KR20220016949A - Cdk9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도 - Google Patents
Cdk9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220016949A KR20220016949A KR1020227000035A KR20227000035A KR20220016949A KR 20220016949 A KR20220016949 A KR 20220016949A KR 1020227000035 A KR1020227000035 A KR 1020227000035A KR 20227000035 A KR20227000035 A KR 20227000035A KR 20220016949 A KR20220016949 A KR 20220016949A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- formula
- polymorph
- maleate
- crystalline form
- Prior art date
Links
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 title abstract description 13
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 title abstract description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 21
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 206
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 180
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 324
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 93
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 58
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 58
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 51
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 33
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 31
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 30
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 25
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 102100033145 Cyclin-dependent kinase 19 Human genes 0.000 claims description 4
- 101000944345 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 19 Proteins 0.000 claims description 4
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- RLZJFTOYCVIYLE-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCOCC1 RLZJFTOYCVIYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 102000005483 Cell Cycle Proteins Human genes 0.000 description 8
- 108010031896 Cell Cycle Proteins Proteins 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 4
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical group OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- -1 compound maleate Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000012213 gelatinous substance Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003761 preservation solution Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038114 Cyclin-dependent kinase 13 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101000884348 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000979909 Homo sapiens NMDA receptor synaptonuclear signaling and neuronal migration factor Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 102100024546 NMDA receptor synaptonuclear signaling and neuronal migration factor Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000002508 Peptide Elongation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010068204 Peptide Elongation Factors Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282458 Ursus sp. Species 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000003566 sealing material Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000005029 transcription elongation Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 238000004017 vitrification Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
본 발명은 CDK9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 4-(((4-(5-클로로-2-(((1R,4r)-4-(((R)-1-메톡시프로필-2-일)아미노)사이클로헥실)아미노)피리딘-4-일)티아졸-2-일)아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 말레산염 또는 푸마르산염 또는 이들의 결정다형 및 이의 용도를 개시한다. 또한, 본 발명은 상기 물질을 함유한 약학적 조성물 및 이의 용도를 개시한다.
Description
본 발명은 의약 기술분야에 속한 것으로, 구체적으로 CDK9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도에 관한 것이다.
진핵세포의 증식 분열은 정확하고 복잡한 조절 과정이다. 증식 과정은 세포 주기를 통해 이루어지고, 세포 주기의 질서정연한 진행은 엄격한 분자 조절 기전을 통해 이루어진다. 현재 세포 주기 조절에 주로 관여하는 세 가지 분자가 있음이 밝혀졌는데, 바로 세포 주기 단백질 의존성 효소(cyclin-dependent kinases, CDK), 세포 주기 단백질(cyclins), 세포 주기 단백질 의존성 효소 억제제(cyclin-dependent kinase inhibitors, CKI)이며, 그 중에서 CDK가 핵심에 있다. CDK 가족에 있어서 이미 13 개의 구성원(CDK1 내지 CDK13)을 발견하였는데 세포 내 기능에 따라 세포의 주기를 제어하는 CDK와 세포의 전사를 제어하는 CDK의 두 종류로 나뉜다. CDK9는 세린계 효소에 속하며 이에 대응되는 세포주기 단백질(cyclin)과 결합하여 형성된 복합체를 정성 전사연장인자b(P-TEFb)라고 하는데, 상기 복합체는 RNA중합효소Ⅱ(RNApolymeraseⅡ)와 일부 마이너스 전사연장인자(NELF와 N-TEF)를 인산화시켜 전사를 시작 부위에서 연장시키는, 전사가 연장할 수 있는 핵심 분자이다(Sims RJ 3rd 등 Genes Dev, 2004, 18: 2437-68；Yamaguchi Y 등 Mol Cell Biol, 2002, 22: 2918-27). 연구에 따르면 CDK9의 발현 수준 또는/및 효소의 활성 이상은 세포 내 여러 단백질의 발현 또는/및 mRNA 수준 이상을 일으킬 수 있다. 종양과 밀접한 관련이 있는 단백질은 항사멸 단백질(예를 들어 Bcl-2), 세포 주기 관련 조절 단백질(예를 들어 cyclin D1), p53 경로 관련 단백질, NF-κB 경로의 일부 단백질과 종양의 미세한 환경과 관련된 단백질(예를 들어 VEGF) 등이 있음이 증명되었다. 이를 통해 알 수 있듯이 CDK9는 종양의 발생과 발전 과정에서 가장 관건적인 분자 중의 하나이다.
따라서, CDK9를 조절하는데 사용되는 약물을 개발하는 것은 CDK9와 관련된 질환을 예방 및 치료하는데 매우 중요하다.
본 발명의 목적은 더욱 안정적이고 의약 조제에 적합한 CDK9 억제제를 제공하는 것이다. 구체적으로, 본 발명의 목적은 화합물 4-(((4-(5-클로로-2-(((1R,4r)-4-(((R)-1-메톡시프로필-2-일)아미노)사이클로헥실)아미노)피리딘-4-일)티아졸-2-일)아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 염 및 이의 일련의 안정적인 결정다형을 제공하며, 또한 상기 결정다형의 제조방법 및 용도를 제공하는 것이다.
첫번째 측면에서, 본 발명은 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형을 제공한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 말레산염 또는 푸마르산염이다.
다른 바람직한 예에 있어서, 상기 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 식(I)의 화합물의 말레산염이다.
다른 바람직한 예에 있어서, 상기 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 식(I)의 화합물의 푸마르산염이다.
다른 바람직한 예에 있어서, 식(I)의 화합물의 말레산염에서, 식(I)의 화합물과 말레산염의 몰비는 1:2이다.
다른 바람직한 예에 있어서, 식(I)의 화합물의 푸마르산염에서, 식(I)의 화합물과 푸마르산염의 몰비는 2:1이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 1에서，상기 결정형 1의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.48±0.2°, 14.26±0.2°, 19.68±0.2°, 22.44±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 1의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.02±0.2°, 9.86±0.2°, 10.88±0.2°, 11.22±0.2°, 15.06±0.2°, 16.82±0.2°, 17.48±0.2°, 18.18±0.2°, 20.50±0.2°, 23.24±0.2°, 24.90±0.2°, 26.76±0.2°, 27.16±0.2°, 28.48±0.2°, 30.86±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 복수(예를 들어 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 전부)의 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 1의 분말 X선 회절 스펙트럼은 9.86±0.2°, 11.22±0.2°, 15.06±0.2°, 23.24±0.2°, 24.90±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 1의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.02±0.2°, 16.82±0.2°, 26.76±0.2°, 27.16±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 1의 분말 X선 회절 스펙트럼은 18.18±0.2°, 20.50±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 1의 분말 X선 회절 스펙트럼은 표 2 중의 하나 또는 복수(예를 들어 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 복수개 또는 전부)에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 1의 분말 X선 회절 스펙트럼은 기본적으로 도 1에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 1의 시차 주사 열량계 분석 스펙트럼은 162.45±5℃에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 1의 시차 주사 열량계 분석 스펙트럼은 162.45±2℃(또는 162.45±1℃)에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서,상기 결정형 1의 시차 주사 열량계 분석 스펙트럼은 기본적으로 도 2에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 1의 열 중량 분석 스펙트럼은 179.19±5℃ 및 366.44±5℃에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 1의 열 중량 분석 스펙트럼은 179.19±2℃ 및 366.44±2℃에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 1의 열 중량 분석 스펙트럼은 기본적으로 도 3에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 1의 적외선 스펙트럼은 3423.90±5cm-1, 2956.16±5cm-1, 2854.93±5cm-1, 1647.45±5cm-1, 1565.70±5cm-1, 1491.36±5cm-1, 1384.83±5cm-1, 1365.96±5cm-1, 1179.36±5cm-1, 1105.37±5cm-1, 1013.09±5cm-1, 875.53±5cm-1, 865.08±5cm-1, 177.45±5cm-1, 568.10±5cm-1의 위치에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 1의 적외선 스펙트럼은 기본적으로 도 4에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 2이며, 상기 결정형 2의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.02±0.2°, 5.36±0.2°, 14.04±0.2°, 20.96±0.2°, 21.42±0.2°, 23.00±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 2의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.56±0.2°, 9.00±0.2°, 15.16±0.2°, 17.40±0.2°, 18.10±0.2°, 19.22±0.2°, 21.96±0.2°, 24.46±0.2°, 26.90±0.2°, 27.34±0.2°, 28.02±0.2°, 31.40±0.2°, 32.08±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 복수개(예를 들어 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개 또는 전부)의 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 2의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.56±0.2°, 9.00±0.2°, 17.40±0.2°, 19.22±0.2°, 24.46±0.2°, 27.34±0.2°, 28.02±0.2°, 32.08±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다..
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 2의 분말 X선 회절 스펙트럼은 15.16±0.2°, 18.10±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다..
