JP2022511112A - Ａｌｋ５阻害剤としてのナフチリジンおよびキノリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本開示は、アクチビン受容体様キナーゼ５（ＡＬＫ５）の阻害剤を提供する。ＡＬＫ５の活性を調節する方法およびＡＬＫ５によって媒介される障害の処置の方法も開示される。本開示の１つの目的は、処置中のＡＬＫ５阻害の意図しないおよび望ましくない全身性副作用に対処するために、最小限の全身性曝露で強力なＡＬＫ５阻害剤を局所的に送達することである。したがって、いくつかの態様では、本開示は、特発性肺線維症の処置のための吸入型の長時間作用性および肺選択性のＡＬＫ５阻害剤を提供する。本開示の化合物は、肺線維症、肝線維症、腎糸球体硬化症、およびがんを含むがこれらに限定されない他の疾患を処置するために使用され得る。

Description

相互参照
本出願は、２０１８年１２月１１日に出願された米国仮出願第６２／７７８，１４２号および２０１９年１１月２２日に出願された米国仮出願第６２／９３９，１９２号の利益を主張し、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症移植片対宿主病、腎性系線維症、および放射線誘発性線維症、ならびに心臓、肺、皮膚、肝臓、膀胱および腎臓の線維症などのヒト線維性疾患は、大きな健康問題を構成する。これらの疾患は、主に暴走線維症の病因機構が複雑で不均一であり、解読が困難であるため、最終的な臓器不全および利用可能な処置の欠如による死亡を伴う臓器機能不全に進行することが多い。活性化筋線維芽細胞は、正常組織を非機能性線維性組織で置換する役割を果たし得る。したがって、筋線維芽細胞における線維化促進反応の刺激に関与するシグナル伝達経路は、線維性疾患を処置するための治療法の開発の標的としての可能性を有する。
正常な組織修復は、恒常性調節機構を介した線維化反応を伴う。しかしながら、制御されない線維症は、経時的に硬化する間質腔への細胞外マトリックス（ＥＣＭ）巨大分子の過剰な堆積をもたらし得る。限定されないが、トランスフォーミング成長因子－β（ＴＧＦ－β）および骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナル伝達経路を含む、筋線維芽細胞活性化に至る分子経路に沿った多くの部位がある。本開示において重要なのは、トランスフォーミング成長因子－β（ＴＧＦ－β）、ＴＧＦ－β受容体Ｉ（ＴＧＦ－βＲＩ）、およびＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）を含む経路である。
ＴＧＦ－βシグナル伝達は、典型的には、ＴＧＦ－βリガンドがＴＧＦ－βＲＩＩに結合することによって開始される。これは、次に、アクチビン受容体様キナーゼ５（ＡＬＫ５）としても知られるＴＧＦ－βＲＩを動員およびリン酸化し得る。リン酸化されると、ＡＬＫ５は、典型的には活性な立体配座をとり、Ｓｍａｄ２またはＳｍａｄ３と自由に会合してリン酸化する。リン酸化されると、Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３タンパク質は、その後、Ｓｍａｄ４とのヘテロ二量体複合体を形成し得、これは、核膜を横切って移動し、例えば、コラーゲンの産生を含むＳｍａｄ媒介遺伝子発現を調節し得る。Ｓｍａｄタンパク質は、転写の細胞内調節因子であり、したがって、とりわけ、上皮細胞および造血細胞における細胞周期停止、間葉系細胞の増殖および分化の制御、創傷治癒、細胞外マトリックス産生、免疫抑制および発癌、を含むＴＧＦ－β－制御遺伝子の調節因子として役立ち得る。
ＡＬＫ５は、線維化過程においてアクチビン様キナーゼ（ＡＬＫ）の中で最も関連性が高いと考えられている（Ｒｏｓｅｎｂｌｏｏｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｉｂｒｏｓｉｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１７，Ｖｏｌ．１６２７，Ｃｈａｐｔｅｒ １，ｐｐ．１－２１）。主に腫瘍学に関連する様々な治療適応症に対するＡＬＫ５の活性を阻害するいくつかの小分子が開発されている（Ｙｉｎｇｌｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００４，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．１０１１－１０２２を参照）。
Ｒｏｓｅｎｂｌｏｏｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｉｂｒｏｓｉｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１７，Ｖｏｌ．１６２７，Ｃｈａｐｔｅｒ １，ｐｐ．１－２１ Ｙｉｎｇｌｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００４，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．１０１１－１０２２
これまでに開発されたＡＬＫ５阻害剤の主な問題の１つは、これらの分子が、経口投与からの著しい全身性曝露に起因する前臨床安全性研究における心室または心臓リモデリングに関連していることである。上記を考慮して、有害な副作用を制限しながら、ＡＬＫ５を標的とする小分子、ならびにがんおよび線維症などの様々な疾患の処置におけるそのような化合物の使用における必要性がある。本開示は、これらおよび他の関連する利点を提供する。本開示の１つの目的は、処置中のＡＬＫ５阻害の意図しないおよび望ましくない全身性副作用に対処するために、最小限の全身性曝露で強力なＡＬＫ５阻害剤を局所的に送達することである。したがって、いくつかの態様では、本開示は、特発性肺線維症の処置のための吸入型の長時間作用性および肺選択性のＡＬＫ５阻害剤を提供する。本開示の化合物は、肺線維症、肝線維症、腎糸球体硬化症、およびがんを含むがこれらに限定されない他の疾患を処置するために使用され得る。本開示の化合物は、吸入によって送達されるか、経口的に送達されるか、静脈内に送達されるか、皮下に送達されるか、または局所的に送達されるかにかかわらず、単剤療法として使用され得るか、または他の療法と同時投与され得る。
特定の態様では、本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 2022511112000002
 （式中、
Ｗは、ＮまたはＣであり；
ＸおよびＹは、ピロール、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール環を形成し、ＸおよびＹは、独立してＣまたはＮから選択され；
ａは、１～３の整数であり；
各Ｒ１は、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ０－２アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）０－３Ｒ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジン；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、もしくはベンジルまたは－Ｃ０－３アルキレン－Ｒ７から選択されるか；またはＲ３は、Ｒ４と一緒になって６員環の芳香族環を形成あい；
Ｒ４は、存在しないか、またはＲ３と一緒になって６員環の芳香環を形成し；
Ｒ５は、
ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピロリニル、－ＣＨ２－Ｒ６、または１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル（必要に応じて１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、置換または非置換ピペラジニル、カルボキシル、カルボキシレート、またはベンジルで置換されている）；および
メチルアミン；ジメチルアミン；置換または非置換シクロペンタニル；置換または非置換シクロヘキサニル；－（ＣＨ２）０－３ＯＨ；－（ＣＨ２）０－３ＯＣＨ３；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；カルボキサミド；メチルカルボキサミド；ジメチルカルボキサミド；イソプロピルカルボキサミド；ベンジルカルボキサミド；Ｎ－メチルアセトアミド；－ＮＨ２；－ＮＨ－ベンジル；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ベンジル；カルボキシル；カルボキシレート；ベンジルカルボキシレート；メチルカルボキシレート；イソプロピルカルボキシレート；置換または非置換ピペラジニル；エチルアゼチジニル；および１，５－ジアザビシクロ［３．３．２］デカニル
から選択され；
Ｒ６は、アゼチジニル、イミダゾリル、および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンから選択され；
Ｒ７は、複素環である）
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｎである。いくつかの実施形態では、ａは、１～３の整数であり、各Ｒ１は、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ０－２アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ａは、１～３の整数であり、各Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ａは、１であり、Ｒ１は、Ｆである。いくつかの実施形態において、ａは、２であり、Ｒ１は、Ｆであり、またはＲ１は、ＣｌおよびＦである。いくつかの実施形態では、ａは、３であり、Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ａは、１または２であり、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、および－ＯＨから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃである。いくつかの実施形態では、ａは、１～３の整数であり、各Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ａは、１であり、Ｒ１は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、ａは、２であり、Ｒ１は、Ｆであり、またはＲ１は、ＣｌおよびＦである。いくつかの実施形態では、ａは、３であり、Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、線維症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物を患者に投与することを含み、必要に応じて、線維症が、全身性線維症、器官特異的線維症、がんに関連する線維症、嚢胞性線維症、および自己免疫疾患に関連する線維症から選択される、方法を提供する。器官特異的線維症は、心線維症、腎線維症、肺線維症、肝線維症、門脈線維症、皮膚線維症、膀胱線維症、腸線維症、腹膜線維症、骨髄線維症、口腔粘膜下線維症および網膜線維症から選択され得る。いくつかの実施形態では、肺線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、家族性肺線維症（ＦＰＦ）、間質性肺線維症、喘息に関連する線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する線維症、シリカ誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、および化学療法誘発性肺線維症、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）から選択される。いくつかの実施形態では、本開示は、線維症を処置することに使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、線維症を処置するための医薬を製造するための本明細書に記載の化合物の使用を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＩＩの化合物：
Figure 2022511112000003
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2022511112000004
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＩＶの化合物：
Figure 2022511112000005
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式Ｖの化合物：
Figure 2022511112000006
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＶＩの化合物：
Figure 2022511112000007
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＶＩＩの化合物：
Figure 2022511112000008
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2022511112000009
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＩＸの化合物：
Figure 2022511112000010
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式Ｘの化合物：
Figure 2022511112000011
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＸＩの化合物：
Figure 2022511112000012
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＸＩＩの化合物：
Figure 2022511112000013
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＸＩＩＩの化合物：
Figure 2022511112000014
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＸＩＶの化合物：
Figure 2022511112000015
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＸＶの化合物：
Figure 2022511112000016
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＸＶＩの化合物：
Figure 2022511112000017
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＸＶＩＩの化合物：
Figure 2022511112000018
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＸＶＩＩＩの化合物：
Figure 2022511112000019
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＸＩＸの化合物：
Figure 2022511112000020
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＸＸの化合物：
Figure 2022511112000021
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＸＸＩの化合物：
Figure 2022511112000022
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＸＸＩＩの化合物：
Figure 2022511112000023
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＸＸＩＩＩの化合物：
Figure 2022511112000024
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＸＸＩＶの化合物：
Figure 2022511112000025
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＸＸＶの化合物：
Figure 2022511112000026
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容され得る塩、を提供する。
本発明の別の態様は、薬学的に許容され得る担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。本発明の別の態様は、遊離酸または塩基形態の式Ｉの化合物を薬学的に許容され得る塩基または酸と接触させることを含む、式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩を調製する方法に関する。他の態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスのいずれかによって調製された生成物、ならびにそのようなプロセスで使用される新規な中間体に関する。
本発明は、ＡＬＫ５阻害活性を有することが分かっている化合物にインビボで代謝される化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、ＡＬＫ５を阻害することによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置するための治療剤として有用かつ有利であると予想される。したがって、本発明の一態様は、線維症を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
一態様では、本発明は、線維症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。線維症は、全身性線維症、器官特異的線維症、がんに関連する線維症、嚢胞性線維症、または自己免疫疾患に関連する線維症であり得る。器官特異的線維症は、心線維症、腎線維症、肺線維症、肝線維症、門脈線維症、皮膚線維症、膀胱線維症、腸線維症、腹膜線維症、骨髄線維症、口腔粘膜下線維症および網膜線維症であり得る。
好ましい実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することによる肺線維症の処置に関する。特に、肺線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、家族性肺線維症（ＦＰＦ）、間質性肺線維症、喘息に関連する線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する線維症、シリカ誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、および化学療法誘発性肺線維症から選択される。より好ましい実施形態では、線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。
本発明のさらに別の態様は、医薬の製造、特に線維症を処置するのに有用な医薬の製造のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物においてＡＬＫ５を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態を本明細書に開示する。
特定の態様では、本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 2022511112000027
 （式中、
Ｗは、Ｎであり；
ＸおよびＹは、ピロール、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール環を形成し、ＸおよびＹは、独立してＣおよびＮから選択され；
ａは、１～３の整数であり；
各Ｒ１は、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ０－２アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、もしくはベンジルおよび－Ｃ０－３アルキレン－Ｒ７から選択されるか；またはＲ３は、Ｒ４と一緒になって６員環の芳香族環を形成あい；
Ｒ４は、存在しないか、またはＲ３と一緒になって６員環の芳香環を形成し；
Ｒ５は、
ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピロリニル、－ＣＨ２－Ｒ６、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル（必要に応じて１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、置換または非置換ピペラジニル、カルボキシル、カルボキシレート、またはベンジルで置換されている）；および
メチルアミン；ジメチルアミン；置換または非置換シクロペンタニル；置換または非置換シクロヘキサニル；－（ＣＨ２）０－３ＯＨ；－（ＣＨ２）０－３ＯＣＨ３；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；カルボキサミド；メチルカルボキサミド；ジメチルカルボキサミド；イソプロピルカルボキサミド；ベンジルカルボキサミド；Ｎ－メチルアセトアミド；－ＮＨ２；－ＮＨ－ベンジル；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ベンジル；カルボキシル；カルボキシレート；ベンジルカルボキシレート；メチルカルボキシレート；イソプロピルカルボキシレート；置換または非置換ピペラジニル；エチルアゼチジニル；および１，５－ジアザビシクロ［３．３．２］デカニル
から選択され；
Ｒ６は、アゼチジニル、イミダゾリル、および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンから選択され；
Ｒ７は、複素環である）
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物について、ａは、１～３の整数であり、各Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ａは、１であり、Ｒ１は、Ｆである。いくつかの実施形態において、ａは、２であり、Ｒ１は、Ｆであり、またはＲ１は、ＣｌおよびＦである。いくつかの実施形態では、ａは、３であり、Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ａは、１または２であり、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、および－ＯＨから独立して選択される。
特定の態様では、本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 2022511112000028
 （式中、
Ｗは、ＣＨであり；
ＸおよびＹは、ピロール、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール環を形成し、ＸおよびＹは、独立してＣおよびＮから選択され；
ａは、３であり；
Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、もしくはベンジルおよび－Ｃ０－３アルキレン－Ｒ７から選択されるか；またはＲ３は、Ｒ４と一緒になって６員環の芳香族環を形成あい；
Ｒ４は、存在しないか、またはＲ３と一緒になって６員環の芳香環を形成し；
Ｒ５は、
ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピロリニル、－ＣＨ２－Ｒ６、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル（必要に応じて１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、置換または非置換ピペラジニル、カルボキシル、カルボキシレート、またはベンジルで置換されている）；および
メチルアミン；ジメチルアミン；置換または非置換シクロペンタニル；置換または非置換シクロヘキサニル；－（ＣＨ２）０－３ＯＨ；－（ＣＨ２）０－３ＯＣＨ３；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；カルボキサミド；メチルカルボキサミド；ジメチルカルボキサミド；イソプロピルカルボキサミド；ベンジルカルボキサミド；Ｎ－メチルアセトアミド；－ＮＨ２；－ＮＨ－ベンジル；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ベンジル；カルボキシル；カルボキシレート；ベンジルカルボキシレート；メチルカルボキシレート；イソプロピルカルボキシレート；置換または非置換ピペラジニル；エチルアゼチジニル；および１，５－ジアザビシクロ［３．３．２］デカニル
から選択され；
Ｒ６は、アゼチジニル、イミダゾリル、および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンから選択され；
Ｒ７は、複素環である）
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特定の態様では、本開示は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、またはＸＸＩＩＩの化合物：
Figure 2022511112000029
Figure 2022511112000030
 （式中、
Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
Ｒ５は、
ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピロリニル、－ＣＨ２－Ｒ６、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル（必要に応じて１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、置換または非置換ピペラジニル、カルボキシル、カルボキシレート、またはベンジルで置換されている）；および
メチルアミン；ジメチルアミン；置換または非置換シクロペンタニル；置換または非置換シクロヘキサニル；－（ＣＨ２）０－３ＯＨ；－（ＣＨ２）０－３ＯＣＨ３；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；カルボキサミド；メチルカルボキサミド；ジメチルカルボキサミド；イソプロピルカルボキサミド；ベンジルカルボキサミド；Ｎ－メチルアセトアミド；－ＮＨ２；－ＮＨ－ベンジル；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ベンジル；カルボキシル；カルボキシレート；ベンジルカルボキシレート；メチルカルボキシレート；イソプロピルカルボキシレート；置換または非置換ピペラジニル；エチルアゼチジニル；および１，５－ジアザビシクロ［３．３．２］デカニル
から選択され；
Ｒ６は、アゼチジニル、イミダゾリル、および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特定の態様では、本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 2022511112000031
 （式中、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
ＸおよびＹは、ピロール、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール環を形成し、ＸおよびＹは、独立してＣおよびＮから選択され；
ａは、０～３の整数であり；
各Ｒ１は、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ０－２アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、もしくは水素、ベンジルおよび－Ｃ０－３アルキレン－Ｒ７から選択されるか；またはＲ３は、Ｒ４と一緒になって６員環の芳香族環を形成あい；
Ｒ４は、存在しないか、水素であるか、またはＲ３と一緒になって６員環の芳香環を形成し；
Ｒ５は、
ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピロリニル、－ＣＨ２－Ｒ６、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル（これらは、それぞれ、必要に応じて１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、置換または非置換ピペラジニル、カルボキシル、カルボキシレート、またはベンジルで置換されている）；および
メチルアミン；ジメチルアミン；置換または非置換シクロペンタニル；置換または非置換シクロヘキサニル；－（ＣＨ２）０－３ＯＨ；－（ＣＨ２）０－３ＯＣＨ３；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；カルボキサミド；メチルカルボキサミド；ジメチルカルボキサミド；イソプロピルカルボキサミド；ベンジルカルボキサミド；Ｎ－メチルアセトアミド；－ＮＨ２；－ＮＨ－ベンジル；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ベンジル；カルボキシル；カルボキシレート；ベンジルカルボキシレート；メチルカルボキシレート；イソプロピルカルボキシレート；置換または非置換ピペラジニル；エチルアゼチジニル；および１，５－ジアザビシクロ［３．３．２］デカニル
から選択され；
Ｒ６は、アゼチジニル、イミダゾリル、および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンから選択され；
Ｒ７は、複素環であり、
ただし、Ｒ２がＨである場合、
（ｉ）ＷはＮであるか、または
（ｉｉ）ＷはＣＨであり、ａは３であり、Ｒ１はＦおよびＣｌから独立して選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物について、ａは、１～３の整数であり、各Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨである。いくつかの実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれＣである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、ＸおよびＹは、それぞれＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、独立して存在しないか、または水素である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素である。いくつかの実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれＮであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、存在しない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物について：
Ｒ２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５；ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；および－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３Ｒ５および－ＮＨＲ５から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５；ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５；ピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５；ピペラジニル－Ｒ５；およびピロリジニル－Ｒ５から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ５は、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、およびピロリニル（これらはそれぞれ、１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、またはｎ－プロピルで必要に応じて置換される）；およびメチルアミン；ジメチルアミン；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；－ＮＨ２；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；および－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびアゼチジニルから選択され、これらはそれぞれ、１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、またはｎ－プロピルで、必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物について：
各Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択され；
Ｒ２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３Ｒ５、－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；アゼチジニル－Ｒ５；ピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
Ｒ５は、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニルおよびピロリニル（これらはそれぞれ、１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、またはｎ－プロピルで必要に応じて置換される）；およびメチルアミン；ジメチルアミン；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；－ＮＨ２；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；および－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素である。いくつかの実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれＮであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、存在しない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 2022511112000032
 またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ２は、必要に応じて
Figure 2022511112000033
 から選択される。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物である。
いくつかの実施形態で、式（Ｉ）の化合物について、
Ｘ－Ｒ３は、Ｎであり；
Ｙ－Ｒ４は、ＣＨまたはＮＨであり；
ａは、１～３の整数であり；
各Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択され；
Ｒ２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３Ｒ５、－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５から選択され；Ｒ５は、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピリジニルから選択され、これらはそれぞれ、１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、またはｎ－プロピルで必要に応じて置換されていてもよいか；または
Ｒ２は、ピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；およびトリアゾリル－Ｒ５から選択され；Ｒ５は、メチルアミン、ジメチルアミン；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；－ＮＨ２；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；および－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択される。
特定の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物の実質的に純粋な立体異性体を提供する。いくつかの実施形態において、立体異性体は、少なくとも９０％の鏡像体過剰率で提供される。特定の態様では、本開示は、表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。特定の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物または塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供し、必要に応じて、医薬組成物は吸入用に製剤化される。
特定の態様では、本開示は、ＡＬＫ５を阻害する方法を提供する。この方法は、ＡＬＫ５を有効量の本明細書に記載の化合物または塩と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、対象におけるＡＬＫ５媒介性疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物または塩を前記対象に投与することを含む、方法を提供し、必要に応じて、疾患または状態は、線維症、脱毛症およびがんから選択される。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、線維症である。いくつかの実施形態において、本開示は、線維症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物または塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、線維症は、全身性硬化症、腎性全身性線維症、器官特異的線維症、がんに関連する線維症、嚢胞性線維症、および自己免疫疾患に関連する線維症から選択され、必要に応じて、器官特異的線維症は、心線維症、腎線維症、肺線維症、肝線維症、門脈線維症、皮膚線維症、膀胱線維症、腸線維症、腹膜線維症、骨髄線維症、口腔粘膜下線維症、および網膜線維症から選択され、必要に応じて、肺線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、家族性肺線維症（ＦＰＦ）、間質性肺線維症、喘息に関連する線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する線維症、シリカ誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、および化学療法誘発性肺線維症から選択される。いくつかの実施形態において、線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、がんであり、必要に応じて、がんは、乳がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん、肝細胞癌腫、神経膠芽腫、メラノーマ、および膵臓がんから選択される。いくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんである。対象の本開示の方法は、第２の治療剤を投与することを含み得る。必要に応じて、第２の治療剤は、ＰＤ－１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤などの免疫療法剤である。いくつかの態様では、免疫療法剤は、ペンブロリズマブおよびデュルバルマブから選択される。本開示の方法は、有効量の放射線を投与することをさらに含み得る。
参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許出願は、あたかも各個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
化学構造は、本明細書では、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）に実装されているＩＵＰＡＣ規則に従って命名される。
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の言及を含む。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包含的であることを意図しており、記載した要素以外の追加の要素が存在してもよいことを意味する。本明細書で使用される成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表すすべての数は、特に明記しない限り、すべての場合において「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、本明細書に記載の数字は、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数は、報告された有効数字に照らして、通常の丸め技術を適用することによって少なくとも解釈されるべきである。
用語「約（ａｂｏｕｔ）」、「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」、または「近似（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ）」は、典型的には標準偏差の約２倍、または９５パーセント信頼区間の半値幅である誤差のマージンによって定義される。本開示の他の領域における「近似」という用語は、データ値のセットの標準偏差または変動もしくは分散の量を示すために使用され得る。
本明細書で使用される場合、「式の」または「式を有する」または「構造を有する」という語句は、限定することを意図するものではなく、「含む」という用語が一般的に使用されるのと同じ方法で使用される。例えば、１つの構造が示されている場合、そうではないと記載しない限り、すべての立体異性体および互変異性体形態が包含されると理解される。
肺機能試験には、肺がどの程度機能するかを調べる試験が含まれる。肺活量測定は、例えば、肺が保持することができる空気の量、ならびに肺から空気をいかに強力に排出することができるかを測定する。「強制呼気量（ＦＥＶ）」という用語は、強制呼吸中に人が吐き出すことができる空気の量を測定する。例えば、ＦＥＶ１は、人が１秒間に肺から強制することができる空気の量である。「強制肺活量（ＦＶＣ）」という用語は、ＦＥＶ試験中に吐き出される空気の総量である。ＦＥＶ１／ＦＶＣの比は、空気流指数、またはＴｉｆｆｅｎｅａｕ－Ｐｉｎｅｌｌｉ指数としても知られており、患者の肺機能の健康を評価するために使用される測定値である。８０％未満の比は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの閉塞性欠陥が、肺に存在することを示す。８０％超の比は、肺線維症などの拘束性欠陥が肺に存在することを示す。拘束性肺疾患における８０％超の比は、ＦＥＶ１とＦＶＣの両方が減少することに起因するが、ＦＶＣの減少が、ＦＥＶ１の減少よりも大きく、８０％を超える値をもたらす。
「薬学的に許容され得る」という用語は、本発明で使用される場合、生物学的にまたは他の様態で許容不可ではない材料を指す。例えば、「薬学的に許容され得る担体」という用語は、許容できない生物学的効果を引き起こすことも、組成物の他の成分と許容できない様式で相互作用することもなく、組成物に組み込まれ、患者に投与され得る材料を指す。そのような薬学的に許容され得る材料は、典型的には、毒物学的および製造試験の必要な基準を満たしており、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として特定された材料が含まれる。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、哺乳動物などの患者への投与に許容され得る塩基または酸から調製される塩（例えば、所与の投与レジメンについて許容され得る哺乳動物安全性を有する塩）を意味する。しかしながら、本発明にカバーされる塩は、患者への投与を意図しない中間体化合物の塩など、薬学的に許容され得る塩である必要はないことが理解される。薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る無機または有機塩基と、薬学的に許容され得る無機または有機酸とから誘導することができる。さらに、化合物がアミン、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、カルボン酸またはテトラゾールなどの酸性部分との両方を含む場合、双性イオンが形成され得、これは本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容され得る無機塩基から誘導される塩としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、亜マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容され得る有機塩基から誘導される塩としては、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含む第一級、第二級および第三級アミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。薬学的に許容され得る無機酸から誘導される塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩またはヨウ化水素酸塩）、硝酸、リン酸、スルファミン酸、および硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容され得る有機酸から誘導される塩には、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ－クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ－ヒドロキシ安息香酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、１－ヒドロキシナフタレン－２－カルボン酸および３－ヒドロキシナフタレン－２－カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンフォスルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２，６－ジスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸）、キシナフォ酸などが含まれる。
「トランスフォーミング成長因子－β」という用語は、ＴＧＦ－β、トランスフォーミング成長因子ベータ－１、ＴＧＦ－ベータ－１としても言及され得る。これはまた、潜時関連ペプチド（ＬＡＰ）に切断される。
「ＴＧＦ－β受容体ＩＩ」という用語は、ＴβＲＩＩ、ＩＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＴＧＦ－βＲＩＩ、ＴＧＦ－ベータ受容体２型、ＴＧＦＲ－２、ＴＧＦ－ベータＩＩ型受容体、トランスフォーミング成長因子－ベータ受容体ＩＩ型、ＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩ型、またはＴｂｅｔａＲ－ＩＩとしても言及され得る。
「ＴＧＦ－β受容体Ｉ」という用語は、ＴβＲＩ、Ｉ型ＴＧＦ－β受容体、ＴＧＦ－βＲＩ、ＴＧＦ－ベータ受容体１型、ＴＧＦＲ－１、５３ｋＤのアクチビンＡ受容体ＩＩ型様プロテインキナーゼ、アクチビン受容体様キナーゼ（ｋｉａｎｓｅ）５、ＡＬＫ－５、ＡＬＫ５、セリン／トレオニン－プロテインキナーゼ受容体Ｒ４、ＳＫＲ４、ＴＧＦ－ベータＩ型受容体、トランスフォーミング増殖因子ベータ受容体Ｉ型、ＴＧＦ－ベータ受容体Ｉ型、またはＴｂｅｔａＲ－Ｉとしても言及され得る。
「治療有効量」という用語は、それを必要とする患者に投与した場合に、処置が作用するのに十分な量、すなわち所望の治療効果を得るのに必要な薬物の量を意味する。例えば、肺線維症を処置するための治療有効量は、例えば、患者における線維症の形成を減少させる、抑制する、排除する、もしくは予防するために、または肺線維症の根本原因を処置するために、必要な化合物の量である。一方、「有効量」とは、所望の結果を得るために十分な量を意味し、必ずしも治療結果である必要はない。例えば、「有効量」は、酵素を阻害するのに必要な量であり得る。
本明細書で使用する場合、「処置すること」または「処置」という用語は、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患または医学的状態（肺線維症など）を処置することまたはその処置を意味し、以下のうちの１つまたは複数を含む：（ａ）疾患または医学的状態の発生を予防する、すなわち疾患または医学的状態の再発を予防すること、または疾患または医学的状態の素因を有する患者の予防的処置；（ｂ）疾患または医学的状態を改善すること、すなわち、患者の疾患または医学的状態を排除または後退させること；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾患または医学的状態の進展を遅延または停止させること；または（ｄ）患者における疾患もしくは医学的状態の症状を緩和すること。例えば、「肺線維症を処置する」という用語は、線維症の発生を予防すること、線維症を改善すること、線維症を抑制すること、および線維症の症状を緩和すること（例えば、血液中の酸素レベルの上昇および肺機能試験の改善）を含む。「対象」または「患者」という用語は、処置もしくは疾患予防を必要としているか、または特定の疾患もしくは医学的状態の疾患予防もしくは処置のために現在処置されている、ヒトなどの哺乳動物、ならびに化合物を評価しているかまたはアッセイに使用している試験対象、例えば、動物モデルを含むことが意図される。
本明細書で使用される他のすべての用語は、それらが関係する当業者によって理解される通常の意味を有することを意図している。
本発明の化合物は、１またはそれを超えるキラル中心を含有し、したがって、これらの化合物は、様々な立体異性体形態で、調製および使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の治療活性を最適化するために、例えば、線維症を処置するために、炭素原子が特定の（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、もしくは（Ｒ，Ｓ）配置を有するか、またはそのような配置を有する立体異性体形態が濃縮されていることが望ましい場合がある。他の実施形態では、本発明の化合物はラセミ混合物として存在する。したがって、本発明はまた、別段示されない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）、立体異性体濃縮混合物などに関する。化学構造が、立体化学を伴わずに本明細書に示される場合、すべての可能な立体異性体が、そのような構造に包含されることが理解される。同様に、特定の立体異性体が、本明細書に示されるか、または命名される場合、そうではないと記載しない限り、組成物の有用性が全体としてそのような他の異性体の存在によって排除されない限り、少量の他の立体異性体が、本発明の組成物中に存在してもよいことが当業者に理解される。個々の立体異性体は、適切なキラル固定相または支持体を使用するキラルクロマトグラフィー、またはそれらをジアステレオ異性体に化学的に変換し、クロマトグラフィーまたは再結晶などの従来の手段によってジアステレオ異性体を分離し、次いで元の立体異性体を再生することを含む、当技術分野で周知の多数の方法によって得ることができる。
さらに、適用可能な場合、本発明の化合物の全てのシス－トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体形態およびトポ異性体形態は、そうでないと特定しない限り、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、容易に相互変換する化合物の２つまたはそれを超える異性体のそれぞれを指す。例えば、当業者は、１，２，３－トリアゾールが、以下のように２つの互変異性体形態で存在することを容易に理解する：
Figure 2022511112000034
 。
別段特定されない限り、本明細書中に記載される化学的実体は、構造がそれらの１つのみを示す場合であっても、全ての可能な互変異性体を含むことが意図される。例えば、式（Ｉ－Ａ）の化合物の単一の互変異性体が本明細書に示され得るとしても、本開示は、以下を含む全ての可能な互変異性体を含むことを意図している：
Figure 2022511112000035
 。
本発明の化合物、ならびにそれらの合成に使用される化合物はまた、同位体標識化合物、すなわち、１またはそれを超える原子が、主に天然に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子で濃縮されている化合物を含み得る。式Ｉの化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆが挙げられるが、これらに限定されない。特に興味深いのは、例えば、組織分布研究で使用することができるトリチウムまたは炭素１４が濃縮された式Ｉの化合物；特に代謝部位に重水素が濃縮された本発明の化合物であり、その結果、例えば、より高い代謝安定性を有する化合物；および陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなど）が濃縮された式Ｉの化合物（例えば、陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究で使用することができる）が挙げられる。
そうでないと記載しない限り、価数要件を満たすのに必要なように、本明細書に示される構造に水素原子が含まれる。
結合を横切って引かれた波線
Figure 2022511112000036
 または破線の結合
Figure 2022511112000037
 は、本明細書では、結合の断絶または付着が起こる場所を示すために、交換可能に使用される。例えば、構造
Figure 2022511112000038
 において、Ｒａは、フルオロフェニル環のパラ位に単結合を介して結合している。Ｒａが、
Figure 2022511112000039
 のように２－ピリジンである場合、Ｒａは、
Figure 2022511112000040
 として示され得る。
本開示は、ＡＬＫ５に選択的に結合する、および／またはＡＬＫ５を調節することができる化合物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、１またはそれを超えるアミノ酸、および／または１またはそれを超える金属イオンに結合するか、またはそれと相互作用することによってＡＬＫ５を調節する。これらの化合物の結合は、ＡＬＫ５の下流のシグナル伝達を破壊し得る。
特定の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022511112000041
 （式中、
Ｗは、ＮまたはＣであり；
ＸおよびＹは、ピロール、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール環を形成し、ＸおよびＹは、独立してＣおよびＮから選択され；
ａは、１～３の整数であり；
各Ｒ１は、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ０－２アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、もしくはベンジルおよび－Ｃ０－３アルキレン－Ｒ７から選択されるか；またはＲ３は、Ｒ４と一緒になって６員環の芳香族環を形成あい；
Ｒ４は、存在しないか、またはＲ３と一緒になって６員環の芳香環を形成し；
Ｒ５は、
ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピロリニル、－ＣＨ２－Ｒ６、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル（必要に応じて１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、置換または非置換ピペラジニル、カルボキシル、カルボキシレート、またはベンジルで置換されている）；および
メチルアミン；ジメチルアミン；置換または非置換シクロペンタニル；置換または非置換シクロヘキサニル；－（ＣＨ２）０－３ＯＨ；－（ＣＨ２）０－３ＯＣＨ３；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；カルボキサミド；メチルカルボキサミド；ジメチルカルボキサミド；イソプロピルカルボキサミド；ベンジルカルボキサミド；Ｎ－メチルアセトアミド；－ＮＨ２；－ＮＨ－ベンジル；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ベンジル；カルボキシル；カルボキシレート；ベンジルカルボキシレート；メチルカルボキシレート；イソプロピルカルボキシレート；置換または非置換ピペラジニル；エチルアゼチジニル；および１，５－ジアザビシクロ［３．３．２］デカニル
から選択され；
Ｒ６は、アゼチジニル、イミダゾリル、および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンから選択され；
Ｒ７は、複素環である）
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物について、Ｗは、Ｎである。いくつかの実施形態では、ａは、１～３の整数であり、各Ｒ１は、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ０－２アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ａは、１～３の整数であり、各Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ａは、１であり、Ｒ１は、Ｆである。いくつかの実施形態において、ａは、２であり、Ｒ１は、Ｆであり、またはＲ１は、ＣｌおよびＦである。いくつかの実施形態では、ａは、３であり、Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ａは、１または２であり、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、および－ＯＨから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物について、Ｗは、Ｃである。いくつかの実施形態では、ａは、１～３の整数であり、各Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ａは、１であり、Ｒ１は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、ａは、２であり、Ｒ１は、Ｆであり、またはＲ１は、ＣｌおよびＦである。いくつかの実施形態では、ａは、３であり、Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択される。
特定の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022511112000042
 （式中、
Ｗは、Ｎであり；
ＸおよびＹは、ピロール、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール環を形成し、ＸおよびＹは、独立してＣおよびＮから選択され；
ａは、１～３の整数であり；
各Ｒ１は、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ０－２アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、もしくはベンジルおよび－Ｃ０－３アルキレン－Ｒ７から選択されるか；またはＲ３は、Ｒ４と一緒になって６員環の芳香族環を形成あい；
Ｒ４は、存在しないか、またはＲ３と一緒になって６員環の芳香環を形成し；
Ｒ５は、
ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピロリニル、－ＣＨ２－Ｒ６、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル（必要に応じて１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、置換または非置換ピペラジニル、カルボキシル、カルボキシレート、またはベンジルで置換されている）；および
メチルアミン；ジメチルアミン；置換または非置換シクロペンタニル；置換または非置換シクロヘキサニル；－（ＣＨ２）０－３ＯＨ；－（ＣＨ２）０－３ＯＣＨ３；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；カルボキサミド；メチルカルボキサミド；ジメチルカルボキサミド；イソプロピルカルボキサミド；ベンジルカルボキサミド；Ｎ－メチルアセトアミド；－ＮＨ２；－ＮＨ－ベンジル；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ベンジル；カルボキシル；カルボキシレート；ベンジルカルボキシレート；メチルカルボキシレート；イソプロピルカルボキシレート；置換または非置換ピペラジニル；エチルアゼチジニル；および１，５－ジアザビシクロ［３．３．２］デカニル
から選択され；
Ｒ６は、アゼチジニル、イミダゾリル、および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンから選択され；
Ｒ７は、複素環である）
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特定の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022511112000043
 （式中、
Ｗは、ＣＨであり；
ＸおよびＹは、ピロール、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール環を形成し、ＸおよびＹは、独立してＣおよびＮから選択され；
ａは、３であり；
Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、もしくはベンジルおよび－Ｃ０－３アルキレン－Ｒ７から選択されるか；またはＲ３は、Ｒ４と一緒になって６員環の芳香族環を形成あい；
Ｒ４は、存在しないか、またはＲ３と一緒になって６員環の芳香環を形成し；
Ｒ５は、
ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピロリニル、－ＣＨ２－Ｒ６、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル（必要に応じて１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、置換または非置換ピペラジニル、カルボキシル、カルボキシレート、またはベンジルで置換されている）；および
メチルアミン；ジメチルアミン；置換または非置換シクロペンタニル；置換または非置換シクロヘキサニル；－（ＣＨ２）０－３ＯＨ；－（ＣＨ２）０－３ＯＣＨ３；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；カルボキサミド；メチルカルボキサミド；ジメチルカルボキサミド；イソプロピルカルボキサミド；ベンジルカルボキサミド；Ｎ－メチルアセトアミド；－ＮＨ２；－ＮＨ－ベンジル；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ベンジル；カルボキシル；カルボキシレート；ベンジルカルボキシレート；メチルカルボキシレート；イソプロピルカルボキシレート；置換または非置換ピペラジニル；エチルアゼチジニル；および１，５－ジアザビシクロ［３．３．２］デカニル
から選択され；
Ｒ６は、アゼチジニル、イミダゾリル、および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンから選択され；
Ｒ７は、複素環である）
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、または（ＸＸＸ）の化合物：
Figure 2022511112000044
Figure 2022511112000045
 （式中、
Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
Ｒ５は、
ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピロリニル、－ＣＨ２－Ｒ６、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル（必要に応じて１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、置換または非置換ピペラジニル、カルボキシル、カルボキシレート、またはベンジルで置換されている）；および
メチルアミン；ジメチルアミン；置換または非置換シクロペンタニル；置換または非置換シクロヘキサニル；－（ＣＨ２）０－３ＯＨ；－（ＣＨ２）０－３ＯＣＨ３；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；カルボキサミド；メチルカルボキサミド；ジメチルカルボキサミド；イソプロピルカルボキサミド；ベンジルカルボキサミド；Ｎ－メチルアセトアミド；－ＮＨ２；－ＮＨ－ベンジル；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ベンジル；カルボキシル；カルボキシレート；ベンジルカルボキシレート；メチルカルボキシレート；イソプロピルカルボキシレート；置換または非置換ピペラジニル；エチルアゼチジニル；および１，５－ジアザビシクロ［３．３．２］デカニル
から選択され；
Ｒ６は、アゼチジニル、イミダゾリル、および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、または（ＸＸＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、または（ＸＸＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＸＸＩＩＩ）の化合物である。
特定の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022511112000046
 （式中、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
ＸおよびＹは、ピロール、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール環を形成し、ＸおよびＹは、独立してＣおよびＮから選択され；
ａは、０～３の整数であり；
各Ｒ１は、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ０－２アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、もしくは水素、ベンジルおよび－Ｃ０－３アルキレン－Ｒ７から選択されるか；またはＲ３は、Ｒ４と一緒になって６員環の芳香族環を形成あい；
Ｒ４は、存在しないか、水素であるか、またはＲ３と一緒になって６員環の芳香環を形成し；
Ｒ５は、
ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピロリニル、－ＣＨ２－Ｒ６、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル（これらは、それぞれ、必要に応じて１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、置換または非置換ピペラジニル、カルボキシル、カルボキシレート、またはベンジルで置換されている）；および
メチルアミン；ジメチルアミン；置換または非置換シクロペンタニル；置換または非置換シクロヘキサニル；－（ＣＨ２）０－３ＯＨ；－（ＣＨ２）０－３ＯＣＨ３；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；カルボキサミド；メチルカルボキサミド；ジメチルカルボキサミド；イソプロピルカルボキサミド；ベンジルカルボキサミド；Ｎ－メチルアセトアミド；－ＮＨ２；－ＮＨ－ベンジル；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ベンジル；カルボキシル；カルボキシレート；ベンジルカルボキシレート；メチルカルボキシレート；イソプロピルカルボキシレート；置換または非置換ピペラジニル；エチルアゼチジニル；および１，５－ジアザビシクロ［３．３．２］デカニル
から選択され；
Ｒ６は、アゼチジニル、イミダゾリル、および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンから選択され；
Ｒ７は、複素環であり、
ただし、Ｒ２がＨである場合、
（ｉ）ＷはＮであるか、または
（ｉｉ）ＷはＣＨであり、ａは３であり、Ｒ１はＦおよびＣｌから独立して選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物について、ＸおよびＹ少なくとも１つが、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎであり、必要に応じて、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃであり、必要に応じて、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素である。いくつかの実施形態では、ＸおよびＹは、それぞれＮであり、必要に応じて、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、存在しない。いくつかの実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれＣである。いくつかの実施形態では、ＸおよびＹは、ピロール環を形成する。いくつかの実施形態では、ＸおよびＹは、イミダゾール環を形成する。いくつかの実施形態では、ＸおよびＹは、トリアゾール環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３は、存在しないか、または水素、ベンジル、および－ＣＨ２－ピリジルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、存在しないか、または水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、存在しないか、または水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、独立して存在しないか、または水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ５－６炭素環、または必要に応じて置換された５～６員複素環を形成する。例えば、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、６員芳香環を形成し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、
Figure 2022511112000047
 を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって
Figure 2022511112000048
 を形成する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、または（Ｉ－Ｃ）：
Figure 2022511112000049
 の化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、または（Ｉ－Ｃ）の化合物について、Ｗは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、または（Ｉ－Ｃ）の化合物について、Ｒ１は、各存在において、ハロ、－ＯＨ、－ＣＨ３、および－ＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各存在において、Ｃｌ、Ｆ、および－ＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、各存在において、ＣｌおよびＦから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ａは、１～３の整数である。いくつかの実施形態では、ａは、１である。いくつかの実施形態では、ａは、２である。いくつかの実施形態では、ａは、３である。いくつかの実施形態では、ａは、１～３の整数であり、各Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ａは、１または２であり、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、および－ＯＨから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ａは、１であり、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆおよび－ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態において、ａは、１であり、Ｒ１は、Ｆである。いくつかの実施形態において、ａは、２であり、各Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、ａは、２であり、各Ｒ１は、ＣｌおよびＦから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ａは、２であり、Ｒ１は、Ｆであり、またはＲ１は、ＣｌおよびＦである。いくつかの実施形態では、ａは、２であり、第１のＲ１は、Ｃｌであり、第２のＲ１は、Ｆである。いくつかの実施形態では、ａは、３であり、各Ｒ１は、ＣｌおよびＦから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＸＸＸ）のいずれか１つの化合物について：
Ｒ２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレート；または
Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５；ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＸＸ）のいずれか１つの化合物について、Ｒ２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；および－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３Ｒ５および－ＮＨＲ５から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＸＸＸ）のいずれか１つの化合物について、Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５；ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５；ピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５；ピペラジニル－Ｒ５；およびピロリジニル－Ｒ５から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＸＸＸ）のいずれか１つの化合物について、Ｒ５は、
ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニルおよびピロリニル（これらはそれぞれ、１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピルまたはｎ－プロピルで、必要に応じて置換される）；および
メチルアミン；ジメチルアミン；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；－ＮＨ２；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；および－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびアゼチジニルから選択され、これらはそれぞれ、１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、またはｎ－プロピルで、必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＸＸＸ）のいずれか１つの化合物について、Ｒ２は、
Figure 2022511112000050
Figure 2022511112000051
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022511112000052
Figure 2022511112000053
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022511112000054
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022511112000055
