KR20210066837A - 암 치료를 위한 pd-1 안타고니스트, atr 억제제 및 백금화제의 조합 - Google Patents

암 치료를 위한 pd-1 안타고니스트, atr 억제제 및 백금화제의 조합 Download PDF

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패트리샤 수라드
프랑크 첸케
하이케 다멘
아스트리트 침머만
안드레아스 슈뢰더
메어 카이반 타잘리
마르틴 팔크
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메르크 파텐트 게엠베하
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 암의 치료에 유용한 조합 치료요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제를 포함하는 치료 조합에 관한 것이다.

Description

암 치료를 위한 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제의 조합
본 발명은 암 치료에 유용한 치료 조합에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제 (platinating agent) 를 포함하는 치료 조합에 관한 것이다.
T-세포의 공동-자극의 메카니즘은 세포-기반 면역 반응을 증강시키는 잠재력에 대해 최근 몇 년간 상당한 치료적 관심을 얻었다. 항원-제시 세포 (APC (antigen-presenting cell)) 상에 발현된 공동자극 분자는 T-세포를 촉진 및 유도하여 클론성 확장, 사이토카인 분비 및 효과기 기능을 촉진시킨다. 공동-자극의 부재 하에, T-세포는 항원 자극에 대해 불응성이 될 수 있고, 효과적인 면역 반응을 시작시키지 않으며, 또한 외래 항원에 대한 소진 또는 내성을 초래할 수 있다 (Lenschow et al., Ann. Rev. Immunol. (1996) 14: 233). 최근, T 세포 기능장애 또는 아네르기가 억제성 수용체인 프로그램된 사멸-1 폴리펩티드 (PD-1) 의 유도되고 지속적인 발현과 동시에 일어나는 것으로 밝혀졌다. 프로그램된 사멸- 1 (PD-1) 수용체 및 PD-1 리간드 1 및 2 (PD-L1 및 PD-L2, 각각) 는 면역 조절에서 필수적인 역할을 수행한다. 활성화된 T 세포 상에서 발현되는, PD-1 은 간질 세포, 종양 세포, 또는 둘 모두에 의해 발현되는 PD-L1 (B7-H1 로도 알려져 있음) 및 PD-L2 에 의해 활성화되어, T-세포 사멸 및 국소화된 면역 억제를 개시하여 (Dong et al. (1999) Nat Med 5: 1365; Freeman et al. (2000) J Exp Med 192: 1027), 종양 발생 및 성장을 위한 면역-내성 환경을 잠재적으로 제공한다. 반대로, 이러한 상호작용의 억제는 국소적 T-세포 반응을 향상시키고 비임상 동물 모델에서 항종양 활성을 매개할 수 있다 (Iwai et al. (2002) PNAS USA 99: 12293). 그 결과, PD-1/PD-L1 축을 표적으로 하는 다수의 단일클론 항체 (mAb) 가 다양한 암에 대해 연구되고 있으며, 항-PD-1 및 항-PD-L1 mAb 에 대한 수백 번의 임상 시험이 활발히 진행되고 있다.
PD-L1 은 일부 유형의 암에서 88% 까지 높은 빈도로 광범위한 암에서 발현된다. 폐, 신장, 췌장, 및 난소암을 포함하는 다수의 이들 암에서, PD-L1 의 발현은 감소된 생존 및 바람직하지 않은 예후와 관련된다. 흥미롭게도, 종양 침윤성 T 림프구의 대다수는 말초 혈액 T 림프구 및 정상 조직에서의 T 림프구와 대조적으로 PD-1 을 주로 발현하며, 이는 종양-반응성 T 세포 상의 PD-1 의 상향 조절이 손상된 항-종양 면역 반응에 기여할 수 있음을 나타낸다 (Ahmadzadeh et al. (2009) Blood 14(8): 1537). 이는 PD-1 발현 T 세포와 상호작용하여 T 세포 활성화의 약화 및 면역 감시의 회피를 초래하는 PD-L1 발현 종양 세포에 의해 매개되는 PD-L1 신호화의 이용으로 인한 것일 수 있다 (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26: 677).
유전독성 스트레스는 백금화제에 의해 야기되는 바와 같이, 암 세포에서 PD-L1 발현의 상향조절을 초래하며, 이는 항종양 면역력을 제한할 수 있다. 여러 보고에 따르면, PD-L1 상향조절은 DNA 이중 가닥 절단 복구 경로에 관여하는 ATR 키나아제의 동시 억제에 의해 다시 역전된다 (Sato et al. (2017) Nat Commun. Nov 24;8(1):1751; Schaaf et al. AACR, Cancer Res 2016;76(14 Suppl):Abstract nr 2223; Teng et al. (2017) Gynecologic Oncology 145(1):37-38). 따라서, ATR 억제는 DNA 복구를 억제함으로써 백금화제에 암 세포를 감작시킬 뿐만 아니라, 항-종양 면역 반응을 회복하기 위해 PD-L1 발현을 억제함으로써 암 세포를 감작시키는 것으로 여겨진다.
암의 치료를 위한 신규한 치료 옵션을 개발할 필요가 있다. 게다가, 기존 치료요법보다 더 큰 효능을 갖는 치료요법에 관한 필요가 존재한다. 본 발명의 바람직한 조합 치료요법은 치료제 단독에 의한 처리보다 더 큰 효능을 보인다.
발명의 개요
하기에서 기재된 각각의 구현예는 조합되는 실시예와 상반되지 않는 본원에서 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 각각의 구현예는 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 범위 내에서 고려된다. 따라서, "또는 이의 약학적으로 허용가능한 염" 이라는 어구는 본원에 기재된 모든 화합물의 설명에 내포되어 있다. 하기에서 기재된 바와 같은 양태 내의 구현예는 동일한 양태 또는 상이한 양태 내에서 상반되지 않는 임의의 다른 구현예와 조합될 수 있다.
백금화제에 의해 유도되는 PD-L1 상향조절이 ATR 억제제와의 동시 치료에 의해 역전될 수 있다는 종래 기술의 발견에도 불구하고, 본 발명자들은 놀랍게도 백금화제 및 ATR 억제제의 조합 투여의 항-종양 활성이 PD-1 경로의 억제제와 조합으로 이들을 투여함으로써 추가로 증가될 수 있다는 것을 발견하였다.
이론에 얽매이지 않고, 증진된 효과에 대한 가능한 설명은 증진된 종양-항원 제시/생성 또는 종양 세포를 사멸시키기 위해 세포독성 림프구를 유인하는 사이토-/케모카인의 유도를 이끌어내는 메커니즘을 포함한다. 백금화제와 같은 화학요법제와 조합으로, ATR 억제는 세포 사멸 및 손상 관련 분자 패턴 (ATP, 칼레티쿨린, HMGB1, HSP70) 의 노출을 증진시켜 수지상 세포의 활성화 및 면역원성 세포 사멸로도 공지된 증진된 T 세포 반응을 이끌어낼 수 있다. 복제 스트레스 동안 DNA 손상 반응의 핵심 조절자로서, ATR 억제는 유전자 변이 (genomic aberration) 를 일으킬 수 있고, 이는 다시 종양 세포의 돌연변이 부담을 증가시켜 새로운 항원의 생성을 유도할 수 있다. 손상된 DNA 는 세포내 감지 메커니즘을 활성화시킬 수 있고, 이는 종양 세포를 공격하기 위해 잠재적으로 면역 세포를 유인할 수 있는 종양 미세환경 내로의 사이토카인 방출을 일으키는 신호화 캐스케이드 (signaling cascade) 를 자극한다.
따라서, 제 1 양태에서, 본 발명은 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제를 포함하는 치료 조합물을 제공한다. 화합물의 조합은 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법에서 사용하기에 적합하다. 마찬가지로, 화합물은 악성 종양을 갖는 대상체에서 종양 성장 또는 진행을 억제하는 방법에서 사용하기에 적합하다. 또한 대상체에서 악성 세포의 전이를 억제하는 방법에서의 화합물의 용도가 제공된다. 또한, 대상체에서 전이 발생 및/또는 전이 성장의 위험성을 감소시키는 방법에서의 화합물의 용도가 제공된다. 또한 악성 세포를 갖는 대상체에서 종양 퇴행을 유도하는 방법에서의 화합물의 용도가 제공된다. 조합 치료는 대상체에서 객관적 반응, 바람직하게는 완전 반응 또는 부분 반응을 초래한다. 또한, 상기 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 조합의 용도가 제공된다.
일부 구현예에서, 암은 PD-L1 양성 암성 질환으로서 식별된다.
본 발명에 따라 치료될 암의 특정 유형은 난소, 복막, 자궁관, 폐, 두경부, 결장, 신경내분비계, 요로상피, 전립선, 식도, 방광, 위, 중간엽, 유방, 췌장 및 이의 조직학적 아형의 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 암은 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 두경부 편평세포암종 (SCCHN), 결장직장암 (CRC), 원발성 신경내분비 종양 및 육종, 또는 난소, 원발성 복막, 및 자궁관 암에서 선택되는 PARPi-저항성 재발성 암에서 선택된다. 일부 바람직한 구현예예에서, 암은 난소, 원발성 복막 및 자궁관 암에서 선택되는 PARPi-저항성 재발성 암이다.
상기 언급된 3중 조합은 암의 제 1 선, 제 2 선 또는 그 이상의 치료 (즉, 대상체에서의 상담 치료 (beyond therapy)) 로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 난소암, 원발성 복막암, 자궁관암, SCLC 광범위 질환 (ED), NSCLC 및 SCCHN 은 제 1 선 치료를 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 저항성이거나 사전 암 치료요법에 대해 저항성이 된다. 본 발명의 조합 치료요법은 또한 이전에 하나 이상의 화학요법으로 치료되었거나 방사선요법을 거쳤으나 이러한 이전의 치료로 실패한 암을 갖는 대상체의 치료에 사용될 수 있다. 제 2 선 또는 상담 치료를 위한 암은 난소암, 원발성 복막암, 자궁관암, 전처리 재발성 전이성 NSCLC, 절제불가능 국소 진행 NSCLC, SCLC ED, 전처리 SCLC ED, 전신 치료에 부적합한 SCLC, 전처리 재발성 또는 전이성 SCCHN, 재조사에 적합한 재발성 SCCHN, 재조사에 적합한 전처리 현미부수체 상태 불안정 저 (MSI-L) 또는 현미부수체 상태 안정 (MSS) 전이성 결장직장암 (mCRC), mCRC 를 갖는 환자의 전처리 서브세트 (즉, MSI-L 또는 MSS), 및 사전치료 후 진행중인 절제불가능 또는 전이성 현미부수체 불안정 고 (MSI-H) 또는 미스매치 복구-결핍 고형 종양일 수 있으며 만족스러운 대안적 치료 옵션을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 난소, 원발성 복막 및 자궁관 암에서 선택된 PARPi-저항성 재발성 암은 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제의 조합으로 치료된다.
일부 구현예에서, 상기 3중 조합은 인간 대상체의 치료에 사용된다.
일부 구현예에서, PD-1 안타고니스트는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체이다. 바람직하게는, PD-1 안타고니스트는 SEQ ID NO: 1, 2 및 3 의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 상보성 결정 부위 (CDR) 을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6 의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 상보성 결정 부위 (CDR) 을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-PD-L1 항체이다. 항-PD-L1 항체는 바람직하게는 SEQ ID NO: 7 또는 8 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 9 의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 바람직하게는 아벨루맙은 정맥내 (예를 들어, 정맥내 주입으로서) 또는 피하, 바람직하게는 정맥내 투여된다. 보다 바람직하게는, 항체는 정맥내 주입으로서 투여된다. 가장 바람직하게는, 항체는 50-80 분 동안, 가장 바람직하게는 1 시간 정맥내 주입으로서 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 격주로 (즉, 2 주 마다, 또는 "Q2W") 약 10 mg/kg (체중) 의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 1 시간 IV 주입 Q2W 로서 800 mg 의 고정 투여 체제로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항체는 3 주 마다 ("Q3W") 약 20 mg/kg (체중) 의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 IV 주입 Q3W 로서 1600 mg 의 고정 투여 체제로 투여된다.
일부 양태에서, ATR 억제제는 하기 식 중 하나에 의해 표시된다:
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또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 백금화제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 로바플라틴, 트리플라틴, 테트라니트레이트, 헵타플라틴, 피코플라틴, ProLindac (CAS 번호 674289-90-8), 리포플라틴 (시스플라틴의 리포좀 캡슐화된 형태), 아로플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어지는 군에서 선택된다. 바람직한 구현예에서, 백금화제는 카르보플라틴, 옥살리플라틴 또는 시스플라틴, 보다 바람직하게는 카르보플라틴이다.
다른 구현예에서, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제는 방사선요법 (RT), 추가 화학요법 (CT), 또는 화학방사선요법 (CRT) 과 조합으로 사용된다.
추가 양태에서, 본 개시물은 ATR 억제제 및 백금화제와 조합으로 PD-1 안타고니스트를 모집하는 방법을 제공하는데, 이는 표적 대상에게 암에 걸린 대상체를 치료하기 위한 조합의 사용을 촉진하는 것을 포함한다.
PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제 및 적어도 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 아쥬반트를 포함하는 약학 조성물이 또한 본원에 제공된다.
추가 양태에서, 본 발명은 PD-1 안타고니스트, 및 대상체에서의 암을 치료 또는 이의 진행을 지연시키기 위해 PD-1 안타고니스트를 ATR 억제제 및 백금화제와 조합으로 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 또한, ATR 억제제, 및 대상체에서의 암을 치료 또는 이의 진행을 지연시키기 위해 PD-1 안타고니스트 및 백금화제와 조합으로 ATR 억제제를 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트가 제공된다. 또한, 백금화제, 및 대상체에서의 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위해 PD-1 안타고니스트 및 ATR 억제제와 조합으로 백금화제를 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트가 제공된다.
각종 구현예에서, 치료 조합의 PD-1 안타고니스트는 아벨루맙이고, ATR 억제제는 화합물 1 ~ 5, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나이고, 백금화제는 카르보플라틴이다.
도 1 은 아벨루맙의 중쇄 서열을 나타낸다. (A) SEQ ID NO: 7 은 아벨루맙의 전장 중쇄 서열을 표시한다. SEQ ID NO: 1, 2 및 3 의 아미노산 서열을 갖는 CDR 은 밑줄로 표시한다. (B) SEQ ID NO: 8 은 C-말단 리신이 없는 아벨루맙의 중쇄 서열을 표시한다. SEQ ID NO: 1, 2 및 3 의 아미노산 서열을 갖는 CDR 은 밑줄로 표시한다.
도 2 (SEQ ID NO: 9) 는 아벨루맙의 경쇄 서열을 나타낸다. SEQ ID NO: 4, 5 및 6 의 아미노산 서열을 갖는 CDR 은 밑줄로 표시한다.
도 3 은 35 개 암 세포주의 세포 성장에 대한 2 개 ATR 억제제와, 백금화제 카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하는 각종 화학요법제의 조합 효과를 나타낸다. 조합 효과는 부가적인 단일요법 효과보다 과잉인 BLISS 로서 표현된다. 양 (positive) 의 BLISS 과잉 값은 상승작용 효과이고, 음 (negative) 의 BLISS 과잉 값은 안타고니스트성 효과이다. -0.1 내지 0.1 의 값은 선형 조합 효과에 가까운 것으로 간주된다.
도 4 는 MC38 확립된 종양을 갖는 암컷 C57BL/6 마우스의 상이한 치료군의 체중의 상대적 변화 (%) 를 나타낸다. 투여 첫날 (D0) 의 동물 체중을 기준으로 체중 변화를 계산하였다. 데이터 포인트는 체중의 군 평균 변화% 를 표시한다. 오차 막대는 평균의 표준 오차 (SEM) 를 표시한다. 데이터는 17 일까지 나타내며, 그 후 큰 종양을 갖는 동물을 희생시켰으며 연구군에 대한 평균은 그에 따라 영향을 받았다.
도 5 는 MC38 확립된 종양을 갖는 암컷 C57BL/6 마우스의 상이한 치료군의 종양 성장 곡선을 나타낸다. 데이터 포인트는 군 평균을 표시하며, 오차 막대는 평균의 표준 오차 (SEM) 를 표시한다. 데이터는 17 일까지 나타내며, 그 후 큰 종양을 갖는 동물을 희생시켰고 연구군에 대한 평균은 그에 따라 영향을 받았다.
도 6 은 MC38 확립된 종양을 갖는 C57BL/6 마우스의 상이한 치료군의 생존 곡선을 나타낸다. 동물은 3,000 mm3 의 종양 부담 (tumor burden) 에 도달하였을 때 안락사시켰다.
도 7 은 MC38 확립된 종양을 갖는 암컷 C57BL/6 마우스의 상이한 치료군의 체중의 상대적 변화 (%) 를 나타낸다. 투여 첫날 (D0) 의 동물 체중을 기준으로 체중 변화를 계산하였다. 데이터 포인트는 체중의 군 평균 변화% 를 표시한다. 오차 막대는 평균의 표준 오차 (SEM) 를 표시한다. 데이터는 17 일까지 나타내며, 그 후 큰 종양을 갖는 동물을 희생시켰고 연구군에 대한 평균은 그에 따라 영향을 받았다.
도 8 은 MC38 확립된 종양을 갖는 C57BL/6 마우스의 상이한 치료군의 종양 성장 곡선을 나타낸다. 데이터 포인트는 군 평균을 표시하며, 오차 막대는 평균의 표준 오차 (SEM) 를 표시한다. 데이터는 17 일까지 나타내며, 그 후 큰 종양을 갖는 동물을 희생시켰고 연구군에 대한 평균은 그에 따라 영향을 받았다.
도 9 는 MC38 확립된 종양을 갖는 C57BL/6 마우스의 상이한 치료군의 생존 곡선을 나타낸다. 동물은 3,000 mm3 의 종양 부담에 도달하였을 때 안락사시켰다.
도 10 은 MC49 로 재-챌린지된 암컷 C57BL/6 마우스의 상이한 군의 체중의 상대적 변화 (%) 를 나타낸다. 세포 접종 첫날의 동물 체중을 기준으로 변화를 계산하였다. 데이터 포인트는 체중의 군 평균 변화% 를 표시한다. 오차 막대는 평균의 표준 오차 (SEM) 를 표시한다.
도 11 은 MC49 로 재-챌린지된 암컷 C57BL/6 마우스의 상이한 군의 종양 성장 곡선을 나타낸다. 데이터 포인트는 군 평균을 표시하며, 오차 막대는 평균의 표준 오차 (SEM) 를 표시한다.
도 12 는 MB49 확립된 종양을 갖는 C57BL/6 마우스의 상이한 치료군의 생존 곡선을 나타낸다. 동물은 2,000 mm3 의 종양 부담에 도달하였을 때 안락사시켰다.
도 13 은 48 시간에서의 비히클 또는 단일 작용제에 비한 (a) IFN 감마의 조절 및 (b) 알파/베타 경로 시험관내 - ATRi/카르보플라틴 조합 치료를 나타낸다.
도 14 는 치료 3 일 후 단일 작용제 또는 이중 작용제에 비한 (a) IFN 감마의 조절 및 (b) 알파/베타 경로 생체내 - ATRi/카르보플라틴/아벨루맙 조합 치료를 나타낸다.
정의
문맥에서 달리 명백히 지시되지 않는 한, 단수형 표현은 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서 예를 들어, 항체에 대한 언급은 하나 이상의 항체 또는 적어도 하나의 항체를 의미한다. 또한, 용어 "한" (또는 "하나"), "하나 이상" 및 "적어도 하나" 는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
수치적으로 정의되는 매개변수 (예를 들어, 화합물의 용량, 또는 본원에 기재된 조합 치료요법을 사용하는 치료 시간의 길이) 를 변형하는데 사용되는 경우 "약" 은 매개변수가 그 매개변수에 대해 언급된 수치의 10% 미만 또는 초과만큼 달라질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 약 10 mg/kg 의 용량은 9 mg/kg 과 11 mg/kg 사이에서 달라질 수 있다.
환자에게 약물을 "투여하는" 또는 이의 "투여" (및 이 어구의 문법적 등가물) 는 직접적인 투여를 의미하며, 이는 의료 전문가에 의해 환자에게 투여될 수 있거나 자가-투여일 수 있고/있거나 약물을 처방하는 행위일 수 있는 간접적 투여일 수 있다. 예를 들어, 환자에게 약물을 자가-투여하도록 지시하거나 환자에게 약물에 대한 처방을 제공하는 의사가 환자에게 약물을 투여한다.
"항체" 는 면역글로불린 분자의 가변 부위에 위치한 적어도 하나의 항원 인식 위치를 통해 표적, 예컨대 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩티드 등에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자이다. 본원에서 사용하는 바와 같이, 용어 "항체" 는 온전한 다클론성 또는 단일클론성 항체 뿐 아니라, 달리 명시되지 않는 한, 특이적 결합을 위해 온전한 항체와 경쟁하는 임의의 항원 결합 단편 또는 이의 항체 단편, 항원 결합부를 포함하는 융합 단백질 (예를 들어, 항체-약물 접합체), 항원 인식 위치를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성, 폴리에피토프 특이성을 갖는 항체 조성물, 및 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체) 를 포함한다.
항체의 "항원-결합 단편" 또는 "항체 단편" 은 항원 결합이 여전히 가능한 온전한 항체의 일부분 및/또는 온전한 항체의 가변부를 포함한다. 항원-결합 단편은 예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fd 및 Fv 단편, 도메인 항체 (dAb, 예를 들어, 상어 및 낙타과 항체), 상보성 결정 부위 (CDR) 를 포함하는 단편, 단일 사슬 가변 단편 항체 (scFv), 단일 사슬 항체 분자, 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체, 맥시바디 (maxibody), 미니바디 (minibody), 인트라바디 (intrabody), 디아바디 (diabody), 트리아바디 (triabody), 테트라바디 (tetrabody), v-NAR 및 비스-scFv, 선형 항체 (예를 들어, U.S. 특허 번호 5,641,870, 실시예 2; Zapata et al. (1995) Protein Eng. 8HO: 1057 참조), 및 폴리펩티드에 특이적 항원 결합을 부여하기에 충분한 면역글로불린의 적어도 일부를 함유하는 폴리펩티드를 포함한다. 항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편 및 잔류 "Fc" 단편으로 지칭되는 2 개의 동일한 항원-결합 단편을 생성한다 (지정은 용이하게 결정화되는 능력을 반영함). Fab 단편은 H 사슬의 가변부 도메인 (VH), 및 하나의 중쇄의 제 1 불변 도메인 (CH1) 과 함께, 전체 L 사슬로 이루어진다. 각각의 Fab 단편은 항원 결합에 대하여 1 가이고, 즉 단일 항원-결합 위치를 갖는다. 항체의 항체 치료는 상이한 항원-결합 활성을 갖는 2 개의 디술피드 연결 Fab 단편에 대략 상응하며 여전히 항원에 가교결합할 수 있는 단일 대규모 F(ab')2 단편을 산출시킨다. Fab' 단편은, 항체 힌지 부위로부터 하나 이상의 시스테인을 포함하는 CH1 도메인의 카르복시 말단에서 몇몇 추가적인 잔기를 가짐으로써, Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH 는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들) 이 유리 티올기를 갖는 Fab' 에 대한 본원에서의 지정이다. F(ab')2 항체 단편은 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 본래 생성되었다. 항체 단편의 다른 화학 커플링이 또한 공지되어 있다.