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 2의 분말 X선 회절 스펙트럼은 표 3중의 하나 또는 복수(예를 들어 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 복수개 또는 전부)에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 2의 분말 X선 회절 스펙트럼은 기본적으로 도 5에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 2의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 159.25±5℃에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 2의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 159.25±2℃(또는 159.25±1℃)에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 2의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 기본적으로 도 6에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 2의 열 중량 분석 스펙트럼은 174.38±5℃ 및 366.44±5℃에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서,상기 결정형 2의 열 중량 분석 스펙트럼은 174.38±2℃ 및 366.44±2℃에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 2의 적외선 스펙트럼은 3382.52±5cm-1, 2960.69±5cm-1, 2850.44±5cm-1, 1647.70±5cm-1, 1560.25±5cm-1, 1474.41±5cm-1, 1354.95±5cm-1, 1202.41±5cm-1, 1178.29±5cm-1, 1106.85±5cm-1, 1012.71±5cm-1, 867.82±5cm-1, 712.49±5cm-1, 663.08±5cm-1, 570.85±5cm-1의 위치에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 2의 열 중량 분석 스펙트럼은 기본적으로 도 7에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 2의 적외선 스펙트럼은 기본적으로 도 8에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 3이며，상기 결정형 3의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.64±0.2°, 11.28±0.2°, 16.96±0.2°, 24.92±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 3의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.26±0.2°, 12.21±0.2°, 16.22±0.2°, 18.52±0.2°, 19.18±0.2°, 21.28±0.2°, 22.40±0.2°, 22.98±0.2°, 23.54±0.2°, 24.50±0.2°, 26.62±0.2°, 29.42±0.2°, 37.48±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 복수(예를 들어2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개 또는 전부)의 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 3의 분말 X선 회절 스펙트럼은 19.18±0.2°, 26.62±0.2°, 29.42±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 3의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.26±0.2°, 16.22±0.2°, 18.52±0.2°, 23.54±0.2°, 24.50±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 3의 분말 X선 회절 스펙트럼은 표 4의 하나 또는 복수(예를 들어 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 복수 또는 전부)의 회절각 2θ(°)값을 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 3의 분말 X선 회절 스펙트럼은 기본적으로 도 9에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 3의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 114.72±5℃에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 3의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 114.72±2℃(또는 114.72±1℃)에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 3의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 기본적으로 도 10에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 4이며，상기 결정형 4의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.08±0.2°, 5.62±0.2°, 13.98±0.2°, 22.72±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 4의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.54±0.2°, 11.32±0.2°, 15.78±0.2°, 17.08±0.2°, 18.10±0.2°, 20.66±0.2°, 21.56±0.2°, 23.50±0.2°, 25.76±0.2°, 27.08±0.2°, 28.02±0.2°, 28.45±0.2°, 28.55±0.2°, 32.16±0.2°, 34.48±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 복수(예를 들어 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 전부)의 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 8.54±0.2°, 11.32±0.2°, 17.08±0.2°, 18.10±0.2°, 20.66±0.2°, 25.76±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 4의 분말 X선 회절 스펙트럼은 표 5 중의 하나 또는 복수(예를 들어 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 복수개 또는 전부)의 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 4의 분말 X선 회절 스펙트럼은 기본적으로 도 11에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 4의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 175.74±5℃에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 4의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 175.74±2℃(또는 175.74±1℃)에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 4의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 기본적으로 도 12에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I이며，상기 결정형 I의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.00±0.2°, 5.40±0.2°, 14.23±0.2°, 22.40±0.2°, 23.28±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 I의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.64±0.2°, 9.80±0.2°, 15.04±0.2°, 16.60±0.2°, 17.40±0.2°, 18.13±0.2°, 19.64±0.2°, 20.41±0.2°, 24.72±0.2°, 27.09±0.2°, 28.40±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 I의 분말 X선 회절 스펙트럼은 11.16±0.2°, 31.00±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 I의 분말 X선 회절 스펙트럼은 표 1에서 선택되는 하나 또는 복수(예를 들어2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 복수개 또는 전부)의 회절각 2θ(°)값을 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 I의 분말 X선 회절 스펙트럼은 기본적으로 도 17에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 I의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 159.91±5℃에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 I의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 159.91±2℃(또는 159.91±1℃)에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 I의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 기본적으로 도 18에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 식(I)의 화합물의 푸마르산염에서，식(I)의 화합물과 푸마르산의 몰비는 2：1이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 푸마르산염의 결정형 A이며，상기 결정형 A의 분말 X선 회절 스펙트럼은 14.24±0.2°, 19.44±0.2°, 21.24±0.2°, 23.77±0.2°, 24.57±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 A의 분말 X선 회절 스펙트럼은 10.60±0.2°, 12.95±0.2°, 14.72±0.2°, 15.88±0.2°, 16.79±0.2°, 17.93±0.2°, 18.41±0.2°, 18.93±0.2°, 20.67±0.2°, 22.16±0.2°, 22.80±0.2°, 24.88±0.2°, 25.32±0.2°, 26.13±0.2°, 27.24±0.2°, 27.64±0.2°, 28.15±0.2°, 28.64±0.2°, 29.33±0.2°, 29.64±0.2°, 32.08±0.2°, 32.73±0.2°, 33.36±0.2°, 35.36±0.2°, 35.96±0.2°, 38.28±0.2°, 38.64±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 복수(예를 들어 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개 또는 전부)의 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 A의 분말 X선 회절 스펙트럼은 10.60±0.2°, 12.95±0.2°, 15.88±0.2°, 16.79±0.2°, 17.93±0.2°, 18.41±0.2°, 20.67±0.2°, 22.80±0.2°, 29.64±0.2°, 33.36±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 A의 분말 X선 회절 스펙트럼은 14.72±0.2°, 22.16±0.2°, 24.88±0.2°, 28.15±0.2°, 28.64±0.2°, 29.33±0.2°, 32.08±0.2°, 35.36±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 A의 분말 X선 회절 스펙트럼은 표 6의 하나 또는 복수(예를 들어 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 복수개 또는 전부)의 회절각 2θ(°)값을 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 A의 분말 X선 회절 스펙트럼은 기본적으로 도 13에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 A의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 218.67±5℃에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 A의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 218.67±2℃(또는 218.67±1℃)에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정형 A의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 기본적으로 도 14에 도시된 바와 같다.
두번째 측면에서, 본 발명은 본 발명의 첫번째 측면에 따른 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
세번째 측면에서, 본 발명은 CDK19에 관련되는 질환을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하기 위한 첫번째 측면에 따른 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형 또는 두번째 측면에 따른 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 CDK19에 관련되는 질환은 암이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 암은 비소세포폐암, 소세포폐암, 폐선암, 폐편평세포암, 췌장암, 전립선암, 방광암, 간암, 피부암, 신경교질종양, 유방암, 흑색종, 악성 뇌교종, 횡문근육종, 난소암, 성상세포종, 유잉육종, 망막모세포종, 상피세포암, 결장암, 신장암, 위장간질종, 백혈병, 조직구림프종과 비인두암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수이다.
네번째 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 상기 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법을 제공하되, 상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I이다.
(1) 식(I)의 화합물과 말레산을 유기 용매에서 교반하여, 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I을 형성하는 단계, 여기서, 식(I)의 화합물과 말레산의 몰비는 1:2이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，상기 교반은 먼저 50 내지 85℃(바람직하게 70 내지 85℃ 또는 75 내지 80℃)에서 교반하고(예를 들어 1 내지 4시간 또는 1 내지 2시간)； 다음 혼합계를 0 내지 35℃(바람직하게는 10 내지 25℃)로 온도를 낮춰 지속적으로 교반한다(예를 들어 1 내지 4 시간 또는 2 내지 3시간).
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，상기 유기 용매는 아세토니트릴, 에탄올 또는 이들의 조합이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)은 하기 단계를 포함한다:
(1-1) 식(I)의 화합물을 유기 용매에 용해시켜, 식(I)의 화합물의 용액 1을 수득하는 단계；
(1-2) 말레산을 유기 용매에 용해시켜, 말레산의 용액 2를 수득하는 단계；
(1-3) 50 내지 85℃(바람직하게는 70 내지 85℃ 또는 75 내지 80℃)에서，식(I)의 화합물의 용액 1을 말레산의 용액 2에 드롭하여 교반하며(예를 들어 1 내지 4시간 또는 1 내지 2시간)； 다음 혼합계를 0 내지 35℃(바람직하게 0 내지 25℃)로 온도를 낮춰 지속적으로 교반하고(예를 들어 1 내지 4시간 또는 2 내지 3시간)； 여과하여 고체를 수집하여, 상기 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I를 수득하는 단계.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，식(I)의 화합물과 말레산의 몰비는 1:(1.5 내지 3)이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，식(I)의 화합물과 말레산의 몰비는 1:(2 내지 3)이고，바람직하게는 1：(2.1 내지 2.2)이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1-3)에서，여과 후 수집한 고체를 아세토니트릴로 세척 및 건조시켜, 상기 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I를 수득한다.
다섯번째 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 첫번째 측면에 따른 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법을 제공하며, 상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 1이다.
(1) 식(I)의 화합물과 말레산을 유기 용매에서 교반하여, 식(I)의 화합물의 말레산염을 형성하는 단계； 여기서，식(I)의 화합물과 말레산의 몰비는 1:2이다；
(2a) 단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염을 제 1 결정 용매에 용해시켜, 식(I)의 화합물의 말레산염의 용액을 수득하는 단계；
(3a) 단계(2a)에서 수득된 용액을 결정화시키며, 결정화시킨 후 고체를 수집하여, 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 1을 수득하는 단계;
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(3a)는 단계(2a)에서 수득된 용액을 0 내지 25℃에서 결정화시키고； 결정화시킨 후 여과하여, 고체를 수집하여 식(I)의 화합물 말레산염의 결정형 1을 수득하는 단계이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(3a)는 단계(2a)에서 수득된 용액을 70 내지 80℃(바람직하게 75℃)에서 결정화시키고； 결정화 시킨 후, 혼합물의 온도를 낮춰 여과하여, 고체를 수집하여, 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 1을 수득하는 단계이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(3a)는 단계(2a)에서 수득된 용액을 70 내지 80℃(바람직하게 75℃)에서 결정화시켜； 결정화 시킨 후, 혼합물을 0 내지 30℃(바람직하게 0 내지 15℃ 또는 2 내지 10℃)로 온도를 낮춰 여과하여, 고체를 수집하여, 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 1을 수득하는 단계이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(3a)에서，여과 후 수집한 고체를 55 내지 65℃(바람직하게 60℃)에서 건조시켜, 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 1을 수득한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(3a)에서，여과 후 수집한 고체를 또한 1회 또는 2회의 재결정을 통해 상기 결정형 1을 얻을 수 있다. 상기 재결정 과정에서 임의로 결정형 1의 시드 결정을 가할 수 있다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염은 단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，상기 교반은 먼저 50 내지 85℃(바람직하게는 70 내지 85℃ 또는 75 내지 80℃)에서 교반하며(예를 들어 1 내지 4시간 또는 1 내지 2시간)； 다음 혼합계를 0 내지 35℃(바람직하게는 10 내지 25℃)로 온도를 낮춰 지속적으로 교반한다(예를 들어 1 내지 4시간 또는 2 내지 3시간).
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，상기 유기 용매는 아세토니트릴, 에탄올 또는 이들의 조합이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 제 1 결정 용매는 아세토니트릴 또는 아세토니트릴과 물의 혼합 용매이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 제 1 결정 용매는 아세토니트릴과 물의 혼합용매이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 제 1 결정 용매는 아세토니트릴과 물의 혼합 용매이며； 여기서，아세토니트릴과 물의 체적비는 50:1 내지 1:1(바람직하게는 50:1 내지 10:1이다)； 바람직하게는 40:1 내지 1:1(더 바람직하게는 40:1 내지 10:1이다)； 더 바람직하게는 30:1 내지 1:1(더 바람직하게는 30:1 내지 10:1) 또는 25:1 내지 1:1(더 바람직하게는 25:1 내지 4:1 또는 25:1 내지 15:1)이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(2a)는 질소 가스 보호하에，식(I)의 화합물의 말레산염과 제 1 결정 용매를 혼합한 후 환류 온도에서 충분히 용해시켜, 식(I)의 화합물의 말레산염을 함유하는 용액을 수득하는 단계이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(3a)는 질소 가스 보호하에서 수행한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)은 하기 단계를 포함한다：
(1-1) 식(I)의 화합물을 유기 용매에 용해시켜, 식(I)의 화합물의 용액 1을 수득하는 단계；
(1-2) 말레산을 유기 용매에 용해시켜, 말레산의 용액 2를 수득하는 단계；
(1-3) 먼저 50 내지 85℃(바람직하게는 70 내지 85℃ 또는 75 내지 80℃)에서，식(I)의 화합물의 용액 1을 말레산의 용액 2에 드롭하여 교반하고(예를 들어 1 내지 4시간 또는 1 내지 2시간)； 다음 혼합계를 0 내지 35℃(바람직하게는 10 내지 25℃)로 온도를 낮춰 지속적으로 교반하며(예를 들어 1 내지 4시간 또는 2 내지 3시간)； 여과하여 고체를 수집하여，상기 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I을 수득하는 단계.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，식(I)의 화합물과 말레산의 몰비는 1:(1.5 내지 3)이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，식(I)의 화합물과 말레산의 몰비는 1:(2 내지 3)이고，바람직하게는 1：(2.1 내지 2.2)이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1-3)에서，여과 후 수집한 고체를 아세토니트릴로 세척 및 건조시켜, 상기 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I를 수득한다.
