JP2022520193A - Cnpコンジュゲートの乾燥医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
・メチオニン(Met/M)残基のメチオニンスルホキシド及びメチオニンスルホンへの酸化によって生じる分解生成物;
・例えばコハク酸イミド中間体を介した、アスパラギン酸又はアスパラギン酸塩残基(Asp/D)のイソアスパラギン酸若しくはイソアスパラギン酸塩への異性化から生じる分解生成物;
・例えばコハク酸イミド中間体を介した、アスパラギン残基(Asn/N)のアスパラギン酸若しくはアスパラギン酸塩への、及び/又はイソアスパラギン酸若しくはイソアスパラギン酸塩への脱アミド化から生じる分解生成物;
・例えばグルタルイミド中間体を介した、グルタミン残基(Gln/Q)のグルタミン酸若しくはイソグルタミン酸への脱アミド化から生じる分解生成物;
・グルタルイミド中間体を介した、グルタミン酸若しくはグルタミン酸塩残基(Glu/E)のイソグルタミン酸若しくはイソグルタミン酸塩への異性化から生じる分解生成物;及び
・ペプチドの凝集から生じる凝集体。
GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC
式中、6位及び22位のシステインは、ジスルフィド架橋を介して連結されている。
配列番号2 (CNP-53):
DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号3 (G-CNP-53):
GDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号4 (M-CNP-53):
MDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号5 (P-CNP-53):
PDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号6 (CNP-53 M48N):
DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;
配列番号7 (CNP-53 Δ15-31):
DLRVDTKSRAAWARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号8 (CNP-52):
LRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号9 (CNP-51):
RVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号10 (CNP-50):
VDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号11 (CNP-49):
DTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号12 (CNP-48):
TKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号13 (CNP-47):
KSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号14 (CNP-46):
SRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号15 (CNP-45):
RAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号16 (CNP-44):
AAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号17 (CNP-44 Δ14-22):
AAWARLLQEHPNAGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号18 (CNP-44 Δ15-22):
AAWARLLQEHPNARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号19 (CNP-43):
AWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号20 (CNP-42):
WARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号21 (CNP-41):
ARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号22 (CNP-40):
RLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号23 (CNP-39):
LLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号24 (CNP-38):
LQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC,
ここで、22位及び38位のシステインがジスルフィド架橋で結合している;
配列番号25 (CNP-37):
QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号26 (CNP-37 Q1pQ、ここでpQ = ピログルタミン酸):
pQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号27 (G-CNP-37):
GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号28 (P-CNP-37):
PQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号29 (M-CNP-37):
MQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号30 (PG-CNP-37):
PGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号31 (MG-CNP-37):
MGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号32 (CNP-37 M32N):
QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;
配列番号33 (G-CNP-37 M32N):
GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;
配列番号34 (G-CNP-37 K14Q):
GQEHPNARKYKGANQKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号35 (G-CNP-37 K14P):
GQEHPNARKYKGANPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号36 (G-CNP-37 K14Q, Δ15):
GQEHPNARKYKGANQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号37 (G-CNP-37 K14Q, K15Q):
GQEHPNARKYKGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号38 (CNP-36):
EHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号39 (CNP-35):
HPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号40 (CNP-34):
PNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号41 (CNP-33):
NARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号42 (CNP-32):
ARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号43 (CNP-31):
RKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号44 (CNP-30):
KYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号45 (CNP-29):
YKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号46 (CNP-28):
KGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号47 (GHKSEVAHRF-CNP-28):
GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号48 (CNP-27):
GANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号49 (CNP-27 K4Q, K5Q):
GANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号50 (CNP-27 K4R, K5R):
GANRRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号51 (CNP-27 K4P, K5R):
GANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号52 (CNP-27 K4S, K5S):
GANSSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号53 (CNP-27 K4P, K5R):
GANGANPRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号54 (CNP-27 K4R, K5R, K9R):
GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号55 (CNP-27 K4R, K5R, K9R, M22N):
GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSNSGLGC;
配列番号56 (P-CNP-27 K4R, K5R, K9R):
PGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号:57 (M-CNP-27 K4R, K5R, K9R):
MGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号58 (HSA断片-CNP-27):
GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLG;
配列番号59 (HSA断片-CNP-27 M22N):
GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;
配列番号60 (M-HSA断片-CNP-27):
MGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号61 (P-HSA断片-CNP-27):
PGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号62 (CNP-26):
ANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号63 (CNP-25):
NKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号64 (CNP-24):
KKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号65 (CNP-23):
KGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号66 (R-CNP-22):
RGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号67 (ER-CNP-22):
ERGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号68 (R-CNP-22 K4R):
RGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号69 (ER-CNP-22 4KR):
ERGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号70 (RR-CNP-22):
RRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号71 (HRGP断片-CNP-22):
GHHSHEQHPHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号72 (HRGP断片-CNP-22):
GAHHPHEHDTHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号73 (HRGP断片-CNP-22):
GHHSHEQHPHGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号74 (IgG1(Fc)断片-CNP-22):
GQPREPQVYTLPPSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号75 (HSA断片-CNP-22):
GQHKDDNPNLPRGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号76 (HSA断片-CNP-22):
GERAFKAWAVARLSQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号77 (オステオクリンNPR C阻害断片-CNP22):
FGIPMDRIGRNPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号78 (FGF2ヘパリン結合領域断片-CNP22):
GKRTGQYKLGSKTGPGPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号79 (IgG1(Fc) 断片-CNP-22 K4R):
GQPREPQVYTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号80 (HSA 断片-CNP-22 K4R):
GVPQVSTSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号81 (フィブロネクチン断片-CNP-22 K4R):
GQPSSSSQSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号82 (フィブロネクチン断片-CNP-22 K4R):
GQTHSSGTQSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号83 (フィブロネクチン断片-CNP-22 K4R):
GSTGQWHSESGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号84 (ジンクフィンガー断片-CNP-22 K4R):
GSSSSSSSSSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号85 (CNP-21):
LSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号86 (CNP-20):
SKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号87 (CNP-19):
KGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号88 (CNP-18):
GCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号89 (CNP-17):
CFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号90 (BNP断片-CNP-17-BNP 断片):
SPKMVQGSGCFGLKLDRIGSMSGLGCKVLRRH;
配列番号91 (CNP-38 L1G):
GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号92 (Ac-CNP-37;ここでAc=アセチル):
Ac-QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号93:
QEHPNARX1YX2GANX3X4GLSX5GCFGLX6LDRIGSMSGLGC,
ここで、X1、X2、X3、X4、X5及びX6は、X1、X2、X3、X4、X5及びX6のうち少なくとも1つがR、P、S及びQからなる群から選択されることを条件として、互いに独立して、K、R、P、S及びQからなる群より選択され;特定の実施形態において、X1、X2、X3、X4、X5及びX6は、X1、X2、X3、X4、X5及びX6のうち少なくとも1つがRであることを前提として、K及びRからなる群より選択される;
配列番号94:
QEHPNARKYKGANX1X2GLSX3GCFGLX4LDRIGSMSGLGC,
ここで、X1、X2、X3及びX4は、X1、X2、X3及びX4のうち少なくとも1つがR、P、S及びQからなる群から選択されることを条件として、互いに独立して、K、R、P、S及びQからなる群より選択され; 特定の実施形態において、X1、X2、X3及びX4は、X1、X2、X3及びX4のうち少なくとも1つがRであることを前提として、K及びRより選択される;
配列番号95:
QEHPNARKYKGANX1X2GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC,
ここで、X1X2は、KR、RK、KP、PK、SS、RS、SR、QK、QR、KQ、RQ、RR及びQQからなる群より選択される。
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)
からなる群から選択される。
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される連結:
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立に、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される。
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される連結:
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立に、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される。
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される連結:
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立に、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される。
-DはCNP部分であり;
-L1-は可逆的リンカー部分であり;
-L2-は単一化学結合又はスペーサー部分であり;
-Zはポリマー部分であり;
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16からなる群から選択される整数であり;
yは1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し、
-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-、又は-C(R7R7a)-であり、
X1は、C、又はS(O)であり、
-X2-は、-C(R8R8a)-、又は-C(R8R8a)-C(R9R9a)-であり、
=X3は、=O、=S、又は=N-CNであり、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
-R3、-R3aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、但し、-R3、-R3aの一方又は両方が-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、SP3混成炭素原子によって連結され、
-R7は、-N(R10R10a)、又は-NR10-(C=O)-R11であり、
-R7a、-R10、-R10a、-R11は、互いに独立して、-H、又はC1-6アルキルであり、
場合により、ペア-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a、-R8a/-R9aのうちの1つ以上は、化学結合を形成し、
場合により、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a、-R9/-R9aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3~10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9、-R2/-R3のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
場合により、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル及び8~11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)を有し、
-L1-は、-L2-Zで置換されており、場合により、-L1-がさらに置換されており、但し式(II)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は置換基によって置き換えられず、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性ポリマー部分である。
破線は、-L1-の残部への結合を示し、
環は、少なくとも1個の窒素原子を含む、3~10個の原子を含み、並びに
R#及びR##は、sp3混成炭素原子を表す)。
破線は、分子の残部への結合を示し、
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される)。
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、-R4a及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Zで置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIa)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は置換基によって置き換えられない。
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し、
-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Zで置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIb)中のアスタリスクが付いている水素が-L2-Z又は置換基によって置き換えられない。
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分であるDの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-への結合を示し、
-R2、-R2a、-R3、-R3a、及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIb')中のアスタリスクが付いている水素が置換基によって置き換えられない。
を有し、
前記-L1-は、-L2-Zで置換されており、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIc)中のアスタリスクが付いている水素が-L2-Z又は置換基によって置き換えられない。
を有し、
前記-L1-は、-L2-Zで置換されており、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIc-a)中のアスタリスクが付いている水素が-L2-Z又は置換基によって置き換えられない。
を有し、
