JP2022068252A - Prc2阻害剤 - Google Patents
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
Description
本願は、2018年1月31日出願の米国仮出願第62/624,176号、2018年5月17日出願の米国仮出願第62/672,701号、および2018年10月19日出願の米国仮出願第62/747,736号の利益を主張するものであり、各出願の全内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
(2002) Science 298: 1039-1043を参照のこと)。
過剰発現に加えて、EZH2サブユニットの体細胞活性化および不活性化突然変異が報告されている。EZH2の体細胞活性化突然変異は、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫において特定されており、それらはH3K27me3のレベルの上昇をもたらす(総説に関しては、Helin and Dhanak (2013) Nature 502:480-488;Pasqualucci et al., (2011) Nature Genet. 43(9):830-837を参照のこと)。これ
らの突然変異は、様々な固形腫瘍におけるEZH2の過剰発現と共に、EZH2の誤った調節により、腫瘍成長および生存に重要な、PRC2複合体による遺伝子のサイレンシングがもたらされうることを示唆する。しかし、興味深いことに、非触媒サブユニット、例えばEEDを標的とするPRC2複合体の阻害剤は、EZH2活性化突然変異を有する細胞株に対して強力な活性を保持する(例えば、He et al., (2017) Nat Chem Biol.:13(8):922. doi: 10.1038/nchembio0817-922b)。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、
は、単結合または二重結合を表し、
Zは、OまたはSであり、
Xは、O、CR5、CR5OHまたはC(R5)2であり、
Xが、Oである場合、
は、単結合であり、
Xが、C(R5)2である場合、
は、単結合であり、
Xが、CR5OHである場合、
は、単結合であり、または
Xが、CR5である場合、
は、二重結合であり、
R1は、アリール、ヘテロアリール、L-シクロアルキル、-N(R5)ヘテロシクリルまたはL-ヘテロシクリルであり、前記アリール、前記ヘテロアリール、または前記L-シクロアルキル、-N(R5)ヘテロシクリルもしくはL-ヘテロシクリルのシクリル部分は、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換されており、
R2は、シアノ、-COOR5もしくは-C(O)N(R5)2であるか、またはR2は、-C(O)N(R5a)2であり、各R5aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換された、5~8員の複素環式環を形成し、
各R3は、独立に、C1~C3アルキルまたはハロゲンであり、
各R4は、独立に、オキソ、シアノ、ハロゲン、-PO3(C1~C3アルキル)2、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、ハロアルキル、-COOR5、-Y2-ハロアルキル、-Y1-C1~C6アルキル、-Y2-C1~C6アルキル、-L-シクロアルキル、-L-ヘテロアリール、-L-ヘテロシクリル、-Y1-ヘテロシクリル、-Y2-ヘテロシクリル、-L-N(R5)2、-O-L-N(R5)2、-C(CF3)N(R5)2、-Y1-N(R5)2、-Y2-N(R5)2であり、前記アラルキル、-L-シクロアルキル、-L-ヘテロアリール、-L-ヘテロシクリルまたは-Y1-ヘテロシクリルの環部分は、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されており、
Lは、結合またはC1~C4アルキレンであり、
Y1は、結合、-C(O)-または-NHC(O)-であり、
Y2は、結合、-S-、-SO-、-SO2-または-NR5SO2-であり、
各R5は、水素またはC1~C3アルキルであり、
R6は、水素、C1~C3アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロアルキルであり、
各R7は、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、-L-N(R5)2、C1~C6アルキルまたは-Y1-ヘテロシクリルであり、-Y1-ヘテロシクリルは、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されており、
nは、1または2である]。
(項目2)
Zが、Oである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Zが、Sである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
nが、1である、項目2または3のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
R2が、シアノである、項目2から4のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
R2が、-COOR5である、項目2から4のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
R2が、-C(O)N(R5)2である、項目2から4のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
R3が、ハロゲンである、項目2から7のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
前記ハロゲンが、フッ素である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
Xが、C(R5)2であり、
が、単結合である、項目2から9のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
Xが、CR5であり、
が、二重結合である、項目2から9のいずれかに記載の化合物。
(項目12)
Xが、Oであり、
が、単結合である、項目2から9のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
R1が、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換されたアリールである、項目2から12のいずれかに記載の化合物。
(項目14)
前記アリールが、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換されたフェニルである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
前記フェニルが、1つ、2つまたは3つのR4で置換されている、項目14に記載の化合物。
(項目16)
前記1つ、2つまたは3つのR4が、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、-COOR5、-Y1-C1~C6アルキル、Y2-C1~C6アルキル、-L-N(R5)2、-O-L-N(R5)2、-C(CF3)N(R5)2、-Y1-N(R5)2、-Y2-N(R5)2、Y2-ハロアルキル、-L-ヘテロシクリルまたは-Y1-ヘテロシクリルであり、前記-L-ヘテロシクリルまたは-Y1-ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されている、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R4が、-Y1-C1~C6アルキルであり、Y1が、結合であり、前記C1~C6アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはペンチルである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R4が、-Y2-C1~C6アルキルであり、Y2が、-SO2-であり、前記C1~C6アルキルが、メチルである、項目16に記載の化合物。
(項目19)
R4が、-Y2-ハロアルキルであり、Y2が、-S-または-SO2-であり、前記ハロアルキルがトリフルオロメチルである、項目16に記載の化合物。
(項目20)
R4が、-L-N(R5)2であり、Lが、結合であり、各R5が、水素であるか、各R5が、メチルであるか、または1つのR5がメチルであり、1つのR5が水素である、項目16に記載の化合物。
(項目21)
R4が、-L-N(R5)2であり、Lが、メチレンまたはエチレンであり、各R5が、水素であるか、各R5が、メチルであるか、または1つのR5がメチルであり、1つのR5が水素である、項目16に記載の化合物。
(項目22)
R4が、-Y1-N(R5)2であり、Y1が、-C(O)-であり、各R5が、独立に、水素であるか、各R5が、独立に、メチルであるか、または1つのR5がメチルであり、1つのR5が水素である、項目16に記載の化合物。
(項目23)