여섯번째 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 첫번째 측면에 따른 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법을 제공하며, 상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 2이다.
(1) 식(I)의 화합물과 말레산을 유기 용매에서 교반하여, 식(I)의 화합물의 말레산염을 형성하는 단계； 여기서，식(I)의 화합물과 말레산염의 몰비는 1:2이다；
(2b) 0 내지 50℃(바람직하게는 10 내지 30 또는 20 내지 25℃)에서，단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염을 제 2 결정 용매에서 교반하며(예를 들어 6 내지 36시간 또는 8 내지 24시간)； 다음 여과하여 고체를 수집하여 식(I)의 화합물의 말레산염을 함유하는 결정형 2를 수득하는 단계.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(2b)에서，여과 후 수집한 고체를 35 내지 55℃(바람직하게는 40 내지 50℃)에서 건조시켜, 식(I)의 화합물의 말레산염을 함유한 결정형 2를 수득한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염은 단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，상기 교반은 먼저 50 내지 85℃(바람직하게는 70 내지 85℃ 또는 75 내지 80℃)에서 교반하고(예를 들어 1 내지 4시간 또는 1 내지 2시간)； 다음 혼합계를 0 내지 35℃(바람직하게는 10 내지 25℃)로 온도를 낮춰 지속적으로 교반한다(예를 들어 1 내지 4시간 또는 2 내지 3시간).
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，상기 유기 용매는 아세토니트릴, 에탄올 또는 이들의 조합이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 제 2결정 용매는 메틸tert-부틸에테르, 에틸 아세테이트 또는 이들의 조합이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)은 하기 단계를 포함한다：
(1-1) 식(I)의 화합물을 유기 용매에 용해시켜, 식(I)의 화합물의 용액 1을 수득하는 단계；
(1-2) 말레산을 유기 용매에 용해시켜 말레산의 용액 2를 수득하는 단계；
(1-3) 먼저 50 내지 85℃(바람직하게는 70 내지 85℃ 또는 75 내지 80℃)에서，식(I)의 화합물의 용액 1을 말레산의 용액 2에 드롭하여 교반하며(예를 들어 1 내지 4시간 또는 1 내지 2시간)； 다음 혼합계를 0 내지 35℃(바람직하게는 10 내지 25℃)로 온도를 낮춰 지속적으로 교반하며(예를 들어 1 내지 4시간 또는 2 내지 3시간)； 여과하여 고체를 수집하여 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I를 얻는 단계.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，식(I)의 화합물과 말레산의 몰비는 1:(1.5 내지 3)이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，식(I)의 화합물과 말레산의 몰비는 1:(2 내지 3)이며，바람직하게는 1：(2.1 내지 2.2)이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1-3)에서，여과 후 수집한 고체를 아세토니트릴로 세척 및 건조시켜, 상기 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I를 수득한다.
일곱번째 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 첫번째 측면에 따른 상기 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법을 제공하며, 상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 3이다.
(1) 식(I)의 화합물과 말레산을 유기 용매에서 교반하여 식(I)의 화합물의 말레산염을 형성하는 단계； 여기서，식(I)의 화합물과 말레산염의 몰비는 1:2이다；
(2c) 45 내지 55℃(바람직하게는 50℃)에서，단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염을 제 3 결정 용매에서 교반하며(예를 들어 6 내지 48시간 또는 12 내지 36시간)； 다음 여과하여 고체를 수집하여, 식(I)의 화합물의 말레산염을 함유하는 결정형 3을 수득하는 단계.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(2c)에서，여과 후 수집한 고체를 건조시켜, 식(I)의 화합물의 말레산염을 함유하는 결정형 3을 수득한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염은 단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，상기 교반은 먼저 50 내지 85℃(바람직하게는 70 내지 85℃ 또는 75 내지 80℃)에서 교반하고(예를 들어 1 내지 4시간 또는 1 내지 2시간)； 다음 혼합계를 0 내지 35℃(바람직하게는 10 내지 25℃)로 온도를 낮춰 지속적으로 교반한다(예를 들어 1 내지 4시간 또는 2 내지 3시간).
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，상기 유기 용매는 아세토니트릴, 에탄올, 또는 이들의 조합이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 제 3 결정 용매는 아세톤과 물의 혼합 용매이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 제 3 결정 용매는 아세톤과 물의 혼합 용매이며, 여기서, 아세톤과 물의 체적비는 20:1 내지 5:1이며； 바람직하게는 15:1 내지 10:1이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)는 하기 단계를 포함한다：
(1-1) 식(I)의 화합물을 유기 용매에 용해시켜, 식(I)의 화합물의 용액 1을 수득하는 단계；
(1-2) 말레산을 유기 용매에 용해시켜, 말레산의 용액 2를 수득하는 단계；
(1-3) 50 내지 85℃(바람직하게는 70 내지 85℃ 또는 75 내지 80℃)에서，식(I)의 화합물의 용액 1을 말레산의 용액 2에 드롭하여 교반하고(예를 들어1 내지 4시간 또는 1 내지 2시간)； 다음 혼합계를 0 내지 35℃(바람직하게는 10 내지 25℃)로 온도를 낮춰 지속적으로 교반하며(예를 들어 1 내지 4시간 또는 2 내지 3시간)；여과하여 고체를 수집하여, 상기 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I를 수득한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，식(I)의 화합물과 말레산의 몰비는 1:(1.5 내지 3)이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，식(I)의 화합물과 말레산의 몰비는 1:(2 내지 3)이며，바람직하게는 1：(2.1-2.2)이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1-3)에서，여과 후 수집한 고체를 아세토니트릴로 세척 및 건조시켜, 상기 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I를 수득한다.
여덟번째 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 첫번째 측면에 따른 상기 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법을 제공하며, 상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 4이다.
(1) 식(I)의 화합물과 말레산을 유기 용매에서 교반하여，식(I)의 화합물의 말레산염을 형성하는 단계, 여기서，식(I)의 화합물과 말레산염의 몰비는 1:2이다；
(2d) 20 내지 60℃(바람직하게는 25 내지 50℃)에서，단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염을 제 4 결정 용매에서 교반하고(예를 들어 6 내지 48시간 또는 12 내지 36시간)； 다음 여과하여 고체를 수집하여 식(I)의 화합물의 말레산염을 포함하는 결정형 4를 수득하는 단계;
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(2d)에서，여과 후 수집한 고체를 건조시켜, 식(I)의 화합물의 말레산염을 함유하는 결정형 4를 수득한다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염은 단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，상기 교반은 0 내지 85℃(바람직하게는 70 내지 85℃ 또는 75 내지 80℃)에서 교반하고(예를 들어 1 내지 4시간 또는 1 내지 2시간)； 다음 혼합계를 0 내지 35℃(바람직하게는 10 내지 25℃)로 온도를 낮춰 지속적으로 교반한다(예를 들어 1 내지 4시간 또는 2 내지 3시간).
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，상기 유기 용매는 아세토니트릴, 에탄올 또는 이들의 조합이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 제 4 결정 용매는 에탄올, 이소프로판올, 에탄올과 물의 혼합 용매 또는 이소프로판올과 물의 혼합 용매이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 제 4 결정 용매는 에탄올과 물의 혼합 용매이며, 여기서, 에탄올과 물의 혼합 용매의 체적비는 20:1 내지 5:1이며； 바람직하게는 15:1 내지 10:1이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서,상기 제 4 결정 용매는 이소프로판올과 물의 혼합 용매이며, 여기서, 이소프로판올과 물의 체적비는 20:1 내지 5:1이며； 바람직하게는 15:1 내지 10:1이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)은 하기 단계를 포함한다：
(1-1) 식(I)의 화합물을 유기 용매에 용해시켜，식(I)의 화합물의 용액 1을 수득하는 단계；
(1-2) 말레산을 유기 용매에 용해시켜, 말레산의 용액 2를 수득하는 단계；
(1-3) 50 내지 85℃(바람직하게는 70 내지 85℃ 또는 75 내지 80℃)에서，식(I)의 화합물의 용액 1을 말레산의 용액 2에 드롭하여 교반하고(예를 들어 1 내지 4시간 또는 1 내지 2시간)； 다음 혼합계를 0 내지 35℃(바람직하게는 10 내지 25℃)로 온도를 낮춰 지속적으로 교반하며(예를 들어 1 내지 4시간 또는 2 내지 3시간)； 여과하여 고체를 수집하여, 상기 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I를 수득하는 단계.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，식(I)의 화합물과 말레산의 몰비는 1:(1.5 내지 3)이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1)에서，식(I)의 화합물과 말레산의 몰비는 1:(2 내지 3)이고，바람직하게는 1：(2.1 내지 2.2)이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 단계(1-3)에서，여과 후 수집한 고체를 아세토니트릴로 세척 및 건조시켜, 상기 식(I)의 화합물의 결정형 I를 수득한다.
아홉번째 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 첫번째 측면에 따른 상기 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법을 제공하며，상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 푸마르산염의 결정형 A이다.
