CN108727187B - 一种(r)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的制备方法 - Google Patents

一种(r)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种（R）‑（+）‑2‑对羟基苯氧基丙酸的制备方法，改方法以（S）‑（‑）‑乳酸为原料，经过酯化、亲核取代和水解三步反应得到目标化合物。本申请进一步优化（R）‑（+）‑2‑对羟基苯氧基丙酸的合成工艺，筛选最佳反应条件和试剂。本申请设计的制备方法缩短反应步骤，提高（R）‑（+）‑2‑对羟基苯氧基丙酸的收率和光学纯度。

Description

一种(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种农药中间体(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的制备方法。
背景技术
芳氧苯氧丙酸类(Aryloxy phenoxy propionate，APP)除草剂是防除禾本科杂草的重要除草剂类型之一，它是20世纪60年代由Hoechst公司在将2，4-滴结构中的苯基用二苯醚替换后，并进一步研究开发了化合物禾草灵的基础上逐渐发展起来的。目前常见的芳氧苯氧丙酸类除草剂主要种类有：精喹禾灵、高效氟吡甲禾灵、高效氟吡甲禾灵等。R体除草剂的除草活性比S体要高几百倍。(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸是合成许多R体芳氧苯氧丙酸酯类除草剂的重要中间体。
(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸，CasNo：94050-90-5；英文名称：(R)-(+)-2-
(4-Hydroxyphenoxy)propionicacid，结构式：
Figure BDA0001725230600000011
目前，合成(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸有多种方法：
Figure BDA0001725230600000012
X＝卤素、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基
反应条件一般为：在N2保护下，用C2H5ONa、KOH或NaOH作为碱，工业乙醇为溶剂，在60℃条件下反应。但反应产物中含有二取代的副产物，且不易分离。
Figure BDA0001725230600000013
上述反应中以(S)-(-)-乳酸为原料最终经过四步反应生成(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸。
Figure BDA0001725230600000021
上述反应中，反应时间较长，微生物菌种不易筛选，保藏困难，不易工业化生产。
现有技术中存在合成收率不高，R/S值偏低、副产物多等缺点。
本申请提供一种新的合成(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的合成工艺。该反应中以(S)-(-)-乳酸为原料，缩短反应步骤，提高(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的收率和光学纯度。
发明内容
本申请提供一种新的合成(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的合成工艺。该反应使用Ph3P/DEAD作为催化剂，以(S)-(-)-乳酸为原料，经过酯化反应，亲核取代，酯水解。上述三步反应中酯化和酯水解均为常规反应，收率较高；亲核取代反应，能够提高R/S值，收率较高。三步反应，从整体上能够提高(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸收率和光学纯度。
本申请进一步优化(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的合成工艺，筛选反应条件和试剂，提高收率和光学纯度。
本发明采用的技术方案是：
一种(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的制备方法，所述合成工艺如下列方程式所示：
Figure BDA0001725230600000022
上述制备方法中，(S)-(-)-乳酸与甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或苄醇反应，生成
Figure BDA0001725230600000023
其中，R1代表甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基。
上述反应中使用溶剂具体为苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等。
在所限定的制备方法中，
Figure BDA0001725230600000024
与
Figure BDA0001725230600000025
在催化剂Ph3P/DEAD作用下，生成
Figure BDA0001725230600000026
R2代表H、乙酰基、对甲基苯磺酰基、苯磺酰基，优选乙酰基、对甲基苯磺酰基、苯磺酰基。
在上述制备方法中使用溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、***、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、正己烷，上述溶剂均经无水处理。