"항체-의존적 세포-매개된 세포독성" 또는 ADCC 는, 특정 세포독성 세포 (예를 들어, 자연 살해 (NK) 세포, 중성구 및 대식세포) 에 존재하는 Fc 수용체 (FcR) 에 결합한 분비된 Ig 가 이러한 세포독성 효과기 세포가 항원-포함 표적 세포에 특이적으로 결합하고 이후 세포독소로 표적 세포를 사멸시킬 수 있게 하는 세포독성의 형태를 나타낸다. 항체는 세포독성 세포를 "잡으며 (arm)" 이러한 메커니즘에 의한 표적 세포 사멸에 요구된다. ADCC 를 매개하기 위한 1 차 세포, NK 세포는 FcγRIII 만을 발현하는 반면, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 을 발현한다. 조혈 세포 상에서 Fc 발현은 [Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991)] 의 페이지 464 의 표 3 에 요약된다.
"항-PD-L1 항체" 또는 "항-PD-1 항체" 는 PD-1 에 대한 암 세포 상에 발현된 PD-L1 의 결합을 차단하는 항체를 의미한다. 인간 대상체가 치료되는 본 발명의 임의의 치료 방법, 약제 및 용도에서, 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1 에 특이적으로 결합하며 인간 PD-L1 이 인간 PD-1 에 결합하는 것을 차단하고, 항-PD-1 항체는 인간 PD-1 에 특이적으로 결합하며 인간 PD-1 이 인간 PD-L1 에 결합하는 것을 차단한다. 항체는 단일클론 항체, 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있으며, 인간 불변부를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서 인간 불변부는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변부로 이루어지는 군에서 선택되며, 바람직한 구현예에서, 인간 불변부는 IgG1 또는 IgG4 불변부이다. 일부 구현예에서, 항원-결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어지는 군에서 선택된다. 인간 PD-L1 에 결합하며 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 유용한 단일클론 항체의 예는 WO 2007/005874, WO 2010/036959, WO 2010/077634, WO 2010/089411, WO 2013/019906, WO 2013/079174, WO 2014/100079, WO 2015/061668, 및 US 특허 번호 8,552,154, 8,779,108 및 8,383,796 에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 PD-1 안타고니스트로서 유용한 구체적인 항-인간 PD-L1 또는 항-인간 PD-1 단일클론 항체는 예를 들어 제한 없이, 아벨루맙 (MSB0010718C), 니볼루맙 (BMS-936558), 펨브롤리주맙, mAb7 (RN888 또는 PF-6801591 로도 지칭함) (WO2016/092419 에서 기재된 바와 같음), 아테졸리주맙, 더발루맙, 세미플리맙, MPDL3280A (IgG1-조작, 항-PD-L1 항체), BMS-936559 (전체 인간, 항-PD-L1, IgG4 단일클론 항체), MEDI4736 (항체-의존적, 세포-매개 세포독성 활성이 제거되도록 Fc 도메인에 삼중 돌연변이를 갖는 조작된 IgG1 카파 단일클론 항체), 및 각각 SEQ ID NO:24 및 SEQ ID NO:21 의 중쇄 및 경쇄 가변부를 포함하는 항체 (WO 2013/019906) 를 포함한다.
"ATR 억제제" 또는 "ATRi" 는 DNA 손상 반응을 매개하는 ATR 키나아제 경로의 억제제를 지칭한다. 바람직하게는, ATR 억제제는 ATR 키나아제의 효소 활성을 억제하는 분자이다. 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에 유용한 ATR 억제제의 예는 화합물 1 ~ 5, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나를 포함한다. 추가의 ATR 억제제는 WO 2013/049726, WO 2013/152298, WO 2013/049859, US-2013-0089625, US-2013-0115312, US-2014-0107093, US-2013-0096139, WO 2011/143426, US-2013-0095193, WO 2014/055756, WO 2011/143419, WO 2011/143422, WO 2011/143425, US-2013-0115311, US-2013-0115312, US-2013-0115313, US-2013-0115314, WO 2011/163527, WO 2012/178123, WO 2012/178124, WO 2012/178125, US-2014-0113005, WO2013/049726, WO 2013/071085, WO 2010/071837, WO 2014/089379, WO 2014/143242, WO 2014/143241, WO 2015/084384, WO 2014/143240, WO 2015/187451, WO 2015/085132, WO 2014/062604, WO 2014/143240, WO 2013/071094, WO 2013/071093, WO 2013/071090, WO 2013/071088, WO 2013/049859, WO 2013/049719, WO 2013/049720, WO 2013/049722, WO 2012/138,938, WO 2011/163527, WO 2011/143,423, WO 2011/143,426, WO 2011/143,399 및/또는 WO 2010/054398 에 기재되어 있다.
"바이오마커" 는 일반적으로 질환 상태를 나타내는 것인 생물학적 분자, 및 이의 정량적 및 정성적 측정을 의미한다. "예후 바이오마커" 는 치료요법과 독립적으로 질환 결과와 상관된다. 예를 들어, 종양 저산소증은 음성 예후 마커이다 - 종양 저산소증이 높을수록, 질환의 결과가 음성일 가능성이 높다. "예측 바이오마커" 는 환자가 특정 치료요법에 대해 긍정적으로 반응할 가능성이 있는지 여부를 나타낸다. 예를 들어, HER2 프로파일링은 흔히 유방암 환자에서 사용되어, 이들 환자가 허셉틴 (트라스투주맙, Genentech) 에 반응할 가능성이 있는지를 결정한다. "반응 바이오마커" 는 치료요법에 대한 반응의 측정을 제공하고, 따라서 치료요법이 작동하는지 여부의 표시를 제공한다. 예를 들어, 전립선-특이적 항원의 수준 감소는 일반적으로 전립선암 환자에 대한 항암 치료요법이 작동하고 있음을 나타낸다. 마커가 본원에 기재된 치료를 위한 환자를 식별하거나 선택하기 위한 기초로서 사용되는 경우, 마커는 치료 전 및/또는 동안 측정될 수 있고, 수득한 값은: (a) 개체가 초기에 치료(들) 를 받을 개연성 또는 적합 가능성; (b) 개체가 초기에 치료(들) 를 받을 개연성 또는 부적합 가능성; (c) 치료에 대한 반응성; (d) 개체가 치료(들) 를 계속 받을 가능성 또는 적합 가능성; (e) 개체가 치료(들) 를 계속 받을 가능성 또는 부적합 가능성; (f) 투약량의 조정; (g) 임상 이점의 가능성 예측; 또는 (h) 독성 중 어느 하나를 평가하는데 있어서 임상의에 의해 사용된다. 당업자가 잘 이해할 수 있는 바와 같이, 임상적 설정에서 바이오마커의 측정은 이 매개변수가 본원에 기재된 치료제의 투여를 개시, 지속, 조정 및/또는 중단하기 위한 기초로서 사용되었다는 명백한 표시이다.
"암", "암성", 또는 "악성" 은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 조건을 지칭하거나 기재한다. 암의 예는 암종, 림프종, 백혈병, 모세포종, 및 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 더욱 특정한 예는 편평 세포 암종, 골수종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신경교종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 위장(관)암, 신암, 난소암, 간암, 림프아구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종, 연골육종, 신경모세포종, 췌장암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암종, 요로 상피암 및 두경부암을 포함한다.
"화학요법" 은 암 치료에서 유용한 화합물인 "화학요법제" 를 포함하는 치료요법이다. 화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판, 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보퀴온, 메트우레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민 (알트레타민 포함), 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸올로멜라민; 아세토제닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (드로나비놀); 베타-라파촌; 라파촐; 콜치닌; 베툴린산; 브리오스타틴; 페메트렉세드; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토파이신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신 (합성 유사체 KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; TLK-286; CDP323, 경구 알파-4 인테그린 억제제; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비신, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 및 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마ll 및 칼리케아미신 오메가ll (예를 들어, Nicolaou et al (1994) Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183 참조); 다이네미신 (다이네미신 A 포함); 에스페라미신; 뿐만 아니라, 네오카르지노스타틴 크로모포어 및 관련 크로모프로틴 엔디인 항생제 크로모포어), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신이스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리포좀 주입 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 마이토마이신 예컨대 마이토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, ??라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 항-대사물, 예컨대 메토트렉세이트, 겜시타빈, 테가푸르, 카페시타빈, 에포틸론, 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 및 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티빈, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 및 이마티닙 (2-페닐아미노피리미딘 유도체), 뿐만 아니라 기타 c-Kit 억제제; 항-부신, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 및 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지퀴온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드, 예컨대 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테나우존산; 트리아지퀴온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀, 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형, 및 도세탁셀; 클로르안부실; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 옥살리플라틴; 류코보빈; 비노렐빈; 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 디플루오로메틸로니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 상기 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 둘 이상의 조합, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 조합 치료요법에 대한 약어), 또는 FOLFOX (5-FU 및 류코보빈과 조합된 옥살리플라틴으로의 치료 체제에 대한 약어) 를 포함한다.
"임상 결과", "임상 매개변수", "임상 반응" 또는 "임상 종점" 은 환자의 치료요법에 대한 반응과 관련된 임의의 임상 관찰 또는 측정을 지칭한다. 임상적 결과의 비제한적인 예는 종양 반응 (TR), 전체 생존 (OS), 무진행 생존 (PFS), 무질환 생존, 종양 재발 시간 (TTR), 종양 진행 시간 (TTP), 상대적 위험 (RR), 독성 또는 부작용을 포함한다.
"완전 반응" 또는 "완전 관해 (complete remission)" 는 치료에 반응하여 암의 모든 징후가 사라지는 것을 지칭한다. 이는 항상 암이 치유되는 것을 의미하지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는" 은 조성물 및 방법이 열거된 요소를 포함하지만 다른 것은 배제하지 않는다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 조성물 및 방법을 정의하는데 사용되는 경우 "~로 본질적으로 이루어지는" 은 조성물 또는 방법에 임의의 필수적인 중요한 다른 요소를 배제하는 것을 의미할 것이다. "~로 이루어지는" 은 청구된 조성물 및 실질적인 방법 단계에 대한 다른 구성성분의 미량 초과의 요소를 배제하는 것을 의미할 것이다. 이들 전환 용어 각각에 의해 정의되는 구현예는 본 개시물의 범주 내에 있다. 따라서, 방법 및 조성물이 추가의 단계 및 성분을 포함할 수 있거나 (포함하는), 대안적으로, 중요하지 않은 단계 또는 조성물을 포함하거나 (본질적으로 이루어지는), 또는 대안적으로, 오직 언급된 방법 단계 및 조성물을 의도하는 (이루어지는) 것으로 의도된다.
"용량" 및 "투약량" 은 투여를 위한 활성제 또는 치료제의 특정 양을 지칭한다. 이러한 양은, 각각의 단위가 하나 이상의 적합한 약학 부형제 예컨대 담체와 함께 바람직한 개시, 내인성 및 치료 효과를 생성시키도록 계산된 활성제의 사전결정된 분량을 함유하는, 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 일원화된 투약량으로서 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 지칭하는 "투약 형태" 에 포함된다.
"T-세포 기능 증진" 은 T-세포가 지속되거나 증폭된 생물학적 기능을 갖도록 유도하거나, 유발하거나 자극하거나, 또는 소진되거나 불활성인 T-세포를 갱신하거나 재활성화시키는 것을 의미한다. T-세포 기능 증진의 예는 CD8+ T-세포로부터 y-인터페론의 증가된 분비, 증가된 증식, 증가된 항원 반응성 (예를 들어, 바이러스, 병원체, 또는 종양 제거) (중재 전의 이러한 수준에 비해) 을 포함한다. 한 구현예에서, 증진 수준은 적어도 50%, 대안적으로 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200% 이다. 이러한 증진 측정 방식은 당업자에게 공지되어 있다.
"Fc" 는 디술피드에 의해 함께 보유된 H 사슬 둘 모두의 카르복시-말단부를 포함하는 단편이다. 항체의 효과기 기능은 Fc 부위에서의 서열에 의해 결정되는데, 이 부위는 특정 유형의 세포에서 발견된 Fc 수용체 (FcR) 에 의해서도 인식된다.
본 발명의 항체의 "기능적 단편" 은 온전한 항체의 항원-결합 또는 가변부 또는 변형된 FcR 결합 능력을 보유하거나 갖는 항체의 Fc 부위를 일반적으로 포함하는, 온전한 항체의 일부분을 포함한다. 기능적 항체 단편의 예는 선형 항체, 단일-사슬 항체 분자 및 다중특이적 항체 (항체 단편으로부터 형성됨) 를 포함한다.
"Fv" 는 완전한 항원-인지 및 항원-결합 위치를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이러한 단편은 견고한, 비-공유 결합에서 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변부 도메인의 이량체로 이루어진다. 이들 2 개 도메인의 폴딩 (folding) 으로부터, 아미노산 잔기가 항원 결합을 위한 원인을 제공하게 하고 항체에 항원-결합 특이성을 부여하는 6 개의 초가변성 루프 (각각 H 및 L 사슬로부터의 3 개 루프) 가 나온다. 그러나 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 단지 3 개의 HVR 을 포함하는 Fv 의 절반) 도, 전체 결합 위치보다 더 낮은 친화도에서도 항원을 인식하고 결합하는 능력을 갖는다.
"인간 항체" 는 인간에 의해 생성된 및/또는 본원에서 개시된 바와 같은 인간 항체 제작을 위한 임의의 기법을 사용하여 제작된 항체의 서열에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체이다. 인간 항체의 이러한 정의는 특히, 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 제외한다. 인간 항체는 파지-디스플레이 라이브러리를 비롯한 당업계에 공지된 다양한 기법을 사용하여 생성될 수 있다 (예를 들어, Hoogenboom and Winter (1991), JMB 227: 381; Marks et al. (1991) JMB 222: 581 참조). 인간 단일클론 항체의 제조에 또한 이용가능한 것은 [Cole et al. (1985) Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, page 77]; [Boerner et al. (1991), J. Immunol 147(l): 86]; [van Dijk and van de Winkel (2001) Curr. Opin. Pharmacol 5: 368] 에 기재된 방법이다. 인간 항체는 항원을 항원 챌린지에 대한 반응으로 이러한 항체를 제조하기 위해 변형되었으나 그의 내생성 유전자좌가 불능이 된 트랜스제닉 동물, 예를 들어, 면역화된 제노마우스 (XENOMOUSE 기술과 관련하여 예를 들어, U.S. 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584 참조) 에 투여함으로써 제조될 수 있다. 또한, 예를 들어, 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체에 관해서는 Li et al. (2006) PNAS USA, 103: 3557 을 참조한다.
비-인간 (예를 들어, 쥐과) 항체의 "인간화된" 형태는 비-인간 면역글로불린에서 유래한 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 한 구현예에서, 인간화된 항체는 수령체의 HVR 로부터의 잔기가 원하는 특이도, 친화도 및/또는 수용력을 갖는 마우스, 랫트, 토끼 또는 비-인간 영장류와 같은 비-인간 종의 HVR (공여체 항체) 로부터의 잔기에 의해 대체되는 인간 면역글로불린 (수령체 항체) 이다. 일부 경우, 인간 면역글로불린의 골격 ("FR") 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 또한, 인간화된 항체는 수령체 항체 또는 공여체 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능, 예컨대 결합 친화도가 더 개선되도록 이루어질 수 있다. 일반적으로, FR 부위가 결합 친화도, 이성질체화, 면역원성 등과 같은 항체 성능을 개선시키는 하나 이상의 개별 FR 잔기 치환을 포함할 수 있으나, 인간화된 항체는 모든 또는 실질적으로 모든 초가변성 루프가 비-인간 면역글로불린 서열의 것들에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 부위가 인간 면역글로불린 서열의 것들인, 적어도 하나, 및 통상 2 개의 실질적으로 모든, 가변 도메인을 포함할 것이다. FR 에서의 이들 아미노산 치환의 수는 전형적으로 H 사슬에서 6 이하, 그리고 L 사슬에서 3 이하이다. 인간화된 항체는 임의로는 또한 면역글로불린 불변부 (Fc), 전형적으로 인간 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 것이다. 보다 세부사항에 대해서는, 예를 들어 Jones et al. (1986) Nature 321: 522; Riechmann et al. (1988), Nature 332: 323; Presta (1992) Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593; Vaswani and Hamilton (1998), Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1: 105; Harris (1995) Biochem. Soc. Transactions 23: 1035; Hurle and Gross (1994) Curr. Op. Biotech. 5: 428; 및 U.S. 특허 번호 6,982,321 및 7,087,409 를 참조한다.
"면역글로불린" (Ig) 은 본원에서 "항체" 와 상호교환가능하게 사용된다. 기본적인 4-사슬 항체 단위는 2 개의 동일한 경쇄 (L) 및 2 개의 동일한 중쇄 (H) 로 구성된 이질사량체 당단백질이다. IgM 항체는 J 사슬로 불리는 추가의 폴리펩티드와 함께 기본적 이질사량체 단위의 5 개로 이루어지며 10 개의 항원 결합 위치를 함유하는 한편, IgA 항체는 J 사슬과 조합으로 다가 조립체가 형성되도록 중합될 수 있는 기본적 4-사슬 단위의 2-5 개를 포함한다. IgG 의 경우, 4-사슬 단위는 일반적으로 약 150,000 달톤이다. 각각의 L 사슬은 하나의 공유 디술피드 결합에 의해 H 사슬에 연결되는 한편, 2 개의 H 사슬은 H 사슬 동형에 따라 하나 이상의 디술피드 결합에 의해 서로 연결된다. 각각의 H 및 L 사슬은 또한 일정한 간격의 사슬내 디술피드 브릿지를 갖는다. 각각의 H 사슬은 N-말단에, 가변 도메인 (VH), 그 다음으로 α 및 γ 사슬 각각에 대해 3 개의 불변 도메인 (CH) 및 μ 및 ε 동형에 대해 4 개의 CH 도메인을 갖는다. 각각의 L 사슬은 N-말단에, 가변 도메인 (VL), 그 다음으로 그의 다른 말단에 불변 도메인을 갖는다. VH 은 VH 와 정렬되며 CL 은 중쇄의 제 1 불변 도메인 (CH1) 과 졍렬된다. 특정한 아미노산 잔기는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 사이에 계면을 형성하는 것으로 여겨진다. VH 및 VL 의 페어링 (pairing) 은 함께 단일 항원-결합 위치를 형성한다. 상이한 클래스의 항체의 구조 및 특성에 대해서는, 예를 들어, Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Sties et al. (eds.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, p. 71 및 Chapter 6 을 참조한다. 임의의 척추동물 종으로부터의 L 사슬은 그의 불변 도메인의 아미노산 서열을 기반으로, 카파 및 람다로 불리는 2 가지 명확히 구별되는 유형 중 하나로 배정될 수 있다. 그의 중쇄의 불변 도메인 (CH) 의 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 클래스 또는 동형으로 배정될 수 있다. 각각 α, δ, ε, γ 및 μ 로 지정된 중쇄를 갖는, 5가지 클래스의 면역글로불린: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 이 존재한다. γ 및 α 클래스는 CH 서열 및 기능에서의 상대적으로 작은 차이에 근거하여 서브클래스로 더 나누어지는데, 예를 들어 인간은 다음의 서브클래스: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgK1 을 발현한다.
"주입" 또는 "주입하는" 은 치료 목적으로 정맥을 통해 신체 내로 약물-함유 용액을 도입하는 것을 지칭한다. 일반적으로, 이는 정맥내 (IV) 백 (bag) 을 통해 달성된다.
"~와 조합으로" 또는 "~와 함께" 는 하나 이상의 다른 화합물에 추가로 하나의 화합물의 투여를 지칭한다. 이와 같이, "~와 조합으로" 또는 "~와 함께" 는 임의의 순서로 하나 이상의 다른 화합물의 투여에 추가로 하나의 화합물의 투여를 지칭한다. 예를 들어, 하나의 화합물은 하나 이상의 다른 화합물을 개체에 투여하기 전, 동안 또는 후에 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제를 포함하는 3중 조합의 투여와 관련하여, 용어 "~와 조합으로" 는 이들 화합물이 임의의 순서로 환자에게 투여됨을 의미한다. 예를 들어, 모든 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 두 개의 화합물을 동시에 투여한 후, 제 3 의 화합물을 순차적으로 투여할 수도 있다. 또한, 화합물은 단일 또는 별도의 조성물, 제형 또는 단위 투약 형태로 투여될 수 있다. 또한, 두 개의 화합물은 단일 조성물, 제형 또는 단위 투약 형태로 투여될 수 있는 반면, 제 3 의 화합물은 별개의 조성물, 제형 또는 단위 투약 형태로 투여된다. PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제가 적절한 투약 프로토콜에 따라 임의의 순서로, 동일한 일자에 또는 상이한 일자에 투여된다는 것이 이해될 것이다.
"전이성" 암은 신체의 하나의 부위 (예를 들어, 폐) 로부터 신체의 또 다른 부위로 퍼진 암을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "단일클론 항체" 는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득한 항체, 즉 가능한 자연 발생 돌연변이 및/또는 소량 존재할 수 있는 번역후 변형 (예를 들어 이성질체화 및 아미드화) 을 제외하고는 동일한 집단을 포함하는 개별 항체를 지칭한다. 단일클론 항체는 매우 특이적이어서, 단일 항원성 위치에 대해 유도된다. 전형적으로 상이한 결정인자 (에피토프) 에 대해 유도되는 상이한 항체를 포함하는 다클론성 항체 제조물과 반대로, 각각의 단일클론 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대해 유도된다. 그의 특이도에 추가로, 단일클론 항체는 다른 면역글로불린에 의해 미오염된 하이브리도마 배양에 의해 합성된다는 점에 있어서 유리하다. 수식어 "단일클론" 은 항체의 실질적으로 균질한 집단으로부터 수득되는 것으로서 항체의 특질을 나타내며, 임의의 특정한 방법에 의한 항체 생성을 필요로 하는 것으로서 해석되지 않을 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 단일클론 항체는 예를 들어, 하이브리도마 방법 (예를 들어, Kohler and Milstein (1975) Nature 256: 495; Hongo et al. (1995) Hybridoma 14 (3): 253; Harlow et al. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed.; Hammerling et al. (1981) In: Monoclonal Antibodies and T-CeIl Hybridomas 563 (Elsevier, N.Y.), 재조합 DNA 방법 (예를 들어, U.S. 미국 특허 번호 4,816,567 참조), 파지-디스플레이 기술 (예를 들어, Clackson et al. (1991) Nature 352: 624; Marks et al. (1992) JMB 222: 581; Sidhu et al. (2004) JMB 338(2): 299; Lee et al. (2004) JMB 340(5): 1073; Fellouse (2004) PNAS USA 101(34): 12467; 및 Lee et al. (2004) J. Immunol. Methods 284(1-2): 119 참조), 및 인간 면역글로불린 서열을 인코딩하는 인간 면역글로불린 유전자좌 또는 유전자의 일부 또는 모두를 갖는 동물에서 인간 또는 인간 유사 항체를 제조하기 위한 기술 (예를 들어, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al. (1993) PNAS USA 90: 2551; Jakobovits et al. (1993) Nature 362: 255; Bruggemann et al. (1993) Year in Immunol. 7: 33; U.S. 특허 번호 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 및 5,661,016; Marks et al. (1992) Bio/Technology 10: 779; Lonberg et al. (1994) Nature 368: 856; Morrison (1994) Nature 368: 812; Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnol. 14: 845; Neuberger (1996), Nature Biotechnol. 14: 826; 및 Lonberg and Huszar (1995), Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 참조) 을 포함하는 다양한 기법에 의해 제조될 수 있다. 단일클론 항체는, 본원에서 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래된 또는 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일한 또는 상동성인 한편 사슬(들) 의 나머지는 또 다른 종으로부터 유래된 또는 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일한 또는 상동성인 키메라 항체 (면역글로불린) 뿐만 아니라, 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내기만 한다면 이러한 항체의 절편을 포함한다 (예를 들어, U.S. 특허 번호 4,816,567; Morrison et al. (1984) PNAS USA, 81: 6851 참조).
"객관적 반응" 은 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR) 을 포함하는 측정가능한 반응을 지칭한다.
"PARPi-저항성" 종양 또는 암은 PARP 억제제로 치료될 수 없거나 더 이상 치료될 수 없는 종양 또는 암이다. PARPi-저항성은 PARPi 에 의한 첫 번째 치료 시도 전에 이미 존재할 수 있다. PARPi-저항성은 또한 PARPi 에 의한 초기 치료 후, 일부 경우에 상기 치료의 결과로서 획득될 수 있다.
"부분 반응" 은 치료에 반응하는, 신체 내 암의 규모, 또는 하나 이상의 종양 또는 병변의 크기의 감소를 지칭한다.
"환자" 및 "대상체" 는 본원에서 암의 치료를 필요로 하는 포유동물을 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 일반적으로, 환자는 암으로 진단되거나 암의 하나 이상의 증상을 겪을 위험성이 있는 인간이다. 특정 구현예에서 "환자" 또는 "대상체" 는 비-인간 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 개, 고양이, 토끼, 돼지, 마우스 또는 랫트, 또는 약물 및 치료요법의 스크리닝, 특징분석 및 평가에 사용되는 동물을 지칭할 수 있다.
"PD-1 안타고니스트" 는 PD-1 과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단함으로써 PD-1 경로를 억제하는 작용제를 지칭한다. 바람직하게는, PD-1 안타고니스트는 항체이다. 보다 바람직하게는, PD-1 안타고니스트는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체이다. 가장 바람직하게는, PD-1 안타고니스트는 아벨루맙이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "PD-L1" 발현은 세포 표면 상에서 PD-L1 단백질의 또는 세포 또는 조직 내에서 PD-L1 mRNA 의 임의의 검출가능한 수준의 발현을 의미한다. PD-L1 단백질 발현은 종양 조직 절편의 IHC 어세이에서 진단적 PD-L1 항체를 사용하여, 또는 유세포 분석법에 의해 검출될 수 있다. 대안적으로, 종양 세포에 의한 PD-L1 단백질 발현은 PD-L1 에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항체 단편, 아피바디 등) 를 사용하여 PET 영상화에 의해 검출될 수 있다. PD-L1 mRNA 발현의 검출 및 측정 기법은 RT-PCR 및 실시간 정량적 RT-PCR 을 포함한다.
"PD-L1 양성" 암성 질환을 포함하는 "PD-L1 양성" 암은 그의 세포 표면에 존재하는 PD-L1 을 갖는 세포를 포함하는 것이다. 용어 "PD-L1 양성" 은 또한, 항-PD-L1 항체가 상기 항-PD-L1 항체의 PD-L1 에 대한 결합에 의해 매개된 치료 효과를 갖도록 그의 세포 표면에서 충분한 수준의 PD-L1 을 생성하는 암을 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한" 은 물질 또는 조성물이 포유동물의 치료에 화학적 및/또는 독성적으로 적합해야 함을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 아쥬반트" 는 항원에 대한 신체의 면역 반응을 증진시키는 임의의 및 모든 물질을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 아쥬반트의 비제한적인 예는: 알룸 (Alum), 프로인트 불완전 아쥬반트, MF59, 폴리(I:C) 와 같은 dsRNA 의 합성 유사체, 박테리아 LPS, 박테리아 플라젤린, 이미다졸퀴놀린, 특이적 CpG 모티프를 함유하는 올리고데옥시뉴클레오티드, 박테리아 세포 벽의 단편 예컨대 뮤라밀 디펩티드 및 Quil-A®.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 희석제" 는 약학적 투여와 양립가능한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅물, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제를 포함한다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 이용된 투약량 및 농도에서 수령체에게 무독성이며, 본 발명의 범주를 제한함이 없이, 추가의 완충제; 보존제; 조용매; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 산화방지제; EDTA 와 같은 킬레이트제; 금속 복합체 (예를 들어, Zn-단백질 복합체); 폴리에스테르와 같은 생분해성 중합체; 소듐, 다가 당 알코올과 같은 염-형성 반대이온; 알라닌, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 류신, 2-페닐알라닌, 글루탐산 및 트레오닌과 같은 아미노산; 락티톨, 스타키오스, 만노오스, 소르보오스, 자일로오스, 리보오스, 리비톨, 미오이니시토오스, 미오이니시톨, 갈락토오스, 갈락티톨, 글리세롤, 시클리톨 (예를 들어, 이노시톨), 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유기 당 또는 당 알코올; 우레아, 글루타티온, 티오아세트산, 소듐 티오글리콜레이트, 티오글리세롤, [알파]-모노티오글리세롤 및 소듐 티오 술페이트와 같은 황 함유 환원제; 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 다른 면역글로불린과 같은 저분자량 단백질; 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체를 포함한다. 다른 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제, 예컨대 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)] 에 기재된 것들이 또한 본원에 기재된 약학 조성물에 포함될 수 있으며, 단, 이들은 약학 조성물의 원하는 특성에 악영향을 미치지 않는다.
분자의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 분자의 염 형태를 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 또 다른 분자의 포함을 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 그 구조 내에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우, 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 인산 등으로, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 히드록시드 또는 알칼리 토금속 히드록시드 등으로 처리하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 소듐, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"백금화제" 는 그 중에서도 DNA 에 공유 결합하고 DNA 가닥에 교차 연결되어 DNA 합성 및 기능의 억제 뿐만 아니라 전사의 억제를 초래하는 알킬화제이다. 백금화제는 임의의 백금-기반 화학요법제일 수 있다. 일부 구현예에서, 백금화제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 로바플라틴, 트리플라틴, 테트라니트레이트, 헵타플라틴, 피코플라틴, ProLindac (CAS 번호 674289-90-8), 리포플라틴 (시스플라틴의 리포좀 캡슐화된 형태), 아로플라틴 및 사트라플라틴에서 선택된다.
"재발성" 암은 수술과 같은 초기 치료요법에 대한 반응 후, 초기 위치 또는 먼 위치에서 재성장하는 것이다. 국소 "재발성" 암은 이전에 치료한 암과 동일한 장소에서 치료 후 재현되는 암이다.
증상 또는 증상들 (및 이 어구의 문법적 등가물) 의 "감소" 는 증상(들) 의 중증도 또는 빈도의 감소, 또는 증상(들) 의 제거를 지칭한다.
"혈청" 은 응고된 혈액으로부터 분리될 수 있는 투명한 액체를 지칭한다. 혈청은 혈장과 상이하며, 적혈구 및 백혈구 및 혈소판을 함유하는 정상 비응고 혈액의 액체 부분이다. 혈청은 혈액 세포 (혈청은 백혈구 또는 적혈구를 함유하지 않음) 도, 응고 인자도 아닌 성분이다. 이는 혈전의 형성에 도움을 주는 피브리노겐을 포함하지 않는 혈장이다. 이는 혈청과 혈장 사이의 차이를 만드는 것은 응고이다.
"sFv" 또는 "scFv" 로도 축약되는 "단일-사슬 Fv" 는 단일 폴리펩티드 사슬에 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 바람직하게는, sFv 폴리펩티드는 sFv 가 항원 결합을 위한 바람직한 구조를 형성할 수 있게 하는 VH 와 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. sFv 의 검토를 위해서는, 예를 들어 [Pluckthun (1994), In: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore (eds.), Springer-Verlag, New York, pp. 269] 를 참조한다.
"지속 반응" 은 치료제, 또는 본원에 기재된 조합 치료요법을 사용한 치료의 중단 후의 지속되는 치료 효과를 의미한다. 일부 구현예에서, 지속 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일하거나, 치료 지속기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3 배 더 긴 지속시간을 갖는다.
"전신" 치료는 약물 성분이 혈류를 타고 이동하여, 신체 모든 세포에 닿아 영향을 주는 치료이다.
본 발명의 각 경우에, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 또는 백금화제의 "치료적 유효량" 은, 암에 걸린 환자에게 투여될 때, 의도된 치료 효과, 예를 들어, 환자에서 암의 하나 이상의 징후의 경감, 향상, 완화 또는 제거, 또는 암 환자의 치료 과정에서의 임의의 다른 임상 결과를 가질, 필요한 투약량 및 시간 기간에 유효한 양을 지칭한다. 치료 효과는 반드시 1 회 용량의 투여에 의해 발생하는 것은 아니며, 일련의 용량 투여 후에야 발생할 수 있다. 따라서, 치료적 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 이러한 치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서의 원하는 반응을 이끌어내는 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 또는 백금화제의 능력과 같은 인자에 따라 가변적일 수 있다. 치료적 유효량은 또한 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 또는 백금화제의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 큰 것을 말한다.
병상 또는 환자를 "치료하는" 또는 "이의 치료" 는 임상적 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위해 단계를 취하는 것을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과는 암의 하나 이상의 증상의 경감, 향상; 질환 정도의 감소; 질환 진행의 지연 또는 둔화; 질환 상태의 향상, 완화 또는 안정화; 또는 다른 유익한 결과를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. "치료하는" 또는 "치료" 에 대한 언급이 병상의 확립된 증상의 경감 뿐만 아니라 예방을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 상태, 장애 또는 병상을 "치료하는" 또는 이의 "치료" 는: (1) 상태, 장애 또는 병상을 겪을 수 있거나 그에 취약하지만 아직까지 상태, 장애 또는 병상의 임상 또는 준임상 증상을 경험하거나 나타내지 않은 대상체에서 발달되는 상태, 장애 또는 병상의 임상 증상의 출현을 방지 또는 지연시키는 것, (2) 상태, 장애 또는 병상을 억제하는 것, 즉, 질환 또는 이의 재발 (유지 치료의 경우) 또는 이의 적어도 하나의 임상 또는 준임상 증상의 발달을 저지, 감소 또는 지연시키는 것, 또는 (3) 질환을 경감 또는 약화시키는 것, 즉, 상태, 장애 또는 병상 또는 그의 임상 또는 준임상 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
암으로 진단된, 또는 암에 걸린 것으로 의심되는 대상체에 적용될 때의 "종양" 은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적 악성 신생물 또는 조직 종괴를 지칭하고, 원발성 종양 및 2차 신생물을 포함한다. 고형 종양은 통상적으로 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장 또는 종괴이다. 고형 종양의 상이한 유형은 이들을 형성하는 세포 유형에 대해 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종, 및 림프종이다. 백혈병 (혈액의 암) 은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "단위 투약 형태" 는, 치료하고자 하는 대상체에게 적절한 치료 제형의 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 1 일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 대상체 또는 유기체에 대한 특정한 유효 용량 수준은, 치료하고자 하는 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 활성제의 활성; 이용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특정 활성제의 투여 시간, 및 배출 속도; 치료의 지속기간; 이용되는 특정 화합물(들)과 조합으로 또는 우연의 일치로 사용되는 약물 및/또는 추가적인 치료요법, 및 의학 분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함하는, 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.
"가변" 은 가변 도메인의 특정 세그먼트가 항체 중 서열에 있어서 광범위하게 상이하다는 점을 지칭한다. V 도메인은 항원 결합을 매개하며 그의 특정 항원에 대한 특정 항체의 특이도를 규정한다. 그러나, 가변성은 가변 도메인의 전체 스팬 (span) 에 걸쳐 고르게 분포되지 않는다. 대신에, 이는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 모두에서 과가변부 (HVR) 로 불리는 3 개 세그먼트에 집중된다. 가변 도메인의 보다 크게 보존된 부위는 골격부 (FR) 로 불린다. 원상태 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인 각각은 3 개의 HVR 에 의해 연결된, 대체로 베타-시트 구성을 차용하는 4 개의 FR 부위를 포함하여, 이는 베타-시트 구조를 연결하는, 그리고 일부 경우에서 베타-시트 구조의 일부를 형성하는 루프를 형성한다. 각 사슬에서의 HVR 은 FR 부위와 아주 근접하여, 다른 사슬로부터의 HVR 과 함께 고정되어, 항체의 항원 결합 위치 형성에 기여한다 (Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5th edition, National Institute of Health, Bethesda, MD 참조). 불변 도메인은 항원에 대한 항체의 결합에 있어서 직접적으로 관여하지 않으나, 다양한 효과기 기능, 예컨대 항체-의존적 세포 독성에서의 항체 참여를 나타낸다.
항체의 "가변부" 또는 "가변 도메인" 은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단 도메인을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 "VH" 및 "VL" 로 지칭될 수 있다. 이들 도메인은 일반적으로 항체의 가장 가변적인 부분 (동일 클래스의 다른 항체에 관하여) 이며 항원 결합 위치를 함유한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 복수의 아이템, 구조 요소, 조성 요소 및/또는 물질은 편의상 공통 리스트에 제시될 수 있다. 그러나, 이러한 리스트는 리스트의 각 멤버가 개별적으로 별개의 고유한 멤버로서 식별되는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 그러한 리스트의 개별 멤버는, 반대되는 표시 없이 공통 그룹에서의 이들의 표시에 단독으로 기반하여 동일한 리스트의 임의의 다른 멤버와 실질적으로 동등한 것으로 해석되어서는 안 된다.
농도, 양 및 기타 수치 데이터는 본원에서 범위 포맷으로 표현되거나 제시될 수 있다. 이러한 범위 포맷은 단지 편리성 및 간결성을 위해 사용되므로, 범위의 한계로서 명시적으로 인용된 수치 값을 포함할 뿐만 아니라, 각각의 수치 및 하위-범위가 명시적으로 인용된 것처럼 그 범위 내에 포함되는 모든 개별 수치 값 또는 하위-범위를 포함하도록 유연하게 해석되어야 한다. 예시로서, "약 1 내지 약 5" 의 수치 범위는 명시적으로 언급된 약 1 내지 약 5 의 값 뿐만 아니라, 표시된 범위 내의 개별 값 및 하위-범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 이러한 수치 범위에 포함되는 것은 2, 3, 및 4 와 같은 개별 값 및 1-3, 2-4, 및 3-5 등과 같은 하위-범위, 뿐만 아니라 개별적으로 1, 2, 3, 4, 및 5 이다. 이러한 원리는 하나의 수치 값만을 최소값 또는 최대값으로 인용하는 범위에 대해서도 마찬가지이다. 또한, 이러한 해석은 범위의 폭 또는 서술되는 특성에 관계없이 적용되어야 한다.
축약어
상세한 설명에서 사용된 일부 축약어는 하기를 포함한다:
ADCC: 항체-의존적 세포-매개 세포독성
ATR: 모세혈관확장성운동실조 및 RAD3-관련 단백질
BID: 1 일 2 회
CDR: 상보성 결정 부위
CRC: 결장직장암
CRT: 화학방사선요법
CT: 화학요법
DNA: 데옥시리보핵산
DSB: 이중 가닥 파단
Ig: 면역글로불린
IHC: 면역조직화학
IV: 정맥내
mCRC: 전이성 결장직장암
MSI-H: 현미부수체 상태 불안정 고
MSI-L: 현미부수체 상태 불안정 저
MSS: 현미부수체 상태 안정
NK: 자연 살해
NSCLC: 비-소세포 폐암
OS: 전체 생존율
PARPi: 폴리 (ADP-리보오스) 폴리머라아제 (PARP) 의 억제제
PD-1: 프로그램된 사멸 1
PD-L1: 프로그램된 사멸 리간드 1
PFS: 무진행 생존율
QD: 1 일 1 회
QID: 1 일 4 회
Q2W: 2 주 마다
Q3W: 3 주 마다
RNA: 리보핵산
RR: 상대 위험도
RT: 방사선요법
SCCHN: 두경부의 편평 세포 암종
SCLC: 소세포 폐암
SoC: 치료 기준
TID: 1 일 3 회
TR: 종양 반응
TTP: 종양 진행 시간
TTR: 종양 재발 시간
서술적 구현예
임의의 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 종양을 백금화제 및 ATR 억제제로 처리하는 것이 PD-1 안타고니스트, 예컨대 SEQ ID NO: 1, 2 및 3 의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 상보성 결정 부위를 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6 의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 상보성 결정 부위를 포함하는 경쇄를 포함하는 항-PD-L1 항체를 이용한 치료에 대해 종양을 감작화한다고 가정한다. PD-1 과 PD-L1 사이의 상호작용의 억제는 T-세포 반응을 증진시키고 임상적 항종양 활성을 매개한다. PD-1 은 활성화된 T 세포에 의해 발현되는 핵심 면역 체크포인트 수용체이며, 이는 면역억제를 매개하고 말초 조직에서 주로 기능하고, 여기서 T 세포는 종양 세포, 기질 세포, 또는 둘 모두에 의해 발현되는 면역억제 PD-1 리간드 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC) 를 조우할 수 있다.
본 발명은 PD-1 안타고니스트, 백금화제 및 ATR 억제제에 대한 조합 이점의 발견으로부터 부분적으로 발생하였다. 놀랍게도, 본 발명의 3중 조합은 백금화제 및 ATR 억제제만으로의 조합된 처리보다 우수한 것으로 나타났다. 예를 들어, 3중 조합은 마우스 종양 모델에서 생존을 더욱 증가시켰다. 강화 작용은 부가적일 수 있거나, 상승작용적일 수 있다. 조합 치료요법의 강화 효과는 적어도 부가적이다. 본 발명자들은 조합의 강화 효과가 마우스 모델에서 상승작용적이라는 것을 보여주었다 (예를 들어, 도 6 참조). 또한, 초기 결과는 조합 치료요법이 잘 용인됨을 나타낸다 (도 4, 7, 10 참조).
따라서 한 양태에서, 본 발명은 PD-1 안타고니스트, 백금화제 및 ATR 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 PD-1 안타고니스트, 백금화제 및 ATR 억제제를 제공한다. 유사하게, 본 발명은 PD-1 안타고니스트, 백금화제 및 ATR 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에서의 조합물의 용도를 제공한다. 유사하게, 본 발명은 PD-1 안타고니스트, 백금화제 및 ATR 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암 치료를 위한 약제의 제조를 위한 PD-1 안타고니스트, 백금화제 및 ATR 억제제의 용도를 제공한다. 마찬가지로, 본 발명은 3 가지 화합물 모두를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암 치료를 위한 약제의 제조를 위한 이들 3 가지 화합물 중 임의의 것의 용도를 제공한다.
본 발명의 모든 구현예에서, PD-1 안타고니스트, 백금화제 및 ATR 억제제의 치료적 유효량이 적용됨을 이해해야 한다.
바람직한 구현예에서, PD-1 안타고니스트는 항-PD-L1 항체, 보다 바람직하게는, SEQ ID NO: 1, 2 및 3 의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 상보성 결정 부위를 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6 의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 상보성 결정 부위를 포함하는 경쇄를 포함하는 항-PD-L1 항체이다.
한 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 단일클론 항체이다. 한 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 항체-의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC) 을 발휘한다. 한 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 인간 또는 인간화 항체이다. 한 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 단리된 항체이다. 다양한 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 상기 정의한 바와 같은 전술한 특성 중 하나 이상의 조합을 특징으로 한다.
다양한 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다. 아벨루맙 (예전에 MSB0010718C 로 지정) 은 면역글로불린 (Ig) G1 동형의 완전 인간 단일클론 항체이다 (예를 들어, WO 2013/079174 참조). 아벨루맙은 PD-L1 에 선택적으로 결합하며 PD-1 과의 그의 상호작용을 경쟁적으로 차단한다. 작용 메커니즘은 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제 및 자연 살해 (NK)-기반 항체-의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC) 에 의존한다 (예를 들어, Boyerinas et al. (2015) Cancer Immunol Res 3: 1148 참조). T-세포를 표적화하는 항-PD-1 항체와 비교하여, 아벨루맙은 종양 세포를 표적화하고, 따라서 PD-L1 의 봉쇄가 PD-L2/PD-1 경로를 온전하게 남겨 말초 자가-내성을 촉진함에 따라, 자가면역-관련 안전성 사안의 더 낮은 위험성을 비롯한 보다 적은 부작용을 갖는 것으로 예상된다 (예를 들어, Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2(3): 261 참조).
아벨루맙, 그의 서열 및 다수의 그의 특성은 WO 2013/079174 에 기재되고 있으며, 여기서 이는 본 특허 출원의 도 1 (SEQ ID NO: 7) 및 도 2 (SEQ ID NO: 9) 에서 나타낸 바와 같이 SEQ ID NO: 32 및 33 에 따른 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 A09-246-2 로 지정된다. 이는 자주 관찰되나, 항체 생성 동안 중쇄의 C-말단 리신 (K) 이 절단된다. 이러한 변형은 항체-항원 결합에 영향을 갖지 않는다. 따라서, 일부 구현예에서 아벨루맙의 중쇄 서열의 C-말단 리신 (K) 은 부재한다. C-말단 리신이 없는 아벨루맙의 중쇄 서열은 도 1B (SEQ ID NO: 8) 에 나타나 있는 반면, 도 1A (SEQ ID NO: 7) 는 아벨루맙의 전장 중쇄 서열을 나타낸다. 또한, WO 2013/079174 에서 나타낸 바와 같이, 아벨루맙의 특성 중 하나는 항체-의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC) 을 발휘하고 이로써 어떠한 유의미한 독성도 나타내지 않고 그의 용해를 유도하여 PD-L1 포함 종양 세포에 직접 작용하는 그의 능력이다. 바람직한 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 도 1A 또는 1B (SEQ ID NO: 7 또는 8), 및 도 2 (SEQ ID NO: 9) 에 나타낸 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 아벨루맙, 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 양태에서, ATR 억제제는 식 A-I 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며:
Figure pct00002
식 중에서:
R1 은 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로는 또 다른 고리와 융합하여 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 0-6 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 각각의 R1 은 1-5 개의 J1 기로 임의 치환되고;
R2 는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 0-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로는 또 다른 고리와 융합하여 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 각각의 R2 는 1-5 개의 J2 기로 임의 치환되고;
L 은 -C(O)NH- 또는 -C(O)N(C1-6알킬)- 이고;
n 은 0 또는 1 이고;
각각의 J1 및 J2 는 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -V1-R, 또는 -(V2)m-Q 이고;
V1 은 C-1- 10지방족 사슬이고, 여기서 0-3 개의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 O, NR", S, C(O), S(O) 또는 S(O)2 로 대체되고; V1 은 1-6 회 발생의 JV1 로 임의 치환되고;
V2 는 C1- 10지방족 사슬이고, 여기서 0-3 개의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 O, NR", S, C(O), S(O) 또는 S(O)2 로 대체되고; V2 는 1-6 회 발생의 JV2 로 임의 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Q 는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-8 원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 0-6 개의 헤테로원자를 갖는 9-10 원 포화 또는 불포화 바이시클릭 고리이고; 각각의 Q 는 0-5 개의 JQ 로 임의 치환되고;
각각의 JV1 또는 JV2 는 독립적으로 할로겐, CN, NH2, NO2, C1- 4지방족, NH(C1- 4지방족), N(C1- 4지방족)2, OH, O(C1- 4지방족), CO2H, CO2(C1- 4지방족), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4지방족), C(O)N(C1- 4지방족)2, NHCO(C1- 4지방족), N(C1-4지방족)CO(C1-4지방족), SO2(C1- 4지방족), NHSO2(C1- 4지방족) 또는 N(C1-4지방족)SO2(C1-4지방족) 이고, 상기 C1-4-지방족은 할로로 임의 치환되고;
R 은 H 또는 C1- 6지방족이고, 여기서 상기 C1- 6지방족은 1-4 회 발생의 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1- 4지방족)2, 할로겐, C1- 4지방족, OH, O(C1- 4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1- 4지방족), CO(C1- 4지방족), O(할로C1 - 4지방족) 또는 할로C1 - 4지방족으로 임의 치환되고;
각각의 JQ 는 독립적으로 할로, 옥소, CN, NO2, X-R 또는 -(X)p-Q4 이고;
p 는 0 또는 1 이고;
X 는 C1- 10지방족이고, 여기서 상기 C1- 6지방족의 1-3 개의 메틸렌 단위는 -NR, -O-, -S-, C(O), S(O)2 또는 S(O) 로 임의 대체되고; X 는 임의로 및 독립적으로 1-4 회 발생의 NH2, NH(C1- 4지방족), N(C1- 4지방족)2, 할로겐, C1- 4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO(C1- 4지방족), CO2H, CO2(C1- 4지방족), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4지방족), C(O)N(C1-4지방족)2, SO(C1-4지방족), SO2(C1-4지방족), SO2NH(C1-4지방족), SO2N(C1-4지방족)2, NHC(O)(C1-4지방족), N(C1-4지방족)C(O)(C1-4지방족) 으로 치환되고, 상기 C1-4지방족은 1-3 회 발생의 할로로 임의 치환되고;
Q4 는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-8 원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 0-6 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 포화 또는 불포화 바이시클릭 고리이고; 각각의 Q4 는 1-5 개의 JQ4 로 임의 치환되고;
JQ4 는 할로, CN 또는 C1- 4알킬이고, 여기서 2 개 이하의 메틸렌 단위는 O, NR*, S, C(O), S(O) 또는 S(O)2 로 임의 대체되고;
R 은 H 또는 C1- 4알킬이고, 여기서 상기 C1- 4알킬은 1-4 개의 할로로 임의 치환되고;
R" 및 R* 은 각각 독립적으로 H, C1- 4알킬이거나 부재하고; 상기 C1- 4알킬은 1-4 개의 할로로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, L 은 -C(O)NH- 이고; R1 및 R2 는 페닐이다.
또 다른 구현예에서, ATR 억제제는 식 A-I- a 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며:
Figure pct00003
식 중에서:
고리 A 는
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이고,
J5o 는 H, F, Cl, C1- 4지방족, O(C1- 3지방족) 또는 OH 이고;
J5p 는
Figure pct00006
이고;
J5p1 은 H, C1- 4지방족, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐이고; 여기서 J5p1 은 1-2 회 발생의 OH 또는 할로로 임의 치환되고;
J5p2 는 H, 메틸, 에틸, CH2F, CF3 또는 CH2OH 이고;
J2o 는 H, CN 또는 SO2CH3 이고;
J2m 은 H, F, Cl 또는 메틸이고;
J2p 는 -SO2(C1- 6알킬), -SO2(C3- 6시클로알킬), -SO2(4-6 원 헤테로시클릴), -SO2(C1-4알킬)N(C1-4알킬)2 또는 -SO2(C1- 4알킬)-(4-6 원 헤테로시클릴) 이고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 헤테로원자를 함유하고; 상기 J2p 는 1-3 회 발생의 할로, OH 또는 O(C1-4알킬) 로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 A 는
Figure pct00007
이다.
다른 구현예에서, 고리 A 는
Figure pct00008
이다.
일부 바람직한 구현예에서, ATR 억제제는 하기 식으로 나타내는 화합물 (화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00009
화합물 1 은 또한 3-[3-(4-메틸아미노메틸-페닐)-이속사졸-5-일]-5-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피라진-2-일아민으로도 지칭된다.
또 다른 양태에서, ATR 억제제는 식 A-II 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체로 나타내며:
Figure pct00010
식 중에서:
R10 은 플루오로, 클로로 또는 -C(J10)2CN 에서 선택되고;
J10 은 독립적으로 H 또는 C1- 2알킬이거나;
2 회 발생의 J10 은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3-4 원 임의 치환된 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R20 은 H, 할로, -CN, NH2, 0-3 회 발생의 플루오로로 임의 치환된 C1- 2알킬; 또는 C1- 3지방족 사슬이고, 여기서 지방족 사슬의 2 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NRa-, -C(O)- 또는 -S(O)z 로 임의 대체되고;
R3 은 H, 할로, 1-3 회 발생의 할로로 임의 치환된 C1- 4알킬, C3- 4시클로알킬, -CN, 또는 C1- 3지방족사슬이고, 여기서 지방족 사슬의 2 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NRa-, -C(O)- 또는 -S(O)z 로 임의 대체되고;
R4 는 Q1 또는 C1- 10지방족 사슬이고, 여기서 지방족 사슬의 4 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NRa-, -C(O)- 또는 -S(O)z- 로 임의 대체되고; 각각의 R4 는 0-5 회 발생의 JQ1 로 임의 치환되거나;
R3 및 R4 는 이들이 결합하는 원자와 함께, 5-6 원 방향족 또는 비-방향족 고리 (산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 가짐) 를 형성하고; R3 및 R4 에 의해 형성된 고리는 0-3 회 발생의 JZ 로 임의 치환되고;
Q1 은 3-7 원 전체 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노시클릭 고리 (3-7 원 고리는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-3 개의 헤테로원자를 가짐); 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-5 개의 헤테로원자를 갖는 7-12 원 전체 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이시클릭 고리이고;
JZ 는 독립적으로 C1- 6지방족, =O, 할로 또는
Figure pct00011
O 이고;
JQ1 은 독립적으로 -CN, 할로, =O, Q2 또는 C1- 8지방족 사슬이고, 여기서 지방족 사슬의 3 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NRa-, -C(O)- 또는 -S(O)z- 에 의해 임의 대체되고; 각 발생의 JQ1 은 0-3 회 발생의 JR 에 의해 임의 치환되거나;
동일한 원자 상의 2 회 발생의 JQ1 은 이들이 연결되는 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 고리를 형성하고; 여기서 2 회 발생의 JQ1 에 의해 형성된 고리는 0-3 회 발생의 JX 에 의해 임의 치환되거나;
2 회 발생의 JQ1 은 Q1 과 함께, 6-10 원 포화 또는 부분 불포화 브릿지연결된 (bridged) 고리계를 형성하고;
Q2 는 산소, 질소 또는 황에서 선택되는 0-3 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 전체 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노시클릭 고리; 또는 산소, 질소 또는 황에서 선택되는 0-5 개의 헤테로원자를 갖는 7-12 원 전체 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이시클릭 고리에서 독립적으로 선택되고;
JR 은 독립적으로 -CN, 할로, =O,
Figure pct00012
O; Q3, 또는 C1- 6지방족 사슬이고, 여기서 지방족 사슬의 3 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NRa-, -C(O)- 또는 -S(O)z- 로 임의 대체되고; 각각의 JR 은 0-3 회 발생의 JT 로 임의 치환되거나;
동일한 원자 상의 2 회 발생의 JR 은 이들이 연결되는 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 고리를 형성하고; 2 회 발생의 JR 에 의해 형성된 고리는 0-3 회 발생의 JX 로 임의 치환되거나;
2 회 발생의 JR 은 Q2 와 함께, 6-10 원 포화 또는 부분 불포화 브릿지연결된 고리계를 형성하고;
Q3 은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-3 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 전체 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노시클릭 고리; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-5 개의 헤테로원자를 갖는 7-12 원 전체 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이시클릭 고리이고;
JX 는 독립적으로 -CN, =O, 할로, 또는 C1- 4지방족 사슬이고, 여기서 지방족 사슬의 2 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NRa-, -C(O)- 또는 -S(O)z- 로 임의 대체되고;
JT 는 독립적으로 할로, -CN,
Figure pct00013
O; =O, -OH, C1- 6지방족 사슬 (여기서 지방족 사슬의 2 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NRa-, -C(O)- 또는 -S(O)z- 로 임의 대체됨); 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 비-방향족 고리이고; 각 발생의 JT 는 0-3 회 발생의 JM 으로 임의 치환되거나;
동일한 원자 상의 2 회 발생의 JT 는 이들이 연결되는 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 고리를 형성하거나;
2 회 발생의 JT 는 Q3 과 함께, 6-10 원 포화 또는 부분 불포화 브릿지연결 고리계를 형성하고;
JM 은 독립적으로 할로 또는 C1- 6지방족이고;
z 는 0, 1 또는 2 이고;
Ra 는 독립적으로 H 또는 C1- 4지방족이다.
일부 구현예에서, R10 및 R3 은 플루오로이다.
다른 구현예에서, R4 는 Q1 이다.
다른 구현예에서, Q1 은 독립적으로 피페리디닐 및 이미다졸릴이다.
또 다른 구현예에서, ATR 억제제는 식 A-II-a 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 나타내며:
Figure pct00014
식 중에서:
R10 은 플루오로, 클로로 또는 -C(J10)2CN 이고;
J10 은 독립적으로 H 또는 C1- 2알킬이거나;
2 회 발생의 J10 은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 3-4 원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R3 은 H; 클로로; 플루오로; 1-3 회 발생의 할로로 임의 치환된 C1- 4알킬; C3-4시클로알킬; -CN; 또는 C1- 3지방족 사슬이고, 여기서 지방족 사슬의 2 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NRa-, -C(O)- 또는 -S(O)z 로 임의 대체되고;
L1 은 H; 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 방향족 또는 비-방향족 고리; 또는 C1- 6지방족 사슬이고, 여기서 지방족 사슬의 2 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NRa-, -C(O)- 또는 -S(O)z 로 임의 대체되고; 각각의 L1 은 C1- 4지방족; -CN; 할로; -OH; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 비-방향족 고리로 임의 치환되고;
L2 는 H; 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 방향족 또는 비-방향족 고리; 또는 C1- 6지방족 사슬이고, 여기서 지방족 사슬의 2 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NRa-, -C(O)- 또는 -S(O)z 로 임의 대체되고; 각각의 L2 는 C1- 4지방족; -CN; 할로; -OH; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 비-방향족 고리로 임의 치환되거나;
L1 및 L2 는 이들이 부착되는 질소와 함께 고리 D 를 형성하고; 고리 D 는 0-5 회 발생의 JG 로 임의 치환되고;
L3 은 H, C1- 3지방족 또는 CN 이고;
고리 D 는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릴 고리; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 7-12 원 전체 포화 또는 부분 불포화 바이시클릭 고리이고;
JG 는 독립적으로 할로; -CN; -N(R°)2;
Figure pct00015
O; 3-6 원 카르보시클릴; 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 헤테로시클릴; 또는 C1- 4알킬 사슬이고, 여기서 알킬 사슬의 2 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NRa-, -C(O)- 또는 -S(O)z 로 임의 대체되고; 각각의 JG 는 0-2 회 발생의 JK 로 임의 치환되거나;
동일한 원자 상의 2 회 발생의 JG 는 이들이 연결되는 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 고리를 형성하거나;
2 회 발생의 JG 는 고리 D 와 함께, 6-10 원 포화 또는 부분 불포화 브릿지연결된 고리계를 형성하고;
JK 는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 방향족 또는 비-방향족 고리이고;
z 는 0, 1 또는 2 이고;
Ra 및 R° 은 독립적으로 H 또는 C1- 4알킬이다.
또 다른 구현예에서, R10 및 R3 은 플루오로이다.
다른 바람직한 구현예에서, ATR 억제제는 하기 식으로 나타내는 화합물 (화합물 2) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00016
.
화합물 2 는 또한 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-{4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카르보닐]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드로도 지칭된다.
일부 바람직한 구현예에서, ATR 억제제는 하기 식으로 나타내는 화합물 (화합물 3) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00017
.
화합물 3 은 또한 2-아미노-6-플루오로-N-[5-플루오로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드로도 지칭된다.
또 다른 바람직한 ATR 억제제는 세랄라세르팁 (CAS 등록 번호 1352226-88-0) 로도 공지되어 있는 AZD6738, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 이는 화학식 4-{4-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(S-메틸술폰이미도일)시클로프로필]피리미딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 가지며 하기 식 (화합물 4) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타낸다:
Figure pct00018
.
또 다른 바람직한 ATR 억제제는 화학식 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘을 가지며 하기 식 (화합물 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타낸다:
Figure pct00019
.
일부 구현예에서, ATR 억제제는 하기 군:
Figure pct00020
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택된다.
또 다른 구현예에서, 화합물은 WO 2013/049726, WO 2013/152298, WO 2013/049859, US-2013-0089625, US-2013-0115312, US-2014-0107093, US-2013-0096139, WO 2011/143426, US-2013-0095193, WO 2014/055756, WO 2011/143419, WO 2011/143422, WO 2011/143425, US-2013-0115311, US-2013-0115312, US-2013-0115313, US-2013-0115314, WO 2011/163527, WO 2012/178123, WO 2012/178124, WO 2012/178125, US-2014-0113005, WO2013/049726, WO 2013/071085, WO 2010/071837, WO 2014/089379, WO 2014/143242, WO 2014/143241, WO 2015/084384, WO 2014/143240, WO 2015/187451, WO 2015/085132, WO 2014/062604, WO 2014/143240, WO 2013/071094, WO 2013/071093, WO 2013/071090, WO 2013/071088, WO 2013/049859, WO 2013/049719, WO 2013/049720, WO 2013/049722, WO 2012/138,938, WO 2011/163527, WO 2011/143,423, WO 2011/143,426, WO 2011/143,399 및/또는 WO 2010/054398 에 기재된 화합물에서 선택되는 ATR 억제제이다.
한 양태에서, 백금화제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 로바플라틴, 트리플라틴, 테트라니트레이트, 헵타플라틴, 피코플라틴, ProLindac (CAS 번호 674289-90-8), 리포플라틴 (시스플라틴의 리포좀 캡슐화된 형태), 아로플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어지는 군에서 선택된다. 바람직하게는, 백금화제는 카르보플라틴이다.
한 구현예에서, 본 발명의 치료 조합은 인간 대상체의 치료에 사용된다. 치료 조합을 이용한 치료에서 주로 예상되는 이익은 이들 인간 환자에 대한 위험/이익 비율에 있어서의 이득이다.
한 구현예에서, 암은 PD-L1 양성 암성 질환으로서 식별된다. 약력학적 분석은 PD-L1 의 종양 발현이 치료 효능을 예측할 수 있다는 것을 보여준다. 본 발명에 따르면, 암의 세포의 적어도 0.1% 내지 적어도 10%, 보다 바람직하게는 적어도 0.5% 내지 5%, 가장 바람직하게는 적어도 1% 가 그의 세포 표면에 존재하는 PD-L1 을 갖는 경우, 암은 바람직하게는 PD-L1 양성인 것으로 고려된다. 한 구현예에서, PD-L1 발현은 면역조직화학 (IHC) 에 의해 결정된다. 항-PD-L1 1차 항체를 이용한 면역조직화학은 PD-1 안타고니스트, 예컨대 아벨루맙, ATR 억제제 및 백금화제로 치료된 환자로부터의 포르말린 고정 및 파라핀 포매된 표본의 연속 절단 상에서 수행될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 암은 폐, 두경부, 결장, 요로상피, 전립선, 식도, 방광, 위, 신경내분비계, 중간엽, 유방, 난소, 원발성 복막, 자궁관, 췌장 및 이의 조직학적 아형 (예를 들어, 아데노, 편평, 대 세포) 의 암에서 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 결장직장암 (CRC), 원발성 신경내분비 종양 및 육종에서 선택된다. 바람직한 구현예에서, 암은 난소암, 원발성 복막 암, 자궁관 암, 특히 PARPi-저항성 재발성 암인 것들에서 선택된다.
각종 구현예에서, 본 발명의 치료 조합은 제 1, 제 2, 제 3 또는 그 이후의 치료선으로서 이용된다. 치료선은 환자에 의해 수신된 상이한 약물 또는 다른 치료요법을 이용한 치료의 순서에서 장소를 지칭한다. 제 1 선 치료요법은 먼저 제공된 치료인 반면, 제 2 선 또는 제 3 선 치료요법은 각각 제 1 선 치료요법 후 또는 제 2 선 치료요법 후에 제공된다. 따라서, 제 1 선 치료요법은 질환 또는 병상에 대한 첫 번째 치료이다. 암을 앓는 환자에서, 때때로 1차 치료요법 (primary therapy) 또는 1차 치료 (primary treatment) 로 지칭되는 제 1 선 치료요법은 수술, 화학요법, 방사선요법, 또는 이들 치료요법의 조합일 수 있다. 전형적으로, 환자가 양성 임상 결과를 나타내지 않았거나 단지 제 1 선 또는 제 2 선 치료요법에 대한 하위-임상 반응만을 나타냈거나 양성 임상 반응을 나타내었으나 나중에 재발을 경험했기 때문에, 때때로 초기 양성 반응을 유도하는 초기 치료요법에 대해 저항성이 있는 질환이 환자에게 후속 화학요법 체제 (제 2 선 또는 제 3 선 치료요법) 이 주어진다.
본 발명의 치료 조합에 의해 제공되는 안전성 및 임상적 이익이 확인되는 경우, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제의 이러한 조합은 암 환자에서 제 1 선 세팅을 보장한다. 특히, 조합은 SCLC 광범위 질환 (ED), NSCLC, SCCHN, 난소암, 원발성 복막암 및 자궁관암의 군에서 선택되는 암을 앓고 있는 환자에 대한 새로운 표준 치료법이 될 수 있다.
작용 방식이 ATR 억제제, 백금화제 및 PD-1 안타고니스트 사이에 상이하므로, 증진된 면역-관련 부작용을 가질 가능성은 낮다. 비임상적 결론 또는 공개된 임상 결과에서 중복 면역 특성의 부재는 본 발명의 조합 치료요법이 단독으로 투여될 때 이들 작용제에서 일반적으로 관찰되는 것보다 증진된 부작용을 나타낼 위험성을 낮춘다. 본 발명의 PD-1 안타고니스트, 바람직하게는 아벨루맙, ATR 억제제, 바람직하게는 화합물 1 또는 2, 및 본 발명의 백금화제, 바람직하게는 카르보플라틴에 대한 식별되고 잠재적인 위험성은, 각각의 경우 단일 작용제로서, 조합 치료에 대한 잠재적인 위험성도 나타내는 것으로 고려된다.
본 발명의 치료 조합은 이후의 치료선, 특히 암의 제 2 선 또는 그 이상의 치료에 적용되는 것이 바람직하다. 대상체가 적어도 1 라운드 (round) 의 사전 암 치료요법을 거쳤다면, 치료요법의 사전 수에 대한 제한은 없다. 사전 암 치료요법의 라운드는 예를 들어, 하나 이상의 화학요법제, 방사선요법 또는 화학방사선요법으로 대상체를 치료하기 위한 정의된 일정/단계를 지칭하며, 대상체는 이러한 이전 치료로 실패하였는데 이는 일정보다 앞서 완료되거나 종료되었다. 한 가지 이유는, 암이 저항성이었거나 사전 치료요법에 대해 저항성이 생겼기 때문일 수 있다. 암 환자를 치료하기 위한 현재의 치료 기준 (SoC) 은 종종 독성이고 오래된 화학요법 체제의 투여를 포함한다. SoC 는 삶의 질을 방해할 가능성이 있는 강한 부작용 (예컨대 2차 암) 의 높은 위험성과 관련된다. 한 구현예에서, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제의 조합은 단일- 및/또는 다중-화학요법, 방사선요법 또는 화학방사선요법에 대해 저항성인 암을 갖는 환자에서 SoC 화학요법보다 효과적이고 더 잘 용인될 수 있다.
바람직한 구현예에서, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제는 암의 제 2 선 또는 그 이상의 치료, 보다 바람직하게는 제 2 선 치료에서 투여된다. 일부 구현예에서, 환자는 PARPi-기반 치료요법을 투여한 후, 그러나 본 발명의 조합의 임의의 약제 투여 전에 재발 또는 진행되었다. 일부 구현예에서, 환자는 이전에 적어도 하나의 PARPi-기반 치료요법 사이클을 겪었다. 일부 구현예에서, 환자는 이전에 적어도 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 PARPi-기반 치료요법 사이클을 겪었다. 일부 구현예에서, PARPi-기반 치료요법은 PARPi-기반 치료요법에도 불구하고 질환이 진행되기 때문에 적어도 하나의 사이클 후에 중단되었다. 일부 구현예에서, PARPi-기반 치료요법은 독성으로 인해 적어도 하나의 사이클 후에 중단되었는데, 여기서 독성은 PARPi-기반 치료요법과 관련된다. 일부 구현예에서, PARPi-기반 치료요법은 PARPi-기반 치료요법에 대한 환자의 내성으로 인해 적어도 하나의 사이클 후에 중단되었다. 보다 바람직한 구현예에서, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제는 PARPi-저항성 재발성 난소암, PARPi-저항성 재발성 자궁관암, PARPi-저항성 재발성 원발성 복막암, 전처리 재발 전이성 NSCLC, 절제불가능 국소 진행 NSCLC, 전처리 SCLC ED, 전신 치료에 부적합한 SCLC, 전처리 재발 (재발성) 또는 전이성 SCCHN, 재조사에 적합한 재발성 SCCHN, 및 전처리 현미부수체 상태 불안정 저 (MSI-L) 또는 현미부수체 상태 안정 (MSS) 전이성 결장직장암 (mCRC) 의 군으로부터 선택된 암의 제 2 선 또는 그 이상의 치료에서 투여된다. SCLC 및 SCCHN 은 특히 전신적으로 전처리된다. MSI-L/MSS mCRC 는 모든 mCRC 의 85% 에서 발생한다.
조합 치료요법에서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 바람직하게는 아벨루맙을 이용하는 일부 구현예에서, 투여 체제는 치료 과정 전체에 걸쳐 항체를 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 mg/kg 의 용량으로 약 14 일 (± 2 일) 또는 약 21 일 (± 2 일) 또는 약 30 일 (± 2 일) 의 간격으로 투여하는 것을 포함할 것이다. 조합 치료요법에서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 바람직하게는 아벨루맙을 이용하는 다른 구현예에서, 투여 체제는 항체를 환자내 용량 단계적 증가 (escalation) 로, 약 0.005 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 의 용량으로 투여하는 것을 포함할 것이다. 다른 단계적으로 증가하는 용량 구현예에서, 용량 사이의 간격은 점진적으로 단축될 것이며, 예를 들어, 제 1 및 제 2 용량 사이에 약 30 일 (± 2 일), 제 2 및 제 3 용량 사이에 약 14 일 (± 2 일) 일 것이다. 특정 구현예에서, 투여 간격은 제 2 용량에 후속적인 용량의 경우에 약 14 일 (± 2 일) 일 것이다. 특정 구현예에서, 대상체에게는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 바람직하게는 아벨루맙을 포함하는 약제의 정맥내 (IV) 주입이 투여될 것이다. 일부 구현예에서, 조합 치료요법에서 이용되는 PD-1 안타고니스트는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 용량으로 정맥내 투여되는 항-PD-L1 항체 아벨루맙이다: 약 1 mg/kg Q2W (Q2W = 2 주 마다 1 회 용량), 약 2 mg/kg Q2W, 약 3 mg/kg Q2W, 약 5 mg/kg Q2W, 약 10 mg/kg Q2W, 약 1 mg/kg Q3W (Q3W = 3 주 마다 1 회 용량), 약 2 mg/kg Q3W, 약 3 mg/kg Q3W, 약 5 mg/kg Q3W, 약 10 mg/kg Q3W 및 약 20 mg/kg Q3W. 일부 구현예에서, 조합 치료요법에서의 PD-1 안타고니스트는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 용량으로 액체 약제로 투여되는 항-PD-L1 항체 아벨루맙이다: 약 1 mg/kg Q2W, 약 2 mg/kg Q2W, 약 3 mg/kg Q2W, 약 5 mg/kg Q2W, 약 10 mg/kg Q2W, 약 1 mg/kg Q3W, 약 2 mg/kg Q3W, 약 3 mg/kg Q3W, 약 5 mg/kg Q3W, 약 10 mg/kg Q3W 및 약 20 mg/kg Q3W. 일부 구현예에서, 치료 사이클은 조합 치료의 제 1 일에 시작하고 2 주 동안 지속된다. 이러한 구현예에서, 조합 치료요법은 바람직하게는 적어도 12 주 (6 사이클 치료), 보다 바람직하게는 적어도 24 주, 보다 더 바람직하게는 환자가 CR 을 달성한 후 적어도 2 주 동안 투여된다.
조합 치료요법에서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 바람직하게는 아벨루맙을 이용하는 일부 구현예에서, 투여 체제는 항체를 약 400-800 mg 고정 용량 (flat dose) Q2W 의 용량으로 투여하는 것을 포함할 것이다. 바람직하게는, 고정 용량 투여 체제는 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg 또는 800 mg 고정 용량 Q2W 이다. 보다 바람직하게는, 고정 투여 체제는 800 mg 고정 용량 Q2W 이다. 조합 치료요법에서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 바람직하게는 아벨루맙을 이용하는 일부 보다 바람직한 구현예에서, 투여 체제는 약 14 일 (± 2 일) 의 간격으로 정맥내 주어진 800 mg 의 고정 용량일 것이다.
조합 치료요법에서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 바람직하게는 아벨루맙을 이용하는 일부 구현예에서, 투여 체제는 항체를 약 800-1600 mg 고정 용량 Q3W 의 용량으로 투여하는 것을 포함할 것이다. 바람직하게는, 고정 투여 체제는 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg 또는 1600 mg 고정 용량 Q3W 이다. 보다 바람직하게는, 고정 투여 체제는 1600 mg 고정 용량 Q3W 이다. 조합 치료요법에서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 바람직하게는 아벨루맙을 이용하는 일부 보다 바람직한 구현예에서, 투여 체제는 약 21 일 (± 2 일) 의 간격으로 정맥내 주어진 1600 mg 의 고정 용량일 것이다.
또 다른 구현예에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 바람직하게는 아벨루맙은 2 주 마다 (Q2W) IV 로 주어질 것이다. 특정 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 2 주 마다 (Q2W) 약 10 mg/kg (체중) 의 용량으로 50-80 분 동안 정맥내 투여된다. 보다 바람직한 구현예에서, 아벨루맙 용량은 2 주 마다 (Q2W) 1-시간 정맥내 주입으로서 투여된 10 mg/kg (체중) 일 것이다. 특정 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 2 주 마다 (Q2W) 약 800 mg 의 고정 용량으로 50-80 분 동안 정맥내 투여된다. 보다 바람직한 구현예에서, 아벨루맙 용량은 2 주 마다 (Q2W) 1-시간 정맥내 주입으로서 투여된 800 mg 일 것이다. 주입 펌프의 위치 간 다양성을 고려하여, 마이너스 10 분 및 플러스 20 분의 시간 윈도우 (time window) 가 허용된다.
약동학 연구는 아벨루맙의 10 ㎎/㎏ 용량이 예측가능한 약동학 프로파일을 갖는 우수한 수용체 점유율을 달성한다는 것을 입증하였다 (예를 들어, Heery et al. (2015) Proc 2015 ASCO Annual Meeting, abstract 3055 참조). 이 용량은 잘 용인되고, 내구성 반응을 포함하는 항종양 활성의 징후가 관찰되었다. 아벨루맙은 행정적인 이유로 각 사이클의 투여 예정일의 최대 3 일 전 또는 후에 투여될 수 있다. 약동학적 시뮬레이션은 또한 이용가능한 체중의 범위에 걸쳐 아벨루맙에 대한 노출이 10 mg/kg Q2W 와 비교하여 800 mg Q2W 로 덜 가변적이라는 것을 제안하였다. 노출은 집단 중앙 가중값 (population median weight) 근처에서 유사하였다. 저체중 대상체는 체중 기반 투여가 사용된 경우 집단의 나머지에 비해 약간 낮은 노출, 및 고정 용량 투여가 적용된 경우 약간 높은 노출로 향하는 경향이 있었다. 이러한 노출 차이의 시사점은 전체 집단에 걸쳐 어떠한 중량으로도 임상적으로 의미있는 것으로 예상되지 않는다. 또한, 800 mg Q2W 투여 체제는 모든 중량 카테고리에서 전체 Q2W 투여 간격에 걸쳐 >95% TO 의 아벨루맙 혈청 농도를 유지하기 위해 필요한 Ctrough >1 mg/mL 를 초래할 것으로 예상된다. 바람직한 구현예에서, 1 시간 IV 주입 Q2W 로서 투여된 800 mg 의 고정 투여 체제가 아벨루맙에 활용될 것이다.
일부 구현예에서, ATR 억제제는 정맥내 또는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, ATR 억제제는 연속 주입에 의해 투여된다. 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 정맥내 투여된다. 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 4, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 조합 치료요법에서 이용되는 ATR 억제제는 약 20 mg/m2 내지 약 300 mg/m2, 약 30 mg/m2 내지 약 240 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 240 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 180 mg/m2, 약 60 mg/m2 내지 약 120 mg/m2, 약 80 mg/m2 내지 약 120 mg/m2, 약 90 mg/m2 내지 약 120 mg/m2, 또는 약 80 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, ATR 억제제는 약 40 mg/m2 내지 약 300 mg/m2 (예를 들어, 약 240 mg/m2) 의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 경우, ATR 억제제는 약 60 mg/m2 내지 약 180 mg/m2 (예를 들어, 120 mg/m2) 의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 경우, ATR 억제제는 약 80 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어, 약 90 mg/m2) 의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, ATR 억제제는 약 40 mg/m2, 약 60 mg/m2, 약 90 mg/m2 또는 약 120 mg/m2 의 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 치료 조합의 ATR 억제제는 약 90 mg/m2 의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, ATR 억제제는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 약 20 mg/m2 내지 약 300 mg/m2, 약 30 mg/m2 내지 약 240 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 240 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 180 mg/m2, 약 60 mg/m2 내지 약 120 mg/m2, 약 80 mg/m2 내지 약 120 mg/m2, 약 90 mg/m2 내지 약 120 mg/m2, 또는 약 80 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 40 mg/m2, 약 60 mg/m2, 약 90 mg/m2 또는 약 120 mg/m2 의 용량으로, 바람직하게는 약 90 mg/m2 의 투약량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재되는 바와 같은 조합 치료요법에서 이용되는 백금화제는 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 백금화제는 약 3 mg/mLㆍ분 내지 약 7 mg/mLㆍ분, 약 3.5 mg/mLㆍ분 내지 약 6 mg/mLㆍ분, 약 4 mg/mLㆍ분 내지 약 6 mg/mLㆍ분, 약 4 mg/mLㆍ분 내지 약 5.5 mg/mLㆍ분, 또는 약 4 mg/mLㆍ분 내지 약 5 mg/mLㆍ분의 표적 AUC 로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 백금화제는 약 3 mg/mLㆍ분 내지 약 6 mg/mLㆍ분의 표적 AUC 로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 백금화제는 약 4 mg/mLㆍ분 내지 약 5 mg/mLㆍ분의 표적 AUC 로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 백금화제는 약 5 mg/mLㆍ분의 표적 AUC 로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표적 AUC" 는 혈장 농도 대 시간 곡선 하의 표적 면적을 지칭한다. 용어 "AUC" 는 혈장 농도 대 시간 곡선 하의 면적을 지칭한다. 카르보플라틴과 같은 특정 백금화제의 투약량은 약물 라벨 정보로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 카르보플라틴 mg 로의 투약량은 환자의 기존 신장 기능 또는 신장 기능과 원하는 혈소판 천저점 (platelet nadir) 을 기반으로 하는 수학적 식에 기반한 표적 AUC 로부터 결정될 수 있다. 하기 나타낸 캘버트 (Calvert) 식은 농도 대 시간 곡선 (mg/mL·분으로의 AUC) 하의 환자의 사구체 여과율 (mL/분으로의 GFR) 및 카르보플라틴 표적 면적을 기반으로 한, 밀리그램으로의 투약량을 계산하는데 사용된다. GFR 은 51Cr-EDTA 제거를 사용하여 측정될 수 있거나, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 추정될 수 있다.
총 용량 (mg) = (표적 AUC) x (GFR + 25)
일부 구현예에서, 카르보플라틴은 약 3 mg/mLㆍ분 내지 약 7 mg/mLㆍ분, 약 3.5 mg/mLㆍ분 내지 약 6 mg/mLㆍ분, 또는 약 4 mg/mLㆍ분 내지 약 5 mg/mLㆍ분의 표적 AUC 로 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 카르보플라틴은 약 5 mg/mLㆍ분의 표적 AUC 로 3 주 마다 1 회 정맥내 투여된다.
특정 구현예에서, 시스플라틴은 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 시스플라틴은 약 1 시간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 투여된다. 특정 구현예에서, 시스플라틴은 약 30 및 약 90 mg/m2, 약 40 및 약 75 mg/m2, 또는 약 60 및 약 90 mg/m2 의 양으로 정맥내 투여된다. 일부 특정 구현예에서, 시스플라틴의 투약량은 40 mg/m2, 60 mg/m2 또는 75 mg/m2 이다. 바람직하게는, 시스플라틴은 75 mg/m2 로 투여된다. 특정 구현예에서, 시스플라틴은 60 분 기간에 걸쳐 약 75 mg/m2 로 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 시스플라틴은 약 75 mg/m2 의 양으로 3 주 마다 1 회 (Q3W) 투여된다.
본원에 기재된 바와 같은 조합 치료요법에 사용하기 위한 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제의 투약량에 대한 상기 언급된 범위의 모든 조합이 가능할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 조합 치료요법에 이용되는 3 가지 화합물의 투여는 편의성 및 순응성을 개선시키기 위해 서로 적응될 수 있다.
예를 들어 일부 구현예에서, 백금화제, 바람직하게는 카르보플라틴은 약 3 mg/mLㆍ분 내지 약 6 mg/mLㆍ분 (예를 들어, 약 4 mg/mLㆍ분 내지 약 6 mg/mLㆍ분, 약 4 mg/mLㆍ분 내지 약 5 mg/mLㆍ분 또는 약 5 mg/mLㆍ분) 의 표적 AUC 로 투여되고, ATR 억제제, 바람직하게는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 20 mg/m2 내지 약 300 mg/m2 (예를 들어, 약 40 mg/m2 내지 약 180 mg/m2, 약 60 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 80 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 40 mg/m2, 약 60 mg/m2 또는 약 90 mg/m2) 의 투약량으로 투여되며, PD-1 안타고니스트, 바람직하게는 아벨루맙은 약 400 mg 내지 약 3200 mg (예를 들어, 약 600 mg 내지 약 2500 mg, 약 800 mg 내지 약 2000 mg, 약 1500 mg 내지 약 1700 mg, 약 800 mg 또는 약 1600 mg) 의 투약량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 조합 치료요법은 약 1600 mg 의 투약량으로 투여된 아벨루맙, 약 5 mg/mLㆍ분의 표적 AUC 로의 투약량으로 투여된 카르보플라틴, 및 약 90 mg/m2 의 투약량으로 투여된 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한다. 일부 구현예에서, 조합 치료요법은 약 1600 mg 의 투약량으로 Q3W 투여된 아벨루맙, 약 5 mg/mLㆍ분의 표적 AUC 로의 투약량으로 Q3W 투여된 카르보플라틴, 및 약 90 mg/m2 의 투약량으로 Q3W 투여된 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한다. 일부 구현예에서, 약 1600 mg 의 투약량의 아벨루맙, 약 5 mg/mLㆍ분의 표적 AUC 로의 투약량의 카르보플라틴, 및 약 90 mg/m2 의 투약량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 모두 각각의 Q3W 사이클의 제 1 일에 투여된다.
일부 구현예에서, 조합 체제는 리드 상 (lead phase), 임의로는 리드 상 완료 후 유지 상 (maintenance phase) 을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 조합 치료는 정의된 치료 기간 (즉, 제 1 상 또는 리드 상) 을 포함한다. 이러한 기간 또는 상의 완료 후, 또 다른 정해진 치료 기간 (즉, 제 2 상 또는 유지 상) 이 뒤따를 수 있다.
특정 구현예에서, 리드 상은 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제로의 조합 치료를 포함하는 반면, 유지 상은 PD-1 안타고니스트로의 단일요법, 보다 바람직하게는 아벨루맙 단일요법을 포함한다.
일부 구현예에서, 예를 들어 6 회 이하 사이클의 리드 상은 약 1600 mg 의 투약량으로 Q3W 투여된 아벨루맙, 약 5 mg/mLㆍ분의 표적 AUC 로의 투약량으로 Q3W 투여된 카르보플라틴, 및 약 90 mg/m2 의 투약량으로 Q3W 투여된 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있고, 이후 800 mg 아벨루맙 Q2W 의 투여를 포함하는 유지 상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 아벨루맙, 카르보플라틴, 및 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 난소암, 자궁관암 또는 원발성 복막암, 바람직하게는 PARPi-저항성 재발성 형태의 치료에 사용되며, 여기서 예를 들어 6 회 이하 사이클의 리드 상은 약 1600 mg 의 투약량으로 Q3W 투여된 아벨루맙, 약 5 mg/mLㆍ분의 표적 AUC 로의 투약량으로 Q3W 투여된 카르보플라틴, 및 약 90 mg/m2 의 투약량으로 Q3W 투여된 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있고, 이후 800 mg 아벨루맙 Q2W 의 투여를 포함하는 유지 상을 포함할 수 있다.
PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 예를 들어, 모두 실질적으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 이들 중 2 개를 실질적으로 동시에 투여한 후, 제 3 의 화합물을 순차적으로 투여할 수 있다. PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제는 별도의 조성물, 제형 또는 단위 투약 형태로 임의의 순서로 환자에게 투여되거나, 2 개 또는 3 개 모두의 화합물이 하나의 조성물, 제형 또는 단위 투약 형태로 함께 투여된다. PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제가 적절한 투약 프로토콜에 따라 임의의 순서로, 동일한 일자에 또는 상이한 일자에 투여된다는 것이 이해될 것이다. 일부 구현예에서, 3 개의 화합물은 각각의 치료 사이클의 연속 3 일에 개별적으로 투여된다. 예를 들어, 조합은 Q3W 로 투여되는데, PD-1 안타고니스트는 제 1 일에 투여되고 ATR 억제제는 제 2 일에 투여되며 백금화제는 제 3 일에 투여된다.
일부 구현예에서, 조합 체제는: (a) 의사의 지시 또는 제어 하에 대상체가 ATR 억제제 및 백금화제를 첫 번째로 수령하기 전에 PD-1 안타고니스트를 받는 단계; 및 (b) 의사의 지시 또는 제어 하에 대상체가 ATR 억제제 및 백금화제를 받는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합 체제는: (a) PD-1 안타고니시트를 자가-투여하도록 대상체를 처방하는 단계; 및 (b) ATR 억제제 및 백금화제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합 체제는 대상체가 ATR 억제제 및 백금화제의 첫 번째 투여 전에 PD-1 안타고니스트를 수령한 후, ATR 억제제 및 백금화제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 조합 체제는: (a) 의사의 지시 또는 제어 하에 대상체가 ATR 억제제를 첫 번째로 수령하기 전에 PD-1 안타고니스트 및 백금화제를 받는 단계; 및 (b) 의사의 지시 또는 제어 하에 대상체가 ATR 억제제를 받는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합 체제는: (a) ATR 억제제를 자가-투여하도록 대상체를 처방하는 단계; 및 (b) PD-1 안타고니스트 및 백금화제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합 체제는 대상체가 PD-1 안타고니스트 및 백금화제의 첫 번째 투여 전에 ATR 억제제를 수령한 후, PD-1 안타고니스트 및 백금화제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 조합 체제는: (a) 의사의 지시 또는 제어 하에 대상체가 PD-1 안타고니스트 및 백금화제를 첫 번째로 수령하기 전에 ATR 억제제를 받는 단계; 및 (b) 의사의 지시 또는 제어 하에 대상체가 PD-1 안타고니스트 및 백금화제를 받는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합 체제는: (a) PD-1 안타고니스트 및 백금화제를 대상체에 투여하는 단계; 및 (b) ATR 억제제를 자가-투여하도록 대상체를 처방하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합 체제는 대상체가 ATR 억제제의 첫 번째 투여 전에 PD-1 안타고니스트 및 백금화제를 수령한 후, ATR 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
환자의 웰빙 (well-being) 을 위해 필요한 병행 치료는 치료 의사의 재량에 의해 주어질 수 있다. 일부 구현예에서, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제는 (추가) 화학요법 (CT), 방사선요법 (RT) 또는 화학요법과 방사선요법 (CRT) 과 조합으로 투여된다. 특정 구현예에서, 화학요법제는 독소루비신, 플루오로우라실, 안트라사이클린 및 이의 조합의 군에서 선택된다.
특정 구현예에서, 환자는 방사선 요법을 추가로 얻는다. 특정 구현예에서, 방사선요법은 약 35-70 Gy / 20-35 분획을 포함한다. 일부 구현예에서, 방사선요법은 1 일 1 회 50-70 Gy 의 총 용량까지 표준 분획 (주 5 일 동안 1.8 내지 2 Gy) 로 주어진다. 한 구현예에서, 감마 나이프 (gamma knife) 뿐만 아니라 정위 방사선요법 (stereotactic radiotherapy) 이 사용된다. 완화 설정에서, 다른 분획화 일정은 또한 예를 들어 5 개 분획에서 25 Gy 또는 10 개 분획에서 30 Gy 로 널리 사용된다. 방사선요법의 경우, 치료 기간은 방사선요법이 주어질 때의 시간 프레임 (time frame) 일 것이다. 이러한 개입은 전자, 광자 및 양성자, 알파-이미터 또는 다른 이온이 주어진 치료, 라디오-뉴클레오티드로의 치료, 예를 들어, 갑상선암을 갖는 환자 뿐만 아니라 붕소 포획 중성자 치료요법으로 치료된 환자에게 주어진 131I 로의 치료에 적용된다.
본 발명의 방법에 따른 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제, 백금화제 및 추가적인 화학요법제는, 상기 언급된 장애의 중증도를 치료 또는 감소시키는데 효과적인 임의의 투여 경로 및 임의의 양을 사용하여 투여된다. 요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 작용제, 이의 투여 방식 등에 따라, 대상체마다 다를 것이다.
약제로서 사용하기 위한 PD-1 안타고니스트, 백금화제 및 ATR 억제제가 또한 본원에 제공된다.
PD-1 안타고니스트, 백금화제 및 ATR 억제제를 포함하는 조합이 또한 제공된다. 약제로서 사용하기 위한 PD-1 안타고니스트, 백금화제 및 ATR 억제제를 포함하는 조합이 또한 제공된다. 암의 치료에서 사용하기 위한 PD-1 안타고니스트, 백금화제 및 ATR 억제제를 포함하는 조합이 또한 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 PD-1 안타고니스트, 백금화제 및 ATR 억제제를 선전하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 채취한 샘플에서 PD-L1 발현을 기반으로 하여 일부 경우에 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 조합의 사용을 표적 대상자에게 촉진하는 것을 포함한다. 촉진은 가능한 모든 방법에 의해 실시될 수 있다. 일부 구현예에서, 촉진은 본 발명의 치료 조합의 상업적 제형을 수반하는 패키지 삽입물에 의한 것이다. 촉진은 또한 PD-1 안타고니스트, 백금화제, ATR 억제제 또는 또 다른 약제 (치료가 본 발명의 치료 조합 및 추가의 약제를 이용한 치료요법인 경우) 의 상업적 제형에 수반되는 패키지 삽입물에 의한 것일 수 있다. 촉진은 의사 또는 의료 서비스 제공자에게 서면 또는 구두 의사소통에 의해 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 촉진은 패키지 삽입물에 의한 것이며, 여기서 패키지 삽입물은 예를 들어, PD-L1 발현 수준을 측정한 후, 그리고 일부 구현예에서, 또 다른 약제와 조합으로, 본 발명의 치료 조합으로 치료요법을 받기 위한 지시사항을 제공한다. 일부 구현예에서, 촉진에는 또 다른 약제를 사용하거나 사용하지 않는 본 발명의 치료 조합으로의 환자의 치료가 뒤이어진다. 일부 구현예에서, 패키지 삽입물은 환자의 암 샘플이 높은 PD-L1 바이오마커 수준을 특징으로 하는 경우, 본 발명의 치료 조합이 환자를 치료하는데 사용될 것임을 나타낸다. 일부 구현예에서, 패키지 삽입물은 환자의 암 샘플이 낮은 PD-L1 바이오마커 수준을 발현하는 경우, 본 발명의 치료 조합이 환자를 치료하는데 사용되지 않을 것임을 나타낸다. 일부 구현예에서, 높은 PD-L1 바이오마커 수준은 환자가 본 발명의 치료 조합으로 치료될 때 증가된 PFS 및/또는 OS 의 가능성과 상관관계가 있는 측정된 PD-L1 수준을 의미하고, 그 반대도 마찬가지이다. 일부 구현예에서, PFS 및/또는 OS 는 본 발명의 치료 조합으로 치료되지 않은 환자에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 촉진은 패키지 삽입물에 의한 것이며, 여기서 패키지 삽입물은 PD-L1 수준을 먼저 측정한 후에 PD-1 안타고니스트, 백금화제 및 ATR 억제제로의 치료요법을 받기 위한 지시사항을 제공한다. 일부 구현예에서, 촉진에는 또 다른 약제를 사용하거나 사용하지 않는 PD-1 안타고니스트, 백금화제 및 ATR 억제제로의 환자의 치료가 뒤이어진다. 본 발명에 따라 적용가능한 추가의 선전 및 지시 방법, 또는 비즈니스 방법은 예를 들어 US 2012/0089541 에 기재되어 있다 (다른 약물 및 바이오마커에 대함).
일부 구현예에서, 본 발명은 PD-1 안타고니스트, 바람직하게는 항-PD-L1 항체, 보다 바람직하게는 아벨루맙을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 ATR 억제제, 바람직하게는 화합물 1 내지 5 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 백금화제, 바람직하게는 카르보플라틴을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 2 개 화합물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 상기 언급된 모든 약학 조성물에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 아쥬반트를 더 포함할 수 있다.
예시적인 이러한 약학적으로 허용가능한 조성물은 하기 및 본원에 추가로 기재된다.
전형적으로, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 또는 백금화제는 대상체에게 투여하기에 적합한 약학 조성물에 혼입되고, 여기서 약학 조성물은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들어 당, 다가 알코올 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 소듐 클로라이드를 조성물 중에 포함하는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 담체는 소량의 보조 물질 예컨대 습윤 또는 유화제, 보존제 또는 완충제 (화합물의 유통 기한 또는 유효성을 증진시킴) 를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 이들은 예를 들어, 액체, 반-고체 및 고체 투약 형태, 예컨대 액체 용액 (예를 들어, 주사가능 용액 및 주입가능 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포좀 및 좌약을 포함한다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료 적용에 따라 좌우된다. 바람직한 구현예에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다. 바람직한 구현예에서, ATR 억제제는 정맥내 주입, 주사, 또는 경구 투여된다.
치료 조성물은 전형적으로 제조 및 보관 조건 하에서 안정하고 멸균성이어야만 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀전, 분산액, 리포좀, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 규칙 구조로서 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능 용액은 적절한 용매 중 필요량으로 활성 화합물을, 필요에 따라, 상기 열거한 성분 중 하나 또는 조합과 혼입한 후 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본적 분산 매질 및 상기 열거한 것들로부터의 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 성분을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사가능 용액 제조용 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 이전에 멸균-여과된 이의 용액으로부터 임의 추가적인 원하는 성분 + 활성 성분의 분말을 산출시키는 동결-건조 및 진공 건조이다. 용액의 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅물의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사가능 조성물의 연장된 흡수는, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 작용제를 조성물에 포함시킴으로써 초래될 수 있다.
한 구현예에서, 아벨루맙은 IV 투여용으로 의도된 멸균, 투명 및 무색의 용액이다. 아벨루맙 바이알의 내용물은 비-발열성이며, 정균 보존제를 함유하지 않는다. 아벨루맙은 20 mg/mL 용액으로서 제형화되며, 고무 마개로 밀폐되고 알루미늄 폴리프로필렌 플립-오프 씰 (flip-off seal) 로 밀봉된 단일-사용 유리 바이알로 공급된다. 투여 목적을 위해, 아벨루맙은 0.9% 소듐 클로라이드 (생리 식염수) 로 희석되어야 한다. 폴리에테르 술폰 (PES) 으로 만들어진 인-라인 (in-line), 저 단백질 결합 0.2 마이크론 필터를 갖는 튜브가 투여 동안 사용된다.
추가 양태에서, PD-1 안타고니스트, 백금화제 및 ATR 억제제를 포함하는 키트가 제공된다.
추가 양태에서, PD-1 안타고니스트, 및 대상체에서의 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위해 백금화제 및 ATR 억제제와 조합으로 PD-1 안타고니스트를 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트가 제공된다. 또한, 백금화제, 및 대상체에서의 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위해 PD-1 안타고니스트 및 ATR 억제제와 조합으로 백금화제를 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트가 제공된다. 또한, ATR 억제제, 및 대상체에서의 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위해 PD-1 안타고니스트 및 백금화제와 조합으로 ATR 억제제를 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트가 제공된다. 키트는 제 1 용기, 제 2 용기, 제 3 용기 및 패키지 삽입물을 포함할 수 있는데, 여기서 제 1 용기는 PD-1 안타고니스트를 포함하는 약제의 적어도 1 회 용량을 포함하고, 제 2 용기는 ATR 억제제를 포함하는 약제의 적어도 1 회 용량을 포함하고, 제 3 용기는 백금화제를 포함하는 약제의 적어도 1 회 용량을 포함하며, 패키지 삽입물은 약제를 사용하여 암에 대해 대상체를 치료하기 위한 지시사항을 포함한다. PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제 중 2 개 또는 3 개 모두는 또한 단일 용기에 포함될 수 있다. 용기는 동일하거나 상이한 형상 (예를 들어, 바이알, 주사기 및 병) 및/또는 재료 (예를 들어, 플라스틱 또는 유리) 로 구성될 수 있다. 키트는 약제를 투여하는데 유용할 수 있는 기타 재료, 예컨대 희석제, 필터, IV 백 및 라인, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다. 지시사항은, 약제가 면역조직화학 (IHC) 어세이에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성으로 시험되는 암을 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위해 의도된다는 것을 언급할 수 있다. 따라서, 본 개시물은 또한 본 발명의 조합이 암 환자의 치료적 치료에 적합한지를 결정하기 위한 키트를 제공하며, 이 키트는 환자로부터 단리된 샘플에서 PD-L1 의 단백질 수준, 또는 그의 RNA 발현 수준을 결정하기 위한 수단 및 사용을 위한 지시사항을 포함한다. 또 다른 양태에서, 키트는 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및/또는 백금화제를 추가로 포함한다. 본 발명의 한 양태에서, 높은 PD-L1 수준의 결정은 환자가 본 발명의 치료 조합으로 치료될 때 증가된 PFS 또는 OS 를 나타낸다. 키트의 한 구현예에서, PD-L1 펩티드 수준을 결정하기 위한 수단은 각각 PD-L1 에 특이적으로 결합하는 항체이다.
추가 양태에서, 바이오마커는 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및/또는 백금화제로의 치료에 대한 반응을 측정하기 위해 제공된다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 ATR 억제제 및 백금화제로의 치료에 대한 반응을 측정한다. 바람직하게는, 바이오마커는 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제로의 치료에 대한 반응을 측정한다. PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및/또는 백금화제로의 치료는 상기 개시된 치료 체제에 따라 실행될 수 있다. 바이오마커는 바람직하게는 인터페론, 보다 바람직하게는 인간 인터페론이다. 일부 구현예에서, 인터페론은 인터페론-알파, 인터페론-베타 및 인터페론-감마로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 인터페론 알파 및 인터페론 베타 둘 모두가 측정된다. 일부 구현예에서, 인터페론-감마가 측정된다. 인터페론 바이오마커의 발현은 치료 반응과 상관되며, 여기서 바이오마커의 증가된 발현은 환자가 치료에 반응성임을 나타낸다. 따라서 일부 구현예에서, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및/또는 백금화제로의 암을 갖는 환자의 치료에 대한 반응을 측정하기 위한 방법이 제공되며, 여기서 인터페론의 발현 수준이 측정된다. 일부 구현예에서, 방법은 환자로부터의 인터페론 발현 수준을 표준 값, 예를 들어 대조군 대상체 또는 군의 인터페론 발현 수준과 비교하는 제 2 단계를 포함하며, 여기서 표준 값 초과의 환자에서의 인터페론의 발현 수준은 환자가 치료에 반응함을 나타낸다. PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제로의 3중 조합 치료의 경우, 대조군 대상체 또는 군의 인터페론 발현 수준은 이들 화합물 중 단지 2 개, 예를 들어, ATR 억제제 및 백금화제, 이들 화합물 중 단지 1 개로 치료된 대상체 또는 대상체 군, 또는 바람직하게는 치료하지 않은 대상체 또는 대상체 군으로부터 유래할 수 있다. 유사하게, 2 개 화합물, 예를 들어, ATR 억제제 및 백금화제로의 치료의 경우, 대조군 대상체 또는 대상체 군은 2 개 화합물 중 단지 1 개로 치료되거나, 바람직하게는 치료되지 않았다. 일부 구현예에서, 방법은 제 3 단계를 포함하고, 여기서 비교 결과로부터의 결과들은 치료 적응을 초래한다. 예를 들어, 치료를 중단하거나, 약물의 투여가 조정될 수 있다. 바이오마커의 발현 수준은 당업계에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 발현 수준은 단백질 또는 mRNA 수준에서 결정될 수 있다. 일부 예에서, RNA 발현 수준은 RNA 서열분석에 의해 결정된다.
추가 구현예:
1. 약제로서 사용하기 위한 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제.
2. 암을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제.
3. 항목 1 또는 2 에 있어서, PD-1 안타고니스트가 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편인, 사용을 위한 화합물.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, PD-1 안타고니스트가, SEQ ID NO: 1, 2 및 3 의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 상보성 결정 부위를 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6 의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 상보성 결정 부위를 포함하는 경쇄를 포함하는 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편인, 사용을 위한 화합물.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, PD-1 안타고니스트가, SEQ ID NO: 7 또는 8 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 9 의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편인, 사용을 위한 화합물.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, PD-1 안타고니스트가 아벨루맙인, 사용을 위한 화합물.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, ATR 억제제가 식 A-I-a 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이거나:
Figure pct00021
[식 중:
고리 A 는
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
이고,
J5o 는 H, F, Cl, C1-4지방족, O(C1-3지방족) 또는 OH 이고;
J5p 는
Figure pct00024
이고;
J5p1 은 H, C1-4지방족, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐이고; 여기서 J5p1 은 1-2 회 발생의 OH 또는 할로로 임의 치환되고;
J5p2 는 H, 메틸, 에틸, CH2F, CF3 또는 CH2OH 이고;
J2o 는 H, CN 또는 SO2CH3 이고;
J2m 은 H, F, Cl 또는 메틸이고;
J2p 는 -SO2(C1-6알킬), -SO2(C3-6시클로알킬), -SO2(4-6 원 헤테로시클릴), -SO2(C1-4알킬)N(C1-4알킬)2 또는 -SO2(C1-4알킬)-(4-6 원 헤테로시클릴) 이고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 헤테로원자를 함유하고; 상기 J2p 는 1-3 회 발생의 할로, OH 또는 O(C1-4알킬) 로 임의 치환됨];
ATR 억제제가 식 A-II-a 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인, 사용을 위한 화합물:
Figure pct00025
[식 중:
R10 은 플루오로, 클로로 또는 -C(J10)2CN 이고;
J10 은 독립적으로 H 또는 C1-2알킬이거나;
2 회 발생의 J1 은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 3-4 원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R3 은 H; 클로로; 플루오로; 1-3 회 발생의 할로로 임의 치환된 C1-4알킬; C3-4시클로알킬; -CN; 또는 C1-3지방족 사슬이고, 여기서 지방족 사슬의 2 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NRa-, -C(O)- 또는 -S(O)z 로 임의 대체되고;
L1 은 H; 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 방향족 또는 비-방향족 고리; 또는 C1-6지방족 사슬이고, 여기서 지방족 사슬의 2 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NRa-, -C(O)- 또는 -S(O)z 로 임의 대체되고; 각각의 L1 은 C1-4지방족; -CN; 할로; -OH; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 비-방향족 고리로 임의 치환되고;
L2 는 H; 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 방향족 또는 비-방향족 고리; 또는 C1-6지방족 사슬이고, 여기서 지방족 사슬의 2 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NRa-, -C(O)- 또는 -S(O)z 로 임의 대체되고; 각각의 L2 는 C1-4지방족; -CN; 할로; -OH; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 비-방향족 고리로 임의 치환되거나;
L1 및 L2 는 이들이 부착되는 질소와 함께 고리 D 를 형성하고; 고리 D 는 0-5 회 발생의 JG 로 임의 치환되고;
L3 은 H, C1-3지방족 또는 CN 이고;
고리 D 는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릴 고리이거나; 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 7-12 원 전체 포화 또는 부분 불포화 바이시클릭 고리이고;
JG 는 독립적으로 할로; -CN; -N(R°)2;
Figure pct00026
O; 3-6 원 카르보시클릴; 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 헤테로시클릴; 또는 C1-4알킬 사슬이고, 여기서 알킬 사술의 2 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NRa-, -C(O)- 또는 -S(O)z 로 임의 대체되고; 각각의 JG 는 0-2 발생의 JK 로 임의 치환되고;
동일한 원자 상의 2 회 발생의 JG 는 이들이 연결되는 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 고리를 형성하거나;
2 회 발생의 JG 는 고리 D 와 함께, 6-10 원 포화 또는 부분 불포화 브릿지연결된 고리계를 형성하고;
JK 는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 방향족 또는 비-방향족 고리이고;
z 는 0, 1 또는 2 이고;
Ra 및 R°는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임].
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, ATR 억제제가 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 4, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 5, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되는, 사용을 위한 화합물.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, ATR 억제제가 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 사용을 위한 화합물.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 백금화제가 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어지는 군에서 선택되는, 사용을 위한 화합물.
11. 항목 10 에 있어서, 백금화제가 카르보플라틴인, 사용을 위한 화합물.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아벨루맙이고, ATR 억제제가 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 백금화제가 카르보플라틴인, 사용을 위한 화합물.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인, 사용을 위한 화합물.
14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 암이 폐, 두경부, 결장, 요로상피, 전립선, 식도, 방광, 위, 신경내분비계, 중간엽, 유방, 난소, 원발성 복막, 자궁관, 췌장 및 이의 조직학적 아형의 암에서 선택되는, 사용을 위한 화합물.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 암이 PARPi-저항성 재발성 난소암, PARPi-저항성 재발성 원발성 복막암, PARPi-저항성 재발성 자궁관암, 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 결장직장암 (CRC), 원발성 신경내분비 종양 및 육종에서 선택되는, 사용을 위한 화합물.
16. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 암이 난소암, 원발성 복막암 및 자궁관암에서 선택되는 PARPi-저항성 재발성 암인, 사용을 위한 화합물.
17. 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, PD-1 안타고니스트, 바람직하게는 아벨루맙이: 약 1 mg/kg Q2W, 약 2 mg/kg Q2W, 약 3 mg/kg Q2W, 약 5 mg/kg Q2W, 약 10 mg/kg Q2W, 약 1 mg/kg Q3W, 약 2 mg/kg Q3W, 약 3 mg/kg Q3W, 약 5 mg/kg Q3W, 약 10 mg/kg Q3W 및 약 20 mg/kg Q3W 로 이루어지는 군에서 선택되는 용량으로 투여되는, 사용을 위한 화합물.
18. 항목 17 에 있어서, PD-1 안타고니스트, 바람직하게는 아벨루맙이 약 10 mg/kg Q2W 또는 약 20 mg/kg Q3W 의 용량으로 투여되는, 사용을 위한 화합물.
19. 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, PD-1 안타고니스트, 바람직하게는 아벨루맙이: 약 400 mg Q2W, 약 450 mg Q2W, 약 500 mg Q2W, 약 550 mg Q2W, 약 600 mg Q2W, 약 650 mg Q2W, 약 700 mg Q2W, 약 750 mg Q2W, 약 800 mg Q2W, 약 800 mg Q3W, 약 900 mg Q3W, 약 1000 mg Q3W, 약 1100 mg Q3W, 약 1200 mg Q3W, 약 1300 mg Q3W, 약 1400 mg Q3W, 약 1500 mg Q3W 및 약 1600 mg Q3W 로 이루어지는 군에서 선택되는 고정 용량으로 투여되는, 사용을 위한 화합물.
20. 항목 19 에 있어서, PD-1 안타고니스트, 바람직하게는 아벨루맙이 약 800 mg Q2W 또는 약 1600 mg Q3W 의 고정 용량으로 투여되는, 사용을 위한 화합물.
21. 항목 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, ATR 억제제, 바람직하게는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이: 약 20 mg/m2 내지 약 300 mg/m2, 약 30 mg/m2 내지 약 240 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 240 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 180 mg/m2, 약 60 mg/m2 내지 약 120 mg/m2, 약 80 mg/m2 내지 약 120 mg/m2, 약 90 mg/m2 내지 약 120 mg/m2, 및 약 80 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 로 이루어지는 군에서 선택되는 용량으로 투여되는, 사용을 위한 화합물.
22. 항목 21 에 있어서, ATR 억제제, 바람직하게는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 80 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 의 용량, 바람직하게는 약 90 mg/m2 의 용량으로 투여되는, 사용을 위한 화합물.
23. 항목 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 백금화제, 바람직하게는 카르보플라틴이: 약 3 mg/mLㆍ분 내지 약 7 mg/mLㆍ분, 약 3.5 mg/mLㆍ분 내지 약 6 mg/mLㆍ분, 약 4 mg/mLㆍ분 내지 약 6 mg/mLㆍ분, 약 4 mg/mLㆍ분 내지 약 5.5 mg/mLㆍ분, 및 약 4 mg/mLㆍ분 내지 약 5 mg/mLㆍ분으로 이루어지는 군에서 선택되는 표적 AUC 로 투여되는, 사용을 위한 화합물.
24. 항목 23 에 있어서, 백금화제, 바람직하게는 카르보플라틴이 약 5 mg/mLㆍ분의 표적 AUC 로 투여되는, 사용을 위한 화합물.
25. 항목 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, PD-1 안타고니스트가 아벨루맙이며 약 1600 mg 의 투약량으로 Q3W 투여되고, 백금화제가 카르보플라틴이며 약 5 mg/mLㆍ분의 표적 AUC 로의 투약량으로 Q3W 투여되고, ATR 억제제는 화합물 1 이며 약 90 mg/m2 의 투약량으로 Q3W 투여되는, 사용을 위한 화합물.
26. 항목 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 암의 제 2 선 또는 그 이상의 치료에서 투여되는, 사용을 위한 화합물.
27. 항목 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 암이 저항성이거나 사전 치료요법에 대해 저항성이 된, 사용을 위한 화합물.