(a) 40 내지 60℃(바람직하게는 45 내지 55℃)에서，식(I)의 화합물과 푸마르산을 유기 용매에서 교반(예를 들어 0.1 내지 2시간 또는 0.5 내지 1시간)하는 단계；
(b) 다음 혼합계를 10 내지 30℃(바람직하게는 20 내지 25℃)로 온도를 낮춰 교반하고(예를 들어 0.5 내지 3시간 또는 1 내지 2시간)； 다음 여과하여 고체를 수집하여, 식(I)의 화합물의 푸마르산염의 결정형 A를 수득하는 단계.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다：
(i) 식(I)의 화합물을 유기 용매(예를 들어 아세토니트릴)에 용해시켜，식(I)의 화합물의 용액 1’을 수득하는 단계；
(ii) 푸마르산을 유기 용매(예를 들어 에탄올)에 용해시켜，푸마르산의 용액 2’를 수득하는 단계；
(iii) 40 내지 60℃(바람직하게는 45 내지 55℃)에서，식(I)의 화합물의 용액 1’을 푸마르산의 용액 2’에 드롭하여 교반하며(예를 들어 1 내지 4시간 또는 1 내지 2시간)； 다음 혼합계를 10 내지 30℃(바람직하게는 20 내지 25℃)로 온도를 낮춰 지속적으로 교반하며(예를 들어 1 내지 4시간 또는 2 내지 3시간)； 여과하여 고체를 수집하여, 상기 식(I)의 화합물의 푸마루산염의 결정형 A를 수득하는 단계.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 각 단계에서，상기 유기 용매는 각각 독립적으로 아세토니트릴, 에탄올 또는 이들의 조합이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 식(I)의 화합물과 푸마르산의 사용량 몰비는 1:(0.5 내지 0.7)이며，바람직하게는 1:(0.50.6)이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 여과 후 수집한 고체를 아세토니트릴로 세척 및 건조시켜(예를 들어 45 내지 55℃ 또는 50℃에서)，상기 식(I)의 화합물의 푸마르산염의 결정형 A를 수득한다.
본 발명의 주요 장점은,
발명자는 장기적이고 깊은 연구를 통해, 의외로 다양한 종류의 염에서 식(I)의 화합물의 말레산염 또는 푸마르산염이 우수한 물리화학적 성능을 갖고 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 식(I)의 화합물의 말레산염 또는 푸마르산염의 다양한 결정다형을 제공하며, 각각 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I, 결정형 1, 결정형 2, 결정형 3 및 결정형 4 및 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 A이다. 본 발명의 결정다형은 안정성이 양호하고, 용해성이 좋으며, 흡습성이 낮아, 유리 염기 화합물의 용해성이 차하고, 흡습성이 강하고, 안정성이 차한 결함을 해결하였으며, 동시에 본 발명의 결정다형은 CDK9에 대한 우수한 억제 활성을 유지하여, 더 한층 약물로 개발되어 CDK9에 관련되는 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 범위내에서, 본 발명의 상술한 각 기술적 특징과 하기(예를 들어 실시예)에 구체적으로 기재된 각 기술적 특징 사이에 서로 조합되어, 새로운 또는 바람직한 기술적 방안을 구성할 수 있음을 이해해야 한다. 편폭에 한정되어, 여기서 더 이상 일일이 서술하지 않는다.
도 1은 실시예 2에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1의 XRPD 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 2에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1의 DSC 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 2에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1의 TGA 스펙트럼이다.
도 4는 실시예 2에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1의 IR 스펙트럼이다.
도 5는 실시예 3에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2의 XRPD 스펙트럼이다.
도 6은 실시예 3에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2의 DSC 스펙트럼이다.
도 7은 실시예 3에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2의 TGA 스펙트럼이다.
도 8은 실시예 3에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2의 IR 스펙트럼이다.
도 9는 실시예 4에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 3의 XRPD 스펙트럼이다.
도 10은 실시예 4에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 3의 DSC 스펙트럼이다.
도 11은 실시예 5에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 4의 XRPD 스펙트럼이다.
도 12는 실시예 5에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 4의 DSC 스펙트럼이다.
도 13은 실시예 9에서 제조된 식(I)의 화합물의 푸마르산염 결정형 A의 XRPD 스펙트럼이다.
도 14는 실시예 9에서 제조된 식(I)의 화합물의 푸마르산염 결정형 A의 DSC 스펙트럼이다.
도 15는 실시예 2에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1의 DVS 스펙트럼이다.
도 16은 실시예 9에서 제조된 식(I)의 화합물의 푸마르산염 결정형 A의 DVS 스펙트럼이다.
도 17은 실시예 1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 I의 XRPD 스펙트럼이다.
도 18은 실시예 1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 I의 DSC 스펙트럼이다
도 19는 식(I)의 화합물의 유리 염기의 XRPD 스펙트럼이다.
도 20은 식(I)의 화합물의 유리 염기의 DVS 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 2에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1의 DSC 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 2에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1의 TGA 스펙트럼이다.
도 4는 실시예 2에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1의 IR 스펙트럼이다.
도 5는 실시예 3에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2의 XRPD 스펙트럼이다.
도 6은 실시예 3에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2의 DSC 스펙트럼이다.
도 7은 실시예 3에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2의 TGA 스펙트럼이다.
도 8은 실시예 3에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2의 IR 스펙트럼이다.
도 9는 실시예 4에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 3의 XRPD 스펙트럼이다.
도 10은 실시예 4에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 3의 DSC 스펙트럼이다.
도 11은 실시예 5에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 4의 XRPD 스펙트럼이다.
도 12는 실시예 5에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 4의 DSC 스펙트럼이다.
도 13은 실시예 9에서 제조된 식(I)의 화합물의 푸마르산염 결정형 A의 XRPD 스펙트럼이다.
도 14는 실시예 9에서 제조된 식(I)의 화합물의 푸마르산염 결정형 A의 DSC 스펙트럼이다.
도 15는 실시예 2에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1의 DVS 스펙트럼이다.
도 16은 실시예 9에서 제조된 식(I)의 화합물의 푸마르산염 결정형 A의 DVS 스펙트럼이다.
도 17은 실시예 1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 I의 XRPD 스펙트럼이다.
도 18은 실시예 1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 I의 DSC 스펙트럼이다
도 19는 식(I)의 화합물의 유리 염기의 XRPD 스펙트럼이다.
도 20은 식(I)의 화합물의 유리 염기의 DVS 스펙트럼이다.
본 발명의 식(I)의 화합물
본 발명의 상기 식(I)의 화합물은 하기 식으로 표시된 바와 같다.
상기 화합물의 명칭은 4-(((4-(5-클로로-2-(((1R,4r)-4-(((R)-1-메톡시프로필-2-일)아미노)사이클로헥실)아미노)피리딘-4-일)티아졸-2-일)아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴이며，이의 명칭은 4-[[[4-[5-클로로-2-[[trans-4-[[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]아미노]사이클로헥실]아미노]-4-피리디닐]-2-티아졸릴]아미노]메틸]-테트라하이드로-2H-피란-4-시아노라고도 불리울 수도 있다. 상기 화합물의 구체적인 제조방법은 CN108727363A의 실시예 1의 제조방법을 참조할 수 있으며, 이는 세포 주기 단백질 의존성 효소(cyclin-dependent kinases, CDK), 세포 주기 단백질(cyclins)의 활성, 특히는 CDK9의 활성을 억제하는데 사용될 수 있다.
본 발명에서, “식(I)의 화합물”과 “식(I)의 화합물 유리 염기”는 호환되어 사용할 수 있다.
본 발명의 결정다형
고체는 무정형 형태거나 결정 형태로 존재한다. 결정 형태인 경우, 분자는 3차원 격자 안에 위치한다. 화합물이 용액 또는 장액에서 결정화할 경우, 결정을 상이한 공간 격자로 배열시켜(이러한 성질을 “결정다형 현상”이라고 함), 상이한 결정 형태를 구비하는 결정을 형성할 수 있으며, 이러한 결정 형태를 “결정다형”이라고 한다. 일정한 물질의 상이한 결정다형은 하나 또는 복수의 물리적 속성 측면(예를 들어, 용해도 및 용해속도, 진비중, 결정형, 퇴적방식, 유동성 및/또는 고체 안정성)에서 서로 상이하다.
상기 “결정”은 용액에 대한 조작을 통해, 관심있는 화합물의 용해도의 한계를 초과시켜, 규모화 결정 생산을 구현할 수 있다. 이는 예를 들어, 상대적으로 높은 온도에서 화합물을 용해시킨 후 냉각 용액으로 포화 한계 이하로 하거나, 비등, 상압 증발, 진공 건조 또는 다른 일부 방법에 의해 액체의 체적을 감소시키거나, 항용매나 화합물을 가하여 그 중에서 낮은 용해도를 갖는 용매나 이러한 용매의 혼합물을 통해 관심있는 화합물의 용해도를 낮출 수 있다. 또 다른 선택가능한 방법은 pH값을 조정하여 용해도를 낮추는 것이다. 결정에 대한 상세한 설명은 (Crystallization, 제 3버전, J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd.，1993, ISBN 0750611294)를 참조한다.
상기 “결정”은 식(I)의 화합물과 상응한 산 또는 상응한 산의 용액을 적당한 용매에서 혼합하여 혼탁액을 형성하거나, 혹은 식(I)의 화합물과 적당한 용매를 혼합하여 혼탁액을 형성한 후 교반하여 한가지 결정을 수득하는 일종의 방법이다. 적당한 용매는 물이나 유기 용매일 수 있다.
상기 “결정”은 식(I)의 화합물의 용액 또는 식(I)의 화합물과 상응한 산을 포함하는 용액을 일정한 온도에서 천천히 휘발시켜 용매를 제거하여 결정을 수득할 수 있다.
본 발명의 상기 “항용매 첨가” 또는 “안티 용매 첨가”는 식(I)의 화합물의 한가지 용매에 다른 한가지 적당한 용매를 가한 후 석출시켜 결정을 수득하는 방법을 가리킨다.
염 형성과 결정이 동시에 발생하기를 원하는 경우, 염이 반응 매질에서 원료의 용해도보다 작으면, 적당한 산이나 염기를 가하여 필요한 염의 직접적인 결정화를 초래할 수 있다. 동일하게, 최종적으로 원하는 형태가 반응물의 용해도보다 낮은 매질에서, 합성 반응의 완료는 최종 생성물의 직접적인 결정화를 초래할 수 있다.
최적화한 결정화는 필요한 형태의 결정을 시드 결정으로 하여 결정 매질에 접종하는 방법을 포함할 수 있다. 또한, 다양한 결정화 방법은 상술한 전략의 조합을 이용한다. 일 실시예는 고온에서 관심있는 화합물을 용매에 용해시킨 직후 컨트롤 방법으로 적당한 체적의 항용매를 가하여, 체계가 포화 수준 이하에 있도록 하는 것이다. 이때, 필요한 형태의 시드 결정(시드 결정의 완전성을 유지)을 가하여, 체계를 냉각시켜 결정화를 완료할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, “본 발명의 결정”, “본 발명의 결정형”, “본 발명의 결정다형” 등은 호환되어 사용할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “본 발명의 결정다형”은 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 말레산염, 푸마르산염)의 결정다형을 포함하며, 또한 동일한 염의 상이한 결정다형도 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I, 결정형 1, 결정형 2, 결정형 3 또는 결정형 4； 식(I)의 화합물의 푸마르산염의 결정형 A를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 있어서, 일부 결정은 서로 전환될 수 있어, 본 발명은 또한 일부 결정의 상호 전환 방법을 더 제공한다.