溶剂优选四氢呋喃。
在所限定的制备方法中，水解步骤设计的具体溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、***、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、正己烷。
在所限定的制备方法中，DEAD可以选用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酰胺(TMAD)替换使用。
一种制备精喹禾灵、高效氟吡甲禾灵或高效氟吡甲禾灵的方法，其包括上述的制备方法。
根据所述限定的制备方法，具体的反应步骤为
Figure BDA0001725230600000031
其中，R1代表甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基；R2代表H、乙酰基、对甲基苯磺酰基；
本申请涉及更为具体反应步骤为：(S)-(-)-乳酸溶于溶剂中，搅拌，加热，滴加无水醇和浓硫酸的混合液，充分反应得到(S)-(-)-乳酸甲酯。
上述步骤中无水醇具体为与甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或苄醇，优选异丙醇、叔丁醇。
低温条件下，反应器中加入溶剂，然后依次加入(S)-(-)-乳酸甲酯、Ph3P、化合物
Figure BDA0001725230600000032
充分搅拌溶解，然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，充分搅拌升温至室温，TLC监测反应，反应完全，生成
Figure BDA0001725230600000033
上述反应中，R2代表H、乙酰基、对甲基苯磺酰基、苯磺酰基，优选乙酰基、对甲基苯磺酰基、苯磺酰基。
上述反应中DEAD可以选用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酰胺(TMAD)替换使用。
将化合物
Figure BDA0001725230600000034
溶于溶剂中，室温搅拌下，滴加NaOH水溶液，直至溶液pH为碱性，充分搅拌，反应完全，静置分层，下层水溶液在冰浴冷却下滴加盐酸，直至pH为酸性，反应完全，析出固体过滤烘干，得到化合物(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸。
本申请反应中涉及的溶剂可以为：四氢呋喃、二氯甲烷、***、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、正己烷等；
本申请中使用氢氧化钠为质量分数为10％的氢氧化钠；盐酸为市售品。
本申请中涉及催化剂Ph3P/DEAD均为市售产品。
此外，为了得到纯品，本发明提供的方法还可以包括将得到的化合物纯化的步骤，所述纯化的方法可以采用本领域公知的各种纯化方法进行，如重结晶，柱层析，过滤等。所述重结晶所用的溶剂例如可以为石油醚、正己烷、乙醇、乙酸乙酯和丙酮等中的一种或多种。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
本发明的(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的制备方法中，制作时，向500mL四口烧瓶中加入(S)-(-)-乳酸45.5g(0.5mol)，100mL苯，搅拌，将反应液加热至65℃，开始滴加90mL无水甲醇和2mL浓硫酸的混合液，1h内滴毕，然后保温反应3h反应结束，减压蒸馏得到(S)-(-)-乳酸甲酯。
在0℃条件下，反应器中加入250ml无水THF，然后依次加入(S)-(-)-乳酸甲酯(10.4g，100mmol)，Ph3P(26.23g，100mmol)，化合物
Figure BDA0001725230600000041
(25.6g，100mmol)，充分搅拌溶解，然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，17.4g，100mmol)，充分搅拌升温至室温，TLC监测反应，5h后反应完全，生成
Figure BDA0001725230600000042
19.51g，收率82％，R/S为92/8。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：1.53(d，3H，J＝7.4Hz)，2.14(s，3H)，3.43(s，3H)，4.69(q，1H)，6.58-7.16(m，4H)。
将化合物
Figure BDA0001725230600000043
(11.9g，50mmol)溶于100ml乙酸乙酯中，室温搅拌下，滴加10％NaOH水溶液，直至溶液pH为9，充分搅拌，反应完全，静置分层，下层水溶液在冰浴冷却下滴加盐酸，直至pH为1，搅拌2小时，析出固体过滤烘干，得到化合物(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸8.64g，收率95％，R/S为92/8。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：1.54(d,3H,J＝7.4Hz)，4.67(q,1H)，6.54-7.10(m,4H)，8.85(s,1H)，12.90(s,1H)。
实施例2
本发明的(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的制备方法中，制作时，向500mL四口烧瓶中加入(S)-(-)-乳酸45.5g(0.5mol)，100mL苯，搅拌.将反应液加热至65℃，开始滴加100mL无水乙醇和2mL浓硫酸的混合液，1h内滴毕，然后保温反应3h.反应结束，减压蒸馏得到(S)-(-)-乳酸乙酯。
在0℃条件下，反应器中加入250ml无水THF，然后依次加入(S)-(-)-乳酸乙酯(11.8g，100mmol)，Ph3P(26.23g，100mmol)，化合物
Figure BDA0001725230600000051
(25.6g，100mmol)，充分搅拌溶解，然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，17.4g，100mmol)，充分搅拌升温至室温，TLC监测反应，5h后反应完全，生成
Figure BDA0001725230600000052
21.44g，收率85％，R/S为97/3。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：1.30(t,3H,J＝6.5Hz)，1.56(d，3H,J＝7.4Hz)，3.43(s,3H)，4.19(q,2H)，4.71(q,1H)，6.58-7.16(m，4H)。
将化合物
Figure BDA0001725230600000053
(12.6g，50mmol)溶于100ml乙酸乙酯中，室温搅拌下，滴加10％NaOH水溶液，直至溶液pH为9，充分搅拌，反应完全，静置分层，下层水溶液在冰浴冷却下滴加盐酸，直至pH为1，搅拌2小时，析出固体过滤烘干，得到化合物(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸8.73g，收率96％，R/S为93/7。核磁数据同实施例1。
实施例3
本发明的(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的制备方法中，制作时，向500mL四口烧瓶中加入(S)-(-)-乳酸45.5g(0.5mol)，100mL苯，搅拌.将反应液加热至65℃，开始滴加100mL无水异丙醇和2mL浓硫酸的混合液，1h内滴毕，然后保温反应3h.反应结束，减压蒸馏得到(S)-(-)-乳酸异丙酯。
在0℃条件下，反应器中加入250ml无水THF，然后依次加入(S)-(-)-乳酸异丙酯(13.2g，100mmol)，Ph3P(26.23g，100mmol)，化合物
Figure BDA0001725230600000061
(25.6g，100mmol)，充分搅拌溶解，然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，17.4g，100mmol)，充分搅拌升温至室温，TLC监测反应，5h后反应完全，生成
Figure BDA0001725230600000062
21.02g，收率79％，R/S为98/2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)，δ：1.26(d,6H)，1.57(d,3H，J＝7.4Hz)，3.41(s,3H)，4.06(m,1H)，4.70(q,1H)，6.48-7.18(m,4H)。
将化合物
Figure BDA0001725230600000063
(13.3g，50mmol)溶于100ml乙酸乙酯中，室温搅拌下，滴加10％NaOH水溶液，直至溶液pH为9，充分搅拌，反应完全，静置分层，下层水溶液在冰浴冷却下滴加盐酸，直至pH为1，搅拌2小时，析出固体过滤烘干，得到化合物(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸8.73g，收率96％，R/S为98/2。核磁数据同实施例1。
实施例4
本发明的(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的制备方法中，制作时，向500mL四口烧瓶中加入(S)-(-)-乳酸45.5g(0.5mol)，100mL苯，搅拌.将反应液加热至65℃，开始滴加120mL无水叔丁醇和2mL浓硫酸的混合液，1h内滴毕，然后保温反应3h。反应结束，减压蒸馏得到(S)-(-)-乳酸叔丁酯。
在0℃条件下，反应器中加入250ml无水THF，然后依次加入(S)-(-)-乳酸叔丁酯(14.6g，100mmol)，Ph3P(26.23g，100mmol)，化合物
Figure BDA0001725230600000064
(25.6g，100mmol)，充分搅拌溶解，然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，17.4g，100mmol)，充分搅拌升温至室温，TLC监测反应，5h后反应完全，生成
Figure BDA0001725230600000065
21.08g，收率75％，R/S为99/1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)，δ：1.24(s,9H)，1.59(d,3H，J＝7.4Hz)，3.40(s,3H)，4.74(q,1H)，6.40-7.22(m,4H)。
将化合物
Figure BDA0001725230600000071
(14.0g，50mmol)溶于100ml乙酸乙酯中，室温搅拌下，滴加10％NaOH水溶液，直至溶液pH为9，充分搅拌，反应完全，静置分层，下层水溶液在冰浴冷却下滴加盐酸，直至pH为1，搅拌2小时，析出固体过滤烘干，得到化合物(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸8.37g，收率93％，R/S为99/1。核磁数据同实施例1。