前記-L1-は、-L2-Zで置換されており、
場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIc-b)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は置換基によって置き換えられない。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Zへの結合を示す)
からなる群から選択され、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)及び(IIc-v)中のアスタリスクが付いている水素が置換基によって置き換えられない。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Zへの結合を示す)
である。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Zへの結合を示す)
からなる群から選択され、
場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIc-i')、(IIc-ii')、(IIc-iii')、(IIc-iv')及び(IIc-v')中のアスタリスクが付いている水素が置換基によって置き換えられない。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Zへの結合を示す)
である。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Zへの結合を示す)
からなる群から選択され、
場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIc-i'')、(IIc-ii'')、(IIc-iii'')及び(IIc-iv'')中のアスタリスクが付いている水素が置換基によって置き換えられない。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Zへの結合を示す)
である。
破線は、それぞれ、CNP部分である-Dの一級若しくは二級アミン又はヒドロキシルへのアミド又はエステル結合を形成することによる結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3及び-R3aは、互いに独立して、-H、-C(R8R8aR8b)、-C(=O)R8、-C≡N、-C(=NR8)R8a、-CR8(=CR8aR8b)、-C≡CR8及び-Tからなる群から選択され、
-R4、-R5及び-R5aは、互いに独立して、-H、-C(R9R9aR9b)及び-Tからなる群から選択され、
a1及びa2は、互いに独立して、0又は1であり、
各-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9bは、互いに独立して、-H、ハロゲン、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R11で場合により置換されており、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-R10、-R10a、-R10bは、独立して、-H、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルからなる群から選択され、前記-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R11で場合により置換されており、前記C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、互いに独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、及び8~11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R11で場合により置換されており、
各-R11は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)、及びC1-6アルキルから選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R12、-R12a、-R13、-R13a、-R13bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
場合により、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R6/-R6a、-R7/-R7aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3~10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6、-R3/-R7、-R4/-R5、-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、-R6/-R7のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、及び8~11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Zで置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶ポリマー部分である。
破線は、CNP部分である-Dへの結合を示し、前記結合は、-OH、-SH及び-NH2からなる群から選択される-Dの官能基によるものであり、
mは、0又は1であり、
-R1及び-R2の少なくとも一方又は両方は、互いに独立して、-CN、-NO2、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、及び-SR4からなる群から選択され、
-R1及び-R2の一方及び一方のみは、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリールアルキル、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R3は、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、-OR9及び-N(R9)2からなる群から選択され、
-R4は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各-R5は、独立して、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニルアルキル、場合により置換されているアルキニルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R9は、-H及び場合により置換されているアルキルからなる群から選択され、
-Y-は、存在せず、及び-X-は、-O-若しくは-S-であり、又は
-Y-は、-N(Q)CH2-であり、-X-は、-O-であり、
Qは、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
場合により、-R1と-R2が一緒になって、3~8員環を形成することもあり、並びに
場合により、両方の-R9は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成する)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Zで置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性ポリマー部分である。
破線は、CNP部分である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
-R1は、場合により置換されているC1-C6直鎖状、分岐又は環状アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、アルコキシ、及び-NR5 2からなる群から選択され、
-R2は、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R3は、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R4は、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
各-R5は、互いに独立して、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、又は一緒になる場合、2つの-R5がシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキルになりうる)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Zで置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性ポリマー部分である。
破線は、CNP部分である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO3H、-SO2NHR5、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、PO3H2及びOPO3H2からなる群から選択され、
R3、R4及びR5は、独立して、水素、アルキル及びアリールからなる群から選択される)を有し、
前記-L1-は、-L2-Zで置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性ポリマー部分である。
破線は、CNP部分である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
L1は、二官能性結合基であり、
Y1及びY2は、独立して、O、S又はNR7であり、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ及びC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され、
Arは、式(VII)に含まれる場合、多置換芳香族炭化水素又は多置換複素環式基を形成する部分であり、
Xは、化学結合、又は標的細胞に能動輸送される部分、疎水性部分、又はこれらの組合せであり、
yは、0又は1である)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Zで置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性ポリマー部分である。
アスタリスクが付いている破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し、
印の付いていない破線は、-L1-の残部への結合を示す)
を含み、
前記-L1-は、-L2-Zで置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、ここで、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性ポリマー部分である。
アスタリスクが付いている破線は、CNP部分である-Dの窒素へのカルバメート結合を形成することによる結合を示し、
印の付いていない破線は、-L1-の残部への結合を示す)
を含み、
前記-L1-は、-L2-Zで置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性ポリマー部分である。
アスタリスクで印を付けた破線は、-L1-への結合を指し;
印の付いていない破線は、-Zへの結合を指し;
-R1は、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択され;
式(i)の部分はさらに置換されていても良い。
式中、
アスタリスクで印を付けた破線は、-L1-への結合を示し;
印の付いていない破線は、-Zへの結合を示し;
部分(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvi)及び(xvii)はさらに任意で置換されていても良い。