R4が、-Y2-N(R5)2であり、Y2が、-SO2-であり、各R5が、独立に、水素であるか、各R5が、メチルであるか、または1つのR5がメチルであり、1つのR5が独立に水素である、項目16に記載の化合物。
(項目24)
R4が、-Y1-ヘテロシクリルであり、Y1が、-C(O)-であり、前記L-ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、ピペラジニルまたは4-メチル-ピペラジニルである、項目16に記載の化合物。
(項目25)
R4が、-L-ヘテロシクリルであり、Lが、結合であり、前記L-ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは3λ2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルであり、それぞれが、オキソ、C1~C3アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよび/またはハロゲンから選択される1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されている、項目16に記載の化合物。
(項目26)
R4が、-L-ヘテロシクリルであり、Lが、メチレンであり、前記L-ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル ピペリジニルであり、それぞれが、C1~C3アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよび/またはハロゲンから選択される1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されている、項目16に記載の化合物。
(項目27)
R4が、-Y1-ヘテロシクリルであり、Y1が、-C(O)-であり、前記Y1-ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、1つまたは複数のC1~C3アルキルで必要に応じて置換されたモルホリニルである、項目16に記載の化合物。
(項目28)
R4が、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換された-L-ヘテロアリールである、項目16に記載の化合物。
(項目29)
前記-L-ヘテロアリールが、テトラゾリルである、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R4が、-PO3(C1~C3アルキル)2である、項目16に記載の化合物。
(項目31)
R4が、-COOR5である、項目16に記載の化合物。
(項目32)
R4が、ヒドロキシアルキルである、項目16に記載の化合物。
(項目33)
R4が、-O-L-N(R5)2である、項目16に記載の化合物。
(項目34)
R4が、アラルキルである、項目16に記載の化合物。
(項目35)
R1が、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換されたヘテロアリールである、項目2から12のいずれかに記載の化合物。
(項目36)
前記ヘテロアリールが、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピリジニル-2-オン、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソインドリニル、ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルまたは5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリルであり、それぞれが、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換されている、項目35に記載の化合物。
(項目37)
前記ヘテロアリールが、1つまたは複数のR4で置換されており、各R4は、独立に、シアノ、ハロゲン、-Y1-C1~C6アルキル、-Y2-C1~C6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、-L-シクロアルキル、-L-N(R5)2、-Y1-N(R5)2、-L-ヘテロアリール、-L-ヘテロシクリルまたは-Y1-ヘテロシクリルであり、前記-L-ヘテロアリールのヘテロアリール、または前記L-ヘテロシクリルもしくはY1-ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されている、項目36に記載の化合物。
(項目38)
前記ヘテロアリールが、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、-Y1-C1~C6アルキル、-L-N(R5)2、L-ヘテロシクリルまたはL-ヘテロアリールから独立に選択される1つのR4で必要に応じて置換されたピラゾリルであり、前記L-ヘテロアリールのヘテロアリールまたは前記L-ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されている、項目37に記載の化合物。(項目39)
R4が、-L-ヘテロアリールであり、Lが、メチレンであり、前記ヘテロアリールが、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されたピリジルである、項目38に記載の化合物。
(項目40)
R4が、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換された-L-ヘテロシクリルであり、Lが、結合であり、前記L-ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルまたは4-メチルピペラジニルである、項目38に記載の化合物。
(項目41)
R4が、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換された-L-ヘテロシクリルであり、Lが、メチレンであり、前記L-ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジノン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニルまたは4-メチルピペラジニルである、項目38に記載の化合物。
(項目42)
R4が、-L-N(R5)2であり、Lが、メチレンであり、各R5が、独立に、水素であるか、各R5が、独立に、C1~C3アルキルであるか、または1つのR5がC1~C3アルキルであり、1つのR5が水素である、項目38に記載の化合物。
(項目43)
R4が、-Y1-C1~C6アルキルであり、Y1が、結合であり、前記C1~C6アルキルが、メチル、エチルまたはイソプロピルである、項目38に記載の化合物。
(項目44)
前記ヘテロアリールが、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキルおよび-Y1-C1~C6アルキルからそれぞれ独立に選択される2つのR4基で必要に応じて置換されたピラゾリルである、項目38に記載の化合物。
(項目45)
前記ヘテロアリールが、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、-Y1-C1~C6アルキル、-L-N(R5)2、-Y1-N(R5)2、-L-シクロアルキル、または1つもしくは複数のR7で必要に応じて置換された-L-ヘテロシクリルから独立に選択される、1つのR4で必要に応じて置換されたピリジルである、項目38に記載の化合物。
(項目46)
R1が、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換された-L-シクロアルキルである、項目2から12のいずれかに記載の化合物。
(項目47)
R1が、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換された-L-ヘテロシクリルである、項目2から12のいずれかに記載の化合物。
(項目48)
Lが、結合であり、前記ヘテロシクリルが、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、項目47に記載の化合物。
(項目49)
nが2である、項目2または3のいずれかに記載の化合物。
(項目50)
前記化合物が、
である、項目1に記載の化合物。
(項目51)
治療有効量の、項目1から50のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目52)
細胞におけるPRC2活性を阻害する方法であって、PRC2活性の阻害が望ましい前記細胞を、有効量の、項目1から50のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは項目51に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む方法。
(項目53)
がんを処置する方法であって、がんを有する患者に、治療有効量の、項目1から50のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤と組み合わせて投与するステップを含む方法。
(項目54)
前記化合物の前記治療有効量が、1日あたり約0.01~300mg/kgである、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記化合物の前記治療有効量が、1日あたり約0.1~100mg/kgである、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記がんが、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);泌尿生殖器:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、繊維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫);肝臓:ヘパトーマ(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;胆道:胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンフロマ(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形性神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌)、顆粒膜-莢膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児型横紋筋肉腫)、卵管(癌腫);血液学:血液(骨髄性白血病(急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ 異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;および副腎:神経芽腫からなる群から選択される、項目53から55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記がんが、PRC2関連がんである、項目53から56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記がんが、前立腺がん、乳がん、皮膚がん、膀胱がん、肝臓がん、膵臓がんまたは頭頸部がんである、項目57に記載の方法。
が提供される。
本発明は、PRC2阻害剤に関する。詳細には、本発明は、EEDに結合してPRC2活性を阻害する化合物、治療有効量のこれらの化合物を含む医薬組成物、およびその使用方法に関する。
定義
環Oおよび/またはS原子を有する化合物は、この用語の範囲から特に除外される。
。
化合物
が提供される。
は、単結合であり、Xが、C(R5)2である場合、
は、単結合であり、Xが、CR5OHである場合、
は単結合であり、またはXが、CR5である場合、
は、二重結合である。一実施形態では、nは、1である。一実施形態では、nは、2である。
は単結合である。別の実施形態では、ZはOであり、XはCR5であり、
は二重結合である。一実施形態では、ZはOであり、XはC(R5)2であり、nは1であり、
は単結合である。一実施形態では、ZはOであり、XはCR5OHであり、nは1であり、
は単結合である。別の実施形態では、ZはOであり、XはC(R5)2であり、nは2であり、
は単結合である。さらに別の実施形態では、ZはSであり、XはC(R5)2であり、nは1であり、
は単結合である。
ペラジノン、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはジアザパニルであり、それぞれは、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されている。例示的なR7基には、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシアルキルおよびC1~C3アルキルが含まれる。
されている。
使用方法
、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形性神経膠芽腫(glioblastoma multiform)、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神
経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頸部(子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌)、顆粒膜-莢膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児型横紋筋肉腫)、卵管(癌腫);血液学:血液(骨髄性白血病(急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ 異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;および副腎:神経芽腫。ある特定の実施形態では、がんはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。
ンH3K27のモノおよびジメチル化の程度を患者においてモニタリングして、その他の予後因子または生物学的因子とともに治療の有効性を評価することができ、それに応じて、主治医により投与量が調整されうる。
一般的反応スキーム、中間体および実施例
一般的反応スキーム
一般的反応スキームII
中間体A-1
中間体A-2
= 7.1 Hz, 3H).
が単結合である、式Iの化合物を合成することができる。3-ブロモフェノール(10.0g、57.8mmol、1.00当量)および2-ブロモ-1,1-ジエトキシ-エタン(13.7g、69.4mmol、10.4mL、1.20当量)のDMF(100mL)中混合物に、炭酸カリウム(24.0g、173mmol、3.00当量)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、110℃で12時間撹拌した。反応混合物を石油エーテル(100mL)で希釈し、ブライン(50.0mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製して、1-ブロモ-3-(2,2-ジエトキシエトキシ)ベンゼン(17.0g、48.2mmol、収率83.4%、純度82.0%)を薄黄色油状物として得た。
1H), 4.82 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.74
(m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 6H).
7.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 1H).
7.00 (m, 1H).
中間体B-2
が二重結合であり、1つのR3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。5-フルオロベンゾフラン-4-カルボニトリル(250mg、1.47mmol、1.00当量)およびラネーNi(126mg、1.47mmol、1.00当量)のメチルアルコール(6.60mL)中混合物に、水酸化アンモニウム(1.60mL)を加えた。混合物を窒素でパージし、水素雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、(5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メタンアミン(220mg、1.20mmol、収率81.3%、純度90.0%)を褐色油状物として得た。
が単結合であり、1つのR3が塩素である、式Iの化合物を合成することができる。ベンゾフラン-4-カルボン酸(900mg、5.55mmol、1当量)のMeOH(9.00mL)中溶液に、窒素下、活性炭担持パラジウム(20.0mg、555μmol、10.0重量%、0.10当量)を加えた。容器を排気して、水素で数回パージした。水素下(50.0psi)、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸(750mg、3.66mmol、収率65.9%、純度80.0%)を白色固体として得た。
中間体B-4
が単結合であり、1つのR3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。3-ブロモ-4-フルオロ-フェノール(100g、524mmol、1.00当量)および2-ブロモ-1,1-ジエトキシ-エタン(124g、628mmol、94.5mL、1.20当量)のDMF(600mL)中溶液に、炭酸カリウム(217g、1.57mol、3.00当量)を加えた。窒素雰囲気下、混合物を110℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、ブライン(500ml×5)で洗浄し、減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/0~20/1)により精製して、2-ブロモ-4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-1-フルオロ-ベンゼン(171g、501mmol、収率95.7%、純度90.0%)を薄黄色油状物として得た。
6.98 (m, 1H), 6.84 (td, J=3.2, 9.2 Hz, 1H), 4.81 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 6H).
8.8 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.30 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 3.30 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
8.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.24 (t, J=8.8
Hz, 2H).
1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
中間体B-5
が単結合であり、1つのR3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。3-ブロモ-4-フルオロ-ベンゼンチオール(4.50g、21.7mmol、1.00当量)、2-ブロモ-1,1-ジエトキシ-エタン(4.71g、23.9mmol、3.60mL、1.10当量)および炭酸カリウム(3.60g、26.1mmol、1.20当量)のDMF(50.0mL)中混合物を窒素でパージした。窒素雰囲気下、混合物を80℃で0.5時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、20/1~5/1)により精製して、2-ブロモ-4-(2,2-ジエトキシエチルスルファニル)-1-フルオロ-ベンゼン(6.2g、19.2mmol、収率88.3%)を無色液体として得た。
8.8 Hz, 1H).
8.8 Hz, 1H).
中間体B-6
Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H),
1.28 - 1.24 (m, 3H).
Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H).
1H), 7.02 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 2.97 (t,
J=6.4 Hz, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H).
中間体B-7
2H).
中間体B-8
8.4 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.57 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 3.27 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 1.46 - 1.41 (s, 9H).
中間体B-9
(br dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.65 (m, 1H), 6.12 (s, 2H).
中間体C-1
が単結合であり、1つのR3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。エチル8-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(380mg、1.25mmol、1.00当量)、(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタンアミン(250.34mg、1.50mmol、1.20当量)、DIEA(322mg、2.50mmol、434uL、2.00当量)のDMF(3.00mL)中混合物を窒素でパージし、85℃で0.5時間撹拌した。この混合物に水(10.0mL)および酢酸エチル(8.00mL)を加えた。二相混合物を濾過して、固体不純物を除去し、有機層を真空で濃縮して、エチル8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(443mg、1.02mmol、収率81.5%)を白色固体として得た。
中間体C-2
が二重結合であり、1つのR3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。
8-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(160mg、525μmol、1.00当量)、(5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メタンアミン(116mg、630μmol、1.20当量)およびDIEA(136mg、1.05mmol、183uL、2.00当量)のDMF(2.00mL)中混合物を、窒素雰囲気下、85℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、0/1~2/1)により精製して、エチル8-ブロモ-5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(180mg、収率78.2%)を褐色固体として得た。LCMS[M+1]:433.1。
J=2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H),
7.06 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.38 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
中間体C-3
が単結合である、式Iの化合物を合成することができる。エチル8-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(103mg、328μmol、1.00当量)、1,3-ベンゾジオキソール-4-イルメタンアミン(54.6mg、361μmol、1.10当量)のDMF(2.00mL)中溶液に、DIEA(42.4mg、328μmol、57.2uL、1.00当量)を加えた。得られた混合物を85℃で1時間撹拌し、続いて濃縮して、粗製物質を得た。残留物を水(3.00mL×2)で洗浄して、エチル5-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)アミノ)-8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(120mg、286.24μmol、収率87.2%)を褐色固体として得た。LCMS:[M+1]421.2。
(s, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 3H), 6.03 (s, 2H), 4.66 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.36 - 4.31(m, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).
中間体C-4
が単結合であり、1つのR3が塩素である、式Iの化合物を合成することができる。エチル8-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(230mg、755μmol、1.00当量)、(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタンアミン(118mg、642μmol、0.850当量)のDMF(2.00mL)中溶液に、DIEA(195mg、1.51mmol、263μL、2.00当量)を加え、反応混合物を85℃で1時間撹拌した。溶液を真空で濃縮して、粗製物質を得、これを分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、エチル8-ブロモ-5-(((5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(320mg)を褐色固体として得た。LCMS:[M+3]453.1。
中間体C-4A
が単結合である、式Iの化合物を合成することができる。エチル8-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(250mg、802μmol、1.00当量)のDMF(3.00mL)中溶液に、DIPEA(207mg、1.60mmol、279μL、2.00当量)およびクロマン-5-イルメタンアミン(170mg、1.04mmol、1.30当量)を加えた。混合物を85℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、濾過した。固体を真空下で乾燥して、エチル8-ブロモ-5-((クロマン-5-イルメチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(320mg、742μmol、収率92.5%)を黄色固体として得た。LC-MS:[M+1]433.3。
中間体C-4B
が単結合であり、1つのR3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。(5-フルオロベンゾチオフェン-4-イル)メタンアミン(39.4mg、218μmol、1.40当量)および8-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(40.0mg、155μmol、1.00当量)のDMF(2.00mL)中溶液に、DIEA(60.2mg、466μmol、81.2μL、3.00当量)を加えた。反応混合物を85℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(10.0mL)で希釈し、ブライン(10.0mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製残留物を得た。粗製物質を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、8-ブロモ-5-((5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(35.0mg、87.0μmol、収率56.0%)を褐色固体として得た。LCMS[M+1]:404.0。
中間体C-5
が単結合であり、1つのR3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。エチル8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(160mg、367μmol、1当量)および水酸化ナトリウム(1M、1.10mL、3当量)のメタノール(3.30mL)中混合物を、窒素雰囲気下、55℃で0.5時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を水(1.00mL)で希釈した。pHをHCl(1M)でpH=2に調整し、固体を濾取した。得られた固体を減圧下で乾燥して、8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(124mg、304μmol、収率82.8%)を白色固体として得た。LC-MS:[M+1]408.8。
中間体C-6
が単結合であり、1つのR3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。エチル8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(204mg、460μmol、1.00当量)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(201mg、919μmol、2.00当量)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(561ug、4.60μmol、0.01当量)のテトラヒドロフラン(2.00mL)中混合物を窒素でパージし、続いて、窒素雰囲気下、25℃で2時間撹拌した。混合物を水(3.00mL)で希釈して酢酸エチル(2.00mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2.00mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、3/1)により精製して、エチル8-ブロモ-5-((tert-ブトキシカルボニル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(160mg、198μmol、収率43.0%、純度66.2%)を白色固体として得た。LC-MS[M+1]:537.2。
2H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.32 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 1.43 (t,
J=7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H).
中間体C-7
が単結合であり、1つのR3がフッ素であり、R1が、1つまたは複数のR4で次いでさらに置換されうるヘテロアリールである式Iの化合物を合成することができる。tert-ブチル(8-ブロモ-2-シアノイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(500mg、1.01mmol、1.00当量)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(295mg、1.52mmol、1.50当量)および重炭酸ナトリウム(170mg、2.03mmol、2.00当量)のジオキサン(4.00mL)および水(0.80mL)の混合物中溶液に、Pd(dppf)Cl2(80.0mg、109μmol、0.01当量)を加えた。混合物を窒素でパージし、105℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、tert-ブチル(2-シアノ-8-(1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(120mg、230μmol、収率22.7%、純度91%)を黄色固体として得た。
中間体C-8
が単結合であり、1つのR3がフッ素であり、R1が、2つのR4基で置換されたヘテロアリールであり、R4基の一方は、様々なR4基、例えばL-N(R5)2を生成する中間体として働く、式Iの化合物を合成することができる。5-ブロモ-6-メチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(300mg、1.50mmol、1.00当量)のトルエン(10.0mL)中溶液に、TsOH・H2O(28.5mg、150μmol、0.10当量)およびエチレングリコール(186mg、3.00mmol、168μL、2.00当量)を加えた。混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、化合物3-ブロモ-6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-ピリジン(260mg、1.07mmol、収率71.0%)を黄色油状物として得た。
中間体C-9
中間体C-10
J=4.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.54 (d, J=7.6
Hz, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.73
(d, J=4.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
中間体C-11
中間体C-12
中間体C-13
中間体C-14
3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
中間体C-15
Hz, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 2.70 (s, 3H).
中間体C-16
(t, J=4.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz,
1H), 7.03 - 6.88 (m, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.73 (d,
J=4.8 Hz, 2H), 4.56 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 2.27
(s, 3H).
中間体C-17
6.80 (m, 1H), 6.66 (dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.55 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.63 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.41 (t,
J=8.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J=6.8 Hz, 3H).
3H), 3.28 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.38 (s,
9H).
中間体C-18
1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.64 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.59 (br
d, J=10.0 Hz, 1H), 3.33 (br d, J=8.4 Hz, 1H).
中間体C-19
中間体D-1
4.36 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 12H), 1.31
(s, 22H).
中間体D-2
3H), 2.45 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
中間体D-3
3H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.00 - 0.97 (m, 4H).
- 1.83 (m, 1 H), 1.05 - 0.90 (m, 2H), 0.87-0.75 (m, 2H).
中間体D-4
中間体D-6
Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
中間体D-7
中間体D-8
中間体D-10
中間体D-11
中間体D-12
中間体D-13
中間体D-14
2H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
中間体D-16
1H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
中間体D-17
中間体D-18
中間体D-19
2H), 3.33 - 3.14 (m, 1H), 3.02 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.29 (q, J=9.2
Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H),
1.76 - 1.69 (m, 2H).
中間体D-20
中間体D-21
2H), 4.85 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m,
1H).
中間体D-22
中間体D-23
4H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 6H).
2H), 4.21 - 4.01 (m, 4H), 1.36 (s, 12H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 6H).
中間体D-24
- 3.51 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.45 (br s, 3H), 1.24 - 1.13 (m, 6H).
(m 3H), 1.21 (br s, 6H).
中間体D-25
(m, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
(m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
中間体D-26
中間体D-27
中間体D-28
中間体D-29
6H).
中間体D-30
中間体D-32
中間体D-33
中間体D-34
中間体D-35
中間体D-36
d, J=8.0 Hz, 2H), 4.92 (br s, 1H), 4.20 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
9H), 1.30 (s, 12H).
中間体D-37~D-38
中間体D36~D38の特徴付け
(実施例2)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸
7.88 (s, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 6.66 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H),
4.86 (s, 2H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).
(実施例3)
5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸
7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.67 (s, 3H).
(実施例4)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸
(s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.68 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.53 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H).
(実施例11)
8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド
(s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.93 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.71 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.54 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
(実施例12)
5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド
J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (dd, J=3.6, 9.0 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.29 (dd, J=5.2, 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.18(m, 2 H), 5.00 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
(実施例22)
5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
(実施例23)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
(s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.94 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 3H), 3.30 - 3.24 (m,
2H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 6H).
(実施例86)
8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
Synergi C18 150×25×10μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:33%~63%、13分)により精製して、8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(51.0mg、120μmol、収率52.0%、純度95.4%)を白色固体として得た。LC-MS:[M+1]404。
8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.72 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.18
(s, 3H).
(実施例87)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチル-4-(メチルスルホニル)フェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
Synergi C18 150×25×10μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:33%~63%、13分)により精製して、8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(51.0mg、120μmol、収率52.0%、純度95.4%)を白色固体として得た。LC-MS:[M+1]404。
8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.72 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.18
(s, 3H).
(実施例137)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド
(t, J=8.8 Hz, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
(実施例138)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド
[M+1]:517.5。
(s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.39 (br s, 1H), 6.94 (br t, J=9.2
Hz, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 4.71 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.55 (br t, J=8.4 Hz, 2H), 3.53 (br s, 4H), 3.32 - 3.25 (m, 6H), 2.25 (s, 6H).