实施例5
本发明的(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的制备方法中，制作时，向500mL四口烧瓶中加入(S)-(-)-乳酸45.5g(0.5mol)，100mL苯，搅拌.将反应液加热至65℃，开始滴加120mL无水苄醇和2mL浓硫酸的混合液，1h内滴毕，然后保温反应3h.反应结束，减压蒸馏得到(S)-(-)-乳酸苄酯。
在0℃条件下，反应器中加入250ml无水THF，然后依次加入(S)-(-)-乳酸苄酯(18.0g，100mmol)，Ph3P(26.23g，100mmol)，化合物
Figure BDA0001725230600000072
(25.6g，100mmol)，充分搅拌溶解，然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，17.4g，100mmol)，充分搅拌升温至室温，TLC监测反应，5h后反应完全，生成
Figure BDA0001725230600000073
28.27g，收率90％，R/S为99/1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)，δ：1.62(d,3H,J＝7.4Hz)，3.40(s,3H)，4.74(q,1H)，5.30(s,2H)，6.12-7.80(m,9H)。
将化合物
Figure BDA0001725230600000074
(15.7g，50mmol)溶于100ml乙酸乙酯中，室温搅拌下，滴加10％NaOH水溶液，直至溶液pH为9，充分搅拌，反应完全，静置分层，下层水溶液在冰浴冷却下滴加盐酸，直至pH为1，搅拌2小时，析出固体过滤烘干，得到化合物(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸8.64g，收率95％，R/S为97/3。核磁数据同实施例1。
分析实施例1～5：
在制备(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸过程中，(S)-(-)-乳酸酯与取代或未取代的对苯二酚生成R构型的中间体是该制备过程中的关键步骤，其涉及构型的反转，对终产物的R/S值起到决定性的作用。
在进一步研究过程中，发现(S)-(-)-乳酸成酯的形式对对应中间体收率及R/S值产生较大影响。
表1、R1选取种类对对应中间体的收率和R/S值的影响
Figure BDA0001725230600000081
在亲核取代过程中，分子的空间位阻效应明显，当R1位置选择空间位阻较大的基团，异丙基及叔丁基能够取得较好的R/S值，分析其原因，在SN2亲核取代过程中，叔丁基所连接的酯基形成较大的位阻，瓦尔登翻转完全，所以R/S值较高。发明人惊奇的发现，在R1为苄基时，收率显著高于当R1为烷基时，同时R/S值也较好。
在进一步优化过程中，选择R1为苄基，研究R2取代基的重量对收率的影响，
Figure BDA0001725230600000082
按照上述方程式进行反应，基本反应步骤同实施例1～5。
表2、R2选取种类对中间体收率的影响
Figure BDA0001725230600000083
R2基团的选择H时，由于对苯二酚有两个亲核位点，在实际操作过程中容易生成双醚的副产物，因而导致产率不高；
R2基团为乙酰基和4-甲苯磺酰基时，R/S值均为99/1，相对于对苯二酚，一个亲核位点被取代，副产物减少，收率相对提高。R2基团为4-甲苯磺酰基时，收率更高，在实际生产过程中可结合经济性考虑综合选择。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (7)

1.一种(R)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的制备方法，其特征在于，采用如下步骤制备：
Figure FDA0002364869050000011
其中，R1代表苄基；R2代表乙酰基、对甲基苯磺酰基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中(S)-(-)-乳酸与苄醇反应，生成
Figure FDA0002364869050000012
其中，R1代表苄基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
Figure FDA0002364869050000013
与
Figure FDA0002364869050000014
在催化剂Ph3P/DEAD作用下，生成
Figure FDA0002364869050000015
4.根据权利要求3所述的制备方法，该步骤中使用溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、***、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、正己烷，上述溶剂均经无水处理。
5.根据权利要求4所述的制备方法，溶剂为四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，DEAD可以选用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酰胺(TMAD)替换使用。
7.一种制备精喹禾灵或高效氟吡甲禾灵的方法，其包括权利要求1-3所述的制备方法。
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