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクで印を付けた破線は、-Zへの結合を示す。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクで印を付けた破線は、-Zへの結合を示す。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクで印を付けた破線は、-Zへの結合を示す。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクで印を付けた破線は、-Zへの結合を示す。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクで印を付けた破線は、-Zへの結合を示す。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクで印を付けた破線は、-Zへの結合を示す。
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクで印を付けた破線は、-Zへの結合を示す。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクで印を付けた破線は、-Zへの結合を示す。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクで印を付けた破線は、-Zへの結合を示す。
[(Gly)p-Pro-(Gly)q]r(a-0);
式中、
pは、0、1、2、3、4及び5からなる群から選択され;
qは、0、1、2、3、4及び5からなる群から選択され;
rは、10~1000の範囲(両端を含む)の整数であり;
ただし、p及びqのうちの少なくとも一つが少なくとも1である。
(GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG)v(a-0-a)
[式中、vは1~50の範囲(両端を含む)の整数である]。
破線は、-L2-又は-Zの残部(残りの部分)への結合を示し;
BPaは、-N<、-CR<及び>C<からなる群から選択される分岐点であり;
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され;
aは、BPaが-N<又は-CR<である場合は0であり、aはBPaが>C<である場合は1であり;
-Sa-、-Sa′-、-Sa″-及び-Sa″′-は互いに独立に、化学結合であるか、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され;C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、1以上の同一であるか異なっている-R1で置換されていても良く、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1以上の基が場合により割り込んでいても良く;
各-T-は独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、8~30員炭素多環、及び8~30員ヘテロ多環からなる群から選択され;各-T-は独立に、1以上の同一であるか異なっている-R1で置換されていても良く;
各-R1は独立に、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)及びC1-6アルキルからなる群から選択され;C1-6アルキルは、1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く;
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは独立に、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く;
-Pa′、-Pa″及び-Pa″′は独立にポリマー部分である。
破線は、-L2-への又は-Zの残部への結合を示し;
b1は、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され;
b2は、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され;
b3は、150~1000の範囲(両端を含む)の;特定の実施形態においては150~500の範囲(両端を含む)の;特定の実施形態においては200~460の範囲(両端を含む)の整数であり;
b4は、150~1000の範囲(両端を含む)の;特定の実施形態においては150~500の範囲(両端を含む)の;特定の実施形態においては200~460の範囲(両端を含む)の整数である。
破線は、-L2-への又は-Zの残部への結合を示し;
c1及びc2は独立に、150~500の範囲(両端を含む)の;特定の実施形態において、200~460の範囲(両端を含む)の整数である。
破線は、-L2-への結合を示し;
-Zb-は、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され;C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、1以上の同一であるか異なっている-R1で置換されていても良く、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1以上の基が場合により割り込んでいても良く;
各-T-は独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、8~30員炭素多環、及び8~30員ヘテロ多環からなる群から選択され;各-T-は独立に、1以上の同一であるか異なっている-R1で置換されていても良く;
各-R1は独立に、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)及びC1-6アルキルからなる群から選択され;C1-6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く;
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは独立に、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く;
-Zaは下記のもの:
式中、
BPa、-Sa-、-Sa′-、-Sa″-、-Sa″′-、-Pa′、-Pa″、-Pa″′及びaは、式(a)について定義のように使用される。
破線は、-L2-への結合を示し;
eは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14及び15からなる群から選択され; -Zaは、下記のもの:
b1、b2、b3及びb4は、式(b)について定義のように使用される。
破線は、-L2-への結合を示し、
eは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14及び15からなる群から選択され;
-Zaは、下記のもの:
b1、b2、b3及びb4は、式(b)について定義のように使用される。
破線は、-L2-への結合を示し;
BPfは、-N<、-CR<及び>C<からなる群から選択される分岐点であり;
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され;
fは、BPfが-N<又は-CR<である場合は0であり、fはBPfが>C<である場合は1であり;
-Sf-、-Sf′-、-Sf″-及び-Sf″′-は独立に、化学結合であるか、独立にC1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され;C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、1以上の同一であるか異なっている-R1で置換されていても良く、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1以上の基が場合により割り込んでいても良く;
各-T-は独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、8~30員炭素多環、及び8~30員ヘテロ多環からなる群から選択され;各-T-は独立に、1以上の同一であるか異なっている-R1で置換されていても良く;
各R1は独立に、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され;C1-6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く;
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは独立に、-H、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く;
-Za′、-Za″及び-Za″′は独立に、
式中、
BPa、-Sa-、-Sa′-、-Sa″-、-Sa″′-、-Pa′、-Pa″、-Pa″′及びaは、式(a)について定義のように使用される。
破線は、-L2-への結合を示し;
-Sg-、-Sg′-及び-Sg″-は独立に、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され;C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、1以上の同一であるか異なっている-R1で置換されていても良く、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1以上の基が場合により割り込んでいても良く;
各-T-は独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、8~30員炭素多環、及び8~30員ヘテロ多環からなる群から選択され;各-T-は独立に、1以上の同一であるか異なっている-R1で置換されていても良く;
各R1は独立に、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)及びC1-6アルキルからなる群から選択され;C1-6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く;
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは独立に-H、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く;
-Za及び-Za′は独立に、
式中、
BPa、-Sa-、-Sa′-、-Sa″-、-Sa″′-、-Pa′、-Pa″、-Pa″′及びaは、式(a)について定義のように使用される。
-R1は、ハロゲン、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され;C1-6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く;
-R3、-R3a及び-R3bは独立に、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選択される。
-R1は、ハロゲン、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され;C1-6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く;
-R3、-R3a及び-R3bは独立に、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選択される。
-R1は、ハロゲン、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され;C1-6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く;
-R3、-R3a及び-R3bは独立に、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選択される。
破線は、-L2-への結合を示し;
-Sg-、-Sg′-及び-Sg″-は独立に、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され;C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、1以上の同一であるか異なっている-R1で置換されていても良く、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1以上の基が場合により割り込んでいても良く;
各-T-は独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、8~30員炭素多環、及び8~30員ヘテロ多環からなる群から選択され;各-T-は独立に、1以上の同一であるか異なっている-R1で置換されていても良く;