(実施例139)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.71 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
(実施例140)
(br s, 1H), 6.93 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 4.65 (br s, 2H), 4.54 (br t, J=8.0 Hz, 2H), 3.21 - 3.06 (m, 4H), 2.99 (br s, 3H), 2.01 (br s, 4H).
(実施例141)
J=9.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.56 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.06 (dd, J=3.2, 11.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 2.00 (dd, J=2.0, 12.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H).
(m, 4H).
(s, 1H), 6.93 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.65 (br d, J=3.2 Hz, 2H), 4.54 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 3H), 3.16 - 3.05 (m,
1H), 1.94 - 1.74 (m, 4H). LCMS: [M+1] 394.1.
(実施例142)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(ピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
Hz, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H).
(実施例147)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
8.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.74 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
1H), 5.44 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 4.61 (d,
J=5.6 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), , 3.29 - 3.33 (m, 2H).
(実施例148)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
- 7.54 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 4H), 3.34 - 3.32 (m, 2H).
(実施例149)
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
(t, J=4.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J=4.8 Hz, 2H),
4.56 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.40 (br s, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.84 (s, 6H).
(実施例153)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
8.30 (s, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.71 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J=4.8 Hz,
2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.30 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 1H).
(実施例155)
8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
- 6.97 (m, 1H), 6.78 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.68
(br d, J=6.0 Hz, 1H), 5.05 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 4.56 (br dd, J=6.0, 10.4 Hz, 2H), 4.44 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.27
(s, 3H).
(実施例156)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.40
(t, J=6.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.33 - 3.28 (m, 2H).
(実施例157~184)
(実施例203)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
1H), 7.67 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.87 (t,
J=9.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.83 (br s, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 4H), 3.70 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.38 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 2.94 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H).
(br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (br s,
1H), 7.31 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 6.70 (br dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.73 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.54 (br t,
J=8.8 Hz, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.26 - 3.19
(m, 2H), 3.09 (br d, J=5.2 Hz, 2H).
(実施例206)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(4-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
(s, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.71 (br d, J=3.6 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.70 -3.66 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
(実施例207)
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メチルフェニル)-5-(((5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
(t, J=4.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (dd, J=3.2, 8.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J=4.4 Hz, 2H),
4.91 (s, 2H), 4.30 (br s, 2H), 2.79 (br s, 6H), 2.21 (s, 3H).
(実施例208)
5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
(実施例209)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-メチル-3-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
(s, 6H), 3.32 - 3.30 (m, 2H).
(実施例210)
8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
1H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.34 (br t, J=8.8
Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
(実施例211)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-メチル-3-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
(実施例212)
8-(3-シアノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
1H), 6.97 (s, 1H), 6.85 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 4.76 ( s, 2H), 4.58 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.39
(br t, J=8.8 Hz, 2H).
(実施例213および214)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチル-4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.62 -
4.56 (m, 4H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.39 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.40 (br s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.0 - 1.80 (m, 3H), 1.49 (br s, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 6H).
1H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.57 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.20 (dd, J=7.2, 8.8
Hz, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 1H).
1H), 7.32 (d, J=0.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.64 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.58 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 2H).
(実施例215)
5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)ピコリン酸
1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.77 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.55 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 1.59 (s, 9H).
(br d, J=9.6 Hz, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.05 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H),
4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.26 - 3.24 (m, 2H).
(実施例216)
8-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.28 (s, 6H).
(実施例217)
8-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
s, 2H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.87 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.84 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.65 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.44
(t, J=8.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.4 Hz, 2H).
(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.70 (dd, J=4.0, 8.8 Hz,
1H), 4.73 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.33
(m, 2H), 3.28 (br s, 2H), 2.78 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 2.22 (br s,
6H).
(実施例218)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 -
3.27 (m, 2H).
(実施例229)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
(実施例230)
8-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
J=2.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 6.64 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.58 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.38 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.14 (s, 6H).
(実施例231)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
J=2.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.66 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H),
6.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.22 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J=8.8 Hz, 2H).
(実施例232)
8-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 6.59 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 5.13 (s,
2H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
1H), 7.84 (s, 0.5 H), 7.69 (s, 0.5 H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.75
- 6.67 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H).
(実施例233)
8-(6-((ジメチルアミノ)メチル)-5-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
1H), 4.71 (s, 2H), 4.53 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.58 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.11 (d, J=2.4 Hz, 3H).
(実施例A)
et al., Assay Drug Dev Technol. (2013) 4: 227-236 doi: 10.1089/adt.2012.480を参照のこと)。アッセイは、N末端Hisタグ付きEZH2酵素、N末端Fl
agタグ付き胚性外胚葉発生タンパク質(EED)、N末端Hisタグ付きzeste12の抑制因子(SUZ12)、N末端Hisタグ付きAEBP2およびN末端Hisタグ付きRbAp48を含めた、精製済みのヒトHisタグ付きPRC2複合体を使用する。このアッセイでは、EZH2による、放射標識したS-アデノシルメチオニン(SAM)から精製済みコアヒストンタンパク質へのトリチウム化メチル基の転移を濾過後に定量して、化合物の存在下および非存在下における、コアPRC2複合体の活性を決定する。
(実施例B)
Nature 492:108-112)。
(実施例C)
Glo;Promegaカタログ番号G7573)を使用して測定した。
Claims (40)
- 式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、
[式中、
は、単結合または二重結合を表し、
Zは、OまたはSであり、
Xは、O、CR 5 、CR 5 OHまたはC(R 5 ) 2 であり、
Xが、Oである場合、
は、単結合であり、
Xが、C(R 5 ) 2 である場合、
は、単結合であり、
Xが、CR 5 OHである場合、
は、単結合であり、または
Xが、CR 5 である場合、
は、二重結合であり、
R 1 は、アリール、ヘテロアリール、L-シクロアルキル、-N(R 5 )ヘテロシクリルまたはL-ヘテロシクリルであり、前記アリール、前記ヘテロアリール、または前記L-シクロアルキル、-N(R 5 )ヘテロシクリルもしくはL-ヘテロシクリルのシクリル部分は、1つまたは複数のR 4 で必要に応じて置換されており、
R 2 は、シアノ、-COOR 5 、-C(O)N(R 5 ) 2 、または-C(O)N(R 5a ) 2 であり、各R 5a は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1つまたは複数のR 4 で必要に応じて置換された、5~8員の複素環式環を形成し、
各R 3 は、独立に、C1~C3アルキルまたはハロゲンであり、
各R 4 は、独立に、オキソ、シアノ、ハロゲン、-PO 3 (C1~C3アルキル) 2 、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、ハロアルキル、-COOR 5 、-Y 2 -ハロアルキル、-Y 1 -C1~C6アルキル、-Y 2 -C1~C6アルキル、-L-シクロアルキル、-L-ヘテロアリール、-L-ヘテロシクリル、-Y 1 -ヘテロシクリル、-Y 2 -ヘテロシクリル、-L-N(R 5 ) 2 、-O-L-N(R 5 ) 2 、-C(CF 3 )N(R 5 ) 2 、-Y 1 -N(R 5 ) 2 、-Y 2 -N(R 5 ) 2 であり、前記アラルキル、-L-シクロアルキル、-L-ヘテロアリール、-L-ヘテロシクリルまたは-Y 1 -ヘテロシクリルの環部分は、1つまたは複数のR 7 で必要に応じて置換されていてもよく、
Lは、結合またはC1~C4アルキレンであり、
Y 1 は、結合、-C(O)-または-NHC(O)-であり、
Y 2 は、結合、-S-、-SO-、-SO 2 -または-NR 5 SO 2 -であり、
各R 5 は、水素またはC1~C3アルキルであり、
R 6 は、水素、C1~C3アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロアルキルであり、
各R 7 は、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、-L-N(R 5 ) 2 、C1~C6アルキルまたは-Y 1 -ヘテロシクリルであり、
nは、1または2である]
ただし、前記化合物は、
のいずれでもない、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Zが、Oである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Zが、Sである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- nが、1である、請求項2または3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R 2 が、シアノである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R 2 が、-COOR 5 である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R 2 が、-C(O)N(R 5 ) 2 である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R 3 が、ハロゲンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記ハロゲンが、フッ素である、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R 1 が、1つまたは複数のR 4 で必要に応じて置換されたアリールである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記アリールが、1つまたは複数のR 4 で必要に応じて置換されたフェニルである、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記フェニルが、1つ、2つまたは3つのR 4 で置換されている、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記1つ、2つまたは3つのR 4 が、それぞれ独立に、ハロゲン、-PO 3 (C1~C3アルキル) 2 、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ハロアルキル、-COOR 5 、-Y 1 -C1~C6アルキル、Y 2 -C1~C6アルキル、-L-N(R 5 ) 2 、-O-L-N(R 5 ) 2 、-C(CF 3 )N(R 5 ) 2 、-Y 1 -N(R 5 ) 2 、-Y 2 -N(R 5 ) 2 、Y 2 -ハロアルキル、-L-ヘテロアリール、-L-ヘテロシクリルまたは-Y 1 -ヘテロシクリルであり、前記-L-ヘテロシクリルまたは-Y 1 -ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分およびL-ヘテロアリールのヘテロアリール部分が、1つまたは複数のR 7 で必要に応じて置換されている、請求項13に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R 4 が、-Y 1 -C1~C6アルキルであり、Y 1 が、結合であり、前記C1~C6アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはペンチルであるか、または
R 4 が、-Y 2 -C1~C6アルキルであり、Y 2 が、-SO 2 -であり、前記C1~C6アルキルが、メチルであるか、または
R 4 が、-Y 2 -ハロアルキルであり、Y 2 が、-S-または-SO 2 -であり、前記ハロアルキルがトリフルオロメチルであるか、または
R 4 が、-L-N(R 5 ) 2 であり、Lが、結合であり、各R 5 が、水素であるか、各R 5 が、メチルであるか、または1つのR 5 がメチルであり、1つのR 5 が水素であるか、または
R 4 が、-L-N(R 5 ) 2 であり、Lが、メチレンまたはエチレンであり、各R 5 が、水素であるか、各R 5 が、メチルであるか、または1つのR 5 がメチルであり、1つのR 5 が水素であるか、または
R 4 が、-Y 1 -N(R 5 ) 2 であり、Y 1 が、-C(O)-であり、各R 5 が、独立に、水素であるか、各R 5 が、独立に、メチルであるか、または1つのR 5 がメチルであり、1つのR 5 が水素であるか、または
R 4 が、-Y 2 -N(R 5 ) 2 であり、Y 2 が、-SO 2 -であり、各R 5 が、独立に、水素であるか、各R 5 が、メチルであるか、または1つのR 5 がメチルであり、1つのR 5 が独立に水素であるか、または
R 4 が、-Y 1 -ヘテロシクリルであり、Y 1 が、-C(O)-であり、前記L-ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、ピペラジニルまたは4-メチル-ピペラジニルであるか、または
R 4 が、-L-ヘテロシクリルであり、Lが、結合であり、前記L-ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは3λ 2 -アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルであり、それぞれが、オキソ、C1~C3アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよび/またはハロゲンから選択される1つまたは複数のR 7 で必要に応じて置換されているか、または
R 4 が、-L-ヘテロシクリルであり、Lが、メチレンであり、前記L-ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル ピペリジニルであり、それぞれが、C1~C3アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよび/またはハロゲンから選択される1つまたは複数のR 7 で必要に応じて置換されているか、または
R 4 が、-Y 1 -ヘテロシクリルであり、Y 1 が、-C(O)-であり、前記Y 1 -ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、1つまたは複数のC1~C3アルキルで必要に応じて置換されたモルホリニルであるか、または
R 4 が、1つまたは複数のR 7 で必要に応じて置換された-L-ヘテロアリールであるか、または
R 4 が、-PO 3 (C1~C3アルキル) 2 であるか、または
R 4 が、-COOR 5 であるか、または
R 4 が、ヒドロキシアルキルであるか、または
R 4 が、-O-L-N(R 5 ) 2 であるか、または
R 4 が、アラルキルである、
請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R 1 が、1つまたは複数のR 4 で必要に応じて置換されたヘテロアリールである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記ヘテロアリールが、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピリジニル-2-オン、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソインドリニル、ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルまたは5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリルであり、それぞれが、1つまたは複数のR 4 で必要に応じて置換されている、請求項16に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記ヘテロアリールが、1つまたは複数のR 4 で置換されており、各R 4 は、独立に、シアノ、ハロゲン、-Y 1 -C1~C6アルキル、-Y 2 -C1~C6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、-L-シクロアルキル、-L-N(R 5 ) 2 、-Y 1 -N(R 5 ) 2 、-L-ヘテロアリール、-L-ヘテロシクリルまたは-Y 1 -ヘテロシクリルであり、前記-L-ヘテロアリールのヘテロアリール、または前記L-ヘテロシクリルもしくはY 1 -ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、1つまたは複数のR 7 で必要に応じて置換されていてもよい、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R 4 が、-L-ヘテロアリールであり、Lが、メチレンであり、前記ヘテロアリールが、1つまたは複数のR 7 で必要に応じて置換されたピリジルであるか、または
R 4 が、1つまたは複数のR 7 で必要に応じて置換された-L-ヘテロシクリルであり、Lが、結合であり、前記L-ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルまたは4-メチルピペラジニルであるか、または
R 4 が、-L-N(R 5 ) 2 であり、Lが、メチレンであり、各R 5 が、独立に、水素であるか、または各R 5 が、独立に、C1~C3アルキルであるか、または1つのR 5 がC1~C3アルキルであり、1つのR 5 が水素であるか、または
R 4 が、-Y 1 -C1~C6アルキルであり、Y 1 が、結合であり、前記C1~C6アルキルが、メチル、エチルまたはイソプロピルである、
請求項18に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R 1 が、1つまたは複数のR 4 で必要に応じて置換された-L-シクロアルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R 1 が、1つまたは複数のR 4 で必要に応じて置換された-L-ヘテロシクリルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Lが、結合であり、前記ヘテロシクリルが、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項21に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- nが2である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 治療有効量の、請求項1から24のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 細胞におけるPRC2活性を阻害する方法において使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物、あるいは請求項25に記載の医薬組成物であって、前記方法は、PRC2活性の阻害が望ましい前記細胞を、前記化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記医薬組成物と接触させるステップを含む、組成物または医薬組成物。
- がんを処置する方法において使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物、あるいは請求項25に記載の医薬組成物であって、前記方法は、がんを有する患者に、治療有効量の前記化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記医薬組成物を投与するステップを含む、組成物または医薬組成物。
- 前記化合物の前記治療有効量が、1日あたり約0.01~300mg/kgである、請求項27に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記化合物の前記治療有効量が、1日あたり約0.1~100mg/kgである、請求項27に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記がんが、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);泌尿生殖器:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、繊維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫);肝臓:ヘパトーマ(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;胆道:胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンフロマ(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形性神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌)、顆粒膜-莢膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児型横紋筋肉腫)、卵管(癌腫);血液学:血液(骨髄性白血病(急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ 異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;および副腎:神経芽腫からなる群から選択される、請求項27から29のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記がんが、前立腺がん、乳がん、皮膚がん、膀胱がん、肝臓がん、膵臓がんまたは頭頸部がんである、請求項27から30のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記がんが、前立腺がんである、請求項27から31のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記がんが、乳がんである、請求項27から31のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記がんが、PRC2関連がんである、請求項27から33のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- がんを処置するのに有効な医薬の製造のための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記がんが、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);泌尿生殖器:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、繊維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫);肝臓:ヘパトーマ(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;胆道:胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンフロマ(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形性神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌)、顆粒膜-莢膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児型横紋筋肉腫)、卵管(癌腫);血液学:血液(骨髄性白血病(急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ 異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;および副腎:神経芽腫からなる群から選択される、請求項35に記載の使用。
- 前記がんが、前立腺がん、乳がん、皮膚がん、膀胱がん、肝臓がん、膵臓がんまたは頭頸部がんである、請求項35または36に記載の使用。
- 前記がんが、前立腺がんである、請求項35から37のいずれか一項に記載の使用。
- 前記がんが、乳がんである、請求項35から37のいずれか一項に記載の使用。
- 前記がんが、PRC2関連がんである、請求項35から39のいずれか一項に記載の使用。
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