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022511112000056
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022511112000057
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022511112000058
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022511112000059
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022511112000060
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022511112000061
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022511112000062
 である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＸＸ）のいずれか１つの化合物について、Ｒ２は、－Ｌ１Ｌ２Ｒ１０であり、式中、
Ｌ１は、存在しない；Ｃ１－６アルキレン、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員複素環から選択される；
Ｌ２は、存在しない、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、および－ＯＣ（Ｏ）－から選択される；
Ｒ１０は、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２；
－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員複素環から選択される１またはそれを超える置換基で、必要に応じて置換されているＣ１－１０アルキル；および
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員複素環から選択され、
式中、Ｒ１０中の各Ｃ３－１２炭素環および３～１２員複素環は、独立して、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、およびＣ１－６アルキルから選択される１またはそれを超える置換基で、必要に応じて置換される；および
Ｒ１２は、各存在において独立して、水素、およびＣ１－１０アルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員複素環（これらはそれぞれ、－ＮＨ２、－ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環－ＮＨ２、または３～６員複素環で、必要に応じて置換される）から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＸＸ）のいずれか１つの化合物について、Ｒ２は、－Ｌ１Ｌ２Ｒ１０であり、式中、
Ｌ１は、存在しない；
Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－および－ＯＣ（Ｏ）－から選択される；および
Ｒ１０は、
－ＮＨ２、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員複素環から選択される１またはそれを超える置換基で、必要に応じて置換されているＣ１－１０アルキル；および
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員複素環から選択され、
式中、Ｒ１０中の各Ｃ３－１２炭素環および３～１２員複素環は、－ＮＨ２およびＣ１－６アルキルから選択される１またはそれを超える置換基で、独立して必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＸＸ）のいずれか１つの化合物について、Ｒ２は、－Ｌ１Ｌ２Ｒ１０であり、式中、
Ｌ１は、３～１２員複素環である；
Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－および－ＯＣ（Ｏ）－から選択される；および
Ｒ１０は、
－ＮＨ２、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員複素環から選択される１またはそれを超える置換基で、必要に応じて置換されているＣ１－１０アルキル；および
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員複素環から選択され、
式中、Ｒ１０中の各Ｃ３－１２炭素環および３～１２員複素環は、－ＮＨ２およびＣ１－６アルキルから選択される１またはそれを超える置換基で、独立して必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＸＸ）のいずれか１つの化合物について、Ｒ２は、－Ｌ１Ｌ２Ｒ１０であり、式中、
Ｌ１は、存在しない；
Ｌ２は、－ＮＨ－である；および
Ｒ１０は、
Ｃ３－１２炭素環または３～１２員複素環で置換されたＣ１－１０アルキル；および
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員複素環から選択され、
式中、Ｒ１０中の各Ｃ３－１２炭素環および３～１２員複素環は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２で置換されており、
Ｒ１２は、各存在において独立して、水素、およびＣ１－１０アルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員複素環（これらはそれぞれ、－ＮＨ２、－ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環－ＮＨ２、または３～６員複素環で、必要に応じて置換される）から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－Ｃ）の化合物について：
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され、ここで、ＸおよびＹの少なくとも１つは、Ｎである；
ａは、１～３の整数である；
各Ｒ１は、ＣｌおよびＦから独立して選択される；
Ｒ２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３Ｒ５、－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；アゼチジニル－Ｒ５；ピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択される；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して存在しないか、または水素である；および
Ｒ５は、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニルおよびピロリニル（これらはそれぞれ、１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、またはｎ－プロピルで必要に応じて置換されていてもよい）；およびメチルアミン；ジメチルアミン；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；－ＮＨ２；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；および－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－Ｃ）の化合物について：
各Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択される；
Ｒ２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３Ｒ５、－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；アゼチジニル－Ｒ５；ピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択される；および
Ｒ５は、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニルおよびピロリニル（これらはそれぞれ、１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、またはｎ－プロピルで必要に応じて置換されていてもよい）；およびメチルアミン；ジメチルアミン；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；－ＮＨ２；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；および－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素である。いくつかの実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれＮであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、存在しない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－Ｃ）の化合物について：
Ｘ－Ｒ３は、Ｎである；
Ｙ－Ｒ４は、ＣＨまたはＮＨである；
ａは、１～３の整数である；
各Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択される；および
Ｒ２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３Ｒ５－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５から選択される；およびＲ５は、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピリジニルから選択され、これらはそれぞれ、１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピルまたはｎ－プロピルで、必要に応じて置換されていてもよい；または
Ｒ２は、ピペラジニル－Ｒ５、ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；およびトリアゾリル－Ｒ５から選択される；およびＲ５は、メチルアミン、ジメチルアミン；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；－ＮＨ２；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；および－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－Ｃ）の化合物について：
Ｗは、Ｎである；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され、ここで、ＸおよびＹの少なくとも１つは、Ｎである；
ａは、１～３の整数である；
各Ｒ１は、ＣｌおよびＦから独立して選択される；
Ｒ２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３Ｒ５、－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；アゼチジニル－Ｒ５；ピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択される；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して存在しないか、または水素である；および
Ｒ５は、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニルおよびピロリニル（これらはそれぞれ、１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、またはｎ－プロピルで必要に応じて置換されていてもよい）；およびメチルアミン；ジメチルアミン；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；－ＮＨ２；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；および－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－Ｃ）の化合物について：
Ｗは、Ｎである；
ａは、１～３の整数である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して存在しないか、または水素である；および
Ｒ２は、
Figure 2022511112000063
 から選択される。
特定の態様では、本開示は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 2022511112000064
 （式中、
Ｒ２は、
Figure 2022511112000065
 から選択される）、
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＸＸ）のいずれか１つの化合物は、実質的に純粋な立体異性体として提供される。いくつかの実施形態では、立体異性体は、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９％の鏡像体過剰率など、少なくとも８０％の鏡像体過剰率で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、ソフトＡＬＫ５阻害剤を提供する。本明細書で使用される場合、「ソフトドラッグ」または「ソフトＡＬＫ５阻害剤」という用語は、全身性循環に入ると、親化合物と比較して低下した生物学的活性を示す予測可能な代謝産物に変換される生物学的に活性な化合物を指す。ソフトドラッグは、好ましくは、標的器官または組織においてその所望の治療効果を局所的に発揮し、次いで、全身性循環に入ると、活性の低い代謝産物に迅速に変換され、したがって、生物学的に活性な化合物への全身性曝露を減少させる。したがって、ソフトドラッグは、同等の生物学的活性を有する非ソフトドラッグ化合物と比較して、望ましくない副作用の可能性が低い。好ましくは、本開示のソフトドラッグは、意図された作用部位（例えば、肺）で良好な安定性を示し、全身性循環に入ると迅速に代謝され、対応する代謝産物よりも高い機能活性を示す。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるソフトドラッグは、９またはそれを超えるＡＬＫ５ ｐＫｉを示し、対応するソフトドラッグ代謝産物は、８またはそれ未満のＡＬＫ５ ｐＫｉを示す（実施例２５４で提供されるアッセイに従って評価された）。いくつかの実施形態では、ソフトドラッグと対応するソフトドラッグ代謝産物のｐＫｉの差は、少なくとも１．０、例えば少なくとも１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または少なくとも２．０である。いくつかの実施形態では、本明細書において提供されるソフトドラッグは７またはそれを超えるＢＥＡＳ２Ｂ ｐＩＣ５０を示し、対応するソフトドラッグ代謝産物は６またはそれ未満のＢＥＡＳ２Ｂ ｐＩＣ５０を示す（実施例２５５で提供されるアッセイに従って評価された）。いくつかの実施形態では、ソフトドラッグと対応するソフトドラッグ代謝産物のｐＩＣ５０の差は、少なくとも１．０、例えば少なくとも１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または少なくとも２．０である。
いくつかの実施形態では、本開示は、エステルを含むソフトＡＬＫ５阻害剤を提供する。好ましくは、エステルは、ＡＬＫ５活性を阻害するが、エステルの対応するカルボン酸は、低下したＡＬＫ５阻害剤活性を示す。例えば、エステルと対応する酸とのＡＬＫ５ ｐＫｉの差は、少なくとも１．０であり得る。いくつかの実施形態では、本開示のソフトドラッグエステルは、例えば吸入によって肺に投与され、肺におけるＡＬＫ５の活性を阻害する。しかし、肺を出ると、エステルは対応するカルボン酸に容易に加水分解され、したがってエステルへの全身性曝露を減少させ得る。
Figure 2022511112000066
本明細書に記載の化学的実体は、本明細書の１またはそれを超える例示的スキームおよび／または当技術分野で公知の技術に従って、合成することができる。本明細書で使用される材料は、市販されているか、または当技術分野で一般的に知られている合成方法によって、調製される。これらのスキームは、実施例に列挙された化合物、または例示目的のために使用される任意の特定の置換基によって、限定されない。スキーム１～５および実施例１～２５３には、様々なステップが記載および図示されているが、場合によっては、これらのステップは、スキーム１～５および実施例１～２５３に示された順序とは異なる順序で実行されてもよい。これらの合成反応スキームに対する様々な変更が行われてもよく、本開示を参照した当業者に示唆されるであろう。各スキームにおける番号またはＲ基は、特に指示しない限り、典型的には、本明細書の他の箇所で定義されるものと同じ意味を有する。
特に明記しない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧、一般に－１０℃～２００℃の温度範囲内で行われる。さらに、別段の指定がある場合を除き、反応時間および条件は、近似的であることが意図され、例えば、約１～約２４時間の期間にわたって約－１０℃～約１１０℃の温度範囲内の約大気圧で行われる。一晩放置される反応の期間は、平均して約１６時間である。
一般に、本開示の化合物は、以下の反応スキームによって調製され得る。
Figure 2022511112000067
いくつかの実施形態において、式１ｆまたは式１ｉの化合物は、スキーム１に従って調製され得る。例えば、ナフチリジン１ａを、非置換またはＲ１で置換された安息香酸メチル１ｂと反応させて、エタノン１ｃを得ることができる。１ｃをピラゾールに変換するために、１ｃを最初に高温でＤＭＦ・ＤＭＡと反応させて中間体１ｄを得て、これをヒドラジン一水和物と反応させてピラゾール１ｅを得ることができる。必要に応じて、１ｅを１またはそれを超えるカップリング反応、および必要に応じて１またはそれを超える保護基操作に供して、式１ｆのピラゾールを得てもよい。あるいは、１ｃの酸化によりジオン１ｇを得ることができ、これをウロトロピンおよび酢酸アンモニウムの存在下でイミダゾール１ｈに変換することができる。必要に応じて、１ｈを、１またはそれを超えるカップリング反応、および必要に応じて１またはそれを超える保護基操作に供して、式１ｉのイミダゾールを得てもよい。
Figure 2022511112000068
いくつかの実施形態において、式２ｆの化合物は、スキーム２に従って調製され得る。例えば、ナフチリジン１ａをＲ２にカップリングさせて、必要に応じて１ａを（６－メチル－１，５－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸に変換し、次いで、Ｉ－Ｒ２とのＳｕｚｕｋｉ反応を介して所望のＲ２基を導入することによって、２ａを得ることができる。化合物２ａを酸化してアルデヒド２ｂを得ることができる。アルデヒドは、必要に応じてＢｅｓｔｍａｎｎ－Ｏｈｉｒａ試薬を使用して、Ｓｅｙｆｅｒｔｈ－Ｇｉｌｂｅｒｔ同族体化を受けて、アルキン２ｃを提供することができる。薗頭反応を介した２ｃと、非置換またはＲ１置換ヨードベンゼン（２ｄ）との交差カップリングにより、アルキン２ｅが得られ、これをＴＭＳ－Ｎ３などの適切なアジドの存在下で、式２ｆのトリアゾールに変換することができる。
Figure 2022511112000069
いくつかの実施形態において、式３ｈまたは式３ｋの化合物は、スキーム３に従って調製され得る。例えば、非置換またはＲ１置換ベンズアルデヒド（３ａ）を、ＰｈＮＨ２の存在下で、ホスホネート３ｂと反応させて３ｃを得ることができ、これをアルデヒド３ｄにカップリングさせてエタノン３ｅを得ることができる。３ｅから、スキーム１で概説したのと同じ一般手順に従って、式３ｈのピラゾールまたは式３ｋのイミダゾールを得ることができる。
Figure 2022511112000070
いくつかの実施形態において、式４ｂの化合物は、スキーム４に従って調製され得る。例えば、スキーム２に概説されているのと同じ一般手順に従って、キノリン３ｄをＳｅｙｆｅｒｔｈ－Ｇｉｌｂｅｒｔ同族体化に供し、薗頭反応を介して適切なヨードベンゼンにカップリングさせて、アルキン４ａを得ることができる。トリアゾールへの環化に続いて、１またはそれを超える任意のカップリング反応、および必要に応じて１またはそれを超える保護基操作により、式４ｂのトリアゾールを得ることができる。
Figure 2022511112000071
いくつかの実施形態において、式５ｃの化合物は、スキーム５に従って調製され得る。例えば、ヘテロアリールブロミド５ａを、非環式の第１級もしくは第２級アミン（５ｂ）、または環式の第２級アミン（５ｄ）とのＣ－Ｎカップリング反応（必要に応じて、Ｐｄ触媒カップリング反応、例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化）に供して、式５ｃのヘテロアリールアミンを得ることができる。あるいは、所望のＲ２置換基の設置は、ボロン酸５ｅを使用する１ステップまたは臭化ヘテロアリール５ａを最初に対応するボロン酸に変換し、次に適切なハロゲン化物（例えば、Ｒ２Ｘ）にカップリングする２ステップのいずれかで、Ｓｕｚｕｋｉ反応を介して進行して、式５ｃの化合物を得ることができる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、例えば、表１に示される式の化合物は、スキーム１～５、実施例１～２５３に概説される一般経路の１つに従って、または当技術分野で一般的に公知の方法によって合成される。いくつかの実施形態では、例示的な化合物は、表１から選択される化合物またはその塩を含み得るが、これらに限定されない。
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方法
いくつかの態様では、本開示は、ＴＧＦβシグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書に開示される化合物、例えば式（Ｉ）～（ＸＸＸ）のいずれか１つの化合物と接触させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＬＫ５を有効量の本明細書に開示される化合物と接触させることを含む、ＡＬＫ５を阻害する方法を提供する。ＡＬＫ５またはＴＧＦβシグナル伝達の阻害は、当技術分野で公知の様々な方法によって、評価することができる。非限定的な例としては、（ａ）ＡＬＫ５のキナーゼ活性の低下；（ｂ）ＴＧＦβ／ＴＧＦβ－ＲＩＩ複合体とＡＬＫ５との結合親和性の低下；（ｃ）ＴＧＦβシグナル伝達経路の下流のリン酸化された細胞内シグナル伝達分子のレベルの低下、例えば、ｐＳＭＡＤ２またはｐＳＭＡＤ３レベルの低下；（ｄ）下流のシグナル伝達分子（例えば、ＳＭＡＤ２およびＳＭＡＤ３など）に対するＡＬＫ５の結合における低下；および／または（ｅ）ＡＴＰレベルの増加もしくはＡＤＰレベルの減少、を示すことが挙げられる。キットおよび市販のアッセイを、上記のうちの１またはそれを超えることを決定するために利用することができる。
いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、対象のＡＬＫ５媒介疾患または状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、線維症およびがんから選択される。いくつかの態様において、疾患または状態は、脱毛症である。いくつかの実施形態では、疾患は、アルツハイマー病などの神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、本開示は、老化の状態を逆転させる方法を提供する。例えば、この方法は、神経発生を増強し、神経炎症を軽減し、認知能力を改善し、肝臓組織を再生し、ｐ１６レベルを低下させることができる。
いくつかの態様では、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物を患者に投与することを含む、線維症を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、線維症は、ＡＬＫ５によって媒介される。いくつかの実施形態では、線維症は、全身性硬化症、全身性線維症、器官特異的線維症、腎線維症、肺線維症、肝線維症、門脈線維症、皮膚線維症、膀胱線維症、腸線維症、腹膜線維症、骨髄線維症、口腔粘膜下線維症、および網膜線維症から選択される。いくつかの実施形態では、線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、家族性肺線維症（ＦＰＦ）、間質性肺線維症、喘息に関連する線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する線維症、シリカ誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、または化学療法誘発性肺線維症である。いくつかの実施形態では、線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。
いくつかの態様では、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物を患者に投与することを含む、がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、ＡＬＫ５によって媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん、肝細胞癌腫、神経膠芽腫、メラノーマおよび膵臓がんから選択される。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がんなどの肺がんである。いくつかの態様では、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物および免疫療法剤を患者に投与することを含む、非小細胞肺がんなどのがんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、ステージＩＩＩの非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、方法は、患者に放射線を投与することをさらに含む。いくつかの態様では、免疫療法剤は、ＰＤ－１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤である。いくつかの態様では、免疫療法剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、ＢＧＢ－Ａ３１７、トレメリムマブ、およびイピリムマブから選択される。いくつかの態様では、免疫療法剤は、ペンブロリズマブおよびデュルバルマブから選択される。
式（Ｉ）～（ＸＸＸ）のいずれか１つの化合物を含む本明細書に記載の化合物は、ＴＧＦβの活性を制限するＡＬＫ５阻害剤である。ＴＧＦβは、全身の線維性疾患の発症および進展に関与するいくつかの因子の１つである。したがって、本開示の化合物は、治療有効量の本明細書に開示される化合物を投与することによって、患者の線維症の処置、予防、および／または軽減に有用であると予測される。ＡＬＫ５を阻害することによって、化合物は、細胞外マトリックスの過剰な堆積に罹患している身体の領域における線維症の形成を増強すると予想される。これらの領域について以下に説明する。
全身性線維性疾患
全身性硬化症（ＳＳｃ）は、皮膚および内臓に影響を及ぼし、自己抗体産生、小血管の血管内皮活性化、および線維芽細胞機能不全の結果としての組織線維症をもたらす自己免疫障害である。トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ－β）は、ＳＳｃにおける病理学的線維形成の調節因子として同定されている（Ａｙｅｒｓ，Ｎ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１８，３２（１），ｐｐ．３－１２）。著者らによれば、「全身性硬化症の病態においてＴＧＦ－β経路が果たす本質的な役割を理解することは、処置のための出口の可能性、およびこの重篤な疾患のより良い理解を提供し得る」。いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、ＳＳｃを処置する方法を提供する。
多巣性線維硬化症（ＭＦ）および特発性多巣性線維硬化症（ＩＭＦ）は、様々な部位の線維性病変を特徴とする障害であり、後腹膜線維症、縦隔線維症、およびリーデル甲状腺炎が含まれる。多巣性線維硬化症および特発性多巣性線維硬化症の両方は、ＩｇＧ４－関連線維症／疾患の結果であると考えられており、ＴＧＦ－βは、線維症の発症および進展に関与する１つの因子であると考えられている（Ｐａｒｄａｌｉ，Ｅ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，１８，２１５７，ｐｐ．１－２２）。いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、多巣性線維硬化症または特発性多巣性線維硬化症を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、腎性全身性線維症を処置する方法を提供する。腎性全身性線維症は、主に透析の有無にかかわらず進行した腎不全を有する人々に生じるまれな疾患である。Ｋｅｌｌｙら（Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００８，５８，６，ｐｐ．１０２５－１０３０）によって行われた研究では、ＴＧＦ－βおよびＳｍａｄ２／３が、腎性全身性線維症で見られる線維症に関連するようであることが示された。
強皮症移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）は、同種骨髄移植の２～３ヶ月後に現れる同種造血幹細胞移植片の一般的な合併症である。この疾患は、自己抗体の産生、ならびに皮膚および内臓の線維症をもたらす。マウス皮膚ＧＶＨＤモデルを用いて、ＴＧＦ－β中和抗体により早期の皮膚および肺疾患の進行を抑制できることが示されている（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，Ｌ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９９，１６３，ｐｐ．５６９３－５６９９）。いくつかの実施形態において、本開示は、有効量の本明細書中に開示される化合物を対象に投与することを含む、強皮症ＧＶＨＤを処置する方法を提供する。
器官特異的線維性疾患
心線維症は、心筋におけるＥＣＭの過剰な堆積をもたらす心臓線維芽細胞の異常な増殖による心臓弁の異常な肥厚を指す。線維芽細胞は、コラーゲンを分泌し、これが心臓の構造的支持体として働く。しかしながら、コラーゲンが、心臓内に過剰に分泌されると、壁および弁の肥厚は、三尖弁および肺動脈弁上の組織の蓄積をもたらし得る。これは、次に、柔軟性の喪失を引き起こし、最終的には、心不全をもたらす弁機能障害を引き起こす。心線維症の特定のタイプは、Ｊ．Ｄｉｅｚ（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，２００７，Ｊｕｌｙ ９（７），ｐｐ．５４６－５５０）によって記載されているような高血圧関連心線維症である。Ｄｉｅｚによれば、心臓組織の組成の変化は、左心室肥大を有する高血圧患者において発症し、心臓組織の構造的再構築をもたらす。１つの変化は、Ｉ型コラーゲン分子およびＩＩＩ型コラーゲン分子の合成と分解との間の平衡の破壊に関連し、その結果、心臓組織にコラーゲン線維が過剰に蓄積する。他の種類の心線維症には、心筋梗塞後およびシャーガス病誘発性心筋線維症が含まれる。シャーガス病では、トランスフォーミング増殖因子β１（ＴＧＦ－β１）が、シャーガス病の生理病理学に関与しており、動物モデルは、ＴＧＦ－β１経路が感染中に上方制御されることを示唆している（Ａｒａｕｊｏ－Ｊｏｒｇｅ，Ｔ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２０１２，９２（５），ｐｐ．６１３－６２１；Ｃｕｒｖｏ，Ｅ．，Ｍｅｍ Ｉｎｓｔ Ｏｓｗａｌｄｏ Ｃｒｕｚ，２０１８，Ｖｏｌ．１１３（４），ｅ１７０４４０，ｐｐ．１－８）。いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、高血圧関連心線維症、心筋梗塞後またはシャーガス病誘発性心筋線維症などの様々な形態の心線維症を処置する方法を提供する。
腎線維症は、ＴＧＦ－βの異常な発現および活性に関連する様々な障害を包含し、糖尿病性腎症および高血圧性腎症、尿路閉塞誘発性腎線維症、炎症性／自己免疫誘発性腎線維症、アリストロキン酸腎症、進行性腎線維症、および多臓器性腎疾患が含まれるが、これらに限定されない。上述のように、線維症は、ＥＣＭの過剰な蓄積を伴い、正常組織が、瘢痕組織で置換されると機能喪失を引き起こす（Ｗｙｎｎ，Ｔ．Ａ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，２００７，１１７，ｐｐ．５２４－５２９）。早くも２００５年に、ＡＬＫ５阻害剤が、腎疾患のモデルで研究されていた（Ｌａｐｉｎｇ，Ｎ．Ｊ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，３，ｐｐ．２０４－２０８）。いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、腎線維症を処置する方法を提供する。
処置することが特に困難であった線維性疾患の１つは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。ＩＰＦは、慢性、進行性、および致死性の線維性肺疾患であり、生存率は肺移植によってのみ改善される。ニンテダニブおよびピルフェニドンなどの現在の経口療法は、疾患の進行を遅らせることが示されているが、患者による中断およびコンプライアンスの欠如につながる有害作用を有する。様々な経路を標的とする他の治療法を開発中であるが、ＩＰＦ患者のための満たされていない必要性が残っている。
ＡＬＫ５は、線維性疾患経路における重要で既知の成分であるが、ＩＰＦにおけるＡＬＫ５阻害剤の有効性は、特に心臓における全身性有害作用のために実現されていない。したがって、本開示の目的の１つは、高い肺選択性および迅速なクリアランスを有するＡＬＫ５阻害剤を開発することである。本開示の１つの好ましい実施形態は、例えば、最小全身性曝露を有する吸入可能なＡＬＫ５阻害剤の１日１回または２回の投与によって、本明細書に記載の化合物で特発性肺線維症を有する患者を処置することである。吸入されるＡＬＫ５阻害剤は、単剤療法として投与されてもよく、または他の経口的に利用可能なＩＰＦ療法と同時投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、特発性肺線維症を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は吸入によって投与される。
家族性肺線維症は、２人またはそれを超える家族が確認されたＩＰＦを有する遺伝性疾患である。いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、家族性肺線維症を処置する方法を提供する。
他の種類の間質性肺疾患としては、限定されないが、（１）細菌、ウイルスまたは真菌によって引き起こされる間質性肺炎；（２）関節リウマチまたは強皮症などの自己免疫状態に通常関連する非特異的間質性肺炎；（３）塵埃、カビ、または他の刺激物の吸入によって引き起こされる過敏性肺炎；（４）特発性器質化肺炎；（５）急性間質性肺炎；（６）剥離性間質性肺炎；（７）サルコイドーシス；（８）薬物誘発性間質性肺疾患が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、間質性肺疾患を処置する方法を提供する。
トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）－ベータ（１）とアクチビン－Ａの両方が、喘息における気道リモデリングに関与している（Ｋａｒｉｙａｗａｓａｍ，Ｈ．Ｈ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，１２４（３），ｐｐ．４５４－４６２）。いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、喘息を処置する方法を提供する。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気道炎症および気腫によって引き起こされる不可逆的かつ進行性の気流制限を特徴とする肺障害であるが、ＩＰＦは、障害性拡散能力に関連する（Ｃｈｉｌｏｓｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｒｅｓ．，２０１２，１３（１），３，ｐｐ．１－９）。しかしながら、両方の疾患は、肺胞実質の進行性の喪失を示し、呼吸機能の重度の障害をもたらす。気腫に関連する線維化は公知であり、研究により、慢性副鼻腔疾患、肺線維症、喘息およびＣＯＰＤにおけるＴＧＦ－β１の関与が実証されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ，２０１２，６７，ｐｐ．１１９３－１２０２）。いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、ＣＯＰＤを処置する方法を提供する。
線維症をもたらす他の種類の肺傷害には、シリカ誘発性塵肺症（珪肺症）、アスベスト誘発性肺線維症（石綿肺症）、および化学療法剤誘発性肺線維症が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、損傷誘発性線維症を処置する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、肝線維症を処置する方法を提供する。線維症は、例えば慢性肝炎患者において、肝臓が、繰り返し、または連続的に損傷を受けると、肝臓に発症する。ＴＧＦ－βシグナル伝達は、初期の肝損傷から炎症および線維症、肝硬変、ならびにがんまでの疾患進行の全ての段階に関与する（Ｆａｂｒｅｇａｔ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＦＥＢＳ Ｊ．，２０１６，２８３（１２）、ｐｐ．２２１９－２２３２）。
関連する状態には、特発性非肝硬変性門脈圧亢進症（ＩＮＣＰＨ）に起因する線維症が含まれる。この疾患は、門脈周囲の線維症、ならびに門脈の小枝および中枝の関与を特徴とする不確かな病因である。Ｎａｋａｎｕｍａらによれば、小門脈および皮膚所見は、強皮症およびＩＮＣＰＨの患者間で類似している（Ｎａｋａｎｕｍａ，Ｙ．，Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｒｅｓ．，２００９，３９，ｐｐ．１０２３－１０３１）。線維症関連および血管内皮成長因子であるトランスフォーミング成長因子－β（ＴＧＦ－β）および結合組織成長因子は、それぞれ血清、皮膚および門脈の増加を示し、これらが、ＩＮＣＰＨにおける門脈閉塞の機構であり得ることを示唆する。また、これらの知見に基づき、Ｋｉｔａｏらにより内皮間葉転換（ＥｎｄＭＴ）理論が提唱された（Ｋｉｔａｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００９，１７５，ｐｐ．６１６－６２６）。血清中のＴＧＦ－βの増加は、ＥｎｄＭＴの強力な誘導物質として作用し得る。いくつかの実施形態において、本開示は、ＩＮＣＰＨを処置する方法であって、有効量の本明細書中に開示される化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
他の種類の肝線維症には、アルコール性および非アルコール性肝線維症、Ｃ型肝炎誘発性肝線維症、原発性胆汁性肝硬変または胆管炎、および寄生虫誘発性肝線維症（住血吸虫症）が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、アルコール性肝線維症、非アルコール性肝線維症、Ｃ型肝炎誘発性肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、原発性胆管炎、または寄生虫誘発性肝線維症（住血吸虫症）を処置する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
線維性皮膚状態としては、限定されないが、肥厚性瘢痕、ケロイド、および限局性または全身性硬化症（強皮症）が挙げられる。前述のように、ＴＧＦ－βは、結合組織蓄積の強力な刺激であり、強皮症および他の線維性障害の病因に関与している（Ｌａｋｏｓ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００４，１６５（１），ｐｐ．２０３－２１７）。Ｌａｋｏｓらは、Ｓｍａｄ３が正常な皮膚線維芽細胞における線維化促進性ＴＧＦ－β応答のための重要な細胞内シグナル伝達物質として機能することを実証し、ＴＧＦ－β／Ｓｍａｄ３シグナル伝達の標的化破壊が、強皮症のマウスモデルにおける皮膚線維症を調節することを見出した。いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、皮膚線維症を処置する方法を提供する。
ＴＧＦ－β経路が関与する他の種類の器官特異的線維症または線維性疾患には、放射線誘発性線維症（様々な器官）、膀胱線維症、腸線維症、腹膜硬化症、びまん性筋膜炎、デュピュイトレン病、骨髄線維症、口腔粘膜下線維症、および網膜線維症が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示は、放射線誘発性線維症、膀胱線維症、腸線維症、腹膜硬化症、びまん性筋膜炎、デュピュイトレン病、骨髄線維症、口腔粘膜下線維症、または網膜線維症を処置する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
本開示の目的の１つは、線維性疾患を局所的に、または標的化された方法で処置することであるが、本明細書に記載の化合物は、患者を全身的に処置するために使用することもできる。全身的に処置され得る疾患には、例えば、神経膠芽腫、膵臓がんおよび肝細胞癌腫、肺に転移した乳がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、嚢胞性線維症、ならびに他の形態の原発性がんサブタイプの転移などの腫瘍性疾患が含まれる。前述の疾患のいくつかは、局所的にも処置され得る。
本明細書中に開示される化合物が処置し得る他の線維性疾患には、血管浮腫、抗老化、および脱毛症が含まれる。脱毛症としては、全脱毛症、全身性脱毛症、男性型脱毛症、円形脱毛症、びまん性脱毛症、産後脱毛症、および牽引性脱毛症が挙げられる。
その他の適応症
特定の態様では、本開示は、老化の１またはそれを超える状態を逆転させる方法であって、ＡＬＫ５阻害剤を対象に投与することを含む方法を提供する。この方法は、オキシトシンなどのＭＡＰＫ経路の活性化剤を投与することをさらに含み得る。この方法は、海馬における神経発生の増強、神経炎症の軽減、認知能力の改善、肝脂肪症の軽減、肝線維症の軽減、およびｐ１６＋細胞の数の減少のうちの１またはそれを超えることにおいて、有効であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、幹細胞活性を増加させる。幹細胞活性の増加は、対象が、新しい筋線維を生成すること、および／または海馬に新しいニューロンを形成することを可能にし得る。本明細書に記載の化合物などのＡＬＫ５阻害剤による処置は、アルツハイマー病などの加齢性疾患の発症を予防または遅延させることができる（Ｍｅｈｄｉｐｏｕｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ａｇｉｎｇ ２０１８，１０，５６２８－５６４５を参照）。
医薬組成物
いくつかの態様では、本開示は、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、式（Ｉ）～（ＸＸＸ）のうちのいずれか１つの化合物などの本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、吸入用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に開示される化合物、およびさらなる治療剤を含む。そのような治療剤の非限定的な例は、本明細書において以下に記載される。
医薬組成物は、典型的には、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と、式（Ｉ）～（ＸＸＸ）のうちのいずれか１つの化合物、または本明細書に活性剤として記載される表１に提供される化合物と、を含む。活性薬剤は、遊離塩基、遊離酸、または薬学的に許容され得る塩など、特定の投与様式に適した任意の形態で提供され得る。さらに、本開示の方法および医薬組成物は、Ｎ－オキシド、結晶形態（例えば、多形）、ならびに同様の活性を有するこれらの化合物の代謝産物の使用を含む。本明細書に記載される化合物の全ての互変異性体は、本開示の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容され得る溶媒との非溶媒和形態、および溶媒和形態を包含する。
適切な投与経路には、経口、静脈内、直腸、膣、エアロゾル、肺、鼻、経粘膜、局所、経皮、耳、眼、および非経口投与様式が含まれるが、これらに限定されない。さらに、単なる例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および鼻腔内注射が含まれる。
ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、全身性様式ではなく局所様式で、例えば、デポー調製物または持続放出製剤であることが多い器官への化合物の直接注射を介して、投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、急速放出製剤、持続放出製剤または中間放出製剤の形態で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、噴霧製剤の形態で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、吸入によって肺に局所投与される。
本開示の化合物は、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置では、１日当たり０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ、または５～４０ｍｇの投与量を、それを必要とする対象に、投与することができる。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される対象、処置される対象の体重、ならびに主治医の選好および経験に依存する。
本開示の化合物は、単回用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれを超えるなど、複数回投与される。いくつかの実施形態では、投与は、約１ヶ月に１回、２週間に１回、１週間に１回、または１日おきに１回である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物およびさらなる治療剤は、１日あたり約１回～１日あたり約６回、一緒に投与される。いくつかの態様では、投与は、約６、１０、１４、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または約１年間を超えて継続する。いくつかの実施形態では、投与スケジュールは、必要な限り長く維持される。本開示の化合物は、例えば、慢性効果の処置のために、継続的に慢性的に投与され得る。
本開示の医薬組成物は、通常、治療有効量の本開示の化合物を含む。しかしながら、医薬組成物は、治療有効量より多い、例えば、大量の組成物または治療有効量より少ない、例えば、治療有効量を達成するための共投与のためにデザインされた個別の単位用量を含むことがあることを当業者は認識する。
一般に、本開示の医薬組成物は、約０．０１～約９５重量％の活性剤を含む；それには、例えば約０．０５～約３０重量％；および約０．１％～約１０重量％の活性剤が含まれる。
任意の従来の担体または賦形剤を、本開示の医薬組成物において使用してもよい。特定の担体もしくは賦形剤、またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者を処置するために用いられる投与様式、または病状もしくは疾患状態のタイプに依存する。さらに、本開示の医薬組成物において使用される担体または賦形剤は、商業的に入手可能であり得る。従来の製剤化の手法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
薬学的に許容され得る担体として機能し得る材料の代表例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロース（例えば、微結晶性セルロース）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤ろう）；油（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および医薬組成物において使用される他の無毒性の適合性物質。
医薬組成物は、代表的には、活性な作用物質を薬学的に許容され得る担体および１つまたはそれを超える必要に応じた成分と十分かつ完全に混合または混和することによって調製される。次いで、得られた均一に混和された混合物は、従来の手順および器具を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤などに成形または充填され得る。
一態様では、医薬組成物は吸入投与に適している。吸入投与のための医薬組成物は、一般にエアゾールまたは粉末の形態である。そのような組成物は、通常、吸入器送達装置、例えば乾燥粉末式吸入器（ＤＰＩ）、定量吸入器（ＭＤＩ）、ネブライザー吸入器、または同様の送達装置などを使用して投与される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、乾燥粉末式吸入器を使用して吸入によって投与される。そのような乾燥粉末式吸入器は、一般に、吸気の間に患者の気流に分散する流動性粉末として医薬組成物を投与する。流動性粉末組成物を実現するために、治療剤は一般にラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリラクチド－ｃｏ－グリコリド（ＰＬＧＡ）またはその組み合わせなどの適した賦形剤とともに配合される。一般に、治療剤は、吸入に適した組成物を形成するために微粒子化され、適した担体と組み合わされる。
乾燥粉末式吸入器で用いる代表的な医薬組成物は、ラクトースおよび本明細書に開示される化合物の微粉化形態を含む。そのような乾燥粉末組成物は、例えば、乾式粉砕ラクトースを治療剤と組み合わせた後、成分をドライブレンドすることによって作製することができる。次に、組成物は、一般に、乾燥粉末ディスペンサー、または乾燥粉末送達装置で使用するための吸入カートリッジもしくはカプセルに充填される。
吸入による治療剤の投与に適した乾燥粉末式吸入器送達装置は、当技術分野において記載されており、そのような装置の例は商業的に入手可能である。例えば、代表的な乾燥粉末式吸入器送達装置または製品としては、Ａｅｏｌｉｚｅｒ（ノバルティス）；Ａｉｒｍａｘ（ＩＶＡＸ）；ＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（Ｉｎｎｏｖａｔａ Ｂｉｏｍｅｄ）；Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（グラクソスミスクライン）；Ｄｉｓｋｕｓ／Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（グラクソスミスクライン）；Ｅｌｌｉｐｔａ（グラクソスミスクライン）；Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（Ｏｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ）；Ｅｃｌｉｐｓｅ（アベンティス）；ＦｌｏｗＣａｐｓ（Ｈｏｖｉｏｎｅ）；Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（ベーリンガーインゲルハイム）；Ｐｕｌｖｉｎａｌ（Ｃｈｉｅｓｉ）；Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（グラクソスミスクライン）；ＳｋｙｅＨａｌｅｒ／Ｃｅｒｔｉｈａｌｅｒ（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）；Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（シェリング・プラウ）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（アストラゼネカ）；Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（アベンティス）；などが挙げられる。
本開示の医薬組成物は、定量吸入器を使用して吸入によって投与されてもよい。そのような定量吸入器は、一般に、圧縮された高圧ガスを用いて、測定された量の治療剤を放出する。したがって、定量吸入器を使用して投与される医薬組成物は、一般に、治療剤の溶液または懸濁液を液化高圧ガス中に含む。任意の適した液化高圧ガスが用いられてよく、それにはヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、例えば１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロ－ｎ－プロパン、（ＨＦＡ ２２７）など；ならびにクロロフルオロカーボン、例えばＣＣｌ３Ｆなどが含まれる。特定の実施形態では、高圧ガスはヒドロフルオロアルカンである。一部の実施形態では、ヒドロフルオロアルカン製剤は、共溶媒、例えばエタノールまたはペンタンなど、ならびに／あるいは界面活性剤、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチン、およびグリセリンなどを含む。
定量吸入器で用いる代表的な医薬組成物は、約０．０１％～約５重量％の本開示の化合物；約０％～約２０重量％のエタノール；および約０％～約５重量％の界面活性剤を含み；残りはＨＦＡ高圧ガスである。そのような組成物は、一般に、冷却したかまたは加圧したヒドロフルオロアルカンを、治療剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する、適した容器に添加することによって調製される。懸濁液を調製するには、治療剤を微粉化した後、高圧ガスと組み合わせる。次に、一般に定量吸入装置の一部を形成するエアゾール缶に組成物を充填する。
吸入による治療剤の投与に適した定量吸入装置は、当技術分野において記載されており、そのような装置の例は商業的に入手可能である。例えば、代表的な定量吸入装置または製品としては、ＡｅｒｏＢｉｄ Ｉｎｈａｌｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｆｏｒｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ａｔｒｏｖｅｎｔ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ａｅｒｏｓｏｌ（ベーリンガーインゲルハイム）；Ｆｌｏｖｅｎｔ（グラクソスミスクライン）；Ｍａｘａｉｒ Ｉｎｈａｌｅｒ（３Ｍ）；Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ Ｉｎｈａｌｅｒ（シェリング）；Ｓｅｒｅｖｅｎｔ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ａｅｒｏｓｏｌ（グラクソスミスクライン）；などが挙げられる。
本開示の医薬組成物は、ネブライザー吸入器を使用する吸入によって投与されてもよい。そのようなネブライザー装置は、一般に、患者の気道に運ばれるミストとして医薬組成物を噴霧させる高速の空気の流れを生成する。したがって、ネブライザー吸入器で用いるために配合される場合、治療剤は、溶液を形成するために適した担体に溶解させることができる。あるいは、治療剤を微粉化するかまたはナノ粉砕し、適した担体と組み合わせて懸濁液を形成することができる。
ネブライザー吸入器で用いる代表的な医薬組成物は、約０．０５μｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの本開示の化合物と、噴霧製剤に適合する賦形剤を含む溶液または懸濁液を含む。一実施形態では、溶液のｐＨは約３～約８である。
吸入による治療剤の投与に適したネブライザー装置は、当技術分野において記載されており、そのような装置の例は商業的に入手可能である。例えば、代表的なネブライザー装置または製品としては、Ｒｅｓｐｉｍａｔ Ｓｏｆｔｍｉｓｔ（商標） Ｉｎｈａｌａｌｅｒ（ベーリンガーインゲルハイム）；ｔｈｅ ＡＥＲｘ（登録商標） Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｒａｄｉｇｍ Ｃｏｒｐ．）；ｔｈｅ ＰＡＲＩ ＬＣ Ｐｌｕｓ（登録商標） Ｒｅｕｓａｂｌｅ ＮｅｂｕｌｉｚｅｒまたはＰＡＲＩ ｅＦｌｏｗ（登録商標）ｒａｐｉｄ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐａｒｉ ＧｍｂＨ）；などが挙げられる。
本開示の医薬組成物は、経口投与を意図した剤形に調製されてよい。経口投与に好適な医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、舐剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤の形態であり得るか；または水性もしくは非水性液体における溶液または懸濁液として存在し得るか；または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとして存在し得るか；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤などとして存在し得；それらの各々は、所定の量の本開示の化合物を活性成分として含んでいる。
固体剤形での経口投与を目的とする場合、本発明の医薬組成物は、一般に、活性剤と、１または複数の薬学的に許容され得る担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどを含むことになる。場合により、またはその代わりに、そのような固体剤形は、充填剤または増量剤、結合剤、保水剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、着色剤、および緩衝剤を含むこともある。離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤ならびに酸化防止剤も、本医薬組成物に存在し得る。
代替製剤には、制御放出製剤、経口投与用の液体剤形、経皮パッチ、および非経口製剤が含まれてもよい。そのような代替製剤の従来の賦形剤および調製方法は、例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎによる参考文献に記載されている。
以下の限定されない例は、本開示の代表的な医薬組成物示す。
乾燥粉末組成物
微粉化された本開示の化合物（１ｇ）を、粉砕されたラクトース（２５ｇ）とブレンドする。次に、このブレンドした混合物を、用量あたり約０．１ｍｇ～約４ｍｇの化合物を提供するために十分な量で、剥離可能なブリスター包装の個々のブリスターに充填する。ブリスターの内容物を、乾燥粉末式吸入器を使用して投与する。
乾燥粉末組成物
微粉化された本開示の化合物（１ｇ）を、粉砕されたラクトース（２０ｇ）とブレンドして、化合物と粉砕されたラクトースの重量比が１：２０のバルク組成物を形成する。ブレンドされた組成物を、用量あたり約０．１ｍｇ～約４ｍｇの化合物を送達可能な乾燥粉末吸入装置に詰め込む。
定量吸入器用組成物
微粉化された本開示の化合物（１０ｇ）を、レシチン（０．２ｇ）を脱塩水（２００ｍＬ）に溶解することによって調製した溶液に分散させる。得られた懸濁液を噴霧乾燥させた後、微粉化して、平均直径約１．５μｍ未満の粒子を含む微粉化された組成物を形成する。次に、加圧した１，１，１，２－テトラフルオロエタンを、定量噴霧式吸入器によって投与された場合に、用量あたり約０．１ｍｇ～約４ｍｇの化合物を提供するために十分な量で含有する定量吸入器のカートリッジに微粉化された組成物を充填する。
ネブライザー組成物
代表的なネブライザー組成物は、以下の通りである。本開示の化合物（２ｇの遊離塩基当量）を、逆浸透水８０ｍＬ、無水クエン酸０．１～１重量％、および塩酸０．５～１．５当量を含む溶液に溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを３．５～５．５に調整する。その後、４～６重量％のＤ－マンニトールを添加し、溶液を適量添加して１００ｍＬにする。次いで、その溶液を０．２μｍフィルターに通して濾過し、使用前に室温で保存する。溶液は、用量あたり約０．１ｍｇ～約４ｍｇの化合物を提供するネブライザー装置を用いて投与される。
キット
特定の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物、または医薬組成物の１またはそれを超える単位用量を含むキットを提供し、必要に応じて、キットは、化合物、または医薬組成物を使用するための説明書をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットは、バイアル、チューブなどの１またはそれを超える容器を受け入れるように区画化された搬送容器、パッケージ、または容器を含み、その容器の各々は、本明細書に記載の方法で使用される別個の要素のうちの１つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。
本明細書で提供される製品は、包装材料を含み得る。医薬品を包装するのに使用するための包装材料としては、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号明細書、第５，０５２，５５８号明細書、および第５，０３３，２５２号明細書に見られるものが挙げられる。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤および意図された投与および処置の様式に適した任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、容器は、本明細書に記載される１またはそれを超える化合物を、必要に応じて組成物中に、または本明細書に開示される別の薬剤と組み合わせて含んでもよい。容器は、必要に応じて、滅菌アクセスポート（例えば、その容器は、皮下注射針を穿刺可能な栓を有する静脈内溶液用バッグまたはバイアルである）を有してもよい。そのようなキットは、必要に応じて、本明細書中に記載される方法におけるその使用に関する特定の説明または標識または説明書と共に化合物を含み得る。
いくつかの実施形態において、キットは、本明細書中に記載される化合物の使用のための商業的観点および使用者の観点から、望ましい１またはそれを超える様々な材料（例えば、必要に応じて濃縮された形態の試薬、および／または装置）をそれぞれ有する１またはそれを超える容器を含む。そのような材料の非限定的な例には、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、搬送容器、包装、容器、バイアル、および／または内容物および／または使用説明書を列挙するチューブラベル、ならびに使用説明書を含む添付文書が含まれるが、これらに限定されない。典型的には、説明書のセットも含まれる。ラベルは、必要に応じて、容器上にあるか、または容器に関連付けられている。例えば、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字または他の文字が容器自体に取り付けられ、成形され、またはエッチングされている場合、容器上にあり、ラベルは、容器を保持する入れ物または搬送容器内に存在する場合、例えば、添付文書として容器に関連付けられる。さらに、ラベルは、内容物が特定の治療用途のために使用されることを示すために使用される。さらに、ラベルは、本明細書に記載の方法などにおける内容物の使用のための指示を示す。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する１またはそれを超える単位剤形を含有するパックまたはディスペンサー装置で提供される。パックは、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含むことができる。いくつかの実施形態では、パックまたはディスペンサー装置は、投与のための説明書を伴う。必要に応じて、パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に関連付けされた通知が添付され、この通知は、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態の機関による承認を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または承認された製品インサートである。いくつかの実施形態では、適合性医薬担体中に製剤化された本明細書で提供される化合物を含有する組成物が、調製され、適切な容器に入れられ、示された状態の処置のために標識される。
併用療法
本開示の化合物および医薬組成物は、疾患を処置するために同じ機構または異なる機構によって作用する１またはそれを超える治療剤と組み合わせて、使用され得る。１またはそれを超える薬剤は、連続的または同時に、別々の組成物で、または同じ組成物で、投与され得る。併用療法に有用な薬剤のクラスには、心臓、腎臓、肺、肝臓、皮膚、免疫学的および腫瘍学的状態を処置するために使用される化合物が含まれるが、これらに限定されない。
対象方法のいずれかを実施する際に、ＡＬＫ５阻害剤および第２の治療剤を連続的に投与することができ、２つの薬剤は、２つの異なる時点で対象に導入される。２つの時点は、２時間を超えて、１日もしくはそれを超える、１週間もしくはそれを超える、１ヶ月もしくはそれを超える、または本明細書中に開示される任意の断続的なレジメンスケジュールに従って、分けることができる。
いくつかの態様では、ＡＬＫ５阻害剤および第２の治療剤は、同時に投与される。２つの薬剤は、同じ組成物の一部を形成してもよく、または２つの薬剤は、１またはそれを超える単位用量で提供されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＬＫ５阻害剤または第２の治療剤は、非経口的に、経口的に、吸入的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソーム的に、カテーテルまたはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪体内に、または髄腔内に投与される。本明細書で使用される場合、ＡＬＫ５阻害剤と第２の治療剤との組み合わせの治療有効量は、ＡＬＫ５阻害剤と第２の治療剤との組み合わせを指し、この組み合わせは、本明細書で定義される疾患処置を含むが、これに限定されない意図された用途に影響を及ぼすのに十分である。また、対象の方法において、意図された疾患の状態を処置するために、治療量以下の量のＡＬＫ５阻害剤および第２の治療剤を組み合わせての使用が企図されている。組み合わせの個々の成分は、治療量以下の量で存在するが、意図された用途において相乗的に効果的な効果をもたらし、および／または副作用を低減する。
投与されるＡＬＫ５阻害剤および第２の治療剤の量は、意図される用途（インビトロまたはインビボ）、または処置される対象および疾患状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに応じて、異なってよく、これらは、当業者によって容易に決定することができる。
ＡＬＫ５の免疫応答および／または生物学的効果の阻害を測定することには、対象からの試料などの生物学的試料に対してアッセイを実施することを含むことができる。アッセイに応じて、様々な試料のいずれかが選択され得る。試料の例には、血液試料（例えば、血漿または血清）、呼気凝縮液試料、気管支肺胞洗浄液、痰試料、尿試料、および組織試料が含まれるが、これらに限定されない。
ＡＬＫ５阻害剤および第２の治療剤で処置されている対象は、処置の有効性を決定するために監視されてもよく、処置レジメンは、処置に対する対象の生理学的応答に基づいて調整され得る。例えば、ＡＬＫ５阻害の生物学的効果の阻害が、閾値を上回るか下回る場合、投与量または頻度は、それぞれ減少または増加され得る。あるいは、処置レジメンは、免疫応答に関して調整され得る。方法は、治療が有効であると判定された場合、治療を継続することをさらに含むことができる。本方法は、治療が有効であると判定された場合、治療における１つまたは複数の化合物の投与量を維持すること、漸減させること、減少させること、または停止させることを含むことができる。本方法は、有効でないと判定された場合、治療における１つまたは複数の化合物の投与量を増加させることを含むことができる。あるいは、方法は、有効でないと判定された場合、治療を停止することを含むことができる。いくつかの態様では、生物学的効果の阻害、例えば、応答の欠如または有害反応などが閾値を上回るか下回る場合は、ＡＬＫ５阻害剤および第２の治療剤による処置を中止する。生物学的効果は、様々な生理学的指標のいずれかの変化であり得る。
本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用され得る具体的な薬剤としては、ＯＦＥＶ（登録商標）（ニンテダニブ）、およびＥｓｂｒｉｅｔ（登録商標）（ピルフェニドン）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ピルフェニドンと組み合わせて投与され、必要に応じて、ピルフェニドンは、吸入によって投与される。いくつかの実施形態では、本開示は、対象における特発性肺線維症などの線維症を処置する方法であって、ＡＬＫ５阻害剤、例えば、表１に開示される化合物、およびニンテダニブまたはピルフェニドンを、対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象の肺がんなどのがんを処置する方法であって、ＡＬＫ５阻害剤、例えば、表１に開示される化合物、およびニンテダニブまたはピルフェニドンを、対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、増殖性障害（例えば、肺がん）の処置を必要とする対象において、増殖性障害を処置するための方法であって、ＡＬＫ５阻害剤および免疫療法剤を、上記対象に投与することを含む方法を提供する。ＴＧＦ－βは、リンパ球分化を制御し、Ｔ細胞増殖を抑制し、腫瘍成長を増強することが示されている。さらに、ＴＧＦ－βは、免疫療法抵抗性患者における免疫系の最適な活性化を妨げることが示されている（Ｌｏｆｆｅｋ，Ｓ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏ．２０１８，１－９；参照。その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、ＡＬＫ５の阻害が、特定の免疫療法の有効性を高め得ると予想している。このように、デュルバルマブまたはペンブロリズマブなどの免疫療法剤および本開示の化合物などのＡＬＫ５阻害剤による処置は、非小細胞肺がんを有する対象などのがんを有する対象の臨床転帰を改善することが期待される。この組み合わせにより相乗効果が生じることが期待される。放射線療法、免疫療法、およびＡＬＫ５阻害の三重の組み合わせについても、相乗的な組み合わせが期待される。さらに、ＡＬＫ５阻害剤は、局所（例えば、吸入によって肺に）投与された場合であっても、局所免疫応答および全身性免疫応答の両方を刺激することができ、局所送達部位を超える組織における原発性または転移性腫瘍の処置を可能にする。例えば、吸入されるＡＬＫ５阻害剤は、メラノーマ、腎細胞癌腫、結腸がん、または乳がんを処置するために、免疫療法剤と組み合わせて、投与することができる。
いくつかの態様では、ＡＬＫ５阻害剤および免疫療法剤は、連続的にまたは同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＡＬＫ５阻害剤および免疫療法剤は、いずれかの薬剤単独よりも増殖性障害を処置することにおいてより効果的である。いくつかの実施形態では、ＡＬＫ５阻害剤および免疫療法剤は、増殖性障害の処置において、相乗効果をもたらす。相乗効果は、同等の条件下で同等の量において、単独で使用されるいずれの薬剤よりも大きい治療効果であり得る。相乗効果は、各薬剤単独の効果を加えることによって予想される結果よりも大きい治療効果であり得る。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、がん状態である。いくつかの実施形態では、がん状態は、非小細胞肺がんなどの肺がんである。
「免疫療法剤」という用語は、免疫応答を誘導、増強、抑制または改変する任意の薬剤を指す。これには、免疫応答を改変する目的で、対象への活性薬剤の投与、または対象に対して行われる任意の種類の介入もしくはプロセスが含まれる。免疫療法剤は、例えば、内因性宿主免疫応答を増強する機構を刺激することによって、または内因性宿主免疫応答を抑制する機構を克服することによって、対象における既存の免疫応答の有効性または効力を増加または増強し得る。
「免疫応答」は、例えば、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、骨髄由来抑制細胞、樹状細胞および好中球ならびにこれらの細胞または肝臓のいずれかによって産生される可溶性高分子（抗体、サイトカインおよび補体を含む）を含む免疫系の細胞の作用を指し、侵入する病原体、病原体に感染した細胞もしくは組織、がん性もしくは他の異常な細胞、または自己免疫もしくは病理学的炎症の場合、正常なヒト細胞もしくは組織の選択的な標的化、対象の身体への結合、損傷、破壊、および／または対象の身体からの排除をもたらす。
一実施形態では、免疫療法剤は、ＰＤ－１阻害剤を含み得る。別の実施形態では、免疫療法剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤を含み得る。さらに別の実施形態では、免疫療法剤は、Ｂ７阻害剤を含み得る。
例示的なＰＤ－１阻害剤：対象の方法での使用に適したＰＤ－１阻害剤は、様々なタイプの分子から選択され得る。例えば、ＰＤ－１阻害剤は、有機または無機分子、ペプチド、ペプチド模倣物、抗体または抗体の抗原結合断片などの生物学的または化学的化合物であり得る。対象の方法での使用に適したいくつかの例示的な薬剤クラスを以下のセクションに詳述する。本開示における使用のためのＰＤ－１阻害剤は、当技術分野で公知の任意のＰＤ－１阻害剤であり得、患者に投与すると、患者のＰＤ－１経路の阻害をもたらす任意の実体を含み得る。ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ２、およびＰＤ－Ｌ１／ＣＤ８０相互作用のいずれか１またはそれを超える破壊を含む、任意の生化学的機構によってＰＤ－１を阻害することができる。
いくつかの態様において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１リガンド結合パートナーは、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２である。別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ１および／またはＣＤ８０である。別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合パートナーは、ＰＤ１である。阻害剤は、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであり得る。
いくつかの態様では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかのさらなる実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の結合を阻害することができる。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との間の結合を阻害することができる。いくつかの態様では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間、および／またはＰＤ－Ｌ１とＣＤ８０との間の結合を阻害することができる。いくつかの態様では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。いくつかのさらなる実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との間の結合を阻害することができる。なおも別の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの態様では、ＰＤ－１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、、およびＢＧＢ－Ａ３１７から選択される。
ＰＤ－１経路の阻害は、患者のがん性細胞に対する免疫応答を増強することができる。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の減少およびＴ細胞受容体媒介増殖の減少によって明らかになるように、Ｔ細胞応答を損ない、Ｔ細胞エネルギー欠乏、疲弊またはアポトーシス、およびがん性細胞による免疫回避をもたらす。この免疫抑制は、例えば、抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１ Ａｂを含むＰＤ－１阻害剤を使用して、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の局所相互作用を阻害することによって、逆転させることができる。ＰＤ－１阻害剤は、抗腫瘍Ｔ細胞機能を改善または回復させ得る。
本開示での使用に適した抗ＰＤ－１抗体は、当技術分野で周知の方法を使用して生成することができる。例示的なＰＤ－１阻害剤には、ニボルマブ（ＢＭＳ９３６５５８）、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＢＭＳ－９３６５５９、ＲＧ７４４６（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＤＸ－１１０６（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ．）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＨｅｎＧｒｕｉ ｍＡＢ００５（国際公開第１５／０８５８４７号パンフレット）が含まれるが、これらに限定されない。さらなるＰＤ－１抗体および他のＰＤ－１阻害剤としては、国際公開第０４／０５６８７５号パンフレット、国際公開第０６／１２１１６８号パンフレット、国際公開第０７／００５８７４号パンフレット、国際公開第０８／１５６７１２号パンフレット、国際公開第０９／０１４７０８号パンフレット、国際公開第０９／１１４３３５号パンフレット、国際公開第０９／１０１６１１号パンフレット、国際公開第１０／０３６９５９号パンフレット、国際公開第１０／０８９４１１号パンフレット、国際公開第１０／０２７８２７号パンフレット、国際公開第１０／０７７６３４号パンフレット、国際公開第１１／０６６３４２号パンフレット、国際公開第１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第１３／０１９９０６号パンフレット、国際公開第１３／１８１４５２号パンフレット、国際公開第１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第１４／２０６１０７号パンフレット、国際公開第１５／０３６３９４号パンフレット、国際公開第１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第１５／１１２９００号パンフレット、国際公開第１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第１５／０４８５２０号パンフレット、国際公開第１５／０４４９００号パンフレット、国際公開第１５／０３６９２７号パンフレット、国際公開第１５／０３５６０６号パンフレット；米国特許出願第２０１５／００７１９１０号明細書；および米国特許第７，４８８，８０２号明細書；米国特許第７，５２１，０５１号明細書；米国特許第７，５９５，０４８号明細書；米国特許第７，７２２，８６８号明細書；米国特許第７，７９４，７１０号明細書；米国特許第８，００８，４４９号明細書；米国特許第８，３５４，５０９号明細書；米国特許第８，３８３，７９６号明細書；米国特許第８，６５２，４６５号明細書；および米国特許第８，７３５，５５３号明細書に記載のものが挙げられ、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの抗ＰＤ－１抗体は、例えば、ＡＢＣＡＭ（ＡＢ１３７１３２）、ＢＩＯＬＥＧＥＮＤ（ＥＨ１２．２Ｈ７、ＲＭＰ １－１４）、およびＡＦＦＹＭＥＴＲＩＸ ＥＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ（Ｊ１０５、Ｊ１１６、Ｍ１Ｈ４）から市販されている。
例示的なＣＴＬＡ－４阻害剤：対象の方法での使用に適したＣＴＬＡ－４阻害剤は、様々なタイプの分子から選択され得る。例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、有機または無機分子、ペプチド、ペプチド模倣物、抗体または抗体の抗原結合断片などの生物学的または化学的化合物であり得る。対象の方法での使用に適したいくつかの例示的な薬剤クラスを以下のセクションに詳述する。本開示における使用のためのＣＴＬＡ－４阻害剤は、当技術分野で公知の任意のＣＴＬＡ－４阻害剤であり得、患者に投与すると、患者のＣＴＬＡ－４経路の阻害をもたらす任意の実体を含み得る。ＣＴＬＡ－４阻害剤は、ＣＴＬＡ－４／ＣＤ８０およびＣＴＬＡ－４／ＣＤ８６の相互作用のうちの一方または両方の破壊を含む任意の生化学的機構によって、ＣＴＬＡ－４を阻害することができる。
いくつかの態様では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、そのリガンド結合パートナーへのＣＴＬＡ－４の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＣＴＬＡ－４リガンド結合パートナーは、ＣＤ８０および／またはＣＤ８６である。別の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、その結合パートナーへのＣＤ８０の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＣＤ８０結合パートナーは、ＣＴＬＡ－４である。別の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、その結合パートナーへのＣＤ８６の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＣＤ８６結合パートナーは、ＣＴＬＡ－４である。阻害剤は、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであり得る。
いくつかの態様では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかのさらなる実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４とＣＤ８０との間の結合を阻害することができる。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４とＣＤ８６との間の結合を阻害することができる。いくつかの態様では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＤ８０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ８０抗体は、ＣＴＬＡ－４とＣＤ８０との間の結合を阻害することができる。いくつかの態様では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＤ８６抗体である。いくつかのさらなる実施形態では、抗ＣＤ８６抗体は、ＣＴＬＡ－４とＣＤ８６との間の結合を阻害することができる。さらに別の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、トレメリムマブまたはイピリムマブである。
ＣＴＬＡ－４経路の阻害は、患者のがん性細胞に対する免疫応答を増強することができる。ＣＴＬＡ－４とその天然リガンドの１つであるＣＤ８０およびＣＤ８６との間の相互作用は、負の調節シグナルをＴ細胞に送達する。この免疫抑制は、例えば抗ＣＴＬＡ－４ Ａｂ、抗ＣＤ８０ Ａｂまたは抗ＣＤ８６ Ａｂを含むＣＴＬＡ－４阻害剤を使用して、ＣＤ８０またはＣＤ８６とＣＴＬＡ－４との間の局所相互作用を阻害することによって、逆転させることができる。ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗腫瘍Ｔ細胞機能を改善または回復させ得る。
本開示での使用に適した抗ＣＴＬＡ－４抗体は、当技術分野で周知の方法を使用して生成することができる。例示的なＣＴＬＡ－４阻害剤には、トレメリムマブおよびイピリムマブ（１０Ｄ１またはＭＤＸ－０１０としても知られる）が含まれるが、これらに限定されない。さらなるＣＴＬＡ－４抗体および他のＣＴＬＡ－４阻害剤には、国際公開第９８／０４２７５２号パンフレット、国際公開第００／０３７５０４号パンフレット、国際公開第０１／０１４４２４号パンフレット、および国際公開第０４／０３５６０７号パンフレット、米国特許出願公開第２００２／００３９５８１号、米国特許出願公開第２００２／０８６０１４号、米国特許出願公開第２００５／０２０１９９４号明細書；米国特許第５，８１１，０９７号明細書；米国特許第５，８５５，８８７号明細書；米国特許第５，９７７，３１８号明細書；米国特許第６，０５１，２２７号明細書；米国特許第６，２０７，１５６号明細書；米国特許第６，６８２，７３６号明細書；米国特許第６，９８４，７２０号明細書；米国特許第７，１０９，００３号明細書；米国特許第７，１３２，２８１号明細書；米国特許第７，６０５，２３８号明細書；米国特許第８，１４３，３７９号明細書；米国特許第８，３１８，９１６号明細書；米国特許第８，４３５，５１６号明細書；米国特許第８，７８４，８１５号明細書；および８，８８３，９８４号明細書；欧州特許第１２１２４２２号明細書；Ｈｕｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １９９８，９５（１７）：１００６７－１００７１；Ｃａｍａｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００４，２２（１４５）：ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ．２５０５（ａｎｔｉｂｏｄｙ ＣＰ６７５２０６）；およびＭｏｋｙｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９８，５８：５３０１－５３０４に記載されているものが含まれる。これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および１またはそれを超える他の治療剤を含む医薬組成物も、本明細書で提供される。治療剤は、上記で特定された薬剤のクラスおよび上記の特定の薬剤のリストから選択され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、肺への送達に適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、吸入または噴霧投与に適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、乾燥粉末または液体組成物である。
さらに、一方法態様では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および１またはそれを超える他の治療剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の疾患または障害を処置する方法を提供する。
併用療法で使用される場合、薬剤は、単一の医薬組成物に処方されてもよく、または薬剤は、同じまたは異なる投与経路によって、同時にまたは別々の時間に投与される別個の組成物で提供されてもよい。このような組成物は、別々に包装されてもよいし、キットとして一緒に包装されてもよい。キット内の２またはそれを超える治療剤は、同じ投与経路によって投与されても、異なる投与経路によって投与されてもよい。
以下の反応スキーム／調製および実施例は、本発明の具体的な実施形態を説明するために提供される。しかしながら、これらの特定の実施形態は、具体的に示されない限り、決して本発明の範囲を限定することを意図しない。
以下の略語は、特に指示しない限り、以下の意味を有し、本明細書で使用され、定義されていない他の略語は、その標準的で、一般的に受け入れられている意味を有する。
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＡｃＯＮａ＝酢酸ナトリウム
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ａｔｍ＝大気
Ｂｏｃ２Ｏ＝ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
（Ｂｐｉｎ）２＝ビス（ピナコラト）ジボロン
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ＝２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４＝Ｎ－置換２－アミノビフェニルパラジウムメタンスルホネート前触媒
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン、画分Ｖ
Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２＝ペンタメチルシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド
ｄ＝日数
ＤＣＥ＝１，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＨＰ＝ジヒドロピラン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡまたはＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＤＡ＝１，２－ビス（メチルアミノ）エタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
ＥＤＣＩ＝Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ＝エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ＝４－（２－ヒドロオキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉ－ＰｒＯＢＰｉｎ＝２－イソプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＤＭＳ＝ヘキサメチルジシラザンリチウム塩
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ＝活性炭上のパラジウム、１０％負荷
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＥ＝石油エーテル
ＲＴ、ｒｔ、またはｒ．ｔ．＝室温
ＲｕＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２＝クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＲｕＰｈｏｓ ＰＤ Ｇ４＝Ｂｕｃｈｗａｌｄ第４世代Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ用リガンド
ＳＥＭＣｌ＝２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＝（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ＴＢＡＢ＝テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン
ｔ－ＢｕＯＫ＝カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳ＝テトラメチルシラン
ＴｏｓＣｌ＝ｐ－トルエンスルホニルクロリド
Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
Ｔｗｅｅｎ－２０＝ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４＝Ｂｕｃｈｗａｌｄ第４世代Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ
特に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒などのすべての材料を商業的供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ－ｄｅ Ｈａｅｎなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。
特に明記しない限り、反応は窒素雰囲気下で行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析高速液体クロマトグラフィー（ａｎａｌ．ＨＰＬＣ）、および質量分析によって監視した。これらの詳細は、具体例に記載されている。
実施例の各調製において具体的に記載されるように、反応を後処理（ｗｏｒｋ ｕｐ）した。一般に、反応混合物は、抽出、ならびに温度依存性および溶媒依存性の結晶化および沈殿などの他の精製方法によって精製された。さらに、反応混合物を、典型的にはＭｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ＢＤＳカラム充填物ならびに従来の溶離液を使用して、分取ＨＰＬＣによって日常的に精製した。反応の進行は、典型的には液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）によって測定した。異性体の特性決定は、核オーバーハウザー効果分光法（ＮＯＥ）によって行った。反応生成物の特性決定は、質量および１Ｈ－ＮＭＲ分光法によって日常的に行った。ＮＭＲ測定のために、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ－ｄ６）に溶解し、標準的な観察条件下で、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを取得した。化合物の質量分析同定は、典型的には、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（カリフォルニア州フォスターシティ）モデル ＡＰＩ １５０ ＥＸ装置、またはＡｇｉｌｅｎｔ（カリフォルニア州パロアルト）モデル １２００ ＬＣ／ＭＳＤ装置を用いたエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）を用いて行った。
実施例１：７－ブロモ－２－メチル－１，５－ナフチリジン（１）の合成
Figure 2022511112000143
トルエン（９０ｍＬ）中の（Ｅ）－ブタ－２－エナール（３０．６６ｇ、４３７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１．８Ｌ、６Ｍ）中の５－ブロモピリジン－３－アミン（１８．０ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）に、１００℃で滴下し、混合物を１００℃で１時間撹拌した。トルエン（９０ｍＬ）中さらなる量の（Ｅ）－ブタ－２－エナール（３０．６６ｇ、４３７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１００℃でさらに４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して乾燥させ、残渣のｐＨをＮａＨＣＯ３固体でｐＨ８．０に調整した。この手順を４回繰り返し、粗生成物を合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～５：１）によって精製すると、標記化合物１が黄色固体（７１ｇ、純度９５％、収率１５．３％）として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２の計算値２２２．９９、実測値２２２．９． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．
実施例２：ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾール－１－カルボキシレート（４）の合成
Figure 2022511112000144
ステップ１：化合物２（１０．０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．００ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．５００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）中の０℃に冷却した撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２０．０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって滴加し、反応塊を室温で１６時間撹拌した。次いで、揮発性物質を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）に供して、１９．２ｇ（９１．８ｍｍｏｌ、９０％）の化合物３を得た。
ステップ２：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物３（１０．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４８ｍＬ）中のＬＤＡの２Ｍ溶液を－８０℃で添加した。１時間かけて、ジブロモテトラフルオロエタン（２４．５ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下した。１５分後、反応混合物をブライン（３００ｍＬ）に注ぎ、直ちにＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン）によって精製すると、４．００ｇ（１３．９ｍｍｏｌ、２８％）の標記化合物４が、白色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２の計算値２８８．０４、実測値２８８．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７２（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ）１．５３（ｓ，９Ｈ）．Ｈ）
実施例３：ｔｅｒｔ－ブチル７－ヨード－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾール－１－カルボキシレート（７）の合成
Figure 2022511112000145
ステップ１：ＮａＨ（２．７５ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液に、４，５－ジヨード－１Ｈ－イミダゾール５（２０．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の溶液を滴加し、得られた混合物をガス発生が止まるまで撹拌した。次いで、１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－クロロエタン（１１．２ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液を添加し、反応塊を室温で一晩撹拌したままにした。得られた混合物を初期体積の１／２に濃縮し、砕氷に注いだ。析出した固体を濾取し、乾燥することにより、２４．６ｇ（５３．１ｍｍｏｌ、８５％）の化合物６を得た。
ステップ２：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の化合物６（１１．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン流下、４０℃で１５分間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（６．９１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７１４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥＤＡ（０．５５６ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を８０℃で２１時間維持した。不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１．２６ｇ（３．７６ｍｍｏｌ、１５％）の標記化合物７が、淡黄色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１４ＩＮ３Ｏ２の計算値３３６．０２、実測値３３６．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
実施例４：ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾール－１－カルボキシレート（９）の合成
Figure 2022511112000146
ステップ１：メタノール中の化合物７（１．００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１５０ｇ、１０％ｗｔ．）の混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、０．４９８ｇ（２．３８ｍｍｏｌ、８０％）の化合物８を得た。
ステップ２：化合物８（０．４９８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の－７８℃に冷却した撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン（１．０５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌのｎ－ＢｕＬｉ）中の２．５Ｍ溶液を１５分間にわたって滴加し、得られた混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次いで、ジブロモテトラフルオロエタン（０．６８１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加し、反応塊を－７８℃でさらに１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温まで加温した。ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物９の０．１０４ｇ（０．３６０ｍｍｏｌ、１５％）が、白色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２の計算値２８８．０４、実測値２８８．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．５５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
実施例５：ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（１７）の合成
Figure 2022511112000147
ステップ１：メタノール（５００ｍＬ）中の化合物１０（８０．０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（２．４０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間還流し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液と混合した。不溶な固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより、化合物１１を７８．１ｇ（４４１ｍｍｏｌ、９０％）得た。
ステップ２：化合物１１（７５．０ｇ、４２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４．００ｇ、１０％ｗｔ．）、およびメタノール（６００ｍＬ）の混合物を、室温で、水素の圧力下（３気圧）で１６時間撹拌した。次いで、触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた固体を乾燥し、５７．４ｇ（３１７ｍｍｏｌ、７５％）の化合物１２を得た。
ステップ３：ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の化合物１２（５０．０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（７２．２ｇ、３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３０４ｍＬ、３０４ｍｍｏｌのＬｉＨＭＤＳ）中の１ＭのＬｉＨＭＤＳを室温で滴下し、その反応塊を室温で１２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサンで研和して、乾燥させると、次のステップに十分に純粋な、４６．７ｇ（１６６ｍｍｏｌ、６０％）の化合物１３を得た。
ステップ４：化合物１３（４５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、水（２０ｍＬ）、メタノール（２００ｍＬ）、およびＮａＯＨ（９．６０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨを留去し、残渣を砕氷と混合した。１０％塩酸をｐＨ６まで添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサンで研和して、乾燥させて、２９．９ｇ（１１２ｍｍｏｌ、７０％）の化合物１４を得た。
ステップ５：化合物１４（２５．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（２８．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３００ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間撹拌し、４０℃に冷却し、ベンジルアルコール（２５．３ｇ、２３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応塊を８時間還流し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をＮａＨＳＯ４水溶液、水、およびＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、７．０９ｇ（２８．１ｍｍｏｌ、３０％）の化合物１５を得た。
ステップ６：化合物１５（７．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％ｗｔ．）およびメタノール（６０ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間、水素雰囲気下（バルーン圧、１ａｔｍ）で撹拌して、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をＭＴＢＥで研和し、濾過して、４．６２ｇ（１９．４ｍｍｏｌ、７０％）の化合物１６を得た。
ステップ７：化合物１６（４．５０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸（３．９１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の０℃に冷却した撹拌溶液に、ＴＢＡＢ（７．３２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２（０．２１１ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を０℃で２時間、次いで室温で６時間撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をクエン酸水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標的化合物１７の０．２２８ｇ（７５６ｍｍｏｌ、４％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２の計算値３０２．０６、実測値３０２．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．５（ｓ ｂｒ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
実施例６：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－８（５Ｈ）－カルボキシレート（２０）の合成
Figure 2022511112000148
ステップ１：化合物１８（２４．８ｇ、２０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２．４６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）中の－１０℃に冷却した溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５２．８ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－１０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温して、一晩撹拌したままにした。翌日、反応混合物を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、３０．０ｇ（１３４ｍｍｏｌ、６７％）の化合物１９を得た。
ステップ２：化合物１９（７．３９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中－７８℃に冷却した溶液に、ＬＤＡ（１８．５ｍＬ、ヘキサン中２３％、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その混合物を－７８℃で１．５時間撹拌したままにした。次いで、ジブロモテトラフルオロエタン（１２．９ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸二ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー後、純粋な標記化合物２０の４．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ、４０％）が白色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２の計算値３０２．０６、実測値３０２．２． １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．８８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．
実施例７：ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾール－１－カルボキシレート（２２）の合成
Figure 2022511112000149
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２１の臭化水素酸塩（１．２１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．４２０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｂｏｃ２Ｏ（２．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応塊を室温で一晩撹拌したままにし、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物２２の１．０９ｇ（３．７８ｍｍｏｌ、８４％）が白色固体として得られた。Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２ ２８８．０４、実測値２８８．２． １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．６５（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）．
実施例８：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（２４）の合成
Figure 2022511112000150
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物２３（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．７５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１８２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＢｏｃ２Ｏ（６．５０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応塊を室温で一晩撹拌したままにし、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標的化合物２４の２．７０ｇ（８．９４ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２の計算値３０２．０６、実測値３０２．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｐｅｎｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
実施例９：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾール－６（１Ｈ）－カルボキシレート（３０）の合成
Figure 2022511112000151
ステップ１：トリエチルアミン（１９．０ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を撹拌したギ酸（１２．５ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）に、５℃で滴下した。得られた試薬に、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）、Ｍｅｌｄｒｕｍの酸（１３．２ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）およびアルデヒド２５（２３．３ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１０時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を水（３００ｍｌ）で研和して、ｐＨ２までの濃塩酸水溶液で酸性化した。形成された生成物をを濾過し、風乾して再結晶し、化合物２６を１３．５ｇ（４５．３ｍｍｏｌ、５０％）得た。
ステップ２：化合物２６（１３．５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．３５０ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）およびエチルビニルエーテル（６．５０ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１５．０ｇ（４０．５ｍｍｏｌ、８９％）の化合物２７を得た。
ステップ３：ｔ－ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物２７（１５．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．００ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１３．４ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流し、室温に冷却して、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、５．００ｇ（１１．３ｍｍｏｌ、２８％）の化合物２８を得た。
ステップ４：化合物２８（５．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の０℃に冷却した撹拌溶液に、ＣｕＩ（０．２９０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥＤＡ（０．４４ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．６４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、反応塊を一晩還流した。不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１．５０ｇ（４．１６ｍｍｏｌ、３７％）の化合物２９を得た。
ステップ５：メタノール（５０ｍＬ）中の化合物２９（１．５０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（０．０７２ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、反応塊を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、標記化合物３０の０．４９０ｇ（１．７０ｍｍｏｌ、４１％）が、白色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２の計算値２８８．０４、実測値２８８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。
実施例１０：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（３６）の合成
Figure 2022511112000152
ステップ１：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物３１（１５．０ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物３２（１８．４ｇ、９１．９ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（３．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を室温で４８時間撹拌した。次いで、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を１ＮのＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン／２－プロパノールの９：１混合物から再結晶し、乾燥させて、１２．７ｇ（３５．０ｍｍｏｌ、３８％）の化合物３３を得た。
ステップ２：トルエン（２００ｍＬ）中の化合物３３（１２．７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（４．３０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２をアルゴン下で添加し、反応塊を不活性雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた固体をＭＴＢＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４．２０ｇ（１４．９ｍｍｏｌ、４３％）の化合物３４を得た。
ステップ３：ＮａＯＨ（０．９００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に化合物３４（４．２０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を１２時間撹拌した。その後、氷（４０ｇ）を加え、得られた混合物をＨＣｌでｐＨ２になるまで酸性化した。生成物を酢酸エチル（４×６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２．９０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ、７６％）の化合物３５を得た。
ステップ４：化合物３５（１．８０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．６００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の０℃に冷却した撹拌溶液に、Ｂｒ２（０．３５０ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を室温で一晩撹拌した。次いで、揮発性物質を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を残渣に添加した。不溶性固体を濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物３６の０．６００ｇ（１．９８ｍｍｏｌ、３０％）が、白色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２の計算値３０３．０５、実測値３０３．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。
実施例１１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－４－カルボキシレート（４１）の合成
Figure 2022511112000153
ステップ１：化合物３１（１５．０ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、化合物３７（１７．０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（３．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を室温で４８時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を１ＮのＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン／２－プロパノールの９：１混合物から再結晶して、８．４０ｇ（２４．１ｍｍｏｌ、２６％）の化合物３８を得た。
ステップ２：無水ジオキサン（２００ｍＬ）中の化合物３８（８．４０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．７００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．６００ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加し、反応塊を１００℃で１２時間撹拌した。次いで、反応塊を濾過し、濾過ケークをジオキサンですすいだ。濾液およびリンス液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３．１０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ、４９％）の化合物３９を得た。
ステップ３：ＮａＯＨ（０．７００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に化合物３９（３．１０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を１２時間撹拌した。その後、氷（３０ｇ）を加え、得られた混合物を塩酸でｐＨ２になるまで酸性化した。生成物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２．２０ｇ（８．６５ｍｍｏｌ、７６％）の化合物４０を得た。
ステップ４：化合物４０（２．２０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．８００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の０℃に冷却した撹拌溶液にＢｒ２（０．４５０ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を室温で一晩撹拌した。次いで、揮発性物質を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を残渣に添加した。不溶性固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標的化合物４１の０．５６０ｇ（１．９４ｍｍｏｌ、２３％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２の計算値２８９．０２、実測値２８９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．６１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）。
実施例１２：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（４６）の合成
Figure 2022511112000154
ステップ１：化合物４２（１０．０ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．６３ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１８．６ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより、１６．７ｇ（７４．７ｍｍｏｌ、９２％）の化合物４３を得た。
ステップ２：化合物４３（１５．０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の０℃に冷却した撹拌溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散液、２．８２ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を室温に加温し、２０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイルクロリド（１０．１ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を添加し、反応塊を５０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、１５．５ｇ（４７．０ｍｍｏｌ、７０％）の化合物４４を得た。
ステップ３：化合物４４（１５．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の－７８℃に冷却した撹拌溶液に、ＬＤＡのヘキサン（４８ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ溶液を添加し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエタン（１２．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより、１６．４ｇ（４０．０ｍｍｏｌ、８８％）の化合物４５を得た。
ステップ４：化合物４５（０．８１９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．２４０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を８時間還流し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を水とジクロロメタンとに分配し、Ｈ３ＰＯ４で酸性化した。生成物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物４６の０．３９３ｇ（１．３０ｍｍｏｌ、６５％）が白色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２の計算値３０２．０６、実測値３０２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
実施例１３：ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾール－１－カルボキシレート（４８）の合成
Figure 2022511112000155
ステップ１：化合物３（１０．５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５００ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（２６．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）中の溶液を２時間にわたって滴加した。その後、反応混合物をＮａ２ＳＯ３の２Ｍ溶液（２００ｍＬ）で処理し、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨＣｌ３）を用いて精製して、１．８０ｇ（４．９０ｍｍｏｌ、１０％）の化合物４７を得た。
ステップ２：化合物４７（１．８４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（６．２５ｍＬ）中０．８Ｍのｉ－ＰｒＭｇＣｌを－４０℃で添加した。２時間後、反応混合物をブラインで処理し、粗生成物をクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）によって精製すると、標記化合物４８の０．６００ｇ（２．０８ｍｍｏｌ、６０％）が、白色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２の計算値２８８．０４、実測値２８８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．６７（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）。
実施例１４：ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾール－１－カルボキシレート（５４）の合成
Figure 2022511112000156
ステップ１：化合物４９（１０．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液にＣｓ２ＣＯ３（２８．９ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（２－ブロモエトキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（１１．１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。次いで、混合物を７５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応物を冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（５×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンから８０：２０ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１４．７ｇ（３８．３ｍｍｏｌ、８６％）の化合物５０を淡黄色油状物として得た。
ステップ２：化合物５０（１０．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の－９０℃に冷却した溶液に、内部温度を－８０℃未満に維持しながら、ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン中２．５Ｍ溶液（１１ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌのｎ－ＢｕＬｉ）を添加した。添加が完了したら、反応混合物をさらに４５分間維持し、その後、新たに砕いたドライアイスを一度に添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させた。所望の酸のリチウム塩を石油エーテル（注意：この塩は、水よりも有機溶媒によく溶ける。）から再結晶し、水（２００ｍＬ）に溶解し、Ｈ３ＰＯ４で酸性化した。生成物をＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７．５０ｇ（２１．５ｍｍｏｌ、８２％）の化合物５１をベージュ色粉末として得た。
ステップ３：化合物５１（５．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の無水ｔ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（６．１０ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液が形成された後、ＤＰＰＡ（３．７０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。次いで、混合物を徐々に９０℃に加温し、１時間撹拌し、加熱するとガスが発生した。反応混合物を７５℃に冷却し、一晩放置し、蒸発させた。残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。不溶性物質を濾別した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭＴＢＥ）によって精製して、４．７０ｇ（１１．２ｍｍｏｌ、７８％）の化合物５２を淡黄色固体として得た。
ステップ４：化合物５２（４．００ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（７５ｍＬ）中溶液に、フッ化カリウム（１．６５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭＴＢＥ）によって精製すると、２．２０ｇ（７．１９ｍｍｏｌ、７５％）の化合物５３が、ベージュ色結晶として得られた。
ステップ５：化合物５３（１．２５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、トリ－ｎブチルホスフィン（１．１２ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．９１０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で添加した。次いで、溶液を室温で２．５時間撹拌した。不溶性固体を濾別し、濾液を残渣圧下で濃縮した。残渣に水を加え、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで順次洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭＴＢＥ）によって精製すると、０．７０ｇ（２．４３ｍｍｏｌ、６０％）の標記化合物５４が、白色粉末として得られた。Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２ ２８８．０４、実測値２８８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７０（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）。
実施例１５：メチル５－クロロ－２－フルオロベンゾアトン（５６）の合成
Figure 2022511112000157
ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の５－クロロ－２－フルオロ安息香酸５５（８０ｇ、４５８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（１６２ｇ、１３７４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１５℃で１６時間撹拌した後、真空中で濃縮した。次いで、濃縮物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによって、ｐＨ８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～２０：１）により精製して、化合物５６を無色油状物として得た（８０ｇ、純度９５％、収率９３％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ８Ｈ７ＣｌＦＯ２の計算値１８９．０１、実測値１８９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロフォーム－ｄ）δ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６：２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン（５７）の合成
Figure 2022511112000158
ＫＨＭＤＳ（８１ｍＬ、８１．０８ｍｍｏｌ、１Ｍ）を、化合物１（９ｇ、４０．５４ｍｍｏｌ）および化合物５６（２３ｇ、１２１．６２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５０ｍＬ）の混合物に、－７８℃で滴下した。次いで、混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、１５℃に加温し、さらに３０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）でクエンチして黄色固体沈殿を形成した。この手順を１回繰り返し、合わせた沈殿を濾過した。得られた濾過ケークをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、さらにＰＥ／ＥＡ＝５：１（１８０ｍＬ）で滴定すると、中間体５７が、黄色固体（２７ｇ、純度９５％、収率８８％）として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ９ＢｒＣｌＦＮ２Ｏの計算値３７８．９６、実測値３７８．９。
実施例１７：７－ブロモ－２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（６０）の合成
Figure 2022511112000159
ステップ１：（Ｅ）－２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン（５８）ＤＭＦ－ＤＭＡ（５００ｍＬ）中の化合物５７（２０ｇ、５２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で８０℃で６．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗化合物５８（２３ｇ）を黒色油状物として得て、これをステップ２で直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＣｌＦＮ３Ｏの計算値４３４．０１、実測値４３３．９。
ステップ２：７－ブロモ－２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（５９）ＭｅＣＮ（３６０ｍＬ）中の化合物５８（２３ｇ、５２．６８ｍｍｏｌ、未精製）の溶液に、ＡｃＯＨ（２３ｇ、３８３．０１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１５ｇ、２９９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾過ケークをＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＣＮ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを真空中で濃縮すると、標記化合物５９（１６．５ｇ）が黄色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ９ＢｒＣｌＦＮ４の計算値４０２．９８、実測値４０３．０。
ステップ３：７－ブロモ－２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（６０）ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物５９（１６．５ｇ、４０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＯＨ（５０滴、触媒量）およびＤＨＰ（１８．０ｇ、２１３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、８０℃で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して残渣を得て、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、研和（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、８０ｍＬ）によって精製すると、化合物６０（１４．０ｇ）が灰色固体（１４ｇ、純度９９％、収率７０％）として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＣｌＦＮ４Ｏの計算値４８７．０３、実測値４８７．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．０，５．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｐ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１８：（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸（６１）の合成
Figure 2022511112000160
ジオキサン（２３０ｍＬ）中の化合物６０（７．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５．９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（４．５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ）、水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）によって精製し、標記化合物６１を白色固体として得た（３．４ｇ、純度９９％、収率４５％）。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１９ＢＣｌＦＮ４Ｏ３の計算値４５３．１３、実測値４５３．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．１０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１９：６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルバルデヒド（６４）の合成
Figure 2022511112000161
ステップ１：メチル６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６２）。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物５９（５．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９４３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。反応物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃で４８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０～１００％ＥＡ）により精製して、黄色固体として化合物６２を得た（３．５ｇ、純度８０％、収率６４％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２の計算値３８２．０６、実測値３８２．９。
ステップ２：（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）メタノール（６３）。－１０℃のＴＨＦ（３×１００ｍＬ）中の化合物６２（３×１．１７ｇ、３×３．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（３×２３２ｍｇ、３×６．１２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を－１０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％－１００％ＥＡ；ＥＡ中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、化合物６３が黄色固体（２．３ｇ、純度９６％、収率７０％）として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏのの計算値３５４．０７、実測値３５５．０。
ステップ３：６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルバルデヒド（６４）。ＴＨＦ（２×１２ｍＬ）中の化合物６３（２×０．９ｇ、２×２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２×１．１ｇ、２×１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物６４を白色固体として得た（７６０ｍｇ、純度９６％、収率３３％）。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１０ＣｌＦＮ４Ｏの計算値３５３．０５、実測値３５２．９． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．６６（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．４０（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２０：２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－エチニル－１，５－ナフチリジン（６５）の合成
Figure 2022511112000162
０℃に冷却したＭｅＯＨ（５．６ｍＬ）中の化合物６４（２００ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のスラリーに、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（０．１１９ｍＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）に引き続いてＫ２ＣＯ３（１５７ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物（濃厚なスラリー）を冷却氷浴中で撹拌し、一晩で室温に到達させた。次いで、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルに乾式装填し、０～１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを溶離剤として含むＲｅｄｉＳｅｐ Ｓｉｌｉｃａ １２ｇ Ｇｏｌｄ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラムを使用して精製した。標記化合物６５を真空中で濃縮すると、１３８ｍｇ（収率６６．３％、純度９５％）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１０ＣｌＦＮ４の計算値３４９．０７、実測値３４９．０。
実施例２１：６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（１－１）の合成
Figure 2022511112000163
２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エタン－１－アミン（２６．６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）に、化合物６０（７５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８．２５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１４．１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５３８μｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃で１６時間撹拌した。次いで、残渣を１ｍＬのＴＦＡで処理し、ＴＨＰ保護基が完全に除去されるまで、５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～５０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって、精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ７の計算値４８０．２１、実測値４８０．１。
実施例２２：６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（１－１５）の合成
Figure 2022511112000164
１，４－ジオキサン（６７３μｌ）中の７－ブロモ－２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３．７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１８．５８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０．８３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９９ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のバイアルを１６時間で８５℃まで加熱した。次いで、残渣を１ｍＬのＴＦＡで処理し、ＴＨＰおよびＢｏｃ保護基が完全に除去されるまで、５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２～４０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（２１．１ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＦＮ８の計算値５０１．１６、実測値５０１．１。
実施例２３：６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（１－２９）の合成
Figure 2022511112000165
６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（１１．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．２８２μｌ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３．３３μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（２５０μＬ）中で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．２４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１５～３２％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（４．５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＦＮ８の計算値５１５．１８、実測値５１５．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０４－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）．
実施例２４：６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（５－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（１－３０）の合成
Figure 2022511112000166
６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（１１．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．２８２μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびアセトン（３．３３μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（２５０μＬ）中で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．２４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１５～３２％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（４．５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＦＮ８の計算値５４３．２７、実測値５４３．１。
実施例２５：２－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2022511112000167
化合物６６（４６．４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ｎ－ベンジルピペラジン（４６．７ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１２．３５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ＰＤ Ｇ４（２２．５１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３８．２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）を添加し、続いて窒素を５分間スパージした。得られた黄色反応混合物に蓋をし、１００℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、５０℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（０～５０％）のアセトニトリル水溶液を用いた逆相クロマトグラフィーによって精製すると、標記中間体６７のＴＦＡ塩（２９ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ２２Ｎ６の計算値２９９．１９、実測値２９９．０。
実施例２６：２－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2022511112000168
化合物６８（４０．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ｎ－ベンジルピペラジン（４６．７ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１２．３５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ＰＤ Ｇ４（２２．５１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３８．２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、１，４－ジオキサン（０．８ｍｌ）を添加し、続いて窒素を５分間スパージした。得られた黄色反応混合物に蓋をし、１００℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、５０℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（０～５０％）のアセトニトリル水溶液を用いた逆相クロマトグラフィーによって精製すると、標記中間体６９のＴＦＡ塩（４９ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５の計算値２９８．２０、実測値２９８．０。
実施例２７：１－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミン（１－３１）の合成
Figure 2022511112000169
化合物６０（３２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および３－（ジメチルアミノ）アゼチジン二塩酸塩（２３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＲｕＰｈｏｓ（３．０８ｍｇ、６．６０μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５．１３ｍｇ、６．６０μｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にジオキサン（６００μＬ）を添加し、続いて窒素を５分間スパージした。得られた黄色反応混合物に蓋をし、８５℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのＴＦＡで処理し、４５℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１７から３１％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（２３．１ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ６の計算値４２３．１４、実測値４２３．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．４８－４．３６（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ）．
実施例２８：１－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミン（１－４９）の合成
Figure 2022511112000170
化合物６０（３２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イル（メチル）カルバメート塩酸塩（１３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＲｕＰｈｏｓ（３．０８ｍｇ、６．６０μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５．１３ｍｇ、６．６０μｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にジオキサン（６００μＬ）を添加し、続いて窒素を５分間スパージした。得られた黄色反応混合物に蓋をし、８５℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのＴＦＡで処理し、４５℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１２から３８％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（１０．４ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ６の計算値４０９．１３、実測値４０９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２９：（２Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ピペラジン－２－カルボン酸（７１）の合成
Figure 2022511112000171
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（７０）。化合物６０（７０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（４５．６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＲｕＰｈｏｓ（１３．３９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ＰＤ Ｇ４（２４．４１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にジオキサン（７１８μＬ）を添加し、続いて窒素を５分間スパージした。得られた黄色反応混合物に蓋をし、８５℃で２．５時間撹拌した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（５～９０％）を使用する順相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記中間体７０を淡茶色油状物として得た（８１．２ｍｇ、収率８７％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＦＮ６Ｏ５の計算値６５１．２４、実測値６５１．０。
ステップ２：（２Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ピペラジン－２－カルボン酸（７１）。ＭｅＯＨ：ＴＨＦが１：１（１２４８μＬ）中の化合物７０（８１．２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のバイアルに、Ｈ２Ｏ（６２４μＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）中の１Ｍ溶液としてＬｉＯＨを添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗生成物として標記中間体７１を得た。得られた固体を、得られた総質量の一部分としておよび１００％理論収率を仮定して、次の反応でそのまま使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ５の計算値６３７．２３、実測値６３７．０。
実施例３０：（Ｒ）－４－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルピペラジン－２－カルボキサミド（１－６６）の合成
Figure 2022511112000172
ＤＭＦ（０．３０６ｍｌ）中の化合物７１（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９．８７μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９．３１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のバイアルを、３０分間撹拌した後、イソプロピルアミン（３．３４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応物を真空中で濃縮した。得られた残渣を０．５ｍＬのＴＦＡで処理し、５０℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１５～５５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（３．４ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏの計算値４９４．１８、実測値４９４．０。
実施例３１：７－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１－６９）の合成
Figure 2022511112000173
６０（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＲｕＰｈｏｓ（９．５７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ＰＤ Ｇ４（１７．４３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にジオキサン（５００μＬ）を添加し、続いて窒素を５分間スパージした。得られた黄色反応混合物に蓋をし、８５℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのＴＦＡで処理し、５０℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～４５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（２９ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦＮ６の計算値４２１．１３、実測値４２１．１。
実施例３２：２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１ｌ２－ピラゾール－４－イル）－７－（６－イソプロピル－３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－１，５－ナフチリジン（１－７０）の合成
Figure 2022511112000174
７－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（９．０１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２５３μＬ）を入れたバイアルに、酢酸（１．２８９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびアセトン（７．８８μＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で３０分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で２１時間撹拌し続けた。反応物をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～４５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（８．０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ６の計算値４６３．１７、実測値４６３．１。
実施例３３：２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（２－（ピペラジン－１－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）－１，５－ナフチリジン（１－８４）の合成
Figure 2022511112000175
化合物６０（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および２－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＲｕＰｈｏｓ（３．８３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ＰＤ Ｇ４（６．９８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にジオキサン（４１０μＬ）を添加し、続いて窒素を５分間スパージした。得られた黄色反応混合物に蓋をし、８５℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣をエタノール（３５４μＬ）に溶解し、引き続いて炭素上の湿潤した１０％ｗｔ．パラジウム（２．２６３ｍｇ、２．１２７μｍｏｌ）を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、４０℃に１６時間加熱した。反応物をセライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、５０℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１９～３３％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（２．４ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＦＮ９の計算値５３０．２０、実測値５３０．１。
実施例３４：７－（２－ブロモ－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（７２）の合成
Figure 2022511112000176
化合物６０（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２９．７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＲｕＰｈｏｓ（１０．４９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ＰＤ Ｇ４（１９．１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にジオキサン（５６２μＬ）を添加し、続いて窒素を５分間スパージした。得られた黄色反応混合物に蓋をし、９５℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（０～１００％）を使用する順相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記中間体７２（３８ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２３ＢｒＣｌＦＮ８Ｏの計算値６０９．０９、実測値６０９．０。
実施例３５：２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（２－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－１，５－ナフチリジン（１－８５）の合成
Figure 2022511112000177
７２（３８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９．８１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（９．１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および１－ｂｏｃ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－ボロン酸、ピナコールエステル２（２２．０７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、２：１の１，４－ジオキサン（４１５μＬ）：水（２０８μＬ）中に含むバイアルを、窒素で５分間スパージした後、８５℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、５０℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～４５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（２０．４ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ６の計算値５１４．１６、実測値５１４．０。
実施例３６：２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（２－（１－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－１，５－ナフチリジン（１－８６）の合成
Figure 2022511112000178
２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（２－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－１，５－ナフチリジン（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２５０μＬ）のバイアルに、ＡｃＯＨ（１．１１４μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．３７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～５０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（３．６ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ６の計算値５２８．１７、実測値５２８．０。
実施例３７：２－（４－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（１－８７）の合成
Figure 2022511112000179
７－ブロモ－２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸、Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エチル］－、１，１－ジメチルエチルエステル（３０．２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、三塩基性無水リン酸カリウム（４５．７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（６．１７ｍｇ、７．１８μｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル１ｇ（３．４２ｍｇ、７．１８μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージした後、水（１４４μＬ）およびジオキサン（１４４μＬ）を添加し、得られたスラリーを８５℃で１．５時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、セライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、ＧｅｎｅＶａｃ（登録商標）中で濃縮した。暗色残渣を１．２ｍＬのＴＦＡで処理し、５５℃で１時間撹拌した後、濃縮し、濾過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２０～５５％）のアセトニトリル水溶液の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（２９．５ｍｇ、純度１００％、６０．８％）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦＮ７の計算値４４８．１４、実測値４４８．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９ Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，０．９ Ｈｚ １Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ）７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｑｎｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３８：３－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１ｌ２－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１－９０）の合成
Figure 2022511112000180
炭酸セシウム２５ｇ（５８．４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を無水Ｋ３ＰＯ４の代わりに使用したことを除いて、実施例３７に提供される手順を使用して、標記化合物を製造した。さらに、窒素を脱気した後、ジオキサン（２８７μＬ）を添加し、黄色反応混合物に蓋をしてから、１００℃で一晩撹拌した。次いで、上記と同様に、反応生成物をセライトを通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、ＧｅｎｅＶａｃ（登録商標）中で濃縮した。次いで、残渣を１．２ｍＬのＴＦＡで処理し、５５℃で１時間撹拌した。得られた生成物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～５０％）のアセトニトリル水溶液の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（５．６ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏの計算値４３２．０９、実測値４３２．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．
実施例３９：４－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－アミン（１－９１）の合成
Figure 2022511112000181
１，４－ジオキサン（２６９μＬ）／水（１３５μＬ）中の７－ブロモ－２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（３９．４ｍｇ。０．０８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５．７ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．８１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および４－（Ｎ－ｂｏｃ－アミノ）シクロヘキサ－１－エニル－１－ボロン酸ピナコールエステル（３３．９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のバイアルを、窒素の蒸気で５分間スパージした後、９５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＧｅｎｅＶａｃ（登録商標）中で濃縮した。ＴＦＡ（５００μＬ）を添加し、得られた混合物を１時間５０℃まで加熱した後、濃縮し、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～５０％）のアセトニトリル水溶液の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（２８．５ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦＮ５の計算値４２０．１３、実測値４２０．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｔｄ，Ｊ＝３．３，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，２Ｈ）．
実施例４０：Ｎ－（２－（４－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）プロパン－２－アミン（１－９４）の合成
Figure 2022511112000182
ＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）中の２－（４－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン、２ＴＦＡ（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、アセトン（２．５μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．２９７μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）のバイアルを、室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．６１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＧｅｎｅＶａｃ（登録商標）中で濃縮した。暗色残渣を、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む勾配（１５～５５％）のアセトニトリル水溶液の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（４．６ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ７の計算値４７６．１７、実測値４７６．１。
実施例４１：４－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサ－３－エン－１－アミン（１－９６）の合成
Figure 2022511112000183
水（３．９０μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）中の２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１，５－ナフチリジン（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．５μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド溶液３７ｗｔ．％のバイアルをメタノール（２５０μＬ）中で６０分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．６６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＧｅｎｅＶａｃ（登録商標）中で濃縮した。暗色残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２２～４０％）のアセトニトリル水溶液の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（５．７ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ５の計算値４４８．１６、実測値４４８．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０４（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，７Ｈ），３．０３－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．０５－１．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例４２：４－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）シクロヘキサン－１－アミン（１－９８）の合成
Figure 2022511112000184
ＭｅＯＨ（２６２μｌ）中に４－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－アミン（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ギ酸アンモニウム（１０．５７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１．７２９ｍｇ、１．６２４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、ＧｅｎｅＶａｃ（登録商標）中で濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２２～４０％）のアセトニトリル水溶液の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（４．９ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ５の計算値４２２．１５、実測値４２２．１。
実施例４３：２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－１，５－ナフチリジン（１－１００）の合成
Figure 2022511112000185
バイアルに、６１（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ヨード－５，６－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８ｈ）－カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（２．１０６ｍｇ、４．４２μｍｏｌ）、およびＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３．８０ｍｇ、４．４２μｍｏｌ）を装入し、バイアルの内容物を窒素でパージした後、ジオキサン（１００μＬ）および三塩基性無水リン酸カリウム（２８．１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の水（１００μＬ）中ストック溶液を添加した。反応バイアルを８５℃で一晩撹拌した後、セライトパッドを通して濾過し、３ｍＬのＴＨＦを含むフィルターで洗浄した。濾液を濃縮し、０．８ｍＬのＴＦＡで５０℃で処理した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２０～４０％）のアセトニトリル水溶液の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（９．９ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦＮ８の計算値４４７．１２、実測値４４７．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７３（ｓ ｂｒ，１Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．２，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４４：１－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジオン（７３）の合成
Figure 2022511112000186
ジオキサン（２００ｍＬ）中の５７（１０．９ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、ＳｅＯ２（１５．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３．５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、７３を黄色固体として得た（１１ｇ、収率９７％、純度８２％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ７ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ２の計算値３９２．９５、実測値３９３．０。
実施例４５：７－ブロモ－２－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（７５）の合成
Figure 2022511112000187
７３（１１．０ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）、１，３，５，７－テトラアザアダマンタン７４（９．６ｇ、６８．７６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（１０．６ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１００ｍＬ）の溶液を９５℃まで加熱した。３０分後、さらなるＡｃＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）でｐＨ９へ塩基性化した。混合物をＥＡ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラム（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製して、７５を黄色固体として得た（６．０ｇ、収率５５％、純度９５％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ９ＢｒＣｌＦＮ４の計算値４０２．９８、実測値４０３．１。
実施例４６：７－ブロモ－２－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（７６）の合成
Figure 2022511112000188
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の７５（６．０ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７７３ｍｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＳＥＭＣｌ（３．０ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：０～３：１）により精製して、７６および７７を黄色固体として得た（７６、３．３ｇ、収率４２％、純度９８％；７７、３．５ｇ、収率４４％、純度９７％）。［Ｍ＋Ｈ］＋ （７６および７７）Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＣｌＦＮ４ＯＳｉの計算値５３３．０６、実測値５３３．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４９－８．３８（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ）および１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０８（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），３．３６－３．２９（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．４ Ｈｚ，２Ｈ），－０．２９（ｓ，９Ｈ）．
実施例４７：（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（８０）の合成
Figure 2022511112000189
ステップ１：３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、７８（９．８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．７ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×３回）。有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５０～１／１０）によって精製して、生成物７９（４．０ｇ、４５％）を無色油状物として得た。
ステップ２：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７９（６．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、ｉ－ＰｒＯＢＰｉＮ（４．８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１７．１ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、未精製の８０（１０ｇ、純度３３％）を茶色固体として得た。この物質を次の反応に直接使用するか、または次のように分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ５５０×５０×１０ｕｍ、Ｈ２Ｏ中０．０５％ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ中３５％～５０％ＭｅＣＮを含有。４．５ｇの粗物質は、４５０ｍｇの純粋な８０（収率２４％、純度９５％）のみを黄色固体としてもたらした。）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ２０ＢＮ３Ｏ３の計算値２７０．１５、実測値２７０．３。
実施例４８：６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（２－１）の合成
Figure 2022511112000190
化合物７６（８０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（３４．６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８．０４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１３．７９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４６ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にジオキサン（７４９μＬ）を添加し、続いて窒素を５分間スパージした。得られた黄色反応混合物に蓋をし、９５℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣を１，２－ジクロロエタン（０．２ｍＬ）に溶解し、次いで、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ）で処理し、８０℃で３時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～４０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（４０ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＦＮ８の計算値５１５．１８、実測値５１５．１。
実施例４９：６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（５－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（２－５）の合成
Figure 2022511112000191
ＤＣＥ（０．３３ｍＬ）およびメタノール（０．１６ｍＬ）に溶解した６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、酢酸（１０μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびアセトン（５０μＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で２時間撹拌した。その後、反応物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１．７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物に蓋をし、室温で１６時間撹拌した。その後、反応物をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた物質を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～４５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（６．４ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＦＮ８の計算値５４３．２１、実測値５４３．１。
実施例５０：１－（６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（２－６）の合成
Figure 2022511112000192
化合物７６（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（９．３７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＲｕＰｈｏｓ（５．２４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９．５６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６．２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に、１，４－ジオキサン（３７５μＬ）を添加し、続いて窒素を５分間スパージした。得られた黄色反応混合物に蓋をし、８５℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣を１，２－ジクロロエタン（０．２ｍＬ）に溶解し、次いで、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）で処理し、８０℃で３時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～４５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（１８．６ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ６の計算値４５１．１７、実測値４５１．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９９－８．９０（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｑｄ，Ｊ＝１２．２，４．１ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５１：（Ｓ）－４－（６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ピペラジン－２－カルボン酸（２－１３）の合成
Figure 2022511112000193
１，４－ジオキサン（４１０μＬ）中の７６，（Ｓ）－１－Ｎ－ｂｏｃ－ピペラジン－２－カルボン酸メチルエステル（２６．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ＰＤ Ｇ４（１３．９５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（７．６５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のバイアルを、１６時間で８５℃まで加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮し、２００μＬの６Ｎ ＨＣｌ水溶液および２００μＬのジクロロエタンで処理した。反応混合物を、完全に脱保護され、エステル加水分解されてカルボン酸になるまで、３時間、８０℃まで加熱した。得られた暗色混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１２から４０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１３．３ｍｇ）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ２の計算値４５３．１２、実測値４５３．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例５２：２－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７－（２－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－１，５－ナフチリジン（２－１４）の合成
Figure 2022511112000194
ステップ１：１，４－ジオキサン（５６２μＬ）中の２－ブロモ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２９．７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、７６（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ＰＤ Ｇ４（１９．１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（１０．４９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のバイアルを、９６℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をバイアル順相クロマトグラフィー（０～１００％ ＥＡ：ヘキサン）によって精製すると、ベージュ色粉末のヘテロアリールブロミド中間体（４３ｍｇ、５８％）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２９ＢｒＣｌＦＮ８ＯＳｉの計算値６５５．１１、実測値６５５．０
ステップ２：１，４－ジオキサン（４１５μＬ）および水（２０８μＬ）中のステップ１からのヘテロアリールブロミド（４０．９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９．８１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジ－クロロパラジウム（ＩＩ）（９．１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および１－ｂｏｃ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－ボロン酸、ピナコールエステル２（２２．０７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のバイアルを、５分間スパージした後、８５℃に１６時間加熱した。その後、反応物を冷却し、真空中で濃縮した。次いで、２００μＬの６Ｎ ＨＣｌ水溶液および２００μＬのジクロロエタンを、反応物に添加した。反応混合物を、完全に分解するまで、３時間８０℃まで加熱した。粗混合物をＨ２Ｏ中１５％ＡＣＮに溶解し、濾過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～４５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（１６．８ｍｇ）が、黄色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＦＮ９の計算値５１４．１６、実測値５１４．０。
実施例５３：２－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７－（２－（１－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－１，５－ナフチリジン（２－１５）の合成
Figure 2022511112000195
水（２．９０μｌ、０．０３９ｍｍｏｌ）中のホルムアルデヒド溶液３７ｗｔ．％、酢酸（１．１１４μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（０．２５０ｍＬ）中の化合物２－１３（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のバイアルを、室温で１時間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．３７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～４５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（５ｍｇ）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦＮ９の計算値５２８．１８、実測値５２８．０。
実施例５４：２－（３－（６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（２－１６）の合成
Figure 2022511112000196
１，４－ジオキサン（２６９μＬ）および水（１３４μＬ）中の７６（３２．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、８０（２７．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９．２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、および［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジ－クロロパラジウム（ＩＩ）（８．８４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のバイアルの内容物を、５分間Ｎ２でスパージした後、９６℃に１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、１００μＬの６Ｎ ＨＣｌ水溶液および３００μＬのジクロロエタンで処理した。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。得られた暗色混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～３２％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１４．４ｍｇ）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦＮ７の計算値４４８．１４、実測値４４８．１。
実施例５５：２－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－１，５－ナフチリジン（２－２１）の合成
Figure 2022511112000197
ステップ１：１，４－ジオキサン（４．４ｍＬ）中の７６（５００ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０９ｍｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）、および［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、８５℃で１６時間加熱した。この混合物を冷却し、ステップ２で０．２Ｍストック溶液として使用した。
ステップ２：（６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸（２８６μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）（ジオキサン中０．２Ｍ）のバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（２１．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．８０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１９．１２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。水（１４３μＬ）を各反応物に添加し、反応物を５分間Ｎ２でスパージした後、９４℃に加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。次いで、２００μＬの６Ｎ ＨＣｌ水溶液および２００μＬのジクロロエタンを反応物に添加し、得られたものを８０℃で３時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１５～２９％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（２０．５ｍｇ）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦＮ７の計算値４４６．１２、実測値４４６．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．４６（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．４，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５６：６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（２－２９）の合成。
Figure 2022511112000198
ＰｈＣＨ３（０．２４９ｍｌ）中の７６（３３．３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２７．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．４３ｍｇ、１．５６μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．９０ｍｇ、１．５６μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２で脱気し、１００℃に２時間加熱した。反応物をセライトプラグを通して濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ（０．５０ｍＬ）に溶解し、５０℃に１時間加熱した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２～６０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（３３．４ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ７の計算値４８０．２０、実測値４８０．２． １Ｈ ＮＭＲ（６０１ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９３（ｃｏｍｐ ｍ，６Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５７：２－ブロモ－２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン（８１）の合成
Figure 2022511112000199
０℃に冷却したＤＣＭ（８５ｍＬ）中の５７（３．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（１．６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～３０：１）によって精製して、８１（４．１ｇ）を黄色固体として得た（４．１ｇ、収率７５％、純度７３％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ８Ｂｒ２ＣｌＦＮ２Ｏの計算値４５６．８８、実測値４５６．８。
実施例５８：７－ブロモ－２－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１，５－ナフチリジン（８３）の合成
Figure 2022511112000200
８１（４．１ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（６５ｍＬ）中混合物に、ピリジン－２－アミン８２（２．５ｇ、２６．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物をさらに２ロットと合わせ、真空中で濃縮して黄色固体を得た。黄色固体をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１～１０：１）によって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝１：１（４０ｍＬ）で研和して、濾過ケークを回収し、真空中で乾燥させて、８３を白色固体として得た（２．０ｇ、収率４０％、純度９７％）。［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５２．９９、実測値４５２．９． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，２Ｈ）．
実施例５９：６－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（３－１）の合成
Figure 2022511112000201
１，４－ジオキサン（３３１μＬ）（Ｎ２で脱気）中の８３（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（１３．６２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９．１１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、１ｇボトル（３．５６ｍｇ、６．６３μｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（６．１０ｍｇ、６．６３μｍｏｌ）のバイアルを一晩９０℃まで加熱した。その後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、フィルター上でＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１８～３２％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＦＮ７の計算値５４４．２３、実測値５４４．２。
実施例６０：２－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（ピペラジン－１－イル）－１，５－ナフチリジン（３－２）の合成
Figure 2022511112000202
ステップ１：１，４－ジオキサン（２２０μＬ）中の８３（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（６．１７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、１－ｂｏｃ－ピペラジン（１４．７８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９．０６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０．２７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のバイアルの内容物を、窒素でスパージして９０℃まで１６時間加熱した。
ステップ２：ジオキサン中４Ｍ塩化水素（３００μｌ、０．０６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１９～３３％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（４５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦＮ６の計算値４５９．１４、実測値４５９．１。
実施例６１：２－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，５－ナフチリジン（３－６）の合成
Figure 2022511112000203
ステップ１：１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）中の８３（３３８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６５ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２２０ｍｇ、２．２３７ｍｍｏｌ）のバイアルを、Ｎ２で５分間スパージした後、８５℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、粗物質をさらに精製することなくステップ２で使用した。
ステップ２：水（０．１５０ｍＬ）および１，４－ジオキサン（０．３００ｍＬ）中の、ステップ１で得られた未精製の（６－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸（３３．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（３６．３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９．２１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、９４℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、ステップ３で使用した。
ステップ３：ＴＦＡ（３００μＬ）を残渣に添加し、得られた暗色溶液を１時間６０℃まで加熱した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～４５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（３２．７ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ１８ＣｌＦＮ８の計算値４９７．１３、実測値４９７．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９１－４．８１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．４ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６２：１，５－ナフチリジン１－オキシド（８５）の合成
Figure 2022511112000204
１，５－ナフチリジン８４（２４．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５００ｍＬ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４７．７ｇ、２７７ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。これを飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。これをＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ３０：１～２０：１）によって精製して、８５を黄色固体として得た（１３．０ｇ、収率４６％、純度９５％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏの計算値１４７．０６、実測値１４７．１。
実施例６３：２－ブロモ－１，５－ナフチリジン（８６）の合成
Figure 2022511112000205
８５（２．０ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中の溶液に、オキシ臭化リン（５．９ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、これを２０℃で１５分間撹拌した。これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。これをＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝７：１～５：１）で精製して、８６を黄色固体として（４．８ｇ、収率２１％、純度８９％）、８７を黄色固体として（３．９ｇ、収率１７％、純度９７％）得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ２の計算値２０８．９７、実測値２０９．０。
実施例６４：２－（（トリメチルシリル）エチニル）－１，５－ナフチリジン（８９）の合成
Figure 2022511112000206
８６（４．８ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン８８（３．４ｇ、３４．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４３８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアラミン（４．６ｇ、４５．９２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８０６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。これを９０℃で３時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、懸濁液を濾過した。水相をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝７：１～５：１）によって精製すると、８９が黄色固体（４．０ｇ、収率７７％、純度８２％）として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｓｉの計算値２２７．１０、実測値２２７．０。
実施例６５：２－エチニル－１，５－ナフチリジン（９０）の合成
Figure 2022511112000207
８９（１．９ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．５ｇ、２５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。これを２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～３：１）によって精製して、９０を黄色固体として得た（１．７ｇ、収率６８％、純度９９％）。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ６Ｎ２の計算値１５５．０６、実測値１５５．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８－４１－８．３８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０ Ｈｚ，１Ｈ）．３．３２（ｓ，１Ｈ）．
実施例６６：２－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）エチニル）－１，５－ナフチリジン（９２）の合成
Figure 2022511112000208
ＴＨＦ（２５６μＬ）中の９０（３０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のバイアルに、４－クロロ－１－フルオロ－２－ヨードベンゼン９１およびトリエチルアミン（２５６μＬ）を添加した。反応混合物をＮ２で５分間スパージした。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（７．４１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２．４９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、粗生成物を真空中で溶媒を除去した後、次の反応に使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ６Ｎ２の計算値２８３．０４、実測値２８３．０。
実施例６７：２－（１－ベンジル－４－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン（４－１）の合成
Figure 2022511112000209
１，４－ジオキサン（１．３００ｍＬ）中の未精製の９２（０．０５５ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ベンジルアジド（０．０２９ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２（７．７６ｍｇ、９．７５μｍｏｌ）のバイアルを５分間スパージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５６～７１％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩が、低極性異性体（４．７ｍｇ）として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦＮ５の計算値４１６．１１、実測値４１６．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０２（ｍ，６Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝０．６ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６８：３－ブロモ－１，５－ナフチリジン（８７）の合成
Figure 2022511112000210
８４（３０ｇ、２３０．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＮａ（３７．８ｇ、４６１．０ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（３５０ｍＬ）の混合物に、Ｂｒ２（１２．９ｍＬ、２５３．５ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を８０℃で滴下した。混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応物をさらに２つの反応物と合わせた。全混合物を濃縮してＡｃＯＨを除去し、次いで、水（２００ｍＬ）でゆっくり希釈し、ｐＨ＝７に中和し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～１０：１）により精製して、８７を白色固体として得た（５７ｇ、収率３９％）。
実施例６９：７－ブロモ－１，５－ナフチリジン１－オキシド（９３）の合成
Figure 2022511112000211
８７（１３ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２．９ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を分割して０℃で添加した。混合物を２５℃で２５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で順次洗浄し、次いで、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１）によって精製して、９３を黄色固体として得た（１０ｇ、収率７１％）。
実施例７０：７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（９４）の合成
Figure 2022511112000212
Ｈ２Ｏ（３３ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の９３（１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０．９ｇ、１５１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴｏｓＣｌ（１０．２ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６℃で２５時間撹拌し、第二の反応と合わせた。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケークを水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮すると、９４が白色固体（２４ｇ、収率８３％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７１：メチル６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（９５）の合成
Figure 2022511112000213
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）中の９４（７．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ－ｐｈｏｓ（３．９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃で７２時間撹拌した。混合物を濃縮して、未精製の９５を灰色固体として得た（１２ｇ、純度５３％）。溶解性が低いため、粗生成物を次のステップに直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ３の計算値２０５．０６、実測値２０５．１。
実施例７２：メチル６－ブロモ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（９６）の合成
Figure 2022511112000214
トルエン（１２０ｍＬ）中の９５（１１．０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）、ＰＯＢｒ３（３０．９ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化して、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。固体をＤＣＭおよびＥＡの溶液（５０ｍＬ、ＤＣＭ：ＥＡ＝１：２）で洗浄して、純粋な９６を灰色固体として得た（５ｇ、純度９０％）。濾液を真空中で濃縮し、０～１００％のＤＣＭのＰＥ溶液の勾配を使用するシリカカラムによって精製して、未精製の９６を黄色固体として得た（２ｇ、収率５０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２の計算値２６６．９８、実測値２６６．９。
実施例７３：メチル６－（（トリメチルシリル）エチニル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（９７）の合成
Figure 2022511112000215
９６（５．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、８８（２．８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３５６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。これを１００℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（４００ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムにより精製し、黄色固体として９７を得た（３．５ｇ、収率６６％、純度８７％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓｉの計算値２８５．１１、実測値２８５．１。
実施例７４：メチル６－エチニル－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（９８）の合成
Figure 2022511112000216
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の９７（３．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、９８を灰色固体として得た（２．６ｇ、収率９９％、純度９８％）。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ８Ｎ２Ｏ２の計算値２１３．０７、実測値２１３．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．５３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｔ，Ｊ＝２．０，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ）．
実施例７５：メチル６－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）エチニル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（９９）の合成
Figure 2022511112000217
ＴＨＦ（３１０μＬ）中９８（５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のバイアルに、９１およびＴＥＡ（３１０μＬ）を添加した。反応混合物をＮ２で５分間スパージした。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（８．９７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、粗生成物９９を次の反応に直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１０ＣｌＦＮ２Ｏ２の計算値３４１．０４、実測値３４１．０。
実施例７６：メチル６－（４－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５－１）の合成
Figure 2022511112000218
９９（３３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６５３μＬ）中の溶液に、トリメチルシリルアジド（５１．８μＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。
反応混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（４０～９０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（２．２ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦＮ５Ｏ２の計算値３８４．０７、実測値３８４．０。
実施例７７：４－ヨード－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１０１）の合成
Figure 2022511112000219
Ｈ２ＳＯ４（６００ｍＬ、５０％）中の１００（３０．０ｇ、１４７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（３９．７ｇ、１７６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、１５℃でさらに１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＨ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮して、１０１（４０．０ｇ、収率６９％、純度９９％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４Ｈ２Ｆ３ＩＮ２の計算値２６２．９２、実測値２６２．８
実施例７８：４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2022511112000220
１０１（２５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＴｏｓＯＨ（１．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびジヒドロピラン（４０．１ｇ、４７７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で希釈して、ＥＡで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中０～５％のＥＡ）によって精製して、未精製の１０２（３３．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
実施例７９：２－メチル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１０４）の合成
Figure 2022511112000221
ジオキサン（８０ｍＬ）中の１（５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（６．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．６ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１００℃で２時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製の１０３（６．０ｇ）を黒色油状物として得て、これを次の反応で直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ９Ｈ９ＢＮ２Ｏ２の計算値１８９．０９、実測値１８９．１。ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１０３（６．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、未精製）の混合物に、１０２（１５．５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。その残渣をカラム（ＰＥ中１０～５０％のＥＡ）により精製して、１０４（８．０ｇ、収率８７％、純度８８％）を茶色油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値３６３．１４、実測値３６３．０。
実施例８０：７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－２－カルバルデヒド（１０５）の合成
Figure 2022511112000222
ジオキサン（１００ｍＬ）中の１０４（９．４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｅＯ２（３．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、次いで、カラム（ＰＥ中１０～５０％のＥＡ）により精製して、１０５（４．８ｇ、収率４９％）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）５．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４ １Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９６（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，２Ｈ）．
実施例８１：２－エチニル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１０６）の合成
Figure 2022511112000223
ＭｅＯＨ（７６ｍＬ）中の１０５（３．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（３．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、０．０５％水酸化アンモニアを含む勾配（５～３０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、１０６（２．４ｇ、収率５０％、純度９６％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値３７３．１２、実測値３７３．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝８．７，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．２７－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝４．９，４．４ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例８２：２－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）エチニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジンの合成
Figure 2022511112000224
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）：ＴＥＡ（０．５００ｍｌ）中の１０３（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５．５２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、８８（５２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５．１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のバイアルを、Ｎ２で５分間スパージした後、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗物質１０４をさらに精製することなく次の反応に直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏの計算値５０１．１０、実測値５０１．０。
実施例８３：２－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－７－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（５－２）の合成
Figure 2022511112000225
ＤＭＦ（１ｍｌ）中１０７（０．０６７ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、未精製）のバイアルに、ＴＭＳ－Ｎ３（０．０７１ｍｌ、０．５３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＭ（０．３００ｍｌ）に再溶解し、ＴＦＡ（０．３００ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（３０～９０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（１０．３ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ１０ＣｌＦ４Ｎ７の計算値４６０．０６、実測値４６０．９。
実施例８４：メチル５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾアート（１０９）の合成
Figure 2022511112000226
５－クロロ－２，４－ジフルオロ安息香酸（１０８）（３５．０ｇ、１８１．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（６４．９ｇ、５４５．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１５℃で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、次いで、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによってｐＨ８に調整して、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～２０：１）によって精製すると、標記化合物１０９が、白色固体（３０．０ｇ、純度９５％、収率８０％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。
実施例８５：２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（１１０）の合成
Figure 2022511112000227
１（１０．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）および１０９（２３．３ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（９０．０ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ／Ｌ）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、濾過した。得られた濾過ケークをＰＥ：ＥＡ（１：１、５０ｍＬ、２×）およびＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した後、真空中で濃縮すると、標記化合物１１０が、黄色固体（１４．０ｇ、純度７０％、収率７８％）として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ８ＢｒＣｌＦ２Ｎ２Ｏの計算値３９６．９５、実測値３９７．０。
実施例８６：（Ｚ）－２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン（１１１）の合成
Figure 2022511112000228
ＤＭＦ－ＤＭＡ（３００ｍＬ）中の１１０（１４．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下にて８０℃で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、未精製の１１１を黒色油状物として得て（１４．９ｇ、未精製）、これを以下の実施例８７で直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＣｌＦ２Ｎ３Ｏの計算値４５１．９９、実測値４５１．９。
実施例８７：７－ブロモ－２－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１１２）の合成
Figure 2022511112000229
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の１１１（１４．９ｇ、３２．９１ｍｍｏｌ、未精製）の溶液に、ＡｃＯＨ（１４．０ｇ、２３３．６６ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２ Ｈ２Ｏ（９．０ｇ、１８１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾過ケークをＭｅＣＮ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを乾燥させると、標記化合物１１２が赤色固体（５．５ｇ、収率３７％、純度８７％）として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ８ＢｒＣｌＦ２Ｎ４の計算値４２０．９６、実測値４２１．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９３（ｓ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８８：７－ブロモ－２－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１１３）の合成
Figure 2022511112000230
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１１２（５．５ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＯＨ（１５滴、触媒量）およびＤＨＰ（５．５ｇ、６５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、８０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～５：１）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、水（０．０５％水酸化アンモニア）－ＡＣＮ、５～３０％、１００ｍＬ／分）によって精製して、１１３を黄色固体として得た（５．１ｇ、収率７７％、純度９５％）。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１６ＢｒＣｌＦ２Ｎ４Ｏの計算値５０５．０２、実測値５０５．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．３２（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ，６．９３（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ）．５．５０（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．７６（ｍ，３Ｈ）．
実施例８９：２－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，５－ナフチリジン（１１４）の合成
Figure 2022511112000231
ジオキサン（６０ｍＬ）中の化合物１１３（２．８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）および（ＢＰｉｎ）２（２．１ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％のＥＡ）により精製して、化合物１１４を黄色油状物（２．７８ｇ、収率９１％、純度９２％）として得た。Ｃ２２Ｈ１８ＢＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３ ４７１．１１、実測値４７１．２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．００（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，３Ｈ）．
実施例９０：２－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－エチニル－１，５－ナフチリジン（１１８）の合成
Figure 2022511112000232
ステップ１：メタノール（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１１３（５．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６７３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃で４８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ中１０％～５０％のＥＡ）、１１５（４．６ｇ、収率９５％、純度９８％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の計算値４８５．１１、実測値４８５．０。
ステップ２：－３０℃のエステル１１５（１．２ｇ×３、２．４７ｍｍｏｌ×３）のＴＨＦ（１００ｍＬ×３）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１８７ｍｇ×３、４．９４ｍｍｏｌ×３）を小分けにして添加した。混合物を－３０℃で１５分間撹拌した。得られた混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、アルコール１１６（２．６ｇ、収率６０％、純度９６％）が黄色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２の計算値４５７．１１、実測値４５７．０。
ステップ３：１１６（２．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（５．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、ＴＬＣで監視した。完全に変換したら、反応物を濾過し、真空中で濃縮し、カラムによって精製して、アルデヒド１１７（９２０ｍｇ、収率３５％、純度１００％）を淡黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の計算値４５５．１０、実測値４５５．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．０，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄｑ，Ｊ＝９．３，５．３，４．６ Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ４：０℃に冷却したアルデヒド１１７（２１０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）のメタノール（５．７ｍＬ）中スラリーに、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（０．０９７ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を添加した。冷却氷浴を一晩ゆっくり終了させながら、黄色スラリーを撹拌した。１８時間後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ勾配中０～１５％メタノール）を用いて精製し、１１８（１４０ｍｇ、収率６１％、純度９０％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏの計算値４５１．１１、実測値４５１．０。
実施例９１：６－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（６－１）の合成
Figure 2022511112000233
化合物１１３（６５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）および２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（２５．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．９０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１１．８３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２３ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にジオキサン（５００μＬ）を添加し、続いて窒素を５分間スパージした。得られた黄色反応混合物に蓋をし、１０５℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣を２ｍＬのＴＦＡで処理し、５５℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２０～３５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（２７．３ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ７の計算値５１２．２１、実測値５１２．２． １Ｈ ＮＭＲ（６０１ ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３） δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，６Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，５Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例９２：Ｎ－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）エチル）－６－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（６－１３）の合成
Figure 2022511112000234
ステップ１：２－（（６－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）アミノ）エタン－１－オールの調製化合物１１３（２００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．０２８ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１．２３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３６．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３８７ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素で５分間パージし、ジオキサン（２．３ｍＬ）を添加した。得られた黄色混合物に蓋をし、９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、セライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中メタノールの勾配（０～１５％）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記中間体１１９（８８．９ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２の計算値４８６．１４、実測値４８６。
ステップ２：２－（（６－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）アミノ）エチルメタンスルホネート（１２０）の調製ＤＣＭ（６４８μＬ）に溶解した化合物１１９（３１．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、トリエチルアミン（１８．０７μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（１０．０３μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を撹拌し、２時間にわたって室温に加温した。その後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。これにより、標記中間体１２０を含む乾燥した粗混合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値５６４．１２、実測値５６４。
ステップ３：Ｎ－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）エチル）－６－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミンの調製前のステップの化合物１２０を入れ、乾燥アセトニトリル（６５０μＬ）に溶解したバイアルに、１－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン（１８．４４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．３μＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に蓋をし、８０℃で１６時間撹拌した。その後、反応物を真空中で濃縮した。得られた残渣を１．０ｍＬのＴＦＡで処理し、５５℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～４０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（２７．３ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ７の計算値５２６．２２、実測値５２６．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
実施例９３：２－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（３－（ピペリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－１，５－ナフチリジン（６－１４）の合成
Figure 2022511112000235
１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の１１３（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ＰＤ Ｇ４（１０．０９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（５．５４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、および１－（３－アゼチジニル）ピペリジン（１０．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のバイアルを、１６時間で８５℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。ＴＦＡ（３００μＬ）を残渣に添加し、１時間５０℃まで加熱した。ＴＦＡを真空中で除去し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～８０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１０．０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ６の計算値４８１．１６、実測値４８１．１。
実施例９４：１－（６－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミン（６－２３）の合成
Figure 2022511112000236
１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）中の１１３（４５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３．４２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２．０５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、および４－ｎ－ｂｏｃ－４－ｎ－メチルアミノピペリジン（７１．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のバイアルを、１６時間で１０５℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。ＴＦＡ：ＤＣＭが１：１の混合物（１ｍＬ）を残渣に添加し、ＴＨＰおよびＢｏｃ保護基が完全に除去されるまで、４時間４５℃まで加熱した。ＴＦＡを真空中で除去し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～８０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（６．６ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６の計算値４５５．１５、実測値４５５．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１２．３，２．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．１ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９５：（Ｒ）－６－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－イソプロピルピロリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１，５－ナフチリジン－３－アミン（６－３７）の合成
Figure 2022511112000237
１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の１１３（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ＰＤ Ｇ４（１０．０９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（５．５４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、および（ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１４．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のバイアルを、１６時間で８５℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。ＴＦＡ（３００μＬ）を残渣に添加し、ＴＨＰおよびＢｏｃ保護基が完全に除去されるまで、１時間５０℃まで加熱した。ＴＦＡを真空中で除去し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～８０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－６－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（１２１）のＴＦＡ塩（１６．８ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ６の計算値４４１．１３、実測値４４１．１。メタノール（０．２ｍＬ）中の化合物１２１（９．３８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、アセトン（３．１３μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．２１８μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）のバイアルを２５℃で１時間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３．５３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～６５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（６．６ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ６の計算値４８３．１８、実測値４８３．０。
実施例９６：２－（３－（６－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（６－４０）の合成
Figure 2022511112000238
１，４－ジオキサン（２６９μＬ）および水（１３４μＬ）中の１１３（３３．７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、８０（２６．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１．１８、０．２００ｍｍｏｌ）、および［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．８４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のバイアルを、Ｎ２で５分間スパージした後、９６℃に１８時間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮し、３００μＬのＴＦＡで５０℃まで１時間処理した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１８～４２％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として標記化合物のＴＦＡ塩（２４．１ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ７の計算値４６６．１３、実測値４６６．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．４０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．
実施例９７：２－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１，５－ナフチリジン（６－４３）の合成
Figure 2022511112000239
ステップ１：１，４－ジオキサン（２０２μＬ）および水（１０１μＬ）中の１１３（３０．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９．２５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．８６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および１－ｂｏｃ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－ボロン酸、ピナコールエステル（２３．２３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のバイアルを、Ｎ２で５分間スパージした後、９５℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。ＴＦＡ（５００μＬ）を添加し、暗色溶液を１時間５０℃まで加熱した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（８～２０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、中間体２－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（２，５－ジヒドロ－１－ピロール－３－イル）－１，５－ナフチリジン（１９．８ｍｇ）のＴＦＡ塩を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ５の計算値４１０．０９、実測値４１０．０。
ステップ２：水（４．２１μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）中の２－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（２，５－ジヒドロ－１－ピロール－３－イル）－１，５－ナフチリジン（１１．６ｍｇ、０．０２８ｎｎｏｌ）、酢酸（１．６２０μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド溶液、３７ｗｔ．％のバイアルを、メタノール（２５０μＬ）中で６０分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．９９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２５～４０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５の計算値４２４．１１、実測値４２４．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．３０－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）．
実施例９８：２－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，５－ナフチリジン（６－４５）の合成
Figure 2022511112000240
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（４６．２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および化合物１１４（６０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１０．９７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６．０８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（８１ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素でパージした後、ジオキサン（３００μＬ）および水（３００μＬ）を添加し、黄色懸濁液に窒素を２０分間スパージした。反応バイアルに蓋をし、１０５℃で１．５時間撹拌した。ＲＭをセライトパッドで濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）でフィルター上で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を１．５ｍＬのＴＦＡで５５℃にて１時間処理した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２２～４０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として標記化合物のＴＦＡ塩（１７ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ７の計算値４６４．１１、実測値４６４．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０１（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９９：７－（１－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（６－６２）の合成
Figure 2022511112000241
ステップ１：アジドの合成窒素雰囲気下のアセトニトリル（１．２ｍＬ）中の４（５）－（ヒドロキシメチル）イミダゾール（１００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）のスラリーに、塩化チオニル（０．５ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた粘着性混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１９９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）で処理すると、赤色混合物が得られ、次いで、これを室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮して、４－（アジドメチル）－１Ｈ－イミダゾールを緑色液体として得た（９０ｍｇ、収率６８％、純度９５％）。
ステップ２：１１８（１４．４８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート（６．７４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ジクロロエタン（２５０μＬ）を添加した。反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。その後、４－（アジドメチル）－１Ｈ－イミダゾール（４．５５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を含む７１μＬのＤＣＥのストック溶液を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。粗反応スラリーを真空中で濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．３７０ｍｌ、４．８０ｍｍｏｌ）で５５℃にて１時間処理した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２３～３７％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として標記化合物のＴＦＡ塩（１３．６ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１４ＣｌＦ２ Ｎ９の計算値４９０．１０、実測値４８９．９． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．３４（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１００：１－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）エタン－１，２－ジオン（１２２）の合成
Figure 2022511112000242
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の１１０（１２．８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ２（１７．９ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。残渣を真空中で濃縮して、１２．１ｇの未精製の１２２を黒色油状物として得て、これを次の反応に使用した。
実施例１０１：７－ブロモ－２－（５－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１２３）の合成
Figure 2022511112000243
１２２（１２．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、７４（６．１ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（６．７ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を９５℃まで加熱した。３０分後、さらなるＡｃＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でｐＨ１０に塩基性化した。混合物を濾過した。フィルター残渣を真空中で乾燥させて、１２３を黄色固体として得た（４．３ｇ、収率７０％、純度９３％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ８ＢｒＣｌＦ２Ｎ４の計算値４２０．９６、実測値４２０．９。
実施例１０２：７－ブロモ－２－（５－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１２４）および７－ブロモ－２－（４－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン（１２５）の合成
Figure 2022511112000244
ＮａＨ（７８３ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１２３（３．３ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＳＥＭＣｌ（３．３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加し、反応混合物を２５℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ ０～３０％）により精製して、１２４を黄色固体として得た（８８０ｍｇ、収率１５％、純度９８％）。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＣｌＦ２Ｎ４ＯＳｉの計算値５５１．０４、実測値５５１．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．２１（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５ Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５ Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．および１２５を黄色固体（１．３ｇ、収率２３％、純度９７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＣｌＦ２Ｎ４ＯＳｉの計算値５５１．０４、実測値５５１．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
実施例１０３：６－（５－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（７－１）の合成
Figure 2022511112000245
７－ブロモ－２－（５－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１２４）（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および４－（２－アミノエチル）－１－Ｂｏｃピペラジン（１６．２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５．８４ｍｇ、１０．８７μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１０．０１ｍｇ、１０．８７μｍｏｌ）および炭酸セシウム（５３．１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にジオキサン（５４４μＬ）を添加し、続いて窒素を５分間スパージした。得られた黄色反応混合物に蓋をし、８５℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣を１，２－ジクロロエタン（０．２ｍＬ）に溶解し、次いで、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）で処理し、８０℃で３時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（８～２２％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（６．９ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ７の計算値４７０．１６、実測値４７０．１。
実施例１０４：（Ｒ）－４－（６－（５－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ピペラジン－２－カルボン酸（７－３）の合成
Figure 2022511112000246
７－ブロモ－２－（５－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１２４）（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および（ｒ）－１－ｎ－Ｂｏｃピペラジン－２－カルボン酸メチルエステル（２３．０２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）に、ＲｕＰｈｏｓ（６．７６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ＰＤ Ｇ４（１２．３３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７０．８ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にジオキサン（７２５μＬ）を添加し、続いて窒素を５分間スパージした。得られた黄色反応混合物に蓋をし、８５℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣を１，２－ジクロロエタン（０．２ｍＬ）に溶解し、次いで、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）で処理し、８０℃で３時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～２４％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（２４．５ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ２の計算値４７１．１１、実測値４７１．１。
実施例１０５：２－（４－（６－（５－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（７－４）の合成
Figure 2022511112000247
投入した７－ブロモ－２－（５－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１２４）（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（２４．８２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、続いて炭酸ナトリウム（２３．０５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．９５ｍｇ、１０．８７μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素でパージした後、脱気水（１０９μＬ）および１，４－ジオキサン（４３５μＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、８５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣を１，２－ジクロロエタン（０．２ｍＬ）に溶解し、次いで、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）で処理し、８０℃で３時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～２５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（２５．８ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ７の計算値４６６．１３、実測値４６６．１。
実施例１０６：メチル３，４－ジフルオロベンゾアート（１２７）の合成
Figure 2022511112000248
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物１２６（２０．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（４６．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し（２×５０ｍＬ）、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させて、化合物１２７を白色固体として得た（１８．３ｇ、収率８４％、純度９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８－７．８２（２Ｈ、ｍ）、７．２７－７．２２（１Ｈ、ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）。
実施例１０７：２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（１２８）の合成
Figure 2022511112000249
１（４．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）および化合物１２７（９．３ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＨＭＤＳ（２７．０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。その残渣をＰＥ／ＥＡ＝１０：１（３×５０ｍＬ）で精製することにより、化合物１２８を黄色固体として得た（３．０ｇ、収率４６％）。
実施例１０８：（Ｚ）－２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン（１２９）の合成
Figure 2022511112000250
ＤＭＦ－ＤＭＡ（６０ｍＬ）中の化合物１２８（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗化合物１２９（４．０ｇ）を黒色油状物として得て、これを合成の次のステップで直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＦ２Ｎ３Ｏの計算値４１８．０４、実測値４１８．１。
実施例１０９：７－ブロモ－２－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１３０）の合成
Figure 2022511112000251
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の化合物１２９（４．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、５３％）の溶液に、ＡｃＯＨ（２．１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２ Ｈ２Ｏ（１．４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾過ケークをＭｅＣＮ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを真空中で濃縮して、標記化合物１３０を黄色固体として得た（１．８ｇ、収率５７％、純度７８％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ９ＢｒＦ２Ｎ４の計算値３８７．０１、実測値３８６．９。
実施例１１０：７－ブロモ－２－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１３１）の合成
Figure 2022511112000252
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１３０（１．８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＯＨ（６滴、触媒量）およびＤＨＰ（２．０ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムにより精製して、化合物１３１を黄色固体として得た（１．８ｇ、収率６４％、純度９９％）。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＦ２Ｎ４Ｏの計算値４７１．０６、実測値４７１．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．００（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｈ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１１１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１３３）の合成
Figure 2022511112000253
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物１３２（２０．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３４．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１５℃で３時間撹拌し、２つのさらなる反応物と合わせ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムにより精製して、化合物１３３を白色固体として得た（２５．８ｇ、収率７６％、純度９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、１．６５（９Ｈ，ｓ）。
実施例１１２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１３４）の合成
Figure 2022511112000254
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物１３３（２３．８ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）、ｉ－ＰｒＯＢＰｉＮ（２２．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（８１ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２０℃で３．５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させて粗生成物１３４を得て、これを白色固体（２０．０ｇ、収率６０％、純度７１％）として次のステップで直接使用した。
実施例１１３：２－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１３５）の合成
Figure 2022511112000255
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の化合物１３１（１．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、化合物１３４（４．０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６６ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８８０ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を２つのさらなる反応物と合わせた。合わせた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、生成物１３５を淡黄色固体として得た（１．２ｇ、収率５９％、純度９７％）。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏの計算値４５９．１７、実測値４５９．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．１２（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝２．２，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．７６－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｑ，Ｊ＝５．６，４．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，２Ｈ），１．８８－１．５０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１４：メチル６－クロロ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１３６）の合成
Figure 2022511112000256
ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）中の９５（２０．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ、純度４５％）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化した。得られた固体を濾過し、研和（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、３×３０ｍＬ）すると、未精製の１３６（５．２ｇ、純度６０％）が黒色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２の計算値２２３．０２、実測値２２２．９。
実施例１１５：メチル６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１３８）の合成
Figure 2022511112000257
ジオキサン（９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の１３６（５．２ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）、１３７（８．４ｇ、３０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．４ｇ、４６．７０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、カラム（ＰＥ中１０％～１００％のＥＡ）により精製して、１３８（５．２ｇ、収率２９％、純度８５％）を茶色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３の計算値３３９．１４、実測値３３９．０。
実施例１１６：（６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）メタノール（１３９）の合成
Figure 2022511112000258
－３０℃で撹拌した１３８（４．２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（９４１ｍｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、混合物を－３０℃で１０分間撹拌した。混合物を同じ反応物の別のバッチ（２．０ｇの１３８から開始）と合わせ、合わせた混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、カラムによって精製して、１３９（５．０ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。
実施例１１７：７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１４０）の合成
Figure 2022511112000259
１３９（３．０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ－イミダゾール（２．０ｇ、２９．０１ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４．４ｇ、２９．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物（２．０ｇの１３９から開始する同じ反応の別のバッチと合わせた）をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。その残渣をカラム（ＰＥ中２０～５０％のＥＡ）により精製して、１４０（６．３ｇ、収率９２％）を黄色油状物として得た。
実施例１１８：７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１４１）の合成
Figure 2022511112000260
１４０（１１×２００ｍｇ、１１×０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１×１０ｍＬ）中の溶液に、－７８℃で０．５時間撹拌したＬＤＡ（１１×０．５９ｍＬ、１１×１．１７ｍｍｏｌ）を（２分で）滴下した。次いで、ＴＨＦ（１１×２ｍＬ）に溶解したＩ２（１１×２３９ｍｇ、１１×０．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。合わせた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、カラム（ＰＥ中０～３０％のＥＡ）により精製して、１４１（２．３ｇ、収率８０％）を得た。
実施例１１９：（６－（３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）メタノール（１４２）の合成
Figure 2022511112000261
ＴＨＦ（６４ｍＬ）中の１４１（３．２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＡＦ（１１．６ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物（５００ｍｇの１４１から始まる同じ反応の別のバッチと合わせた）をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、カラム（ＰＥ中０～１０％のＥＡ）により精製して、１４２（２．９ｇ、収率９６％、純度９７％）を赤色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１７ＩＮ４Ｏ２の計算値４３７．０４、実測値４３７．０。
実施例１２０：６－（３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルバルデヒド（１４３）の合成
Figure 2022511112000262
２－Ｍｅ－ＴＨＦ（５×１０ｍＬ）中の１４２（５×４８０ｍｇ、５×１．１０ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（５×４７８ｍｇ、５×５．５０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中１０％～６０％のＥＡ）により精製して、１４３（１．７ｇ、収率７１％）を淡黄色固体として得た。
実施例１２１：６－（３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルバルデヒド（１４５）の合成
Figure 2022511112000263
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１４３（９００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５７２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、１５℃で２時間撹拌した１４４（５９６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物（８００ｍｇの１４３で開始する同じ反応の別のバッチと合わせた）をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、カラム（ＰＥ中０～３０％のＥＡ）によって精製し、次いで、研和（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、３×１０ｍＬ）によって精製すると、１４５（８５０ｍｇ、収率４３％、純度９５％）が白色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１５ＩＮ４Ｏの計算値４３１．０、実測値４３０．９． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２－８．４２（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ）．
実施例１２２：６－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（８－１）の合成
Figure 2022511112000264
１３１（３５．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７３．０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（６．８８ｍｇ、７．４７μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４．０１ｍｇ、７．４７μｍｏｌ）、および２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エタン－１－アミン（１７．６８μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２でパージした後、脱気したジオキサン（２９９μＬ）を添加した。得られた黄色反応混合物を１０５℃で一晩１５時間撹拌した。混合物をセライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）でフィルター上で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＴＦＡ（１ｍＬ）で５５℃にて１時間処理した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１６～３１％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（２８．５ｍｇ）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２ Ｎ７の計算値４７８．２５、実測値４７８．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．０９（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．３６（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１２３：２－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，５－ナフチリジン（８－３）の合成
Figure 2022511112000265
１３１（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン（１７．７０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（３．４７ｍｇ、７．４３μｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５．７７ｍｇ、７．４３μｍｏｌ）、引き続いてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２５．００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素でパージした後、ジオキサン（３７１μＬ）で処理し、９０℃で１４時間撹拌した。混合物をセライトプラグを通して濾過して、フィルター上で３ｍＬのＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮し、１ｍＬのＴＦＡを用いて５５℃で１時間処理した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１５～４５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として標記化合物のＴＦＡ塩（１４．６ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２ Ｎ７の計算値４９０．２５、実測値４９０．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０４（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４０－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，４Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２４：２－（４－（６－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（８－１２）の合成
Figure 2022511112000266
１３５（３５．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（３１．５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、引き続いて三塩基性リン酸カリウム（４７．６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（６．４３ｍｇ、７．４７μｍｏｌ）、およびＸｐｈｏｓ（３．５６ｍｇ、７．４７μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素でパージした後、脱気水（１４９μＬ）および１，４－ジオキサン（１４９μＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、１０５℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、セライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣を１．２ｍＬのＴＦＡで処理し、５５℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２１～３６％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（２５．２ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ７の計算値４３２．１７、実測値４３２．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１７（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．５６（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２５：２－（４－（６－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（８－２１）の合成
Figure 2022511112000267
２－クロロエトキシトリメチルシラン（１０．８２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、２－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（３５．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素でパージした後、アセトニトリル（５００μＬ）を添加し、バイアルに蓋をし、８５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのＴＦＡで処理し、５０℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～４５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（４．６ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏの計算値４１９．１４、実測値４１９．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１９（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．５，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１２６：２－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１，５－ナフチリジン（８－２２）の合成
Figure 2022511112000268
メタノール（０．２５ｍＬ）に溶解した化合物８－２０（１０．６２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、Ｈ２Ｏ（４．２１μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）中の３７％ホルムアルデヒドを添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．９９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に蓋をし、室温で１６時間撹拌した。その後、反応物をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた物質を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２２～４０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（６．６ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ５の計算値３９０．１５、実測値３９０．１。
実施例１２７：４－（６－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルシクロヘキサ－３－エン－１－アミン（８－２４）の合成
Figure 2022511112000269
メタノール（０．２５ｍＬ）に溶解した化合物８－１９（１０．５８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、Ｈ２Ｏ（３．８５μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）中のアセトンを添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．６７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に蓋をし、室温で１６時間撹拌した。その後、反応物をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた物質を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１５～５５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（６．４ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ５の計算値４４６．２１、実測値４４６．０。
実施例１２８：２－（４－（６－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（８－２７）の合成
Figure 2022511112000270
化合物１４５（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびチオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（１４．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、５５℃で１時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アジドエチル）（メチル）カルバメート（１２．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（６－（３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エチル）（メチル）カルバメートを含有する粗混合物を得た。この材料に、炭酸ナトリウム（１５．１３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．９６ｍｇ、９．５２μｍｏｌ）、および３，４－ジフルオロフェニルボロン酸（９．０２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した後、１，４－ジオキサン（３１７μＬ）およびＨ２Ｏ（１５９μＬ）を添加した。反応物に窒素を５分間スパージした後、密封し、８５℃で１６時間撹拌した。その後、反応物を冷却し、真空中で濃縮した。乾燥した材料に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。その後、反応物を冷却し、真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～５０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（１．２ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ８の計算値４３３．１６、実測値４３３．０。
実施例１２９：１－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）エタン－１，２－ジオン（１４６）の合成
Figure 2022511112000271
ジオキサン（１４０ｍＬ）中の１２８（７．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（１１．０ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、未精製の１４６を黒色油状物として得た（１４．７ｇ、未精製、純度５１％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ７ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２の計算値３７６．９８、実測値３７６．８。
実施例１３０：７－ブロモ－２－（５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１４７）の合成
Figure 2022511112000272
酢酸（１２０ｍＬ）中の１４６（１４．７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、７４（８．３ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（９．１ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ２０～６０％中のＥＡ）によって精製して、１４７を黄色固体として得た（３．５ｇ、４６％）。
実施例１３１：７－ブロモ－２－（５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１４８）および７－ブロモ－２－（４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン（１４９）の合成
Figure 2022511112000273
１４７（３．５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（７２４ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、ＳＥＭ－クロリド（１．８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。反応物を０℃でさらに０．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、１４８を黄色油状物として得て（７４０ｍｇ、収率１６％、純度１００％）、１４９を黄色固体として得た（１．９ｇ、収率４１％、純度１００％）。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＦ２Ｎ４ＯＳｉの計算値５１７．０９、実測値５１７．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１４８ δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．７，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．７０（ｍ，２Ｈ），－０．１５（ｓ，９Ｈ）．および１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１４９ δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
実施例１３２：６－（５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（９－１）の合成
Figure 2022511112000274
１４８（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、４－（２－アミノエチル）－１－ｂｏｃ－ピペラジン（１７．２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１０．６７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．２２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５６．７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５８０μＬ）中に含むバイアルを、Ｎ２で５分間スパージした後、８５℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。２００μＬの６Ｎ 塩酸水溶液および２００μＬのジクロロエタンを残渣に添加し、混合物を３時間８０℃まで加熱した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（６～３６％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１５．８ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ７の計算値４３６．２０、実測値４３６．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．２，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，８Ｈ）．
実施例１３３：２－（４－（６－（５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（９－３）の合成
Figure 2022511112000275
１，４－ジオキサン（４６４μＬ）および水（１１６μＬ）中１４８（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（２６．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．４８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２４．５８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のバイアルを、窒素で５分間スパージした後、８５℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。２００μＬの６Ｎ ＨＣｌ水溶液および２００μＬのジクロロエタンを残渣に添加し、混合物を８０℃に３時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～３８％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（２５．８ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ７の計算値４３２．１７、実測値４３２．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．４，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．３８（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３４：２－メチル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１５０）の合成
Figure 2022511112000276
ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の化合物１（４．８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）および１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（７．２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．９ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でスパージし、次いで、１００℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０～１：１）によって精製して、１５０（５．８ｇ、８７％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏの計算値２９５．１５、実測値２９５．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．０７（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．５２（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３５：２－（３－（２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１０－１）の合成
Figure 2022511112000277
ステップ１：乾燥器で乾燥させたフラスコに、２，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（５４．９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および１５０（８０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を窒素でパージし、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）を添加した。混合物を－７８℃に冷却し、トルエン中０．５Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６５５μＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、深赤色混合物を得た。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した。ドライアイス浴を除去し、混合物を室温に加温し、室温で２時間撹拌した後、水（５ｍＬ）でクエンチした。その混合物をＥＡ（３×７ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥＡ ０～１００％勾配）により精製して、１－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン（中間体１５１）（３２ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２の計算値４３５．１６、実測値４３５。
ステップ２：１５１（３２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５０μＬ、１．８８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られたものを８０℃で３．５時間撹拌した後、濃縮した。暗色残渣をエタノール（４０７μＬ）に溶解し、酢酸（２３μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２０．３６μＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌後、真空中で濃縮し、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を用いて５０℃で１時間処理した。得られた暗色混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２０～５０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（２３．７ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１２Ｆ２Ｎ６の計算値３７５．１２、実測値３７５．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３） δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝９．１，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．５，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，ｂｒ ２Ｈ）．
実施例１３６：６－（３－（２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（１０－２）の合成
Figure 2022511112000278
１１３（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）および２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（４１．４μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０．６１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１８．２０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１９３ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素でパージし、ジオキサン（７９１μＬ）を添加した。得られた黄色反応混合物に緑色キャップをし、１０５℃で一晩撹拌した。暗色混合物をセライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を２ｍＬのＴＦＡで処理し、５５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１：２（１０ｍＬ）に再溶解し、濾過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２０～３５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩が微量の副生成物（２．１ｍｇ）として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ７の計算値４７８．２５、実測値４７８．０。
実施例１３７：７－ブロモ－２－（３－（２－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１５４）の合成
Figure 2022511112000279
ステップ１：乾燥器で乾燥させたフラスコに、２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（８２ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）および１（１００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物を窒素でパージし、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）を添加した。混合物を－７８℃に冷却し、トルエン中０．５Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０７６ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加して、深赤色混合物を得た。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した。ドライアイス浴を除去し、混合物を室温に加温し、室温で２時間撹拌した後、水（５ｍＬ）でクエンチした。その混合物をＥＡ（３×７ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中ＥＡ ０～１００％の勾配）、２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オン（中間体１５２）（２３ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏの計算値３４４．００、実測値３４５．０。
ステップ２：２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オン（１５２）（２３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１７９μＬ、１．５０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られたものを８０℃で４時間撹拌した後、濃縮した。暗色残渣をエタノール（３３３μＬ）に溶解し、酢酸（２３μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．６８μＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥＡ ０～８０％勾配）によって精製すると、中間体１５３（１７．７ｍｇ、６３％）が黄色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＦＮ４の計算値３６９．０１、実測値３６９。
ステップ３：１５３（１５．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）または７－ブロモ－２－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１６．９５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．１９８ｍｇ、６．３０μｍｏｌ）、引き続いてＤＭＦ（２８０μＬ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン １００ｍｌ（１１．４９μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素でパージし、８５℃で３時間撹拌した。反応混合物を２０μＬのトリエチルアミンで処理し、真空中で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥＡ ０～８０％の勾配）によって精製して、１５４（１３．５ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＦＮ４の計算値４５３．０６、実測値４５３。
実施例１３８：２－（３－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，５－ナフチリジン（１１－１）の合成
Figure 2022511112000280
バイアルに、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン（３．２３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（０．８２４ｍｇ、１．７６５μｍｏｌ）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１．３７１ｍｇ、１．７６５μｍｏｌ）、引き続いてナトリウムｔｅｒｔブトキシド（５．０９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素でパージした後、ジオキサン（７７μＬ）に溶解した１５４（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８５℃で１５時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（３ｍＬ）でフィルター上で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（８～４８％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１２．２ｍｇ）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ７の計算値４７２．２５、実測値４７２．３。
実施例１３９：１－（６－（３－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ピロリジン－３－アミン（１１－２）の合成
Figure 2022511112000281
バイアルに、６０（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（８．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、次いでジオキサン（４００μＬ）を添加した。次いで、反応物にＮ２を５分間スパージし、続いてＲｕＰｈｏｓ Ｇ２ Ｐｄ（３．１８ｍｇ、４．１０μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１．９１３ｍｇ、４．１０μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４０．１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ２をさらに５分間スパージした。次いで、反応バイアルに蓋をし、１０５℃に２０時間加熱した後、得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣を１ｍＬの１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、４時間４５℃に加温した。得られた暗色混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１２～２７％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１０．３ｍｇ）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６の計算値３７５．１７、実測値３７５．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．０，４．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４０：メチル６－（（２－フルオロフェニル）エチニル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１５６）の合成
Figure 2022511112000282
ＴＨＦ（３１０μＬ）中９５（５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のバイアルに、１－フルオロ－２－ヨードベンゼン（１５５）（７８ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）およびＮＥＴ３（３１０μＬ）を添加した。反応混合物をＮ２で５分間スパージした。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（８．９７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、真空中で溶媒を除去した後、粗生成物を次の反応に使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２の計算値３０７．０９、実測値３０７．０。
実施例１４１：メチル６－（４－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１２－１）の合成
Figure 2022511112000283
未精製の１５６（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６５３μＬ）中の溶液に、トリメチルシリルアジド、９５％（５１．８μＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２５～４５％）のアセトニトリル水溶液の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（５．６ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１２ＦＮ５Ｏ２の計算値３５０．１１、実測値３５０．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．３８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１．８ Ｈｚ １Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．
実施例１４２：メチル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルベンゾアート（１５８）の合成
Figure 2022511112000284
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のメチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾアート（１５７）（１００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４９．２ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液を含むバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１００ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた濁った混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる量のｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に導入し、室温で２２時間撹拌した。ＴＬＣ分析が、出発物質の大部分が生成物に変換されたことを示したとき、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物１５８（純度８５％、１９０ｍｇ、９６％）を、さらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１４３：２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルフェニル）エタン－１－オン（１５９）の合成
Figure 2022511112000285
１５８（１５０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）および１（１１９ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を含有し、窒素でパージしたオーブン乾燥丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を－７８℃に冷却した。１５分間冷却した後、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液、ＴＨＦ中１Ｍ（０．６６９ｍＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を撹拌し、室温まで一晩ゆっくりと加温した。反応物を１ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した後、シリカゲルカラム（ヘキサン中０～１００％ＥＡの勾配）で精製すると、所望の生成物１５９（１２ｍｇ、５％）、Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７１．１、実測値４７１、および脱保護生成物１６０（５０ｍｇ、２６％）が、白色固体として得られた。
実施例１４４：７－ブロモ－２－（３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１６１）の合成
Figure 2022511112000286
１５９（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８５μＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を高真空中で濃縮した。次いで、残渣をＥｔＯＨ（１２７μＬ）に再溶解し、酢酸（７．２９μＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（６．３７μＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２．５日間撹拌した後、シリカゲルカラム（ＤＣＭ勾配中０～１０％メタノール）で精製して、所望の生成物１６１（５．６ｍｇ、４４％）を黄色がかった固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２７ＢｒＮ４ＯＳｉの計算値３９５．１、実測値３９５。
実施例１４５：４－メチル－３－（４－（７－（１－（２－（メチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノール（１３－１）の合成
Figure 2022511112000287
１６１（５．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（４．９３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１．００７ｍｇ、１．１７１μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．５５８ｍｇ、１．１７１μｍｏｌ）、リン酸カリウム（７．４５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５８．５μＬ）、引き続いて水（５８．５μＬ）を添加した。得られた混合物に窒素をスパージした後、８５℃で１６時間撹拌した。さらなるｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（４．９３ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）、およびＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１．００７ｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０５℃で４時間続けた。反応混合物をセライトプラグを通して濾過し、３ｍＬのＴＨＦを含むフィルターで洗浄した後、真空中で濃縮した。次いで、残渣を０．３ｍＬのＤＣＭおよび０．３ｍＬのＴＦＡで処理し、得られた生成物を室温で１時間撹拌した。得られた暗色混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～４０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（２．８ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２３Ｎ７Ｏの計算値４２６．２０、実測値４２６．１。
実施例１４６：メチル３－（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（１６３）の合成
Figure 2022511112000288
１６２（２０．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３ＴＨＦ（３３３ｍＬ、３３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を２５℃に１５．５時間加温した。混合物を第２のロットと合わせ、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色油状物を得た（２１．０ｇ、収率９１％）。
実施例１４７：メチル３－（メトキシメチル）ベンゾアート（１６４）の合成
Figure 2022511112000289
１６３（２３．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（８．３ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（７２．５ｇ、５１１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を０℃でＨＣｌ（１Ｍ）（２４０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を第２の反応物と合わせ、ＥＡで（３×４００ｍＬ）抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で残渣まで濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）により精製して、１６４を黄色油状物として得た（１２．０ｇ、収率５３％、純度８８％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３の計算値１８１．０９、実測値１８１．３。
実施例１４８：２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（３－（メトキシメチル）フェニル）エタン－１－オン（１６５）の合成
Figure 2022511112000290
１（５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）および１６４（６．１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＫＨＭＤＳ（４５ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物を－７８℃でＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を第２の反応物と合わせ、全混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、１６５を黄色油状物として得た（７．５ｇ、収率７９％、純度８７％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２の計算値３７１．１４、実測値３７１．２。
実施例１４９：（Ｅ）－２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）－１－（３－（メトキシメチル）フェニル）プロパ－２－エン－１－オン（１６６）の合成
Figure 2022511112000291
ＤＭＦ－ＤＭＡ（８０ｍＬ）中の１６５（７．４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、１６６を茶色油状物として得た（８．４ｇ）。粗生成物を次のステップで直接使用した。
実施例１５０：７－ブロモ－２－（３－（３－（メトキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１６７）の合成
Figure 2022511112000292
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１６６（８．４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（８．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２ Ｈ２Ｏ（５．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を第２の反応物と合わせ、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２×４０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（４０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。ケークを真空中で乾燥させて、１６７を黄色固体として得た（７．０ｇ、収率７５％、純度８４％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏの計算値３９５．０５、実測値３９５．２。
実施例１５１：７－ブロモ－２－（３－（３－（メトキシメチル）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１６８）の合成
Figure 2022511112000293
１６７（６．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＯＨ（２８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（１２．４ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物（第二の反応物と合わせる）をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、１６８を黄色油状物として得た（７．１ｇ、収率９７％、純度９７％）。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ２の計算値４７９．１１、実測値４７９．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．４８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５２：２－（３－（３－（メトキシメチル）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１６９）の合成
Figure 2022511112000294
１６８（９７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（６８０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）および１３４（３．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１～０：１）および分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、水（０．５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ－ＡＣＮ、Ｈ２Ｏ中３２％～６２％ＭｅＣＮ）により精製し、１６９を黄色固体として得た（４６０ｍｇ、収率４２％、純度１００％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の計算値４６７．２２、実測値４６７．３。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の計算値４６７．２２、実測値４６７．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１７（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．３８（ｍ，３Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｑ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，５．３ Ｈｚ，２Ｈ）．）．
実施例１５３：１－（６－（３－（３－（メトキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミン（１４－１）の合成
Figure 2022511112000295
１６８（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピペリジン－４－イル）カルバメート（１４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＲｕＰｈｏｓ（２．０５ｍｇ、４．４０μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３．４２ｍｇ、４．４０μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にジオキサン（４００μＬ）を添加し、続いて窒素を５分間スパージした。得られた黄色反応混合物に蓋をし、１０５℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのＴＦＡで処理し、４５℃で４時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１２～３５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（２２．２ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏの計算値４２９．２３、実測値４２９．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４４－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２８ ｍ，２Ｈ），１．７７（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．３ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１５４：２－（４－（６－（３－（３－（メトキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（１４－８）の合成
Figure 2022511112000296
１６８（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（５９．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した後、三塩基性リン酸カリウム（９３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１２．５７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびＸｐｈｏｓ（６．６９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素でパージした後、脱気水（２９２μＬ）および１，４－ジオキサン（２９２μＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、１０５℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、セライトプラグを通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣を１．５ｍＬのＴＦＡで処理し、５５℃で１時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１８～３３％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（６１．３ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏの計算値４４０．２１、実測値４４０．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１８（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．１９（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，３Ｈ），４．６４－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５５：４－（６－（３－（３－（メトキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサ－３－エン－１－アミン（１４－１４）の合成
Figure 2022511112000297
メタノール（０．２５ｍＬ）に溶解した４－（６－（３－（３－（メトキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－アミン（１０．７９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、Ｈ２Ｏ（３．９０μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）中のホルムアルデヒド３７ｗｔ．％を添加し、引き続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．６７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に蓋をし、室温で１６時間撹拌した。その後、反応物をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた物質を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～５０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（４．２ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏの計算値４４０．２４、実測値４４０．１。
実施例１５６：２－（４－（６－（３－（３－（メトキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（１４－１５）の合成
Figure 2022511112000298
７－エチニル－２－（３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート（１４．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、５５℃で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アジドエチル）（メチル）カルバメート（１２．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（６－（３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エチル）（メチル）カルバメートを含有する粗混合物を得た。この材料に、炭酸ナトリウム（１５．１３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．９６ｍｇ、９．５２μｍｏｌ）、および（３－メトキシフェニル）ボロン酸（９．４８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４－ジオキサン（３１７μＬ）およびＨ２Ｏ（１５９μＬ）を添加した。反応物に窒素を５分間スパージした後、密封し、８５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、真空中で濃縮した。乾燥した材料に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～４５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（２．２ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８Ｏの計算値４４１．２１、実測値４４１．１。
実施例１５７：１－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２－（３－（メトキシメチル）フェニル）エタン－１，２－ジオン（１７０）の合成
Figure 2022511112000299
ジオキサン（１００ｍＬ）中の１６５（７．４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、ＳｅＯ２（１１．０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を第２の反応物と合わせ、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、１７０を黄色固体として得た（８．０ｇ、収率６２％、純度６０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３の計算値３８５．０２、実測値３８５．１。
実施例１５８：７－ブロモ－２－（５－（３－（メトキシメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１７１）の合成
Figure 2022511112000300
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の１７０（７．９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、７４（５．２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（５．７ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）の溶液。反応混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を第２の反応物と合わせ、真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で、ｐＨ９へ塩基性化した。混合物をＥＡ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラム（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製して、１７１を黄色固体として得た（３．５ｇ、収率７１％、純度９７％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏの計算値３９５．０５、実測値３９５．２。
実施例１５９：７－ブロモ－２－（５－（３－（メトキシメチル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（１７２）の合成
Figure 2022511112000301
１７１（３．４ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物にＳＥＭＣｌ（２．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を第２の反応物と合わせ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムにより精製して、１７２を黄色油状物として得た（３．５ｇ、収率７４％、純度９９％）。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ２Ｓｉの計算値５２５．１３、実測値５２４．９． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，３Ｈ），－０．０８（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６０：６－（５－（３－（メトキシメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（１５－１）の合成
Figure 2022511112000302
化合物１７２（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および４－（２－アミノエチル）－１－Ｂｏｃピペラジン（１７．０２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１０．５１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５５．８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にジオキサン（５７１μｌ）を添加し、続いて窒素を５分間スパージした。得られた黄色反応混合物に蓋をし、８５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣を１，２－ジクロロエタン（０．２ｍＬ）に溶解し、次いで、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）で処理し、８０℃で３時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１２～２７％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（５．４ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７Ｏの計算値４４４．２４、実測値４４４．１。
実施例１６１：２－（４－（６－（５－（３－（メトキシメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（１５－３）の合成
Figure 2022511112000303
１７２（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（２６．１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、引き続いて炭酸ナトリウム（２４．２０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．３５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素でパージした後、脱気水（１１４μＬ）および１，４－ジオキサン（４５７μＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、８５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣を１，２－ジクロロエタン（０．２ｍＬ）に溶解し、次いで、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）で処理し、８０℃で３時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～２５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物のＴＦＡ塩（２１．７ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏの計算値４４０．２１、実測値４４０．１。
実施例１６２：５－クロロ－２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１７３）の合成
Figure 2022511112000304
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５５（９．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．５ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８．４ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１．９ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０．９ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中０～１０％のＥＡ）によって精製して、１７３（１０．０ｇ、純度８９％、純度９９％）を無色油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ９Ｈ９ＣｌＦＮＯ２の計算値２１８．０３、実測値２１８．２。
実施例１６３：５－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（１７４）の合成
Figure 2022511112000305
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１７３（１０．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＨ（９２ｍＬ、９２．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。混合物を０℃で撹拌し、（ｉ－Ｐｒ）２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、水（３．７ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、ＮａＯＨ溶液（３．７ｍＬ、１５％）を添加し、次いで、水（９．２ｍＬ）を添加した。添加後、混合物を２５℃に加温し、１５分間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中０～１０％のＥＡ）により精製して、１７４（６．４ｇ、収率８７％）を無色油状物として得た。
実施例１６４：ジフェニル（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）（フェニルアミノ）メチル）ホスホネート（１７５）の合成
Figure 2022511112000306
ｉ－ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中の１７４（５．４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＨ２（３．８ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルホスホネート（１３．８ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中０～１０％のＥＡ）により精製して、１７５（１２．８ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
実施例１６５：２－（３－ブロモキノリン－６－イル）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン（１７７）の合成
Figure 2022511112000307
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の１７５（１２．８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．７ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で１７６（６．６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を３．０Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）で希釈し、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を固体ＮａＯＨでｐＨ８に塩基性化し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０．１％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５５～８５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、１７７のＴＦＡ塩（７．３ｇ、収率６０％、純度９９％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＣｌＦＮＯの計算値３７７．９６、実測値３７７．９． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１６６：３－ブロモ－６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（１７８）の合成
Figure 2022511112000308
ＤＭＦ（４．５８ｍＬ）中の１７７（０．５００ｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）のバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（２．８８ｍｌ、１６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、１．５時間９０℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（４．５８ｍＬ）に再溶解した。ヒドラジン水和物（０．３２１ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗物質（０．８３３ｇ）をさらに精製することなく次のステップにもっていった。３－ブロモ－６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（０．８３３ｇ、２．０６９ｍｍｏｌ、未精製）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．６６ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解した。メタンスルホン酸（０．０２７ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱した。粗物質を真空中で濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％のＥＡ）によって精製して、１７８（５４０ｍｇ、収率５３．６％）を黄色油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ１８ＢｒＣｌＦＮ３Ｏの計算値４８６．０３、実測値４８６．０。
実施例１６７：２－（４－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（１６－１）の合成
Figure 2022511112000309
脱気水（１５４μＬ）：ＤＭＦ（３０８μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（３２．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、１７８（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９．６０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．０７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のバイアルを、１６時間で９５℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。ＴＦＡ（３００μＬ）を残渣に添加し、１時間５０℃まで加熱した。ＴＦＡを真空中で除去し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～６５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１５．１ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦＮ６の計算値４４７．１４、実測値４４７．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．３０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，５．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６８：（Ｓ）－１－（６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（１６－３）の合成
Figure 2022511112000310
１，４－ジオキサン（２０５μＬ）（Ｎ２で脱気）中の１７８（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（７．７４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２．８８ｍｇ、６．１６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６０．２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４．７９ｍｇ、６．１６μｍｏｌ）のバイアルを１６時間で９０℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。ＴＦＡ（３００μＬ）を残渣に添加し、１時間５０℃まで加熱した。ＴＦＡを真空中で除去し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（６．１ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ５の計算値４３６．１６、実測値４３６．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．８，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｐ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，１０．３，６．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．７，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，７．４，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｑ，Ｊ＝１３．１，８．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１６９：６－（３－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）キノリン－３－アミン（１６－５）の合成
Figure 2022511112000311
 １，４－ジオキサン（３０８μＬ）（Ｎ２で脱気）中１７８（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（１２．３５μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６０．２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．３１ｍｇ、６．１６μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．５９ｍｇ、６．１６μｍｏｌ）のバイアルを、１６時間で９０℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。ＴＦＡ（３００μＬ）を残渣に添加し、１時間５０℃まで加熱した。ＴＦＡを真空中で除去し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（５．０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ６の計算値４９３．２２、実測値４９３．１。
実施例１７０：１－（３－ブロモキノリン－６－イル）－２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジオン（１７９）の合成
Figure 2022511112000312
ＤＭＳＯ（９．４ｍＬ）中の１７７（８００ｍｇ、２．１１３ｍｍｏｌ）のバイアルに、二酸化セレン（３９１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波中で２分間１１０℃まで加熱した。反応物を濾過し、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）中で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０～６５％のＥＡ）によって精製して、１７９（８２３ｍｇ、収率８９％）を黄色粉末として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ８ＢｒＣｌＦＮＯ２の計算値３９１．９６、実測値３９２．０。
実施例１７１：３－ブロモ－６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン（１８０）の合成
Figure 2022511112000313
酢酸（２３．５００ｍＬ）中のヘキサミン（１．７６ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）、１７９（０．８２３ｇ、２．０９７ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（４．８５ｍｇ、６２．９ｍｍｏｌ）のバイアルを１時間で１２０℃まで加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化した。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１８０（２．０９ｇ、未精製）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１０ＢｒＣｌＦＮ３の計算値４０１．９７、実測値４０２．０。
実施例１７２：３－ブロモ－６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（（２（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン（１８１）の合成
Figure 2022511112000314
未精製の１８０（２．０９ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）のバイアルを無水ＤＭＦ（５１．９ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（０．４７７ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＳＥＭ－Ｃｌ（１．８３７ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を３時間室温に加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥＡ）によって精製して、１８１（２６３ｍｇ、収率９．５％、回収された出発物質に基づく収率２３．５％）を黄色油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２４ＢｒＣｌＦＮ３ＯＳｉの計算値５３２．０４、実測値５３２．０。出発物質１８０（４６５．６ｍｇ、５５．１％）を精製中に黄色粉末として回収した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１０ＢｒＣｌＦＮ３の計算値４０１．９７、実測値４０２．０。
実施例１７３：（６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）ボロン酸（１８２）の合成
Figure 2022511112000315
１，４－ジオキサン（３．５５ｍＬ）中の１８０（３００ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６５ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２２０ｍｇ、２．２３７ｍｍｏｌ）のバイアルを、Ｎ２で５分間スパージした後、８５℃に１６時間加熱した。反応物を真空中で濃縮した。未精製の１８２をさらに精製することなく次の反応に使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１２ＢＣｌＦＮ３Ｏ２の計算値３６８．０７、実測値３６８．０。
実施例１７４：６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（１７－１）の合成
Figure 2022511112000316
脱気水（２４８μＬ）：ＤＭＦ（４９７μＬ）中の１－ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（３２．９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、１８０（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、未精製）、炭酸ナトリウム（２３．６９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のバイアルを１６時間で９５℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。ｂｏｃ基は、Ｓｕｚｕｋｉ反応中に除去される。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２～６０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１５．２ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＦＮ５の計算値３９０．０、実測値３９０．１。
実施例１７５：６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）キノリン－３－アミン（１７－３）の合成
Figure 2022511112000317
１，４－ジオキサン（０．３００ｍＬ）（Ｎ２で脱気）中の１８１（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（０．０１２ｍｌ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６．２３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．０２ｍｇ、５．６３μｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．１０ｍｇ、５．６３μｍｏｌ）のバイアルを、１６時間で８０℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解して、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍｌ）を添加した。混合物を７５℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２～６０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（６．７ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ６の計算値４９３．２２、実測値４９３．２。
実施例１７６：６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－（ピペラジン－１－イル）キノリン（１７－４）の合成
Figure 2022511112000318
１，４－ジオキサン（０．３００ｍＬ）（Ｎ２で脱気）中の１８１（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、１－ｂｏｃ－ピペラジン（１２．５８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６．２３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（４．６２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、およびＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８．７８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のバイアルを、１６時間で８０℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解して、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍｌ）を添加した。混合物を７５℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２～６０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（４．４ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦＮ５の計算値４０８．１３、実測値４０８．２。
実施例１７７：６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾール－５－イル）キノリン（１７－９）の合成
Figure 2022511112000319
水（０．１５０ｍＬ）：１、４－ジオキサン（０．３００ｍＬ）中の１８２（２９．４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、未精製）、５４（３４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．２１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、９５℃に１６時間加熱した。ＴＦＡ（３００μＬ）を残渣に添加し、１時間５０℃まで加熱した。ＴＦＡを真空中で除去し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１５．３ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦＮ６の計算値４３１．１１、実測値４３１．１。
実施例１７８：３－ブロモ－６－エチニルキノリン（１８３）の合成
Figure 2022511112000320
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１７６（６．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（９．８ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中０～７％のＥＡ）で精製し、１８３（１１．０ｇ、収率８０％、純度９０％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ６ＢｒＮの計算値２３１．９７、実測値２３１．９． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ）．
実施例１７９：３－ブロモ－６－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）エチニル）キノリン（１８４）の合成
Figure 2022511112000321
２：１のＴＥＡ（９５８μＬ）：トルエン（４７９μＬ）中の１８３（１００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、９１（１６６ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（３０．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１６．４１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のバイアルを、Ｎ２で５分間スパージした後、６０℃に２時間加熱した。反応物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～５０％のＥＡ）で精製し、淡橙色粉末として１８４（１３６ｇ、収率８８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ８ＢｒＣｌＦＮの計算値３５９．９５、実測値３６０．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１８０：３－ブロモ－６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）キノリン（１８５）の合成
Figure 2022511112000322
ＤＭＦ（５．５５ｍＬ）中の１８４（２００ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１０８ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）のバイアルを１００℃で１６時間加熱した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、１８５（１６８ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ９ＢｒＣｌＦＮ４の計算値４０２．９７、実測値４０３．０。
実施例１８１：２－（４－（６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（１８－１）の合成
Figure 2022511112000323
脱気した２：１のＤＭＦ（４６２μＬ）：水（２３１μＬ）中の１８４（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．２９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４４．１ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（７３．１ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のバイアルを１６時間で９５℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（６－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）エチニル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（メチル）カルバメート（５０．５ｍｇ、収率７２．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ２の計算値５０５．１７、実測値５０５．０。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（６－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）エチニル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（メチル）カルバメート（５０．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のバイアルに、アジ化ナトリウム（２６．００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を１，４－ジオキサン（０．３００ｍＬ）に再溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～８０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１２．３ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦＮ７の計算値４４８．１４、実測値４４８．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１５（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８２：６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）キノリン－３－アミン（１８－３）の合成
Figure 2022511112000324
１，４－ジオキサン（３０９μＬ）（Ｎ２で脱気）中の１８５（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（１３．５０μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７．８１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１９．８９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３３．６０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のバイアルを４８時間で９０℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、０．０５％ＴＦＡを含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦＮ７の計算値４９４．２２、実測値４９４．２。
実施例１８３：（Ｓ）－１－（６－（５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（１８－４）の合成
Figure 2022511112000325
１，４－ジオキサン（２０６μＬ）中の１８５（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（５．７８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（１０．６１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７．８６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４８．１０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のバイアルを、３２時間で９０℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（５．７ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ６の計算値４３７．９２、実測値４３７．２。
実施例１８４：３－ブロモ－６－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）キノリン（１８６）の合成
Figure 2022511112000326
９：２のＡＣＮ（１．２９ｍＬ）：ＣＢｒＣｌ３（０．２８８ｍＬ）中の１７７（３００ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、２－アミノピリジン（８２ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、）および重炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）のバイアルを密封し、マイクロ波中で３時間１１０℃まで加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー（Ｈｅｘ中０～８０％ＥＡ）によって精製して、１８６（１５８ｍｇ、収率４４％）を黄色粉末として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ１２ＢｒＣｌＦＮ３の計算値４５１．９９、実測値４５２．０。
実施例１８５：２－（４－（６－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（１９－１）の合成
Figure 2022511112000327
脱気水（１６６μＬ）：ＤＭＦ（３３１μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（３４．９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、１８６（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１．０７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．８２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のバイアルを、１６時間で９５℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を残渣に添加し、１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（２６．４ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２２ＣｌＦＮ６の計算値４９７．１６、実測値４９７．１。
実施例１８６：６－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（ピペラジン－１－イル）キノリン（１９－４）の合成
Figure 2022511112000328
１，４－ジオキサン（２２１μＬ）中の１８６（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（６．１８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、１－ｂｏｃ－ピペラジン（１８．５１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９．１１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０．２９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のバイアルを、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５００μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１３．４ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＦＮ５の計算値４５８．１５、実測値４５８．０。
実施例１８７：６－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）キノリン－３－アミン（１９－６）の合成
Figure 2022511112000329
脱気した１，４－ジオキサン（３３１μＬ）中の１８６（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（１７．０３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９．１１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．５６ｍｇ、６．６３μｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６．０１ｍｇ、６．６３μｍｏｌ）のバイアルを、１６時間で９０℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（２８．１ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＦＮ６の計算値５４３．２４、実測値５４３．１。
実施例１８８：３－ブロモ－６－（４－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）キノリン（１８７）の合成
Figure 2022511112000330
１，４－ジオキサン（２．２２ｍＬ）中の１８４（８０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、３－（アジドメチル）ピリジン（８３．４ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、およびＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２（８．８３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のバイアルに、Ｎ２を１０分間スパージした。次いで、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。２つの異性体が形成された。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％のＥＡ）によって精製し、１８７を透明な油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ１４ＢｒＣｌＦＮ５の計算値４９４．０１、実測値４９４．０。
実施例１８９：２－（４－（６－（４－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（２０－１）の合成
Figure 2022511112000331
１，４－ジオキサン（８０８μＬ）：水（２０２μＬ）中の異性体１８７（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（４６．１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．７９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３２．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間スパージした後、８５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。ＴＦＡ（５００μＬ）を残渣に添加し、完全に脱保護されるまで１時間５０℃まで加熱した。反応物を真空中で濃縮した。０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（２～６０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって異性体を分離して、標記化合物のＴＦＡ塩（６．７ｍｇ、収率８．６４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＦＮ８の計算値５３９．１８、実測値５３９．１。
実施例１９０：（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（１８９）の合成
Figure 2022511112000332
Ｅｔ３Ｎ（７０ｍＬ）中の１８８（７．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１１．５ｇ、１１７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（６３７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ）により精製して、１８９（９．５ｇ、未精製）を赤色油状物として得た。
実施例１９１：４－クロロ－２－エチニル－１－フルオロベンゼン（１９０）の合成
Figure 2022511112000333
ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１８９（９．５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、未精製）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．０ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１９０（４．７ｇ、収率７０％）を赤色油状物として得た。
実施例１９２：２－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）エチニル）ピリジン－３－アミン（１９２）の合成
Figure 2022511112000334
１９０（２．３ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）および１９１（１．７ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１６．９ｇ、１６７．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１１０℃で１時間撹拌した。その混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水層をＥＡ（４×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、残渣を得て、次いで、その残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～１：１）により精製して、１９２（２．３ｇ、収率９４％、純度９８％）を茶色固体として得た。
実施例１９３：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）エチニル）ピリジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１９３）の合成
Figure 2022511112000335
１９２（２．０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．０ｇ、４９．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（６．９ｇ、３２．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を４０℃まで加熱し、４０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１～３：１）および研和（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１（５０ｍＬ））により精製して、１９３（１．０ｇ、収率３０％、純度１００％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ７ＣｌＦ４Ｎ２Ｏの計算値３４３．０２ ３４３．０２、実測値３４２．９． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１９４：キノリン－６－イルアセテート（１９６）の合成
Figure 2022511112000336
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１９４（２４．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５．７ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１９５（１５．５ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで、混合物をＮ２下、２５℃で８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中０～３６％のＥＡ）によって精製して、１９６（２６．８ｇ、収率８６％、純度９９％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ９ＮＯ２の計算値１８８．０６、実測値１８８．０。
実施例１９５：３－ブロモキノリン－６－イルアセテート（１９７）の合成
Figure 2022511112000337
ＣＣｌ４（４００ｍＬ）中の１９６（２６．８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４．９ｇ、３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（４５．７ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を研和（ＰＥ（５０ｍＬ）中１０％のＥＡ）により精製して、１９７（３２．８ｇ、収率８６％、純度８７％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮＯ２の計算値２６５．９７、実測値２６５．８。
実施例１９６：（２－クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９９）の合成
Figure 2022511112000338
ＴＨＦ（１．０Ｌ）およびＨ２Ｏ（１．２Ｌ）中の１９８（１２７．０ｇ、１０９５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２６３．０ｇ、４３８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（３６８．０ｇ １２０４ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下した。反応混合物を２０℃に加温し、この温度で２４時間撹拌した。残渣をセライトを通して濾過した。反応混合物をＥＡ（３×５００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、１９９（２２０．０ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。
実施例１９７：（２－クロロエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８）の合成
Figure 2022511112000339
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１９９（３０．００ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（１０７．５３ｇ、７５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（２５１ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、７８（２７．９ｇ、収率８６％）を黄色油状物として得た。
実施例１９８：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（メチル）カルバメート（７９）の合成
Figure 2022511112000340
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（２４．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、７８（４７．９ｇ、２４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０．５ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４００ｍＬ）中の混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液をブライン（１Ｌ）で希釈し、ＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中０～２０％のＥＡ）によって精製して、７９（４０．０ｇ、収率９３％、純度９７％）を黄色油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ１８ＩＮＯ２の計算値３５２．０４、実測値３５１．９。
実施例１９９：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメートの合成
Figure 2022511112000341
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の７９（４０．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、ｉ－ＰｒＯＢＰｉＮ（３１．８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１１４ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、２００（９１．０ｇ、純度５１％）を黄色固体として得て、これを直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ３０ＢＮ３Ｏ４の計算値３５２．２３、実測値３５２．０。
実施例２００：３－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イルアセテート（２０１）の合成
Figure 2022511112000342
ジオキサン（１６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３２ｍＬ）中の１９７（９．２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、２００（３０．０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１４．７ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、６０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して、２０１を黒色油状物として得た（６．３ｇ、収率４１％）。
実施例２０１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（６－ヒドロキシキノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（メチル）カルバメート（２０２）の合成
Figure 2022511112000343
ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ、４０％）およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の２０１（６．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮させた。残渣をＨＣｌ（２Ｍ）によってｐＨ７に酸性化した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中４０～９０％のＥＡ）により精製して、２０２（４．６ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
実施例２０２：３－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート（２０３）の合成
Figure 2022511112000344
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２０２（４．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、０℃で０．５時間にわたって滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中３０～６０％のＥＡ）によって精製して、２０３（４．０ｇ、収率６４％）を白色固体として得た。
実施例２０３：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（６－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（２０４）の合成
Figure 2022511112000345
ジオキサン（６０ｍＬ）中の２０３（４．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）および（ＢＰｉｎ）２（２．４ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８４ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中３０～７０％のＥＡ）によって精製して、２０４（４．１ｇ、収率７６％、純度９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
実施例２０４：２－（４－（６－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（２１－１）の合成
Figure 2022511112000346
ＡＣＮ（２９２μＬ）中の１９３（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．７４ｍｇ、５．８４μｍｏｌ）、および２０４（４６．３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のバイアルを、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。ＴＦＡ（５００μＬ）を反応物に添加し、完全に脱保護されるまで１時間５０℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～８０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（７．５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２２ＣｌＦＮ６の計算値４９７．１６、実測値４９７．０。
実施例２０５：ジフェニル（（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（フェニルアミノ）メチル）ホスホネート（２０６）の合成
Figure 2022511112000347
ｉ－ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中の２０５（９．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＨ２（５．７ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルホスホネート（２０．７ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過した。フィルター残渣を真空中で乾燥させて、２０６（２２．０ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
実施例２０６：２－（３－ブロモキノリン－６－イル）－１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（２０７）の合成
Figure 2022511112000348
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の２０６（１５．５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃で１７６（５．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を３．０Ｍ ＨＣｌ（１６ｍＬ）で希釈し、２０℃で１時間撹拌した。混合物を固体ＮａＯＨでｐＨ８に塩基性化し、濾過した。濾液ケークをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、２０７（９．０ｇ、収率７５％、純度９９％）を白色固体として得た。この母液をＥＡ（３×５０ｍＬ）によって抽出した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中０～２０％のＥＡ）によって精製して、２０７（２．０ｇ、収率１１％、純度７０％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ９ＢｒＣｌＦ２ＮＯの計算値３９５．９５、実測値３９６．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｑ，Ｊ＝４．３，２．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２０７：１－（３－ブロモキノリン－６－イル）－２－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）エタン－１，２－ジオン（２０８）の合成
Figure 2022511112000349
ジオキサン（６０ｍＬ）中の２０７（４．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ２（５．６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、２０８（５．０ｇ、純度８０％、未精製）を黒色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ７ＢｒＣｌＦ２ＮＯ２の計算値４０９．９３、実測値４０９．８。
実施例２０８：３－ブロモ－６－（５－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン（２０９）の合成
Figure 2022511112000350
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の２０８（６．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、未精製）、ヘキサミン（２６．４５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４ＯＡｃ（５．４ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化した。混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中２５～７５％のＥＡ）により精製して、２０９（３．５ｇ、収率８３％、純度９９％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ９ＢｒＣｌＦ２Ｎ３の計算値４１９．９６、実測値４１９．８。
実施例２０９：３－ブロモ－６－（５－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン（２１０）および３－ブロモ－６－（４－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）キノリン（２１１）の合成
Figure 2022511112000351
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（６６６ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２０９（３．５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＳＥＭＣｌ（２．８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加し、反応混合物を２５℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×７０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中０～２５％のＥＡ）により精製して、異性体２１０および２１１の混合物（１：１．６の比）（３．３ｇ、収率５６％、純度９９％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２３ＢｒＣｌＦ２Ｎ３ＯＳｉの計算値５４９．０５、実測値５４９．９． １Ｈ ＮＭＲ －位置異性体の混合物－ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８９ － ７．６１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．００ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， －０．００ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０３ （ｓ， １４Ｈ）．
実施例２１０：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート（２１３）の合成
Figure 2022511112000352
ｔｅｒｔ－ブチル（２１２）（７０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＤＣＭ（２．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１３μＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（４５．３μＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた透明な溶液を０℃で撹拌し、ゆっくりと２５℃まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２１３（８９．５ｍｇ、未精製）を白色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
実施例２１１：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－（６－（５－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサン－１－アミン（２２－１）の合成
Figure 2022511112000353
ステップ１：１，４－ジオキサン（３２３μＬ）：水（８１μＬ）中の２１１（４４．５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２．８ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、１－ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（４０．４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．８１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、１１０℃に１６時間加熱した。ｂｏｃ基は、Ｓｕｚｕｋｉ反応中に除去される。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥＡ）によって精製して、６－（５－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（２７ｍｇ、収率６２％）を、黄色油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ５ＯＳｉの計算値５３８．１６、実測値５３８．０。
ステップ２：２１３（２２．７９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、炭酸セシウム（３３．８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアセトニトリル（１ｍＬ）中の６－（５－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（２７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加し、得られた混合物に蓋をし、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍｌ）を添加した。混合物を７５℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（４．４ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦＮ６の計算値５０５．１６、実測値５０５．１。生成物の立体化学をＮＯＥによって確認した。
実施例２１２：２－（４－（６－（５－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（２２－２）の合成
Figure 2022511112000354
脱気水（１０９μＬ）：１、４－ジオキサン（４３６μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（２４．８７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、２１１（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３．０９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．９７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、８５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解して、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（９．８ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ６の計算値４６５．１３、実測値４６５．０。
実施例２１３：６－（５－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）キノリン－３－アミン（２２－４）の合成
Figure 2022511112000355
１，４－ジオキサン（０．５４５ｍＬ）（Ｎ２で脱気）中の２１１（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（０．０１３ｍｌ、０．０７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５．８５ｍｇ、１０．０３μｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１０．０３ｍｇ、１０．８９μｍｏｌ）のバイアルを、１６時間で８５℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解して、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～６５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１３．６ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ６の計算値５１１．２１、実測値５１１．１。
実施例２１４：ジフェニル（（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニルアミノ）メチル）ホスホネート（２１４）の合成
Figure 2022511112000356
ｉ－ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中の３，４－ジフルオロベンズアルデヒド（８．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＨ２（７．９ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルホスホネート（１９．８ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをｉ－ＰｒＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾過ケークを乾燥させて、２１４（２１．５ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。
実施例２１５：２－（３－ブロモキノリン－６－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（２１５）の合成
Figure 2022511112000357
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびｉ－ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）中の１７６（５．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．８ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２１４（１４．３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１５時間撹拌した。次いで、反応物を２．０Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、１５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによって混合物をｐＨ８に調整し、さらにＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中０～２０％のＥＡ）により精製して、２１５（７．２ｇ、収率７５％）を淡黄色固体として得た。
実施例２１６：１－（３－ブロモキノリン－６－イル）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）エタン－１，２－ジオン（２１６）の合成
Figure 2022511112000358
ジオキサン（３０ｍＬ）中の２１５（２．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｅＯ２（３．１ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濾過し、有機層を真空中で濃縮して、未精製の２１６（２．０ｇ）を茶色固体として得た。
実施例２１７：３－ブロモ－６－（５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン（２１７）の合成
Figure 2022511112000359
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の２１６（２．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、ヘキサミン（２．３ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４ＯＡｃ（２．５ｇ、３３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化した。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中２０～１００％のＥＡ）により精製して、２１７（１．２ｇ、収率５６％）を赤色固体として得た。
実施例２１８：３－ブロモ－６－（５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン（２１８）および３－ブロモ－６－（４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）キノリン（２１９）の合成
Figure 2022511112000360
０℃で撹拌した２１７（１．２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２４９ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＳＥＭＣｌ（６２１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃でさらに０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。その残渣をカラム（ＰＥ中１０～５０％のＥＡ）により精製して、２１８と２１９との混合物（１：０．９の比）（２．８ｇ、収率８７％、純度１００％）を赤色油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２４ＢｒＦ２Ｎ３ＯＳｉの計算値５１６．０８、実測値５１６．０． １Ｈ ＮＭＲ －位置異性体の混合物－ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ － ７．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ８．８， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６０ － ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９８ － ０．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０１ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２１９：２－（４－（６－（５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（２３－１）の合成
Figure 2022511112000361
脱気水（１１６μＬ）：１，４－ジオキサン（４６５μＬ）中の２－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２６．５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、２１８および２１９（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２４．６３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．５０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、８５℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解して、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を添加した。混合物を完全に脱保護されるまで３時間８０℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１５．６ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ６の計算値４１７．１６、実測値４１７．１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ７．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．１， ２．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２２０：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－（６－（５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサン－１－アミン（２３－３）の合成
Figure 2022511112000362
ステップ１：１，４－ジオキサン（３２３μＬ）：水（８１μＬ）中の２１８および２１９（４１．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２．８ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、１－ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（４０．４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．８１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、１１０℃に１６時間加熱した。ｂｏｃ基は、Ｓｕｚｕｋｉ反応中に除去される。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥＡ）によって精製して、６－（５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（３４ｍｇ、収率８４％）を黄色油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ５ＯＳｉの計算値５０４．２０、実測値５０４．０。
ステップ２：６－（５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（２２．７９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、炭酸セシウム（３３．８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアセトニトリル（１ｍＬ）中の６－（５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（２６．１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を含有する溶液を添加し、得られた混合物に蓋をし、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を添加した。混合物を７５℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１３．２ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２４Ｆ２Ｎ６の計算値４７１．２０、実測値４７１．１。生成物の立体化学をＮＯＥによって確認した。
実施例２２１：６－（５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）キノリン－３－アミン（２３－４）の合成
Figure 2022511112000363
１，４－ジオキサン（０．５８１ｍＬ）（Ｎ２で脱気）中の２１８および２１９（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（０．０１４ｍｌ、０．０７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６．８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．２４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１０．６９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のバイアルを、１６時間で８５℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解して、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１６．５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ６の計算値４７７．２５、実測値４７７．２。
実施例２２２：３－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（２２１）の合成
Figure 2022511112000364
２２０（５．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（６．４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、２２１（５．２ｇ、収率８２％、純度９４％）を淡黄色油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ２の計算値２００．０４、実測値２００．１。
実施例２２３：３－クロロベンズアルデヒド（２２２）の合成
Figure 2022511112000365
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２２１（５．２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＢＡＬＨ（５２．１ｍＬ、５２．１ミリモル）を添加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、２２２（１．５ｇ、収率４２％、純度９０％）を淡黄色油状物として得た。
実施例２２４：ジフェニル（（３－クロロフェニル）（フェニルアミノ）メチル）ホスホネート（２２３）の合成
Figure 2022511112000366
ｉ－ＰｒＯＨ（４５ｍＬ）中の２２２（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＨ２（１．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルホスホネート（３．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾過ケークを真空中で乾燥させて、２２３（３．１ｇ、収率６５％）を白色固体として得た。
実施例２２５：２－（３－ブロモキノリン－６－イル）－１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オン（２２４）の合成
Figure 2022511112000367
ｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１７６（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、２２３（３．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で３時間撹拌した。３Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨ２～３に調整し、混合物を１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に塩基性化した。水相をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中０～２０％のＥＡ）により精製して、２２４（２．０ｇ、収率８７％、純度９０％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯの計算値３５９．９７、実測値３５９．９。
実施例２２６：１－（３－ブロモキノリン－６－イル）－２－（３－クロロフェニル）エタン－１，２－ジオン（２２５）の合成
Figure 2022511112000368
ジオキサン（４０ｍＬ）中の２２４（２．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ２（１．３ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２２５（３．１ｇ、未精製、純度７０％）を黄色油状物として得て、これを次のステップで直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ２の計算値３７３．９５、実測値３７３．９。
実施例２２７：３－ブロモ－６－（５－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン（２２６）の合成
Figure 2022511112000369
ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の２２５（３．１ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）、ヘキサミン（３．５ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４ＯＡｃ（３．８ｇ、４９．６５ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で５時間撹拌した。混合物を真空中で約４０ｍＬまで濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、０℃で固体ＮａＯＨでｐＨ７に塩基性化した。混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させて、２２６（２．４ｇ、収率７６％、純度９６％）を茶色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１１ＢｒＣｌＮ３の計算値３８３．９２、実測値３８３．９。
実施例２２８：３－ブロモ－６－（５－（３－クロロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン（２２７）および３－ブロモ－６－（４－（３－クロロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）キノリン（２２８）の合成
Figure 2022511112000370
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２２６（１．２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で０．５時間撹拌したＮａＨ（２３０ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＥＭＣｌ（６２４ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。その混合物をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０～３０％のＥＡ）により精製して、２２７（３００ｍｇ、収率１９％、純度９９％）を黄色固体として得て、２２８（２８０ｍｇ、収率１８％、純度９８％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２５ＢｒＣｌＮ３ＯＳｉの計算値５１４．０６、実測値５１４．０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ － ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０１ （ｓ， ８Ｈ）．および１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２２９：２－（４－（６－（５－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）キノリン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（２４－１）の合成
Figure 2022511112000371
脱気水（１１７μＬ）：１、４－ジオキサン（４６６μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（２４．５６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、２２８（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２４．７０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．５３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のバイアルを、Ｎ２で１０分間スパージした後、８０℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解して、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（８．０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ６の計算値４２９．１５、実測値４２９．０。
実施例２３０：６－（５－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）キノリン－３－アミン（２４－２）の合成
Figure 2022511112000372
１，４－ジオキサン（０．５８３ｍＬ）（Ｎ２で脱気）中の２２８（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（０．０１２ｍｌ、０．０６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６．９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５．２５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．５６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のバイアルを、１６時間で８０℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解して、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１３．１ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ６の計算値４７５．２３、実測値４７５．１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ５Ｈ）， ３．４３ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例２３１：７－ブロモ－２－クロロ－１，５－ナフチリジン（２２９）の合成
Figure 2022511112000373
ＰＯＣｌ３（２２０．０ｇ）中の９４（１２．０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、３．０Ｍ ＮａＯＨでｐＨ＝８に塩基性化し、濾過した。ケークをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させて、２２９（１３．０ｇ、収率８０％、純度９１％）を灰色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＮ２の計算値２４２．９２、実測値２４２．９。
実施例２３２：２－クロロ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（２３１）の合成
Figure 2022511112000374
ジオキサン（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の２２９（９．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、２３０（１０．３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物をカラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／５～１／１）により精製して、２３１（５．７ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。
実施例２３３：２－ヨード－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（２３２）の合成
Figure 2022511112000375
ＨＩ（１００ｍＬ）中の２３１（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１４．３ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣで監視した。反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に塩基性化し、ＥＡ（２００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、２３２（３．５ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。
実施例２３４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（６－ヨード－１，５－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（メチル）カルバメート（２３３）の合成
Figure 2022511112000376
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２３２（２．０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、７８（５９８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。その残渣をカラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／５～２／１）により精製して、２３３（５６０ｍｇ、収率１９％、純度９３％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２２ＩＮ５Ｏ２の計算値４８０．０８、実測値４８０．０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２３５：２－［４－［６－［２－（５－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］－１，５－ナフチリジン－３－イル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－メチル－エタンアミン（２５－２）の合成
Figure 2022511112000377
ＡＣＮ（２９２μＬ）中の１９３（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．１２ｍｇ、８．７５μｍｏｌ）、および２３３（８４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のバイアルを１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。ＴＦＡ（５００μＬ）を反応物に添加し、完全に脱保護されるまで１時間５０℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～８０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（６３．６ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＦＮ７の計算値４９８．１５、実測値４９８．０。
実施例２３６：７－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（２３４）の合成
Figure 2022511112000378