各R1は独立に、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され;C1-6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く;
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは独立に、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く;
-Ya1-及び-Ya1′-は、
-Za及び-Za′は独立に、
式中、
BPa、-Sa-、-Sa′-、-Sa″-、-Sa″′-、-Pa′、-Pa″、-Pa″′及びaは、式(a)について定義のように用いられる。
式中、
破線は、-L2-への結合を示し;
各kは互いに独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され;
-Ya1-及び-Ya1′-は、
各-Zcは、下記部分:
式中、
各c1は、独立に200~250の範囲である整数である。
破線は、-L2-への結合を示し;
各kは、互いに独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され;
-Ya1-及び-Ya1′-は、
各-Zcは、下記部分:
各c1は、独立に200~250の範囲である整数である。
破線は、-L2-への結合を示し;
s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、s8、s9、s10、s11、s12、s13、s14及びs15は互いに独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され;
-Xd1、-Xd2、-Xd3及び-Xd4は互いに独立に、-OH、-SH及び-NRg1Rg2からなる群から選択され;好ましくは-OHであり;
-Xe1、-Xe2、-Xe3及び-Xe4は互いに独立に、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され;
-Rg1及び-Rg2は互いに独立に、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され;
-Xf1、-Xf2、-Xf3、-Xf4、-Xf5、-Xf6、-Xf7、-Xf8、-Xf9、-Xf10、-Xf11、-Xf12、-Xf13及び-Xf14は互いに独立に、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され;好ましくは-Hであり;
-Yd1-、-Yd2-、-Yd3-及び-Yd4-は互いに独立に、
-Zd1、-Zd2、-Zd3及び-Zd4は互いに独立に、タンパク質、特定の実施形態においてはランダムコイルタンパク質、特定の実施形態においてはPA、PAS、PAG、PG及びXTENからなる群から選択されるランダムコイルタンパク質である。
式中、
アスタリスクで印を付けた破線は、それぞれ-Zd1、-Zd2、-Zd3及び-Zd4の方に向かっており、印が付いていない破線は-L2-の方に向かっている。
式中、アスタリスクで印を付けた破線は、それぞれ-Zd1、-Zd2、-Zd3及び-Zd4の方に向かっており、印の付いていない破線は-L2-の方に向かっている。
式中、アスタリスクで印を付けた破線は、それぞれ-Zd1、-Zd2、-Zd3及び-Zd4の方に向いており、印の付いていない破線は、-L2-の方に向いている。
式中、アスタリスクで印を付けた破線は、それぞれ-Zd1、-Zd2、-Zd3及び-Zd4の方に向いており、印の付いていない破線は、-L2-の方に向いている。
アスタリスクで印を付けた破線は、それぞれ-Zd1、-Zd2、-Zd3及び-Zd4の方に向いており、印の付いていない破線は、-L2-の方に向いている。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
各-Zaは、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
各-Zaは、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
各-Zaは、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分の26位のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
各Zaは、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分の26位のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
各Zaは、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分の26位のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
各Zaは、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクで印を付けた破線は、下記構造:
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され;
各-Zaは、
各c1は、独立に200~250の範囲である整数である。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクで印を付けた破線は、下記構造:
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され;
各-Zaは、
各c1は、独立に200~250の範囲である整数である。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクで印を付けた破線は、下記構造:
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され;
各-Zaは、
各c1は、独立に200~250の範囲である整数である。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し;
アスタリスクで印を付けた破線は、下記構造:
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され;
各Zaは、
各c1は、独立に200~250の範囲である整数である。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し;
アスタリスクで印を付けた破線は、下記構造:
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され;
各Zaは、
各c1は、独立に200~250の範囲である整数である。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し;
アスタリスクで印を付けた破線は、下記構造:
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され;
各Zaは、
各c1は、独立に200~250の範囲である整数である。
CNPコンジュゲート:1.3~45.4重量%
コハク酸:0.2~3.2重量%
トレハロース・2水和物:52.6~98.4重量%
Tris:0.1~5.6重量%
を含む。
CNPコンジュゲート:1.3~38.7重量%
コハク酸:0.2~3.2重量%
トレハロース・2水和物:52.6~98.4重量%
Tris:0.1~5.6重量%
を含む。
CNPコンジュゲート:23.8~38.7重量%
コハク酸:0.2~3.1重量%
トレハロース・2水和物:52.6~75.9重量%
Tris:0.1~5.6重量%
を含む。
CNPコンジュゲート:5.8~12.4重量%
コハク酸:0.3~3.2重量%
トレハロース・2水和物:78.8~93.8重量%
Tris:0.1~5.6重量%
を含む。
CNPコンジュゲート:1.4~3.7重量%
コハク酸:0.3~3.2重量%
トレハロース・2水和物:87.5~98.2重量%
Tris:0.1~5.6重量%
を含む。
CNPコンジュゲート:28.8~33.2重量%
コハク酸:0.6~1.6重量%
トレハロース・2水和物:62.4~70.4重量%
Tris:0.2~2.8重量%
を含む。
CNPコンジュゲート:7.4~8.8重量%
コハク酸:0.8~2.0重量%
トレハロース・2水和物:85.7~91.6重量%
Tris:0.2~3.5重量%
を含む。
CNPコンジュゲート:2.0~2.5重量%
コハク酸:0.8~2.1重量%
トレハロース・2水和物:91.7~97.0重量%
Tris:0.2~3.8重量%
を含む。
CNPコンジュゲート:32.2~34.0重量%
コハク酸:0.9~1.0重量%
トレハロース・2水和物:64.5~65.5重量%
Tris:0.5~1.4重量%
を含む。
CNPコンジュゲート:8.3~8.9重量%
コハク酸:1.2~1.3重量%
トレハロース・2水和物:88.6~89.1重量%
Tris:0.7~1.8重量%
を含む。
CNPコンジュゲート:2.3~2.4重量%
コハク酸:1.3~1.4重量%
トレハロース・2水和物:94.4~95.6重量%
Tris:0.7~1.9重量%
を含む。
(i)CNPコンジュゲートを少なくとも緩衝剤及び増量剤と混合する工程;
(ii)工程(i)の混合物のpHを調節する工程;
(iii)任意に、工程(ii)からの混合物を濾過する工程;
(iv)所望回数の投与量に相当する量の工程(ii)又は(iii)からの混合物を容器に移し入れる工程;
(v)前記混合物を乾燥する工程;
(vi)前記容器を密閉する工程
を含み;
工程(ii)及び(iii)の順序が逆になっていても良い方法である。
(i)CNPコンジュゲートを少なくともコハク酸及びトレハロース・2水和物と混合して、
CNPコンジュゲート:0.9~82.1mg/mL
コハク酸:1.3-57.6mM
トレハロース・2水和物:67~111.6mg/mL
を含む製剤を得る工程;
(ii)工程(i)の混合物のpHを調節して、pH4.0~pH6.0の範囲のpHとする工程;
(iii)任意に、工程(ii)からの混合物を濾過する工程;
(iv)所望回数の投与量に相当する量の工程(ii)又は(iii)からの混合物を容器中に移し入れる工程;
(v)前記混合物を乾燥させる工程;
(vi)前記容器を密閉する工程
を含み;
工程(ii)及び(iii)の順序が逆になっていても良い。
CNPコンジュゲート:0.9~82.1mg/mL
コハク酸:1.3~57.6 mM
トレハロース・2水和物:67~111.6mg/mL
を含む製剤を得る。
CNPコンジュゲート:19.8~73.6mg/mL
コハク酸:1.7~50mM
トレハロース・2水和物:63~100mg/mL
を含み、
工程(ii)において、pHをpH4.0~pH6.0の範囲のpHに調節する。
CNPコンジュゲート:19.8~73.6mg/mL
コハク酸:1.7~50mM
トレハロース・2水和物:56~100mg/mL
を含み、
工程(ii)において、pHをpH4.0~pH6.0の範囲のpHに調節する。
CNPコンジュゲート:4.2~16.5mg/mL
コハク酸:1.7~36.4 mM
トレハロース・2水和物:67~105mg/mL
を含み、
工程(ii)において、pHをpH4.0~pH6.0の範囲のpHに調節する。
CNPコンジュゲート:1.0~4.4mg/mL
コハク酸:1.7~33 mM
トレハロース・2水和物:67~105mg/mL
を含み、
工程(ii)において、pHをpH4.0~pH6.0の範囲のpHに調節する。
CNPコンジュゲート:27.5~50.5mg/mL
コハク酸:5.1~20.3 mM
トレハロース・2水和物:67~95mg/mL
を含み、
工程(ii)において、pHをpH4.0~pH6.0の範囲のpHに調節する。
CNPコンジュゲート:5.8~10.8mg/mL
コハク酸:5.1~20.3 mM
トレハロース・2水和物:72~105mg/mL
を含み、
工程(ii)において、pHをpH4.0~pH6.0の範囲のpHに調節する。
CNPコンジュゲート:1.5~2.9mg/mL
コハク酸:5.1~20.3mM
トレハロース・2水和物:73~105mg/mL
を含み、
工程(ii)において、pHをpH4.0~pH6.0の範囲のpHに調節する。
CNPコンジュゲート:37.4~42.9mg/mL
コハク酸:9.3~10.2mM
トレハロース・2水和物:71~87mg/mL
を含み、
工程(ii)において、pHをpH4.5~pH5.5の範囲のpHに調節する。
CNPコンジュゲート:7.5~9.1mg/mL
コハク酸:9.3~11mM
トレハロース・2水和物:75~97mg/mL
を含み、
工程(ii)において、pHをpH4.5~pH5.5の範囲のpHに調節する。
CNPコンジュゲート:1.9~2.4mg/mL
コハク酸:9.3~11mM
トレハロース・2水和物:77~97mg/mL
を含み、
工程(ii)において、pHをpH4.5~pH5.5の範囲のpHに調節する。
(a)本発明の乾燥医薬製剤を再生溶液と接触させる工程を含む方法である。
CNPコンジュゲート:0.9-82.1mg/mL
コハク酸:1.3-57.6mM
トレハロース・2水和物:67-111.6mg/mL
を含み、
pH4.0~pH6.0の範囲のpHを有する。
CNPコンジュゲート:19.8~73.6mg/mL
コハク酸:1.7~50mM
トレハロース・2水和物:63~100mg/mL
を含み、pH4.0~pH6.0の範囲のpHを有する。
CNPコンジュゲート:4.2~16.5mg/mL
コハク酸:1.7~36.4mM
トレハロース・2水和物:67~105mg/mL
を含み、pH4.0~pH6.0の範囲のpHを有する。
CNPコンジュゲート:1.0~4.4mg/mL
コハク酸:1.7~33mM
トレハロース・2水和物:67~105mg/mL
を含み、pH4.0~pH6.0の範囲のpHを有する。
CNPコンジュゲート:27.5~50.5mg/mL
コハク酸:5.1~20.3mM
トレハロース・2水和物:67~95mg/mL
を含み、pH4.0~pH6.0の範囲のpHを有する。
CNPコンジュゲート:5.8~10.8mg/mL
コハク酸:5.1~20.3mM
トレハロース・2水和物:72~105mg/mL
を含み、pH4.0~pH6.0の範囲のpHを有する。
CNPコンジュゲート:1.5~2.9mg/mL
コハク酸:5.1~20.3mM
トレハロース・2水和物:73~105mg/mL
を含み、pH4.0~pH6.0の範囲のpHを有する。
CNPコンジュゲート:37.4~42.9mg/mL
コハク酸:9.3~10.2mM
トレハロース・2水和物:71~87mg/mL
を含み、pH4.5~pH5.5の範囲のpHを有する。
CNPコンジュゲート:7.5~9.1mg/mL
コハク酸:9.3~11mM
トレハロース・2水和物:75~97mg/mL
を含み、pH4.5~pH5.5の範囲のpHを有する。
CNPコンジュゲート:1.9~2.4mg/mL
コハク酸:9.3~11mM
トレハロース・2水和物:77~97mg/mL
を含み、pH4.5~pH5.5の範囲のpHを有する。
別断の断りがある場合を除き、材料はいずれも市販品とした。
化合物(1)を含有する凍結乾燥製剤の安定性試験
化合物(1)を含有する8種類の異なる製剤(F1~F8)を表1に示すように調製し、各製剤200μLをバイアルに充填し、凍結乾燥した。凍結乾燥物の含水量は、カール・フィッシャー滴定による測定で、全ての製剤で0.4%以下であった。各製剤には、水200μLによる再生後に濃度CNP-38 3.6mg/mLを得るために適切な量の化合物(1)を含有させた。製剤を、25℃又は40℃に維持するよう設定されたインキュベータ中に静置した。3ヶ月後(T3M)、製剤を水で再生し、それを分析した。結果は、マンニトール含有製剤と比較してトレハロース含有製剤において化合物(1)の好ましい純度プロファイルを示している。さらに、メチオニン酸化を防止するのに添加剤は全く必要ないことが認められた。
化合物(1)を含有する液体及び凍結乾燥製剤の安定性試験
(1)の製剤(F9)を調製し、製剤200μLをバイアルに充填し、凍結乾燥した。凍結乾燥製剤には、水200μLによる再生後に濃度CNP-38 3.0mg/mLを得るために適切な量を含有させた。凍結乾燥物及びその凍結乾燥物の調製に用いた液体製剤を、40℃を維持するように設定されたインキュベータに静置した。
(1)及び界面活性剤を含む製剤の安定性試験
(1)の三つの異なる製剤(F10~F12)を調製し、1080μLをバイアルに充填し、凍結乾燥した。各製剤には、水1000μLによる再生後に濃度CNP-38 3.5mg/mLを得るのに適切な量の(1)を含有させた。一部の製剤には、界面活性剤としてポリソルベート20(PS20)又はポリソルベート80(PS80)を含有させた。凍結乾燥製剤を、40℃/75%RHを維持するよう設定されたインキュベータに静置した。1ヶ月後(T1M)及び3ヶ月(T3M)後に、製剤を水1mLで再生し、分析を行った。
化合物(1)を含む凍結乾燥製剤の長期安定性試験
バイアル中で1080μLを凍結乾燥させることで、化合物(1)の凍結乾燥製剤(F13)を調製した。その製剤は、水1000μLによる再生後に公称濃度CNP-38 3.9mg/バイアル及びCNP-38 3.6mg/mLを得るのに適切な量の(1)を含むものとした。製剤を、それぞれ5℃、25℃/60%RH、30℃/65%RH及び40℃/75%RHを維持するように設定されたインキュベータに静置した。3ヶ月後(T3M)、4ヶ月後(T4M)、6ヶ月後(T6M)、9ヶ月後(T9M)、12ヶ月後(T12M)、18ヶ月後(T18M)及び24ヶ月後(T24M)に、製剤を水1000μLで再生させて分析を行った。
化合物(1)を含む低用量製剤の安定性試験
バイアル中、1060μLの凍結乾燥によって、(1)の凍結乾燥製剤(F14)を調製した。その製剤は、再生後に公称濃度CNP-38 0.80mg/バイアル及びCNP-38 0.75mg/mLを得るだけの量の(1)を含むものとした。製剤を、5℃、25℃/60%RH、30℃/65%RH及び40℃/75%RHを維持するように設定されたインキュベータに静置した。1ヶ月後(T1M)、3ヶ月後(T3M)、6ヶ月後(T6M)、及び12ヶ月後(T12M)に、製剤を水1.0mLで再生させて分析を行った。
異なるpH値でのCNP-38の安定性
異なるpH値でのCNP-38の安定性を評価するため、前製剤試験を行った。CNP-38(WO2017/118693に記載の方法に従って合成)を、37℃でpH4.0、4.5、5.0、5.5及び6.0のコハク酸塩緩衝液中、溶解状態で約1mg/mLにてインキュベートした。分解されたCNP-38の量(CNP-38の脱アミド及びアスパルチミドバリアントの合計)を、7日後にRP-HPLCで評価した。分解されたCNP-38の量は、pH4.0で2.7%、pH4.5で1.6%、pH5.0で1.0%、pH5.5で2.9%及びpH6.0で3.3%であり、CNP-38製剤にはpH5.0が好ましいことが示された。
酸化防止剤及び/又は保存剤を含む水で再生した化合物(1)含有製剤の安定性試験
バイアル中、1080μLを凍結乾燥することで、化合物(1)の凍結乾燥製剤(F13)を調製した。剤は、公称濃度CNP-38 3.9mg/バイアル及びCNP-38 3.6mg/mLを得るのに適した量の(1)を含むものとした。その水は、酸化防止剤及び/又は保存剤を含むものであった(R1~R5、表11)。再生製剤を含むバイアルを、5℃に維持するよう設定されたインキュベータに静置した。4週間後(T4W)、サンプルについて分析を行った。
BSA-ウシ血清アルブミン
cGMP-サイクリックグアノシン一リン酸
CI-信頼区間
DMEM-ダルベッコ改変イーグル培地
FBS-ウシ胎仔血清
HEPES-4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
IBMX-3-イソブチル-1-メチルキサンチン
Isoasp-イソアスパラギン酸塩
LC-MS-液体クロマトグラフィー結合質量分析
Met(O)-メチオニンスルホキシド
PLA-平行線分析
PS20-ポリソルベート20
PS80-ポリソルベート80
RH-相対湿度
RP-HPLC-逆相高速液体クロマトグラフィー
SE-HPLC-サイズ排除高速液体クロマトグラフィー
TFA-トリフルオロ酢酸
TR-FRET-時間分解蛍光エネルギー移動
UPLC-超高速液体クロマトグラフィー。
BSA-ウシ血清アルブミン
cGMP-サイクリックグアノシン一リン酸
CI-信頼区間
DMEM-ダルベッコ改変イーグル培地
FBS-ウシ胎仔血清
HEPES-4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
IBMX-3-イソブチル-1-メチルキサンチン
Isoasp-イソアスパラギン酸塩
LC-MS-液体クロマトグラフィー結合質量分析
Met(O)-メチオニンスルホキシド
PLA-平行線分析
PS20-ポリソルベート20
PS80-ポリソルベート80
RH-相対湿度
RP-HPLC-逆相高速液体クロマトグラフィー
SE-HPLC-サイズ排除高速液体クロマトグラフィー
TFA-トリフルオロ酢酸
TR-FRET-時間分解蛍光エネルギー移動
UPLC-超高速液体クロマトグラフィー。
実施形態
(1)乾燥医薬製剤であって、当該医薬製剤がCNPコンジュゲート、緩衝剤、及び増量剤を含み、当該CNPコンジュゲートが、ポリマー部分に共有結合的及び可逆的に結合したCNP部分を含む乾燥医薬製剤。
(2)前記緩衝剤がコハク酸、クエン酸、乳酸、酢酸、グルタミン酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタル酸、リン酸、ヒスチジン、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸及びこれらの混合物からなる群から選択される、(1)に記載の乾燥医薬製剤。
(3)前記緩衝剤がコハク酸である、(1)又は(2)に記載の乾燥医薬製剤。
(4)前記増量剤が、トレハロース、マンニトール、ショ糖、ラフィノース、ゼラチン、乳糖、リン酸水素二カリウム、ソルビトール、キシリトール、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシエチルデンプン、デキストロース、デキストラン、プロピレングリコール及びこれらの混合物からなる群から選択される、(1)~(3)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(5)前記増量剤がトレハロース、ショ糖及びグリシンからなる群から選択される、(1)~(4)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(6)前記増量剤がトレハロースである、(1)~(5)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(7)前記本発明の乾燥医薬製剤が1以上のさらなる賦形剤を含む、(1)~(6)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(8)前記1以上のさらなる賦形剤が、保存剤、安定化剤、吸着抑制剤、凍結保護剤、酸化防止剤及び他の補助剤からなる群から選択される、(7)に記載の乾燥医薬製剤。
(9)前記本発明の乾燥医薬製剤が安定化剤を含む、(1)~(8)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(10)前記本発明の乾燥医薬製剤が保存剤を含む、(1)~(9)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(11)前記本発明の乾燥医薬製剤が吸着抑制剤を含む、(1)~(10)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(12)前記本発明の乾燥医薬製剤が凍結保護剤を含む、(1)~(11)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(13)前記本発明の乾燥医薬製剤が酸化防止剤を含む、(1)~(12)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(14)前記本発明の乾燥医薬製剤が湿潤剤、粘度調整剤及び抗生物質からなる群から選択されるさらなる賦形剤を含む、(1)~(13)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(15)前記医薬製剤がpH調整剤を含む、(1)~(14)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(16)前記pH調整剤が、Tris、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リジン及びこれらの混合物からなる群から選択される、(15)に記載の乾燥医薬製剤。
(17)前記pH調整剤がTrisである、(15)又は(16)に記載の乾燥医薬製剤。
(18)前記医薬製剤がCNPコンジュゲート、コハク酸、トレハロース及びTrisを含む、(1)~(17)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(19)前記CNP部分が、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25又は配列番号30の配列を有する、(1)~(18)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(20)前記CNP部分が配列番号24の配列を有する、(1)~(19)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(21)前記ポリマー部分が、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ(アクリル酸類)、ポリ(アクリレート類)、ポリ(アクリルアミド類)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー類、ポリ(アミド類)、ポリ(アミドアミン類)、ポリ(アミノ酸類)、ポリ(無水物)、ポリ(アスパルタミド類)、ポリ(酪酸類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ(カプロラクトン類)、ポリ(カーボネート類)、ポリ(シアノアクリレート類)、ポリ(ジメチルアクリルアミド類)、ポリ(エステル類)、ポリ(エチレン類)、ポリ(エチレングリコール類)、ポリ(エチレンオキサイド類)、ポリ(エチルホスフェート類)、ポリ(エチルオキサゾリン類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート類)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン類)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン類)、ポリ(イミノカーボネート類)、ポリ(乳酸類)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸類)、ポリ(メタクリルアミド類)、ポリ(メタクリレート類)、ポリ(メチルオキサゾリン類)、ポリ(有機ホスファゼン類)、ポリ(オルトエステル類)、ポリ(オキサゾリン類)、ポリ(プロピレングリコール類)、ポリ(シロキサン類)、ポリ(ウレタン類)、ポリ(ビニルアルコール類)、ポリ(ビニルアミン類)、ポリ(ビニルメチルエーテル類)、ポリ(ビニルピロリドン類)、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む、(1)~(20)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(22)前記製剤が、前記乾燥医薬製剤の総重量に基づいて、
CNPコンジュゲート:1.3~45.4重量%
コハク酸:0.2~3.2重量%
トレハロース・2水和物:52.6~98.4重量%
Tris:0.1~5.6重量%
を含む、(1)~(21)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(23)前記製剤が、前記乾燥医薬製剤の総重量に基づいて、
CNPコンジュゲート:1.3~38.7重量%
コハク酸:0.2~3.2重量%
トレハロース・2水和物:52.6~98.4重量%
Tris:0.1~5.6重量%
を含む、(1)~(22)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(24)前記CNPコンジュゲートが下記式(Ia)又は(Ib)のものである、(1)~(23)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
-DはCNP部分であり;
-L 1 -は可逆的リンカー部分であり;
-L 2 -は単一化学結合又はスペーサー部分であり;
-Zはポリマー部分であり;
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16からなる群から選択される整数であり;
yは1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。]
(25)式(Ia)のxが、1、2、3、4、6及び8からなる群から選択される整数である、(24)に記載の乾燥医薬製剤。
(26)式(Ib)のyが2、3、4及び5からなる群から選択される整数である、(24)に記載の乾燥医薬製剤。
(27)前記CNPコンジュゲートが式(Ia)のものであり、xが1である、(24)又は(25)に記載の乾燥医薬製剤。
(28)-L 1 -がアミド連結を介して-Dに連結されている、(24)~(27)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(29)-Zと-L 2 -の間の前記連結が安定な連結である、(24)~(28)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(30)-L 2 -がスペーサー部分である、(24)~(29)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(31)-L 2 -が14g/mol~750g/molの範囲の分子量を有する、(24)~(30)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(32)-L 2 -が1~20原子の鎖長を有する、(24)~(31)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(33)-L 2 -が下記式(i)のものである、(24)~(32)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
星印でマークを付けた点線は-L 1 -への結合を示し;
マークが付けられていない点線は-Zへの結合を示し;
-R 1 は、-H、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル及びC 2-6 アルキニルからなる群から選択され;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択され;
式(i)の部分はさらに置換されていても良い。]
(34)式(i)のnが3、4、5、6、7、8及び9からなる群から選択される、(33)に記載の乾燥医薬製剤。
(35)-Zが5~200kDaの範囲の分子量を有する、(24)~(34)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(36)-Zが、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ(アクリル酸類)、ポリ(アクリレート類)、ポリ(アクリルアミド類)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー類、ポリ(アミド類)、ポリ(アミドアミン類)、ポリ(アミノ酸類)、ポリ(無水物)、ポリ(アスパルタミド類)、ポリ(酪酸類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ(カプロラクトン類)、ポリ(カーボネート類)、ポリ(シアノアクリレート類)、ポリ(ジメチルアクリルアミド類)、ポリ(エステル類)、ポリ(エチレン類)、ポリ(エチレングリコール類)、ポリ(エチレンオキサイド類)、ポリ(エチルホスフェート類)、ポリ(エチルオキサゾリン類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート類)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン類)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン類)、ポリ(イミノカーボネート類)、ポリ(乳酸類)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸類)、ポリ(メタクリルアミド類)、ポリ(メタクリレート類)、ポリ(メチルオキサゾリン類)、ポリ(有機ホスファゼン類)、ポリ(オルトエステル類)、ポリ(オキサゾリン類)、ポリ(プロピレングリコール類)、ポリ(シロキサン類)、ポリ(ウレタン類)、ポリ(ビニルアルコール類)、ポリ(ビニルアミン類)、ポリ(ビニルメチルエーテル類)、ポリ(ビニルピロリドン類)、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む、(24)~(35)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤。
(37)(1)~(36)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤の製造方法であって、
前記方法が、
(i)CNPコンジュゲートを少なくとも緩衝剤及び増量剤と混合する工程;
(ii)工程(i)の混合物のpHを調節する工程;
(iii)任意に、工程(ii)からの混合物を濾過する工程;
(iv)所望回数の投与量に相当する量の工程(ii)又は(iii)からの混合物を容器に移し入れる工程;
(v)前記混合物を乾燥する工程;
(vi)前記容器を密閉する工程
を含み;
工程(ii)及び(iii)の順序が逆になっていても良い、方法。
(38)(1)~(36)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤の再生方法であって、
前記方法が、
(a)(1)~(36)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤を再生溶液と接触させる工程、
を含む、方法。
(39)(38の再生方法から得ることができる再生医薬製剤。
(40)医薬として使用される、(1)~(36)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤又は(39)に記載の再生医薬製剤。
(41)CNPによって治療、抑制、遅延又は予防可能である1以上の疾患の治療、抑制、遅延又は予防で使用される、(1)~(36)のいずれかに記載の乾燥医薬製剤又は(39)に記載の再生医薬製剤。
(42)前記疾患が、骨関連障害、例えば骨格形成異常;がん;自己免疫疾患;線維症;炎症性疾患;中枢神経系疾患、例えば神経変性疾患;感染症;肺疾患;心臓及び血管疾患;代謝性疾患;及び眼疾患からなる群から選択される、(41)に記載の使用のための乾燥医薬製剤。
(43)前記疾患が軟骨形成不全症である、(41)又は(42)に記載の使用のための乾燥医薬製剤。
(44)患者におけるCNPによって治療可能な1以上の疾患を治療、抑制、遅延又は予防する方法であって、当該患者に対して、治療上有効量の(39)に記載の再生医薬製剤を投与することを含む方法。
(45)前記疾患が、骨関連障害、例えば骨格形成異常;がん;自己免疫疾患;線維症;炎症性疾患;中枢神経系疾患、例えば神経変性疾患;感染症;肺疾患;心臓及び血管疾患;代謝性疾患及び眼疾患からなる群から選択される、(44)に記載の方法。
(46)前記疾患が軟骨形成不全症である、(44)又は(45)に記載の方法。
Claims (46)
- 乾燥医薬製剤であって、当該医薬製剤がCNPコンジュゲート、緩衝剤、及び増量剤を含み、当該CNPコンジュゲートが、ポリマー部分に共有結合的及び可逆的に結合したCNP部分を含む乾燥医薬製剤。