결정다형의 동정 및 성질
본 발명에서는 식(I)의 화합물의 결정다형을 제조한 후, 하기 다양한 방법과 기기를 이용하여 이의 성질을 연구하였다. 예를 들어，분말 X선 회절(XRD), 시차 열량 주사 분석(DSC), TGA, IR 등이다.
분말 X선 회절 분석: 결정형의 분말 X선 회절 분석의 방법은 본 분야에 이미 알려진 방법이다. 예를 들어, 분말 X선 회절계를 2o/min 의 스캔 속도로 구리 방사 타겟을 이용하여 스펙트럼을 얻는다.
본 발명의 식(I)의 화합물의 염의 결정다형은 특정된 결정 형태를 구비하여, 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼에서 특징적인 피크를 갖는다.
시차 주사 열량 분석: “시차 열량 주사 분석”(DSC)이라고도 하며, 가열 과정에서, 피시험 물질과 참조 물질 사이의 에너지 차와 온도 사이의 관계를 측정하는 일종의 기술이다. DSC 스펙트럼상의 피크의 위치 형태와 피크 개수는 물질의 성질과 관련됨으로, 정성적으로 물질을 동정할 수 있다. 본 분야에서는 통상적으로 상기 방법을 이용하여 물질의 상변이 온도, 유리화 온도, 반응열 등 다양한 파라미터를 측정할 수 있다.
약학적 조성물 및 이의 용도
본 발명의 활성 성분은 본 발명의 결정다형이며, 예를 들어, 식(I)의 화합물의 말레산염 또는 이의 결정다형 또는 식(I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 결정다형이다.
본 발명의 활성 성분은 세포 주기 단백질 의존성 효소(cyclin-dependent kinases, CDK), 세포 주기 단백질(cyclins)의 활성, 특히는 CDK9의 활성을 억제하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 성분 및 본 발명의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물은 예를 들어 비소세포폐암, 소세포폐암, 폐선암, 폐편평세포암, 췌장암, 전립선암, 방광암, 간암, 피부암, 신경교질종양, 유방암, 흑색종, 악성 뇌교종, 횡문근육종, 난소암, 성상세포종, 유잉육종, 망막모세포종, 상피세포암, 결장암, 신장암, 위장간질종, 백혈병, 조직구림프종과 비인두암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수를 포함하는 암, 즉, CDK9에 관련되는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 활성성분 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 임의의 다른 치료제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, '약학적으로 허용 가능한 담체'는 무독, 불활성, 고체, 반고체 물질이나 액체관조기, 희석제, 밀봉 재료나 보조제 또는 임의의 종류의 보조 재료로, 이는 환자에게 호환되며 바람직하게는 포유동물이다. 더욱 바람직하게는 사람으로서, 활성 시약을 표적 타겟에 수송하나 시약의 활성을 중지시키지 않는데 적합하다.
치료 과정에서, 상황에 따라, 본 발명의 약물을 단독으로 사용하거나 본 발명의 약물과 하나 또는 복수의 다른 치료제를 조합하여 사용할 수 있다. 상기 조합 사용은 본 발명의 약물을 사용하는 동시에 같이 하나 또는 복수의 다른 치료제를 투여하는 것일 수 있으며, 본 발명의 약물을 사용하기 전에 하나 또는 복수의 다른 치료제를 투여하거나 본 발명의 약물을 사용한 후 하나 또는 복수의 다른 치료제를 투여할 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 활성 성분은 하나 또는 복수의 약용 담체와 함께 적당한 제형을 형성하여 투여할 수 있다. 이러한 제형은 경구 투여, 직장 투여, 국부적 투여, 구강 내 투여 및 다른 비 위장도 투여(예를 들어 피하, 근육, 정맥 등)에 적합하다. 상기 제형은 본 발명의 활성 성분과 하나 또는 복수의 담체 또는 보조적 재료를 통상적인 약제학적 방법으로 제조할 수 있다. 상기 담체는 본 발명의 활성 성분 또는 다른 보조적 재료와 겸용되어야 한다. 고체 제제에 대해, 통상적인 무독성 담체는 만니톨, 유당, 전분, 스테아린산 마그네슘, 셀룰로오스, 포도당, 자당 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 액체 제제에 사용되는 담체는 물(바람직하게는 주사용 무균수), 생리 식염수, 포도당 수용액, 에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 등을 포함한다. 본 발명의 활성 성분은 상기 담체와 용액 또는 혼탁액을 형성할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 실천 규범에 부합되는 방법으로 조제. 정량 및 투여된다. 본 발명의 활성 성분을 투여하는 “치료 유효량”은 치료하고자하는 구체적인 질환, 치료의 개체, 질환의 원인, 약물의 타켓 및 투여 방법 등 요소에 따라 결정된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, “치료 유효량”은 환자(예를 들어 사람 및/또는 동물)에 대해 기능 및 활성을 나타낼 수 있고, 사람 및/또는 동물이 받아들일 수 있는 양을 가리킨다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 상기 약용 조성물에 포함되는 활성 성분의 치료 유효량은 바람직하게는 0.1mg 내지 5g/kg(체중)이다. 일반적으로, 성인에게 사용되는 제제의 양을 놓고 보면, 투여되는 제제의 양은 일반적으로 0.02 내지 5000mg/1일，예를 들어 약 1 내지 1500 mg/1일의 범위이다. 상기 제제의 양은 1회 양이거나, 동시에 투여하는 양이거나, 또는 적당한 간격으로 투여하는 분할 양(예를 들어, 1일 2, 3, 4회 양 또는 복수회 양)일 수 있다. 본 분야의 기술자는 상기 제제의 양의 범위를 한정하였으나, 구체적인 유효량은 환자의 상태와 의사의 진단에 따라 적절하게 조절할 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에서 사용되는 “환자”는 일종의 동물이며, 바람직하게는 포유동물이며, 더 바람직하게는 사람이다. 용어 “포유동물”은 온혈척추류 포유동물이며, 고양이, 개, 토끼, 곰, 여유, 늑대, 원숭이, 사슴, 쥐, 돼지 및 인간을 포함한다.
본 명세서에 사용된 “치료”는 기존의 질환 또는 병증(예를 들어 암)을 경감시키거나, 진척을 지연시키거나, 감퇴시키거나, 예방하거나 유지시킴을 가리킨다. “치료”는 질환 또는 병증의 하나 또는 복수의 증상을 치유, 발달을 예방하거나 어느 정도로 경감시키는 것을 포함한다.
본 발명의 활성 성분은 본 분야의 기술자가 숙지하고 있는 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있으며, 하기에 열거된 구체적인 실시 형태, 이와 다른 화학적 합성방법의 결합으로 인해 구성된 실시 형태 및 본 분야의 기술자가 숙지하고 있는 등가 교체 방법을 포함하며, 바람직한 실시 형태는 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
아래, 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명을 더 한층 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 표기하지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건 또는 제조상에서 건의한 조건에 따른다. 달리 설명하지 않는 한, 백분율 및 부수는 중량으로 계산된 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어는 본 분야의 기술자가 숙지하고 있는 의미와 동일하다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 임의의 시약 또는 기기는 시판되어 구매가능한 것이다.
상기 기재 내용과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료는 모두 본 발명에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 ”실온”은 일반적으로 4 내지 30℃이며, 바람직하게는 25±5℃를 가리킨다.
약칭의 설명: ACN은 아세토니트릴을 가리킨다.
CN108727363A의 실시예 1의 제조방법을 참조하여 식(I)의 화합물 유리 염기를 제조하여, 순도가 99.99%인 식(I)의 화합물 유리 염기를 수득하였다. XRPD의 검출 결과, 식(I)의 화합물 유리 염기는 무정형임을 발견하였다. XRPD는 도 19에 도시된 바와 같다.
실시예 1 식(I)의 화합물 말레산염의 제조
34.4g의 식(I)의 화합물 유리 염기를 150mL의 아세토니트릴 용액으로 충분히 용해시켜 유기 염기 용액으로 하여, 준비하였다. 반응 플라스크에 300mL의 아세토니트릴을 가하고, 반응 플라스크에 말레산 16.9g(2.2eq)을 가하여, 75 내지 80℃로 승온시켜 충분히 용해시킨 후 상기 유리 염기를 드롭하였으며, 드롭 완료 후 1 내지 2시간 교반하고 실온으로 냉각시켜 지속적으로 2시간 교반하였으며, 흡인 여과하여, 필터케이크를 300mL의 아세토니트릴로 세척하고 건조시켜 44g의 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I를 수득하였으며, 여기서, 식(I)의 화합물과 말레산염의 몰비는 1:2였다. XRPD, DSC를 수행하였다. 결정형 I의 XRPD는 도 17 및 표 1에 나타낸 바와 같다. 결정형 I의 DSC는 도 18에 도시된 바와 같다.
실시예1.1 식(I)의 화합물의 말레산염의 제조
200mg의 식(I)의 화합물 유리 염기를 칭량하여 반응 플라스크에 넣고，10mL의 아세토니트릴을 가하여 충분히 용해시켰다. 이어서, 50℃로 가열하여，교반하면서 0.33M 말레산(2.1eq)의 아세토니트릴 용액을 드롭하였으며, 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 자연 냉각시키고, 계속하여 1시간 동안 교반하고, 여과하고 필터케이크를 소량의 아세토니트릴로 세척하였으며, 건조시켜 255mg의 오프 화이트 고체를 수득하였으며, 수율은 88.2%였다. XRPD 및 DSC 수행 결과 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 I임을 확인하였으며； 여기서，식(I)의 화합물과 말레산염의 몰비는 1:2이였다. 이의 XRPD는 기본적으로 도 17 및 표 1에 나타낸 바와 같다. DSC는 기본적으로 도 18에 나타낸 바와 같다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 4H), 3.92 (m, 2H), 3.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.57 ~3.41 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.05 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 1.87 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.73 ~ 1.66 (m, 2H), 1.50~1.37 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.21(d, J = 6.4 Hz , 3H).
실시예 2 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1의 제조
34g의 실시예 1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염을 반응 플라스크에 넣고, 반응 플라스크에 아세토니트릴과 물(체적비: 20：1)의 혼합 용매 340ml을 가하였으며，질소 가스 분위기하에서 반응계를 승온시켜 환류 및 충분히 용해시켰으며(80 내지 85℃)； 반응계를 75℃로 온도를 낮춰 1 내지 2시간 결정을 성장시키고, 이어서 반응계를 2 내지 10℃로 자연 냉각시키고, 흡인 여과하여, 고체를 60℃에서 진공 건조시켜, 생성물 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1을 수득하였으며，수율은 80%였다. 융점은 156 내지 160℃이다. 순도는 99.91%이다. XRPD, DSC, TGA 및 IR를 수행하였으며, 결정형 1의 XRPD는 도 1 및 표 2에 나타낸 바와 같다. 결정형 1의 DSC는 도 2에 도시된 바와 같다. 결정형 1의 TGA는 도 3에 도시된 바와 같다. 결정형 1의 IR은 도 4에 도시된 바와 같다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), f7.37 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.16 (s, 4H), 3.92 (m, 2H), 3.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.56 ~ 3.42 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 2.05 (m, 4H), 1.87 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.73~1.68 (m, 2H), 1.53~1.39 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz , 3H).
실시예 2.1 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1의 제조
200mg의 실시예1에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염을 반응 플라스크에 넣고, 반응 플라스크에 10ml의 아세토니트릴과 물(체적비:4:1)의 혼합 용액을 가하였으며, 반응계를 질소 가스 보호하에 승온시켜 환류 및 충분히 용해시키고(80 내지 85℃), 반응계를 75℃로 온도를 낮춰 1 내지 2시간 동안 결정을 성장시켰다. 이어서, 반응계를 실온까지 자연 냉각시키고, 흡인 여과하고, 이소프로판올로 세척 및 여과하였다. 필터케이크를 45℃에서 진공 건조시켜 생성물을 수득하였으며, 수율은 81%였다. 생성물에 대해 XRPD 및 DSC를 수행하였으며, 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1임을 확인하였다. 이의 XRPD는 기본적으로 도 1 및 표 2에 나타낸 바와 같다. DSC는 기본적으로 도 2에 도시된 바와 같다.
실시예 2.2 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1의 제조
100mg의 실시예 1.1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염을 1 내지 2ml의 아세토니트릴에 가하고, 온도를 0℃로 제어하여 24시간 동안 교반한 후, 반응액을 여과하고, 고체를 수집 및 건조시켜 생성물을 수득하였다. 순도는 99.99%였다. 생성물에 대해 XRPD 및 DSC를 수행하였다. 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1임을 확인하였다. 이의 XRPD는 기본적으로 도 1 및 표 2에 나타낸 바와 같다. DSC는 기본적으로 도 2에 나타낸 바와 같다.
실시예 2.3 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1의 제조
100mg의 실시예1.1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염을 1 내지 2ml의 아세토니트릴에 가하고, 온도를 25℃로 제어하여 24시간 동안 교반 한 후，반응액을 여과하여, 고체를 수집 및 건조시켜 생성물을 수득하였다. 순도는 99.99%였다. 생성물에 대해 XRPD 및 DSC를 수행하였다. 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1임을 확인하였다. 이의 XRPD는 기본적으로 도 1과 표 2에 나타낸 바와 같다. DSC는 도 2에 도시된 바와 같다.
실시예 2.4 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1의 제조
100mg의 실시예 1.1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염을 1 내지 2ml의 아세토니트릴과 물(체적비:10:1)의 혼합 용매에 가하고, 온도를 0℃로 제어하여 24시간 동안 교반한 후, 반응액을 여과하고 고체를 수집 및 건조하여 생성물을 수득하였다. 순도는 99.91%였다. 생성물에 대해 XRPD 및 DSC를 수행하였다. 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1임을 확인하였다. 이의 XRPD는 기본적으로 도 1 및 표 2에 나타낸 바와 같다. DSC는 기본적으로 도 2에 도시된 바와 같다.
실시예 3 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2의 제조
10g의 실시예 1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염을 100ml의 메틸tert-부틸에테르에 가하고, 질소 가스 분위기하에서, 온도를 25℃를 제어하고，밤새 반응시켜 반응액을 여과하고 고체를 수집하여 40 내지 50℃에서 스핀건조하여，생성물 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2를 수득하였으며，수율은 70%였다. 융점은 152 내지 156℃이고, 순도는 99.13%였다. XRPD, DSC, TGA 및 IR을 수행하였다. 결정형 2의 XRPD는 도 5 와 표 3에 도시된 바와 같다. 결정형 2의 DSC는 도 6에 도시된 바와 같다. 결정형 2의 TGA는 도 7에 도시된 바와 같다. 결정형 2의 IR은 도 8에 도시된 바와 같다.
실시예 3.1 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2의 제조
100mg의 실시예 1.1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염을 1 내지 2ml의 메틸tert-부틸에테르에 가하고, 질소 가스 보호하에, 온도를 0℃로 제어하여 24시간 교반한 후, 반응액을 여과하고 고체를 수집 및 건조시켜 생성물을 수득하였다. 순도는 99.99%였다. 생성물에 대해 XRPD 및 DSC를 수행하였다. 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2임을 확인하였다. 이의 XRPD는 기본적으로 도 5 및 표 3에 나타낸 바와 같다. DSC는 기본적으로 도 6에 도시된 바와 같다.
실시예 3.2 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2의 제조
100mg의 실시예 1.1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염을 1 내지 2 ml의 메틸tert-부틸에테르에 가하고, 온도를 50℃로 제어하여 24시간 교반한 후, 반응액을 여과하여, 고체를 수집 및 건조시켜 생성물을 수득하였다. 순도는 99.88%였다. 생성물에 대해 XRPD 및 DSC를 수행하였다. 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2임을 확인하였다. 이의 XRPD는 기본적으로 도 5 및 표 3에 나타낸 바와 같다. DSC는 기본적으로 도 6에 나타낸 바와 같다.
실시예 3.3 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2의 제조
100mg의 실시예 1.1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염을 1 내지 2 ml의 에틸 아세테이트에 가하고，온도를 50℃로 제어하고 24시간 동안 교반 한 후, 반응액을 여과하고, 고체를 수집 및 건조시켜, 생성물을 수득하였다. 순도는 99.81%였다. 생성물에 대해 XRPD 및 DSC를 수행하였다. 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 2임을 확인하였다. 이의 XRPD는 기본적으로 도 5 및 표 3에 나타낸 바와 같다. DSC는 기본적으로 도 6에 도시된 바와 같다.
실시예 4 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 3의 제조
100mg 실시예 1.1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염을 1 내지 2ml의 아세톤과 물의 혼합 용매(아세톤과 물의 체적비: 10:1)에 가하여，50℃에서 24시간 교반한 후, 여과하고, 고체를 수집 및 건조시켜, 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 3을 수득하였으며，수율은 50%이고, 순도는 99.99%였다. XRPD 및 DSC를 수행하였다. 결정형 3의 XRPD는 도 9 및 표 4에 나타낸 바와 같다. 결정형 3의 DSC는 도 10에 도시된 바와 같다.
실시예 5 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 4의 제조
100mg의 실시예 1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산을 1 내지 2ml의 에탄올과 물의 혼합 용매(에탄올과 물의 체적비:10:1)에 가하고，25℃에서 24시간 동안 교반한 후, 여과하고, 고체를 수집 및 건조시켜 생성물인 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 4를 수득하였으며，수율은 45%이고，순도는 99.99%였다. 융점은 171 내지 176℃이다. XRPD 및 DSC를 수행하였다. 결정형 4의 XRPD는 도 11 및 표 5에 나타낸 바와 같다. 결정형 4의 DSC는 도 12에 도시된 바와 같다.
실시예 6 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 4의 제조
100mg의 실시예 1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염을 1 내지 2ml의 이소프로판올 및 물의 혼합 용매(이소프로판올과 물의 체적비:10:1)에 가하고，25℃에서 24시간 동안 교반한 후，여과하여, 고체를 수집 및 건조시켜 생성물 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 4를 수득하였으며，수율은 38%이고，순도는 99.92%였다. XRPD 및 DSC를 수행한 결과, XRPD는 기본적으로 도 11에 도시된 바와 같고，DSC는 기본적으로 도 12에 도시된 바와 같다.
실시예 7 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 4의 제조
100mg의 실시예 1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염을 1 내지 2ml의 에탄올에 가하고，50℃에서 24시간 동안 교반한 후 여과하여, 고체를 수집 및 건조시켜, 생성물 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 4를 수득하였으며，수율은 42%이고，순도는 99.97%였다. XRPD 및 DSC를 수행한 결과, XRPD는 기본적으로 도 11에 도시된 바와 같으며, DSC는 기본적으로 도 12에 도시된 바와 같다.
실시예 8 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 4의 제조
100mg의 실시예 1에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산을 1 내지 2ml의 이소프로판올에 가하고，50℃에서 2시간 교반한 후, 여과하여, 고체를 수집 및 건조시켜 생성물 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 4를 수득하였으며，수율은 35%이고，순도는 99.99%였다. XRPD 및 DSC를 수행한 결과, XRPD는 기본적으로 도 11에 도시된 바와 같고, DSC는 기본적으로 도 12에 도시된 바와 같다.
실시예 9 식(I)의 화합물의 푸마르산염 결정형 A의 제조
2g의 식(I)의 화합물 유리 염기를 30mL의 아세토니트릴에 용해시켜, 유리 염기의 아세토니트릴의 맑은 용액을 수득하였으며, 50℃의 수욕에 넣고 교반하면서 9.236mL의 0.25M 푸마르산(268mg，0.6eq)의 에탄올 용액을 한방울씩 드롭하였다. 점차적으로 고체가 석출되었으며, 50℃를 유지하면서 0.5시간 교반하고, 가열을 정지하고, 실온으로 자연 냉각시켜 1시간 동안 교반하였다. 여과하여, 40mL의 아세토니트릴로 필터케이크를 세척하여, 50℃에서 진공 건조시켜，생성물 식(I)의 화합물의 푸마르산염 결정형 A를 수득하였으며，여기서，식(I)의 화합물과 푸마르산의 몰비는 1:0.5이고，수율은 94.0%이고. 융점은 217 내지 218℃이고 순도는 99.38%였다. XRPD 및 DSC를 수행하였다. 결정형 A의 XRPD는 도 13 및 표 6에 나타낸 바와 같다. 결정형 A의 DSC는 도 14에 도시된 바와 같다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (t, J = 6.4 Hz 1H), 7.95 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.62(d, J = 6.1 Hz, 2H) ,3.55 (s, 1H), 3.47~3.39(m, 2H), 3.31~3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 1.95~1.82 (m, 6H), 1.66~1.62 (m, 2H), 1.26~1.17 (m, 4H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz , 3H).
실시예 10 안정성 시험
실시예 9에서 제조된 식(I)의 화합물의 푸마르산염의 결정형 A와 실시예 2에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 1를 60℃의 건조기에 넣어，상이한 일자(0일째, 7일째, 21일째)에 시료를 취하여 검출하여, 결정형의 안정성을 고찰하였다. 결과는 하기 표 7에 나타난 바와 같다.
