JP7355834B2 - 固体形態のfgfr阻害剤化合物およびその製造方法 - Google Patents
固体形態のfgfr阻害剤化合物およびその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7355834B2 JP7355834B2 JP2021547542A JP2021547542A JP7355834B2 JP 7355834 B2 JP7355834 B2 JP 7355834B2 JP 2021547542 A JP2021547542 A JP 2021547542A JP 2021547542 A JP2021547542 A JP 2021547542A JP 7355834 B2 JP7355834 B2 JP 7355834B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound represented
- crystal
- compound
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Description
(a)式(I)で示される化合物をニトリル系溶媒またはエステル系溶媒に加えるステップと、
(b)30~50℃で40~55時間撹拌するステップと、
(c)式(I)で示される化合物のA結晶形を分離するステップと、を含む、上記の式(I)で示される化合物のA結晶形の製造方法を提供する。
(a)式(I)で示される化合物のA結晶形をアルコール系溶剤またはアルコール系溶剤と水の混合溶剤に加えるステップと、
(b)30~50℃で5~30時間撹拌するステップと、
(c)10~20℃で3~10時間放置するステップと、
(d)式(I)で示される化合物のB結晶形を分離するステップと、を含む、上記の式(I)で示される化合物のB結晶形の製造方法を提供する。
定義及び説明
機器モデル:Bruker D8 advance シリーズのX線回折装置
測定方法:約10~20mgのサンプルをXRPD測定に用いる。
詳細なXRPDパラメータは次のとおりである:
ライトパイプ:Cu,kα,(λ=1.54056A).
イトパイプ電圧:40kV、ライトパイプ電流:40mA
発散スリット:0.60mm
検出器スリット:10.50mm
発散防止スリット:7.10mm
走査範囲:3-40deg
ステップ直径:0.02deg
ステップサイズ:0.12秒
サンプルトレイの回転速度:15rpm。
機器モデル:TA Q2000型示差走査熱量計
測定方法:サンプル(0.5~1mg)をDSCアルミニウム鉢に置いて測定を行い、方法は、25℃~300℃、10℃/分であり、m-DSC加熱速度を2℃/分とした。
機器モデル:TA Q5000熱重量分析装置
測定方法:サンプル(2~5mg)をTGA白金鉢内に置いて測定を行い、25mL/minN2の条件下で、10℃/minの加熱速度で、サンプルを室温から350℃まで、或いは20%の重量減少があるまで、加熱する。
ステップ2:化合物A1-2の合成
ステップ3:化合物A1の合成
実施例1 式(I)で示される化合物の合成
ステップ2:化合物WX001-2の合成
ステップ3:式(I)で示される化合物の合成
実施例2:A結晶形の製造
実施例3:B結晶形の製造
実施例4:式(I)で示される化合物のB結晶形の吸湿性についての調査
SMS DVS Advantage動的蒸気吸着装置
10~15mgの式(I)で示される化合物のB結晶形を取り、DVSサンプルトレイで測定した。
式(I)で示される化合物のB結晶形のDVSパターンは、図7に示され、25℃、80%湿度における重量増加が△W=0.1928%であった。
式(I)で示される化合物のB結晶形は、25℃および80%RH下での吸湿による重量増加が0.1928%であり、吸湿性がないかほとんどなかった。
実験例1:野生型キナーゼのin vitro阻害活性の評価
実験例2:変異型キナーゼのinvitro阻害活性の評価
ビーグル犬体内における化合物の薬物動態を測定した。
ビーグル犬(雄性)
2匹の溶出ビーグル犬を選択して一つのグループにした。化合物を指定された製剤に調製した。静注用ビヒクルは、DMSO:ポリエチレングリコール400(PEG400):生理食塩水=10:40:50(体積比)または10%DMSO/10%solutol/80%水を使用し、経口投与用ビヒクルは、0.5%メチルセルロース(MC)+0.2%Tweenを使用した。製剤を所定の投与量で動物に強制経口投与した。
データ処理:
消失相半減期(T1/2)、体内における薬物の0時点から最終測定時点までの平均滞留時間(MRT0-last)、体内における薬物の0時点から無限大時間までの平均滞留時間(MRT0-inf)、0時点から最終測定時点までの時間―血漿中濃度曲線下面積(AUC0-last)、0時点から無限大時間までの時間―血漿中濃度曲線下面積(AUC0-inf)
受試化合物の実験結果は、表7に示される。
式(I)で示される化合物はイヌの薬物動態指数が良好であった。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
[請求項1]
固体形態の式(I)で示される化合物。
結晶形態である、請求項1に記載の固体形態の式(I)で示される化合物。
[請求項3]
上記の式(I)で示される化合物のA結晶形であり、
X線粉末回折パターンにおいては、6.37±0.2°、9.90±0.2°、19.07±0.2°の2θに回折ピークを有する、請求項1または2に記載の固体形態の式(I)で示される化合物。
[請求項4]
X線粉末回折パターンにおいては、6.37±0.2°、9.90±0.2°、12.74±0.2°、13.35±0.2°、14.26±0.2°、16.31±0.2°、19.07±0.2°、21.83±0.2°の2θに回折ピークを有する、請求項3に記載の式(I)で示される化合物のA結晶形。
[請求項5]
XRPDパターンが図1に示される、請求項4に記載の式(I)で示される化合物のA結晶形。
[請求項6]
示差走査熱量曲線においては、141.05℃±5℃で吸熱ピークを有する、請求項3ないし5のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のA結晶形。
[請求項7]
DSC曲線が図2に示される、請求項6に記載の式(I)で示される化合物のA結晶形。
[請求項8]
熱重量解析曲線においては、124.65±3℃で重量減少が1.232%となる、請求項3ないし7のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のA結晶形。
[請求項9]
TGAパターンが図3に示される、請求項8に記載の式(I)で示される化合物のA結晶形。
[請求項10]