- 前記緩衝剤がコハク酸、クエン酸、乳酸、酢酸、グルタミン酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタル酸、リン酸、ヒスチジン、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記緩衝剤がコハク酸である、請求項1又は2に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記増量剤が、トレハロース、マンニトール、ショ糖、ラフィノース、ゼラチン、乳糖、リン酸水素二カリウム、ソルビトール、キシリトール、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシエチルデンプン、デキストロース、デキストラン、プロピレングリコール及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記増量剤がトレハロース、ショ糖及びグリシンからなる群から選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記増量剤がトレハロースである、請求項1~5のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記本発明の乾燥医薬製剤が1以上のさらなる賦形剤を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記1以上のさらなる賦形剤が、保存剤、安定化剤、吸着抑制剤、凍結保護剤、酸化防止剤及び他の補助剤からなる群から選択される、請求項7に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記本発明の乾燥医薬製剤が安定化剤を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記本発明の乾燥医薬製剤が保存剤を含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記本発明の乾燥医薬製剤が吸着抑制剤を含む、請求項1~10のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記本発明の乾燥医薬製剤が凍結保護剤を含む、請求項1~11のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記本発明の乾燥医薬製剤が酸化防止剤を含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記本発明の乾燥医薬製剤が湿潤剤、粘度調整剤及び抗生物質からなる群から選択されるさらなる賦形剤を含む、請求項1~13のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記医薬製剤がpH調整剤を含む、請求項1~14のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記pH調整剤が、Tris、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リジン及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項15に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記pH調整剤がTrisである、請求項15又は16に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記医薬製剤がCNPコンジュゲート、コハク酸、トレハロース及びTrisを含む、請求項1~17のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記CNP部分が、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25又は配列番号30の配列を有する、請求項1~18のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記CNP部分が配列番号24の配列を有する、請求項1~19のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記ポリマー部分が、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ(アクリル酸類)、ポリ(アクリレート類)、ポリ(アクリルアミド類)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー類、ポリ(アミド類)、ポリ(アミドアミン類)、ポリ(アミノ酸類)、ポリ(無水物)、ポリ(アスパルタミド類)、ポリ(酪酸類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ(カプロラクトン類)、ポリ(カーボネート類)、ポリ(シアノアクリレート類)、ポリ(ジメチルアクリルアミド類)、ポリ(エステル類)、ポリ(エチレン類)、ポリ(エチレングリコール類)、ポリ(エチレンオキサイド類)、ポリ(エチルホスフェート類)、ポリ(エチルオキサゾリン類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート類)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン類)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン類)、ポリ(イミノカーボネート類)、ポリ(乳酸類)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸類)、ポリ(メタクリルアミド類)、ポリ(メタクリレート類)、ポリ(メチルオキサゾリン類)、ポリ(有機ホスファゼン類)、ポリ(オルトエステル類)、ポリ(オキサゾリン類)、ポリ(プロピレングリコール類)、ポリ(シロキサン類)、ポリ(ウレタン類)、ポリ(ビニルアルコール類)、ポリ(ビニルアミン類)、ポリ(ビニルメチルエーテル類)、ポリ(ビニルピロリドン類)、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む、請求項1~20のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記製剤が、前記乾燥医薬製剤の総重量に基づいて、
CNPコンジュゲート:1.3~45.4重量%
コハク酸:0.2~3.2重量%
トレハロース・2水和物:52.6~98.4重量%
Tris:0.1~5.6重量%
を含む、請求項1~21のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。 - 前記製剤が、前記乾燥医薬製剤の総重量に基づいて、
CNPコンジュゲート:1.3~38.7重量%
コハク酸:0.2~3.2重量%
トレハロース・2水和物:52.6~98.4重量%
Tris:0.1~5.6重量%
を含む、請求項1~22のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。 - 式(Ia)のxが、1、2、3、4、6及び8からなる群から選択される整数である、請求項24に記載の乾燥医薬製剤。
- 式(Ib)のyが2、3、4及び5からなる群から選択される整数である、請求項24に記載の乾燥医薬製剤。
- 前記CNPコンジュゲートが式(Ia)のものであり、xが1である、請求項24又は25に記載の乾燥医薬製剤。
- -L1-がアミド連結を介して-Dに連結されている、請求項24~27のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- -Zと-L2-の間の前記連結が安定な連結である、請求項24~28のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- -L2-がスペーサー部分である、請求項24~29のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- -L2-が14g/mol~750g/molの範囲の分子量を有する、請求項24~30のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- -L2-が1~20原子の鎖長を有する、請求項24~31のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 式(i)のnが3、4、5、6、7、8及び9からなる群から選択される、請求項33に記載の乾燥医薬製剤。
- -Zが5~200kDaの範囲(両端を含む)の分子量を有する、請求項24~34のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- -Zが、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ(アクリル酸類)、ポリ(アクリレート類)、ポリ(アクリルアミド類)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー類、ポリ(アミド類)、ポリ(アミドアミン類)、ポリ(アミノ酸類)、ポリ(無水物)、ポリ(アスパルタミド類)、ポリ(酪酸類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ(カプロラクトン類)、ポリ(カーボネート類)、ポリ(シアノアクリレート類)、ポリ(ジメチルアクリルアミド類)、ポリ(エステル類)、ポリ(エチレン類)、ポリ(エチレングリコール類)、ポリ(エチレンオキサイド類)、ポリ(エチルホスフェート類)、ポリ(エチルオキサゾリン類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート類)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン類)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン類)、ポリ(イミノカーボネート類)、ポリ(乳酸類)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸類)、ポリ(メタクリルアミド類)、ポリ(メタクリレート類)、ポリ(メチルオキサゾリン類)、ポリ(有機ホスファゼン類)、ポリ(オルトエステル類)、ポリ(オキサゾリン類)、ポリ(プロピレングリコール類)、ポリ(シロキサン類)、ポリ(ウレタン類)、ポリ(ビニルアルコール類)、ポリ(ビニルアミン類)、ポリ(ビニルメチルエーテル類)、ポリ(ビニルピロリドン類)、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む、請求項24~35のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤。
- 請求項1~36のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤の製造方法であって、
前記方法が、
(i)CNPコンジュゲートを少なくとも緩衝剤及び増量剤と混合する工程;
(ii)工程(i)の混合物のpHを調節する工程;
(iii)任意に、工程(ii)からの混合物を濾過する工程;
(iv)所望回数の投与量に相当する量の工程(ii)又は(iii)からの混合物を容器に移し入れる工程;
(v)前記混合物を乾燥する工程;
(vi)前記容器を密閉する工程
を含み;
工程(ii)及び(iii)の順序が逆になっていても良い、方法。 - 請求項1~36のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤の再生方法であって、
前記方法が、
(a)請求項1~36のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤を再生溶液と接触させる工程、
を含む、方法。 - 請求項38の再生方法から得ることができる再生医薬製剤。
- 医薬として使用される、請求項1~36のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤又は請求項39に記載の再生医薬製剤。
- CNPによって治療、抑制、遅延又は予防可能である1以上の疾患の治療、抑制、遅延又は予防で使用される、請求項1~36のいずれか1項に記載の乾燥医薬製剤又は請求項39に記載の再生医薬製剤。
- 前記疾患が、骨関連障害、例えば骨格形成異常;がん;自己免疫疾患;線維症;炎症性疾患;中枢神経系疾患、例えば神経変性疾患;感染症;肺疾患;心臓及び血管疾患;代謝性疾患;及び眼疾患からなる群から選択される、請求項41に記載の使用のための乾燥医薬製剤。
- 前記疾患が軟骨形成不全症である、請求項41又は42に記載の使用のための乾燥医薬製剤。
- 患者におけるCNPによって治療可能な1以上の疾患を治療、抑制、遅延又は予防する方法であって、当該患者に対して、治療上有効量の請求項39に記載の再生医薬製剤を投与することを含む方法。
- 前記疾患が、骨関連障害、例えば骨格形成異常;がん;自己免疫疾患;線維症;炎症性疾患;中枢神経系疾患、例えば神経変性疾患;感染症;肺疾患;心臓及び血管疾患;代謝性疾患及び眼疾患からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記疾患が軟骨形成不全症である、請求項44又は45に記載の方法。
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