JP2022184396A - １－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの製造方法 - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
【課題】本発明は、従来の方法に比べて入手しやすい原料を用いて、簡便且つ高収率、高純度で得ることができる、工業的な１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの新たな製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、下記反応式Ａに示されるように、ジアルキルアミノアクリル酸エステルとアルキルヒドラジンとを反応することにより、１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールを簡便に得ることができる製造方法である。（反応式Ａ）JPEG2022184396000008.jpg22167（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立にＣ１～Ｃ６のアルキル基であり、Ｒ４は水素原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ２～Ｃ６のアルケニル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基、またはアリール基であり、これらの基はハロゲン、水酸基、アルコキシ基、またはＣ１～Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよい。）【選択図】なし
Description
本発明は、ヒドロキシピラゾール類の製造方法に関するもので、詳細には、１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの新規な製造方法に関するものである。
１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールは、医薬品および除草剤を中心とした作物保護剤を製造するための中間体として使用されている。例えば医薬品ではＶＲ１受容体拮抗作用による抗炎症剤、５－ＬＯ阻害効果による喘息薬、精神障害治療薬に、農薬では複数の畑作用除草剤の中間体として開示されており、５－ヒドロキシピラゾール類は有用な化合物としてその製造方法に関心がもたれている。これまで、ヒドロキシピラゾール類の主な製造方法として以下の合成法が知られてきた。
１）アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルとアルキルヒドラジンとにより環化して１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾール－４－カルボン酸アルキルを合成し、次にこの反応生成物を加水分解と脱炭酸を同時に行なうことにより１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾール類を得る製造方法（特許文献１）
２）ヒドラジンのアクリル酸エステルへの付加により形成される３－ヒドラジノプロピオン酸エステルをアルデヒドと脱水縮合反応させて対応するヒドラゾンを製造し、続いて環化することで１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾール類を得る製造方法（特許文献２）
３）３－アルコキシアクリル酸エステルをアルキルヒドラジンと反応させて、直接１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾール類を得る製造方法（特許文献３および４）
１）アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルとアルキルヒドラジンとにより環化して１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾール－４－カルボン酸アルキルを合成し、次にこの反応生成物を加水分解と脱炭酸を同時に行なうことにより１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾール類を得る製造方法（特許文献１）
２）ヒドラジンのアクリル酸エステルへの付加により形成される３－ヒドラジノプロピオン酸エステルをアルデヒドと脱水縮合反応させて対応するヒドラゾンを製造し、続いて環化することで１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾール類を得る製造方法（特許文献２）
３）３－アルコキシアクリル酸エステルをアルキルヒドラジンと反応させて、直接１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾール類を得る製造方法（特許文献３および４）
上記の１番目の製造方法は多くの工程を必要とする。原料であるアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルを得た後、アルキルヒドラジンにより環化して１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾール－４－カルボン酸アルキルを合成し、更に加水分解反応、脱炭酸反応を経て、ようやく目的の１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールが得られる。さらに、得られた反応物には、１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールに加えて、同時に生成される位置異性体の１－アルキル－３－ヒドロキシピラゾールが含まれ、それらを目的化合物から分離するには複雑な手順が必要である。そのため、この合成法は収率が低い。
２番目の製造方法も、多くの工程を必要とし複雑である。ヒドラジンのアクリル酸エステルへの付加反応により形成される３－ヒドラジノプロピオン酸エステルをアルデヒドと脱水縮合反応させて対応するヒドラゾンを製造し、続いて環化することで、ようやく１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールが得られる。この複雑な方法からは多くの副生物が生成し、低い収率しか得られない。
３番目の製造方法は、３－アルコキシアクリル酸エステルを用いて１段階で１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールを得ることが可能であるが、３－アルコキシアクリル酸エステルは製造するのが難しく、高価である。
ここで原料に用いる、３－アルコキシアクリル酸エステルの製造は下記の方法が知られている。
(1)メタノールと高価なプロピオル酸エステルとの反応；(2)高価でしかも合成が困難なα,α－ジクロロジエチルエーテルとこれも高価なブロモ酢酸エステルとの反応；(3)高価なブロモ酢酸エステルとトリアルキルホルメートとの反応；(4)高価なプロピオル酸メチルとメタノールとの反応により得られる３，３－ジアルコキシプロピオン酸エステルからのメタノールの脱離；(5)３－（Ｎ－アセチル－Ｎ－アルキル）アミノ－３－メトキシプロピオン酸エステルとメタノールとの反応；(6)アクリル酸エステルとアルキルアミンおよび無水酢酸との反応；(7)取り扱いの難しいケテンとトリアルキルオルトホルメートとの反応；(8)アクリル酸エステルとメタノールとのパラジウムおよび銅による触媒反応；(9)塩化トリクロロアセチルとビニルアルキルエーテルとの反応；(10)α,α,α－トリクロロ－β－メトキシブテン－２－オンとメタノールとの反応；および(11)３－ヒドロキシアクリル酸エステルのナトリウム塩とアルコールとの反応により行なう。
このように、３－アルコキシアクリル酸エステルは容易に製造できないことから高価となり、然るに３番目の合成法は非経済的な方法となっている。
(1)メタノールと高価なプロピオル酸エステルとの反応；(2)高価でしかも合成が困難なα,α－ジクロロジエチルエーテルとこれも高価なブロモ酢酸エステルとの反応；(3)高価なブロモ酢酸エステルとトリアルキルホルメートとの反応；(4)高価なプロピオル酸メチルとメタノールとの反応により得られる３，３－ジアルコキシプロピオン酸エステルからのメタノールの脱離；(5)３－（Ｎ－アセチル－Ｎ－アルキル）アミノ－３－メトキシプロピオン酸エステルとメタノールとの反応；(6)アクリル酸エステルとアルキルアミンおよび無水酢酸との反応；(7)取り扱いの難しいケテンとトリアルキルオルトホルメートとの反応；(8)アクリル酸エステルとメタノールとのパラジウムおよび銅による触媒反応；(9)塩化トリクロロアセチルとビニルアルキルエーテルとの反応；(10)α,α,α－トリクロロ－β－メトキシブテン－２－オンとメタノールとの反応；および(11)３－ヒドロキシアクリル酸エステルのナトリウム塩とアルコールとの反応により行なう。
このように、３－アルコキシアクリル酸エステルは容易に製造できないことから高価となり、然るに３番目の合成法は非経済的な方法となっている。
その結果、これらの合成経路は、１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾール類の経済的かつ効率的な製造方法として満足のゆくものではない。
本発明は、上記のような従来技術に伴う問題を解決しようとするものであり、農薬特に除草剤の中間体として有用な１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの新たな製造方法であって、従来の方法に比べて入手しやすい原料を用いて、簡便且つ高収率、高純度で得ることができる工業的な製造方法を提供することにある。
本発明者は、反応が容易で、かつ入手しやすい原料として、ジアルキルアミノアクリル酸エステルに注目し、下記反応式Ａに示されるように、ジアルキルアミノアクリル酸エステルとアルキルヒドラジンとを反応することにより、１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールを簡便に得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。本反応で副生する位置異性体は少なく、高純度の１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールを高収率で得ることができる、工業的製造方法を提供するものである。
（反応式Ａ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立にＣ１～Ｃ６のアルキル基であり、Ｒ４は水素原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ２～Ｃ６のアルケニル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基、またはアリール基であり、これらの基はハロゲン、水酸基、アルコキシ基、またはＣ１～Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよい。）
（反応式Ａ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立にＣ１～Ｃ６のアルキル基であり、Ｒ４は水素原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ２～Ｃ６のアルケニル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基、またはアリール基であり、これらの基はハロゲン、水酸基、アルコキシ基、またはＣ１～Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよい。）
本発明に係る１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの製造方法によれば、入手しやすいジアルキルアミノアクリル酸エステルから短工程で簡便な操作によって、農業用除草剤等を製造する上に有用な１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールを、従来の方法に比べて簡便且つ高収率、高純度で得ることが可能であり、工業的な製造方法として使用することができる製造方法が提供される。
本発明に係る１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの製造方法は、上記反応式Ａで表されるように、一般式（１）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルと、一般式（２）で表されるアルキルヒドラジンと、を反応させることにより、一般式（３）で表される１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールを製造するものである。
