JP2024038251A - 抗ｐｄ－１抗体によるがんの処置方法 - Google Patents

Abstract

【課題】患者にとってより都合の良い、安全且つ有効用量の抗ＰＤ－１抗体の投与を可能とする、がんの処置方法を提供する。【解決手段】約６週間に１回患者に特定量のＰＤ－１アゴニスト、例えば抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片（例えばペンブロリズマブ）を投与することを含む、患者におけるがんの処置方法である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片の量は、約４００ｍｇである。ある種の実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、ペンブロリズマブ又はそれの抗原結合性断片である。１用量の抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片を含む組成物及びキット、並びにがんを処置するためのそれの使用も提供される。【選択図】図２

Description

本発明は、がん治療に有用な療法に関する。特に、本発明は、本明細書で具体的に記載
の投与計画を用いて、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片を、処置を必要とする患者に投
与することを含む、がんの処置方法に関するものである。

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年２月１３日出願の米国暫定特許出願第６２／６３０，０３８号及び
２０１８年９月１８日出願の米国暫定特許出願第６２／７３２，８３８号（これらの内容
は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）の恩恵を主張するものである。

電子的に提出された配列表に関する記載
本願の配列表は、ファイル名「２４５６７ＷＯＰＣＴ－ＳＥＱＬＩＳＴ－２５ＪＡＮ２
０１９．ＴＸＴ」（作成日：２０１９年１月２５日、サイズ：２３．７ｋｂ）でのＡＳＣ
ＩＩフォーマットの配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出されている。ＥＦ
Ｓ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本願の一部であり、参照によってその全体が本
明細書に組み込まれる。

ＰＤ－１は、免疫制御及び末梢性寛容の維持において重要なプレイヤーとして認識され
ている。ＰＤ－１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞及びＮＫＴ細胞上に中程度に発現しており
、リンパ球、単球及び骨髄系細胞上のＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達により上昇する（Ｓ
ｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ
ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ １ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔ
ｉｎｇ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｎａｔｕｒｅ Ｉ
ｍｍｕｎｏｌｏｇ （２００７） ８：２３９－２４５）。

ＰＤ－１に対する二つの公知のリガンドであるＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ
２（Ｂ７－ＤＣ）は、各種組織で生じるヒトのがんにおいて発現される。例えば、卵巣が
ん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、肝臓がん及びメラノーマの大規模サンプルセッ
トにおいて、ＰＤ－Ｌ１発現は、その後の処置とは無関係に、予後不良及び全生存期間の
低減と相関することが示された（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ． ８（８
）：７９３－８００（２００２）；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈ
ａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ． ４９：２５１８－２５２５（２００８）；Ｇｈｅｂｅｈ
ｅｔ ａｌ． Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ８：１９０－１９８（２００６）；Ｈａｍａｎｉ
ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０
４：３３６０－３３６５（２００７）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅ
ｒ ５：２０６－２１１（２００６）；Ｎｏｍｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３：２１５１－２１５７（２００７）；Ｏｈｉｇａｓｈｉ
ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１：２９４７－２
９５３（２００５）；Ｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ １０９：１４９９－
１５０５（２００７）；Ｓｈｉｍａｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃ
ｅｒ １２１：２５８５－２５９０（２００７）；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ．
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：９７１－９７９（２００９）；Ｎａｋａｎｉｓ
ｈｉ Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５６：１１７３
－１１８２（２００７）；及びＨｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ００：１－９
（２０１０））。

同様に、腫瘍浸潤性リンパ球上でのＰＤ－１発現は、乳がん及びメラノーマにおける機
能障害Ｔ細胞を特徴付けること（Ｇｈｅｂｅｈ ｅｔ ａｌ， ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ．
２００８ ８：５７１４－１５（２００８）；Ａｈｍａｄｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，
Ｂｌｏｏｄ １１４：１５３７－１５４４（２００９））、並びに、腎臓がんにおける
予後不良と相関することが見出された（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：１７５７－１７６１（２００７））。
それゆえに、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、Ｔ細胞活性化を減弱して免疫監視を回避
するためにＰＤ－１を発現するＴ細胞と相互作用し、それによって腫瘍に対する免疫応答
障害に寄与することが提唱されている。

ＰＤ－１軸を標的とする免疫チェックポイント治療は、複数のヒトのがんにおいて臨床
応答に画期的な改良をもたらした（Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ
Ｍｅｄ ２０１２， ３６６：２４５５－６５；Ｇａｒｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｎ Ｅｎｇ
ｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２：２０１８－２８；Ｈａｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，
Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３，３６９：１３４－４４；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａ
ｌ．， Ｌａｎｃｅｔ ２０１４，３８４：１１０９－１７；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ
．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２：２５２１－３２；Ｒｏｂｅｒｔ
ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２：３２０－３０；Ｔ
ｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２， ３６６：２
４４３－５４；Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１
４， ３２：１０２０－３０；Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍ
ｅｄ ２０１３， ３６９：１２２－３３）。ＰＤ－１軸を標的とする免疫療法には、Ｐ
Ｄ－１受容体に対するモノクローナル抗体（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標名）（ペンブロリズ
マブ），Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， ＮＪ，
ＵＳＡ、及び、ＯＰＤＩＶＯ（商標名）（ニボルマブ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ
Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ， ＵＳＡ）、さらに
、ＰＤ－Ｌ１リガンドに結合するもの（ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標
名）（アテゾリズマブ）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ
， ＵＳＡ；ＩＭＦＩＮＺＩ（商標名）（デュルバルマブ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＤＥ； ＢＡＶＥ
ＮＣＩＯ（商標名）（アベルマブ）， Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，
Ｇｅｒｍａｎｙ）などがある。両方の治療アプローチとも、多くのがんの種類において
抗腫瘍効果が実証されている。

Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ １ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ （２００７） ８：２３９－２４５． Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ． ８（８）：７９３－８００（２００２）． Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ． ４９：２５１８－２５２５（２００８）． Ｇｈｅｂｅｈ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ８：１９０－１９８（２００６）． Ｈａｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０４：３３６０－３３６５（２００７）． Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ５：２０６－２１１（２００６）． Ｎｏｍｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３：２１５１－２１５７（２００７）． Ｏｈｉｇａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１：２９４７－２９５３（２００５）． Ｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ １０９：１４９９－１５０５（２００７）． Ｓｈｉｍａｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ １２１：２５８５－２５９０（２００７）． Ｇａｏ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：９７１－９７９（２００９）． Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５６：１１７３－１１８２（２００７）． Ｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ００：１－９（２０１０）． Ｇｈｅｂｅｈ ｅｔ ａｌ， ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ． ２００８ ８：５７１４－１５（２００８）． Ａｈｍａｄｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １１４：１５３７－１５４４（２００９）． Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：１７５７－１７６１（２００７）． Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２， ３６６：２４５５－６５． Ｇａｒｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２：２０１８－２８． Ｈａｍｉｄ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３，３６９：１３４－４４． Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ ２０１４，３８４：１１０９－１７． Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２：２５２１－３２． Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２：３２０－３０． Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２， ３６６：２４４３－５４． Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４， ３２：１０２０－３０． Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３， ３６９：１２２－３３．

患者にとってより都合の良い、安全且つ有効用量の抗ＰＤ－１抗体の投与を可能とする
さらなる投与スケジュールを開発することが有益であると考えられる。

本発明は、投与スケジュールが安全且つ有効用量の抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合
性断片を提供すると予想される、抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断片によりがん患
者を治療するための代替の低回数の投与計画を提供する。具体的には、本発明は、６週間
に１回、患者に対して抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断片約４００ｍｇを投与する
ことを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、当該抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結
合性断片が、（ａ）配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖相補性決
定領域（ＣＤＲ）及び配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ
；又は（ｂ）配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及
び配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含む方法を
提供する。本発明の好ましい実施形態において、抗体又は抗原結合性断片はペンブロリズ
マブである。

本発明の実施形態において、患者に投与される抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断
片の量は約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗体又は抗原
結合性断片の量は約４００ｍｇである。さらなる実施形態において、抗体又は抗原結合性
断片の量は４００ｍｇである。

本明細書における上記処置方法、組成物及び使用の全てにおいて、前記ＰＤ－１抗体又
は抗原結合性断片は、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を阻害し、好ましくはＰＤ－Ｌ２の
ＰＤ－１への結合も阻害する。本発明の処置方法、組成物及び使用の一部の好ましい実施
形態において、ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片は、ＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－
Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態にお
いて、抗ＰＤ－１抗体は重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖及び軽鎖は、図１に示したアミノ
酸配列を含む（配列番号５及び配列番号１０）。

上記処置方法、組成物及び使用のいずれかの一部の実施形態において、前記がんは、Ｐ
Ｄ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の一方又は両方を発現する。一部の実施形態において、ＰＤ－Ｌ
１発現は、がんで上昇する。

本明細書に記載の方法のいずれかのある種の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗
原結合性断片は、患者に皮下投与される。

本明細書に記載の方法のいずれかの別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結
合性断片は、患者に静脈投与される。

本発明で有用である例示的な抗ＰＤ－１モノクローナル抗体についての軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列を示す図である（それぞれ、配列番号５及び１０）。軽鎖及び重鎖可変領域には下線が施してあり（配列番号４及び９）、ＣＤＲは太字であって四角で囲われている。 ４００ｍｇ Ｑ６Ｗについての定常状態でのペンブロリズマブＣｍａｘが２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ及び２００ｍｇ Ｑ３Ｗ～１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの範囲内にあることを示す図である。 定常状態でのペンブロリズマブ曝露（Ｃａｖｇ及びＣｍｉｎ）が２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ及び２００ｍｇ Ｑ３Ｗと比較して４００ｍｇ Ｑ６Ｗについて同様であることを示す図である。 ２００ｍｇ、Ｑ３Ｗ、フラット（ｆｌａｔ）投与計画（上）、Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ重量基準投与計画（中央）、及びＱ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ重量基準投与計画（下）と比較した、４００ｍｇ Ｑ６Ｗ投与計画についての定常状態でのペンブロリズマブ薬物動態プロファイルを示す図である。結果は、対数スケール濃度（図４Ａ）及び直線スケール濃度（図４Ｂ）について提供されている。 ２００ｍｇ、Ｑ３Ｗ、フラット（ｆｌａｔ）投与計画（上）、Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ重量基準投与計画（中央）、及びＱ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ重量基準投与計画（下）と比較した、４００ｍｇ Ｑ６Ｗ投与計画についての定常状態でのペンブロリズマブ薬物動態プロファイルを示す図である。結果は、対数スケール濃度（図４Ａ）及び直線スケール濃度（図４Ｂ）について提供されている。

Ｉ．定義及び略称
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて用いられるとき、次の略称が適用される。

ＡＥ：有害事象
ＡＵＣｓｓ：定常状態での濃度－時間曲線下の面積
ＢＩＣＲ：盲検独立中央判定
Ｃａｖｇ，ｓｓ：定常状態での時間平均濃度
ＣＤＲ：相補性決定領域
ＣＩ：信頼区間
Ｃｍａｘ，ｓｓ：定常状態でのピーク濃度
Ｃｍｉｎ，ｓｓ：定常状態でのトラフ濃度
ＣＰＳ：複合陽性スコア
ＤＯＲ：奏功期間
ＥＣＧ：心電図
ＥＣＯＧ：米国東海岸がん臨床試験グループ
Ｅ－Ｒ：曝露（濃度）応答
ＦＦＰＥ：ホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＲ：フレームワーク領域
ＧＭ：幾何平均
ＨＣＣ：肝細胞癌
ＨＮＳＣＣ：頭頸部扁平細胞がん
ＨＬ：ホジキンリンパ腫
ＩｇＧ：免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ：免疫組織化学又は免疫組織化学的
ＩＶ：静脈
ＬＰＳ：リンパ腫率スコア
ｍＡｂ：モノクローナル抗体
ＭＣＣ：メルケル細胞癌
ＭＥＬ：メラノーマ
ＭＭＲ：ミスマッチ修復
ＭＰＳ：修正比率スコア
ＭＲＩ：磁気共鳴映像法
ＭＳＩ－Ｈ：高頻度マイクロサテライト不安定性
ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ：国立がん研究所－有害事象共通用語規準
ＮＳＣＬＣ：非小細胞肺がん
ＯＲＲ：客観的奏功率
ＯＳ：全生存率
ＰＤ：進行性疾患
ＰＤ－１：プログラム死１（別称：プログラム細胞死－１及びプログラム死受容体１）
ＰＤ－Ｌ１：プログラム細胞死１リガンド１
ＰＤ－Ｌ２：プログラム細胞死１リガンド２
ＰＦＳ：無進行生存率
ＰＫ：薬物動態（の）
Ｑ２Ｗ：２週ごとに１回投薬
Ｑ３Ｗ：３週ごとに１回投薬
Ｑ６Ｗ：６週ごとに１回投薬
ＲＣＣ：腎細胞癌
ＳＡＥ：重篤な有害事象
ＳＣ：皮下
ＴＰＳ：腫瘍率スコア
Ｖ_Ｈ：免疫グロブリン重鎖可変領域
Ｖ_Ｌ：免疫グロブリン軽鎖可変領域
本発明がより容易に理解され得るように、ある種の技術用語及び科学用語を下記で具体
的に定義する。本文書中の別の箇所で具体的に定義されない限り、本明細書中で用いられ
る全ての他の技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通例的に
理解される意味を持つ。

「又は」という場合、それは、文脈が示された可能なもののうちの一つを明らかに指示
しない限り、いずれか又は両方の可能なものを示す。場合により、「及び／又は」は、い
ずれか又は両方の可能なものを強調するために用いた。

添付の特許請求の範囲を包含する本明細書中で用いられるとき、言葉の単数形、例えば
「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別の意味を指示しない限り、それら
の対応する複数形の言及を包含する。

「約」という用語は、物質又は組成物の量（例えばｍｇ）、又は方法における段階を特
徴付けるパラメータの値などを修飾する場合、例えば、物質若しくは組成物の調製、特性
決定及び／又は使用に関与する代表的な測定、取り扱い及びサンプリング手順により；こ
れらの手順における不慮の誤りにより；組成物を製造若しくは使用するのに又は手順を行
うのに用いられる成分の製造、原料若しくは純度における相違などにより、生じ得る数量
における変動を指す。ある種の実施形態において、「約」は、±０．１％、±０．５％、
±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±６％、±７％、±８％、±９％又は±１０
％の変動を意味し得る。「約４００ｍｇ」の用量と言う場合、その用量は、３６０ｍｇ～
４４０ｍｇ、３７０ｍｇ～４３０ｍｇ、３８０ｍｇ～４２０ｍｇ、３９０ｍｇ～４１０ｍ
ｇ、３９５ｍｇ～４０５ｍｇ、４００ｍｇ～４４０ｍｇ、又は３９０ｍｇ～４４０ｍｇで
あることができる。別の実施形態において、その用量は、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７
０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、
４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍ
ｇ、又は４４０ｍｇであることができる。治療処置計画における投与間の時間量（即ち、
抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断片の投与間の時間量、例えば「約６週間」（本明
細書においては、「約６週間ごと」と互換的に使用される））に言及する場合、「約」は
、６週の目標日辺りの患者／臨床医の予定及び利用性のゆえに起こり得る言及された時間
±変動を指す。例えば、「約６週間」は、６週間±５日、６週間±４日、６週間±３日、
６週間±２日又は６週間±１日を指すことができるか、５週間２日～６週間５日を指して
も良い。

薬物動態「定常状態」は、複数投与によって薬剤濃度の蓄積が最大となっており、その
後の各用量を投与した後に全身薬剤曝露が均一であると考えられる期間であり；ペンブロ
リズマブの具体的な場合では、定常状態は、約１６週間の投与時又は投与後に達成される
。

ＡＵＣｓｓ、Ｃａｖｇ，ｓｓ及びＣｍｉｎ，ｓｓは、投与後のヒトにおける薬剤（例え
ば、ペンブロリズマブ）への全身曝露の薬物動態的尺度であり、代表的には薬物効力の鍵
（ｄｒｉｖｅｒ）であると考えられる。ＡＵＣｓｓ及びＣａｖｇ，ｓｓは、投与間隔にわ
たる平均曝露を表すが、単位に関して異なっている。「Ｃｍｉｎ，ｓｓ」は、投与間隔終
了後であって、次の用量を投与する直前に観察される最小又は最低（トラフ）薬剤濃度を
表す。

「Ｃｍａｘ，ｓｓ」は、薬剤投与後まもなく観察される最大若しくは最高（ピーク）薬
剤濃度である。静脈注入として投与されるペンブロリズマブの具体的な場合では、ピーク
濃度は注入終了後直ちに起こる。Ｃｍａｘ，ｓｓは、代表的にはドライバー・オブ・ドラ
イバー（ｄｒｉｖｅｒ ｏｆ ｄｒｉｖｅｒ）と考えられる尺度である。