28. 항목 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 암이 PARPi-저항성 재발성 난소암, PARPi-저항성 재발성 원발성 복막암, PARPi-저항성 재발성 자궁관암, 전처리 재발 전이성 NSCLC, 절제불가능 국소 진행 NSCLC, 전처리 SCLC ED, 전신 치료에 부적합한 SCLC, 전처리 재발 또는 전이성 SCCHN, 재조사에 적합한 재발성 SCCHN, 및 전처리 현미부수체 상태 불안정 저 (MSI-L) 또는 현미부수체 상태 안정 (MSS) 전이성 결장직장암 (mCRC) 의 군에서 선택되는, 사용을 위한 화합물.
29. 항목 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 사용이 화학요법 (CT), 방사선요법 (RT), 또는 화학요법과 방사선요법 (CRT) 을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 사용을 위한 화합물.
30. 항목 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 치료 방법이 리드 상을 포함하고, 임의로는 리드 상의 완료 후 유지 상이 뒤이어지는, 사용을 위한 화합물.
31. 항목 30 에 있어서, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제가 리드 상 동안 투여되는 반면, 유지 상 동안 PD-1 안타고니스트가 투여되나 ATR 억제제 및 백금화제는 투여되지 않는, 사용을 위한 화합물.
32. PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제를 임의의 순서로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 암을 치료하기 위한 방법.
33. 항목 32 에 있어서, PD-1 안타고니스트가 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편인, 방법.
34. 항목 33 에 있어서, 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 항체-의존적 세포독성을 매개하는, 방법.
35. 항목 33 또는 34 에 있어서, 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1, 2 및 3 의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 상보성 결정 부위를 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6 의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 상보성 결정 부위를 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
36. 항목 33-35 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아벨루맙인, 방법.
37. 항목 32-36 중 어느 하나에 있어서, ATR 억제제가 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 4, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 5, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
38. 항목 37 에 있어서, ATR 억제제가 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
39. 항목 32-38 중 어느 하나에 있어서, 백금화제가 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
40. 항목 39 에 있어서, 백금화제가 카르보플라틴인, 방법.
41. 항목 32-40 중 어느 하나에 있어서, 암이 폐, 두경부, 결장, 요로상피, 전립선, 식도, 방광, 위, 신경내분비계, 중간엽, 유방, 난소, 원발성 복막, 자궁관, 췌장, 및 이의 조직학적 아형의 암에서 선택되는, 방법.
42. 항목 32-41 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 1 라운드의 사전 암 치료요법을 거치고; 임의로는, 암이 저항성이거나 사전 치료요법에 대해 저항성이 된, 방법.
43. 항목 42 에 있어서, 대상체가 사전에 PARPi-기반 치료요법을 받고, 임의로는, 대상체가 PARPi-기반 치료요법을 받은 후에 재발되거나 진행된, 방법.
44. 항목 43 에 있어서, 암이 난소암, 원발성 복막암 및 자궁관암에서 선택되는 PARPi-저항성 재발성 암인, 방법.
45. 항목 32-44 중 어느 하나에 있어서, PD-1 안타고니스트가 아벨루맙이며 약 1600 mg 의 투약량으로 Q3W 투여되고, 백금화제가 카르보플라틴이며 약 5 mg/mLㆍ분의 표적 AUC 으로의 투약량으로 Q3W 투여되고, ATR 억제제가 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며 약 90 mg/m2 의 투약량으로 Q3W 투여되는, 방법.
46. 항목 32-45 중 어느 하나에 있어서, 화학요법 (CT), 방사선요법 (RT), 또는 화학요법과 방사선요법 (CRT) 을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
47. 항목 32-46 중 어느 하나에 있어서, 리드 상을 포함하고, 임의로는 리드 상 완료 후 유지 상이 뒤이어지는, 방법.
48. 항목 47 에 있어서, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제가 리드 상 동안 투여되는 반면, 유지 상 동안 PD-1 안타고니스트가 투여되나 ATR 억제제 및 백금화제는 투여되지 않는, 방법.
49. PD-1 안타고니스트, ATR 억제제, 백금화제 및 적어도 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 및/또는 아쥬반트를 포함하는 약학 조성물.
50. PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제를 포함하는 조합.
51. 암 치료용 약제의 제조를 위한, 항목 49 에 따른 약학 조성물, 또는 항목 50 에 따른 조합의 용도.
52. 약제로서 사용을 위한, 항목 49 에 따른 조합, 또는 항목 50 에 따른 약학 조성물.
53. PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제를 포함하는 키트.
54. PD-1 안타고니스트, 및 대상체에서의 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위해 백금화제 및 ATR 억제제와 조합으로 PD-1 안타고니스트를 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트.
55. 백금화제, 및 대상체에서의 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위해 PD-1 안타고니스트 및 ATR 억제제와 조합으로 백금화제를 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트.
56. 항목 55 에 있어서, 대상체에서의 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위해 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제를 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 패키지 삽입물을 추가로 포함하는, 키트.
57. 항목 56 에 있어서, 제 1 용기, 제 2 용기, 제 3 용기 및 패키지 삽입물을 포함하고, 제 1 용기가 PD-1 안타고니스트를 포함하는 약제의 적어도 1 회 용량을 포함하고, 제 2 용기가 ATR 억제제를 포함하는 약제의 적어도 1 회 용량을 포함하고, 제 3 용기가 백금화제를 포함하는 약제의 적어도 1 회 용량을 포함하고, 패키지 삽입물이 약제를 사용하여 암에 대해 대상체를 치료하기 위한 지시사항을 포함하며; 또한 임의로는, 지시사항이, 약제가 바람직하게는 면역조직화학 어세이에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성으로 시험되는 암을 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위해 의도된다는 것을 언급하는, 키트.
58. ATR 억제제, 및 대상체에서의 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위해 PD-1 안타고니스트 및 백금화제와 조합으로 ATR 억제제를 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트.
59. 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 조합의 사용을 표적 대상자에게 촉진하는 것을 포함하는, 백금화제 및 ATR 억제제와 조합으로의 PD-1 안타고니스트를 선전하는 방법.
60. PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제 중 하나 이상으로의 치료에 대한 암을 갖는 대상체의 반응을 측정하기 위한, 바이오마커의 용도.
61. 항목 60 에 있어서, 치료가 ATR 억제제 및 백금화제를 사용하는 것인, 용도.
62. 항목 60 에 있어서, 치료가 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제를 사용하는 것인, 용도.
63. 항목 60-62 중 어느 하나에 있어서, 바이오마커가 인터페론인, 용도.
64. 항목 63 에 있어서, 바이오마커가 인터페론-알파, 인터페론-베타 및 인터페론-감마로 이루어지는 군에서 선택되는, 용도.
65. 항목 63 또는 64 에 있어서, 인터페론이 인간인, 용도.
66. 항목 60-65 중 어느 하나에 있어서, 인터페론의 발현 수준이 측정되고 대조군 발현 수준과 비교되는, 용도.
67. 항목 66 에 있어서, 대조군과 비교하여 증가한 발현 수준이, 대상체가 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및/또는 백금화제로의 치료에 대해 반응성임을 나타내는, 용도.
68. 항목 60 및 62-67 중 어느 하나에 있어서, PD-1 안타고니스트가 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편인, 용도.
69. 항목 60 및 62-68 중 어느 하나에 있어서, PD-1 안타고니스트가, SEQ ID NO: 1, 2 및 3 의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 상보성 결정 부위를 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6 의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 상보성 결정 부위를 포함하는 경쇄를 포함하는 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편인, 용도.
70. 항목 60 및 62-69 중 어느 하나에 있어서, PD-1 안타고니스트가, SEQ ID NO: 7 또는 8 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 9 의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편인, 용도.
71. 항목 60 및 62-70 중 어느 하나에 있어서, PD-1 안타고니스트가 아벨루맙인, 용도.
72. 항목 60-71 중 어느 하나에 있어서, ATR 억제제가 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 4, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 5, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되는, 용도.
73. 항목 60-72 중 어느 하나에 있어서, ATR 억제제가 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 용도.
74. 항목 60-73 중 어느 하나에 있어서, 백금화제가 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어지는 군에서 선택되는, 용도.
75. 항목 60-74 중 어느 하나에 있어서, 백금화제가 카르보플라틴인, 용도.
76. 항목 60 및 62-75 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아벨루맙이고, ATR 억제제가 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 백금화제가 카르보플라틴인, 용도.
77. 하기 단계를 포함하는, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제로의 치료에 대한 대상체의 반응을 측정하는 방법:
a. 암을 갖는 대상체를 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제로 치료한 후, 대상체에서의 하나 이상의 인터페론의 발현 수준을 측정하는 단계;
b. 상기 발현 수준을 하나 이상의 인터페론의 대조군 발현 수준과 비교하는 단계로서; 암을 갖는 대상체에서의 하나 이상의 인터페론 발현 수준이 하나 이상의 대조군 인터페론 발현 수준을 초과하는 경우 암을 갖는 대상체가 치료에 반응한 것이고, 암을 갖는 대상체에서의 하나 이상의 인터페론 발현 수준이 하나 이상의 대조군 인터페론 발현 수준을 초과하지 않는 경우 암을 갖는 대상체가 치료에 반응하지 않은 것인, 단계.
78. 항목 77 에 있어서, 하나 이상의 대조군 인터페론 발현 수준이 치료되지 않은 대상체 또는 치료되지 않은 대상체의 군에서 측정된 하나 이상의 인터페론 수준인, 방법.
79. 항목 77 또는 78 에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
c. 암을 갖는 대상체가 치료에 반응한 경우 치료를 지속하고/하거나, 암을 갖는 대상체가 치료에 반응하지 않은 경우 치료를 중단하거나 치료의 용량을 변경하는 단계.
80. 항목 77-79 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 인터페론이 인터페론-알파, 인터페론-베타 및 인터페론-감마로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
81. 항목 80 에 있어서, 하나 이상의 인터페론이 인터페론-알파 및 인터페론-베타인, 방법.
82. 항목 80 에 있어서, 하나 이상의 인터페론이 인터페론-감마인, 방법.
83. 항목 32-48 중 어느 하나에 있어서, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제의 투여 후, 하나 이상의 인터페론의 발현 수준을 대상체에서 측정하고 하나 이상의 인터페론의 대조군 발현 수준과 비교하고; 대상체에서의 하나 이상의 인터페론 발현 수준이 하나 이상의 대조군 인터페론 발현 수준을 초과하는 경우 대상체가 치료에 반응한 것이고, 대상체에서의 하나 이상의 인터페론 발현 수준이 하나 이상의 대조군 인터페론 발현 수준을 초과하지 않는 경우 대상체가 치료에 반응하지 않은 것인, 방법.
84. 항목 83 에 있어서, 하나 이상의 인터페론 발현 수준을 비교한 후에, 대상체가 치료에 반응한 경우 치료를 지속하고/하거나, 하나 이상의 인터페론 발현 수준을 비교한 후에, 대상체가 치료에 반응하지 않은 경우 치료를 중단하거나 치료의 투여를 변화시키는, 방법.
85. 항목 83 또는 84 에 있어서, 하나 이상의 인터페론이 인터페론-알파, 인터페론-베타 및 인터페론-감마로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
86. 항목 85 에 있어서, 하나 이상의 인터페론이 인터페론-알파 및 인터페론-베타인, 방법.
87. 항목 85 에 있어서, 하나 이상의 인터페론이 인터페론-감마인, 방법.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 본 발명의 개시물에 참고로 포함된다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 분자, 약학 조성물, 용도 및 방법에 제한되지 않으며, 그러한 물질은 물론 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며 첨부된 청구범위에 의해서만 정의되는 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 발명에 따라 필수적인 기법은 명세서에서 상세히 기재된다. 상세하게 기재되지 않은 다른 기법은 당업자에 널리 알려진 공지된 표준 방법에 해당하거나, 기법은 인용된 참고문헌, 특허 출원 또는 표준 문헌에 더 상세히 기재되어 있다. 적용물에서 다른 힌트가 제공되지 않는 한, 이들은 단지 예로서 사용되며, 본 발명에 따라 필수적인 것으로 간주되지 않으나, 다른 적절한 도구 및 생물학적 재료에 의해 대체될 수 있다.
본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 예가 하기에 기재된다. 실시예 내에서, 오염 활성이 없는 표준 시약 및 완충제 (실행시마다) 가 사용된다. 실시예는 특히 명시적으로 입증된 특징의 조합에 제한되지 않도록 해석되어야 하지만, 예시된 특징은 본 발명의 기술적 문제가 해결된다면 제한없이 다시 조합될 수 있다. 유사하게, 임의의 청구항의 특질은 하나 이상의 다른 청구항의 특질과 조합될 수 있다. 요약되고 상세히 기재된 본 발명을 하기 실시예에 의해 예시하며 이에 의해 제한되지 않는다.
실시예
실시예 1:
2 개의 ATR 억제제, ATRi 1 (화합물 1) 및 ATRi 2 (화합물 2) 를 독립적으로, 백금화제 카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하는 다양한 화학요법제와 조합하여 시험하여 세포 성장 억제에 대한 조합 효과를 분석하였다. ATR 억제제 ATRi 1 및 ATRi 2 를 각각 0.02 μM 및 0.4 μM 에서 사용하였고, 백금화제화는 증가하는 농도로 사용하였다: 카르보플라틴: 100 μM, 25 μM, 6.25 μM, 1.56 μM, 391 nM; 시스플라틴: 10 μM, 2.5 μM, 625 nM, 156 nM, 39 nM; 옥살리플라틴: 25 μM, 6.25 μM, 1.56 μM, 391 nM, 98 nM. 35 개의 상이한 암 세포주를 상기 조합으로 처리하였다.
실험 조건/처리 일정: 세포를 표준 조건 하에 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 시딩하였다. 세포를 처리 전 48 시간 동안 정치시켰다. 처리를 120 시간 동안 수행하고, 트리클로르아세트산을 첨가하여 중단시킨 후, 술포로다민 B 염색하였다. 조합에는 두 작용제 쌍의 동시 첨가가 포함되었다.
화합물의 조합 효과를, 조합에 사용된 것과 동일한 농도를 사용하여 이들 화합물의 단일요법에 대해 관찰된 억제와 비교하여 세포 성장 억제를 측정함으로써 결정하였다. 조합 효과를 BLISS 독립 모델 (E1+2 = E1 + E2 - E1 E2) 을 사용하여 단일요법 효과의 선형 조합에 대한 과잉으로서 계산하였다. 평균 BLISS 과잉을 모든 억제제 농도에서의 단일요법 효과의 선형 조합에 대한 평균 과잉으로서 계산한다. 0.1 초과의 양 (Positive) 의 BLISS 과잉 값은 상승작용 효과를 나타내며, -0.1 미만의 BLISS 과잉 값은 안타고니스트 효과를 나타낸다. 35 개 세포주에 대해, 언급된 백금화제를 포함하는 다양한 화학요법제와 2 개의 ATR 억제제의 조합의 BLISS 과잉 측정값을 도 3 에 나타낸다.
도 3 에서 관찰된 바와 같이, 2 개의 ATR 억제제는 백금화제 카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴과 조합하는 경우 상승작용적 세포 성장 억제를 나타낸다.
특히 강력한 치료 효과가 하기의 설정에서 관찰되었다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 2: 쥐과 피하 MC38 종양 모델에서의 3중 조합 치료의 항-종양 효능의 생체내 시험
본 연구의 목적은, C57BL/6 마우스에서 피하 MC38 결장직장암 동계 모델에서 아벨루맙, 백금화제 (시스플라틴 또는 카르보플라틴) 및 ATRi 1 (화합물 1) 을 포함하는 3중 조합 치료의 생체내 항종양 효능을 평가하는 것이었다.
세포 배양
MC38 종양 세포를 공기 중 5% CO2 분위기 하에 37℃ 에서 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 DMEM + 2 mM 글루타민 중에서 단일층 배양으로서 시험관내에서 유지하였다. 종양 세포는 통상적으로 트립신-EDTA 처리에 의해 매주 2 회 계대 배양하였다. 지수 성장기에 있는 성장하는 세포를 수확하고 종양 접종을 위해 계수하였다.
종양 접종 및 동물 그룹화
각각의 마우스는 종양 발달을 위해 0.1 mL 의 PBS 중 MC38 세포 (3 x 105) 로 우측 상부 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 80 mm3 에 도달했을 때 종양 접종 후 제 7 일에 치료를 시작하였다. 동물은 그들의 종양 부피를 기반으로 하여 계층화된 무작위화를 수행하는 엑셀-기반 무작위화 소프트웨어를 사용하여 군으로 지정하였다. 각각의 군은 10 마리의 종양을 가진 마우스로 이루어졌다. 시험 화합물을 각각 실험 설계 표 2 및 표 6 에 나타낸 사전결정된 체제에 따라 마우스에 투여하였다.
시험 화합물 (표 1)
Figure pct00034
종양 측정 및 종점
주요 종점은 종양 성장이 지연되거나 마우스가 치유될 수 있는지를 확인하는 것이었다. 종양 크기는 캘리퍼를 사용하여 2 차원으로 매주 2 회 측정하였고, 부피는 하기 식을 사용하여 mm3 으로 표현하였다: V = 0.5 a x b2 (여기서, a 및 b 는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경임). 이어서, 종양 크기를 T/C 값의 계산에 사용하였다. T/C 값 (퍼센트) 은 항종양 효과의 지표이고; T 및 C 는 주어진 일자의 각각 치료군 및 대조군의 평균 부피이다. TGI 를, 하기 식을 사용하여 각각의 군에 대해 계산하였다: TGI (%) = [1-(Ti-T0)/(Vi-V0)] x 100; Ti 는 주어진 일자의 치료군의 평균 종양 부피이고, T0 는 치료 시작일의 치료군의 평균 종양 부피이고, Vi 는 Ti 와 동일한 일자의 비히클 대조군의 평균 종양 부피이고, V0 는 치료 시작일의 비히클 군의 평균 종양 부피이다. 동물을 IACUC 규정 당 3,000 mm3 의 종양 부담에 도달함에 따라 안락사시켰고, 이 종점에 도달하는 시간을 카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 생존 분석에 사용하였다.
통계적 분석
군 사이의 종양 부피 차이의 통계적 분석을 치료 시작 후 제 17 일에 최상의 치료 시점에서 획득한 데이터에 대해 수행하였다. 일원 ANOVA 를 수행하였고, 유의한 F-통계 (오차 변이에 대한 치료 변이의 비) 를 획득하였을 때, 게임스-호웰 (Games-Howell) 시험을 사용하여 군 사이의 비교를 실행하였다. 모든 데이터를 SPSS 17.0 을 사용하여 분석하였다. p < 0.05 는 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
군 사이의 생존율 차이의 통계적 분석을 치료 시작 후 제 66 일까지의 생존 데이터에 대해 수행하였다. 카플란-마이어 시험을 수행하였고, 모든 데이터를 GraphPad Prism 6.0 을 사용하여 분석하였고, Log-순위 시험으로 군 사이 비교를 실행하였으며, p < 0.05 는 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
실험 2A: MC38 모델에서의 아벨루맙, 시스플라틴 및 ATRi 1 의 3중 조합
3중 조합 아벨루맙, 시스플라틴 및 ATRi 1 의 항-종양 효능을 상기 방법 및 표 2 에 요약된 실험 설계에 따라 시험하였다.
실험 설계 (표 2):
Figure pct00035
주의:
a. N: 군 당 동물의 수.
독성의 간접적인 척도로서, 체중 변화를 모니터링하였으며, 그 결과를 도 4 에 나타낸다.
상이한 마우스의 종양 성장 곡선을 도 5 에 나타내고, 제 17 일에서의 종양 성장 억제를 하기 표 3 에 나타낸다.
종양 성장 억제 분석 (표 3)
Figure pct00036
주의:
a. 평균 ± SEM.
비히클 처리된 동물의 평균 종양 크기는 치료 시작 후 제 17 일에 1,725 mm3 에 도달하였다. 단일 작용제로서 400ug 아벨루맙, 단일 작용제로서 3.5mg/kg 시스플라틴, 및 단일 작용제로서 60 mg/kg ATRi 1 을 사용한 치료는 작은 항-종양 활성을 가졌으며; 평균 종양 크기는 제 17 일에 각각 1,038 mm3, 1,088 mm3 및 1,534 mm3 였다 (비히클 군과 비교하여, T/C 값 = 60.2%, 63.1% 및 88.9%; TGI = 41.8%, 38.7% 및 11.6%, 각각, p = 0.773, 0.803 및 1.000).
400ug 아벨루맙 및 3.5 mg/kg 시스플라틴을 사용한 2중 조합 치료는 제 17 일에 평균 종양 크기가 380 mm3 인 현저한 항-종양 활성을 나타내었다 (비히클 군과 비교하여, T/C 값 = 22.0%, TGI = 81.8%, p=0.077). 400ug 아벨루맙 및 60 mg/kg ATRi 1 로의 2중 조합 치료는 제 17 일에 평균 종양 크기가 1,062 mm3 인 작은 항-종양 활성을 나타내었다 (비히클 군과 비교하여, T/C 값 = 61.6%, TGI = 40.3%, p=0.823). 3.5 mg/kg 시스플라틴 및 60 mg/kg ATRi 1 을 사용한 2중 조합 치료는 제 17 일에 평균 종양 크기가 539 mm3 인 현저한 항-종양 활성을 나타내었다 (비히클 군과 비교하여, T/C 값 = 31.2%, TGI = 72.1%, p=0.139). 400ug 아벨루맙, 3.5 mg/kg 시스플라틴 및 60 mg/kg ATRi 1 을 사용한 3중 조합 치료는 제 17 일에 평균 종양 크기가 79 mm3 인 최고 항-종양 활성을 나타내었다 (비히클 군과 비교하여, T/C 값 = 4.6%, TGI = 100.1%, p=0.026).
생존 데이터는 도 6 및 하기 표 4 및 표 5 에 반영된다.
제 66 일까지의 생존 데이터를 기반으로 하여 계산된 쥐과 피하 MC38 결장직장암 동계 모델에서 3중 조합 치료를 위한 카플란-마이어 생존 분석 (표 4)
Figure pct00037
주의:
a. Log-순위 시험을 사용하여 군 사이의 비교를 실행하였음 (비히클 군과 비교).
제 66 일까지의 생존 데이터를 기반으로 하는 각각의 2중 조합 치료 대 3중 조합 치료에 대한 카플란-마이어 생존 분석 (표 5)
Figure pct00038
a. Log-순위 시험을 사용하여 군 사이의 비교를 실행하였음 (3중 조합 치료군과 비교).
비히클 처리군과 비교하여, 2중 조합 치료 (아벨루맙 + 시스플라틴; 아벨루맙 + ATRi 1; 시스플라틴 + ATRi 1) 및 3중 조합 치료 (아벨루맙 + 시스플라틴 + ATRi 1) 는 이 연구에서 동물의 생존율을 유의하게 연장시켰다 (비히클 군과 비교하여, 각각 p=0.0002, 0.0272, 0.0010, <0.0001). 각각의 2중 조합 치료 (아벨루맙 + 시스플라틴; 아벨루맙 + ATRi 1; 시스플라틴 + ATRi 1) 와 비교하여, 3중 조합 치료 (아벨루맙 + 시스플라틴 + ATRi 1) 는 동물의 생존율을 유의하게 연장시켰다 (3중 조합 치료군과 비교하여, 각각 p=0.0150, <0.0001, 0.0002).
요약하면, 아벨루맙, 시스플라틴, ATRi 1 조합 치료는 MC38 결장직장암 동계 모델에서 높은 항-종양 활성을 나타내었다.
실험 2B: 아벨루맙, 카르보플라틴 및 ATRi 1 의 3중 조합
3중 조합 아벨루맙, 카르보플라틴 및 ATRi 1 의 항-종양 효능을 상기 방법 및 표 6 에 요약된 실험 설계에 따라 시험하였다.
실험 설계 (표 6):
Figure pct00039
Figure pct00040
주의:
a. N: 군 당 동물의 수.
독성의 간접적인 척도로서, 체중 변화를 모니터링하였으며, 그 결과를 도 7 에 나타낸다.
상이한 마우스의 종양 성장 곡선을 도 8 에 나타내고, 제 17 일에서의 종양 성장 억제를 하기 표 7 에 나타낸다.
종양 성장 억제 분석 (표 7)
Figure pct00041
주의:
a. 평균 ± SEM.
비히클 처리된 동물의 평균 종양 크기는 치료 시작 후 제 17 일에 1,409 mm3 에 도달하였다. 단일 작용제로서 400ug 아벨루맙, 단일 작용제로서 60mg/kg 카르보플라틴, 및 단일 작용제로서 60 mg/kg ATRi 1 을 사용한 치료는 작은 항-종양 활성을 가졌으며; 평균 종양 크기는 제 17 일에 각각 774 mm3, 671 mm3 및 1,824 mm3 였다 (비히클 군과 비교하여, T/C 값 = 54.9%, 47.6% 및 129.5%; TGI = 47.8%, 55.5% 및 -31.2%, 각각, p = 0.674, 0.521 및 0.968).
400ug 아벨루맙 및 60 mg/kg 카르보플라틴을 사용한 2중 조합 치료는 제 17 일에 평균 종양 크기가 284 mm3 인 현저한 항-종양 활성을 나타내었다 (비히클 군과 비교하여, T/C 값 = 20.2%, TGI = 84.7%, p=0.098). 400ug 아벨루맙 및 60 mg/kg ATRi 1 로의 2중 조합 치료는 제 17 일에 평균 종양 크기가 769 mm3 인 작은 항-종양 활성을 나타내었다 (비히클 군과 비교하여, T/C 값 = 54.6%, TGI = 48.2%, p=0.774). 60 mg/kg 카르보플라틴 및 60 mg/kg ATRi 1 을 사용한 2중 조합 치료는 제 17 일에 평균 종양 크기가 149 mm3 인 현저한 항-종양 활성을 나타내었다 (비히클 군과 비교하여, T/C 값 = 10.6%, TGI = 94.8%, p=0.056). 400ug 아벨루맙, 60 mg/kg 카르보플라틴 및 60 mg/kg ATRi 1 을 사용한 3중 조합 치료는 제 17 일에 평균 종양 크기가 115 mm3 인 최고 항-종양 활성을 나타내었다 (비히클 군과 비교하여, T/C 값 = 8.2%, TGI = 97.4%, p=0.049).
생존 데이터는 도 9 및 하기 표 8 및 표 9 에 반영된다.
제 66 일까지의 생존 데이터를 기반으로 하여 계산된 쥐과 피하 MC38 결장직장암 동계 모델에서 3중 조합 치료를 위한 카플란-마이어 생존 분석 (표 8)
Figure pct00042
주의:
a. Log-순위 시험을 사용하여 군 사이의 비교를 실행하였음 (비히클 군과 비교).
제 66 일까지의 생존 데이터를 기반으로 하는 각각의 2중 조합 치료 대 3중 조합 치료에 대한 카플란-마이어 생존 분석 (표 9)
Figure pct00043
a. Log-순위 시험을 사용하여 군 사이의 비교를 실행하였음 (3중 조합 치료군과 비교).
비히클 처리군과 비교하여, 2중 조합 치료 (아벨루맙 + 카르보플라틴; 아벨루맙 + ATRi 1; 카르보플라틴 + ATRi 1) 및 3중 조합 치료 (아벨루맙 + 카르보플라틴 + ATRi 1) 는 이 연구에서 동물의 생존율을 유의하게 연장시켰다 (비히클 군과 비교하여, 각각 p=0.0001, <0.0001, <0.0001). 각각의 2중 조합 치료 (아벨루맙 + 카르보플라틴; 아벨루맙 + ATRi 1; 카르보플라틴 + ATRi 1) 와 비교하여, 3중 조합 치료 (아벨루맙 + 카르보플라틴 + ATRi 1) 는 동물의 생존율을 유의하게 연장시켰다 (3중 조합 치료군과 비교하여, 각각 p=0.0008, 0.0013, 0.0054).
요약하면, 아벨루맙, 카르보플라틴, ATRi 1 조합 치료는 MC38 결장직장암 동계 모델에서 높은 항-종양 활성을 나타내었다.
실시예 3: MC38 모델에서의 재-챌린지 (re-challenge) 연구
재-챌린지 연구의 목적은 실시예 2 의 효능 연구로부터 생존 동물이 동일한 종양에 대한 보호 면역을 획득하였는지 여부를 시험하는 것이었다.
실시예 3A: 아벨루맙, 시스플라틴 및 ATRi 1 의 3중 조합
본 연구에서, 첫 번째 MC38 접종 후 제 67 일에, 군 5 (아벨루맙, 400 ug + 시스플라틴, 3.5 mg/kg + 비히클) 및 군 8 (아벨루맙, 400 ug + 시스플라틴, 3.5 mg/kg + ATRi 1, 60 mg/kg) 로부터의 생존 동물을 3 x 105 MC38 세포로 재-챌린지하였다 (표 10). 세포를 동물의 좌측 옆구리에 주사하였다.
실험 설계 (표 10)
Figure pct00044
주의:
a. N: 군 당 동물의 수.
이식 후 3 주에 걸쳐 종양 성장을 모니터링하였고, 종양 부피를 하기 표 11 에 나타낸다:
종양 성장 데이터 (표 11)
Figure pct00045
주의:
a. 평균 ± SEM
대조군 나이브 마우스의 평균 종양 크기는 종양 이식 후 제 21 일에 2,162 mm3 에 도달하였다. 전체 연구 동안 MC38 재-챌린지 후 군 5 및 군 8 로부터의 완전한 응답자에서 종양 성장이 발견되지 않았다.
요약하면, 생존 동물은 동일한 종양에 대한 보호 면역을 획득한 것으로 보인다.
실시예 3B: 아벨루맙, 카르보플라틴 및 ATRi 1 의 3중 조합
본 연구에서, 첫 번째 MC38 접종 후 제 67 일에, 군 6 (아벨루맙, 400 ug + 0.9% 염수 + ATRi 1, 60 mg/kg), 군 7 (동형 대조군, 400 ug + 카르보플라틴, 60 mg/kg + ATRi 1, 60 mg/kg) 및 군 8 (아벨루맙, 400 ug + 카르보플라틴, 60 mg/kg + ATRi 1, 60 mg/kg) 로부터의 생존 동물을 3 x 105 MC38 세포로 재-챌린지하였다 (표 12). 세포를 동물의 좌측 옆구리에 주사하였다.
실험 설계 (표 12)
Figure pct00046
주의:
a. N: 군 당 동물의 수.
이식 후 3 주에 걸쳐 종양 성장을 모니터링하였고, 종양 부피를 하기 표 13 에 나타낸다:
종양 성장 데이터 (표 13)
Figure pct00047
주의:
a. 평균 ± SEM
대조군 나이브 마우스의 평균 종양 크기는 종양 이식 후 제 21 일에 2,162 mm3 에 도달하였다. 전체 연구 동안 MC38 재-챌린지 후 군 6, 7 및 8 로부터의 완전한 응답자에서 종양 성장이 발견되지 않았다.
요약하면, 생존 동물은 동일한 종양에 대한 보호 면역을 획득한 것으로 보인다.
실시예 4: 쥐과 피하 MB49 종양 모델에서의 3중 조합 치료의 항-종양 효능의 생체내 시험
본 연구의 목적은 MB49 동계 종양 모델에서 카르보플라틴, ATRi 1 (화합물 1) 및 항-PD-L1 항체 아벨루맙의 치료 효능을 조사하는 것이었다.
종양 접종 및 동물 그룹화
8-9 주령의 C57BL/6 암컷 마우스에, 우측 옆구리에 0.1 mL PBS 중 0.5x106 생존성 MB49 종양 세포를 피하 주사하였다. 동물을 무작위화하고, 종양이 약 100 mm3 (치료 제 0 일) 의 부피에 도달하였을 때 치료를 개시하였다. 각각의 군은 10 마리의 종양을 가진 마우스로 이루어졌다. 시험 화합물을 각각 실험 설계 표 14 에 나타낸 사전결정된 체제에 따라 마우스에 투여하였다.
실험 설계 (표 14):
Figure pct00048
Figure pct00049
항체 및 카르보플라틴을, 0.9% 염수 및 0.5% Methocel K4M Premium/0.25% Tween 20 (비히클이라고도 지칭함) 중 ATRi 1 에 용해시켰다.
종양 측정 및 종점
종양 크기는 주 2 회 측정하였고, 종양 부피는 다음의 식: 폭 x 길이 x 높이 x 0.5236 을 사용하여 결정하였다. 이어서, 종양 크기를 T/C 값의 계산에 사용하였다.
체중도 주 2 회 측정하였다. 종양 부피가 2000mm3 에 도달하였을 때 마우스를 희생시켰다.
통계적 분석
GraphPad Prism 소프트웨어 패키지로부터의 본페로니 다중 비교 시험 (Bonferroni's Multiple Comparisons Test), 이원 ANOVA, 독립표본 t-시험 (unpaired t-test) 및 Log-순위 시험을 사용한 편차의 일원 분석 (ANOVA) 을 사용하였다 (Windows용 Prism 5, Version 5.0, GraphPad Software Inc., San Diego, CA). p < 0.05 는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
결과
독성의 간접적인 척도로서, 체중 변화를 모니터링하였으며, 그 결과를 도 10 에 나타낸다.
상이한 마우스의 종양 성장 곡선을 도 11 에 나타내고, 제 18 일에서의 종양 성장 억제를 하기 표 15 에 나타낸다.
종양 성장 억제 분석 (표 15)
Figure pct00050
주의:
a. 평균 ± SEM.
생존 데이터는 도 12 및 하기 표 16 및 표 17 에 반영된다.
생존 데이터를 기반으로 하여 계산된 쥐과 피하 MB49 모델에서 3중 조합 치료를 위한 카플란-마이어 생존 분석 (표 16)
Figure pct00051
주의:
a. Log-순위 시험을 사용하여 군 사이의 비교를 실행하였음 (비히클 군과 비교).
생존 데이터를 기반으로 하는 각각의 2중 조합 치료 대 3중 조합 치료에 대한 카플란-마이어 생존 분석 (표 17)
Figure pct00052
a. Log-순위 시험을 사용하여 군 사이의 비교를 실행하였음 (3중 조합 치료군과 비교).
본 연구에서, 카르보플라틴 단일요법 또는 ATRi 1 단일요법은 대조군과 비교하여 임의의 유의한 종양 성장 억제 효과를 나타내지 않았다 (치료 시작 후 제 18 일의 TGI 계산 기반, 표 15; 및 카플란-마이어 생존 곡선 분석 기반, 표 16).
카르보플라틴 + ATRi 1 의 조합은 치료 시작 후 제 18 일에 종양 성장에 대한 중간 정도의 효과를 나타내었으며 (TGI = 대조군에 비해 29.9%, p = 0.1405, 표 15), 이는 생존 중앙값의 유의한 증가를 초래하였다 (24 일 대 21 일 (대조군), p = 0.0279, 표 16).
단일요법으로서의 아벨루맙은 중간 정도의 종양 성장 억제 효과를 나타내었으며 (TGI = 대조군에 비해 39.1%, p=0.0264), 이는 대조군에 비해 생존 중앙값을 증가시켰다 (22.5 일 대 21 일, p=0.0146). 아벨루맙과 카르보플라틴 또는 ATRi 1 의 조합은 또한 대조군에 비해 종양 성장에 대한 유의한 효과 (각각 제 18 일 TGI = 51.1% 및 38.8% (대조군에 비함), p = 0.0018 및 p = 0.0279, 표 15), 및 연장된 생존 중앙값을 나타내었다 (24 및 25.5 대 21 일, 표 16).
카르보플라틴/ATRi 1/아벨루맙의 3중 조합은 본 연구에서 강력한 항-종양 효과를 나타내었고, 제 18 일에 대한 TGI 계산 (상응하여, 75.5% 대 29.9%, 51.1% 및 38.8% 의 TGI) 을 사용하고 카플란-마이어 생존 곡선의 분석 (상응하여, 생존 중앙값 31 일 대 24, 24 및 25.5 일, 표 17 에 나타낸 3중체 대 2중체 비교에 대한 P-값) 에 의해 임의의 2중체 (카르보플라틴/ATRi 1, 카르보플라틴/아벨루맙 또는 ATRi 1/아벨루맙) 에 비해 유의하게 더 양호하였다.
요약하면, 카르보플라틴, ATRi 1 및 아벨루맙의 3중 조합을 사용한 종양 성장 억제 데이터는 2중 조합 치료에 비해 우수한 이익을 입증하였다.
실시예 5: 시험관내 및 생체내 유전자 발현 프로파일링
본 연구의 목적은 치료군과 대조군 사이에 상이한 유전자 세트를 식별하는 것이었다.
시험관내 샘플의 준비
MC38 쥐과 암 세포를 비히클, ATRi (110 nM), 카르보플라틴 (10 μΜ) 또는 ATRi (110 nM) + 카르보플라틴 (10 μΜ) 으로 24 시간, 48 시간 또는 72 시간 동안 처리하였다. 각각의 처리 종료시 (시점), 대다수의 종양 세포는 Cell Titer-Glo (Promega, Cat# G7573) 에 의해 결정된 바와 같이 생존가능하였다. Qiagen 키트 (Qiagen, Cat# 74104) 를 사용하여 RNA 추출을 수행하였다.
생체내 샘플의 준비
세포 배양
MC38 종양 세포를 공기 중 5% CO2 분위기 하에 37℃ 에서 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 DMEM + 2 mM 글루타민 중에서 단일층 배양으로서 시험관내에서 유지하였다. 종양 세포는 통상적으로 트립신-EDTA 처리에 의해 매주 2 회 계대 배양하였다. 지수 성장기에 있는 성장하는 세포를 수확하고 종양 접종을 위해 계수하였다.
종양 접종 및 동물 그룹화
각각의 마우스는 종양 발달을 위해 0.1 mL 의 PBS 중 MC38 세포 (3 x 105) 로 우측 상부 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 150 mm3 에 도달하였을 때 (제 0 일), 동물을 그들의 종양 부피를 기반으로 하여 계층화된 무작위화를 수행하는 엑셀-기반 무작위화 소프트웨어를 사용하여 군으로 지정하였다. 각각의 군은 5 마리의 종양을 가진 마우스로 이루어졌다. 시험 화합물을 각각 실험 설계 표 19 에 나타낸 사전결정된 체제에 따라 마우스에 투여하였다.
시험 화합물 (표 18)
Figure pct00053
실험 설계 (표 19):
Figure pct00054
무작위화 후 제 3 일에 동물을 희생시키고, 종양 샘플을 RNALater 완충제에서 수집하였다. Qiagen 키트 (Qiagen, Cat# 74104) 를 사용하여 RNA 추출을 수행하였다.
RNAseq 생성 및 유전자 발현 분석
상기 시험관내 및 생체내 RNA 샘플의 RNA-Seq 를 수행하였다. 각각의 샘플은 게놈에 대해 정렬된 3000만-5000만 개의 사용가능한 리드 (read) 를 가졌다. 발현 프로파일을 정규화하고, 림마-붐 (limma-voom) 방법으로 형질전환하였다. mSIGDB 유전자 세트 및 면역 시그너쳐 (immune signature) 는 종양 홀마크, 표준 경로 및 면역 세포 함량 차이에서의 차이를 이해하기 위해 사용되었다.
결과
시험관내에서, ATRi + 카르보플라틴 처리가 단일 작용제 또는 비히클에 비해 인터페론 (IFN) 감마 및 IFN 알파/베타 경로를 강건하게 증진시켰음이 발견되었다 (도 13a, b). 이 효과는 48 시간에 최대였다.
아벨루맙, 카르보플라틴 및 ATRi 의 단일, 이중 또는 삼중 요법으로 치료한 종양을 가지는 마우스에서, 이들 경로를 생체내에서 제 3 일 및 제 6 일에 검사하였다. 유사하게, 본 발명자들은 ATRi + 카르보플라틴 + 아벨루맙 3중 조합 치료가 비히클, 단일 작용제 또는 2중 치료와 비교하여 IFN 감마 및 IFN 알파/베타 경로를 강하게 증진시켰음을 관찰하였다 (도 14a, b).
결론적으로, 2 개의 독립적인 시험관내 및 생체내 연구는 암 세포에서 IFN-γ-관련 유전자 mRNA 수준에 대한 백금화제의 치료 효과가 ATRi 약물 작용제와 조합되는 경우 크게 및 추가로 증진된다는 것을 입증하였다. 또한, 본 발명자들은 IFN-γ-관련 유전자 mRNA 수준이, 2 개 약물, 백금화제 + ATRi 가 항-PDL1 mAb 아벨루맙과 조합되는 경우 추가로 증가하였음을 관찰하였다. IFN 신호화의 활성화는 임상 결과 및 PDx 치료요법에 대한 양성 반응과 긍정적으로 상관관계가 있었다. 이러한 맥락에서, ATRi + 백금화제 + 아벨루맙에 의한 IFN 의 강건한 양성 조절은 백금화제 + 아벨루맙에 비해 MC38 종양 모델에서 관찰된 2중체에 대한 3중체 조합 이익의 가능성을 강하게 지지한다.
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Claims (17)

  1. 암의 치료 방법에서 사용하기 위한 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제.
  2. 제 1 항에 있어서, PD-1 안타고니스트가, SEQ ID NO: 1, 2 및 3 의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 상보성 결정 부위를 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6 의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 상보성 결정 부위를 포함하는 경쇄를 포함하는 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, ATR 억제제가 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 4, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 5, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 백금화제가 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아벨루맙이고, ATR 억제제가 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 백금화제가 카르보플라틴인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 폐, 두경부, 결장, 요로상피, 전립선, 식도, 방광, 위, 신경내분비계, 중간엽, 유방, 난소, 원발성 복막, 자궁관, 췌장 및 이의 조직학적 아형의 암에서 선택되는, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 난소암, 원발성 복막암 및 자궁관암에서 선택되는 PARPi-저항성 재발성 암인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 안타고니스트가 아벨루맙이며 약 1600 mg 의 투약량으로 Q3W 투여되고, 백금화제가 카르보플라틴이며 약 5 mg/mLㆍ분의 표적 AUC 로의 투약량으로 Q3W 투여되고, ATR 억제제가 화합물 1 이며 약 90 mg/m2 의 투약량으로 Q3W 투여되는, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 방법이 리드 상 (lead phase), 임의로는 리드 상 완료 후 뒤이어지는 유지 상 (maintenance phase) 을 포함하는, 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제가 리드 상 동안 투여되는 반면, 유지 상 동안 PD-1 안타고니스트가 투여되나 ATR 억제제 및 백금화제는 투여되지 않는, 화합물.
  11. PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제를 포함하는 조합.
  12. PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제를 포함하는 키트.
  13. PD-1 안타고니스트, 및 대상체에서의 암을 치료 또는 이의 진행을 지연시키기 위해 PD-1 안타고니스트를 백금화제 및 ATR 억제제와 조합으로 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트.
  14. 백금화제, 및 대상체에서의 암을 치료 또는 이의 진행을 지연시키기 위해 백금화제를 PD-1 안타고니스트 및 ATR 억제제와 조합으로 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트.
  15. ATR 억제제, 및 대상체에서의 암을 치료 또는 이의 진행을 지연시키기 위해 ATR 억제제를 PD-1 안타고니스트 및 백금화제와 조합으로 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트.
  16. 백금화제 및 ATR 억제제와 조합으로의 PD-1 안타고니스트를 선전하는 방법으로서, 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 조합의 사용을 표적 대상자에게 촉진하는 것을 포함하는 방법.
  17. 하기 단계를 포함하는, PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제로의 치료에 대한 대상체의 반응을 측정하는 방법:
    a. 암을 갖는 대상체를 PD-1 안타고니스트, ATR 억제제 및 백금화제로 치료한 후, 대상체에서의 하나 이상의 인터페론의 발현 수준을 측정하는 단계;
    b. 상기 발현 수준을 하나 이상의 인터페론의 대조군 발현 수준과 비교하는 단계로서; 암을 갖는 대상체에서의 하나 이상의 인터페론 발현 수준이 하나 이상의 대조군 인터페론 발현 수준을 초과하는 경우 암을 갖는 대상체가 치료에 반응한 것이고, 암을 갖는 대상체에서의 하나 이상의 인터페론 발현 수준이 하나 이상의 대조군 인터페론 발현 수준을 초과하지 않는 경우 암을 갖는 대상체가 치료에 반응하지 않은 것인, 단계.
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