以下、本発明に係る１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの製造方法について、出発原料となる化合物や目的化合物、および反応方法を含む製造方法などについて具体的に説明する。
以下、本発明に係る１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの製造方法について、出発原料となる化合物や目的化合物、および反応方法を含む製造方法などについて具体的に説明する。
（ジアルキルアミノアクリル酸エステル）
出発原料となるジアルキルアミノアクリル酸エステルは、次の一般式（１）で表されるものである。
一般式（１）：
式中の、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立に炭素数が１～６、すなわちＣ１～Ｃ６のアルキル基であり、当該アルキル基には、直鎖のアルキル基および分岐鎖を有するアルキル基のいずれもが含まれ、これらのアルキル基のうちでは、Ｒ１およびＲ２としては、メチル基、エチル基が、除去のしやすさならびに経済性の観点から好ましく、メチル基が特に好ましい。また、Ｒ３としてはメチル基、エチル基が、除去のしやすさならびに経済性の観点から好ましく、エチル基が特に好ましい。
出発原料となるジアルキルアミノアクリル酸エステルは、次の一般式（１）で表されるものである。
一般式（１）：
式中の、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立に炭素数が１～６、すなわちＣ１～Ｃ６のアルキル基であり、当該アルキル基には、直鎖のアルキル基および分岐鎖を有するアルキル基のいずれもが含まれ、これらのアルキル基のうちでは、Ｒ１およびＲ２としては、メチル基、エチル基が、除去のしやすさならびに経済性の観点から好ましく、メチル基が特に好ましい。また、Ｒ３としてはメチル基、エチル基が、除去のしやすさならびに経済性の観点から好ましく、エチル基が特に好ましい。
このような式（１）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルは、近年需要が大幅に増えているシプロキサン、タリビット、クラビット、ノルフロキサシンなどのフルオロキノロン合成抗菌薬の原料として需要が増加しているものである。
また、このような式（１）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルは、酢酸エステルとナトリウムアルコキシドに、一酸化炭素もしくはギ酸エステルを反応させた後、ジアルキルアミンないしはその鉱酸塩を反応させることで容易に合成することができるもので、例えば、東京化成工業株式会社や富士フイルム和光純薬株式会社などから市販品としても入手が可能である。
（アルキルヒドラジン）
また、上記ジアルキルアミノアクリル酸エステルと反応させる、アルキルヒドラジンは、一般式（２）で表される化合物である。
式中のＲ４は水素原子、炭素数１～６、すなわちＣ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ２～Ｃ６のアルケニル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基、またはアリール基であることが好ましく、これらの基はハロゲン、水酸基、アルコキシ基、またはＣ１～Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよい。
また、上記ジアルキルアミノアクリル酸エステルと反応させる、アルキルヒドラジンは、一般式（２）で表される化合物である。
式中のＲ４は水素原子、炭素数１～６、すなわちＣ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ２～Ｃ６のアルケニル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基、またはアリール基であることが好ましく、これらの基はハロゲン、水酸基、アルコキシ基、またはＣ１～Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよい。
ここで、本発明は、１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールを得ることを主たる目的とし、１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの場合について説明するものであるが、Ｒ４が水素原子、アルケニル基またはアリール基の場合、生成物は、それぞれ５-ヒドロキシピラゾール、１－アルケニル－５－ヒドロキシピラゾール、および１－アリール－５－ヒドロキシピラゾールとなり、アルキル基とは異なる置換基とはなるが、この場合であっても、本発明で説明するアルキルヒドラジンを用いて１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールを合成する場合と同様に合成することができるものであった。
したがって、反応に用いるヒドラジンの誘導体として、アルキル基でないものも含めた結果、厳密にみて「アルキル」とは言えないものの、一般式（２）で表される化合物について、アルキル基以外の場合を含めて「アルキルヒドラジン」と総称したものである。なお、この点は、アルキルヒドラジンを用いて得られる反応生成物である一般式（３）で表される化合物についても、同様に、アルキル基でない場合も含めて「１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾール」と総称している。
したがって、反応に用いるヒドラジンの誘導体として、アルキル基でないものも含めた結果、厳密にみて「アルキル」とは言えないものの、一般式（２）で表される化合物について、アルキル基以外の場合を含めて「アルキルヒドラジン」と総称したものである。なお、この点は、アルキルヒドラジンを用いて得られる反応生成物である一般式（３）で表される化合物についても、同様に、アルキル基でない場合も含めて「１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾール」と総称している。
反応に用いる炭素数が１～６、すなわちＣ１～Ｃ６のアルキル基としては、直鎖のアルキル基および分岐鎖を有するアルキル基のいずれのアルキル基も含まれ、これらのアルキル基のうちでは、メチル基、エチル基が、経済性の観点から好ましく、メチル基が特に好ましい。
また、炭素数が２～６、すなわちＣ２～Ｃ６のアルケニル基としては、直鎖でも分岐鎖のものでもよく、また、二重結合の位置は、末端ないし中間を問わず何れの位置にあってもよい。このようなアルケニル基としては、アリル基が、生理活性や更なる修飾反応の応用性の観点から好ましい。
また、炭素数が３～６、すなわちＣ３～Ｃ６のシクロアルキル基としては、シクロアルキル基にアルキル基が置換したものやアルキレン基を介してシクロアルキル基が結合した場合も含まれる。なお、シクロアルキル基の場合、炭素数としては、環を構成する炭素の数を意味し、環に結合するアルキル基やアルキレン基の炭素数は、上記の炭素数３～６のものには含まれない。これらの、シクロアルキル基としては、シクロプロピル基が、生理活性の観点から好ましい。
また、これらの基はハロゲン、水酸基、アルコキシ基、またはＣ１～Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよいが、式中のＲ４は炭素数が大きくなると反応性が低下するため、炭素数の上限はＣ１８であることが好ましい。なお、Ｒ４として、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、およびＣ２～Ｃ６のアルケニル基の場合、これらの基に上記のＣ１～Ｃ６のアルキル基が置換しているとみなしたとしても、当該アルキル基およびアルキニル基の炭素数は、いずれも６以内のものであることが必要となり、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基が置換している場合を考える必要はない。
なお、これらの置換基Ｒ４は、医薬、農薬などの中間原料として用いられる場合には、これらに医薬、農薬の中間原料として適合するものが選ばれるが、一般に、アルキル基、アリール基であることが多い。
上記のアルキルヒドラジンは、ヒドラジンのアルキル化により合成できるが、例えば、東京化成工業株式会社や富士フイルム和光純薬株式会社などより市販品としても入手することができる。また、このようなアルキルヒドラジンは、水溶液としても市販されており、その濃度は、アルキルヒドラジンの種類によって異なるものの、一般に、３０～５０％程度である。本発明の製造方法においては、アルキルヒドラジンそのものでも、市販されているような、水溶液でも用いることができる。
（１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾール）
上記の式（１）のジアルキルアミノアクリル酸エステルと、式（２）のアルキルヒドラジンとを反応させて得られる生成物は一般式（３）で表される、１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールである。
一般式（３）
式中の、Ｒ４は、式（２）で表されるアルキルヒドラジンのＲ４と同じ置換基であり、得られる式（３）で表される化合物が農薬や医薬の中間原料であることを考慮すると、Ｒ４としては、アルキル基、アリール基であることが好ましく、これらの基はハロゲン、水酸基、アルコキシ基、またはＣ１～Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよい。
上記の式（１）のジアルキルアミノアクリル酸エステルと、式（２）のアルキルヒドラジンとを反応させて得られる生成物は一般式（３）で表される、１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールである。
一般式（３）
式中の、Ｒ４は、式（２）で表されるアルキルヒドラジンのＲ４と同じ置換基であり、得られる式（３）で表される化合物が農薬や医薬の中間原料であることを考慮すると、Ｒ４としては、アルキル基、アリール基であることが好ましく、これらの基はハロゲン、水酸基、アルコキシ基、またはＣ１～Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよい。
ところで、３－置換（例えば、３－アルコキシ基）－アクリル酸エステルとアルキルヒドラジンとの反応による１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの合成では、生成物である１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールが酸性を示すため、アルキルヒドラジンと塩を形成する。そのため、反応を終結させるためには、アルキルヒドラジンを過剰に用いるか、あるいは、１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールと塩を形成する塩基成分の添加が必用であった。これに対して、本発明の製造方法では、式（１）のジアルキルアミノアクリル酸エステルと、式（２）のアルキルヒドラジンとを反応させることにより、１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールが得られるが、この際、ジアルキルアミンが副生すると共に、生成物である１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールとジアルキルアミンとが塩を形成するため、過剰な塩基成分を添加することなく、反応が終結することから、簡便且つ高収率、高純度で目的物を得ることができる。
本発明の１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールを製造するには、反応式Ａで示されるように、式（１）のジアルキルアミノアクリル酸エステルと、式（２）のアルキルヒドラジンとを、無溶媒下もしくは溶媒の存在下で反応させ、副生したジアルキルアミンを除去したのち、晶析することにより、容易に目的化合物である式（３）の１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールを得ることができる。
本発明では、反応における式（１）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルと、式（２）で表されるアルキルヒドラジンとの仕込量は、ジアルキルアミノアクリル酸エステル１．０当量に対してアルキルヒドラジンが０．５～２．０当量の範囲であり、好ましくは０．８～１．２当量の範囲であり、より好ましくは１．０当量である。ジアルキルアミノアクリル酸エステルを過剰に仕込むと、目的化合物である１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールとジアルキルアミノアクリル酸エステルとの副反応により収率が低下する。アルキルヒドラジンを過剰に仕込むと、晶析工程にアルキルヒドラジンが残存し易く、目的化合物である１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの母液へのロスが増加し、収率が低下する。
本発明では、式（２）で表されるアルキルヒドラジンは、上述のごとく、アルキルヒドラジンそのもの、すなわち、高純度のアルキルヒドラジンで反応することができるのはもちろんであるが、水や他の溶媒を含有したアルキルヒドラジンであっても反応することができる。例えば、市販されている水を含むアルキル（例えば、メチル）ヒドラジンも、水を除去することなく、水を含有する水溶液の状態でそのまま用いることができ、アルキル（メチル）ヒドラジンをそのまま用いた場合とほぼ同等の結果を得ることができる。アルキルヒドラジンは一般的に引火点が低く、酸化により引火しやすい性質を持つが、水の存在は、アルキルヒドラジンの引火点を低下させ、取り扱いが容易となるという面で好ましいこともある。
本発明では、反応は無溶媒でも可能であるが、反応熱を除去するため溶媒を使用してもよい。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリルが挙げられる。これらの溶媒のうち、アルコール、ニトリルが好ましく、アルコールが特に好ましい。これらの溶媒は単独でも２種以上を混合しても使用が可能であり、混合比率は任意の割合が可能である。溶媒の使用量は式（１）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステル１．０重量部に対して０．０１～５．０重量部の範囲であり、好ましくは０．１～１．０重量部の範囲が好ましい。
反応は、式（１）のジアルキルアミノアクリル酸エステルと式（２）のアルキルヒドラジンとを反応させればよく、式（１）のジアルキルアミノアクリル酸エステルと式（２）のアルキルヒドラジンとを反応容器中に同時に添加、混合して反応してもよいし、式（１）のジアルキルアミノアクリル酸エステルと式（２）のアルキルヒドラジンとの何れかの化合物に、他方の化合物を添加しつつ反応させてもよい。本反応は発熱を伴うことから、式（１）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルあるいは式（２）で表されるアルキルヒドラジンの何れかを滴下して反応すること、または式（１）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルと式（２）で表されるアルキルヒドラジンを同時に滴下して反応することが望ましいが、未反応のジアルキルアミノアクリル酸エステルは温度が高いと分解が進行するため、（１）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルを滴下することがより望ましい。
原料の滴下温度は、式（２）で表されるアルキルヒドラジンを滴下することで反応する場合、または式（１）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルと式（２）で表されるアルキルヒドラジンと同時に滴下することで反応する場合は、低い温度が望ましい。原料滴下の温度範囲は－２０℃～６０℃であり、０℃～４０℃が好ましい。原料滴下後の反応温度の範囲は０℃～８０℃であり、０℃～６０℃が好ましい。式（１）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルを滴下することで反応する場合、原料の滴下温度および原料滴下後の反応温度の範囲は０℃～８０℃であり、０℃～６０℃が好ましい。反応が進行するにしたがって反応速度が低下することから、反応後半は反応温度を上げることが好ましい。本発明では、原料の滴下時間は１～２０時間の範囲であり、好ましくは２～１０時間の範囲である。原料滴下後の反応時間は１～３０時間の範囲であり、好ましくは２～２０時間の範囲である。
これらの反応温度の範囲、反応時間の範囲であれば、位置異性体の生成が少なく、高純度かつ高収率で最終反応物を得ることができる。なお、反応温度が上記範囲よりも高い場合、および反応時間が上記範囲よりも長い場合には、副反応が起こり、収率の低下や純度の低下が見られるため、上記の温度範囲および時間の範囲で反応を行うことが好ましい。
また、原料滴下際の滴下温度は、滴下中の過剰な反応を避けるため、低い方がよいが、上記の滴下温度、滴下時間の範囲であれば、滴下後の反応に影響を与えることがなく、好ましいものとなる。
また、原料滴下際の滴下温度は、滴下中の過剰な反応を避けるため、低い方がよいが、上記の滴下温度、滴下時間の範囲であれば、滴下後の反応に影響を与えることがなく、好ましいものとなる。
本発明では、式（３）で表される１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの結晶を晶析により、容易に取得することができ、晶析のため、反応で副生するジアルキルアミンを、晶析前に除去することが好ましい。ジアルキルアミンは濃縮や蒸留、中和、濾過、分液操作により除去できるが、除去方法は特に限定されるものではく、その方法は組み合わせてもよい。
副生するジアルキルアミンを濃縮や蒸留により除去する場合は、常圧や減圧により留去することができる。副生するジアルキルアミンの種類にもよるが、一般に濃縮や蒸留温度は３０～１５０℃の範囲であり、好ましくは５０～１２０℃の範囲である。減圧度は常圧から真空までの範囲で実施できる。
副生するジアルキルアミンは、酸を添加することにより中和し、ジアルキルアミン塩を形成した後、生成したジアルキルアミン塩を濾過や洗浄・分液することにより除去できる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸などのカルボン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機スルホン酸、酸性イオン交換樹脂、ゼオライトなどの固体酸、等が挙げられる。
本発明では、式（３）で表される１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールを再結晶により結晶を取得するが、晶析前に副生するジアルキルアミンを除去することが重要であり、９０％以上除去することが好ましい。晶析溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステルが好ましく、特にアセトニトリルや酢酸エチルが好ましい。
再結晶後に濾過、乾燥することにより、高純度の一般式（３）で表される１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールを得ることができる。この場合、蒸留やカラムクロマトグラフィー等の精製工程は一切必要としない、簡便な製造方法が提供される。
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、これらの実施例により本発明は限定されるものではない。
実施例１
冷媒冷却還流管を付した２Ｌの４つ口フラスコ中にジメチルアミノアクリル酸エチル５７２．８ｇ（４．０ｍｏｌ）とメタノール２５６．３ｇを加え、温度を５℃以下に保持しながら、メチルヒドラジン１８４．３ｇ（４．０ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、５℃で２０時間撹拌した。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールの収率は９５．３％、位置異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールの収率は０．５％であった。
冷媒冷却還流管を付した２Ｌの４つ口フラスコ中にジメチルアミノアクリル酸エチル５７２．８ｇ（４．０ｍｏｌ）とメタノール２５６．３ｇを加え、温度を５℃以下に保持しながら、メチルヒドラジン１８４．３ｇ（４．０ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、５℃で２０時間撹拌した。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールの収率は９５．３％、位置異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールの収率は０．５％であった。
反応終了後、反応液２５３．３ｇを減圧濃縮により溶媒とともに副生したジメチルアミンを除去した。濃縮終了時の濃縮液温度は１００℃であり、減圧度は５ｍｍＨｇであった。濃縮液中のジメチルアミンを分析すると１．８ｇであり、副生量の９６％が除去された。濃縮後、アセトニトリル１１０．０ｇを加え、６０℃で溶解後に、０℃に冷却して結晶を析出させた。析出した結晶を濾過し、集めた結晶を乾燥すると、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールが７１．７ｇ（０．７３ｍｏｌ）得られた。収率は７３．１％であり、純度は９９．９％であった。異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールは検出されなかった。
実施例２
冷媒冷却還流管を付した３００ｍＬの４つ口フラスコ中にジメチルアミノアクリル酸エチル１４３．２ｇ（１．０ｍｏｌ）とメタノール５１．３ｇを加え、温度を５℃以下に保持しながら、３５％メチルヒドラジン１３１．６ｇ（１．０ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、５℃で３０時間撹拌した。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールの収率は９１．０％、位置異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールの収率は１．５％であった。
冷媒冷却還流管を付した３００ｍＬの４つ口フラスコ中にジメチルアミノアクリル酸エチル１４３．２ｇ（１．０ｍｏｌ）とメタノール５１．３ｇを加え、温度を５℃以下に保持しながら、３５％メチルヒドラジン１３１．６ｇ（１．０ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、５℃で３０時間撹拌した。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールの収率は９１．０％、位置異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールの収率は１．５％であった。
反応終了後、反応液を減圧濃縮により溶媒とともに、副生したジメチルアミンを除去した。濃縮終了時の濃縮液温度は１００℃であり、減圧度は５ｍｍＨｇであった。濃縮液中のジメチルアミンを分析すると２．７ｇであり、副生量の９４％が除去された。濃縮後、アセトニトリル１１０．０ｇを加え、６０℃で溶解後、０℃に冷却して結晶を析出させた。析出した結晶を濾過し、集めた結晶を乾燥すると、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールが６０．６ｇ（０．６２ｍｏｌ）得られた。収率は６１．８％であり、純度は９９．９％であった。異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールは検出されなかった。
実施例３
実施例１と同様の条件にて得られた反応液２５３．３ｇを減圧度１５ｍｍＨｇに減圧して濃縮し、溶媒とともに、副生したジメチルアミンを除去した。濃縮液の温度は１００℃で濃縮を終了した。濃縮液中のジメチルアミンを分析すると６．１ｇであり、副生量の１３．５％が残存していた。濃縮液にアセトニトリル１１０．０ｇを加え、７０℃で溶解した。強酸性イオン交換樹脂（商品名、アンバーリスト１５ＤＲＹ、オルガノ株式会社製）３５ｇを添加し、１０分撹拌した後に、イオン交換樹脂を熱時濾過にて濾別した。濾別した溶液中にジメチルアミンは検出されなかった。溶液を、０℃に冷却して結晶を析出させた。析出した結晶を濾過し、集めた結晶を乾燥すると、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールが７５．８ｇ（０．７７ｍｏｌ）得られた。収率は７７．３％であり、純度は９９．９％であった。異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールは検出されなかった。
実施例１と同様の条件にて得られた反応液２５３．３ｇを減圧度１５ｍｍＨｇに減圧して濃縮し、溶媒とともに、副生したジメチルアミンを除去した。濃縮液の温度は１００℃で濃縮を終了した。濃縮液中のジメチルアミンを分析すると６．１ｇであり、副生量の１３．５％が残存していた。濃縮液にアセトニトリル１１０．０ｇを加え、７０℃で溶解した。強酸性イオン交換樹脂（商品名、アンバーリスト１５ＤＲＹ、オルガノ株式会社製）３５ｇを添加し、１０分撹拌した後に、イオン交換樹脂を熱時濾過にて濾別した。濾別した溶液中にジメチルアミンは検出されなかった。溶液を、０℃に冷却して結晶を析出させた。析出した結晶を濾過し、集めた結晶を乾燥すると、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールが７５．８ｇ（０．７７ｍｏｌ）得られた。収率は７７．３％であり、純度は９９．９％であった。異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールは検出されなかった。
実施例４
実施例１と同様の条件にて得られた反応液２５３．３ｇを減圧濃縮により溶媒とともに、副生したジメチルアミンを除去した。濃縮終了時の濃縮液温度は１００℃であり、減圧度は２０ｍｍＨｇであった。濃縮液中のジメチルアミンを分析すると４．７ｇであり、副生量の１０．５％（副生量の８９．５％が除去された）が残存した。濃縮液にアセトニトリル１１０．０ｇを加え、６０℃に溶解後、０℃に冷却して結晶を析出させた。析出した結晶を濾過し、集めた結晶を乾燥すると、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールが４５．９ｇ（０．４７ｍｏｌ）得られた。収率は４６．８％であり、純度は９９．９％であった。異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールは検出されなかった。
実施例１と同様の条件にて得られた反応液２５３．３ｇを減圧濃縮により溶媒とともに、副生したジメチルアミンを除去した。濃縮終了時の濃縮液温度は１００℃であり、減圧度は２０ｍｍＨｇであった。濃縮液中のジメチルアミンを分析すると４．７ｇであり、副生量の１０．５％（副生量の８９．５％が除去された）が残存した。濃縮液にアセトニトリル１１０．０ｇを加え、６０℃に溶解後、０℃に冷却して結晶を析出させた。析出した結晶を濾過し、集めた結晶を乾燥すると、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールが４５．９ｇ（０．４７ｍｏｌ）得られた。収率は４６．８％であり、純度は９９．９％であった。異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールは検出されなかった。
実施例５
冷媒冷却還流管を付した１００ｍＬの４つ口フラスコ中にメチルヒドラジン１１．６ｇ（０．２５ｍｏｌ）とメタノール１６．１ｇを加え、温度を３０℃に保ちながら、ジメチルアミノアクリル酸エチル３５．８ｇ（０．２５ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間撹拌した。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールの収率は９２．０％、位置異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールの収率は０．３％であった。
冷媒冷却還流管を付した１００ｍＬの４つ口フラスコ中にメチルヒドラジン１１．６ｇ（０．２５ｍｏｌ）とメタノール１６．１ｇを加え、温度を３０℃に保ちながら、ジメチルアミノアクリル酸エチル３５．８ｇ（０．２５ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間撹拌した。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールの収率は９２．０％、位置異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールの収率は０．３％であった。
実施例６
冷媒冷却還流管を付した１００ｍＬの４つ口フラスコ中にメタノール１６．１ｇを加え、温度を３０℃に保ちながら、ジメチルアミノアクリル酸エチル３５．８ｇ（０．２５ｍｏｌ）と、メチルヒドラジン１１．６ｇ（０．２５ｍｏｌ）とを、２時間かけて滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間撹拌した。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールの収率は８５．０％、位置異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールの収率は０．１％であった。
冷媒冷却還流管を付した１００ｍＬの４つ口フラスコ中にメタノール１６．１ｇを加え、温度を３０℃に保ちながら、ジメチルアミノアクリル酸エチル３５．８ｇ（０．２５ｍｏｌ）と、メチルヒドラジン１１．６ｇ（０．２５ｍｏｌ）とを、２時間かけて滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間撹拌した。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールの収率は８５．０％、位置異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールの収率は０．１％であった。
実施例７
冷媒冷却還流管を付した１００ｍＬの４つ口フラスコ中にジメチルアミノアクリル酸エチル３５．８ｇ（０．２５ｍｏｌ）とメタノール１６．１ｇを加え、温度を５℃以下に保持しながら、水加ヒドラジン１２．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、３０℃で２時間撹拌した。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、５－ヒドロキシピラゾールの収率は９８．５％であった。
冷媒冷却還流管を付した１００ｍＬの４つ口フラスコ中にジメチルアミノアクリル酸エチル３５．８ｇ（０．２５ｍｏｌ）とメタノール１６．１ｇを加え、温度を５℃以下に保持しながら、水加ヒドラジン１２．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、３０℃で２時間撹拌した。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、５－ヒドロキシピラゾールの収率は９８．５％であった。
比較例１
冷媒冷却還流管を付した３００ｍＬの４つ口フラスコ中に３－メトキシアクリル酸メチル１１６．４ｇ（１．０ｍｏｌ）とメタノール６４．１ｇを加え、温度を２５℃以下に保持しながら、メチルヒドラジン４６．１ｇ（１．０ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、２５℃で２０時間撹拌した。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、３－メトキシアクリル酸メチルとメチルヒドラジンの反応転化率は、それぞれ８９．１％と８８．７％であり、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールの収率は７７．６％、位置異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールの収率は１．８％であった。
冷媒冷却還流管を付した３００ｍＬの４つ口フラスコ中に３－メトキシアクリル酸メチル１１６．４ｇ（１．０ｍｏｌ）とメタノール６４．１ｇを加え、温度を２５℃以下に保持しながら、メチルヒドラジン４６．１ｇ（１．０ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、２５℃で２０時間撹拌した。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、３－メトキシアクリル酸メチルとメチルヒドラジンの反応転化率は、それぞれ８９．１％と８８．７％であり、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールの収率は７７．６％、位置異性体である１－メチル－３－ヒドロキシピラゾールの収率は１．８％であった。
本発明の製造方法は、農薬用除草剤として有用な１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールを、入手しやすいジアルキルアミノアクリル酸エステルから簡便且つ高収率、高純度で得ることができ、工業的な製造方法として有用なものである。
Claims (8)
- 一般式（１）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立にＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。）
で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルと、一般式（２）
（式中、Ｒ４は水素原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ２～Ｃ６のアルケニル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基、またはアリール基であり、これらの基はハロゲン、水酸基、アルコキシ基、またはＣ１～Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよい。）
で表されるアルキルヒドラジンと、を反応させることを特徴とする一般式（３）
（式中、Ｒ４は水素原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基Ｃ２～Ｃ６のアルケニル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基、またはアリール基であり、これらの基はハロゲン、水酸基、アルコキシ基、またはＣ１～Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよい。）
で表される１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの製造方法。 - 前記反応を、一般式（２）で表されるアルキルヒドラジンもしくは一般式（１）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルを滴下する方法、または一般式（２）で表されるアルキルヒドラジンと一般式（１）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルとを同時に滴下する方法で反応させる、請求項１に記載の製造方法。
- 一般式（２）で表されるアルキルヒドラジンが水溶液である、請求項１又は２に記載の製造方法。
- 副生するジアルキルアミンを除去し、晶析により一般式（３）で表される１－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの結晶を取得する、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。
- 副生するジアルキルアミンを９０％以上除去する、請求項４に記載の製造方法。
- 副生するジアルキルアミンを減圧濃縮により除去する、請求項５に記載の製造方法。
- 副生するジアルキルアミンをイオン交換樹脂により除去する、請求項５に記載の製造方法。
- 一般式（２）および（３）におけるＲ４がメチル基またはエチル基である、請求項１～７のいずれか一項に記載の製造方法。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024100791A1 (ja) * | 2022-11-09 | 2024-05-16 | 株式会社日本ファインケム | １－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの製造方法 |
-
2021
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