「投与」及び「処置」とは、動物、ヒト、実験対象者、細胞、組織、臓器又は体液に適
用されるとき、その動物、ヒト、対象、細胞、組織、臓器又は体液への外因性の医薬、治
療剤、診断剤又は組成物の接触を指す。本明細書で用いられる場合、がんを「処置する」
又は「処置すること」は、少なくとも一つの陽性治療効果、例えば、がん細胞の数の低減
、腫瘍サイズの低下、末梢臓器へのがん細胞の浸潤速度の低下又は腫瘍転移若しくは腫瘍
増殖の速度の低下などを達成するために、抗ＰＤ－１抗体若しくは抗原結合性断片を、が
んを有する対象者又はがんと診断された対象者に投与することを意味する。「処置」には
、次のものの１以上：抗腫瘍免疫応答を誘発／増加させること、１以上の腫瘍マーカーの
数を減少させること、腫瘍若しくは血液がんの増殖又はＰＤ－１のそのリガンドＰＤ－Ｌ
１及び／若しくはＰＤ－Ｌ２への結合に関連した疾患（「ＰＤ－１関連疾患」）、例えば
がんの進行を停止又は遅延させること、ＰＤ－１関連疾患の安定化、腫瘍細胞の増殖又は
生存を阻害すること、１以上のがん性病変又は腫瘍を除去すること又はその大きさを低下
させること、１以上の腫瘍マーカーのレベルを低下させること、ＰＤ－１関連疾患の臨床
症状を寛解若しくは抑止すること、ＰＤ－１関連疾患、例えばがんなどの臨床症候の重症
度又は持続期間を低減させること、同様の未処置の患者における予想生存期間と比較して
患者の生存期間を延ばすこと、並びにがん状態又は他のＰＤ－１関連疾患の完全寛解又は
部分寛解を誘発することなどがあり得る。

がんにおける陽性治療効果は、多くの方法で測定することができる（Ｗ． Ａ． Ｗｅ
ｂｅｒ， Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． ５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９））。例えば、
腫瘍増殖阻害に関して、ＮＣＩ標準によると、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベル
である。Ｔ／Ｃ≦１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、ここでＴ／Ｃ（％）＝処
置された腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。一部の実施形態に
おいて、治療的有効量により達成される処置は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期
間（ＤＦＳ）又は全生存期間（ＯＳ）のいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍無増悪期間（
Ｔｉｍｅ ｔｏ Ｔｕｍｏｒ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）」とも呼ばれ、がんが増殖しな
い処置中及び処置後の期間を指し示し、患者が完全応答又は部分応答を経験した時間、並
びに、患者が安定疾患を経験した時間を包含する。ＤＦＳとは、患者が無病のままである
処置中及び処置後の期間をいう。ＯＳとは、ナイーブ又は未処置の個体又は患者と比較し
た平均余命の延長をいう。本発明の処置方法、組成物及び使用の実施形態は、あらゆる患
者における陽性治療効果の達成に有効でないかもしれないが、当該技術分野で知られてい
る任意の統計的検定、例えばスチューデントｔ検定、カイ二乗検定、マン及びホイットニ
ーによるＵ検定、クラスカル・ワリス検定（Ｈ－検定）、ヨンキー・テラプストラ検定並
びにウイルコクソン検定などによって求められる統計的に有意な数の対象者においては、
そうであるはずである。

「患者」（或いは、本明細書では「対象者」又は「個体」と称される）という用語は、
本発明の方法及び組成物で処置することが可能な哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イ
ヌ、ネコ、ウサギ）を指し、最も好ましくはヒトである。一部の実施形態において、患者
は、成人の患者である。他の実施形態において、患者は、小児患者である。

「抗体」という用語は、所望の生理活性又は結合活性を呈する任意の形態の抗体を指す
。従って、それは最も広い意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体（完全長の
モノクローナル抗体など）、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体及びキメラ
抗体を網羅するが、それらに限定されるものではない。「親抗体」は、所期の使用のため
の抗体の改変に先立って、例えばヒト治療剤として使用するための抗体のヒト化に先立っ
て、免疫系の抗原への曝露により得られる抗体である。

一般的に、基本的な抗体構造単位はテトラマーを含む。各テトラマーは二つの同一のポ
リペプチド鎖ペアを包含し、各ペアは一つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）及び一つの「重」
鎖（約５０～７０ｋＤａ）を持つ。各鎖のアミノ末端部分は、主として抗原認識に関与す
る約１００～１１０個以上のアミノ酸からなる可変領域を包含する。重鎖のカルボキシ末
端部分は、主としてエフェクター機能に関与する定常領域を規定し得る。代表的には、ヒ
トの軽鎖は、カッパ軽鎖及びラムダ軽鎖に分類される。さらに、ヒト重鎖は代表的にはミ
ュー、デルタ、ガンマ、アルファ又はイプシロンに分類され、それぞれ抗体のアイソタイ
プをＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥと規定する。軽鎖及び重鎖内で、可変領
域及び定常領域は約１２個以上のアミノ酸からなる「Ｊ」領域により連結され、重鎖はま
た約１０以上のアミノ酸からなる「Ｄ」領域も包含する。一般に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａ
ｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ， Ｗ．， ｅｄ．， ２ｎｄ ｅｄ．
Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ． Ｙ．（１９８９）を参照する。

各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は、抗体結合部位を形成する。それゆえに、一般的に無傷
の抗体は二つの結合部位を持つ。二機能性抗体又は二重特異性抗体を除いて、その二つの
結合部位は一般的に同じである。

代表的には、重鎖及び軽鎖両方の可変ドメインは、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ば
れる三つの高頻度可変領域を含み、これらは比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ
）内に位置する。ＣＤＲは通常フレームワーク領域と並んでおり、特異的なエピトープへ
の結合を可能にする。一般的に、Ｎ末端からＣ末端までに、軽鎖及び重鎖両方の可変ドメ
インは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。各
ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉ
ｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｋａｂａｔ， ｅｔ
ａｌ．；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅ
ｓｄａ， Ｍｄ．；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２（１９９
１）；Ｋａｂａｔ（１９７８） Ａｄｖ． Ｐｒｏｔ． Ｃｈｅｍ．３２：１－７５；Ｋ
ａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．， （１９７７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２５２：６
６０９－６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ．， （１９８７） Ｊ． Ｍｏｌ．
Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７又はＣｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ．， （１９
８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３の定義に従う。

「高頻度可変領域」という用語は、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。高
頻度可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」（即ち軽鎖可変ドメイン中のＣＤＲ
Ｌ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３、並びに重鎖可変ドメイン中のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２
及びＣＤＲＨ３）からのアミノ酸残基を含む。Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）
Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉ
ｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ，
Ｍｄを参照する（抗体のＣＤＲ領域を配列により規定している）；Ｃｈｏｔｈｉａ ａ
ｎｄ Ｌｅｓｋ（１９８７） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７も
参照する（抗体のＣＤＲ領域を構造により規定している）。「フレームワーク」又は「Ｆ
Ｒ」残基という用語は、本明細書中でＣＤＲ残基として規定される高頻度可変領域残基以
外のそれらの可変ドメイン残基を指す。

別段の断りがないかぎり、「抗体断片」又は「抗原結合性断片」とは、抗体の抗原結合
性断片、即ち完全長の抗体が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持した抗体断片、
例えば１以上のＣＤＲ領域を保持した断片をいう。抗体結合性断片の例には、限定される
ものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２及びＦｖ断片などがある。

特定の標的タンパク質「に特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較してその
標的への優先的な結合を呈する抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要と
しない。抗体の結合がサンプル中の標的タンパク質の存在を決定付けるものであれば、例
えば、偽陽性などの望ましくない結果を生じないのであれば、その抗体は所期の標的に関
して「特異的」であると考えられる。本発明において有用な抗体又はその結合性断片は、
非標的タンパク質とのアフィニティーよりも少なくとも２倍強い、好ましくは少なくとも
１０倍強い、より好ましくは少なくとも２０倍強い、及び最も好ましくは少なくとも１０
０倍強いアフィニティーを有して標的タンパク質に結合する。本明細書で用いられる場合
、所与のアミノ酸配列、例えば、成熟ヒトＰＤ－１若しくはヒトＰＤ－Ｌ１分子のアミノ
酸配列を含むポリペプチドに結合するがその配列を欠いたタンパク質に結合しない場合、
抗体は、その配列を含むポリペプチドに特異的に結合すると言われる。

「キメラ抗体」とは、重鎖及び／又は軽鎖のある部分は特定の種（例えばヒト）に由来
する抗体又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一
又は相同であるが、鎖（類）の残部は別の種（例えばマウス）に由来する抗体又は別の抗
体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同である抗体を
指し、同様に、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、かかる抗体の断片をも指す。

「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗
体は、マウス、マウス細胞又はマウス細胞に由来するハイブリドーマ中で産生された場合
はマウスの糖鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」又は「ラット抗体」とは、それぞ
れマウス又はラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。

「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えばマウス）抗体からの、並びにヒト抗体からの配列
を含有する抗体の形態をいう。かかる抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の
配列を含有する。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも一つ、代表的にはは二つの可変ド
メインの実質的に全てを含み、ここで、非ヒト免疫グロブリンのそれに相当する高頻度可
変ループの全て又は実質的に全て、及びＦＲ領域の全て又は実質的に全ては、ヒト免疫グ
ロブリン配列のそれである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少な
くとも部分を、代表的にはヒト免疫グロブリンのそれを含んでもよい。接頭辞「ｈｕｍ」
、「ｈｕ」又は「ｈ」は、ヒト化抗体を親の齧歯類抗体から区別することが必要なときに
抗体クローン名称に加えられる。齧歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親の齧歯類抗体の
ものと同じＣＤＲ配列を含むが、アフィニティーを向上させるため、ヒト化抗体の安定性
を向上させるため、又は他の理由のためにある種のアミノ酸置換が包含され得る。

「がん」、「がん性の」又は「悪性」という用語は、代表的には未制御の細胞増殖を特
徴とする哺乳動物における生理的状態を指すか又は説明するものである。がんの例には、
癌腫、リンパ腫、白血病、芽腫及び肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない
。かかるがんのより特定の例には、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん
、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多
発性骨髄腫、消化器（消化管）がん、腎臓がん、卵巣がん、肝臓がん、リンパ芽球性白血
病、リンパ性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん
、メラノーマ、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓がん、多形神経膠芽腫、子宮頸がん、脳が
ん、胃がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸癌腫及び頭頸部がんなどがあるが、これら
に限定されるものではない。本発明によって処置され得る別のがんには、試験組織試料中
でのＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２のうちの１つ又は両方の発現上昇を特徴とするものなどが
ある。

「生物療法剤」は、腫瘍維持及び／若しくは増殖を支持する又は抗腫瘍免疫応答を抑制
する任意の生体経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する生体分子、例えば
抗体又は融合タンパク質などを意味する。

「ＣＤＲ」又は「ＣＤＲ類」は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムを用いて定義される
、免疫グロブリン可変領域中の相補性決定領域を意味する。

「白金含有化学療法」（プラチン類とも称される）は、白金の配位錯体である、がん治
療に用いられる化学療法剤の使用を指す。白金含有化学療法剤は、ＤＭＡを架橋して、無
効なＤＭＡミスマッチ修復を生じ、アポトーシスに至らせるアルキル化剤である。プラチ
ン類の例には、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンなどがある。

「化学療法剤」は、がんの処置において有用な化学物質である。化学療法剤の分類には
、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒
植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ（ｔｏｐｉｓｏｍ
ｅｒａｓｅ）阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体モジュ
レーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン剤、エストロゲン受容体下方制御剤（ＥＲＤ）
、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ ｈ
ｏｒｍｏｎｅ）放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ＥＧ
ＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、異常な細胞増殖若しくは腫瘍増殖で示唆される遺伝子の発
現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドなどがあるが、これらに限定されるもので
はない。本発明の処置方法において有用な化学療法剤には、細胞増殖抑制剤及び／又は細
胞傷害剤などがある。

「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．， ＪＭＢ ２７３：
９２７－９４８（１９９７）に記載されている抗体ナンバリングシステムを意味する。

「保存的改変バリアント」又は「保存的置換」とは、非常に多くの場合、タンパク質の
生理活性又は他の所望の性質、例えば抗原アフィニティー及び／又は特異性などを変える
ことなく変化させ得る、タンパク質中のアミノ酸の、類似した特性（例えば、電荷、側鎖
サイズ、疎水性／親水性、骨格構造及び剛性など）を持つ他のアミノ酸との置換を指す。
当業者であれば、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換が生物学的活性
を実質的に変えないことはわかる（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７）
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ， Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａ
ｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， ｐ．２２４（４ｔｈ Ｅｄ．）を参照
する）。加えて、構造的又は機能的に類似したアミノ酸の置換は、生理活性を破壊する可
能性が低い。例示的な保存的置換を表１に示す。

表１．例示的な保存的アミノ酸置換

「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、及び、
「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「から本
質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」のような変
形形態は、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて用いられるとき、任意の列挙され
た要素又は要素の群を含めること、及び列挙された要素と類似した又は異なる、定められ
た投薬計画、方法又は組成物の基本的な又は新規の性質を実質的に変化させない他の要素
を含めてもよいことを示す。非限定的な例として、列挙されたアミノ酸配列から本質的に
なるＰＤ－１抗原結合性断片は、結合性化合物の性質に実質的に影響しない１以上のアミ
ノ酸残基の置換を含む、１以上のアミノ酸をも包含する。

「を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、又は「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「
を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」のような
変形形態は、明示的な言語又は必然的な暗示のために文脈が他の形を必要としない限り、
本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて包含的な意味で、即ち、述べられた特徴の存
在を特定するが本発明の実施形態のいずれかの作用又は有用性を実質的に高め得るさらな
る特徴の存在又は追加を排除せずに用いられる。

「診断用の抗ＰＤ－Ｌモノクローナル抗体」は、ある種の哺乳動物細胞の表面上に発現
する指定されたＰＤ－Ｌ（ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２）の成熟形態に特異的に結合するｍ
Ａｂを意味する。成熟ＰＤ－Ｌは、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌リーダー配列を
欠いている。「ＰＤ－Ｌ」及び「成熟ＰＤ－Ｌ」という用語は本明細書において互換的に
用いられ、別段の断りがない限り、又は文脈から容易に明らかでない限り、同じ分子を意
味すると理解される。

本明細書中で用いられるとき、診断用の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ又は抗ｈＰＤ－Ｌ１
ｍＡｂとは、成熟ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を指す。成熟
ヒトＰＤ－Ｌ１分子は、次の配列のアミノ酸１９～２９０：
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣ
ＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳ
ＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧ
ＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹ
ＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮ
ＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨ
ＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫ
ＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号１７）からなる。

ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現の免
疫組織化学（ＩＨＣ）検出のための診断用ｍＡｂとして有用な診断用の抗ヒトＰＤ－Ｌ１
ｍＡｂの具体例は、２０Ｃ３抗体及び２２Ｃ３抗体であり、これらはＷＯ２０１４／１
０００７９に記載されている。これらの抗体は、下記の表２に示される軽鎖及び重鎖可変
領域のアミノ酸配列を含む。

ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現のＩＨＣ検出のために有用であると報告され
ている別の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ， Ｂ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｌ
ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９：３４６２－３４７３（２０１３））は、Ｓｉｎｏ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ， Ｉｎｃ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；カタログ番
号１００８４－Ｒ０１５）から公に入手可能であるウサギ抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂであ
る。

本明細書中で用いられる「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除いた
免疫グロブリン可変領域を意味する。

「単離抗体」及び「単離抗体断片」とは精製状態を指し、かかる文脈において、指定さ
れた分子が他の生体分子、例えば核酸、タンパク質、脂質、炭水化物その他の物質、例え
ば細胞残屑及び増殖培地などを実質的に含まないことを意味する。一般に、「単離された
」という用語は、本明細書中に記載される結合性化合物の実験的又は治療的な使用を実質
的に妨げる量で存在しない限り、かかる物質の完全な非存在、又は水、緩衝剤若しくは塩
の非存在を指すことを意図するものではない。

本明細書で用いられる場合、「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ Ａ． Ｋａｂａｔ（（１
９９１） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉ
ｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖ
ｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈ
ｅｓｄａ， Ｍｄ．）により開発された免疫グロブリンのアラインメント及びナンバリン
グシステムを意味する。

本明細書中で用いられる「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」又は「Ｍａｂ」とは、
実質的に均一な抗体の集団を指し、即ちその集団を構成する抗体分子のアミノ酸配列は、
少量存在し得る潜在的な自然発生変異以外は同一である。対照的に、従来の（ポリクロー
ナル）抗体調製物は、代表的には、それらの可変ドメイン、とりわけそれらのＣＤＲの中
に異なるアミノ酸配列を持つ数多くの異なる抗体を包含し、これらは異なるエピトープに
対して特異的であることが多い。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗
体集団から得られるものとしての抗体の特性を示すものであって、何かしらの特定の方法
による抗体産生を必要とするものと解釈されるものではない。例えば、本発明に従って用
いられることになるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７５）
Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製され
得るか、組換えＤＮＡ法により作製され得る（例えば米国特許Ｎｏ．４，８１６，５６７
を参照する）。「モノクローナル抗体」はまた、ファージ抗体ライブラリーから、例えば
Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８
及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２２：５
８１－５９７に記載される技術を用いて単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５） Ｊ．
Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１６：７３１も参照する。

本発明の処置方法、組成物、キット及び使用のいずれかで有用である「抗ＰＤ－１抗体
」には、ヒトＰＤ－１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又は抗原結合性
断片などがある。ＰＤ－１及びそれのリガンドの別の名称若しくは同義語には、ＰＤ－１
についてのＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１についてのＰＤ
ＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４及びＢ７－Ｈ；及びＰＤ－Ｌ２
についてのＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３などがある
。ヒト個体が治療を受けている本発明の処置方法、組成物及び使用のいずれかにおいて、
ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合を遮
断するか、ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方のヒトＰＤ－１への結合を遮断するＰＤ
－１アンタゴニストである。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ
．：ＮＰ００５００９にある。ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２アミノ酸配は、それぞれＮ
ＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５にある。抗Ｐ
Ｄ－１抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であることができ、ヒト定常領域を
含むことができる。一部の実施形態において、前記ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２
、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態において、
前記ヒト定常領域はＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態において、抗
原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′－ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片から
なる群から選択される。

本明細書中で用いられる「ＰＤ－Ｌ１」又は「ＰＤ－Ｌ２」の発現は、別段の断りがな
い限り、細胞表面上の指定されたＰＤ－Ｌタンパク質又は細胞若しくは組織内での指定さ
れたＰＤ－Ｌ ｍＲＮＡのいずれか検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ－Ｌタンパ
ク質の発現は、診断用ＰＤ－Ｌ抗体を使用して、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいて
又はフローサイトメトリーにより検出され得る。或いは、腫瘍細胞によるＰＤ－Ｌタンパ
ク質の発現は、所望のＰＤ－Ｌターゲット、例えばＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２に特異的に
結合する結合剤（例えば、抗体断片、アフィボディなど）を用いて、ＰＥＴイメージング
により検出され得る。ＰＤ－Ｌ ｍＲＮＡの発現を検出して測定するための技術としては
、ＲＴ－ＰＣＲ及びリアルタイム定量的ＲＴ－ＰＣＲなどがある。

腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を定量するために、
いくつかの手法が記載されている。例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡ
Ｓ １０１（４９）；１７１７４－１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ
ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６：３３８１－３３８５（２００６）；Ｇａｄｉ
ｏｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ １１７：２１９２－２２０１（２０１１）；Ｔａ
ｕｂｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ４，１２７ｒａ３７（２０１
２）；及びＴｏｐｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ Ｍｅｄ． ３６６
（２６）：２４４３－２４５４（２０１２）を参照する。

一つの手法は、ＰＤ－Ｌ１発現が陽性又は陰性であるというシンプルな二値エンドポイ
ントを使用するものであり、陽性の結果は、細胞表面膜染色の組織学的エビデンスを示す
腫瘍細胞のパーセントに関して規定される。腫瘍組織切片は、ＰＤ－Ｌ１発現が全腫瘍細
胞のうち少なくとも１％、好ましくは５％である場合に陽性としてカウントされる。

別の手法において、腫瘍組織切片中のＰＤ－Ｌ１発現は、腫瘍細胞中で、並びに、主に
リンパ球を含む浸潤性免疫細胞中で定量される。膜染色を呈する腫瘍細胞及び浸潤性免疫
細胞のパーセントは、＜５％、５～９％、次いで１０％ずつ増やして最大１００％として
別々に定量される。腫瘍細胞の場合、ＰＤ－Ｌ１発現は、スコアが＜５％スコアであるな
らば陰性、スコアが≧５％であるならば陽性としてカウントされる。免疫浸潤物における
ＰＤ－Ｌ１発現は、補正炎症スコア（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定値として報告され
、これは、膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を乗算することにより決定され、無（
０）、軽度（スコア１、リンパ球ほとんどなし）、中度（スコア２、リンパ組織球性凝集
物による腫瘍の限局性浸潤）又は重度（スコア３、びまん性浸潤）として評点される。腫
瘍組織切片は、ＡＩＳが≧５であれば、免疫浸潤物によりＰＤ－Ｌ１発現について陽性と
してカウントされる。

診断用ＰＤ－Ｌ１抗体でのＩＨＣにより染色された腫瘍からの組織切片はまた、評点プ
ロセスを用いて組織切片中の腫瘍細胞及び浸潤性免疫細胞の両方におけるＰＤ－Ｌ１発現
を評価することによっても、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現について評点され得る。ＷＯ２０
１４／１６５４２２を参照する。一つのＰＤ－Ｌ１評点プロセスは、組織切片中の各腫瘍
巣を染色について試験すること、並びにその組織切片に改変Ｈスコア（ＭＨＳ）及び改変
割合スコア（ＭＰＳ）のうちの一つ又は両方を割り当てることを含む。ＭＨＳを割り当て
るため、試験腫瘍巣の全てにおいて生存腫瘍細胞及び染色された単核炎症細胞の全てにわ
たって、細胞が（ａ）無染色（強度＝０）、（ｂ）弱染色（強度＝１＋）、（ｃ）中染色
（強度＝２＋）及び（ｄ）強染色（強度＝３＋）であるという四つの別々のパーセントが
推算される。細胞は、弱染色、中染色又は強染色のパーセントの中に包含されるには少な
くとも部分的な膜染色を持たなければならない。推算されたパーセントは、その合計が１
００％であり、これは次いで１×（弱染色細胞のパーセント）＋２×（中染色細胞のパー
セント）＋３×（強染色細胞のパーセント）の式に入力され、その結果はＭＨＳとしてそ
の組織切片に割り当てられる。ＭＰＳは、試験腫瘍巣の全てにおいて生存腫瘍細胞及び染
色された単核炎症細胞の全てにわたって何らかの強度の少なくとも部分的な膜染色を持つ
細胞のパーセントを推算すること、並びに結果として得られたパーセントをＭＰＳとして
その組織切片に割り当てることによって割り当てられる。いくつかの実施形態において、
腫瘍は、ＭＨＳ又はＭＰＳが陽性であればＰＤ－Ｌ１発現について陽性と指定される。

腫瘍におけるＰＤ－Ｌ１発現を評点／定量する別の方法は、患者の腫瘍サンプルからＰ
Ｄ－Ｌ１発現スコアを求めるためのアルゴリズムを指す「複合陽性スコア」又は「ＣＰＳ
」である。ＣＰＳは、ＰＤ－Ｌ１の発現が、ＰＤ－Ｌ１を発現しない同じ患者集団と比較
して特定の患者集団においてより高い応答率に関連している抗ＰＤ－１抗体の投与を含む
処置方法などの特定の治療計画による治療のための患者を選択する上で有用である。ＣＰ
Ｓを求めるには、腫瘍を有する患者からの腫瘍組織における生存ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞
の数、生存ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍細胞の数及び生存ＰＤ－Ｌ１陽性単核性炎症細胞（ＭＩＣ
）の数を求め、下記式を用いてＣＰＳを計算する。

特定の実施形態において、使用されるＰＤ－Ｌ１発現スコアリング法は、「リンパ腫率
スコア」である。リンパ腫は、リンパ節の構造及び転移部位の構造を消す密集細胞の均一
群を特徴とする。「ＬＰＳ」又は「リンパ腫率スコア」は、ＰＤ－Ｌ１を発現するこの細
胞集団のパーセントである。ＬＰＳを求める場合、真に腫瘍性の細胞を反応細胞から識別
する試みは一切行わない。ＰＤ－Ｌ１発現は、あらゆる強度での部分的若しくは完全な膜
染色を特徴とする。

ＰＤ－Ｌ１発現についてのさらに別の評点法は、細胞膜上でＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍
細胞のパーセントである「ＴＰＳ」又は「腫瘍率スコア」である。ＴＰＳは代表的には、
診断用抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ、例えば上記の抗体２０Ｃ３及び抗体２２Ｃ３を用いる
免疫組織化学アッセイを用いて求めることができる、いずれかの強度（弱、中若しくは強
）でＰＤ－１を発現する腫瘍細胞のパーセントを含む。部分膜染色を有する細胞など、膜
染色が存在する場合には、細胞はＰＤ－Ｌ１を発現すると考えられる。

ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの発現レベルは、定量的ＲＴ－ＰＣＲにおいて非常に多く用いら
れる１以上の参照遺伝子、例えばユビキチンＣのｍＲＮＡ発現レベルと比較され得る。

一部の実施形態において、腫瘍内の悪性細胞及び／又は浸潤性免疫細胞によるＰＤ－Ｌ
１の発現レベル（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）は、適切な対照によるＰＤ－Ｌ１の発
現レベル（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）との比較に基づいて「過剰発現」又は「上昇
」と決定される。例えば、対照のＰＤ－Ｌ１タンパク質又はｍＲＮＡの発現レベルは、同
タイプの非悪性細胞中で又は対応する正常組織からの切片中で定量されるレベルであり得
る。一部の好ましい実施形態において、腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１タンパク質（及び／又は
ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ）が対照におけるものよりも少なくとも１０％、２０％又は３０％
多いならば、腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１発現は上昇したと決定される。

「組織切片」とは、組織試料の単一の部分又は片、例えば、正常組織又は腫瘍の試料か
ら切り出した組織の薄切片をいう。

がんと診断された又はがんを持つ疑いのある対象者に適用される「腫瘍」とは、任意の
サイズの悪性又は潜在的に悪性の新生物又は組織塊をいい、原発性腫瘍及び続発性新生物
を包含する。固形腫瘍は、通常は嚢胞又は液体の領域を含有しない組織の異常増殖物又は
塊である。異なるタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプによって命名され
ている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫及びリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、一
般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，
Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）。

本明細書中で用いられる「可変領域」又は「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列が可変で
あるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。これは、軽鎖中のＫａｂａｔ残基１０９及び重鎖
中の１１３まで及ぶ。

本明細書で使用される場合、「ＲＥＣＩＳＴ １．１応答基準」は、適宜に、応答を測
定している文脈に基づいて、標的病変又は非標的病変に関してＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ，
Ｅ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７（
２００９）に記載の定義を意味する。

ＩＩ．本発明で有用なＰＤ－１抗体及び抗原結合性断片
本発明の処置方法、組成物及び使用において有用なヒトＰＤ－１に結合するｍＡｂの例
は、ＵＳ７，５２１，０５１、ＵＳ８，００８，４４９及びＵＳ８，３５４，５０９に記
載されている。本発明の処置方法、組成物及び使用においてＰＤ－１アンタゴニストとし
て有用な特異的抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂには、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ
， Ｖｏｌ． ２７， Ｎｏ．２、ページ１６１－１６２（２０１３）に記載される構造
を有し、かつ図１に示される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂで
あるペンブロリズマブ（以前はＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５及びランブロリズマ
ブとして知られていた）並びにＷＯ２００８／１５６７１２及び表３に記載されるヒト化
抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６及びｈ４０９Ａ１７などがある。

本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗
体又はそれの抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列
を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ
；又は（ｂ）配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及
び配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含む。本発
明の一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断片はヒト抗体であ
る。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断片はヒト化抗体であ
る。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断片はキメラ抗体であ
る。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断片はモノクローナ
ル抗体である。

本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の他の実施形態において、ＰＤ－１抗体又
はそれの抗原結合性断片は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、（ａ）配列番号９に示され
るアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、若しくはそれのバリアント、及び（ｂ）配列番号４
若しくはそれのバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号２２若しくはそれのバリアント；及び配列番号２３若しくはそれのバリアントを
含む。

重鎖可変領域配列又は全長重鎖配列のバリアントは、フレームワーク領域（即ち、ＣＤ
Ｒの外）に最大１７の保存的アミノ酸置換を有する以外は基準配列と同一であり、好まし
くはフレームワーク領域に１０、９、８、７、６若しくは５未満の保存的アミノ酸置換を
有する。軽鎖可変領域配列又は全長軽鎖配列のバリアントは、フレームワーク領域（即ち
、ＣＤＲの外）に最大５の保存的アミノ酸置換を有する以外は基準配列と同一であり、好
ましくはフレームワーク領域に４、３又は２未満の保存的アミノ酸置換を有する。

本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の別の実施形態において、ＰＤ－１抗体又
はそれの抗原結合性断片は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、（ａ）配列番号１０に示さ
れるアミノ酸の配列を含む若しくはそれからなる重鎖、若しくはそれのバリアント；及び
（ｂ）配列番号５に示されるアミノ酸の配列を含む若しくはそれからなる軽鎖、若しくは
それのバリアント；配列番号２４、若しくはそれのバリアント；又は配列番号２５、若し
くはそれのバリアントを含むモノクローナル抗体である。

本発明の処置方法、組成物及び使用のさらに別の実施形態において、ＰＤ－１抗体又は
それの抗原結合性断片は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、（ａ）配列番号１０に示され
るアミノ酸の配列を含む若しくはそれからなる重鎖及び（ｂ）配列番号５に示されるアミ
ノ酸の配列を含む若しくはそれからなる軽鎖を含むモノクローナル抗体である。

下記の表３は、本発明の処置方法、組成物、キット及び使用での使用のための例示的抗
ＰＤ－１ ｍＡｂのアミノ酸配列のリストを提供するものである。

ＩＩＩ．本発明の方法及び使用
本発明は、約６週間に１回、患者に対して抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断片約
４００ｍｇを投与することを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、当該抗ＰＤ－１
抗体又はそれの抗原結合性断片が、（ａ）配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配
列を含む軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）及び配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の
配列を含む重鎖ＣＤＲ；又は（ｂ）配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配
列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重
鎖ＣＤＲを含む方法を提供する。本発明の特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は
それの抗原結合性断片はペンブロリズマブである。

本発明の一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片は、
患者に対して、１２週間以上にわたり約６週間に１回投与される。他の実施形態において
、抗ＰＤ－１抗体若しくは抗原結合性断片は、患者に対して、１８週間以上、２４週間以
上、３０週間以上、３６週間以上、４２週間以上、４８週間以上、５４週間以上、６０週
間以上、６６週間以上、７２週間以上、７８週間以上、８４週間以上、又は９０週間以上
にわたり６週間に１回投与される。

第１の実施形態（実施形態Ｅ１）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペン
ブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを約６週間で１回患者に投与するこ
とを含む、ヒト患者でのがんの処置方法を含む。

第２の実施形態（実施形態Ｅ２）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペン
ブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与するこ
とを含む、ヒト患者での切除不能又は転移性メラノーマの処置方法を含む。

第３の実施形態（実施形態Ｅ３）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペン
ブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与するこ
とを含む、ヒト患者での転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置方法を含む。

実施形態Ｅ３の下位実施形態（実施形態Ｅ３－Ａ）において、患者は、高いＰＤ－Ｌ１
発現［（腫瘍率スコア（ＴＰＳ）≧５０％）］のある腫瘍を有し、過去に白金含有化学療
法剤による処置を受けたことがなかった。

実施形態Ｅ３のさらなる下位実施形態（実施形態Ｅ３－Ｂ）において、患者は、ＰＤ－
Ｌ１発現（ＴＰＳ≧１％）のある腫瘍を有し、過去に白金含有化学療法剤による処置を受
けたことがあった。実施形態Ｅ３－Ｂの特定の実施形態において、患者は、白金含有化学
療法剤投与時又は投与後に疾患進行を有した。

実施形態Ｅ３の別の下位実施形態（実施形態Ｅ３－Ｃ）において、患者はＰＤ－Ｌ１発
現（ＴＰＳ≧１％）のある腫瘍を有し、過去に白金含有化学療法剤による処置を受けたこ
とがなかった。

実施形態Ｅ３のさらに別の下位実施形態（実施形態Ｅ３－Ｄ）において、患者は、ＰＤ
－Ｌ１発現の検査を受けない。この実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１発現とは無関
係に、抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断片によって処置される。特定の実施形態に
おいて、患者は過去に白金含有化学療法剤による処置を受けたことがなかった。

実施形態Ｅ３のある種の実施形態（実施形態Ｅ３－Ａ、Ｅ３－Ｂ、及びＥ３－Ｃなど）
において、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳは、ＦＤＡ承認の検査によって求められる。

実施形態Ｅ３のある種の実施形態（実施形態Ｅ３－Ａ、Ｅ３－Ｂ、Ｅ３－Ｃ、及びＥ３
－Ｄなど）において、患者の腫瘍はＥＧＦＲやＡＬＫゲノム異常を持たない。

実施形態Ｅ３のある種の実施形態（実施形態Ｅ３－Ａ、Ｅ３－Ｂ、Ｅ３－Ｃ、及びＥ３
－Ｄ）において、患者の腫瘍はＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム異常を有し、抗ＰＤ－１抗体、
又はそれの抗原結合性断片の投与を受ける前に、ＥＧＦＲ又はＡＬＫ異常の処置を受けた
時又は受けた後に疾患の進行があった。

第４の実施形態（実施形態Ｅ４）において、本発明は、（１）抗ＰＤ－１抗体（例えば
、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与
すること、及び（２）ペメトレキセド及びカルボプラチンを患者に投与することを含む、
ヒト患者での転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置方法を含む。実施形態Ｅ４の下
位実施形態において、患者は、抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断片、ペメトレキセ
ド及びカルボプラチンによる併用処置計画を開始する前に、抗がん治療剤治療を受けたこ
とはなかった。

実施形態Ｅ３及びＥ４のある種の実施形態（それの下位実施形態など）において、患者
は非扁平非小細胞肺がんを有する。

実施形態Ｅ４の下位実施形態において、ペメトレキセドは、５００ｍｇ／ｍ^２の量で患
者に投与される。

実施形態Ｅ４の下位実施形態において、ペメトレキセドは、２１日に１回静脈注入を介
して患者に投与される。特定の実施形態において、注入時間は約１０分である。

実施形態Ｅ４の下位実施形態（実施形態Ｅ４－Ａ）において、本発明はさらに、患者へ
のペメトレキセドの投与の約７日前に開始し、患者に最後の用量のペメトレキセドを投与
した後約２１日まで続けて、葉酸約４００ｐｇ～約１０００ｐｇを１日１回投与すること
を含む。ある種の実施形態において、葉酸は経口投与される。

実施形態Ｅ４及びＥ４－Ａの下位実施形態において（実施形態Ｅ４－Ｂ）、本発明はさ
らに、ペメトレキセドの初回投与前の約１週間及び約３サイクルのペメトレキセド投与ご
とに（即ち、約９週間ごと）、患者にビタミンＢ１２約１ｍｇを投与することを含む。あ
る種の実施形態において、ビタミンＢ１２は筋肉投与される。

実施形態Ｅ４、Ｅ４－Ａ及びＥ４－Ｂの下位実施形態（実施形態Ｅ４－Ｃ）において、
本発明はさらに、ペメトレキセド投与の前日、当日及び翌日に１日２回、デキサメタゾン
約４ｍｇを患者に投与することを含む。ある種の実施形態において、デキサメタゾンは経
口投与される。

第５の実施形態（実施形態Ｅ５）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペム
ブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与するこ
とを含む、ヒト患者での再発性又は転移性頭頸部扁平細胞がん（ＨＮＳＣＣ）の処置方法
を含む。

実施形態Ｅ５の下位実施形態において、患者は、過去に白金含有化学療法剤による処置
を受けたことがある。ある種の実施形態において、患者には、白金含有化学療法剤投与時
又はその後に疾患の進行があった。

第６の実施形態（実施形態Ｅ６）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペン
ブロリズマブ）、又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与する
ことを含む、ヒト患者での難治性古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）の処置方法を含む。

第７の実施形態（実施形態Ｅ７）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペン
ブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与するこ
とを含み、当該患者が（ａ）１以上の系統のｃＨＬの治療法、（ｂ）２以上の系統のｃＨ
Ｌの治療法、又は（ｃ）３以上の系統のｃＨＬの治療法後に再発している、ヒト患者での
古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）の処置方法を含む。

実施形態Ｅ６及びＥ７の下位実施形態において、患者は成人患者である。

実施形態Ｅ６及びＥ７の別の下位実施形態において、患者は小児患者である。

第８の実施形態（実施形態Ｅ８）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペン
ブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与するこ
とを含む、ヒト患者での局所進行性又は転移性尿路上皮癌の処置方法を含む。

実施形態Ｅ８の下位実施形態において、患者はシスプラチン含有化学療法剤に適格では
ない。

実施形態Ｅ８の下位実施形態において、患者は、白金含有化学療法時若しくはその後、
又は１２ヶ月の白金含有化学療法によるネオアジュバント又はアジュバント処置以内に疾
患進行を有した。

実施形態Ｅ８の下位実施形態において、患者の腫瘍はＰＤ－Ｌ１を発現する（ＣＰＳ≧
１０）。

第９の実施形態（実施形態Ｅ９）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペン
ブロリズマブ）、又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与する
ことを含む、ヒト患者での切除不能な又は転移性、高頻度マイクロサテライト不安定性（
ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠乏性固形腫瘍の処置方法を含む。

実施形態Ｅ９の下位実施形態において、患者は、抗がん治療後に疾患進行を有した。

第１０の実施形態（実施形態Ｅ１０）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者での切除不能な又は転移性、ＭＳＩ－Ｈ又はＭＭＲ欠乏性結腸直
腸がんの処置方法を含む。

実施形態Ｅ１０の下位実施形態において、患者は、フルオロピリミジン、オキサリプラ
チン、及びイリノテカンによる前治療後に疾患進行を有した。

第１１の実施形態（実施形態Ｅ１１）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者での再発性局所進行性又は転移性胃がんの処置方法を含む。

第１２の実施形態（実施形態Ｅ１２）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者での再発性局所進行性又は転移性食道胃接合部腺癌の処置方法を
含む。

実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者の腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１を発現
する［複合陽性スコア（ＣＰＳ）≧１］。

実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者は、１以上の系統の前療法時
又はその後に疾患の進行を有していた。特定の実施形態において、その系統の前療法には
、フルオロピリミジン－及び白金含有化学療法などがある。

実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者は、２以上の系統の前療法（
フルオロピリミジン及び白金含有化学療法など）時又はその後に、疾患進行を有した。

実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者は、１以上の系統の前療法（
ＨＥＲ２／ｎｅｕ標的療法など）時又はその後に、疾患進行を有した。

実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者は、２以上の系統の前療法（
ＨＥＲ２／ｎｅｕ標的療法など）時又はその後に、疾患進行を有した。

第１３の実施形態（実施形態Ｅ１３）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者でのがんの処置方法であって、当該患者がメラノーマ、肺がん、
頭頸部がん、膀胱がん、乳がん、消化器がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、リンパ腫、腎
臓がん、中皮腫、卵巣がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん
、甲状腺がん、及び唾液腺がんからなる群から選択されるがんを有する方法を含む。

第１４の実施形態（実施形態Ｅ１４）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者でのがんの処置方法であって、前記患者が小細胞肺がんを有する
方法を含む。

第１５の実施形態（実施形態Ｅ１５）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者での非ホジキンリンパ腫の処置方法を含む。

実施形態Ｅ１５の下位実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、縦隔原発大細胞型Ｂ
細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）である。一部の実施形態において、患者がＰＭＢＣＬを有す
る場合、患者は難治性ＰＭＢＣＬを有する。一部の実施形態において、患者は、１以上の
系統の前療法後に再発している。一部の実施形態において、患者は、２以上の系統の前療
法後に再発している。一部の実施形態において、患者は、別系統の療法によって治療され
ていなかった。

第１６の実施形態（実施形態Ｅ１６）において、本発明は、（１）抗ＰＤ－１抗体（例
えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回
投与すること、及び（２）（ｉ）カルボプラチン及びパクリタキセル又は（ｉｉ）カルボ
プラチン及びｎａｂ－パクリタキセルを患者に投与することを含む、ヒト患者での転移性
扁平ＮＳＣＬＣの処置方法を含む。

第１７の実施形態（実施形態Ｅ１７）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者でのメルケル細胞癌（ＭＣＣ）の処置方法を含む。実施形態Ｅ１
７の特定の下位実施形態において、がんは、再発性局所進行性ＭＣＣである。実施形態Ｅ
１７の特定の下位実施形態において、がんは転移性ＭＣＣである。

実施形態Ｅ１７の下位実施形態において、患者は成人患者である。実施形態Ｅ１７の別
の下位実施形態において、患者は小児患者である。

第１８の実施形態（実施形態Ｅ１８）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者でのメラノーマのアジュバント治療方法であって、患者が切除さ
れた１以上のメラノーマ病変を有したことがある方法を含む。実施形態Ｅ１８の下位実施
形態において、当該方法は、切除した高リスク段階ＩＩＩメラノーマを処置することを含
む。

第１９の実施形態（実施形態Ｅ１９）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者での肝細胞癌（ＨＣＣ）の処置方法を含む。実施形態Ｅ１９の一
部の実施形態において、患者は、ソラフェニブによる治療を受けたことがある。

第２０の実施形態（実施形態Ｅ２０）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者での腎細胞癌（ＲＣＣ）の処置方法を含む。

実施形態Ｅ２０の下位実施形態において、がんは進行性明細胞ＲＣＣである。

実施形態Ｅ２０の下位実施形態において、患者は、進行性又は転移性腎細胞癌（ＲＣＣ
）を有する。

実施形態Ｅ２０の下位実施形態（実施形態Ｅ２０Ａ）において、患者はさらに、アキシ
チニブによって処置される。本発明の下位実施形態において、アキシチニブは経口服用さ
れる。

実施形態Ｅ２０Ａの特定の実施形態において、アキシチニブ５ｍｇを、患者が約１２時
間に１回又は１日２回服用する。

実施形態Ｅ２０Ａの別の実施形態において、アキシチニブ用量は、１日２回２．５ｍｇ
、３ｍｇ、７ｍｇ、又は１０ｍｇである。

第２１の実施形態（実施形態Ｅ２１）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者での乳がんの処置方法を含む。

実施形態Ｅ２１の下位実施形態において、乳がんはトリプルネガティブ乳がんである。

実施形態Ｅ２１の下位実施形態において、乳がんはＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんである。

第２２の実施形態（実施形態Ｅ２２）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者での鼻咽腔がんの処置方法を含む。

第２３の実施形態（実施形態Ｅ２３）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者での甲状腺がんの処置方法を含む。

第２４の実施形態（実施形態Ｅ２４）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者での唾液腺がんの処置方法を含む。

第２５の実施形態（実施形態Ｅ２５）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者でのがんの処置方法であって、当該がんがメラノーマ、非小細胞
肺がん、再発性又は難治性古典的ホジキンリンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、
頭頸部扁平細胞がん、尿路上皮癌、食道がん、胃がん、子宮頸がん、ＰＭＢＣＬ、ＭＳＩ
－Ｈがん、肝細胞癌、及びメルケル細胞癌からなる群から選択される方法を含む。

第２６の実施形態（実施形態Ｅ２６）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、当該がんが血液悪性腫瘍である方法
を含む。

実施形態Ｅ２６の下位実施形態において、前記血液悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血
病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄
性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬ
ＢＣＬ、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リン
パ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、
多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病－１タンパク質（ＭＣＬ－１）、骨髄異形成症候
群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）から
なる群から選択される。

第２７の実施形態（実施形態Ｅ２７）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、患者が高遺伝子変異量の腫瘍を有す
る方法を含む。

特定の実施形態において、高遺伝子変異量は、調べたゲノムの少なくとも約１０突然変
異／メガ塩基対、調べたゲノムの少なくとも約１１突然変異／メガ塩基対、調べたゲノム
の少なくとも約１２突然変異／メガ塩基対、又は調べたゲノムの少なくとも約１３突然変
異／メガ塩基対である。

第２８の実施形態（実施形態Ｅ２８）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者での食道がんの処置方法を含む。

実施形態Ｅ２８の下位実施形態において、患者は、抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合
性断片の投与を受ける前に一つの系統の標準療法歴を有していた。さらなる実施形態にお
いて、患者は、抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断片の投与を受ける前に１以上の系
統の標準療法歴を有していた。さらなる実施形態において、患者は、抗ＰＤ－１抗体又は
それの抗原結合性断片の投与を受ける前に２以上の系統の標準療法歴を有していた。特定
の実施形態において、前記標準療法は、パクリタキセル、ドセタキセル、又はイリノテカ
ンの１以上を含む。

実施形態Ｅ２８の下位実施形態において、患者は、食道の進行性又は転移性腺癌又は扁
平細胞癌を有する。

実施形態Ｅ２８の下位実施形態において、患者は、食道胃接合部の進行性若しくは転移
性ジーベルトＩ型腺癌を有する。

実施形態Ｅ２８の下位実施形態において、患者の腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１を発現する（複合
陽性スコア［ＣＰＳ］≧１０）。

第２９の実施形態（実施形態Ｅ２９）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、
ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与す
ることを含む、ヒト患者での高リスク筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）の処置方法を
含む。一部の実施形態において、患者は、上皮内癌（ＣＩＳ）又はＣＩＳ＋乳頭疾患を有
するＮＭＩＢＣを有する。

実施形態Ｅ２９の下位実施形態において、患者は、抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合
性断片による処置の前に、標準療法による処置を受けたことがあった。一部の実施形態に
おいて、前記事前の療法は、カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）療法である。特定の実施形
態において、患者は、ＢＣＧ療法に応答しなかった。一部の実施形態において、患者は、
根治的膀胱切除術に不適格であったか、根治的膀胱切除術を受けないことを選択した。

上記に記載の本発明の方法のいずれかにおいて（実施形態Ｅ１～Ｅ２９など）、ＰＤ－
１抗体又は抗原結合性断片は、本明細書における発明の詳細な説明「本発明で有用なＰＤ
－１抗体及び抗原結合性断片」のセクションＩＩに記載の抗体又は抗原結合性断片のいず
れかである。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ若しくはそ
れの抗原結合性断片、又はヒトＰＤ－１への結合に関してペンブロリズマブと交差競合す
る抗体である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブのバリア
ント；即ち、配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列
番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを有する抗体又は抗原結合
性断片である。

上記の本発明の方法のいずれかにおいて（実施形態Ｅ１～Ｅ２９など）、ＰＤ－１抗体
又はそれの抗原結合性断片は、患者に約６週間で１回投与される。特定の実施形態におい
て、ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断片は、患者に対して６週間に１回、６週間±５
日、±４日、±３日、±２日又は±１日に１回投与される。

本明細書における処置方法のいずれかの実施形態において、患者は、本明細書に記載の
抗ＰＤ－１抗体若しくは抗原結合性断片のいずれかを含む医薬の静脈（ＩＶ）注入で投与
される。

本明細書における処置方法のいずれかの別の実施形態において、患者は、抗ＰＤ－１抗
体若しくは抗原結合性断片のいずれかを皮下的に投与されるか（例えば、臨床医によって
）、投与を行う。

実施形態Ｅ１～Ｅ２９及びそれの下位実施形態などの本明細書に記載の方法のいずれか
において、当該方法はさらに、１以上の「付加的治療剤」（本明細書中に用いられるとき
、「付加的治療剤」とは、抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片に対して付加的
である剤を指す）を含み得る。付加的治療剤は、例えば、抗ＰＤ－１抗体以外の化学療法
剤、生物療法剤（ＣＴＬＡ４、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＶＥＧＦ受容体
、他の増殖因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ－４０Ｌ、ＯＸ－４０、４－１ＢＢ及
びＩＣＯＳに対する抗体などがあるが、これらに限定されるものではない）、免疫原性剤
（例えば、減弱されたがん細胞、腫瘍抗原、腫瘍由来抗原又は核酸をパルスした樹状細胞
のような抗原提示細胞、免疫刺激性サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＦＮα２、ＧＭ
－ＣＳＦ）、及び、例えばＧＭ－ＣＳＦ（これに限定されるものではない）のような免疫
刺激性サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトした細胞）であり得る。

上述のように、本発明の方法の一部の実施形態において、方法は、付加的な治療剤を投
与することをさらに含む。特定の実施形態において、付加的治療剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体
若しくはそれの抗原結合性断片、抗ＬＡＧ３抗体若しくはそれの抗原結合性断片、抗ＧＩ
ＴＲ抗体若しくはそれの抗原結合性断片、抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくはそれの抗原結合性断
片、抗ＣＤ２７抗体若しくはそれの抗原結合性断片、抗ＩＬＴ３抗体若しくはそれの抗原
結合性断片、又は抗ＩＬＴ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片である。一つの実施形態
において、付加的治療剤は、ＩＬ－１２を発現するニューカッスル病ウイルスベクターで
ある。さらなる実施形態において、付加的治療剤は、ディナシクリブである。別の実施形
態において、付加的治療剤は、ナバリキシンである。さらなる実施形態において、付加的
治療剤は、ビクリビロクである。

さらなる実施形態において、付加的治療剤は、腫瘍溶解性ウィルスである。１実施形態
において、付加的治療剤は、コクサッキーウィルス又はＣＶＡ２１である。１実施形態に
おいて、付加的治療剤は、ＣＡＶＡＴＡＫ（商標名）である。

さらに別の実施形態において、付加的治療剤は、ＳＴＩＮＧアゴニストである。

さらなる実施形態において、付加的治療剤は、ＩＬ－２７アンタゴニストである。１実
施形態において、付加的治療剤は、ＰＡＲＰ阻害剤である。１実施形態において、付加的
治療剤は、多標的キナーゼ阻害剤である。１実施形態において、付加的治療剤は、ＭＥＫ
阻害剤である。１実施形態において、付加的治療剤は、４－１ＢＢアゴニストである。

化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロスファミドなど；
アルキルスルホネート類、例えばブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン
など；アジリジン類、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレ
ドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）など；アルトレタミ
ン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド
及びトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を包含するエ
チレンイミン類及びメチラメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニ
ン類（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類縁体であるトポテカ
ンなど）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼ
ルシン及びビセレシン合成アナログなど）；クリプトフィシン類（とりわけクリプトフィ
シン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類縁体、Ｋ
Ｗ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩなど）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコ
ディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉ
ｎ）；ナイトロジェンマスタード類、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホ
スファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド
、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン（ｎ
ｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラ
シルマスタードなど；ニトロスウレア類（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、例えばカルムスチン
、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど；抗生
物質、例えばエンジイン系抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンガ
ンマ１Ｉ及びカリケアマイシンファイＩ１、例えばＡｇｎｅｗ， Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ
． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， ３３：１８３－１８６（１９９４）を参照；ダイネマイシン
Ａを包含するダイネマイシン；ビスホスホネート類、例えばクロドロネートなど；エスペ
ラミシン；同様にネオカルチノスタチン発色団及び関連の色素タンパク質であるエンジイ
ン系抗生物質クロモモフォア（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマイシン類
（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａ
ｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒ
ａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロ
モマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オ
キソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（モルフォリノ－ドキソルビシン、シアノモル
フォリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン
など）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシ
ン類、例えばマイトマイシンＣなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシ
ン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマ
イシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃ
ｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノス
タチン、ゾルビシンなど；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート及び５－フルオロウラシ
ル（５－ＦＵ）など；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプ
テリン、トリメトレキセートなど；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６－メルカプ
トプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン
、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、
ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど；アンドロゲン類、例えばカル
ステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テス
トラクトンなど；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど；
葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えばフロリン酸（ｆ
ｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）など；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミ
ノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダト
ラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコ
ルチン；ジアジコン；エルホルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウ
ム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダ
ミン；マイタンシノイド類、例えばマイタンシン及びアンサミトシン類など；ミトグアゾ
ン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；
ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃ
ｉｄ）；２－エチルヒドラジン；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン
；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２′，２″－トリクロロトリ
エチルアミン；トリコテセン類（特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ
Ａ）、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノ
ムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔ
ｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキ
ソイド類、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６
－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラ
チン及びカルボプラチンなど；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホ
スファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポ
シド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネー
ト；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチ
ン（ＤＭＦＯ）；レチノイド類、例えばレチノイン酸など；カペシタビン；並びに上のい
ずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体を含む。また、腫瘍に対するホルモン作用
を制御又は阻害するために作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフ
ェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシ
フェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（フェアストン）を包含す
る抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など；副
腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤
、例えば４（５）－イミダゾール類、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセ
メスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール及びアナストロ
ゾールなど；並びに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、
リュープロリド及びゴセレリンなど；並びに上のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又
は誘導体も含まれる。

付加的治療剤を投与するステップを含む一部の実施形態（即ち、ＰＤ－１抗体（例えば
、ペンブロリズマブ）若しくはそれの抗原結合性断片に加えて）において、組み合わせ治
療における付加的治療剤は、剤が同じがんを処置するための単剤治療として用いられると
きに代表的に使用されるものと同じ投薬計画（用量、頻度、及び処置の持続期間）を用い
て投与され得る。他の実施形態において、組み合わせ治療において患者が受ける付加的治
療剤の総量は、剤が単剤治療として用いられるときよりも少なく、例えば、用量がより少
なく、投薬がより低頻度であり、及び／又は処置の持続期間がより短い。

組み合わせ治療における付加的治療剤は経口的、腫瘍内又は非経口的に投与することが
でき、例えば静脈、筋肉、腹腔内、皮下、直腸、局所及び経皮の投与経路である。例えば
、組み合わせ処置は、抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片、及び抗ＣＴＬＡ抗
体若しくはそれの抗原結合性断片を含み得て、これらはいずれも静脈投与若しくは皮下投
与されてもよく、化学療法剤と同様に、経口投与されてもよい。

本発明の組み合わせ治療は、腫瘍を摘出するための外科手術の前又は後に用いられ得て
、放射線治療の前、最中又は後に用いられ得る。本発明の組み合わせ療法は、患者の腫瘍
が切除不能である場合にも用いることができる。

一部の実施形態において、本発明の組み合わせ治療は、以前に生物療法剤又は化学療法
剤で処置されていない、即ち、処置未経験の患者に投与される。他の実施形態において、
組み合わせ治療は、生物療法剤又は化学療法剤での以前に行われた治療の後に持続性応答
を達成しなかった、即ち処置を経験した患者に投与される。

本発明の組み合わせ療法は、触診によって又は当該技術分野で周知のイメージング技術
、例えばＭＲＩ、超音波又はＣＡＴスキャンなどによって発見するのに十分な大きさの腫
瘍を処置するために用いられ得る。一部の実施形態において、本発明の組み合わせ療法は
、少なくとも約２００ｍｍ^３、３００ｍｍ^３、４００ｍｍ^３、５００ｍｍ^３、７５０ｍｍ
^３、又は最大１０００ｍｍ^３の寸法を持つ進行期の腫瘍を処置するために用いられる。

一部の実施形態において、本発明の組み合わせ療法は、ＰＤ－Ｌ１を発現するがんを持
つヒト患者に投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１発現は、診断用抗ヒトＰ
Ｄ－Ｌ１抗体若しくはそれの抗原結合性断片を用いて、患者から摘出された腫瘍試料のＦ
ＦＰＥ又は凍結組織切片に対するＩＨＣアッセイにおいて検出される。患者の担当医は、
ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断片での処置の開始前に患者から摘出された腫瘍組織
試料中のＰＤ－Ｌ１発現を決定するための診断検査をオーダーし得るが、医師が処置開始
後の任意の時点、例えば処置サイクルの完了後などに初回又はその後の診断検査をオーダ
ーすることができることも想定される。

付加的治療剤の投薬量の選択は、その物の血清又は組織代謝回転速度、症候のレベル、
その物の免疫原性、及び処置される個体中の標的細胞、組織又は器官のアクセス性を含む
いくつかの因子によって決まり得る。付加的治療剤の投薬量は、許容されるレベルの副作
用を提供する量であるべきである。従って、各々の付加的治療剤（例えば生物療法剤又は
化学療法剤）の投薬量及び投薬頻度は、特定の治療剤、処置されるがんの重症度及び患者
特性によって部分的に決定される。抗体、サイトカイン及び低分子の適切な用量選択にお
ける指針が利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６） Ａｎｔｉｂ
ｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ． Ｌｔｄ， Ｏ
ｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ， ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．）（１９９１） Ｍｏｎｏｃｌ
ｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ；Ｂａｃｈ（ｅｄ．）（
１９９３） Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ
Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄ
ｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ；Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（２００３） Ｎ
ｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４８：６０１－６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍ ｅｔ
ａｌ．（１９９９） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４１：１９６６－１９７
３；Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．
３４４：７８３－７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｎ
ｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４２：６１３－６１９；Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ
．（２００３） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４８：２４－３２；Ｌｉｐｓ
ｋｙ ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４３：１５
９４－１６０２；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３（
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５７ｔｈ Ｅｄ）；Ｍｅｄ
ｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；５
７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００２）を参照する。適切な投薬計画の
決定は、臨床医によって、例えば当該技術分野において処置に影響することが知られてい
る若しくは影響すると思われている、又は処置に影響すると予測されるパラメーター又は
因子を用いて行われ得て、これは、例えば患者の病歴（例えば前治療）、処置されるがん
のタイプ及びステージ、並びに組み合わせ療法における１以上の治療剤への応答のバイオ
マーカーによって決まる。

ＩＶ．組成物及びキット
本発明は、投与量の抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）若しくはそれの抗原
結合性断片及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物であって、その投与量が
約４００ｍｇである組成物に関するものでもある。抗ＰＤ－１抗体は、例えば、従来の細
胞培養及び回収／精製技術を用いてＣＨＯ細胞で産生させることができる。

本発明の実施形態において、当該組成物はさらに、約ｐＨ５．０～ｐＨ６．０のヒスチ
ジン緩衝液を含む。特定の実施形態において、ヒスチジンは、約１０ｍＭの濃度で存在す
る。本発明の実施形態において、当該組成物はさらに、ショ糖を含む。特定の実施形態に
おいて、ショ糖は、約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

本発明の実施形態において、当該組成物はさらに、ポリソルベート８０を含む。特定の
実施形態において、ポリソルベート８０は、約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

一部の実施形態において、当該組成物は、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ５．５、７％ショ
糖、０．０２％ポリソルベート８０、及び抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片
４００ｍｇを含む。

本発明の実施形態において、前記組成物は液体である。

別の実施形態において、前記組成物は凍結乾燥されている。

本発明の組成物において、抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片は、本明細書
に記載の、即ち発明の詳細な説明「本発明で有用なＰＤ－１抗体及び抗原結合性断片」の
セクションＩＩに記載の抗体及び抗原結合性断片のいずれか（例えば、ペンブロリズマブ
）であることができる。

一部の実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストとして抗ＰＤ－１抗体を含む組成物
は、液体製剤として提供することができるか、凍結乾燥粉末を使用前に注射用無菌水で再
生することで調製することができる。ＷＯ２０１２／１３５４０８に、本発明での使用に
好適なペンブロリズマブを含む液体及び凍結乾燥医薬の調製が記載されている。

本発明は、がん患者を処置するキットであって、（ａ）抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの
抗原結合性断片４００ｍｇ及び（ｂ）本明細書に記載のがんの治療方法のいずれかにおけ
る抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片を用いるための説明書を含むキットに関
するものでもある。

本発明のキットのいずれかにおいて、ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片は、発明の詳細
な説明「本発明で有用なＰＤ－１抗体及び抗原結合性断片」のセクションＩＩに記載の抗
体又は抗原結合性断片のいずれかであることができる。

本発明のキットは、容器に入った抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片及び添
付文書を提供することができる。その容器は、抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性
断片を含む医薬少なくとも１用量（即ち、約４００ｍｇ）並びにその医薬を用いてがん患
者を処置するための説明書を含む添付文書若しくはラベルを含む。その容器は、同一若し
くは異なる形状（例えば、バイアル、注射器及び瓶）及び／又は材料（例えば、プラスチ
ック又はガラス）からなるものであることができる。そのキットはさらに、医薬を投与す
るのに有用であり得る他の材料、例えば希釈剤、フィルター、ＩＶバッグ及びライン、針
及び注射器を含むことができる。キットの一部の好ましい実施形態において、説明書には
、医薬が腫瘍を有する患者を処置するためのものであり、腫瘍が例えばＩＨＣアッセイに
よってＰＤ－Ｌ１を発現することが記載されている。一部の実施形態において、腫瘍は、
≧１％ＰＤ－Ｌ１の腫瘍率スコア（ＴＰＳ）を有する。別の実施形態において、腫瘍は、
≧５０％ＰＤ－Ｌ１のＴＰＳを有する。ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳは、ＰＤ－Ｌ１を発現するサ
ンプル中の腫瘍細胞の数である。さらなる実施形態において、腫瘍は、≧５％ＰＤ－Ｌ１
、≧１０ＰＤ－Ｌ１、≧１５％ＰＤ－Ｌ１、≧２０％ＰＤ－Ｌ１、≧２５％ＰＤ－Ｌ１、
≧３０％ＰＤ－Ｌ１、≧３５％ＰＤ－Ｌ１、≧４０％ＰＤ－Ｌ１、又は≧４５％ＰＤ－Ｌ
１のＴＰＳを有する。別の実施形態において、患者の腫瘍は、≧１０％のＣＰＳでＰＤ－
Ｌ１を発現する。別の実施形態において、患者の腫瘍は、≧５％のＣＰＳでＰＤ－Ｌ１を
発現する。別の実施形態において、患者の腫瘍は、≧１％のＣＰＳでＰＤ－Ｌ１を発現す
る。

本発明のこれらの及び他の態様は、下に列記される例示的な具体的実施形態を含めて、
本明細書中に含まれる教示から明らかになろう。

一般的方法
分子生物学における標準的方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ， Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍ
ａｎｉａｔｉｓ（１９８２＆１９８９ ２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００１ ３ｒｄ
Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐ
ｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎ
ｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ（２００１） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， ３^ｒｄ ｅ
ｄ．， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，
Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ；Ｗｕ（１９９３） Ｒｅｃｏｍｂｉ
ｎａｎｔ ＤＮＡ， Ｖｏｌ．２１７， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄ
ｉｅｇｏ， ＣＡ）に記載されている。標準的な方法はまた、Ａｕｓｂｅｌ， ｅｔ ａ
ｌ．（２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｓ．１－４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，
Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ中にも出ており、これは細菌細胞及びＤＮＡ突然変異
誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞及び酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合
糖質及びタンパク質の発現（Ｖｏｌ．３）及びバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）
を記載している。

免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離及び結晶化を包含するタンパク質
精製方法が報告されている（Ｃｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｃｕｒｒｅ
ｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ．１，
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学分
析、化学修飾、翻訳後修飾及び融合タンパク質の生産、タンパク質のグリコシル化が報告
されている（例えばＣｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐ
ｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ．２， Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌ，
ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．３， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ
， Ｉｎｃ．， ＮＹ， ＮＹ， ｐｐ．１６．０．５－１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ
－Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｃｏ．（２００１） Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ；ｐｐ．４５－８９；Ａ
ｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１） ＢｉｏＤｉｒｅｃ
ｔｏｒｙ， Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， Ｎ． Ｊ．， ｐｐ．３８４－３９１を参照する
）。ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体の生産、精製及び断片化が報告されてい
る（Ｃｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ
ｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．１， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓ
ｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９９９
） Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ；
上のＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ）。リガンド／受容体相互作用の特性評価のための
標準的技術が利用可能である（例えばＣｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｃｕ
ｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．４， Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ， Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照する）。

モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体及びヒト化抗体は、調製することができる（
例えばＳｈｅｐｅｒｄ ａｎｄ Ｄｅａｎ（ｅｄｓ．） （２０００） Ｍｏｎｏｃｌｏ
ｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ． Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ， ＮＹ；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ（ｅｄｓ．） （２００
１） Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ
， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８） Ａｎｔｉｂｏｄ
ｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒ
ｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ
， ＮＹ， ｐｐ．１３９－２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ， ｅｔ ａｌ．（２０００）
Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６５：６２０５；Ｈｅ， ｅｔ ａｌ．（１９９８） Ｊ
． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０：１０２９；Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９９） Ｊ．
Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４：２７３７１－２７３７８；Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．（
１９９７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２：１０６７８－１０６８４；Ｃｈｏ
ｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３；Ｆｏｏ
ｔｅ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ（１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２４：４８
７－４９９；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，３２９，５１１を参照する）。

ヒト化の代替法は、ファージ上にディスプレイされたヒト抗体ライブラリー又はトラン
スジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを用いることである（Ｖａｕｇｈａｎ
ｅｔ ａｌ．（１９９６） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １４：３０９－
３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：８３７－８
３９；Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．（１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １
５：１４６－１５６；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｃｈａｍｅｓ（２０００） Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ ２１：３７１－３７７；Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．（２０
０１） Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃ
ｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ
Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｋａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９６
） Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ
：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａ
ｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ；ｄｅ Ｂｒｕｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９） Ｎａｔｕｒｅ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １７：３９７－３９９）。

抗原の精製は、抗体作製に必要ではない。動物に目的抗原を有する細胞を免疫すること
ができる。脾臓細胞を次いで免疫動物から単離し、脾臓細胞をミエローマ細胞株と融合す
ることでハイブリドーマを生産することができる（例えばＭｅｙａａｒｄ ｅｔ ａｌ．
（１９９７） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３－２９０；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．（
２０００） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３－２４２；上のＰｒｅｓｔｏｎ ｅｔ ａ
ｌ．；Ｋａｉｔｈａｍａｎａ ｅｔ ａｌ．（１９９９） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６
３：５１５７－５１６４を参照する）。

抗体は、例えば、低分子薬、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と
コンジュゲートさせることができる。抗体は、治療剤、診断剤、キット又は他の目的のた
めに有用であり、例えば色素、放射性同位体、酵素、又は金属、例えば金コロイドと結合
した抗体を包含する（例えばＬｅ Ｄｏｕｓｓａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４６：１６９－１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９
９８） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０：３８９１－３８９８；Ｈｓｉｎｇ ａｎｄ
Ｂｉｓｈｏｐ（１９９９） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６２：２８０４－２８１１；Ｅ
ｖｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．（２００２） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６８：８８３－８
８９を参照する）。

蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）などのフローサイトメトリー法が、利用可能である（
例えばＯｗｅｎｓ， ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒ
ｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃ
ｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｈｏｂｏｋｅｎ， ＮＪ；Ｇｉｖａ
ｎ （２００１） Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ， ２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ－Ｌ
ｉｓｓ， Ｈｏｂｏｋｅｎ， ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３） Ｐｒａｃｔｉｃａｌ
Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｈｏ
ｂｏｋｅｎ， ＮＪを参照する）。例えば診断剤としての使用のための、核酸プライマー
及びプローブを包含する核酸、ポリペプチド並びに抗体の修飾に適した蛍光試薬が利用可
能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓｙ（２００３） Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｅｕｇｅｎｅ， ＯＲ；Ｓｉｇｍａ
－Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３） Ｃａｔａｌｏｇｕｅ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）
。

免疫系の組織学の標準的方法が報告されている（例えばＭｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌｉ
ｎｋ（ｅｄ．） （１９８６） Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏ
ｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ， ＮＹ；Ｈｉａｔｔ， ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ
ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ， ａｎｄ Ｗ
ｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａ， ＰＡ；Ｌｏｕｉｓ， ｅｔ ａｌ．（２００２） Ｂａ
ｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌ
ｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹを参照する）。例えば抗原性断片、リーダー配列、タン
パク質フォールディング、機能ドメイン、グリコシル化部位及び配列アラインメントを決
定するためのソフトウェアパッケージ及びデータベースが利用可能である（例えばＧｅｎ
Ｂａｎｋ， Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標） Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ， Ｉ
ｎｃ．， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ
（Ａｃｃｅｌｒｙｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ
（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．， Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ， Ｎｅｖ
ａｄａ）；Ｍｅｎｎｅ， ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ
１６：７４１－７４２；Ｍｅｎｎｅ， ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍ
ａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１－７４２；Ｗｒｅｎ，
ｅｔ ａｌ．（２００２） Ｃｏｍｐｕｔ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂ
ｉｏｍｅｄ． ６８：１７７－１８１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３） Ｅｕｒ．
Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １３３：１７－２１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６） Ｎ
ｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １４：４６８３－４６９０を参照する）。

本明細書中で言及される全ての刊行物は、本発明に関連して用いられ得る方法論及び材
料を記載し開示することを目的として、参照により組み込まれる。

以上、付随する図面を参照して本明細書中の発明の異なる実施形態について記載したが
、理解すべき点として、本発明はそれらの正確な実施形態に限定されるものではなく、添
付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲若しくは趣旨から逸脱しない限り、それら
において各種の変更及び改変が、当業者によって実行可能である。

［実施例］
実施例１
モデリング及びシミュレーションを用いる評価に基づく複数の腫瘍型でのペンブロリズ
マブについての６週間１回（Ｑ６Ｗ）投与スケジュール
ペンブロリズマブは、複数のがん適応症での使用について現在承認されている抗ＰＤ－
１チェックポイント阻害剤であり、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗのいずれかの用量
で投与された場合に、安全性及び効力を示している。別の拡大投与計画によって、患者及
び処方者の両者に簡便性及び柔軟性の恩恵が提供されるものと考えられる。効力及び安全
性の両方についてのペンブロリズマブ薬物動態（ＰＫ）及び曝露（濃度－応答（Ｅ－Ｒ）
関係のロバスト特性決定によって、モデルベースのアプローチを用いてペンブロリズマブ
の別の投与計画を支援することが可能となる。

ペンブロリズマブのＱ６Ｗスケジュールにおける用量は、ＰＫ定常状態が達成された後
に曝露を承認されたＱ３Ｗ（２００ｍｇ及び２ｍｇ／ｋｇ）計画とマッチさせることで選
択した。投与計画間の効力及び安全性を、Ｅ－Ｒの知見に基づいてブリッジングした。Ｐ
Ｋ曝露を最大２４週間の投与にわたってシミュレーションして、複数の腫瘍型でのＰＫに
ついて十分に説明するペンブロリズマブの確立された群ＰＫモデル（時間依存的排出あり
）を用いて、全ての対象者において定常状態を確保した。効力は、定常状態での曝露マト
リクス、ＡＵＣｓｓ若しくは時間平均濃度（Ｃａｖｇ，ｓｓ）及びトラフ濃度（Ｃｍｉｎ
，ｓｓ）を用いてブリッジングし、それらを投与計画間で比較した。Ｑ６Ｗスケジュール
でのペンブロリズマブの安全性プロファイルは、定常状態での予測ピーク濃度（Ｃｍａｘ
，ｓｓ）を最大の臨床投与され良好に耐容される用量１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの場合より
低くすることでブリッジングした。

４００ｍｇ Ｑ６Ｗの投与後のペンブロリズマブのＰＫを予測して、承認された２００
ｍｇ Ｑ３Ｗ及び２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ投与計画でのＰＫと同様のプロファイルに従うよう
にする（図４参照）。投与計画間で比較した曝露マトリクスを表４にまとめてある。２０
０ｍｇ Ｑ３Ｗで得られたものと比較した同様の予想曝露（Ｃａｖｇ，ｓｓ又はＡＵＣｓ
ｓ、幾何平均（ＧＭ）約１％高い）に基づいて（図３参照）、ペンブロリズマブの４００
ｍｇ Ｑ６Ｗ投与計画を選択した。１％未満の対象者が、２００ｍｇ Ｑ３Ｗ及び２ｍｇ
／ｋｇ Ｑ３Ｗでの場合と比較して低いＣｍｉｎ，ｓｓを有すると予想された（図３）。
４００ｍｇ Ｑ６Ｗについての予想Ｃｍａｘ，ｓｓは、複数の腫瘍型で許容される安全性
を有することが明らかになっている１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗで得られたもの（図２参照）
よりはるかに低い（ＧＭ約６５％低い）。臨床的に試験された用量でのペンブロリズマブ
についての同様の曝露プロファイル及び確立されたフラットなＥ－Ｒ関係を考慮すると、
４００ｍｇ Ｑ６Ｗで得られる臨床転帰は、腫瘍型を超えての２００ｍｇ Ｑ３Ｗによる
転帰と同様であると予想される。

本明細書で使用されるモデリング及びシミュレーション手法に基づくと、ペンブロリズ
マブについての４００ｍｇ Ｑ６Ｗ投与計画によって、承認された２００ｍｇ Ｑ３Ｗ及
び２ｍｇ／ｋｇ投与計画と同様のＰＫ曝露となるであろうと予想される。ＰＫシミュレー
ションは、ペンブロリズマブに関して、４００ｍｇ Ｑ６Ｗでの投与間隔にわたる曝露－
平均濃度（Ｃａｖｇ）（又は曲線下面積［ＡＵＣ］）は、承認された２００ｍｇ Ｑ３Ｗ
用量でのものと同様であることで投与計画間で効力をブリッジするものであったことを示
している。４００ｍｇ Ｑ６Ｗでのトラフ濃度（Ｃｍｉｎ）は概して、大半（＞９９％）
の患者で、２ｍｇ／ｋｇ又は２００ｍｇ Ｑ３Ｗで得られたものの範囲内であった。４０
０ｍｇ Ｑ６Ｗでのピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、最も高い臨床試験用量１０ｍｇ／ｋｇ
Ｑ２ＷについてのＣｍａｘよりかなり低く、４００ｍｇ Ｑ６Ｗについての安全性プロフ
ァイルが、ペンブロリズマブの確立された安全性プロファイルと同等であるはずというこ
とを裏付けるものであった。ペンブロリズマブについての曝露－応答（Ｅ－Ｒ）は、適応
症を超えて平坦であることが示され、メラノーマ及びＮＳＣＬＣでのＯＳ予測は、４００
ｍｇ Ｑ６Ｗでの効力が、同様の曝露を考慮すると、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３
Ｗでのものと同様であると予想されることを示しており、従って、４００ｍｇ Ｑ６Ｗは
適応症を超えて有効であると予想される。

表４．シミュレーションに基づく４００ｍｇ Ｑ６Ｗ投与計画についてのペンブロリズ
マブＰＫ曝露マトリクスのまとめ

実施例２
進行メラノーマを有する参加者における４００ｍｇペンブロリズマブＱ６Ｗの静脈注入
の安全性及び耐容性を評価するためのペンブロリズマブのＩ相無作為臨床試験
本試験は、６週間で１回（Ｑ６Ｗ）投与する場合のペンブロリズマブの薬物動態（ＰＫ
）、安全性及び耐容性を評価するように設計されている。参加者１００名のコホートに、
ペンブロリズマブＱ６Ｗ ４００ｍｇを投与する。ＰＫ、効力及び安全性データを、この
参加者コホートから収集する。進行メラノーマを有する少なくとも１８歳の男性／女性参
加者を試験に登録する。本試験では、年齢、性別又は他の特性に基づく層化は一切用いな
い。

参加者には、１～１８サイクルのペンブロリズマブＱ６Ｗ ４００ｍｇのＩＶ注入を行
う。ＰＫ、効力及び安全性データを、これらの参加者から収集する。結果は、Ｑ６Ｗ投与
した場合のペンブロリズマブの予備ＰＫ、効力及び安全性データを提供する。ペンブロリ
ズマブの臨床薬理学及びそれの確立されたＥ－Ｒプロファイルについてのロバストな理解
に基づいて、例えば投与スケジュール変更することによって、２００ｍｇ Ｑ３Ｗペンブ
ロリズマブが承認されている全ての処置設定（例えば単独療法及び他薬剤との併用）にお
いて同様の効力及び安全性を生じさせることが期待される。従って、４００ｍｇ Ｑ６Ｗ
投与計画は、モデリング及びシミュレーション解析に基づき、ペンブロリズマブの臨床使
用での頻度が相対的に高くない投与計画としての２００ｍｇ Ｑ３Ｗと同様の利益－リス
クプロファイルを有するものと考えられる（実施例１参照）。

試験設計
進行メラノーマを有する参加者におけるペンブロリズマブの無作為化、交差、多施設、
非盲検安全性試験である試験を、医薬品の臨床試験を実施するにあたり遵守すべき基準（
ＧＣＰ）に準拠して行う。このＩ相試験は、切除不能な又は転移性メラノーマを有する参
加者で行う。処置期間は、４２日ごとに最大１８サイクル続ける（約２年間）。参加者が
処置からの恩恵を受けており、患の進行がなかったか、試験中止の基準を満たしていない
限り、処置は続ける。より詳細には、当該試験は、（１）参加者が試験に適格であること
を確保するための最長２８日のスクリーニング期間及び（２）約１０４週間のペンブロリ
ズマブによる処置の介入期間からなる。参加者は、Ｑ６Ｗで最大１８サイクルにわたり３
０分間のＩＶ注入によってペンブロリズマブ投与を受け、（３）参加者について、３０日
間にわたりＡＥ及び９０日間（参加者が新たな抗がん両方を開始している場合は３０日間
）にわたり重篤な有害事象（ＳＡＥ）をモニタリングする追跡期間を設ける。処置中断の
時点で進行性ＡＥを有する参加者を、解消、安定化まで追跡し、その事象を別の形で説明
し、又は参加者を追跡調査から除外する。

Ｘ線での疾患進行以外の理由によって中断する参加者については、疾患進行がＲＥＣＩ
ＳＴ１．１によってＸ線的に実証され、そして臨床的に適切な場合は、ｉＲＥＣＩＳＴに
よって施設によって確認され、非試験がん処置の開始、同意撤回、追跡調査からの除外、
又は試験終了まで、疾患状況についての処置後追跡撮像を行う。参加者全員を、死亡、参
加者による同意撤回、追跡からの除外又は試験終了まで、生存追跡調査期間で全体的生存
率に関して電話により追跡する。

本試験に登録した参加者全員が、進行性メラノーマの診断を受けることになる。本試験
の結果は、Ｑ６Ｗ投与計画で投与された場合のペンブロリズマブのＰＫ特性についての理
解に貢献するものとなろう。治験的全身抗がん治療を評価するのに一般に用いられる安全
性パラメータを安全性エンドポイントとして含め、それには有害事象（ＡＥ）／重篤な有
害事象（ＳＡＥ）の発生、因果関係及び転帰；及びバイタルサイン及び臨床検査値におけ
る変化などがあるが、これらに限定されるものではない。ＡＥは、国立がんセンター有害
序章共通用語規準［ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ］バージョン４．０によって定義の方法に従って
評価される。

本試験の目的は、ＩＶ注入Ｑ６Ｗとしての投与後のペンブロリズマブのＰＫプロファイ
ルの特性決定を行うことにある。参加者全員がサイクル５を完了した後にＰＫデータを解
析する。ＰＫパラメータには、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎなどがある。抗薬物抗体（
ＡＤＡ）の形成は、治療用量での薬物曝露を混乱させる可能性があり、その後注入関連毒
性が生じる原因となり得る。サイクル１、２、４及び５のそれぞれの開始時のペンブロリ
ズマブに対する抗薬物抗体応答を求める。ペンブロリズマブの曝露に対するＡＤＡの存在
の影響を調べる。

本試験は、主要エンドポイントとして盲検下独立中央判定委員会（ＢＩＣＲ）によって
評価されるＲＥＣＩＳＴ１．１基準に基づくＯＲＲを用いる。客観的奏功率は、特には、
効果の程度が大きく、療法が許容されるリスク／利益プロファイルを有する場合、新たな
抗腫瘍療法の優位性を示す後期試験の臨床効果の許容される尺度である。画像を撮像ＣＲ
Ｏ（ｉＣＲＯ）に提出し、処置割り当てを知らない独立の中央判定委員会が読影して、応
答評価における偏りを最小化する。

全生存率（ＯＳ）は二次エンドポイントであり、無作為化臨床試験で新たな抗腫瘍療法
の優位性を示すための究極の判断基準として認められている。ＲＥＣＩＳＴ１．１は、効
力の評価基準について画像を評価する場合にＢＩＣＲにより、そして適格性を決定する場
合に施設（ｌｏｃａｌ ｓｉｔｅ）によって使用される。免疫に基づく治療剤（ｉＲＥＣ
ＩＳＴ）評価のための修正ＲＥＣＩＳＴ１．１が、米国食品・医薬品局及び欧州医薬品庁
からの参加とともに、産業界及び学術界からの第一人者からの情報提供を得て、ＲＥＣＩ
ＳＴワーキンググループによって開発及び公開されている。標的病変の一次元測定、非標
的病変の定性的評価、及び応答カテゴリーは、ＲＥＣＩＳＴ１．１によって進行が見られ
るまで、ＲＥＣＩＳＴ１．１と同一である。しかしながら、参加者が臨床的に安定であれ
ば、さらなる撮像を行って、Ｘ線的進行を確認することができる。ｉＲＥＣＩＳＴは、腫
瘍の応答及び進行を評価し、処置決定を行うために、並びに指定されている場合は予備効
力解析のために治験責任医師によって用いられる。

選択基準
参加者は、下記の基準の全てが適用される場合にのみ、試験に含まれるのに適格とされ
る。

・参加者は、進行性メラノーマの組織学的又は細胞学的に確認された診断を有する。

・参加者は、局所療法を施行できない米国対がん合同委員会（ＡＪＣＣ）分類システム
による切除不能なステージＩＩＩ又はステージＩＶメラノーマを有する。

・参加者は、次の場合を除き、進行性若しくは転移性疾患について処置を受けていない
。

ＢＲＡＦ Ｖ６００変異メラノーマは、標準治療標的療法（例えば、ＢＲＡＦ／ＭＥ
Ｋ阻害剤、単独又は併用）を受けたことがあっても良く、本試験には適格であり得る。

・事前のアジュバント又はネオアジュバントメラノーマ療法は、それが無作為化の少な
くとも４週間前に完了しており、全ての関連するＡＥが基底線に戻っているか安定してい
る場合（グレード１以下に対する最も細菌の前療法の毒性効果［脱毛を除く］の解消）に
は許容される。対象者が大手術又は＞３０Ｇｙの放射線療法を受けた場合、その対象者は
、介入の毒性及び／又は合併症から回復していなければならない。女性の参加者は、処置
期間中、及び少なくとも１２０日間にわたって、妊娠しておらず、授乳しておらず、そし
て特定の避妊指導に従うことに同意しているか、インフォームドコンセントを提供してい
る場合には参加適格者である。

参加者は、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０（
完全に活動的、全ての疾患前パフォーマンスを制限なく行うことができる）又は１（身体
に負担のかかる活動には制限がかかるが、歩行可能であり、軽度若しくは座っての仕事、
例えば軽い家事、事務作業は行うことができる）を有するべきであり、表５で定義の十分
な臓器機能を有するべきである。検体を回収してから、７２時間以内に試験介入を開始す
る。

表５：十分な臓器機能臨床検査値

除外基準
参加者は、下記の基準のいずれかが適用される場合は、試験から除外される。

・参加者が、無作為化又は処置割り当て前７２時間以内に尿妊娠検査陽性である妊娠可
能な女性（ＷＯＣＢＰ）である。その尿検査が陽性であるか、陰性と確定できない場合、
血清妊娠検査が必要である。

・参加者が、切除不能な又は転移性メラノーマのための前全身処置を受けたことがある
（上記の選択基準で記載されているものを除く）。

・参加者が、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、若しくは抗ＰＤ－Ｌ２による、又は別の刺激
性若しくは共阻害性Ｔ細胞受容体（例えば、ＯＸ－４０及びＣＤ１３７）を対象とする薬
剤又はアジュバント設定で許容される抗ＣＴＬＡ－４以外のチェックポイント経路を特異
的に標的とするいずれか他の抗体若しくは薬剤による前療法を受けたことがある。

・参加者が、試験処置開始の２週間以内に前放射線療法を受けたことがある。参加者は
、全ての放射線関連毒性から回復しており、コルチコステロイド類を必要とせず、放射線
肺炎になったことがないものでなければならない。

・参加者が、試験薬の初回投与の前３０日以内に生ワクチンを受けている。生ワクチン
の例には、はしか、おたふく風邪、風疹、水痘／帯状疱疹（水疱瘡）、黄熱病、狂犬病、
カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）、及び腸チフスワクチンなどがあるが、これらに限定さ
れるものではない。注射用の季節性インフルエンザワクチンは通常、死滅ウィルスワクチ
ンであり、許可されている。しかしながら、鼻腔内インフルエンザワクチン（例えば、Ｆ
ｌｕＭｉｓｔ（登録商標））は、弱毒化生ワクチンであり、許容されない。

・参加者が、治験薬の試験に現在参加しているか、参加したことがあるか、試験介入の
初回投与前４週間以内に治験機器を使用したことがある。

・参加者が、免疫不全と診断されているか、試験薬剤の初回投与の前７日以内に、慢性
全身ステロイド療法（プレドニゾン相当物１日１０ｍｇを超えて投与される）を受けてい
るか、いずれか他の形態の免疫抑制療法を受けている。

・参加者が、進行性であるか過去２年以内に積極的治療が必要であった既知の別の悪性
腫瘍を有している。注：治癒的であり得る療法を受けたことがある、皮膚の基底細胞癌、
皮膚の扁平細胞癌又は上皮内癌（例えば、乳癌、イン・サイツでの子宮頸がん）を有する
参加者は除外されない。

・参加者が、既知の活動性ＣＮＳ転移及び／又は癌性髄膜炎を有する。処置されたこと
がある脳転移を有する参加者は、繰り返し撮像（留意すべき点として、繰り返し撮像は試
験スクリーニング時に行わなければならない。）によって少なくとも４週間にわたりＸ線
的に安定（即ち、進行の証拠がない）であり、臨床的に安定であり、試験介入の初回投与
の前少なくとも１４日間にわたってステロイド処置の必要がなかった場合は参加すること
ができる。

・参加者が、ペンブロリズマブ及び／又はそれの賦形剤のいずれかに対して重度の過敏
性（≧グレード３）を有する。

・参加者が、眼メラノーマを有する。

・参加者が、過去２年以内に全身処置（即ち、疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免
疫抑制剤を使用）が必要であった活動性の自己免疫疾患を有する。補充療法（例えば、副
腎不全又は下垂体機能不全に対するチロキシン、インシュリン又は生理的コルチコステロ
イド補充療法）は、全身処置の形態とは考えられず、許容される。

・参加者が、ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎歴があるか、現在肺炎である。

・参加者が、全身療法を必要とする活動性感染を有する。

・参加者が、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染歴を有することがわかっている。

・参加者が、Ｂ型肝炎（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］反応性と定義される）歴を有
することがわかっているか、活動性Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ ＲＮＡ［定性的］が検出
されると定義される）感染を有することがわかっている。

・参加者が、試験の結果を混乱させる可能性があり、試験の全期間にわたる参加者の参
加を妨害する可能性があり、又は処置を行う治験責任医師の意見で参加者が参加すること
が得策ではない、状態、療法若しくは臨床検査的異常の経歴又は現在の証拠を有する。

・参加者が、試験の必要条件に協力するのを妨げると考えられる精神障害又は薬物乱用
障害を有することがわかっている。

・参加者が、妊娠しているか授乳しているか、スクリーニング来院から開始して試験介
入の最終用量後１２０日間にわたり、試験の予定期間内に、子供を妊娠若しくは出産する
と予想される。

試験介入の中止及び参加者脱落
試験介入の中止は、試験からの脱落を意味するものではない。試験介入中止以降の臨床
事象に関するある種のデータが試験に重要である可能性があることから、そのデータは、
参加者が試験介入を中止していたとしても、参加者の最終予定追跡で収集しなければなら
ない。従って、プロトコール指定の処置期間が完了する前に試験介入を中止する参加者全
員が、試験参加をなおも続けることになる。

参加者は、いずれかの理由によりいずれかの時点で試験介入を中止できるか、悪影響が
生じた場合に治験責任医師の裁量で、試験介入から脱落することができる。さらに、参加
者は、試験介入が不適切であった場合、試験計画が違反された場合、又は管理上の理由及
び／又は他の安全上の理由のために、治験責任医師によって試験介入を中止することがで
きる。

下記の理由のいずれかのため、参加者は試験介入を中止しなければならないが、試験で
のモニタリングは続けなければならない。

・参加者又は参加者の法定代理人が試験介入の中止を要求する。

・参加者が、１２連続週超にわたって試験介入投与を中断するか、３累積摂取し忘れ用
量がある。

・治験責任医師の見解で、参加者が試験介入の継続投与からの不必要なリスクにさらさ
れた医学的状態又は個人的環境を参加者が有している。

・参加者が、血清妊娠検査で陽性と確定している。

・参加者が、確定されたＸ線的疾患進行を有する。

・参加者に、悪性腫瘍の進行若しくは再発があるか、積極的治療を必要とする別の悪性
腫瘍の発生がある。

・参加者が、許容できない有害経験を有する。

・参加者が、処置のさらなる投与を妨げる上記の別の悪性腫瘍以外の併発疾患を有する
。

・治験責任医師が、治療の中止を決断する。

・参加者が、再発性グレード２肺炎を有する。

・参加者が、ペンブロリズマブによる３５回の処置（約２年間）を完了している。

参加者本人又は参加者の法定代理人が試験からの同意を撤回する場合に、参加者は試験
から脱落する。参加者が試験から脱落する場合、その参加者はもはや試験処置は受けず、
計画されたプロトコールでの来院に従うこともない。

インフォームドコンセント
治験責任医師又は医学的に資格を有する被指名者が、臨床試験に参加する前に各潜在的
参加者又は各参加者の法定代理人から同意文書を得る。試験期間中に参加者の状況に変化
がある場合（例えば、過半数の健康若しくは年齢要件）、治験責任医師又は医学的に資格
を有する被指名者が、適切な同意を整えるようにする。

効力／評価
腫瘍評価は、全ての既知若しくは疑われる疾患部位を含む。映像法には、基底線での、
及び疾患の進行若しくは脳転移が疑われる場合の胸部、腹部及び骨盤のコンピュータ断層
撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）などがあり得る。腫瘍映像は、ＣＴによって
得るのが非常に好ましい。胸部、腹部及び骨盤の場合、ヨウ素化造影を行うＣＴが禁忌で
ある時、又はその国の慣行によって命じられている時には、造影ＭＲＩを用いることがで
きる。脳の場合、ＭＲＩが非常に好ましい撮像モダリティである。

試験を通じて、参加者においては、同じ撮像モダリティ技術（理想的には、同一のスキ
ャナ、及び造影の一貫した使用）を用いる。撮像技術の一貫した使用は、既存の及び新た
な腫瘍量の評価の再現性を至適化し、応答若しくは進行の評価の正確さを高めるのに役立
つであろう。試験参加者全員についての全ての予定された画像を、治験責任医師が疾患進
行に関して再検討する。さらに、疾患進行を確認するために予定外の時点で得られた画像
（他のモダリティによって得られたものを含む）（並びに他の理由によって得られたが、
治験責任医師の評価に基づいてＸ線的進行を捉えている画像）も、試験施設で保管される
。

スクリーニング時のＢＩＣＲによるＲＥＣＩＳＴ１．１に基づく測定可能な疾患の確認
を用いて、参加者の適格性を決める。参加者の画像がＲＥＣＩＳＴ１．１による標的病変
としての選択に適している少なくとも一つの病変を示していることがＢＩＣＲによって確
認されることが、参加者割り付けの前に必要である。

初回腫瘍撮像
スクリーニング時の初回腫瘍撮像を、初回投与の前２８日以内に行う。処置のサイクル
１第１日後に得られた画像は、スクリーニング評価には含まれない。施設試験チームが、
スクリーニング画像を再検討して、参加者がＲＥＣＩＳＴ１．１により測定可能な疾患を
有することを確認する。脳の撮像を行って既存の転移の安定性を示す場合、可能であれば
ＭＲＩを用いる。ＭＲＩが医学的に禁忌である場合、造影を行うＣＴが許容される代替選
択肢である。

試験中の腫瘍撮像
第１の試験時画像評価を、初回投与日から１２週（８４日±７日）で行う。その後腫瘍
撮像を、９週（６３日±７日）に１回又は臨床的に適応である場合にはそれより高頻度で
行う。５２週（３６５日±７日）後に、まだ処置を受けている参加者については、１２週
（８４日±７日）に１回の撮像を行うことになる。

繰り返し画像評価によって、客観的応答を確認する。ＰＲ又はＣＲを確認するための腫
瘍撮像を、応答の最初の兆候が認められてから少なくとも４週間後に行う。次に、参加者
を通常の予定された撮像に戻し、次の予定された撮像時間点で開始する。確認のための追
加の撮像を行う参加者は、４週未満後である場合には、次の予定された腫瘍撮像を行う必
要はなく、腫瘍撮像は、その次の予定された撮像時間点で再開することができる。

修正ｉＲＥＣＩＳＴによって、臨床的に安定な参加者における進行性疾患（ＰＤ）の最
初のＸ線的証拠があってから４～８週間後に、施設により、疾患の進行を確認する。疾患
進行が確認されていない参加者については、施設によって進行が確認されるまで治験責任
医師の裁量で処置を継続することができる。確認撮像を行う参加者については、４週間未
満後である場合には次の予定された腫瘍撮像を行う必要がなく、臨床的に安定であれば、
腫瘍撮像は、その次の予定された撮像時間点で再開することができる。施設によって評価
された、ｉＲＥＣＩＳＴによって疾患進行が確認された参加者については、試験処置を中
止する。

処置の終了及び追跡腫瘍撮像
試験介入を中止する参加者に関しては、処置中止の時点で（±４週ウィンドウ）腫瘍撮
像を行う。中止当日前４週間以内に以前の画像が得られた場合、処置中止時に撮像は強制
的なものではない。立証された疾患進行のために試験介入を中止する参加者の場合、治験
責任医師がｉＲＥＣＩＳＴを実行しないことを選択した場合は、これが最終の必要な腫瘍
撮像である。

立証された疾患進行がなく試験介入を中止する参加者の場合、新たな抗がん処置の開始
、疾患進行、妊娠、死亡、同意の撤回又は試験終了のいずれか最初のものまで、１２週（
±７日）に１回処置しながら、用いられる同一の撮像スケジュールを用いる腫瘍撮像によ
って疾患状況のモニタリングを続けるよう、あらゆる努力を払うべきである。

疾患のＲＥＣＩＳＴ１．１評価
ＲＥＣＩＳＴ１．１は、腫瘍応答、疾患進行の日付の評価のための主要評価基準として
、及び疾患状況（例えば、試験介入の中止）に関連する全てのプロトコール指針の基礎と
して用いられる。ＲＥＣＩＳＴ１．１は合計で最大５の及び臓器ごとで最大２の標的病変
を参照するが、このプロトコールは、腫瘍量のより広いサンプリングを可能とする上で臨
床的に関連がある場合、合計で最大１０及び臓器ごとで最大５の標的病変とすることがで
きる。

疾患のｉＲＥＣＩＳＴ評価
ｉＲＥＣＩＳＴはＲＥＣＩＳＴ１．１に基づくものであるが、免疫療法薬で見られる特
有の腫瘍応答を説明するよう適合させたものである。ｉＲＥＣＩＳＴは、腫瘍の応答及び
進行を評価し、処置の決定を行うために治験責任医師が用いることになる。臨床的に安定
である場合、局所放射線検査を行って治験責任医師が進行を確認するまで、参加者は中止
されない。初期放射線学的ＰＤがあっても処置を続けるこの許容措置は、一部の参加者に
おいて、免疫療法開始後の最初の数ヶ月以内に一過性の急激悪化を起こし、その後に疾患
応答を経験し得るという所見を考慮するものである。

臨床的に不安定であると思われる参加者はいずれも、ＰＤの最初の放射線学的証拠を施
設が評価した時点で試験介入を中止し、ｉＲＥＣＩＳＴによるＰＤの確認のための繰り返
し腫瘍撮像を行うことを要求されない。治験責任医師が処置継続を決定した場合、参加者
は試験介入を受けることを続けることができ、腫瘍評価を３～８週間後に繰り返して、治
験責任医師の評価により、ｉＲＥＣＩＳＴによってＰＤを確認しなければならない。繰り
返し撮像により、治験責任医師による評価で、ｉＲＥＣＩＳＴでのＰＤが確認されず、参
加者が臨床的に安定な状態が続く場合、試験介入を継続し、通常の撮像スケジュールに従
う。ＰＤが確認されたら、参加者は試験介入を中止する。

参加者においてＸ線的進行が確認されたら（ｉＣＰＤ）、試験介入を中止する。しかし
ながら、参加者が臨床的に意味のある利益を得ている状態である場合は、例外的な試験介
入継続を考慮する。この場合、試験介入を続ける場合、腫瘍撮像を行うことを続ける。最
初のＸ線的な進行の証拠後の撮像及び処置関連の要件を、表６にまとめている。

表６：進行性疾患の最初のＸ線的証拠後の撮像及び処置

安全性評価
安全性評価には、ＡＥ及びＳＡＥの収集、バイタルサイン及び臨床検査評価（妊娠検査
など）のモニタリング、心電図（ＥＣＧ）及び理学検査の実施、及び併用薬剤の検証など
がある。

有害事象
治験責任医師又は資格を有する被指名者が、各対象者を評価して、潜在的な新規若しく
は悪化ＡＥを評価し、臨床的に適応である場合はより高頻度で行う。ＡＥの評価には、種
類、発生率、重度（国立がん研究所－有害事象共通用語規準［ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ］バー
ジョン４．０によって等級分け）、時期、重篤度、及び試験薬剤との関係性などがあるが
、これらに限定されるものではない。基底線兆候及び症状などの試験中に生じる有害事象
は記録する。

全身理学検査
治験責任医師又は資格を有する被指名者が、スクリーニング期間中に全身理学検査を行
う。臨床的に有意な異常所見は病歴として記録する。試験介入の初回投与後、新たな臨床
的に有意な異常所見はＡＥとして記録する。

指向性理学検査
全身理学検査を必要としないサイクルの場合、治験責任医師又は資格を有する被指名者
が、試験介入の投与前に臨床的に臨床的に適応があれば指向性理学検査を行う。新たな臨
床的に有意な異常所見は、ＡＥとして記録される。

バイタルサイン
バイタルサインは、５分間の休憩後に半仰臥位で測定し、体温、収縮期及び拡張期血圧
、呼吸数、心拍数、及び体重などがある。身長を、スクリーニング時のみ収集する。

心電図
国の標準的手順を用い、標準的な１２リードＥＣＧを行う。スクリーニング時の臨床的
に有意な異常所見は、病歴として記録する。臨床的に必要な場合には、試験時に別のＥＣ
Ｇ（複数可）を行う。追跡ＥＣＧ時に認められる臨床的に有意な所見は、ＡＥとして記録
される。

臨床的安全性臨床検査評価
表７に詳細に示した試験を、国内の臨床検査室が行う。治験責任医師が必要と決定した
ら、試験中のいずれの時点でも追加の試験を行うことができる。

表７：プロトコールで要求される安全性臨床検査評価

ＡＥ、ＳＡＥ、及び他の要報告安全性事象情報の収集の期間及び頻度
同意文書に署名した後であるが処置割り付け／無作為化前に起こる全てのＡＥ、ＳＡＥ
及び他の要報告安全性事象情報は、参加者がプラシーボ予行（ｒｕｎ－ｉｎ）又は他の予
行（ｒｕｎ－ｉｎ）処置を受けている場合、その事象のために参加者が試験から除外され
る場合、又はその事象が通常の療法のウォッシュアウト若しくは中止、食事又は医療手当
など（これらに限定されるものではない）のプロトコール指定の介入の結果である場合、
治験責任医師が報告しなければならない。処置割り付け／無作為化の時点から試験介入の
停止後３０日間のＡＥは全て、治験責任医師によって報告されなければならない。

処置割り付け／無作為化の時点から試験介入の停止後９０日間又は参加者が新たな抗が
ん療法を開始した場合は試験介入の停止後３０日間のいずれか早い方の重篤基準を満たす
ＡＥは全て、治験責任医師が報告しなければならない。さらに、上記で指定した期間外の
時点で治験責任医師の手当を受けるＳＡＥはいずれも、その事象が薬剤関連のものと考え
られる場合にはただちに報告する。