결과는 식(I)의 화합물의 푸마르산염 결정형 A와 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1은 고온에서 21일 지난 후 함량에 거의 변화가 없었으며, XRPD 스펙트럼에 기본적으로 변화가 없었으며, 결정형이 충분히 안정적이였다. 반면에 식(I)의 화합물 유리 염기의 무정형에 대해 동일하게 상기 안정성 연구를 수행한 결과, 식(I)의 화합물 유리 염기의 무정형은 안정성이 차하고, 7일째와 14일째에, 무정형의 성질에 유의한 변화가 있었으며, 황색 고체로부터 하드겔상 유사물로 변하였고, 불순물 종류가 증가하고, 불순물 함량이 증가되었음을 발견하였다.
실시예 11 용해성 시험
플라스크 당 약 50mg의 실시예 2에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 1를 칭량하여 넣어； 상이한 pH값의 PBS 완충액을 조제하였다. 실온에서, 상이한 플라스크에 상이한 용매를 때마침 용해될 때까지 소량씩 여러회 가하여, 용매의 양을 기록하였으며 용해도를 계산하였다. 결과는 하기 표 8에 나타낸 바와 같다.
식(I)의 화합물 유리 염기의 무정형에 대해 동일하게 상기 용해성 연구를 수행한 결과, 식(I)의 화합물 유리 염기는 동일한 시험 조건하에서, 이의 용해도가 유의하게 많이 낮았으며, 특히 물에서의 용해도가 아주 낮음을 발견하였다. 표 9에 나타낸 바와 같다.
용해도가 유의하게 향상되어 용해도가 30 내지 60mg/mL에 달하였으며, 식(I)의 화합물의 용해도가 대폭적으로 개선되었음을 나타내었다.
실시예 12 흡습성 시험
실험 방법： 동적 수분 흡착기를 통해 측정하였으며, 10mg의 고체 시료를 천평에 놓고, 프로그램을 통해 시료의 실내 온도를 제어하였으며, 동일한 온도와 상이한 습도 조건하에서 7일간 방치하여, 상대적 습도에 대한 시험 시료의 질량 변화를 측정하였다. 측정 프로그램: 습도 변화는 0% 내지 95% 내지 0%이며, 측정온도는 25℃이다.
실험 결과는 도 15(실시예 2에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 1) 및 도 16(실시예 9에서 제조된 식(I)의 화합물의 푸마르산염의 결정형A)에 도시된 바와 같다. 결과는 두가지 염형의 흡습성이 상당하며, 환경 습도 RH=60%하에서, 흡습성 중량 증가가 약 1%로서, 흡습성이 차하며, 유리 형태보다 유의하게 우수하였다.
반면에, 식(I)의 화합물 유리 염기 무정형에 대해 동일하게 상기 흡습성 연구를 수행한 결과, 식(I)의 화합물 유리 염기 무정형의 안정성이 차하며, 환경 습도RH가 60%보다 높아, 비교적 강한 흡습성을 나타내었으며, 흡습 후의 시료의 특성이 유의하게 개변되었으며(응집 현상), DVS를 수행한 결과 도 20에 도시된 바와 같다. 따라서, 식(I)의 화합물의 유리 염기 무정형은 비교적 강한 흡습성이 있으며, 환경 습도에 따라 증가되며, 지속적으로 흡습하는 것을 알 수 있었다. 상대 습도가 95%인 경우, 흡습성 증가가 9.5%에 달하며, 흡습 후의 시료는 용이하게 탈수되지 않는다.
실시예 13 안정성 연구
실시예 3에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 2를 60℃의 건조기에 넣고，상이한 일자(0일째, 7일째, 14일째 및 30일째)에 시료를 취하여 측정하여, 결정형의 안정성을 고찰하였다. 표 10에 나타낸 바와 같다.
결과는 결정형 2가 고온에서 14일 경과 후, XRPD 스펙트럼의 특징적인 피크에 거의 변화가 없었으며, 결정형은 충분히 안정적이고, 여전히 원래의 결정형이었다.
실시예 14 생물학적 시험
5.61mg의 실시예 2에서 제조된 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1을 칭량하여，이를 74.7μL의 DMSO에 용해시켜，100mM의 농도로 조제하였으며，-20℃의 냉장고에 보존하였다.
1000× 화합물 보존 플레이트(또는 1000×보존 약물 플레이트라고 칭함)를 제조하였으며，100mM의 화합물 보존액을 DMSO로 희석하여 초기 농도 10mM로，9개 농도 구배(보존액 농도는 각각 10mM, 3mM, 1mM, 0.3mM, 0.1mM, 0.03mM, 0.01mM, 0.001mM 및 0.0001mM이다)로 하였다. 화합물의 보존 플레이트를 플레이트 밀봉용 테이프로 밀봉하여, -20℃ 냉장고에 보존하여 준비하였다.
급성 골수 백혈병 세포 MV-4-11(ATCC에서 구매)을 선택하여, 5000/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 접종하여(웰 당 체적은 140μL), 37℃，5% CO2 인큐베이터에서 밤새 배양하였다.
1000×보존약 플레이트를 취하여, 실온에서 차광하여 융화시켜 15×중간약 플레이트(78.8 μL 배지에 1.2 μL의 약물 함유 DMSO 보존액을 가함)를 제조하여 충분히 균일하게 혼합하였다. 10μL의 약물 함유 배지(15×)를 96웰 세포 플레이트(최종 농도는 10μM, 3μM, 1μM, 0.3μM, 0.1μM, 0.03μM, 0.01μM, 0.001μM 및 0.0001μM이고，DMSO의 최종농도는 0.01%이다)에 옮겨，가볍게 두드려 균일하게 혼합한 후, 37℃，5% CO2 인큐베이터에 넣어 지속적으로 24시간 배양하였다.
다음, CellTiter-Glo 방법으로 각 약물 농도 조건하에서의 세포 활력을 측정하여, 상응한 조건하에서의 세포 증식 억제율을 계산하였다.
MV-4-11 세포에서, 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1을 0.0001μM 내지 0.01μM의 농도 범위내에서, 세포 성장에는 유의한 변화가 없었으며, 0.03μM 내지 10μM 농도 범위내에서, 세포 성장에 대해 유의한 억제효과를 가졌다. 식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1은 MV-4-11 세포의 절대적 반수 억제농도(ABsIC50)는 0.032μM이였다.
비교예 1
동일하게, 실시예 1 또는 실시예 9에 기재된 방법을 이용하여, 구연산, L-주석산, 황산 또는 인산으로 말레산 또는 푸마르산을 대체하여 식(I)의 화합물과 염을 형성하였다. 결과적으로 구연산, 주석산, 황산 또는 인산과 식(I)의 화합물이 염을 형성한 후, 근본 결정 형태의 고체를 수득할 수 없음을 발견하였다.
비교예 2
동일하게, 실시예 1 또는 실시예 9에 기재된 방법을 이용하여, 염산으로 말레산 또는 푸마르산을 대체하여, 식(I)의 화합물과 염을 형성하였다. 결과적으로 염산과 식(I)의 화합물이 염을 형성하여 결정 형태의 고체를 수득할 수 있었으나, 식(I)의 화합물의 흡습성이 아주 강해, 후속적인 응용을 할 수 없음을 발견하였다.
비교예 3
휘발, 냉각, 용석 등 방법으로 식(I)의 화합물 유리 염기의 무정형을 결정화한 결과, 양호한 결정 형태를 얻을 수 없었다.
휘발: 표 11에 나타낸 용매를 이용하여, 식(I)의 화합물 유리 염기를 충분히 용해시킨 후의 용액을 25℃의 진공 오븐에 넣고 진공(0.1MPa)에서 7일간 휘발시켰다. 결과는 모든 물질이 오일 젤라틴상 물질임을 발견하였으며, 이러한 오일 젤라틴상 물질에 상응한 동일한 양의 동일한 종류의 용매를 가하여 다시 용해시켜, 실온(T=20±2℃)에서 자연 휘발시켰다. 결과적으로 모두 양호한 고체상태 시료를 수득하지 못하였음을 발견하였다.
냉각: 각 플라스크에 약 50mg의 식(I)의 화합물 유리 염기를 가하고, 각각 표 12의 상이한 용매 1mL을 가하여，실온(T=20℃)에서 용해시키고，0℃에서 2시간 방치하여，석출 여부를 기록하고, 다시 -20℃로 온도를 낮춰서 밤을 새우고 석출 여부를 기록하였다. 결과는 표 12에 나타낸 바와 같다. 결과적으로 냉각 후 양호한 고체 시료를 수득할 수 없음을 발견하였다.
표 12
용석: 각 플라스크에 약 50mg의 식(I)의 화합물 유리 염기를 가하고. 각각 표 12의 상이한 용매 1mL을 가하여，실온(T=20℃)에서 용해시키고，여기에 일정한 양의 안티 용매(천천히 드롭)를 가하여，고체 석출 여부를 관찰하였다. 표 13에 나타낸 바와 같이, 결과적으로 안티 용매를 가한 후 양호한 고체 시료를 수득할 수 없음을 발견하였다.
따라서, 출원인은 대량의 실험 연구를 통해 식(I)의 화합물과 관련되는 여러가지 성능이 모두 아주 안정적이고 양호한 결정형을 발견하였으며, 각각 말레산염의 결정형 I, 결정형 1, 결정형 2, 결정형 3, 결정형 4 및 이의 푸마르산염의 결정형 A였다.
실시예 15 약학적 조성물
하기 조성분으로 결정형 1의 정제를 조제하였다.
통상적인 방법으로，식(I)의 화합물의 말레산염 결정형 1과 전분을 혼합하고 체질한 후 다시 다른 조성분과 균일하게 혼합하여 직접 타정하였다.
실시예 16 약학적 조성물
하기 조성분으로 결정형 A의 정제를 조제하였다.
통상적인 방법으로，식(I)의 화합물의 푸마르산염 결정형 A와 전분을 혼합하고 체질한 후 다시 다른 조성분과 균일하게 혼합하여 직접 타정하였다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 모두 각각의 문헌이 단독으로 인용되어 참조되는 것처럼 본 출원에 인용되어 참조된다. 또한, 본 발명의 상기 내용을 읽은 후 본 분야의 기술자는 본 발명에 대해 다양한 변동 또는 수정을 할 수 있으며, 이러한 등가 형식은 본 출원에 첨부된 권리청구 범위에서 한정된 범위내에 있음을 이해해야 한다.