(a)式(I)で示される化合物をニトリル系溶媒またはエステル系溶媒に加えるステップと、
(b)30~50℃で40~55時間撹拌するステップと、
(c)式(I)で示される化合物のA結晶形を分離するステップと、
を含む、請求項3ないし9のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のA結晶形の製造方法。
[請求項11]
前記ニトリル系溶剤は、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリルから選ばれる、請求項10に記載の製造方法。
[請求項12]
前記エステル系溶媒は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル及びギ酸エチルから選ばれる、請求項10に記載の製造方法。
[請求項13]
式(I)で示される化合物のB結晶形であり、
X線粉末回折パターンにおいて、9.14±0.2°、15.07±0.2°の2θに回折ピークを有する、請求項1または2に記載の式(I)で示される固体形態の化合物。
[請求項14]
X線粉末回折パターンにおいては、9.14±0.2°、11.05±0.2°、13.25±0.2°、15.07±0.2°、16.47±0.2°、18.31±0.2°、22.29±0.2°の2θに回折ピークを有する、請求項13に記載の式(I)で示される化合物のB結晶形。
[請求項15]
XRPDパターンが図4に示される、請求項14に記載の式(I)で示される化合物のB結晶形。
[請求項16]
示差走査熱量曲線においては、174.09℃±5℃に吸熱ピークの開始点を有する、請求項13ないし15のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のB結晶形。
[請求項17]
DSC曲線が図5に示される、請求項16に記載の式(I)で示される化合物のB結晶形。
[請求項18]
熱重量解析曲線においては、169.70±3℃で重量減少が0.432%となる、請求項13~17のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のB結晶形。
[請求項19]
TGAパターンが図6に示される、請求項18に記載の式(I)で示される化合物のB結晶形。
[請求項20]
(a)式(I)で示される化合物のA結晶形をアルコール系溶剤またはアルコール系溶剤と水の混合溶剤に加えるステップと、
(b)30~50℃で5~30時間撹拌するステップと、
(c)10~20℃で3~10時間放置するステップと、
(d)式(I)で示される化合物のB結晶形を分離するステップと、を含む、請求項13~19のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のB結晶形の製造方法。
[請求項21]
前記アルコール系溶剤は、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選ばれる、請求項20に記載の製造方法。
[請求項22]
前記アルコール系溶剤と水の混合溶剤は、メタノールと水の混合溶剤、エタノールと水の混合溶剤およびイソプロパノールと水の混合溶剤から選ばれる、請求項20に記載の製造方法。
[請求項23]
請求項1に記載の固体形態の式(I)で示される化合物、請求項2に記載の結晶形態的式(I)で示される化合物、請求項3~9のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のA結晶形、および請求項13~19のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のB結晶形のFGFRに関する疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
[請求項24]
FGFRに関する疾患は固形腫瘍である、請求項23に記載の使用。
Claims (13)
- 式(I)で示される化合物の結晶。
- 上記の式(I)で示される化合物のA結晶であり、
X線粉末回折パターンにおいて6.37±0.2°、9.90±0.2°、19.07±0.2°の2θに回折ピークを有する、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の結晶。 - X線粉末回折パターンにおいて6.37±0.2°、9.90±0.2°、12.74±0.2°、13.35±0.2°、14.26±0.2°、16.31±0.2°、19.07±0.2°、21.83±0.2°の2θに回折ピークを有する、請求項2に記載の式(I)で示される化合物の結晶。
- 示差走査熱量曲線において141.05℃±5℃で吸熱ピークを有する、または熱重量解析曲線において124.65±3℃で重量減少が1.232%となる、請求項2または3に記載の式(I)で示される化合物の結晶。
- (a)式(I)で示される化合物をニトリル系溶媒またはエステル系溶媒に加えるステップと、
(b)30~50℃で40~55時間撹拌するステップと、
(c)式(I)で示される化合物のA結晶を分離するステップと、
を含む、請求項2~4のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物の結晶の製造方法。 - 前記ニトリル系溶剤は、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリルから選ばれる、前記エステル系溶媒は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル及びギ酸エチルから選ばれる、請求項5に記載の製造方法。
- 式(I)で示される化合物のB結晶であり、
X線粉末回折パターンにおいて、9.14±0.2°、15.07±0.2°の2θに回折ピークを有する、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の結晶。 - X線粉末回折パターンにおいて、9.14±0.2°、11.05±0.2°、13.25±0.2°、15.07±0.2°、16.47±0.2°、18.31±0.2°、22.29±0.2°の2θに回折ピークを有する、請求項7に記載の式(I)で示される化合物の結晶。
- 示差走査熱量曲線において174.09℃±5℃に吸熱ピークの開始点を有する、または熱重量解析曲線において169.70±3℃で重量減少が0.432%となる、請求項7または8に記載の式(I)で示される化合物の結晶。
- (a)請求項2~4のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物の結晶をアルコール系溶剤またはアルコール系溶剤と水の混合溶剤に加えるステップと、
(b)30~50℃で5~30時間撹拌するステップと、