統計的効力解析方法
客観的奏功率（ＯＲＲ）－ＯＲＲは、ＢＩＣＲによって検証された確定ＣＲ若しくはＰ
Ｒを達成したと報告された参加者の数をＡＰａＴ集団に含まれる参加者の数で割った比率
として計算される。ＯＲＲ評価を行わないＡＰａＴ解析集団中の参加者は、非応答者とし
てカウントされる。９５％正確な二項ＣＩ（Ｃｌｏｐｐｅｒ ａｎｄ Ｐｅａｒｓｏｎ，
１９３４の方法に基づく）を計算して、真のＯＲＲを得る。

無増悪生存率（ＰＦＳ）－ノンパラメトリックカプラン・マイヤー法を用いてＰＦＳ分
布を推算する。試験処置の初日からの各種追跡時点でのメジアンＰＦＳ及びＰＦＳポイン
ト推算値の９５％ＣＩを計算する。疾患進行を定期的に評価することから、ＰＤが実証さ
れなかった最終評価とＰＤが実証される評価の間の期間のいずれの時点でもＰＤは起こり
得る。ＰＤの真の日付は、ＰＤがＢＩＣＲによりＲＥＣＩＳＴ１．１に基づいて客観的に
実証される第１の評価の日付によって近似される。死亡は常に、ＰＦＳ事象と考えられる
。ＰＦＳ事象の経験がない参加者は、最終疾患評価で検閲する。ＰＦＳの解析に関しては
、事象（ＰＤ又は死）が複数回の疾患評価が行われなかった直後である場合、行われなか
った来院の前の最終疾患評価時点でデータを検閲する。さらに、新たな抗がん療法後のデ
ータを、新たな抗がん療法開始前の最終疾患評価時点で検閲する。参加者が複数の検閲基
準を満足する場合、最も早く生じた検閲基準が適用される。

全生存率（ＯＳ）－ノンパラメトリックカプラン・マイヤー法を用いてＯＳ分布を推算
する。試験処置の初日からの各種追跡時点でのメジアンＯＳ及びＯＳポイント推算値の９
５％ＣＩを計算する。

ノンパラメトリックカプラン・マイヤー法を用いて、奏功期間（ＤＯＲ）－ＤＯＲを記
述的にまとめている。ＣＲ又はＰＲを示す参加者のサブセットのみをこの解析に含めてい
る。

主要効力エンドポイントの解析戦略
表８に、主要な効力エンドポイントについての一次解析アプローチをまとめてある。

表８．主要効力エンドポイントの解析戦略

統計的安全性解析法
安全性及び耐容性を、有害経験及び臨床検査パラメータなどの全ての関連するパラメー
タの臨床的レビューによって評価する。あらゆるＡＥを有する参加者、薬剤関連ＡＥを有
する参加者、重篤なＡＥを有する参加者、薬剤関連及び重篤の両方であるＡＥを有する参
加者、及びＡＥが原因で中止した参加者のパーセントからなる広いＡＥカテゴリーを、９
５％ＣＩとともに点推定値によってまとめてある（表９）。

表９：安全性パラメータの解析戦略

ＡＥは、臨床試験参加者での有害な医学的事象であり、試験介入に関連があると考えら
れるか否かを問わず、試験介入の使用に時間的に関連するものである。従って、ＡＥは、
時間的に薬剤の使用と関連している、好ましくない予期せぬ兆候（異常臨床検査所見など
）、症状又は疾患（新たな又は増悪した）であることができる。以下のものが、ＡＥとし
て含まれる。

・基底線から悪化するか、治験責任医師の医学的及び科学的判断で臨床的に有意である
と考えられるものを含む、異常な臨床検査結果（血液学的検査、臨床化学検査、又は尿検
査）又は他の安全評価（例えば、ＥＣＧ、放射線スキャン、バイタルサイン測定）。

・状態の頻度及び／又は強度の上昇／増加を含む慢性若しくは間欠的な既存状態の増悪
。

・試験開始以前に存在していた可能であるものであっても、試験介入投与後に検出若し
くは診断された新たな状態。

・薬剤－薬剤相互作用が疑われる兆候、症状若しくは臨床的続発症。

・試験介入又は併用薬のいずれかの過剰投与が疑われる兆候、症状若しくは臨床的続発
症。

・試験中の悪性腫瘍の兆候及び症状の悪化は、ＡＥとして報告される。Ｘ線写真その他
の方法での悪性腫瘍病変の測定によって評価される疾患進行は、その事象によって入院若
しくは死亡に至るのでなければ、ＡＥとしては報告されない。

以下の事象は、本試験に関して、ＡＥの定義を満足しない。

・内科的治療又は外科的治療（例えば、内視鏡、虫垂切除術）：手術を受けることにな
る状態はＡＥである。

・有害な医学的事象が起こらなかった状況（社会的入院及び／又は便宜的入院）。

・悪化しない、試験開始時に存在又は検出された既存の疾患若しくは状態の予想された
日差変動。

・悪化していなかった既存の状態を治療するための、インフォームドコンセント以前に
計画されていた手術。

ある事象が上記の定義でＡＥではない場合、重篤な状態を満足するものであったとして
も、それはＳＡＥであることはできない。ＳＡＥは、いずれかの用量で、
・死亡に至る、
・生命を脅かす［「重篤な」の定義での「生命を脅かす」という用語は、参加者に、そ
の事象の時点で死亡するリスクがあった事象を指す。それは、より重度が高かったとした
ら死亡を引き起こした可能性があったと仮定される事象を指すものではない。］、
・患者の入院又は既に入院している状態の延長を必要とする［入院は、その入院が継続
的観察のための予防的手段である場合であっても、在院日数とは無関係に、入院患者の入
院許可と定義される。悪化していない既存の状態を処置するための選択的手続きのための
入院はＳＡＥではない。既存の状態は、ＭＳＤ製品の使用前に診断され、参加者の病歴で
実証される臨床状態である。］、
・永久的又は重大な身体障害／不能となる［身体障害という用語は、正常な生活機能を
行う個人の能力の実質的障害を意味する。この定義は、日常生活機能を妨害若しくは障害
し得るが、実質的障害を構成しない比較的軽微な医学的意義の経験、例えば単純な頭痛、
吐き気、嘔吐、下痢、インフルエンザ及び偶発的外傷（例えば、足関節捻挫）を含むもの
ではない。］、
・診断までの時間とは無関係に、薬剤を服用する参加者の子孫における先天異常／出生
異常である、
有害な医学的事象と定義される。

医学的及び科学的判断は、ＳＡＥ報告が直ちに生命を脅かしたり、死亡や入院に至る可
能性が低いが、参加者を危険にさらす可能性があるか、上記定義で列記した他の転帰を防
止するための医学的若しくは外科的介入を必要とし得る重要な医学的事象などの他の状況
で適切であるか否かを決定するのに行使される。これらの事象は通常、重篤と考えられる
。そのような事象の例には、浸潤がん若しくは又は悪性がん、アレルギー性気管支けいれ
んのための緊急治療室若しくは家庭での集中治療、入院に至ることはない造血機能障害又
は痙攣、又は薬物依存性若しくは薬物乱用の発生などがある。

人口統計及び基底線特徴
スクリーニング、割り付けした対象者の数及びパーセント、スクリーニング不首尾の主
たる理由、及び中止の主たる理由を表示している。人口統計変数（例えば、年齢、性別）
、基底線特徴、一次及び二次診断、及び前療法及び併用療法を、登録被験者全員について
記述統計学又はカテゴリー表によってまとめてある。

下位群解析
各種下位群全体で応答率が一定であるか否かを決定するため、主要エンドポイントにつ
いての応答率（公称９５％ＣＩで）の推算値を、下記の分類変数の各カテゴリー内で推算
する。

・年齢カテゴリー（＜６５歳と≧６５歳）
・性別（女性と男性）
・人種（白人と非白人）
・疾患段階（ＩＩＩとＩＶＭ１ａとＩＶＭ１ｂとＩＶＭ１ｃ）
・脳転移（有りと無し）
・ＥＣＯＧ状況（０と１）
・ＰＤ－Ｌ１状況（陽性と陰性）
・ＢＲＡＦ野生型とＢＲＡＦ突然変異体（前処置なし）とＢＲＡＦ突然変異体（前処置
）
上記で挙げた下位群のカテゴリー全体にわたる治療効果についての推定された点推定値
及びＣＩを提供する、フォレストプロットを作る。１０名未満の参加者を有する指定の下
位群は、解析から除外される。

本明細書中で引用される全ての参考文献は、各々の個別の刊行物、データベースエント
リー（例えばＧｅｎｂａｎｋ又はＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願又は特許が参照に
より組み込まれると具体的に指し示されていた場合と同程度に、参照により組み込まれる
。この記述は、出願人により、米国連邦規則法典第３７巻第１．５７条第（ｂ）項第（１
）号（３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ． §１．５７（ｂ）（１））に従って、かかる引用が参照によ
る組み込みについての専用の記述に直接隣接していなくとも、その各々が米国連邦規則法
典第３７巻第１．５７条第（ｂ）項第（２）号（３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ． §１．５７（ｂ）
（２））に従って明確に識別されているあらゆる個別の刊行物、データベースエントリー
（例えばＧｅｎｂａｎｋ又はＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願又は特許と関連付ける
ことが意図されたものである。本明細書中の参考文献の引用は、参考文献が関連する従来
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何らの承認も構成するものではない。

Claims (43)

1. 約６週間に１回、患者に対して抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片約４００
   ｍｇを投与することを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、当該抗ＰＤ－１抗体又
   はそれの抗原結合性断片が、
   （ａ）配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖相補性決定領域（
   ＣＤＲ）及び配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；又は
   （ｂ）配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び
   配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ
   を含む方法。
2. 前記抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、
   （ａ）配列番号９若しくは配列番号９のバリアントに示されるアミノ酸の配列を含む
   重鎖可変領域、及び
   （ｂ）
   （ｉ）配列番号４若しくは配列番号４のバリアントに示されるアミノ酸の配列、
   （ｉｉ）配列番号２２若しくは配列番号２２のバリアントに示されるアミノ酸の配
   列、又は
   （ｉｉｉ）配列番号２３若しくは配列番号２３のバリアントに示されるアミノ酸の
   配列
   を含む軽鎖可変領域
   を含む、請求項１に記載の方法。
3. 抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、配列番号９に示されるアミノ酸の配
   列を含む重鎖可変領域及び配列番号４に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域を含
   む、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、
   （ａ）配列番号１０若しくは配列番号１０のバリアントに示されるアミノ酸の配列を含
   む重鎖、及び
   （ｂ）配列番号５、配列番号５のバリアント、配列番号２４、配列番号２４のバリアン
   ト、配列番号２５若しくは配列番号２５のバリアントに示されるアミノ酸の配列を含む軽
   鎖
   を含むモノクローナル抗体である、請求項１又は２に記載の方法。
5. 前記抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、配列番号１０に示されるアミノ
   酸の配列を含む重鎖及び配列番号５に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖を含むモノクロ
   ーナル抗体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記がんが、メラノーマ、非小細胞肺がん、頭頸部がん、尿路上皮がん、乳がん、消化
   器がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、ホジキンリンパ腫
   、中皮腫、卵巣がん、小細胞肺がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子
   宮頸がん、甲状腺がん、又は唾液腺がんからなる群から選択される、請求項１～５のいず
   れか１項に記載の方法。
7. 前記患者が、高遺伝子変異量の腫瘍を有する、請求項１～６にいずれか１項に記載の方
   法。
8. 前記患者が、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復欠
   乏性固形腫瘍を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記がんが切除不能な又は転移性メラノーマである、請求項１～５のいずれか１項に記
   載の方法。
10. 前記がんが転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１～５のいずれか１項
    に記載の方法。
11. 前記患者が高ＰＤ－Ｌ１発現［（腫瘍率スコア（ＴＰＳ）＞５０％）］を有する腫瘍を
    有し、過去に白金含有化学療法剤で処置されたことがない、請求項１０に記載の方法。
12. 前記患者がＰＤ－Ｌ１発現（ＴＰＳ＞１％）を有する腫瘍を有し、過去に白金含有化学
    療法剤で処置されたことがある、請求項１０に記載の方法。
13. 前記患者の腫瘍がＥＧＦＲやＡＬＫゲノムの異常を全く持たない、請求項１１～１２の
    いずれか１項に記載の方法。
14. 前記方法がさらに、前記患者にペメトレキセド及びカルボプラチンを投与することを含
    む、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記患者が非扁平非小細胞肺がんを有し、前記ペメトレキセドを約２１日に１回、５０
    ０ｍｇ／ｍ^２の量で当該患者に投与する、請求項１４に記載の方法。
16. 患者へのペメトレキセド投与の約７日前から開始して、当該患者が最後の用量のペメト
    レキセド投与を受けてから約２１日まで、葉酸約４００ｐｇ～約１０００ｐｇを当該患者
    に投与することをさらに含む、請求項１４又は請求項１５に記載の方法。
17. ペメトレキセドの初回投与前の約１週間及び約３サイクルのペメトレキセド投与ごとに
    、患者にビタミンＢ１２約１ｍｇを投与することをさらに含む、請求項１４～１６のいず
    れか１項に記載の方法。
18. ペメトレキセド投与の前日、当日、及び翌日に、患者にデキサメタゾンを１日２回投与
    することをさらに含む、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記ＮＳＣＬＣが扁平であり、前記患者がカルボプラチン－パクリタキセル又はｎａｂ
    －パクリタキセルによる処置も受ける、請求項１０に記載の方法。
20. 前記がんが再発性又は転移性頭頸部扁平細胞がん（ＨＮＳＣＣ）である、請求項１～５
    のいずれか１項に記載の方法。
21. 前記がんが、（１）難治性古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、又は（２）ｃＨＬであ
    り、前記患者が３以上の系統のｃＨＬの療法後に再発している、請求項１～５のいずれか
    １項に記載の方法。
22. 前記がんが局所進行性又は転移性尿路上皮癌である、請求項１～５のいずれか１項に記
    載の方法。
23. 前記患者の腫瘍がＰＤ－Ｌ１［複合陽性スコア＞１０］を発現する、請求項２２に記載
    の方法。
24. 前記患者が白金含有化学療法剤に適格ではないか、白金含有化学療法中若しくはその後
    、又は１２ヶ月の白金含有化学療法剤によるネオアジュバント又はアジュバント治療以内
    に疾患進行がある、請求項２２に記載の方法。
25. 前記がんが局所進行性又は転移性胃がん又は食道胃接合部腺癌である、請求項１～５の
    いずれか１項に記載の方法。
26. 前記がんが子宮頸がんである、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記子宮頸がんが再発性又は転移性子宮頸がんであり、患者に化学療法時又は化学療法
    後に疾患進行があった、請求項２６に記載の方法。
28. 患者の腫瘍がＰＤ－Ｌ１［複合陽性スコア（ＣＰＳ）＞１］を発現する、請求項２５、
    ２６若しくは２７に記載の方法。
29. 前記がんが縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）である、請求項１～５のい
    ずれか１項に記載の方法。
30. 前記患者が難治性ＰＭＢＣＬを有するか、２以上の系統の前療法後に再発している、請
    求項２９に記載の方法。
31. 前記がんが、切除された高リスク段階ＩＩＩメラノーマである、請求項１～５のいずれ
    か１項に記載の方法。
32. 前記がんが肝細胞癌である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
33. 前記がんが腎細胞癌（ＲＣＣ）である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
34. 前記がんが、進行性明細胞ＲＣＣである、請求項３２に記載の方法。
35. 前記がんが、再発性、局所進行性又は転移性メルケル細胞癌（ＭＣＣ）である、請求項
    １～５のいずれか１項に記載の方法。
36. 前記抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片を、静脈投与若しくは皮下投与によ
    って前記患者に投与する、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
37. 前記抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片がペンブロリズマブである、請求項
    １～３６のいずれか１項に記載の方法。
38. ペンブロリズマブ約４００ｍｇ及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
39. １０ｍＭヒスチジン、ｐＨ５．５、７％ショ糖、及び０．０２％ポリソルベート８０を
    さらに含む、請求項３８に記載の組成物。
40. がん患者を処置するためのキットであって、
    （ａ）抗ＰＤ－１抗体若しくはそれの抗原結合性断片約４００ｍｇ、及び
    （ｂ）請求項１～３６のいずれか１項の方法における前記抗ＰＤ－１抗体若しくはそれ
    の抗原結合性断片を使用するための説明書
    を含むキット。
41. 前記抗ＰＤ－１抗体がペンブロリズマブである、請求項４０に記載のキット。
42. がんを患う個体を処置するための請求項３８～３９のいずれか１項の組成物又は請求項
    ４０～４１のいずれか１項のキットの使用。
43. 前記がんがメラノーマ、肺がん、頭頸部がん、膀胱がん、乳がん、消化器がん、多発性
    骨髄腫、肝細胞がん、リンパ腫、腎臓がん、中皮腫、卵巣がん、食道がん、肛門がん、胆
    道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がん、又は唾液腺がんである、請求項４２に
    記載の使用。

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