Claims (24)
- 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형으로서,
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 말레산염 또는 푸마르산염인 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형. - 제1항에 있어서,
상기 식(I)의 화합물의 말레산염에서, 상기 식(I)의 화합물과 말레산염의 몰비는 1:2인 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형. - 제2항에 있어서,
상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 1이며，상기 결정형 1의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.48±0.2°, 14.26±0.2°, 19.68±0.2°, 22.44±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 포함하는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형. - 제3항에 있어서,
상기 결정형 1의 시차 주사 열량계 분석 스펙트럼은 162.45±5℃에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형. - 제2항에 있어서,
상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 2이며, 상기 결정형 2의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.02±0.2°, 5.36±0.2°, 14.04±0.2°, 20.96±0.2°, 21.42±0.2°, 23.00±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 포함하는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형. - 제5항에 있어서,
상기 결정형 2의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 159.25±5℃에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형. - 제2항에 있어서,
상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 3이며，상기 결정형 3의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.64±0.2°, 11.28±0.2°, 16.96±0.2°, 24.92±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 포함하는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형. - 제7항에 있어서,
상기 결정형 3의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 114.72±5℃에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형. - 제2항에 있어서,
상기 결정형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 4이며，상기 결정형 4의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.08±0.2°, 5.62±0.2°, 13.98±0.2°, 22.72±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 포함하는. 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형. - 제9항에 있어서,
상기 결정형 4의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 175.74±5℃에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형. - 제2항에 있어서,
상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I이며，상기 결정형 I의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.00±0.2°, 5.40±0.2°, 14.23±0.2°, 22.40±0.2°, 23.28±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 포함하는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형. - 제11항에 있어서,
상기 결정형 I의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 159.91±5℃에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형. - 제1항에 있어서,
상기 식(I)의 화합물의 푸마르산염에서, 식(I)의 화합물과 푸마르산의 몰비는 2:1인 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형. - 제13항에 있어서,
상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 푸마르산염의 결정형 A이며，상기 결정형 A의 분말 X선 회절 스펙트럼은 14.24±0.2°, 19.44±0.2°, 21.24±0.2°, 23.77±0.2°, 24.57±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는 회절각 2θ(°)값을 포함하는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형. - 제14항에 있어서,
상기 결정형 A의 시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 218.67±5℃에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형. - 제1 내지 15항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정다형과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- CDK19에 관련되는 질환을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하기 위한 제1 내지 15항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형 또는 제16항에 따른 약학적 조성물의 용도.
- 제17항에 있어서,
상기 CDK19에 관련되는 질환은 암인 것을 특징으로 하는 용도. - 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법으로서,
상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I이고,
(1) 식(I)의 화합물과 말레산을 유기 용매에서 교반하여, 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I를 형성하는 단계를 포함하며, 상기 식(I)의 화합물과 말레산의 몰비는 1:2인 제11항에 따른 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법. - 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법으로서,
상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 1이며,
(1) 식(I)의 화합물과 말레산을 유기 용매에서 교반하여, 식(I)의 화합물의 말레산염을 형성하는 단계； 여기서，식(I)의 화합물과 말레산의 몰비는 1:2이며；
(2a) 단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염을 제 1 결정 용매에 용해시켜, 식(I)의 화합물의 말레산염을 함유하는 용액을 수득하는 단계；
(3a) 단계(2a)에서 수득된 용액을 결정화시키며, 결정화시킨 후 고체를 수집하여, 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 1을 수득하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제3항에 따른 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법. - 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법으로서,
상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 2이며,
(1) 식(I)의 화합물과 말레산을 유기 용매에서 교반하여, 식(I)의 화합물의 말레산염을 형성하는 단계； 여기서，식(I)의 화합물과 말레산염의 몰비는 1:2이며；
(2b) 0 내지 50℃에서，단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염을 제 2 결정 용매에서 교반하며； 다음 여과하여 고체를 수집하여 식(I)의 화합물의 말레산염을 함유하는 결정형 2를 수득하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제5항에 따른 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법. - 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법으로서,
상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 3이며,
(1) 식(I)의 화합물과 말레산을 유기 용매에서 교반하여 식(I)의 화합물의 말레산염을 형성하는 단계； 여기서，식(I)의 화합물과 말레산염의 몰비는 1:2이며；
(2c) 45 내지 55℃에서，단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염을 제 3 결정 용매에서 교반하며； 다음 여과하여 고체를 수집하여, 식(I)의 화합물의 말레산염을 함유하는 결정형 3을 수득하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제7항에 따른 상기 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법. - 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법으로서,
상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 말레산염의 결정형 4이며,
(1) 식(I)의 화합물과 말레산을 유기 용매에서 교반하여，식(I)의 화합물의 말레산염을 형성하는 단계, 여기서，식(I)의 화합물과 말레산염의 몰비는 1:2이며；
(2d) 20 내지 60℃에서，단계(1)에서 수득된 식(I)의 화합물의 말레산염을 제 4 결정 용매에서 교반하고； 다음 여과하여 고체를 수집하여식(I)의 화합물의 말레산염을 포함하는 결정형 4를 수득하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제9항에 따른 상기 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법. - 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법으로서,
상기 결정다형은 식(I)의 화합물의 푸마르산염의 결정형A이며,
(a) 40 내지 60℃에서，식(I)의 화합물과 푸마르산을 유기 용매에서 교반하는 단계；
(b) 다음 혼합계를 10 내지 30℃로 온도를 낮춰 교반하고； 다음 여과하여 고체를 수집하여, 식(I)의 화합물의 푸마르산염의 결정형 A를 수득하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제14항에 따른 상기 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정다형의 제조방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910489946 | 2019-06-06 | ||
| CN201910489946.1 | 2019-06-06 | ||
| PCT/CN2020/094527 WO2020244612A1 (zh) | 2019-06-06 | 2020-06-05 | Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220016949A true KR20220016949A (ko) | 2022-02-10 |
Family
ID=73653127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227000035A KR20220016949A (ko) | 2019-06-06 | 2020-06-05 | Cdk9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220315576A1 (ko) |
| EP (1) | EP3981768A4 (ko) |
| JP (1) | JP7314319B2 (ko) |
| KR (1) | KR20220016949A (ko) |
| CN (1) | CN113966332A (ko) |
| AU (1) | AU2020288270B2 (ko) |
| BR (1) | BR112021024506A2 (ko) |
| CA (1) | CA3142444A1 (ko) |
| WO (1) | WO2020244612A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116270644A (zh) * | 2023-05-22 | 2023-06-23 | 劲方医药科技(上海)有限公司 | Cdk9抑制剂与bcl-2抑制剂联用的药物组合及其用途 |
| CN116270658B (zh) * | 2023-05-24 | 2023-10-27 | 劲方医药科技(上海)有限公司 | Cdk9抑制剂与btk抑制剂联用的药物组合及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2396079A1 (en) | 2000-01-07 | 2001-07-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
| US20130324530A1 (en) | 2010-11-17 | 2013-12-05 | Novartis Ag | 3-(aminoaryl)-pyridine compounds |
| TWI589576B (zh) | 2011-07-15 | 2017-07-01 | 諾華公司 | 氮雜－雙環二芳基醚之鹽類及製造彼等或其前驅物之方法 |
| CN108727363B (zh) * | 2017-04-19 | 2020-06-19 | 劲方医药科技(上海)有限公司 | 一种新型细胞周期蛋白依赖性激酶cdk9抑制剂 |
-
2020
- 2020-06-05 US US17/596,227 patent/US20220315576A1/en active Pending
- 2020-06-05 CN CN202080041493.7A patent/CN113966332A/zh active Pending
- 2020-06-05 AU AU2020288270A patent/AU2020288270B2/en active Active
- 2020-06-05 EP EP20819010.8A patent/EP3981768A4/en active Pending
- 2020-06-05 CA CA3142444A patent/CA3142444A1/en active Pending
- 2020-06-05 WO PCT/CN2020/094527 patent/WO2020244612A1/zh unknown
- 2020-06-05 KR KR1020227000035A patent/KR20220016949A/ko not_active Application Discontinuation
- 2020-06-05 BR BR112021024506A patent/BR112021024506A2/pt unknown
- 2020-06-05 JP JP2021572289A patent/JP7314319B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3981768A4 (en) | 2023-07-12 |
| CN113966332A (zh) | 2022-01-21 |
| WO2020244612A1 (zh) | 2020-12-10 |
| EP3981768A1 (en) | 2022-04-13 |
| JP2022535870A (ja) | 2022-08-10 |
| JP7314319B2 (ja) | 2023-07-25 |
| AU2020288270A1 (en) | 2022-02-03 |
| BR112021024506A2 (pt) | 2022-01-18 |
| AU2020288270B2 (en) | 2023-07-13 |
| US20220315576A1 (en) | 2022-10-06 |
| CA3142444A1 (en) | 2020-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8269003B2 (en) | Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof | |
| US7732601B2 (en) | Crystalline polymorphs of methanesulfonic acid addition salts of Imatinib | |
| RU2733412C2 (ru) | Поликристаллическая форма свободного основания или соли присоединения кислоты ингибитора egfr, способ её получения и применение | |
| US9895377B2 (en) | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof | |
| EP3248983B1 (en) | Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor | |
| KR20120051702A (ko) | Ｎ-〔３-플루오로-４-(｛６-(메틸옥시)-７-〔(３-모르폴린-４-일프로필)옥시〕퀴놀린-４-일｝옥시)페닐〕-ｎ''-(４-플루오로페닐)시클로프로판-１,１-디카르복사미드의 결정형 | |
| KR20220005631A (ko) | C-met 조절제 약제학적 조성물 | |
| TW201402563A (zh) | 一種酪胺酸激酶抑制劑的二馬來酸鹽的第ｉ型結晶及製備方法 | |
| AU2009315614A1 (en) | New crystal form of sunitinib malate | |
| WO2016124067A1 (zh) | 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的羟乙基磺酸盐、其结晶形式及制备方法 | |
| KR102516745B1 (ko) | Ｃ-Ｍｅｔ 억제제의 결정질 유리 염기 또는 이의 결정질 산 염, 및 이들의 제조방법 및 용도 | |
| KR20220016949A (ko) | Cdk9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도 | |
| WO2016090257A1 (en) | Salts and crystalline forms of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8h)-one (palbociclib) | |
| WO2018117267A1 (ja) | 置換ピペリジン化合物の塩 | |
| US9884856B2 (en) | Crystal form of Dabrafenib mesylate and preparation method thereof | |
| TW201638090A (zh) | 一種週期素依賴性蛋白激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法 | |
| TWI809330B (zh) | Cdk9抑制劑的多晶型物及其製法和用途 | |
| US9365559B2 (en) | Crystal form of Dabrafenib and preparation method of use thereof | |
| CN106029664A (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂的苹果酸盐的结晶形式及其制备方法 | |
| JP6656505B2 (ja) | オービットアジン−フマル酸塩、水和物、結晶形及びその調製方法 | |
| TW202340184A (zh) | Cdk9抑制劑的多晶型物及其製法和用途 | |
| KR20190064589A (ko) | 4-(2-((1r,2r)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-n-메틸피콜린아미드의 결정질 형태 | |
| CN107629048B (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂的苹果酸盐的结晶形式及其制备方法 | |
| WO2014177011A1 (zh) | 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |