으로부터의 가장 높은 변화로 개별 대상체에 대해 계산되었다. 기준선은 투여 전에 수집된 샘플의 평균(n=3)으로서 계산되었다. 최대 증가의 평균은 각각의 용량 수준에 대해 계산되었으며, 아래 표에 제시된다.
Figure pct00059
놀랍게도, PTH 접합체에 대한 부갑상선 기능 저하증 환자의 개시 용량은 건강한 대상체의 용량을 점진적으로 증가시킴으로써 확인될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 개시 용량의 범위는 혈청 칼슘을 건강한 대상체의 기준선으로부터 약 0.3-O.4 mg/dL만큼 증가시키는 최저 용량일 것이고, 상한 용량 범위는 내인성 PTH(1-84) 분비를 억제하고 건강한 대상체에서 고칼슘혈증을 일으키지 않는 최고 용량일 것이다.
약어
HP 부갑상선 기능 저하증
PTH 부갑상선 호르몬
SEQUENCE LISTING <110> Ascendis Pharma Bone Diseases A/S <120> Starting dose of PTH conjugates <130> CPX71753PC <160> 121 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His 20 25 30 Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser 35 40 45 Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu 50 55 60 Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys 65 70 75 80 Ala Lys Ser Gln <210> 2 <211> 83 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human PTH 1-83 <400> 2 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His 20 25 30 Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser 35 40 45 Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu 50 55 60 Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys 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<220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> AMIDATION <400> 108 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His 20 25 30 Asn Phe Val Ala Leu 35 <210> 109 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amidated human PTH 1-36 <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 109 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His 20 25 30 Asn Phe Val Ala 35 <210> 110 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amidated human PTH 1-35 <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> AMIDATION <400> 110 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His 20 25 30 Asn Phe Val 35 <210> 111 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amidated human PTH 1-34 <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> AMIDATION <400> 111 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His 20 25 30 Asn Phe <210> 112 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amidated human PTH 1-33 <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 112 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His 20 25 30 Asn <210> 113 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amidated human PTH 1-32 <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> AMIDATION <400> 113 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His 20 25 30 <210> 114 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amidated human PTH 1-31 <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> AMIDATION <400> 114 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val 20 25 30 <210> 115 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amidated human PTH 1-30 <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> AMIDATION <400> 115 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp 20 25 30 <210> 116 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amidated human PTH 1-29 <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 116 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln 20 25 <210> 117 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amidated human PTH 1-28 <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> AMIDATION <400> 117 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu 20 25 <210> 118 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amidated human PTH 1-27 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> AMIDATION <400> 118 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys 20 25 <210> 119 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amidated human PTH 1-26 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> AMIDATION <400> 119 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys 20 25 <210> 120 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amidated human PTH 1-25 <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> AMIDATION <400> 120 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg 20 25 <210> 121 <211> 141 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 121 Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln 1 5 10 15 Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His 20 25 30 Thr Ala Glu Ile Arg Ala Thr Ser Glu Val Ser Pro Asn Ser Lys Pro 35 40 45 Ser Pro Asn Thr Lys Asn His Pro Val Arg Phe Gly Ser Asp Asp Glu 50 55 60 Gly Arg Tyr Leu Thr Gln Glu Thr Asn Lys Val Glu Thr Tyr Lys Glu 65 70 75 80 Gln Pro Leu Lys Thr Pro Gly Lys Lys Lys Lys Gly Lys Pro Gly Lys 85 90 95 Arg Lys Glu Gln Glu Lys Lys Lys Arg Arg Thr Arg Ser Ala Trp Leu 100 105 110 Asp Ser Gly Val Thr Gly Ser Gly Leu Glu Gly Asp His Leu Ser Asp 115 120 125 Thr Ser Thr Thr Ser Leu Glu Leu Asp Ser Arg Arg His 130 135 140

Claims (17)

  1. PTH 모이어티가 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티에 가역적으로 접합된 PTH 접합체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 PTH에 의해 치료, 제어, 지연 또는 예방될 수 있는 질환의 치료, 제어, 지연 또는 예방에 사용하기 위한, 개시 용량이 0.8 내지 4.9 nmol/일의 범위인 상기 PTH 접합체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 개시 용량이 2.9 내지 4.5 nmol/일의 범위인 PTH 접합체.
  3. 제1항에 있어서, 개시 용량이 3.6 내지 4.4 nmol/일의 범위인 PTH 접합체.
  4. 제1항에 있어서, 개시 용량이 0.8 내지 3.9 nmol/일의 범위인 PTH 접합체.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 개시 용량이 1.5 내지 3.4 nmol/일의 범위인 PTH 접합체.
  6. 제1항, 제4항 또는 제5항에 있어서, 개시 용량이 2.9±0.3 nmol/일인 PTH 접합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PTH로 치료, 제어, 지연 또는 예방될 수 있는 질환이 부갑상선 기능 저하증, 고인산혈증, 골다공증, 골절 수복, 골연화증, 저인산효소증을 갖는 환자의 골연화증 및 골다공증, 스테로이드 유발성 골다공증, 남성 골다공증, 관절염, 골관절염, 불완전 골형성, 섬유 이형성증, 류마티스성 관절염, 파제트병, 악성 종양과 관련된 체액성 고칼슘혈증, 골감소증, 치주 질환, 골절, 탈모, 화학요법 유발성 탈모, 및 혈소판감소증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 PTH 접합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, PTH로 치료, 제어, 지연 또는 예방될 수 있는 질환이 부갑상선 기능 저하증인 PTH 접합체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 개시 용량이 1회의 피하 주사로서 환자에게 투여되는 것인 PTH 접합체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, PTH 접합체가 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)로 표시되는 것인 PTH 접합체.
    Figure pct00060

    Figure pct00061

    상기 화학식에서,
    -D는 PTH 모이어티이고;
    -L1-은 -D에 공유적으로 및 가역적으로 부착되는 링커 모이어티이고;
    -L2-는 화학 결합 또는 스페이서 모이어티이고;
    -Z는 중합체성 모이어티 또는 치환된 지방산 모이어티이고;
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이고;
    y는 2, 3, 4 및 5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이다.
  11. 제10항에 있어서, -D가 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 107, 서열 번호 108, 서열 번호 109, 서열 번호 110, 서열 번호 111, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114 또는 서열 번호 115의 서열을 갖는 것인 PTH 접합체.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 모이어티 -L1-이 하기 화학식 (II)로 표시되는 것인 PTH 접합체:
    Figure pct00062

    상기 화학식에서,
    파선은 PTH 모이어티인 -D의 아민, 하이드록실 또는 티올에 대한 부착을 나타내고;
    -X-는 -C(R4R4a)-; -N(R4)-; -O-; -C(R4R4a)-C(R5R5a)-; -C(R5R5a)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-N(R6)-; -N(R6)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-O-; -O-C(R4R4a)-; 또는 -C(R7R7a)-이고;
    X1은 C; 또는 S(O)이고;
    -X2-는 -C(R8R8a)-; 또는 -C(R8R8a)-C(R9R9a)-이고;
    =X3은 =O; =S; 또는 =N-CN이고;
    -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9, -R9a는 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    -R3, -R3a는 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되지만; -R3 및 -R3a 중 하나 또는 둘 모두가 -H 이외의 다른 것인 경우에, 이들은 SP3-혼성화 탄소 원자를 통해 이들이 부착된 N에 연결되고;
    -R7은 -N(R10R10a); 또는 -NR10-(C=O)-R11이고;
    -R7a, -R10, -R10a, -R11은 서로 독립적으로 -H; 또는 C1-6 알킬이고;
    선택적으로, 쌍 -R1a/-R4a, -R1a/-R5a, -R1a/-R7a, -R4a/-R5a, -R8a/-R9a 중 하나 이상은 화학 결합을 형성하고;
    선택적으로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a, -R9/-R9a 중 하나 이상은 이들이 부착되는 원자와 함께 연결되어 C3-10 사이클로알킬; 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    선택적으로, 쌍 -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7a, -R4/-R5, -R4/-R6, -R8/-R9, -R2/-R3 중 하나 이상은 이들이 부착되는 원자와 함께 연결되어 고리 A를 형성하고;
    선택적으로, R3/R3a는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 연결되어 3원 내지 10원 헤테로사이클을 형성하고;
    A는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    -L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 선택적으로 추가로 치환되지만; 화학식 (II)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 치환체로 대체되지 않으며;
    -L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
    -Z는 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티이다.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, -Z가 중합체성 모이어티인 PTH 접합체.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, -Z가 2-메타크릴로일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아마이드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아마이드), 폴리(아마이도아민), 폴리(아미노산), 폴리(안하이드라이드), 폴리(아스파르타마이드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카르보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아마이드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아마이드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카르보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카르보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 크실란, 및 이들의 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 중합체를 포함하는 중합체성 모이어티인 PTH 접합체.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, -Z가 PEG 기반 중합체인 PTH 접합체.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, -Z가 분지형 PEG 기반 중합체 인 PTH 접합체.
  17. PTH에 의해 치료, 제어, 지연 또는 예방될 수 있는 질환을 앓고 있는 환자를 치료, 제어, 지연 또는 예방하는 방법으로서, PTH 모이어티가 중합체성 모이어티 또는 지방산 기반 모이어티에 가역적으로 접합된 유효량의 PTH 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 PTH 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 0.8 내지 4.9 nmol/일 범위의 개시 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
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