９４（２５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６．７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物にＰＭＢＣｌ（２６．１ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０～１／１）により精製して、２３４（２０．０ｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。
実施例２３７：７－（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（２３５）の合成
Figure 2022511112000379
ジオキサン（１００ｍＬ）中の２３４（８．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピペリジン－４－イル）カルバメート（６．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２．７ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカカラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０～２／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（５．０ｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。ＴＦＡ（１００．０ｍＬ）を固体に添加し、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、２３５（２．５ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。
実施例２３８：１－（６－クロロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミン（２３６）の合成
Figure 2022511112000380
ＰＯＣｌ３（１６８ｇ）中の２３５（２．５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化してｐＨ＝８にした。混合物を濾過した。ケークを真空中で乾燥させて、２３６（２．５ｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。
実施例２３９：１－（６－ヨード－１，５－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミン（２３７）の合成
Figure 2022511112000381
ＨＩ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２３６（２．５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１３．６ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝８に塩基性化した。混合物を濾過した。ケークを真空中で乾燥させて、２３７（３．０ｇ、収率９０％）を茶色固体として得た。
実施例２４０：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－ヨード－１，５－ナフチリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（２３８）の合成
Figure 2022511112000382
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２３７（３．０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０～１／２）によって精製し、ＥＡから研和（１５ｍＬ）することにより、２３８（１．０ｇ、収率２６％、純度９５％）を黄色固体として得て、母液を真空中で濃縮することにより、２３８（１．０ｇ、純度８０％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２５ＩＮ４Ｏ２の計算値４６９．１０、実測値４６２．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．９， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２４１：１－［６－［２－（５－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］－１，５－ナフチリジン－３－イル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－アミン（２５－１）の合成
Figure 2022511112000383
２３３を２３８（８２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）に置換することを除き、実施例２３５で提供される手順が標記化合物を調製するためにも使用された。物質を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～８０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（２８．７ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＦＮ６の計算値４８７．１７、実測値４８７．０。
実施例２４２：２－［４－［６－［２－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］－１，５－ナフチリジン－３－イル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－メチル－エタンアミン（２６－１）の合成
Figure 2022511112000384
１９３がＮ－（２－（（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン－３－イル）－２、２，２－トリフルオロアセトアミド（２２．１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（これは、１９０の代わりに１－クロロ－５－エチニル－２，４－ジフルオロベンゼンを使用して、実施例１９２に従って調製された）に置き換えられたことを除き、実施例２３５に記載された手順が標記化合物を調製するためにも使用された。物質を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～８０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１５．５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２２ＣｌＦＮ６の計算値５１６．１４、実測値５１６．０。
実施例２４３：２－［４－［６－［２－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］－１，５－ナフチリジン－３－イル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－メチル－エタンアミン（２７－１）の合成
Figure 2022511112000385
１９３がＮ－（２－（（３，４－ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（これは１９０の代わりに４－エチニル－１，２－ジフルオロベンゼンを使用して、実施例１９２に従って調製された）に置き換えられたことを除き、実施例２３５に記載された手順が標記化合物を調製するためにも使用された。物質を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（１０～８０％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（４３．５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２２ＣｌＦＮ６の計算値４８２．１８、実測値４８２．０。
実施例２４４：２－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オン（２４０）の合成
Figure 2022511112000386
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＨＭＤＳ（９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をＮ２下、－７０℃で添加した。これを－７０℃で０．５時間撹拌した。次いで、２３９（１．１ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。これを－７０℃でさらに０．５時間撹拌した。これを飽和ＮＨ４Ｃｌで－７０℃でクエンチした。これをＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。これを研和（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、３０ｍＬ）によって精製すると、２４０（１．１ｇ、収率６８％）が黄色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏの計算値３６０．９７、実測値３６０．９。
実施例２４５：７－ブロモ－２－（３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（２４１）の合成
Figure 2022511112000387
ＤＭＦ－ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の２４０（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（６０１ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）中のＡｃＯＨ（１．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を０℃で残渣に添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。これを真空中で濃縮した。残渣を２４１のさらなるロットと合わせた。これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、２４１（４００ｍｇ、２段階で３４％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＣｌＮ４の計算値３８４．９８、実測値３８４．９。
実施例２４６：７－ブロモ－２－（３－（３－クロロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（２４２）の合成
Figure 2022511112000388
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２４１（３００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（６５４ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１０滴）を添加した。これを８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を２４２のさらなるロットと合わせた。これをシリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、２４２（３０５ｍｇ、収率６３％、純度９７％）を黄色油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏの計算値４６９．０４、実測値４６９．９． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， １Ｈ）， １．８０ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２４７：６－（３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（２８－１）の合成
Figure 2022511112000389
１，４－ジオキサン（０．６３９ｍｌ）（Ｎ２で脱気）中の２４２（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（０．０１５ｍｌ、０．０８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６．９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．８６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１．５８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のバイアルを、１６時間で８０℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を残渣に添加し、５０℃まで１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（６．７ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ７の計算値４７６．２３、実測値４７６．２。
実施例２４８：１－（７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２－（３－クロロフェニル）エタン－１，２－ジオン（２４３）の合成
Figure 2022511112000390
ジオキサン（８０ｍＬ）中の２４０（５．１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ２（３．１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２４３を黄色固体として得た。２４０（５．３ｇ、未精製）を次のステップに直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ８ＢｒＣｌＮ２Ｏ２の計算値３７４．９５、実測値３７４．８。
実施例２４９：７－ブロモ－２－（５－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（２４４）の合成
Figure 2022511112000391
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の２４３（５．３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、ヘキサミン（５．９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４ＯＡｃ（６．５ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。混合物（２４３のさらなるロットと合わせた）を真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に塩基性化した。混合物をＥＡ（３００ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１）により精製して、２４４（３．２ｇ、収率５３％、純度９６％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＣｌＮ４の計算値３８４．９８、実測値３８４．９。
実施例２５０：７－ブロモ－２－（５－（３－クロロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン（２４５）の合成
Figure 2022511112000392
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（４１６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２４４（２．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物にＳＥＭＣｌ（２．６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物（２４４のさらなるロットと合わせた）を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。その混合物をＥＡ（３００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１）および分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＣｌを含む５０～８０％アセトニトリル水溶液）によって精製して、２４５（１．０ｇ、収率３７％、純度９８％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＣｌＮ４ＯＳｉの計算値５１５．０６、実測値５１５．０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２５１：６－（５－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（２９－１）の合成
Figure 2022511112000393
１，４－ジオキサン（０．５８１ｍＬ）（Ｎ２で脱気）中の２４５（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－エチルアミン（０．０１２ｍｌ、０．０６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６．８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．２４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．５４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のバイアルを、１６時間で８０℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＥ（０．３００ｍＬ）に溶解して、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２００ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（７．４ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ７の計算値４７６．２３、実測値４７６．１。
実施例２５２：２－（４－（６－（５－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ピペラジン－２－イル）酢酸（２９－４）の合成
Figure 2022511112000394
１，４－ジオキサン（８０７μＬ）中の２４５（８６ｍｇ、０．０１６１ｍｏｌ）、１－ｂｏｃ－２－メトキシカルボニルメチルピペラジン（５０．０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ＰＤ Ｇ４（１３．７３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１５．０７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のバイアルを、Ｎ２でスパージした後、８０℃に１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、２００μＬの６Ｎ ＨＣｌ水溶液および２００μＬのジクロロエタンで処理した。反応混合物を、完全に脱保護され、エステル加水分解されてカルボン酸になるまで、３時間、８０℃まで加熱した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（４．２ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の計算値４４９．１４、実測値４４９．１。
実施例２５３：メチル２－（４－（６－（５－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）ピペラジン－２－イル）アセタート（２９－３）の合成
Figure 2022511112000395
ＭｅＯＨ（０．５０ｍｌ）中の未精製の２９－４（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および硫酸（３．５６μｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。得られた混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む勾配（５～７５％）のアセトニトリル水溶液を用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩（１６．１ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２の計算値４６３．１６、実測値４６３．０。
実施例２５４：ｐＫｉを測定するための生化学的ＡＬＫ５（ＴＧＦ－βＲ１）アッセイ
本開示の化合物の見かけのｐＫｉ値を、組換えヒトＡＬＫ５（ＴＧＦ－βＲ１）タンパク質（製品番号ＰＲ９０７５Ａまたは同等品、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および以下に記載される市販のキナーゼアッセイ（ＬＡＮＣＥ（登録商標）（ランタニドキレート励起物）Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ（商標）キナーゼアッセイ、製品番号ＴＲＦ０１３０－ＭおよびＴＲＦ０２１０８－Ｍ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて決定した。
アッセイは、３８４ウェルプレート（２４カラム×１６ウェル／行）で行った。Ｅｃｈｏ（登録商標）５５０ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して、１００％ＤＭＳＯ中で様々な中間濃度の本開示の化合物を調製した。中間濃度から、ある範囲の濃度（１０５ｎＬまでの体積に相当する１０μＭ～２５ｐＭ）を調製し、最終アッセイプレートに排出し、これを使用して、各対象化合物の個々の用量応答曲線を作成した。アッセイプレート内の別個のカラムに、各ウェル中の１０５ｎＬのＤＭＳＯを使用して、最大アッセイシグナルを確立した。さらに、選択的ＴＧＦ－βＲ１阻害剤である１０５ｎＬの１００μＭ ＳＤ－２０８（カタログ番号Ｓ７６２４、Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をウェルの別のカラムで使用して、最小アッセイシグナルを確立した。
マルチドロップディスペンサーを用いて、８μＬの酵素混合物（最終１．２５倍）を各ウェルに添加した。酵素混合物は、使用前に２ｍＭのＤＴＴを添加したアッセイ緩衝液（室温で５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ－２０、ｐＨ７．５）中で調製した２５０ｐＭのＡＬＫ５酵素および６２．５ｎＭのペプチド基質（ＬＡＮＣＥ（登録商標）（ランタニドキレート励起物）Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ（商標）－ＤＮＡ Ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ ２－ａｌｐｈａ（Ｔｈｒ１３４２））からなっていた。次いで、プレートを接着シールで密封し、室温で６０分間平衡化させた。
次に、２μＬの１２５μＭ ＡＴＰ（最終５倍、２ｍＭ ＤＴＴを含むアッセイ緩衝液中で１２５μＭ ＡＴＰを調製）をインキュベートした混合物に添加し、ＭｉｃｒｏＣｌｉｍｅ（登録商標）Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｌｉｄ（製品番号ＬＬＳ－０３１０、Ｌａｂｃｙｔｅ）で覆い、直ちに３７℃に移行した。反応を３７℃で６０分間進行させた後、室温で検出混合物（１２ｍＭ ＥＤＴＡ、検出緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％ＢＳＡ（画分Ｖ）、ｐＨ７．０）中で調製した４ｎＭ 検出抗体）に１０μＬの検出抗体（ＬＡＮＣＥ（登録商標）（ランタニドキレート励起子）Ｕｌｔｒａ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ－ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｏ－ＤＮＡ Ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ ２－ａｌｐｈａ（Ｔｈｒ１３４２））を添加して終了した。次いで、プレートを、励起波長および発光波長をそれぞれ３２０または３４０ｎｍおよび６６５ｎｍに設定したユウロピウム固有のリーダー設定を使用して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで読み取った。これらのデータを使用して、ＤＭＳＯおよびＳＤ－２０８バックグラウンド対照に基づく酵素阻害パーセント値を計算した。
用量応答分析のために、阻害パーセント対化合物濃度をプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖ５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州ラホーヤ）を用いて、４パラメータロバストフィットモデルからｐＩＣ５０値を決定した。このモデルは、データにシグモイド用量反応（可変勾配）式を当てはめることによってｐＩＣ５０値を得る。結果をｐＩＣ５０（ＩＣ５０の負の対数）として表し、その後、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いて、ｐＫｉ（解離定数Ｋｉの負の対数）に変換した。
ｐＫｉの値が高いほど（Ｋｉの値が低いほど）、ＡＬＫ５活性の阻害が大きくなる。本明細書に開示される特定の化合物は、生化学的ＡＬＫ５アッセイで試験した場合、８を超える、または９を超えるｐＫｉ値を示した。
表２は、生化学的ＡＬＫ５アッセイにおける選択された化合物の生物学的活性を示す。化合物番号は、表１および実施例１～２５３に提供される番号および構造に対応する。
Figure 2022511112000396
Figure 2022511112000397
実施例２５５：ｐＩＣ５０を測定するための細胞ＡＬＫ５効力アッセイ、ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞におけるＴＧＦ－β刺激ｐＳＭＡＤ３形成の阻害
ＴＧＦ－β刺激ＳＭＡＤ３リン酸化の阻害についての本開示の化合物の効力を、ヒト肺上皮細胞株であるＢＥＡＳ－２Ｂ細胞において測定した。ＴＧＦ－βは、ＳＭＡＤ３リン酸化の直前にアクチビン受容体様キナーゼ５（ＡＬＫ５）を介してシグナル伝達する。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）は、溶解物中のｐＳＭＡＤ３レベルを定量的に測定するので、このアッセイは、試験化合物のＡＬＫ５細胞効力を実証する。
１０％ウシ胎児血清（ＡＴＣＣ）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および１×Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補充した５０％ＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および５０％Ｆ－１２（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地を使用して、ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞を増殖させた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２に設定した加湿インキュベーター内で培養し、０．５％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）と共に０．２５％トリプシンを使用してトリプシン処理した。
アッセイのために、ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞を７，５００細胞／ウェル（２５μＬ／ウェル）で３８４ウェルプレートに播種し、一晩培養した。投与前に、増殖培地を吸引し、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および１％ウシ血清アルブミン（Ｒｏｃｈｅ）を補充したＨＢＳＳ緩衝液（カルシウムおよびマグネシウムを含むＨＢＳＳ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）でウェルをすすいだ。化合物をＤＭＳＯで段階希釈し、次いで、追加のＨＢＳＳ緩衝液（５０μＬ／ウェル）でさらに希釈して、０．３％ＤＭＳＯで最終アッセイ濃度の３倍の化合物プレートを作成した。次いで、希釈した化合物を細胞に添加し（８μＬ／ウェル）、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。化合物インキュベーション後、補足したＨＢＳＳ緩衝液中で再構成したＴＧＦ－β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を細胞に添加し（１２μＬ／ウェル、最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）、さらに３０分間インキュベートし、その後、細胞をＡｌｐｈａＬＩＳＡ溶解緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で直ちに溶解した。ＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプターおよび検出器ビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を２時間空けて添加し、次いで一晩インキュベートして翌日読み取りを行った。化合物の効力を、ベースライン（化合物処置されていないＴＧＦ－β刺激細胞）からのｐＳＭＡＤ３シグナルにおける用量依存的に定量化された変化の分析によって求めた。データをｐＩＣ５０（負の１０進対数ＩＣ５０）値として表す。本明細書に開示される特定の化合物は、ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞で試験した場合、６を超える、または７を超えるｐＩＣ５０値を示した。
表３は、細胞ＡＬＫ５効力アッセイにおける選択された化合物の生物学的活性を示す。化合物番号は、表１および実施例１～２５３に提供される番号および構造に対応する。
Figure 2022511112000398
Figure 2022511112000399
実施例２５６：未成熟染色体凝縮［１５］（ｐＣＣ１５）によって測定された細胞傷害性
細胞アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）レベルに対する本開示の化合物の影響を、ヒト肺上皮細胞株であるＢｅａｓ２Ｂ細胞において測定した。ＡＴＰレベルは細胞の生存率と相関し、化合物の潜在的な細胞毒性を決定するためにしばしば測定される。細胞を溶解し、存在するＡＴＰの量に比例する発光シグナルを生成するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを使用して、細胞生存率に対する試験化合物の効果を決定した。
１０％ウシ胎児血清（ＡＴＣＣ）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および１×Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補充した５０％ＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および５０％Ｆ－１２（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地中で、Ｂｅａｓ２Ｂ細胞を増殖させた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２に設定した加湿インキュベーター内で培養し、０．５％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）と共に０．２５％トリプシンを使用してトリプシン処理した。
アッセイのために、Ｂｅａｓ２Ｂ細胞を５００細胞／ウェル（２５μＬ／ウェル）で３８４ウェルプレートに播種し、一晩培養した。化合物をＤＭＳＯで段階希釈し、次いで増殖培地（４０μＬ／ウェル）でさらに希釈して、０．６％ＤＭＳＯで最終アッセイ濃度の６倍の化合物プレートを作成した。次いで、希釈した化合物を細胞に添加し（５μＬ／ウェル）、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。化合物インキュベーション後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を細胞に直接添加した（３０μＬ／ｍＬ）。アッセイプレートを密封し、暗くした環境で７００ｒｐｍで１５分間振盪し、次いで、１５００ｒｐｍで２分間遠心分離して溶解物をウェルの底に沈殿させた。細胞生存率に対する化合物の効果を、ベースライン（化合物で処理していない細胞）およびよく特徴付けられた細胞傷害性化合物である６０μＭ ＡＴ９２８３で処理したウェルからのＡＴＰの用量依存的に定量化された変化の分析によって求めた。データは、ｐＣＣ１５（負の１０進対数ＣＣ１５）値として表される。本明細書に開示される特定の化合物は、Ｂｅａｓ２Ｂ細胞で試験した場合、６未満または５．５未満のｐＣＣ１５値を示した。
表４は、未成熟染色体凝縮アッセイにおける選択された化合物の細胞毒性を示す。化合物番号は、表１および実施例１～２５３に提供される番号および構造に対応する。
Figure 2022511112000400
Figure 2022511112000401
実施例２５７：インビトロでのヒト肝ミクロソーム内因性クリアランス（ＨＬＭ Ｃｌｉｎｔ）。
肝ミクロソームを、本開示の化合物の肝クリアランスのインビトロ測定に使用した。２ｍＭ ＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）を補充したｐＨ７．４に緩衝した１００ｍＭ リン酸カリウム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州ウォバーン）を用いて、ミクロソームインキュベーション補助因子溶液を調製した。試験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯストックを希釈し、補助因子溶液に添加して、０．２μＭ濃度（０．０２％ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）を得た。凍結ヒト肝ミクロソームのアリコート（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ ＩＶＴ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ ＭＤ）を解凍し、１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝液に希釈して、０．２ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質濃度を得た。補助因子／薬物およびミクロソーム溶液を、３７℃に保持された水浴中で４分間別々に予熱した。等体積の補助因子／薬物溶液と、ミクロソーム溶液との組み合わせによって、インキュベーション（ｎ＝１）を開始した。試験化合物の最終濃度は０．１μＭであり、最終タンパク質濃度は０．１ｍｇ／ｍＬ、最終ＮＡＤＰＨ濃度は１ｍＭであった。試験化合物の消失を監視するために、試料を０、３、８、１５、３０、および４５分の時点で収集した。各時点で、５０μＬのインキュベーション試料を取り出し、反応停止のために２５μＬの水＋３％ギ酸＋内部標準にスパイクした。次いで、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる定量のために、試料をＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００トリプル四重極質量分析計に注入した。移動相Ａは、０．２％ギ酸を含むＨＰＬＣグレードの水からなり、移動相Ｂは、０．２％ギ酸を含むＨＰＬＣグレードのアセトニトリルからなり、すべての試料は、Ｔｈｅｒｍｏ ＨｙＰＵＲＩＴＹ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍのカラム（マサチューセッツ州ウォルサム）に通した。ＨＬＭ Ｃｌｉｎｔデータは、μＬ／分／ｍｇの単位で報告された。Ｒｉｌｅｙ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，２００５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，３３（９），ｐｐ．１３０４－１３１１を参照。本明細書に開示される特定の化合物は、５０μＬ／分／ｍｇを超える、または１００μＬ／分／ｍｇを超えるＨＬＭ Ｃｌｉｎｔを示した。
実施例２５８：肺ＰＫ／ＰＤ
寿命部分
Ｃ５７ｂｌ／６ｎマウスを使用前に少なくとも３日間順応させた。実験当日、動物を５の試料サイズにグループ分けした（ＴＧＦ－β刺激群についてはｎ＝１０）。本開示の化合物（ＰＢＳ中３％グリセロールに製剤化；ｐＨ＝４）を、経口吸引（ＯＡ；動物は、鼻を覆うことによって肺に溶液を吸引することを強いられる）によって前処理した。全ての経口吸引は、５０μＬの投与量を使用し、適切なビヒクル対照群を伴って行った。化合物ＯＡ処置後、動物をそれらのホームケージに戻し、モニターした。スクリーニングおよび用量反応試験のための採取の４時間前に化合物の前処理を行った；持続期間研究は、様々な化合物前処置時間を有していた。採取の１時間前に、動物に、ＰＢＳビヒクルまたは組換えヒトＴＧＦ－β１タンパク質（ＰＢＳ中の４ｍＭ ＨＣｌを１部および３％グリセロールを２部に溶解した動物あたり０．０１μｇ）を、２回目に経口吸引によってチャレンジした。採取の５分前に、イソフルラン下で動物を深く麻酔し、頸椎脱臼を介して安楽死させた。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）、血漿、および左肺葉を採取中に収集した。
試料の収集および処理
開胸心穿刺によって血漿を収集した。全血採取後、凝固を防ぐために試料をＥＤＴＡ被覆チューブに入れた。血液試料を１５３００ｘｇで４分間４℃で回転させて血漿を分離した。血漿を直ちに単離し、凍結し、生物分析（ＢＡ）分析に供した。
ＢＡＬＦを回収するために、肺を気管を介して０．７ｍＬのＰＢＳで３回洗い流した。
組織由来マクロファージからほぼ完全になるＢＡＬＦを直ちに７００ｘｇで１５分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、ＢＡＬＦを１Ｘ細胞溶解緩衝液に再懸濁し、直ちに凍結した。ＢＡ提出前に、ＢＡＬＦを解凍し、冷水で３０分間超音波処理して、細胞を溶解して開口させた。
ＢＡＬＦ採取直後に左肺葉を採取した。肺試料を５００μＬの１×細胞溶解緩衝液中でホモジナイズした。均質化後、試料を分割した：試料の半分を直ちにロティサリーに１０分間置き、他方の半分をＢＡ分析のために直ちに凍結した。次いで、ロティサリーに置いた試料を１０，０００ｘｇで１０分間遠心分離して、上清中のタンパク質をペレット状の破片から分離した。上清の収集後、全タンパク質定量アッセイ（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）を実施して、すべての試料の濃度を正規化した。ハミルトンスター液体処理システムを使用して、各試料を１×細胞溶解緩衝液で２ｍｇ／ｍｌのタンパク質に希釈した。試料を－８０℃で保存するか、またはＭｅｓｏ－ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙシステムを使用して、直ちに処理した。
Ｍｅｓｏ－ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙを用いたホスホ－ＳＭＡＤ３（ｐＳＭＡＤ３）および総ＳＭＡＤ３（ｔＳＭＡＤ３）の定量
Ｍｅｓｏ－ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）は、炭素電極が底部に取り付けられた特殊なマイクロプレートを必要とする電気化学的タンパク質定量アッセイである。これらの炭素電極は、マイクロプレートへの生物学的試薬のより大きな付着を可能にし、したがって、従来のＥＬＩＳＡと比較した場合、より高感度の読み取りを可能にする。標準的なサンドイッチＥＬＩＳＡと同様に、ＭＳＤは、試料内の標的タンパク質に結合するコーティング抗体の使用を必要とする。試料インキュベーション後、一次抗体を使用して目的のエピトープに結合させる。一次抗体の添加後、ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ検出を有する二次抗体を使用して、目的のエピトープの定量を可能にする。最後に、マイクロプレートは、ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧを発光させる電気パルスを介して読み取られ、これがアッセイの最終的な読み取りとして機能する。
コーティング抗体（ＳＭＡＤ３、クローン＝５Ｇ－１１）を、特殊なＭＳＤマイクロプレート中、４℃で一晩インキュベートした。翌日、マイクロプレートの底部への非特異的タンパク質結合を防止するために、マイクロプレートを３％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）中で７０分間ブロッキングした。洗浄ステップ後、５０μｇの肺試料をＭＳＤプレートに入れ、室温で２時間インキュベートした。プレートを再度洗浄して未結合試料を除去した。ホスホ－ＳＭＡＤ３（ｐＳＭＡＤ３；クローン＝ＥＰ５６８Ｙ）または総ＳＭＡＤ３（ｔＳＭＡＤ３）一次抗体のいずれかを１時間インキュベートした。洗浄ステップ後、抗ウサギＳＵＬＦＯタグ検出抗体を５０分間インキュベートした。最終洗浄ステップの後、ＭＳＤ－リード緩衝液を各試料に添加した。ｐＳＭＡＤ３およびｔＳＭＡＤ３の定量化を、ＭＳＤ特異的プレートリーダー（Ｓｅｃｔｏｒ Ｓ６００）を使用して行った。
データ解析
外れ値分析（Ｇｒｕｂｂｓ検定、α＝０．０５）を使用して試料を直ちに分析した。外れ値除去後、生のｐＳＭＡＤ３をｔＳＭＡＤ３発光読み取り値で割った。スクリーニング研究および用量応答研究において、刺激間の変動性を最小限に抑えるために、ｐＳＭＡＤ３／ｔＳＭＡＤ３比をＴＧＦ－β誘導群に対して正規化した（１００％に設定）。まず、３％グリセロール／ＰＢＳ群を３％グリセロール／ＴＧＦ－βとスチューデントのｔ検定（カットオフ：ｐ＝０．０５）で比較して、ｐＳＭＡＤ３ウィンドウが存在することを確認した。一元配置ＡＮＯＶＡ（フィッシャーの未補正ＬＳＤ）を使用して、全ての薬物処置群を３％グリセロール／ＴＧＦ－β群と比較し、統計学的有意差が観察されるかどうかを決定した。パーセントｐＳＭＡＤ３阻害を、ビヒクルｐＳＭＡＤ３をベースライン値として使用して計算し、最終的な読み取りとして表示した。用量応答曲線を４－パラメータ非線形回帰アルゴリズムでフィッティングした。最小応答を０％のｐＳＭＡＤ３阻害に設定し、最大応答を１００％のｐＳＭＡＤ３阻害に設定した。化合物効力を回帰から得て、ＩＤ５０として報告した。
ＰＫ試験
血漿、肺、およびマクロファージの薬物濃度を定量した。総マクロファージ濃度を、ＢＡＬＦ中に回収された全薬物に対する総マクロファージ細胞体積に対して正規化した。計算に使用した肺胞マクロファージ体積は、ラット肺胞マクロファージ体積が約１２００μｍ３または１．２ｅ－９ｍＬであると推定したＫｒｏｍｂａｃｈらによる刊行物（Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９７，Ｖｏｌ．１０５，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ５，ｐｐ．１２６１－１２６３）に基づいた。マウス肺胞マクロファージの体積は、ラットと同様であると仮定した。回収された正規化された総マクロファージ濃度＝（ＢＡＬＦから回収された総薬物）／（総細胞数＊１．２ｅ－９ｍＬ）。
本明細書に開示される特定の化合物は、１０を超える、例えば５０を超える、７５を超える、または１００を超える（肺ＡＵＣ０－ｔ）：（血漿ＡＵＣ０－ｔ）比を示した。最小全身性曝露での肺への局所送達を意図した化合物は、好ましくは５０を超える（肺ＡＵＣ０－ｔ）：（血漿ＡＵＣ０－ｔ）比を示す。９．５を超えるｐＫｉ値を有する表２に提供される特定の化合物は、７５を超える（肺ＡＵＣ０－ｔ）：（血漿ＡＵＣ０－ｔ）比を示した。
実施例２５９：心臓ＰＫ／ＰＤ
寿命部分
Ｃ５７ｂｌ／６ｎマウスを使用前に少なくとも３日間順応させた。実験当日、動物を５～１０の試料サイズにグループ分けした。試験化合物を、経口吸引（ＯＡ；動物は、鼻を覆うことによって肺に溶液を吸引することを強いられる）によって前処理した。全ての経口吸引は、５０μＬの投与量を使用し、ビヒクル対照群（ＰＢＳ中３％グリセロール、ｐＨ＝４）を伴って行った。化合物ＯＡ処置後、動物をそれらのホームケージに戻し、モニターした。化合物の前処理は、採取の２時間前または４時間前のいずれかに行った。採取の１時間前に、動物を、ＰＢＳビヒクルまたは組換えヒトＴＧＦ－β１タンパク質（ＰＢＳ中の４ｍＭ ＨＣｌの１部および３％グリセロールの２部に溶解した動物１匹当たり１μｇ）を用いた尾静脈静脈内注射によってチャレンジした。採取の５分前に、イソフルラン下で動物を深く麻酔し、頸椎脱臼を介して安楽死させた。血漿、左肺葉および心臓全体を採取中に収集した。
試料の収集および処理
血漿を、肺ＰＫ／ＰＤ実験において上記のように採取した。全心臓を、肺ＰＫ／ＰＤ実験における左肺葉と同じ様式で処理した。左肺葉を５００μＬの水中でホモジナイズし、ＢＡ分析に供した。
Ｍｅｓｏ－ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙを用いたホスホ－ＳＭＡＤ３（ｐＳＭＡＤ３）および総ＳＭＡＤ３（ｔＳＭＡＤ３）の定量
心臓試料を、上記の左肺葉と同じ方法でＭＳＤを使用して処理した。データ分析を肺ＰＫ／ＰＤ実験と同じ様式で行った。血漿、肺、および心臓の薬物濃度を定量した。
ＳＭＡＤ３リン酸化阻害によって測定されるように、本明細書中に開示される１またはそれを超える化合物による処置の後における全身的な標的関与は最小限であった。いくつかの例において、本明細書中に開示される化合物は、ＳＭＡＤ３リン酸化阻害によって測定される場合、１０％未満の全身的な標的関与を示した。
実施例２６０：同系がんモデルにおける有効性研究。
本明細書に開示される１またはそれを超える化合物、例えば、９．５を超える、好ましくは１０．５を超えるＡＬＫ５ ｐＫｉ値（実施例２５４に従って測定された、化合物が、ＡＬＫ５活性を阻害する能力を反映する測定値）を有する表１に提供される化合物は、単独で、または免疫療法剤と組み合わせて投与された場合、同系がんモデルにおいて腫瘍増殖を抑制すると予想される。６～８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスを、ＩＡＣＵＣガイドラインに従ってインビボ有効性試験に使用する。市販の４Ｔ１細胞（０．５～２．０×１０４細胞／マウス）をＢＡＬＢ／ｃマウスの右側腹部に皮下移植する。腫瘍が直径約８～１０ｍｍの触知可能なサイズに達したら、原発腫瘍を外科的に除去し、マウスをビヒクル対照群または化合物処置群に無作為に割り当てる。あるいは、ＣＴ２６細胞（０．５～２．０×１０４細胞／マウス）をＢＡＬＢ／ｃマウスに静脈内注射して、がんモデルを作製する。手術の２日後、またはＣＴ２６細胞の注射の７日後、マウスを、（１）ビヒクル対照、（２）経口吸引または鼻腔内を介した適切な量および頻度（ＰＢＳ中３％グリセロールに製剤化；ｐＨ＝４）での本開示の化合物、（３）適切な量および頻度での免疫療法剤（例えば、ペンブロリズマブまたはデュルバルマブ）、または（４）それぞれ適切な量および頻度での本開示の化合物および免疫療法剤、のいずれかで処置する。
体重を週に２回測定する。処置の２～４週間後、各動物の肺および肝臓を採取し、クローン原性転移アッセイを用いて、各組織試料中転移細胞の数を決定する。細胞は、ＦＡＣＳ分析、Ｔ細胞機能アッセイ、およびＲＮＡ抽出のうち１またはそれを超えて、さらに供され得る。本明細書に開示される１またはそれを超えるＡＬＫ５阻害剤で処置された動物群は、肺腫瘍量の減少を示すことが予想される。ＡＬＫ５阻害剤による免疫応答の活性化は、局所および全身性の抗腫瘍Ｔ細胞活性化の両方を刺激することができ、したがって肝臓腫瘍量の減少も観察され得る。免疫療法剤と組み合わせて投与した場合、表１に示す化合物などの本開示の化合物は、いずれかの単剤単独で処置した動物で観察される腫瘍量の減少と比較して、肺腫瘍量の増加した減少をもたらすことが期待される。本明細書に記載の化合物は、免疫療法剤と相乗的に相互作用して腫瘍増殖を抑制し、生存率を増加させると期待される。

Claims (62)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2022511112000402
     （式中、
    Ｗは、Ｎであり；
    ＸおよびＹは、ピロール、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール環を形成し、ＸおよびＹは、独立してＣおよびＮから選択され；
    ａは、１～３の整数であり；
    各Ｒ１は、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ０－２アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
    Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
    Ｒ３は、存在しないか、もしくはベンジルおよび－Ｃ０－３アルキレン－Ｒ７から選択されるか；またはＲ３は、Ｒ４と一緒になって６員環の芳香族環を形成あい；
    Ｒ４は、存在しないか、またはＲ３と一緒になって６員環の芳香環を形成し；
    Ｒ５は、
    ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピロリニル、－ＣＨ２－Ｒ６、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル（必要に応じて１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、置換または非置換ピペラジニル、カルボキシル、カルボキシレート、またはベンジルで置換されている）；および
    メチルアミン；ジメチルアミン；置換または非置換シクロペンタニル；置換または非置換シクロヘキサニル；－（ＣＨ２）０－３ＯＨ；－（ＣＨ２）０－３ＯＣＨ３；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；カルボキサミド；メチルカルボキサミド；ジメチルカルボキサミド；イソプロピルカルボキサミド；ベンジルカルボキサミド；Ｎ－メチルアセトアミド；－ＮＨ２；－ＮＨ－ベンジル；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ベンジル；カルボキシル；カルボキシレート；ベンジルカルボキシレート；メチルカルボキシレート；イソプロピルカルボキシレート；置換または非置換ピペラジニル；エチルアゼチジニル；および１，５－ジアザビシクロ［３．３．２］デカニル
    から選択され；
    Ｒ６は、アゼチジニル、イミダゾリル、および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンから選択され；
    Ｒ７は、複素環である）
    またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. ａが、１～３の整数であり、各Ｒ１が、ＦおよびＣｌから独立して選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. ａが、１であり、Ｒ１が、Ｆである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. ａが２であり、Ｒ１がＦであるか、またはＲ１がＣｌおよびＦである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. ａが、３であり、Ｒ１が、ＦおよびＣｌから独立して選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  6. ａが、１または２であり、Ｒ１が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、および－ＯＨから独立して選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  7. 式Ｉの化合物：
    Figure 2022511112000403
     （式中、
    Ｗは、ＣＨであり；
    ＸおよびＹは、ピロール、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール環を形成し、ＸおよびＹは、独立してＣおよびＮから選択され；
    ａは、３であり；
    Ｒ１は、ＦおよびＣｌから独立して選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
    Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
    Ｒ３は、存在しないか、もしくはベンジルおよび－Ｃ０－３アルキレン－Ｒ７から選択されるか；またはＲ３は、Ｒ４と一緒になって６員環の芳香族環を形成あい；
    Ｒ４は、存在しないか、またはＲ３と一緒になって６員環の芳香環を形成し；
    Ｒ５は、
    ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピロリニル、－ＣＨ２－Ｒ６、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル（必要に応じて１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、置換または非置換ピペラジニル、カルボキシル、カルボキシレート、またはベンジルで置換されている）；および
    メチルアミン；ジメチルアミン；置換または非置換シクロペンタニル；置換または非置換シクロヘキサニル；－（ＣＨ２）０－３ＯＨ；－（ＣＨ２）０－３ＯＣＨ３；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；カルボキサミド；メチルカルボキサミド；ジメチルカルボキサミド；イソプロピルカルボキサミド；ベンジルカルボキサミド；Ｎ－メチルアセトアミド；－ＮＨ２；－ＮＨ－ベンジル；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ベンジル；カルボキシル；カルボキシレート；ベンジルカルボキシレート；メチルカルボキシレート；イソプロピルカルボキシレート；置換または非置換ピペラジニル；エチルアゼチジニル；および１，５－ジアザビシクロ［３．３．２］デカニル
    から選択され；
    Ｒ６は、アゼチジニル、イミダゾリル、および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンから選択され；
    Ｒ７は、複素環である）
    またはその薬学的に許容され得る塩。
  8. 式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、またはＸＸＩＩＩの化合物：
    Figure 2022511112000404
    Figure 2022511112000405
     （式中、
    Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
    Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
    Ｒ５は、
    ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピロリニル、－ＣＨ２－Ｒ６、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル（必要に応じて１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、置換または非置換ピペラジニル、カルボキシル、カルボキシレート、またはベンジルで置換されている）；および
    メチルアミン；ジメチルアミン；置換または非置換シクロペンタニル；置換または非置換シクロヘキサニル；－（ＣＨ２）０－３ＯＨ；－（ＣＨ２）０－３ＯＣＨ３；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；カルボキサミド；メチルカルボキサミド；ジメチルカルボキサミド；イソプロピルカルボキサミド；ベンジルカルボキサミド；Ｎ－メチルアセトアミド；－ＮＨ２；－ＮＨ－ベンジル；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ベンジル；カルボキシル；カルボキシレート；ベンジルカルボキシレート；メチルカルボキシレート；イソプロピルカルボキシレート；置換または非置換ピペラジニル；エチルアゼチジニル；および１，５－ジアザビシクロ［３．３．２］デカニル
    から選択され；
    Ｒ６は、アゼチジニル、イミダゾリル、および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンから選択される）
    またはその薬学的に許容され得る塩。
  9. 式Ｉの化合物：
    Figure 2022511112000406
     （式中、
    Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
    ＸおよびＹは、ピロール、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール環を形成し、ＸおよびＹは、独立してＣおよびＮから選択され；
    ａは、０～３の整数であり；
    各Ｒ１は、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ０－２アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
    Ｒ２は、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
    Ｒ３は、存在しないか、もしくは水素、ベンジルおよび－Ｃ０－３アルキレン－Ｒ７から選択されるか；またはＲ３は、Ｒ４と一緒になって６員環の芳香族環を形成あい；
    Ｒ４は、存在しないか、水素であるか、またはＲ３と一緒になって６員環の芳香環を形成し；
    Ｒ５は、
    ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピロリニル、－ＣＨ２－Ｒ６、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル（これらは、それぞれ、必要に応じて１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、置換または非置換ピペラジニル、カルボキシル、カルボキシレート、またはベンジルで置換されている）；および
    メチルアミン；ジメチルアミン；置換または非置換シクロペンタニル；置換または非置換シクロヘキサニル；－（ＣＨ２）０－３ＯＨ；－（ＣＨ２）０－３ＯＣＨ３；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；カルボキサミド；メチルカルボキサミド；ジメチルカルボキサミド；イソプロピルカルボキサミド；ベンジルカルボキサミド；Ｎ－メチルアセトアミド；－ＮＨ２；－ＮＨ－ベンジル；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ベンジル；カルボキシル；カルボキシレート；ベンジルカルボキシレート；メチルカルボキシレート；イソプロピルカルボキシレート；置換または非置換ピペラジニル；エチルアゼチジニル；および１，５－ジアザビシクロ［３．３．２］デカニル
    から選択され；
    Ｒ６は、アゼチジニル、イミダゾリル、および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンから選択され；
    Ｒ７は、複素環であり、
    ただし、Ｒ２がＨである場合、
    （ｉ）ＷはＮであるか、または
    （ｉｉ）ＷはＣＨであり、ａは３であり、Ｒ１はＦおよびＣｌから独立して選択される）
    またはその薬学的に許容され得る塩。
  10. ａが、１～３の整数であり、各Ｒ１が、ＦおよびＣｌから独立して選択される、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  11. Ｗが、Ｎである、請求項９または１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｗが、ＣＨである、請求項９または１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  13. ＸおよびＹが、それぞれＣである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  14. Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｃである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  15. ＸがＣであり、ＹがＮである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  16. ＸおよびＹが、それぞれＮである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  17. Ｒ３およびＲ４が、独立して、存在しないか、または水素である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  18. Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｃであり、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  19. Ｘが、Ｃであり、Ｙが、Ｎであり、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  20. ＸおよびＹが、それぞれＮであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が存在しない、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  21. Ｒ２が、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択されるか；または
    Ｒ２が、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択される、
    請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  22. Ｒ２が、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；フェニル－Ｒ５；ピロリニル；ピロリジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；１，４－ジアゼパニル；ピペラジニル；（２Ｒ，５Ｒ）－１，２，５－トリメチルピペラジニル；１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オニル；およびカルボキシレートから選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  23. Ｒ２が、－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；および－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５から選択される、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  24. Ｒ２が、－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３Ｒ５および－ＮＨＲ５から選択される、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  25. Ｒ２が、アゼチジニル－Ｒ５、ピペラジニル－Ｒ５；イソプロピルピペラジニル－Ｒ５；メチルピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル－Ｒ５；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル；５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル；４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル－Ｒ５；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］イミダゾリル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル；４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル－Ｒ５；５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル；２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピラゾリル；（Ｒ）－２－メチル－１，４－ジアゼパニル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択される、
    請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  26. Ｒ２が、アゼチジニル－Ｒ５；ピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択される、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  27. Ｒ２が、アゼチジニル－Ｒ５；ピペラジニル－Ｒ５；およびピロリジニル－Ｒ５から選択される、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  28. Ｒ５が、
    ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニルおよびピロリニル（これらは、それぞれ、１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、またはｎ－プロピルで必要に応じて置換される）；ならびに
    メチルアミン；ジメチルアミン；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；－ＮＨ２；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；および－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２
    から選択される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  29. Ｒ５が、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択され、これらのそれぞれが、１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピルもしくはｎ－プロピルで必要に応じて置換される、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  30. 各Ｒ１が、ＦおよびＣｌから独立して選択され；
    Ｒ２が、－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３Ｒ５、－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５；アゼチジニル－Ｒ５；ピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；トリアゾリル－Ｒ５；シクロヘキセニル－Ｒ５；およびシクロヘキサニル－Ｒ５から選択され；
    Ｒ５が、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジニルおよびピロリニル（これらはそれぞれ、１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、またはｎ－プロピルで必要に応じて置換される）；およびメチルアミン；ジメチルアミン；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；ハロ；－ＣＦ３；－ＮＨ２；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；および－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２から選択される、
    請求項１、７、９、または１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  31. Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｃであり、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素である、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  32. Ｘが、Ｃであり、Ｙが、Ｎであり、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素である、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  33. ＸおよびＹが、それぞれＮであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が存在しない、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  34. 前記化合物が、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＶＩＩ）：
    Figure 2022511112000407
     （式中、Ｒ２は、
    Figure 2022511112000408
     から選択される）
    である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  35. 前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物である、請求項３４に記載の化合物または塩。
  36. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項３４に記載の化合物または塩。
  37. 前記化合物が、式（ＶＩＩ）の化合物である、請求項３４に記載の化合物または塩。
  38. Ｘ－Ｒ３が、Ｎであり；
    Ｙ－Ｒ４が、ＣＨまたはＮＨであり；
    ａが、１～３の整数であり；
    各Ｒ１が、ＦおよびＣｌから独立して選択され；
    Ｒ２が、－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３Ｒ５、－ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ５；－ＮＨＲ５；－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ５；－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５から選択され；Ｒ５が、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピリジニルから選択され、これらはそれぞれ、１またはそれを超えるメチル、エチル、ｉ－プロピル、またはｎ－プロピルで必要に応じて置換されていてもよいか；または
    Ｒ２が、ピペラジニル－Ｒ５；ピロリジニル－Ｒ５；ピペリジニル－Ｒ５；ピラゾリル－Ｒ５；およびトリアゾリル－Ｒ５から選択され；Ｒ５が、メチルアミン、ジメチルアミン；メチル；エチル；ｉ－プロピル；ｎ－プロピル；－ＮＨ２；－ＣＨ２ＮＨＣＨ３；－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；および－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択される、
    請求項１、７、９、または１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  39. 請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の実質的に純粋な立体異性体。
  40. 前記立体異性体が、少なくとも９０％の鏡像体過剰率で提供される、請求項３９に記載の化合物または塩。
  41. 表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  42. 請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容され得る担体と、を含む医薬組成物。
  43. 吸入用に製剤化されている、請求項４２に記載の医薬組成物。
  44. ＡＬＫ５を有効量の請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物または塩と接触させることを含む、ＡＬＫ５を阻害する方法。
  45. 対象におけるＡＬＫ５媒介性疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物または塩を前記対象に投与することを含む、方法。
  46. 前記疾患または状態が、線維症、脱毛症およびがんから選択される、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記疾患または状態が、線維症である、請求項４５に記載の方法。
  48. 線維症を処置する方法であって、治療有効量の請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物または塩を患者に投与することを含む、方法。
  49. 前記線維症が、全身性硬化症、腎性全身性線維症、器官特異的線維症、がんに関連する線維症、嚢胞性線維症、および自己免疫疾患に関連する線維症から選択される、請求項４７または４８に記載の方法。
  50. 前記器官特異的線維症が、心線維症、腎線維症、肺線維症、肝線維症、門脈線維症、皮膚線維症、膀胱線維症、腸線維症、腹膜線維症、骨髄線維症、口腔粘膜下線維症、および網膜線維症から選択される、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、家族性肺線維症（ＦＰＦ）、間質性肺線維症、喘息に関連する線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する線維症、シリカ誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、および化学療法誘発性肺線維症から選択される、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項５０に記載の方法。
  53. 前記疾患または状態が、がんである、請求項４５に記載の方法。
  54. 前記がんが、乳がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん、肝細胞癌腫、神経膠芽腫、メラノーマ、および膵臓がんから選択される、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項５４に記載の方法。
  56. 第二の治療剤を投与することを含む、請求項４４～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記第二の治療剤が、免疫療法剤である、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記免疫療法剤が、ＰＤ－１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤である、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記免疫療法剤が、ペンブロリズマブおよびデュルバルマブから選択される、請求項５７に記載の方法。
  60. 有効量の放射線を投与することをさらに含む、請求項４４～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 線維症を処置するのに使用するための、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  62. 線維症を処置するための医薬の製造のための、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
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