(c)10~20℃で3~10時間放置するステップと、
(d)式(I)で示される化合物のB結晶を分離するステップと、を含む、請求項7~9のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物の結晶の製造方法。 - 前記アルコール系溶剤は、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選ばれ、前記アルコール系溶剤と水の混合溶剤は、メタノールと水の混合溶剤、エタノールと水の混合溶剤およびイソプロパノールと水の混合溶剤から選ばれる、請求項10に記載の製造方法。
- 請求項1に記載の式(I)で示される化合物の結晶、請求項2~4のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物の結晶、および請求項7~9のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物の結晶のFGFRに関する疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
- FGFRに関する疾患は固形腫瘍である、請求項12に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910117530.7 | 2019-02-15 | ||
CN201910117530 | 2019-02-15 | ||
PCT/CN2020/075322 WO2020164603A1 (zh) | 2019-02-15 | 2020-02-14 | 固体形式的fgfr抑制剂化合物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022520629A JP2022520629A (ja) | 2022-03-31 |
JP7355834B2 true JP7355834B2 (ja) | 2023-10-03 |
Family
ID=72045201
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021547542A Active JP7355834B2 (ja) | 2019-02-15 | 2020-02-14 | 固体形態のfgfr阻害剤化合物およびその製造方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220177475A1 (ja) |
EP (1) | EP3925960B1 (ja) |
JP (1) | JP7355834B2 (ja) |
KR (1) | KR20210126634A (ja) |
CN (1) | CN113454087B (ja) |
AU (1) | AU2020220512B2 (ja) |
CA (1) | CA3130247C (ja) |
WO (1) | WO2020164603A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114641293A (zh) * | 2019-11-08 | 2022-06-17 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种fgfr抑制剂的用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015500315A (ja) | 2011-12-15 | 2015-01-05 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換ベンゾチエニル−ピロロトリアジンおよび癌の処置におけるその使用 |
JP2015500307A (ja) | 2011-12-15 | 2015-01-05 | バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフトBayer Pharma Aktiengesellschaft | 二置換ベンゾチエニル−ピロロトリアジンおよびfgfr阻害剤としてのその使用 |
JP2015508087A (ja) | 2012-02-23 | 2015-03-16 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換ベンゾチエニル−ピロロトリアジンおよびその使用 |
JP2020532500A (ja) | 2017-08-15 | 2020-11-12 | 石薬集団中奇制薬技術(石家庄)有限公司CSPC ZHONGQI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY(SHIJIAZHUANG)CO.,Ltd. | Fgfr阻害剤及びその医薬品の用途 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10124003B2 (en) * | 2013-07-18 | 2018-11-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for FGFR inhibitor-resistant cancer |
-
2020
- 2020-02-14 WO PCT/CN2020/075322 patent/WO2020164603A1/zh unknown
- 2020-02-14 KR KR1020217028022A patent/KR20210126634A/ko active Search and Examination
- 2020-02-14 AU AU2020220512A patent/AU2020220512B2/en active Active
- 2020-02-14 US US17/310,610 patent/US20220177475A1/en active Pending
- 2020-02-14 CN CN202080014076.3A patent/CN113454087B/zh active Active
- 2020-02-14 CA CA3130247A patent/CA3130247C/en active Active
- 2020-02-14 JP JP2021547542A patent/JP7355834B2/ja active Active
- 2020-02-14 EP EP20755136.7A patent/EP3925960B1/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015500315A (ja) | 2011-12-15 | 2015-01-05 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換ベンゾチエニル−ピロロトリアジンおよび癌の処置におけるその使用 |
JP2015500307A (ja) | 2011-12-15 | 2015-01-05 | バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフトBayer Pharma Aktiengesellschaft | 二置換ベンゾチエニル−ピロロトリアジンおよびfgfr阻害剤としてのその使用 |
JP2015508087A (ja) | 2012-02-23 | 2015-03-16 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換ベンゾチエニル−ピロロトリアジンおよびその使用 |
JP2020532500A (ja) | 2017-08-15 | 2020-11-12 | 石薬集団中奇制薬技術(石家庄)有限公司CSPC ZHONGQI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY(SHIJIAZHUANG)CO.,Ltd. | Fgfr阻害剤及びその医薬品の用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2020220512B2 (en) | 2023-08-24 |
JP2022520629A (ja) | 2022-03-31 |
WO2020164603A1 (zh) | 2020-08-20 |
CN113454087A (zh) | 2021-09-28 |
US20220177475A1 (en) | 2022-06-09 |
AU2020220512A1 (en) | 2021-09-09 |
CN113454087B (zh) | 2023-01-03 |
EP3925960B1 (en) | 2023-07-26 |
EP3925960A4 (en) | 2022-04-27 |
EP3925960A1 (en) | 2021-12-22 |
KR20210126634A (ko) | 2021-10-20 |
CA3130247A1 (en) | 2020-08-20 |
CA3130247C (en) | 2024-02-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10160759B2 (en) | Hydroxyethyl sulfonate of cyclin-dependent protein kinase inhibitor, crystalline form thereof and preparation method therefor | |
US20230250068A1 (en) | Crystalline forms of a jak2 inhibitor | |
EP4011867B1 (en) | Crystal forms c and e of pyrazin-2(1h)-one compound and preparation method therefor | |
CN109593102B (zh) | 一种氘代二苯氨基嘧啶类化合物的制备方法及其晶型 | |
JP7355834B2 (ja) | 固体形態のfgfr阻害剤化合物およびその製造方法 | |
EP3812386A1 (en) | Crystal form of compound for inhibiting the activity of cdk4/6 and use thereof | |
EP4011869B1 (en) | Crystal form d of pyrazine-2(1h)-ketone compound and preparation method therefor | |
US11299462B2 (en) | Crystal form of oxopicolinamide derivative and preparation method therefor | |
WO2020191283A1 (en) | Crystalline and amorphous forms of n-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof | |
JP2022517842A (ja) | 7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の新規な結晶形態 | |
RU2810067C2 (ru) | Соединение ингибитора FGFR в твердой форме и способ его получения | |
EP3419964B1 (en) | Crystalline modifications of methyl (3z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino} phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indole-6-carboxylate salts and methods of preparation thereof | |
EA043251B1 (ru) | Кристаллическая форма соединения для ингибирования активности cdk4/6 и ее применение | |
CN110903291A (zh) | 一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物的盐、盐的晶型及制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220325 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230320 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230324 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230620 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230905 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230921 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7355834 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |