KR20240035830A - 피리디논 mk2 저해제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20240035830A
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로버트 엘. 호프만
리니 트르조스
칭 동
스티븐 더블유. 칼도
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신테라, 인크.
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Abstract

MK2 저해제 및 상기 저해제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 기재된다. 대상 화합물 및 조성물은 자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 급성 염증성 장애, 자가염증성 장애, 섬유성 장애, 대사성 장애, 신생물성 장애, 및 심혈관 또는 뇌혈관 장애의 치료에 유용하다.

Description

피리디논 MK2 저해제 및 이의 용도
교차 참조
본 출원은 2021년 7월 9일자 출원된 미국 임시출원 제63/220,322호와 2022년 5월 10일자 출원된 미국 임시출원 제63/340,079호를 우선권 주장하며, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK: mitogen-activated protein kinase)는 환경에 대해 조정된 세포 반응을 생성하기 위해 인산화 캐스케이드를 사용하여 외부 자극을 중계하고 전파하는 보존된 효소 패밀리이다. MAPK는 유전자 발현, 유사분열, 분화 및 세포 생존/세포자멸사와 같은 세포 활성을 조절하는 프롤린 지시 세린/트레오닌 특이적 단백질 키나아제이다. 현재까지, 다음과 같은 4가지 별개의 부류의 포유류 MAPK가 확인되었다: 세포외 신호전달 키나아제(ERK1 및 ERK2), c-jun N-말단 키나아제-1(JNK1-3), p38 MAPK(ρ38α, ρ38β, ρ38γ 및 ρ38δ) 및 ERK5. MAPK는 조정된 이중 특이성 MAPKK에 의한 TXY 활성화 모티프(여기서, X는, ERK, JNK 및 p38 MAPK에서, 각각, Glu, Pro 및 Gly임) 내 Thr 잔기와 Tyr 잔기의 이중 인산화에 의해 활성화된다. MAPK는 서로 60% 내지 70% 동일하지만, 활성화 루프 서열과 크기가 상이하다. 활성화 루프는 효소 활성 부위에 인접해 있으며, 인산화를 통해 효소는 활성 부위 잔기를 기질 결합 및 촉매작용을 위한 최적의 배향으로 재배치할 수 있다. MAPK의 다운스트림 기질에는 미토겐 활성화 단백질 키나아제 활성화 단백질(MAPKAP: mitogen-activated protein-kinase activated protein) 키나아제와 전사인자가 포함되며, 이들의 인산화는 전사, 핵 유출, 및 mRNA 안정성 및 번역을 포함하는 몇몇 지점에서, 직접 또는 간접적으로, 유전자 발현을 조절한다. MAPK 활성화의 세포 결과에는, 염증, 세포자멸사, 분화 및 증식이 포함된다.
별개의 유전자는 인간에서 ρ38α, ρ38β, ρ38γ 및 ρ38δ의 4가지 p38 MAPK를 인코딩한다. 4가지 이소형 사이에서 유의한 아미노산 서열 상동성이 관찰되며, 여기서 전체 서열 동일성은 60% 내지 75%이고, 키나아제 도메인 내 동일성은 >90%이다. 조직 선택적 발현이 관찰되며, 여기서 ρ38γ는 주로 골격근에서 발견되고, ρ38δ는 고환, 췌장 및 소장에서 발견된다. 대조적으로, p38α와 p38β는 편재적으로 발현된다.
p38 MAPK는 면역 및 염증 반응에 관여하는 주요 이소형이다. 이와 같이, 이의 기능은 대식세포, 단핵구, 활막세포 및 내피세포와 같은 세포에서 TNFα, IL-1, IL-6 및 IL-8을 포함하는 다수의 전염증성 사이토카인의 생산 및 활성에 중요하다. p38 MAPK는 또한 염증 부위에서, 각각, 에이코사노이드 및 산화질소의 주요 공급원인, COX2 및 iNOS와 같은 핵심 염증성 효소를 유도하는 역할을 한다. 또한, p38 MAPK 경로는 MMP2, MMP9 및 MMP13을 포함하는 매트릭스 메탈로프로테이나아제(MMP: matrix metalloproteinase)의 발현을 조절한다.
선택적이고 강력한 저해제의 사용은, 전사인자, MAPKAP 키나아제 및 다른 효소를 포함하는 p38 MAPK 기질의 몇 가지 패밀리의 발견을 가능하게 하였다. p38 MAPK는 근세포 특이적 인핸서 결합인자 2C(MEF2C), CHOP, 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(PPAR) α, PPAR γ 공동활성화제 1 및 p53과 같은 몇 가지 전사인자를 직접 인산화시킬 수 있다. 이러한 전사인자는 세포자멸사, 글루코오스신합성, 및 지방산 산화에 관여하는 효소의 합성과 같은 세포 기능에 관여한다. p38 MAPK는 또한 시클린 의존성 단백질 키나아제 활성과 세포 주기 조절의 활성화에 관여하는 세포질 포스포리파아제 A2 및 Cdc25 포스파타아제와 같은 효소 기질의 직접 또는 간접 인산화에 관여한다. 따라서, 염증 반응에서의 역할에 더하여, p38 MAPK는 정상 및 비정상 세포 성장 및 생존뿐 아니라, 세포 기능 및 항상성과 관련된 다른 기능을 가지고 있다. MAPKAP 키나아제(MK2, MK-3 및 PRAK)는 p38 MAPK에 의해 선택적으로 인산화되지만, MSK1/2, MNK1/2 및 RSKb의 인산화는 p38 MAPK와 ERK 둘 모두에 의해 촉진된다.
MK-2, MK-3 및 PRAK는, p38 MAPK에 의해 인산화되고 활성화되면, 유사한 기질 특이성을 공유한다. 이러한 키나아제들은 모두 작은 열충격 단백질 Hsp27을 인산화시킬 수 있다. 연구에 따르면, PRAK 및 MK3 결핍 마우스는 내독소 쇼크(endotoxic shock)에 대한 저항성이나 지질다당류(LPS) 유도 사이토카인 생산의 감소를 나타내지 않았다. 대조적으로, MK2 결핍 마우스는 내독소 쇼크에 대한 저항성 및 손상된 염증 반응뿐 아니라, TNFα, IFNγ 및 IL-6과 같은 사이토카인의 유의하게 감소된 생산을 나타냈다. 따라서, p38/MK2 축은 전염증성 반응을 매개하는 데 중요하다.
p38:MK2 복합체는 Kd가 6 nM로 매우 안정하다. MK2에 대한 p38의 결합 친화성은 몇 개의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 함유하는 MK2의 C-말단 도메인에 의해 유도된다. p38:MK2 복합체의 결정학적 연구는, MK2의 C-말단 영역이 p38α 주변을 둘러싸고, 음으로 하전된 ED 결합 부위에 결합한다는 것을 입증하였다. MK2에 대한 p38의 긴밀한 결합은, 특히 p38:MK2 상호작용에 의존하는 저해제에 대한 추가 결합 포켓을 제공하는 형태 변화를 일으킬 수 있다. 종합하면, 이러한 두 가지 연구는, 선택적 p38/MK2 축 차단이 소분자 저해제를 이용하여 달성될 수 있음을 시사한다. 전형적인 p38 MAPK 저해제와 비교하여, 이러한 p38/MK2 저해제는 효능을 유지하거나 증강시키고, 질환의 동물 모델 또는 인간 임상 설정에서 개선된 안전성 특징을 나타내야 한다.
염증성 사이토카인(TNFα, IL-Ιβ, IL-6)과 염증에 관여하는 효소(COX-2, iNOS 및 MMP)의 조절에서 p38/MK2 역할은 이를 매력적인 약물 표적으로 만든다. 몇 가지 전형적인 p38 MAPK 저해제는 임상 시험에서 시험이 진행되었다. 이러한 후보 중 일부는 안전성 또는 다른 이유로 실패했지만, 몇 가지는 류마티스 관절염, 통증, 크론병(Crohn's disease), 급성 관상동맥 증후군, 다발성 골수종 및 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 질환에서 임상 데이터가 보고되어 있다. 이러한 질환에 더하여, 몇몇 IL-Ιβ 매개 질환은 이러한 사이토카인의 생합성 및 활성에서 p38 MAPK 경로에 대한 핵심 역할에 기반하여 p38 저해제에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 질환에는, 크리오피린 관련 주기적 장애(CAPS: cryopyrin associated periodic disorder), 만성 통풍, 당뇨병, 스틸병(Still's disease), 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever)의 계열이 포함된다. 안전하고 효과적인 신규한 p38/MK2 저해제가 필요하다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체가 본원에 개시된다:
[화학식 (I)]
[식 중,
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R10a로 선택적으로 및 독립적으로 치환되거나,
동일한 원자 상의 2개의 R10은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R10a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 원자 상의 2개의 R10a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
n은 1 내지 4이고;
R1과 R2는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
R1과 R2는 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 R1과 R2는 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
X는 -C(R3)2-, -NR4-, -O- 또는 -S-이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
2개의 R3은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R4는 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R7은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R11a로 선택적으로 및 독립적으로 치환되거나,
동일한 원자 상의 2개의 R11은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 원자 상의 2개의 R11a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
m은 1 내지 4이고;
고리 C는 N-결합된 피리디논, N-결합된 피리미디논, N-결합된 피라지논, N-결합된 피리다지논, N-결합된 디히드로이미다졸론, N-결합된 테트라히드로피리미디논, N-결합된 피페라지논 또는 N-결합된 테트라히드로피리다지논이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -S(=O)(=NRb)Ra, -SiRcRdORb, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬), C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬렌(아릴) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R12a로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R12a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -C(=O)C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 원자 상의 2개의 R12a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
p는 1 내지 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬), C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬렌(아릴) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬), C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬렌(아릴) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬), C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬렌(아릴) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하거나,
Rb와 Rc는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하거나,
Ra와 Rb는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하거나,
또는 2개의 Rb는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성함].
본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체와, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본원에 개시된다.
병태를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체를 상기 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 병태는 자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 급성 염증성 장애, 자가염증성 장애, 섬유성 장애, 대사성 장애, 신생물성 장애, 및 심혈관 또는 뇌혈관 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 방법이 또한 본원에 개시된다.
p38 MAP 키나아제 매개 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체를 p38 MAP 키나아제 매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 또한 본원에 개시된다.
MK2 매개 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체를 MK2 매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 또한 본원에 개시된다.
참조로서의 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허출원은, 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 인용된 것으로 나타난 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 인용된다.
정의
하기 설명에서, 다양한 실시형태의 완전한 이해를 제공하기 위해 특정한 구체적 세부사항이 제시된다. 하지만, 당업자는, 본 발명이 이러한 세부사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 예에서, 실시형태의 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 회피하기 위해, 널리 알려진 구조는 상세하게 제시되거나 설명되지 않았다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함한다", 및 "포함한" 및 "포함하는" 등과 같은 이의 변형은 개방적이고 포괄적인 의미, 즉, "포함하지만, 이에 제한되지 않는"이라는 의미로 해석되어야 한다. 나아가, 본원에 제공된 제목은 단지 편의를 위해 제공된 것으로, 청구된 발명의 범위 또는 의미를 해석하고자 하는 것이 아니다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "일부 실시형태" 또는 "일 실시형태"에 대한 언급은, 실시형태와 관련하여 기재된 특정한 특징, 구조 또는 특성이 적어도 하나의 실시형태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 "하나의 실시형태에서" 또는 "일 실시형태에서"라는 구절의 등장이 반드시 모두 동일한 실시형태를 지칭하는 것은 아니다. 나아가, 특정한 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시형태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태의 표현은, 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 복수의 언급대상을 포함한다. 또한, "또는"이라는 용어는 일반적으로, 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한, "및/또는"을 포함하는 의미로 이용된다는 점에 유의해야 한다.
본원에 사용된 하기 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는다:
"옥소"는 =O를 나타낸다.
"카르복실"은 -COOH를 나타낸다.
"알킬"은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 1가 라디칼을 나타낸다. 이의 예에는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실, 및 헵틸, 옥틸 등과 같은 더 긴 사슬의 알킬기가 포함된다. 본원에 제시되는 경우, "C1-C6 알킬" 또는 "C1-6알킬"과 같은 수치 범위는, 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "알킬"이라는 용어의 존재도 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-10알킬이다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-5알킬이다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-4알킬이다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-3알킬이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 알킬기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합과, 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 1가 라디칼을 나타낸다. 상기 기는 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 형태일 수 있으며, 두 가지 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다. 이의 예에는, 비제한적으로, 에테닐(-CH=CH2), 1-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐[-C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등이 포함된다. 본원에 제시되는 경우, "C2-C6 알케닐" 또는 "C2-6알케닐"과 같은 수치 범위는, 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "알케닐"이라는 용어의 존재도 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 알케닐기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알케닐은 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알케닐은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알키닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합과, 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 1가 라디칼을 나타낸다. 이의 예에는, 비제한적으로, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디이닐 등이 포함된다. 본원에 제시되는 경우, "C2-C6 알키닐" 또는 "C2-6알키닐"과 같은 수치 범위는, 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "알키닐"이라는 용어의 존재도 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 알키닐기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알키닐은 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알키닐은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알킬렌"은 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 나타낸다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 알킬렌기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알콕시"는 화학식 -ORa 의 라디칼을 나타내며, 여기서 Ra는 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 알콕시기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알콕시는 할로겐, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알콕시는 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알콕시는 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"아릴"은 6개 내지 30개의 탄소 원자와 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템에서 유도된 라디칼을 나타낸다. 아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리 시스템일 수 있으며, 융합된(시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합되는 경우, 아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 아릴은 6원 내지 10원 아릴이다. 일부 실시형태에서, 아릴은 6원 아릴(페닐)이다. 아릴 라디칼에는, 비제한적으로, 안트릴렌, 나프틸렌, 페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴(pleiadene), 피렌 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리 시스템에서 유도된 아릴 라디칼이 포함된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 아릴은, 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 아릴은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"시클로알킬"은 부분 또는 완전 포화, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내며, 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우, 시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 완전 포화된 것이다. 대표적인 시클로알킬에는, 비제한적으로, 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C15 시클로알킬 또는 C3-C15 시클로알케닐), 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C10 시클로알킬 또는 C3-C10 시클로알케닐), 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C8 시클로알킬 또는 C3-C8 시클로알케닐), 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알케닐), 3개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C5 시클로알킬 또는 C3-C5 시클로알케닐), 또는 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C4 시클로알킬 또는 C3-C4 시클로알케닐)이 포함된다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 3원 내지 10원 시클로알킬 또는 3원 내지 10원 시클로알케닐이다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 3원 또는 6원 시클로알킬 또는 3원 또는 6원 시클로알케닐이다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 시클로알케닐이다. 모노시클릭 시클로알킬에는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다. 폴리시클릭 시클로알킬에는, 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 바이시클로[3.3.0]옥탄, 바이시클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 바이시클로[2.1.1]헥산, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클로[3.2.2]노난, 바이시클로[3.3.2]데칸 및 7,7-디메틸-바이시클로[2.2.1]헵타닐이 포함된다. 부분 포화 시클로알킬에는, 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐이 포함된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 시클로알킬은, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 플루오로이다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 나타낸다.
"히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록실로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 알킬은 하나의 히드록실로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 히드록실로 치환된다. 히드록시알킬에는, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 또는 히드록시펜틸이 포함된다. 일부 실시형태에서, 히드록시알킬은 히드록시메틸이다.
"아미노알킬"은 하나 이상의 아민으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 알킬은 하나의 아민으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 아민으로 치환된다. 아미노알킬에는, 예를 들어 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 또는 아미노펜틸이 포함된다. 일부 실시형태에서, 아미노알킬은 아미노메틸이다.
"듀테로알킬"은 하나 이상의 중수소로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 알킬은 하나의 중수소로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 중수소로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 중수소로 치환된다. 듀테로알킬에는, 예를 들어 CD3, CH2D, CHD2, CH2CD3, CD2CD3, CHDCD3, CH2CH2D 또는 CH2CHD2가 포함된다. 일부 실시형태에서, 듀테로알킬은 CD3이다.
"헤테로알킬"은, 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황, 인, 또는 이들의 조합에서 선택되는 것인 알킬기를 나타낸다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 하나의 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이며, 여기서 헤테로알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자와, 하나 이상의 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황, 인, 또는 이들의 조합으로 구성되고, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 이러한 헤테로알킬의 예는, 예를 들어 -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCH3 또는 -CH2CH2N(CH3)2이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 헤테로알킬은, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"헤테로시클로알킬"은 2개 내지 23개의 탄소 원자와, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 24원 부분 또는 완전 포화 고리 라디칼을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 완전 포화된 것이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 질소 및 산소로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 1개 내지 3개의 질소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 1개 또는 2개의 질소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬 하나의 질소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 하나의 질소와 하나의 산소를 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리 시스템일 수 있으며, 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되는 경우, 헤테로시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로시클로알킬 라디칼 내 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬에는, 비제한적으로, 2개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C15 헤테로시클로알킬 또는 C2-C15 헤테로시클로알케닐), 2개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C10 헤테로시클로알킬 또는 C2-C10 헤테로시클로알케닐), 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C8 헤테로시클로알킬 또는 C2-C8 헤테로시클로알케닐), 2개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C7 헤테로시클로알킬 또는 C2-C7 헤테로시클로알케닐), 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C6 헤테로시클로알킬 또는 C2-C7 헤테로시클로알케닐), 2개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C5 헤테로시클로알킬 또는 C2-C5 헤테로시클로알케닐), 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C4 헤테로시클로알킬 또는 C2-C4 헤테로시클로알케닐)이 포함된다. 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예에는, 비제한적으로, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 및 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일이 포함된다. 헤테로시클로알킬이라는 용어는 또한, 비제한적으로, 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 고리에 2개 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로시클로알킬 내 탄소 원자의 수를 언급할 때, 헤테로시클로알킬 내 탄소 원자의 수는 헤테로시클로알킬을 구성하는 원자(헤테로원자 포함)(즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)의 총 수와 동일하지 않음을 이해해야 한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 3원 또는 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 4원 또는 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 3원 내지 8원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 3원 내지 7원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 3원 또는 6원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 4원 또는 6원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 5원 또는 6원 헤테로시클로알케닐이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 하기 제시되는 바와 같이, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴"은 1개 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5원 내지 14원 고리 시스템 라디칼을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 질소 및 산소로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 질소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 질소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 하나의 질소를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리 시스템일 수 있으며, 융합된(시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합되는 경우, 헤테로아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 5원 헤테로아릴이다. 이의 예에는, 비제한적으로, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노일, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)이 포함된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 헤테로아릴은, 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"라는 용어는, 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있으며, 해당 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 나아가, 선택적으로 치환된 기는 미치환된(예를 들어, -CH2CH3), 완전히 치환된(예를 들어, -CF2CF3), 단일 치환된(예를 들어, -CH2CH2F), 또는 완전히 치환된 것과 단일 치환된 것 사이의 임의의 수준으로 치환된(예를 들어, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2 등) 것일 수 있다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 당업자는, 이러한 기가 입체적으로 실현 가능하지 않고/않거나 합성적으로 실행 가능하지 않은 임의의 치환 또는 치환 패턴(예를 들어, 치환된 알킬은 선택적으로 치환된 시클로알킬기를 포함하고, 이러한 선택적으로 치환된 시클로알킬기는 차례로 선택적으로 치환된 알킬기를 포함하며, 이러한 방식으로 잠재적으로 무한대로 치환기를 포함하는 것으로 정의되는 것)을 도입하고자 하는 의도가 아니라는 것을 이해할 것이다. 따라서, 기재된 임의의 치환기는 일반적으로 최대 분자량이 약 1,000 달톤, 및 보다 전형적으로 약 500 달톤 이하인 것으로 이해되어야 한다.
선택적 치환기를 언급할 때 "하나 이상"이라는 용어는, 대상 기가 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨을 의미한다. 일부 실시형태에서, 대상 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 대상 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 대상 기는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 대상 기는 1개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 대상 기는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은, 목적하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인, 단일 용량 또는 일련의 용량의 일부로서의, 포유류 대상에게 투여되는 화합물의 양을 나타낸다.
개체(예를 들어, 인간과 같은 포유동물) 또는 세포의 "치료(처리)"는, 개체 또는 세포의 자연적인 과정을 변경하고자 하는 시도에 사용되는 임의의 유형의 개입이다. 일부 실시형태에서, 치료(처리)는 병리학적 사건의 개시 또는 병인체와의 접촉 후 약제학적 조성물의 투여를 포함하며, 병태의 안정화(예를 들어, 병태가 악화되지 않음) 또는 병태의 완화를 포함한다.
"시너지" 또는 "시너지 효과를 낸다"는, 동일한 용량에서 각각의 구성요소 단독 효과를 합산한 것 보다 큰 조합의 효과를 나타낸다.
본원에 사용된 "MK2와 관련된 질환 또는 장애", 또는 대안적으로 "MK2 매개 질환 또는 장애"는, MK2 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려져 있거나 의심되는 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다.
본원에 사용된 "p38 MAP 키나아제와 관련된 질환 또는 장애", 또는 대안적으로 "p38 MAP 키나아제 매개 질환 또는 장애"는, p38 MAP 키나아제 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려져 있거나 의심되는 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다.
화합물
자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 급성 염증성 장애, 자가염증성 장애, 섬유성 장애, 대사성 장애, 신생물성 장애, 또는 심혈관 또는 뇌혈관 장애의 치료에 유용한 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체가 본원에 기재된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체가 본원에 개시된다:
[화학식 (I)]
[식 중,
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R10a로 선택적으로 및 독립적으로 치환되거나,
동일한 원자 상의 2개의 R10은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R10a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 원자 상의 2개의 R10a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
n은 1 내지 4이고;
R1과 R2는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
R1과 R2는 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 R1과 R2는 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
X는 -C(R3)2-, -NR4-, -O- 또는 -S-이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
2개의 R3은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R4는 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R7은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R11a로 선택적으로 및 독립적으로 치환되거나,
동일한 원자 상의 2개의 R11은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 원자 상의 2개의 R11a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
m은 1 내지 4이고;
고리 C는 N-결합된 피리디논, N-결합된 피리미디논, N-결합된 피라지논, N-결합된 피리다지논, N-결합된 디히드로이미다졸론, N-결합된 테트라히드로피리미디논, N-결합된 피페라지논 또는 N-결합된 테트라히드로피리다지논이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -S(=O)(=NRb)Ra, -SiRcRdORb, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬), C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬렌(아릴) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R12a로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R12a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -C(=O)C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 원자 상의 2개의 R12a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
p는 1 내지 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬), C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬렌(아릴) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬), C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬렌(아릴) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬), C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬렌(아릴) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하거나,
Rb와 Rc는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하거나,
Ra와 Rb는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하거나,
또는 2개의 Rb는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성함].
화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체가 또한 본원에 개시된다:
[화학식 (Ia)]
.
화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체가 또한 본원에 개시된다:
[화학식 (Ib)]
.
화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체가 또한 본원에 개시된다:
[화학식 (Ic)]
.
화학식 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체가 또한 본원에 개시된다:
[화학식 (Id)]
.
화학식 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체가 또한 본원에 개시된다:
[화학식 (Ie)]
.
화학식 (If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체가 또한 본원에 개시된다:
[화학식 (If)]
.
화학식 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체가 또한 본원에 개시된다:
[화학식 (Ig)]
.
화학식 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체가 또한 본원에 개시된다:
[화학식 (Ih)]
.
화학식 (Ii)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체가 또한 본원에 개시된다:
[화학식 (Ii)]
.
화학식 (Ij)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체가 또한 본원에 개시된다:
[화학식 (Ij)]
.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ie), (Ig) 또는 (Ii)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 A는 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ie), (Ig) 또는 (Ii)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 A는 6원 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ie), (Ig) 또는 (Ii)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 A는 피리딜이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ie), (Ig) 또는 (Ii)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 A는 페닐이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 할로겐이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ie), (Ig) 또는 (Ii)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ie), (Ig) 또는 (Ii)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 2 또는 3이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ie), (Ig) 또는 (Ii)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 1이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ie), (Ig) 또는 (Ii)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 2이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ie), (Ig) 또는 (Ii)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 3이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R1과 R2는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R1과 R2는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R1과 R2는 수소이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R1과 R2는 중수소이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, X는 -O-이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알키닐 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R5는 수소이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알키닐 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R7은 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R7은 수소, 중수소 또는 할로겐이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R7은 할로겐이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R7은 클로로이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R7은 브로모이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R7은 -CHF2이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ie), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 B는 페닐 또는 6원 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ie), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 B는 피리디닐이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ie), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 B는 페닐이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알키닐 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-C6알킬이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알키닐 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1 내지 4이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2 내지 4이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 1이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, m은 2이다.
화학식 (I), (If), (Ig)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 C는 N-결합된 피리디논, N-결합된 피리미디논, N-결합된 피라지논 또는 N-결합된 피리다지논이다. 화학식 (I), (If), (Ig)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 C는 N-결합된 피리디논이다. 화학식 (I), (If), (Ig)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 C는 N-결합된 피리미디논이다. 화학식 (I), (If), (Ig)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 C는 N-결합된 피라지논이다. 화학식 (I), (If), (Ig)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 C는 N-결합된 피리다지논이다.
화학식 (I), (If), (Ig)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 C는 또는 이다. 화학식 (I), (If), (Ig)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 C는 또는 이다. 화학식 (I), (If), (Ig)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 C는 이다. 화학식 (I), (If), (Ig)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 C는 이다. 화학식 (I), (If), (Ig)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 C는 이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬), C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬렌(아릴) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R12a로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬)이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R12a로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-C6알킬렌(시클로알킬) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬)이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R12a로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R12a로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C6히드록시알킬이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬), C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬렌(아릴) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R12a로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬)이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R12a로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-C6알킬렌(시클로알킬) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬)이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R12a로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R12a로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 C1-C6히드록시알킬이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R12a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R12a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R12a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다.
화학식 (I), (If) 또는 (Ig)의 화합물의 일부 실시형태에서, p는 1 또는 2이다. 화학식 (I), (If) 또는 (Ig)의 화합물의 일부 실시형태에서, p는 1 내지 3이다. 화학식 (I), (If) 또는 (Ig)의 화합물의 일부 실시형태에서, p는 1이다. 화학식 (I), (If) 또는 (Ig)의 화합물의 일부 실시형태에서, p는 2이다.
본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다.
본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다.
본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, R10, R11, R12, Ra, Rb, Rc, Rd, Rc와 Rd가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬, Ra와 Rb가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬, 및 Rb와 Rc가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬은, 각각 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, R10, R11, R12, Ra, Rb, Rc, Rd, Rc와 Rd가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬, Ra와 Rb가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬, 및 Rb와 Rc가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬은, 각각 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, R10, R11, R12, Ra, Rb, Rc, Rd, Rc와 Rd가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬, Ra와 Rb가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬, 및 Rb와 Rc가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬은, 각각 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, R10, R11, R12, Ra, Rb, Rc, Rd, Rc와 Rd가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬, Ra와 Rb가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬, 및 Rb와 Rc가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬은, 각각 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, R10, R11, R12, Ra, Rb, Rc, Rd, Rc와 Rd가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬, Ra와 Rb가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬, 및 Rb와 Rc가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬은, 각각 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 1개의 치환기로 치환된다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기들의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체는 하기에서 선택된다:
[표 1]
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기에서 선택된다: ,
및 , 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
본원에 개시된 화합물의 추가 형태
이성질체/입체이성질체
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 보유한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen)(E) 및 주삼멘(zusammen)(Z) 이성질체뿐 아니라, 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하며, 각각의 중심은 R 입체배치 또는 S 입체배치로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태뿐 아니라, 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가 실시형태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환을 통해 생성된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분리제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수하는 방식으로 개별 입체이성질체로 제조된다. 일부 실시형태에서, 분리 가능한 복합체가 바람직하다. 일부 실시형태에서, 부분입체이성질체는 별개의 물리적 특성(예를 들어, 용융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 차이점을 이용하여 분리된다. 일부 실시형태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기반한 분리/분해 기술을 통해 분리된다. 일부 실시형태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실용적인 수단을 통해, 분할제와 함께 회수된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 중앙 피리디논 고리와 고리 B 사이의 N-C 결합의 느린 회전에 의해 생성된 회전이성질체로 존재한다.
일부 실시형태에서, 는 또는 로 존재한다.
예를 들어, 는 또는 로 존재한다.
표지된 화합물
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 동위원소 표지된 형태로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지된 화합물을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 약제학적 조성물로서 이러한 동위원소 표지된 화합물을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은, 본원에 언급된 바와 동일하지만, 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실만 다른 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는, 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 클로라이드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl가 포함된다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다. 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화된, 즉, 3H와 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 이의 제조 용이성과 검출 가능성으로 인해 특히 바람직하다. 나아가, 중수소, 즉, 2H와 같은 무거운 동위원소로의 치환은, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소와 같은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정한 치료적 이점을 생성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은, 비제한적으로, 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하는 다른 수단에 의해 표지된다.
약제학적으로 허용 가능한 염
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 약제학적 조성물로서 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하기 때문에, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 또는 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 일부 실시형태에서, 이러한 염은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서, 또는 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리하는 방식으로 제조된다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 예에는, 본원에 기재된 화합물과 미네랄, 유기 산 또는 무기 염기와의 반응에 의해 제조된 염, 예컨대 하기를 포함하는 염이 포함된다: 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시벤조에이트, γ-히드록시부티레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 1-나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로설페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판설포네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설파이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 및 자일렌설포네이트.
나아가, 본원에 기재된 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을, 비제한적으로, 하기를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산과 반응시키는 방식으로 형성된 약제학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수 있다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등과 같은 무기 산; 및 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산과 같은 유기 산. 일부 실시형태에서, 옥살산과 같은 다른 산은, 그 자체로는 약제학적으로 허용 가능하지 않지만, 본원에 개시된 화합물, 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 얻는 데 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용된다.
일부 실시형태에서, 유리 산기를 포함하는 본원에 기재된 화합물을, 약제학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 황산염과 같은 적합한 염기; 암모니아; 또는 약제학적으로 허용 가능한 유기 1차, 2차, 3차 또는 4차 아민과 반응시킨다. 대표적인 염에는, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 및 알루미늄 염 등이 포함된다. 염기의 예시적인 예에는, 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화콜린, 탄산소듐, N+(C1-4 알킬)4 등이 포함된다.
염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민에는, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다. 본원에 기재된 화합물은 또한 이들이 함유한 임의의 염기성 질소 함유 기의 4차화를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 일부 실시형태에서, 이러한 4차화에 의해 수 또는 유 용해성 또는 분산성 생성물이 얻어진다.
용매화물
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 나아가 약제학적 조성물로서 이러한 용매화물을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 일부 실시형태에서, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매를 이용하여 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은, 비제한적으로, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 포함하는 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터 편리하게 제조될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐 아니라, 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
호변이성질체
일부 경우에, 화합물은 호변이성질체로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 호변이성질체는 단일 결합과 인접한 이중 결합의 전환을 수반하는, 수소 원자의 이동에 의해 상호전환 가능한 화합물이다. 호변이성질화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 고려된다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함하는 몇 가지 인자에 따라 달라진다.
치료 방법
일반적으로 하나 이상의 효소의 키나아제 활성을 저해하는 데 유용한 화합물 및 조성물이 본원에 기재된다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 저해되고, 이에 대해 본원에 기재된 방법이 유용한 키나아제의 예에는, p38 MAP 키나아제, MK2, 또는 이의 돌연변이체가 포함된다.
MAP 키나아제 활성화 단백질 키나아제 2("MK2")는 인간에서 MAPKAPK2 유전자에 의해 인코딩되는 효소이다. 이러한 유전자는 Ser/Thr 단백질 키나아제 패밀리의 구성원을 인코딩한다. 이러한 키나아제는 p38 MAP 키나아제에 의한 직접 인산화를 통해 조절된다. p38 MAP 키나아제와 함께, 이러한 키나아제는 스트레스 및 염증 반응, 핵 유출, 유전자 발현 조절 및 세포 증식을 포함하는 다수의 세포 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다. 열충격 단백질 HSP27은 생체내에서 이러한 키나아제의 기질 중 하나인 것으로 확인되었다. 이러한 유전자에 대해 두 가지 상이한 이소형을 인코딩하는 두 가지 전사 변이체가 발견되었다.
MK2는 N-말단 프롤린 풍부 도메인, 촉매 도메인, 자가저해 도메인, 및 C-말단의 핵 유출 신호(NES) 및 핵 국소화 신호(NLS)로 이루어진 다중 도메인 단백질이다. 인간 MK2의 두 가지 이소형이 특징분석되었다. 하나의 이소형은 400개 아미노산으로 이루어져 있고, 다른 하나의 이소형은 370개 잔기로 이루어져 있으며, 이는 C-말단 NLS가 결손된 스플라이스 변이체인 것으로 간주된다. MK2는 세포의 핵에 위치하며, p38에 의해 결합되고 인산화되면, MK2 NES는 기능성이 되어, 두 가지 키나아제 모두 핵에서 세포질로 공동 수송된다. 흥미롭게도, 활성 부위 돌연변이체인 Asp207Ala가 여전히 세포질로 수송되기 때문에, MK2/p38 복합체의 수송은 촉매 활성 MK2를 필요로 하지 않는다. 잔기 T222, S272 및 T334에서 p38에 의한 인간 MK2의 인산화는, 자가저해 도메인의 형태 변화를 유도하여 기질 결합을 위한 활성 부위를 노출하는 방식으로 효소를 활성화시키는 것으로 여겨진다. 쥣과 MK2에서 2개의 자가저해 도메인 잔기 W332A 및 K326E의 돌연변이는 기저 활성의 증가를 나타내며, 자가저해 도메인의 C-말단 결실은 효소를 구성적으로 활성화시켜 MK2 활성의 저해에서 이러한 도메인의 역할에 대한 추가의 증거를 제공한다.
본원에 개시된 화합물로 치료되는 MK2와 관련된 질환 또는 장애에는, 자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 급성 염증성 장애, 자가염증성 장애, 섬유성 장애, 대사성 장애, 신생물성 장애, 및 심혈관 또는 뇌혈관 장애가 포함된다.
일부 실시형태에서, MK2 매개 질환 또는 장애는 자가면역 장애, 만성 및/또는 급성 염증성 장애, 및/또는 자가염증성 장애이다. 예시적인 자가면역 및/또는 염증성 및/또는 자가염증성 장애에는 하기가 포함된다: 염증성 장질환(예를 들어, 궤양성 대장염 또는 크론병), 다발성 경화증, 건선, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 강직성 척추염, 크리오피린 관련 주기적 증후군, 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 가족성 한랭 자가염증 증후군, 신생아 발병 다기관 염증성 질환, TNF 수용체 관련 주기적 증후군, 급성 및 만성 췌장염, 죽상동맥경화증, 통풍, 강직성 척추염, 섬유성 장애(예를 들어, 간 섬유증 또는 특발성 폐 섬유증), 신장병증, 사르코이드증, 경피증, 아나필락시스, 당뇨병(예를 들어, 1형 진성 당뇨병 또는 2형 진성 당뇨병), 당뇨병성 망막병증, 스틸병, 혈관염, 유육종증, 폐 염증, 급성 호흡곤란 증후군, 습성 및 건성 연령 관련 황반변성, 자가면역 용혈 증후군, 자가면역 및 염증성 간염, 자가면역 신경병증, 자가면역 난소 부전, 자가면역 고환염, 자가면역 혈소판감소증, 실리콘 임플란트 관련 자가면역 질환, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 가족성 지중해열, 전신 홍반성 루푸스, 혈관염 증후군(예를 들어, 일시적, 타카야수(Takayasu's) 및 거대세포 동맥염, 베체트병(Behㅷet's disease) 또는 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)), 백반증, 자가면역 질환의 속발성 혈액학적 발현(예를 들어, 빈혈), 약물 유발 자가면역, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 뇌하수체염, 특발성 혈소판성 자반증, 금속 유발 자가면역, 중증 근무력증, 천포창, 자가면역 난청(예를 들어, 메니에르병(Meniere's disease)), 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브스병(Graves' disease), HW 관련 자가면역 증후군, 길랑-바레병(Guillain-Barre disease), 애디슨병(Addison's disease), 항인지질 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 셀리악병(Celiac disease), 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 피부근염, 특발성 부신 위축증, 특발성 혈소판감소증, 가와사키 증후군(Kawasaki syndrome), 람버트-이튼 증후군(Lambert-Eaton Syndrome), 악성 빈혈, 화분증, 결절성 다발동맥염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 레이노 증후군(Raynaud's syndrome), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 재발성 다발연골염, 슈미트 증후군(Schmidt's syndrome), 갑상선중독증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 외독소 유발 독성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 사구체신염, 복막염, 간질성 방광염, 고산소증 유발 염증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 혈관염, 이식편대숙주 반응(예를 들어, 이식편대숙주병), 동종이식편 거부반응(예를 들어, 급성 동종이식편 거부반응 또는 만성 동종이식편 거부반응), 조기 이식 거부반응(예를 들어, 급성 동종이식편 거부반응), 재관류 손상, 통증(예를 들어, 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증 또는 섬유근육통), 만성 감염, 수막염, 뇌염, 심근염, 치은염, 수술 후 외상, 조직 손상, 외상성 뇌 손상, 장염, 부비동염, 포도막염, 안구 염증, 시신경염, 위궤양, 식도염, 복막염, 치주염, 피부근염, 위염, 근염, 다발성 근육통, 폐렴 및 기관지염.
일부 실시형태에서, MK2 매개 질환 또는 장애는 섬유성 장애이다. 예시적인 섬유성 장애에는, 전신성 경화증/경피증, 루프스 신염, 결합조직 질환, 상처 치유, 수술 흉터, 척수 손상, CNS 흉터, 급성 폐 손상, 폐 섬유증(예를 들어, 특발성 폐 섬유증 또는 낭성 섬유증), 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡곤란 증후군, 급성 폐 손상, 약물 유발 폐 손상, 사구체신염, 만성 신장 질환(예를 들어, 당뇨병성 신장병증), 고혈압 유발 신장병증, 소화관 또는 위장관 섬유증, 신장 섬유증, 간 또는 담즙 섬유증, 간 섬유증(예를 들어, 비알코올성 지방간염, C형 간염 또는 간세포 암종), 간경변(예를 들어, 원발성 담즙성 간경변 또는 지방간 질환(예를 들어, 알코올성 및 비알코올성 지방증)으로 인한 간경변), 방사선 유발 섬유증(예를 들어, 두경부, 위장관 또는 폐), 원발성 경화성 담관염, 재협착증, 심장 섬유증(예를 들어, 심내막심근 섬유증 또는 심방 섬유증), 안구 흉터, 섬유경화증, 섬유성 암, 섬유양, 섬유종, 섬유선종, 섬유육종, 이식 동맥병증, 켈로이드, 종격동 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증 및 신원성 전신 섬유증이 포함된다.
일부 실시형태에서, MK2 매개 질환 또는 장애는 대사성 장애이다. 예시적인 대사성 장애에는, 비만, 스테로이드 내성, 글루코오스 불내성 및 대사 증후군이 포함된다.
일부 실시형태에서, MK2 매개 질환 또는 장애는 신생물성 질환 또는 장애이다. 예시적인 신생물성 질환 또는 장애에는 암이 포함된다. 일부 실시형태에서, 예시적인 신생물성 질환 또는 장애에는, 하기가 포함된다: 혈관신생 장애, 다발성 골수종, 백혈병(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 또는 전골수구성 백혈병), 림프종(예를 들어, B세포 림프종, T세포 림프종, 외투세포 림프종, 모발상세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 비만세포 종양, 호지킨병(Hodgkin's disease) 또는 비호지킨병), 골수이형성 증후군, 섬유육종, 횡문근육종; 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종; 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피종, 각질가시세포종, 갑상선 여포암, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 흑색종, 기형종, 횡문근육종, 전이성 및 골 장애뿐 아니라, 뼈, 입/인두, 식도, 후두, 위, 장, 결장, 직장, 폐(예를 들어, 비소세포폐암 또는 소세포폐암), 간, 췌장, 신경, 뇌(예를 들어, 신경교종 또는 다형성 교모세포종), 두경부, 인후, 난소, 자궁, 전립선, 고환, 방광, 신장, 유방, 담낭, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암.
일부 실시형태에서, MK2 매개 장애는 심혈관 또는 뇌혈관 장애이다. 예시적인 심혈관 장애에는, 죽상동맥경화증, 죽상경화성 관상동맥의 재협착증, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색증, 심장-동종이식편 혈관병증 및 뇌졸중이 포함된다. 예시적인 뇌혈관 질환에는, 염증성 또는 세포자멸사 성분을 갖는 중추신경계 장애, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 신경 허혈 및 말초 신경병증이 포함된다.
투여
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여된다. 특정 치료적 적용에서, 상기 조성물은 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에게, 질환 또는 병태의 증상 중 적어도 하나를 치유하거나 적어도 부분적으로 중단시키는 데 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도에 유효한 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라진다. 치료적 유효량은 선택적으로, 비제한적으로, 용량 증량 및/또는 용량 범위 임상 시험을 포함하는 방법으로 결정된다.
예방적 적용에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉽거나 달리 이에 대한 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적으로 유효한 양 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에서 사용되는 경우, 이러한 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라진다. 하나의 양태에서, 예방적 치료는 치료하고자 하는 질환의 적어도 하나의 증상 또는 위험 인자를 이전에 경험하였고, 현재 관해 상태에 있는 포유동물에게, 질환 또는 병태의 증상이 다시 나타나는 것을 예방하기 위해, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
환자의 병태가 호전되지 않는 특정 실시형태에서, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 개선하거나, 달리 제어 또는 제한하기 위해, 의사의 재량에 따라, 화합물의 투여는 만성적으로, 즉, 환자의 일생 동안을 포함하여 연장된 기간 동안 투여된다.
환자의 상태가 호전되는 특정 실시형태에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 기간 동안 일시적으로 감소되거나 일시적으로 중단된다(즉, "약물 휴약기"). 특정 실시형태에서, 약물 휴약기의 길이는, 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일 또는 28일 초과의 기간을 포함하여, 2일 내지 1년이다. 약물 휴약기 동안 용량 감소는, 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%를 포함하여, 단지 예로서 10% 내지 100%이다.
환자의 병태가 호전되면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 후속으로, 특정 실시형태에서, 투여의 투여량 또는 빈도, 또는 둘 모두는 증상의 함수로서, 호전된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소된다. 하지만, 특정 실시형태에서, 증상의 임의의 재발 시, 환자는 장기간에 걸쳐 간헐적으로 또는 매일 치료가 필요하다.
이러한 양에 상응하는 소정의 작용제의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 정체성(예를 들어, 체중, 성별)과 같은 인자에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어 투여되는 특정 작용제, 투여 경로, 치료하고자 하는 병태, 및 치료하고자 하는 대상 또는 숙주를 포함하는 해당 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정된다.
하지만, 일반적으로, 성인 인간 치료에 이용되는 용량은 전형적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg 범위이다. 하나의 양태에서, 성인 인간 치료에 이용되는 용량은 1일 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 하나의 실시형태에서, 목적하는 용량은 단일 용량으로, 또는 동시에 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할된 용량, 예를 들어 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위 용량으로 편리하게 제시된다.
하나의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 적절한 1일 투여량은, 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg이다. 일부 실시형태에서, 1일 투여량 또는 투여 형태의 활성량은 개별 치료 요법에 관한 다수의 변수에 기반하여 본원에 제시된 범위보다 낮거나 높다. 다양한 실시형태에서, 1일 및 단위 투여량은, 비제한적으로, 사용되는 화합물의 활성, 치료하고자 하는 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상의 요구사항, 치료하고자 하는 질환 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하는 다수의 변수에 따라 변경된다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은, 비제한적으로, LD10 및 ED90을 결정하는 것을 포함하여, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 따라 결정된다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, 이는 LD50과 ED50 사이의 비로 표현된다. 특정 실시형태에서, 세포 배양물 검정과 동물 연구에서 얻은 데이터는, 인간을 포함하는 포유동물에 사용하기 위한 치료학적으로 유효한 1일 투여량 범위 및/또는 치료학적으로 유효한 단위 투여량을 제형화하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물의 1일 투여량은 독성이 최소화된 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 특정 실시형태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 이용되는 투여 형태와 이용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라진다.
상기 언급된 양태 중 임의의 것에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량이 (a) 포유동물에게 전신적으로 투여되고/되거나; (b) 포유동물에게 경구로 투여되고/되거나; (c) 포유동물에게 정맥내로 투여되고/되거나; (d) 포유동물에게 주사로 투여되고/되거나; (e) 포유동물에게 국소적으로 투여되고/되거나; (f) 포유동물에게 비전신적으로 또는 국소적으로 투여되는 추가의 실시형태가 있다.
상기 언급된 양태 중 임의의 것에서, 유효량의 화합물의 단회 투여를 포함하는 추가의 실시형태가 있으며, 이에는 (i) 화합물이 1일 1회 투여되거나, (ii) 화합물이 하루에 걸쳐 포유동물에게 다회 투여되는 추가의 실시형태가 포함된다.
상기 언급된 양태 중 임의의 것에서, 유효량의 화합물의 다회 투여를 포함하는 추가의 실시형태가 있으며, 이에는 (i) 화합물이 단일 용량으로 연속으로 또는 간헐적으로 투여되거나; (ii) 다회 투여 사이의 시간이 6시간 간격이거나; (iii) 화합물이 8시간마다 포유동물에게 투여되거나; (iv) 화합물이 12시간마다 대상에게 투여되거나; (v) 화합물이 24시간마다 대상에게 투여되는 추가의 실시형태가 포함된다. 추가의 또는 대안적인 실시형태에서, 상기 방법은 화합물의 투여가 일시적으로 중단되거나 투여되는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되는 약물 휴약기를 포함하며, 약물 휴약기의 종결 시, 화합물의 투여가 재개된다. 하나의 실시형태에서, 약물 휴약기의 길이는 2일 내지 1년으로 다양하다.
투여 경로
적합한 투여 경로에는, 비제한적으로, 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강 및 국소 투여가 포함된다. 또한, 단지 예로서, 비경구 전달에는, 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사뿐 아니라, 경막내, 직접 뇌실내, 복강내, 림프내 및 비강내 주사가 포함된다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은, 예를 들어 종종 데포 제제 또는 서방형 제형으로, 기관으로 화합물의 직접 주사를 통해, 전신 방식이 아닌 국소 방식으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 지속 작용성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사를 통해 투여된다. 나아가, 다른 실시형태에서, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 기관 특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 전달된다. 이러한 실시형태에서, 리포좀은 기관에 대해 표적화되고, 기관에 의해 선택적으로 흡수된다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 급속 방출 제형의 형태, 연장 방출 제형의 형태 또는 중간 방출 제형의 형태로 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소적으로 투여된다.
약제학적 조성물/제형
본원에 기재된 화합물은 표준 약제학적 관행에 따라, 약제학적 조성물 중에 단독으로, 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합으로, 이를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 동물에게 투여될 수 있다. 상기 화합물은 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로를 포함하여 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체와, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 약제학적 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 사용하여 편리한 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 본원에 기재된 약제학적 조성물에 대한 개요는 하기에서 확인할 수 있다: 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; 문헌[Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980] 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)](상기 문헌들은 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용됨).
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 담체, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 습윤제, 가소제, 안정화제, 침투 증강제, 습윤화제, 소포제, 항산화제, 보존제, 및 이들의 임의의 조합에서 선택된다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은, 비제한적으로, 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하는 적절한 투여 경로를 통해 대상에게 투여된다. 본원에 기재된 약제학적 제형에는, 비제한적으로, 수성 액체 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 자가유화 분산액, 고용체, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 경구 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제형, 제어 방출 제형, 급속 용해성 제형, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 당의정, 발포성 제형, 동결건조 제형, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형, 다중미립자 제형, 및 즉시 및 제어 방출 복합 제형이 포함된다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체를 포함하는 약제학적 조성물은, 통상적인 방식으로, 단지 예로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획화 또는 압축 공정을 이용하여 제조된다.
경구용 약제학적 조성물은 하나 이상의 고체 부형제를 하나 이상의 본원에 기재된 화합물과 혼합하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 목적하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻는 방식으로 수득된다. 적합한 부형제에는, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류와 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 검, 메틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 제제; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘과 같은 기타 부형제가 포함된다. 목적하는 경우, 가교된 크로스카르멜로오스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염(예컨대, 소듐 알기네이트)과 같은 붕해제가 첨가된다. 일부 실시형태에서, 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별하거나 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료가 첨가된다.
경구로 투여되는 약제학적 조성물에는, 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐뿐 아니라, 젤라틴과, 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐이 포함된다. 푸시-핏 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 함께 혼합된 활성 성분을 함유한다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 중에 용해되거나 현탁된다. 일부 실시형태에서, 안정화제가 첨가된다.
비경구용 약제학적 조성물은 주입제 또는 주사로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 주사 또는 주입에 적합한 약제학적 조성물에는, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체를 포함하는 멸균 수용액, 분산액 또는 멸균 분말이 포함된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 액체 담체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 담체는, 예를 들어 물, 식염수, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 추가로 포함한다.
병용
본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체를, 추가 치료제와 조합으로 사용하여, 자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 급성 염증성 장애, 자가염증성 장애, 섬유성 장애, 대사성 장애, 신생물성 장애, 또는 심혈관 또는 뇌혈관 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제는 항염증제, 죽상동맥경화 억제제, 면역억제제, 면역조절제, 세포분열 억제제, 항증식제, 혈관신생 저해제, 키나아제 저해제, 사이토카인 차단제 및 세포 부착 분자 저해제로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제는 NSAID, 면역억제제, 면역조절제, 세포분열 억제제, 항증식제, 혈관신생 저해제, 생물학적 작용제, 스테로이드, 비타민 D3 유사체, 레티노이드, 다른 키나아제 저해제, 사이토카인 차단제, 코르티코스테로이드 및 세포 부착 분자 저해제로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 토르세트라핍(torcetrapib), 아스피린(aspirin), 니아신, HMG CoA 리덕타아제 저해제(예를 들어, 아토르바스타틴(atorvastatin), 풀바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)), 콜레세벨람(colesevelam), 콜레스티라민(cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol), 겜피브로질(gemfibrozil), 프로부콜(probucol) 및 클로피브레이트(clofibrate)로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제는 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증제(NSAID)(예를 들어, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 아세트아미노펜(acetaminophen), 아스피린, 페노프로펜(fenoprofen)(Nalfon), 플루르비프로펜(flurbiprofen)(Ansaid), 케토프로펜(ketoprofen), 옥사프로진(oxaprozin)(Daypro), 디클로페낙(diclofenac) 소듐(Voltaren), 디클로페낙 포타슘(Cataflam), 에토돌락(etodolac)(Lodine), 인도메타신(indomethacin)(Indocin), 케토롤락(ketorolac)(Toradol), 술린닥(sulindac)(Clinoril), 톨메틴(tolmetin)(Tolectin), 메클로페나메이트(meclofenamate)(Meclomen), 메페남산(mefenamic acid)(Ponstel), 나부메톤(nabumetone)(Relafen), 피록시캄(piroxicam)(Feldene), cox-2 저해제(예를 들어, 셀레콕시브(celecoxib)(Celebrex))), 면역억제제(예를 들어, 메토트렉세이트(methotrexate)(Rheumatrex), 레플루노미드(leflunomide)(Arava), 아자티오프린(azathioprine)(Imuran), 시클로스포린(cyclosporine)(Neoral, Sandimmune), 타크롤리무스(tacrolimus) 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide)(Cytoxan)), CD20 차단제(리툭시맙(rituximab)), 종양괴사인자(TNF) 차단제(예를 들어, 에타네르셉트(etanercept)(Enbrel), 인플릭시맙(infliximab)(Remicade) 및 아달리무맙(adalimumab)(Humira)), 아바타셉트(abatacept)(CTLA4-Ig) 및 인터류킨-1 수용체 안타고니스트(예컨대, 아나킨라(anakinra)(Kineret)), 인터류킨 6 저해제(예를 들어, Actemra), 인터류킨 17 저해제(예를 들어, AIN457), Janus 키나아제 저해제(예를 들어, 타소시티닙(tasocitinib)), syk 저해제(예를 들어, R788), 및 클로로퀸(chloroquine) 및 이의 유도체로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제는 EGFR 키나아제 저해제, MEK 저해제, VEGFR 저해제, 항-VEGFR2 항체, KDR 항체, AKT 저해제, PDK-1 저해제, PI3K 저해제, c-kit/Kdr 티로신 키나아제 저해제, Bcr-Abl 티로신 키나아제 저해제, VEGFR2 저해제, PDGFR-베타 저해제, KIT 저해제, Flt3 티로신 키나아제 저해제, PDGF 수용체 패밀리 저해제, Flt3 티로신 키나아제 저해제, RET 티로신 키나아제 수용체 패밀리 저해제, VEGF-3 수용체 안타고니스트, Raf 단백질 키나아제 패밀리 저해제, 혈관신생 저해제, Erb2 저해제, mTOR 저해제, IGF-1R 항체, NFkB 저해제, 프로테오좀 저해제, 화학요법제 및 글루코오스 감소제로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물과 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제와 본원에 개시된 화합물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물보다 덜 빈번하게 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물보다 더 빈번하게 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물의 투여 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물의 투여 후에 투여된다.
실시예
중간체 1
Figure pct00039
단계 1: 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온의 제조:
THF(20 mL) 중 메틸 2-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트(2 g, 13.060 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 THF 중 MeMgBr(32.65 mL, 65.300 mmol, 5.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 NH4Cl 포화 수용액(40 mL)을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온(1.1 g, 54.98%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =154.1.
중간체 2 내지 4
Figure pct00040
단계 1: 에틸 3,5-디플루오로피콜리네이트의 제조:
에탄올(200 ml) 중 3,5-디플루오로피리딘-2-카르복실산(50.00 g, 314.28 mmol, 1.00 당량)의 용액을 아이스 배쓰를 사용하여 냉각시킨 후, 0℃에서 SOCl2(50 mL, 689.25 mmol, 2.20 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3,5-디플루오로피콜리네이트(59 g, 100%)를 무색 액체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =188.1.
단계 2: (3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄올의 제조:
에탄올(300 ml) 중 에틸 3,5-디플루오로피리딘-2-카르복실레이트(40.00 g, 213.74 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 NaBH4(20.22 g, 534.34 mmol, 2.50 당량)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 반응을 켄칭하였다. EtOH을 감압 하에서 제거하였다. Na2CO3 포화 수용액(300 mL)을 이용하여 수성층을 pH 10까지 염기성으로 만든 후, EtOAc(3 × 300 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 (3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄올(26.6 g, 85.76%)을 무색 액체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =146.1.
단계 3: 2-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘의 제조:
DCM(500 mL) 중 (3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄올(34.00 g, 234.31 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, DMF(160 mg)를 첨가한 후, 얼음물 배쓰를 사용하여 냉각시켰다. 상기 혼합물에, 질소 분위기 하에서 SOCl2(40 mL, 551.40 mmol, 2.35 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 2-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘(34.75 g, 90.68%)을 황갈색 반고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =164.0. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, 1H), 7.28 (td, 1H), 4.73 (d, 2H).
중간체 5 내지 8
Figure pct00041
단계 1: 2,2-디메틸-6-(2-옥소프로필)-1,3-디옥신-4-온의 제조:
THF(1000 mL) 중 LiHMDS(3.16 L, 3.16 mol, 1.50 당량, THF 중 1 M)의 용액을 질소 분위기 하 -20℃에서 2,2,6-트리메틸-1,3-디옥신-4-온(300 g, 2.11 mol, 1.00 당량)으로 1시간 동안 처리한 후, -20℃에서 ZnEt2(3.16 L, 3.16 mol, 1.50 당량, 헥산 중 1 M)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, -10℃에서 아세틸이미다졸(348.58 g, 3.16 mol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 밤새 교반하였다. -10℃에서 물/THF(1:1)(1 L)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 2 M HCl 수용액을 이용하여 혼합물을 pH 1 내지 2까지 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 5 L)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 × 5 L)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,2-디메틸-6-(2-옥소프로필)-1,3-디옥신-4-온(200 g, 51.45%)을 황갈색 결정으로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =185.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 5.35(s, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.72 (d, 6H).
단계 2: 2'-브로모-4-히드록시-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
1,4-디옥산(200 mL) 중 2,2-디메틸-6-(2-옥소프로필)-1,3-디옥신-4-온(22.16 g, 120.296 mmol, 1.5 당량) 및 2-브로모-5-메틸피리딘-4-아민(15 g, 80.197 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 상기 혼합물에 공기 분위기 하 실온에서 H2SO4(7.87 g, 80.197 mmol, 1 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물에, H2O(40 mL)을 첨가하고, 슬러리를 10분 동안 교반하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, Et2O(3 × 10 mL)로 세정한 후, 진공 하에서 건조시켜 2'-브로모-4-히드록시-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(22.7 g, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. 생성된 미정제 혼합물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =294.9.
단계 3: 2'-클로로-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온:
DMF(450 mL) 중 2'-브로모-4-히드록시-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(42.00 g, 142.307 mmol, 1 당량) 및 2-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘(46.55 g, 284.614 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 K2CO3(98.34 g, 711.535 mmol, 5.00 당량)과 18-크라운-6(3.76 g, 14.231 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 반응 혼합물을 EA(1000 mL)와 물(500 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 물(500 mL)과 염수(500 mL)로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2'-브로모-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(48.5 g, 80.72%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =424.0.
단계 4: 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
2-프로판올(21 mL) 중 2'-브로모-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(12 g, 28.421 mmol, 1 당량) 및 NCS(3.79 g, 28.421 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 2,2-디클로로아세트산(1.2 mL, 2.870 mmol, 0.10 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 2-프로판올로 세정하여 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(7.40 g, 57.02%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 457.9. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (ddd, J = 10.0, 8.9, 2.4 ㎐, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.48 (d, J = 2.0 ㎐, 2H), 1.98 ― 1.94 (m, 6H).
중간체 9 내지 11
Figure pct00042
단계 1: 에틸 5-클로로-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
EtOH(4 mL) 중 5-클로로-3-플루오로피리딘-2-카르복실산(2.00 g, 11.39 mmol, 1.00 당량)의 용액을 아이스 배쓰를 사용하여 냉각시킨 후, 0℃에서 H2SO4(2.00 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하였다. Na2CO3을 이용하여 혼합물을 pH 9까지 염기성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 EA(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 × 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 에틸 5-클로로-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(2.10 g, 90.53%)를 황색 액체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =204.1.
단계 2: (5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올의 제조:
EtOH(4 mL) 중 에틸 5-클로로-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(2.10 g, 10.31 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 NaBH4(0.98 g, 25.90 mmol, 2.51 당량)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 반응을 켄칭하였다. EtOH을 감압 하에서 제거하였다. Na2CO3 포화 수용액을 이용하여 수성층을 pH 10까지 염기성으로 만든 후, EA(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 (5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올(1.50 g, 90.02%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =162.1.
단계 3: 5-클로로-2-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘의 제조:
DCM(2 mL) 중 (5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올(1.45 g, 8.97 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, DMF(0.66 g, 8.97 mmol, 1.00 당량)를 첨가한 후, 얼음물 배쓰를 사용하여 냉각시켰다. 상기 혼합물에, 질소 분위기 하에서 SOCl2(1.00 mL, 13.78 mmol, 1.54 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 5-클로로-2-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘(2.00 g, 미정제)을 황갈색 반고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =180.1.
중간체 12 내지 14
Figure pct00043
단계 1: 에틸 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
EtOH(100 mL) 중 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카르복실산(4.50 g, 25.63 mmol, 1.00 당량)의 용액을 아이스 배쓰를 이용하여 냉각시켰다. 상기 혼합물에, 0℃에서 SOCl2(6.13 g, 51.53 mmol, 2.01 당량)를 3분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(4.40 g, 84.29%)를 무색 액체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =203.9.
단계 2: (3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올의 제조:
EtOH(30 mL) 중 에틸 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(2.10 g, 10.31 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 NaBH4(0.98 g, 25.90 mmol, 2.51 당량)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 EtOH을 제거한 후, EA(3 × 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 (3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올(2 g, 95.24%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =162.0.
단계 3: 3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘의 제조:
DCM(30 mL) 중 (3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올(2.10 g, 12.99 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 DMF(0.1 mL, 1.30 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, SOCl2(2.3 mL, 32.49 mmol, 2.50 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘(2.00 g, 미정제)을 황갈색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =179.90.
중간체 15 내지 18
Figure pct00044
단계 1: (3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄-d2-올의 제조:
CD3OD(500 mL) 및 THF(1000 mL) 중 에틸 5-클로로-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(500.00 g, 2671.71 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 공기 하 0℃에서 수소화붕소소듐(111.84 g, 2671.71 mmol, 1.00 당량)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 D2O(200 mL)를 첨가하여 생성된 혼합물을 켄칭하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2000 mL)로 희석하고, 물(2000 ml)과 염수(2000 ml)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 (3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄-d2-올 메탄올(360.00 g, 91.5%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =148.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.44 (d, 1H), 7.88 (ddd, 1H), 5.37 (s, 1H).
단계 2: 2-(클로로메틸-d2)-3,5-디플루오로피리딘의 제조:
DCM(1000 mL) 중 (3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄-d2-올(300.00 g, 2039.13 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 DMF(14.91 g, 203.91 mmol, 0.10 당량)와 SOCl2(606.44 g, 5097.84 mmol, 2.50 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 2-(클로로메틸-d2)-3,5-디플루오로피리딘(320.00 g, 94.7%)을 황색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =166.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.48 (d, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H).
단계 3: 2'-브로모-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
DMF(200 mL) 중 2'-브로모-4-히드록시-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(100.00 g, 338.82 mmol, 1.00 당량), 18-크라운-6(5.37 g, 3.00 mmol, 0.40 당량) 및 K2CO3(42.14 g, 304.94 mmol, 3.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 2-(클로로메틸-d2)-3,5-디플루오로피리딘(27.75 g, 152.47 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 × 500 mL)로 세정하였다. 여과액을 EA(3000 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 염수(3 × 2000 mL)와 물(5 × 2000 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O(3 × 250 ml)로 분쇄하여 정제하고, 감압 하에서 건조시켜 2'-브로모-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온(90 g, 62.8%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =424.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.59 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (ddd, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H), 6.03 (d, 1H), 1.97 (s,3H), 1.85 (s, 3H).
단계 4: 2'-브로모-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
IPA(500 mL) 중 2'-브로모-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온(100.00 g, 235.71 mmol, 1.00 당량) 및 NCS(37.77 g, 282.85 mmol, 1.20 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 2,2-디클로로아세트산(3.04 g, 23.57 mmol, 0.10 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 냉각된 IPA(4 × 30 mL)로 세정하여 2'-브로모-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온(60.00 g, 55.5%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =458.0. 1H NMR 300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.60 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (ddd, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 1.96 (s, 6H).
중간체 19
Figure pct00045
단계 1: 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피라진-2-온의 제조:
THF(30 mL) 중 메틸 3-옥소-4H-피라진-2-카르복실레이트(500 mg, 3.24 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, N2 분위기 하 -5℃에서 브로모(메틸)마그네슘(32 mL, 32.44 mmol, 10.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피라진-2-온(350 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =155.3.
중간체 20 내지 23
Figure pct00046
단계 1: 에틸 5-클로로-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
EtOH(250 ml) 중 2-브로모-5-클로로-3-플루오로피리딘(50.00 g, 237.60 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(8.69 g, 11.88 mmol, 0.05 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 NEt3(72.13 g, 712.82 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소 분위기 하(50 atm) 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-클로로-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(36.40 g, 75.24%)를 황녹색 액체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =204.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.63 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 4.36 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
단계 2: (5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메탄올의 제조:
CD3OD(200 mL)와 THF(400 mL)의 용액 중 에틸 5-클로로-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(42.00 g, 206.28 mmol, 1.00 당량) 및 CaCl2(68.68 g, 618.85 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 수소화붕소소듐(17.27 g, 412.57 mmol, 2.00 당량)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하였다. 반응 용매에 규조토(100 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 × 1 L)로 세정하였다. 0℃에서 D2O(35 mL)를 첨가하여 여과액을 켄칭하였다. 이어서, 염수(2 × 500 ml)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. (5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메탄올(23.60 g, 69.94%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =164.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.48 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 5.41 (s, 1H).
단계 3: 5-클로로-2-[클로로( 2 H2)메틸]-3-플루오로피리딘의 제조:
DCM(200 mL) 중 (5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메탄올(23.60 g, 144.28 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(1.05 g, 14.42 mmol, 0.10 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 SOCl2(42.91 g, 360.70 mmol, 2.50 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 5-클로로-2-[클로로(2H2)메틸]-3-플루오로피리딘(26.30 g, 100%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =182.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.53 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H).
단계 4: 2'-브로모-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
DMF(200 mL) 중 2'-브로모-4-히드록시-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(30.00 g, 101.64 mmol, 1.00 당량), 5-클로로-2-[클로로(2H2)메틸]-3-플루오로피리딘(27.75 g, 152.47 mmol, 1.50 당량), 18-크라운-6(5.37 g, 20.33 mmol, 0.20 당량) 및 K2CO3(42.14 g, 304.94 mmol, 3.00 당량)의 교반된 혼합물에. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 EA(2 L)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(5 × 100 mL)과 염수(500 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2'-브로모-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(30.91 g, 69.00%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =440.1/442.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.60 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.01 (d, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
단계 5: 2'-브로모-3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
IPA(200 mL) 중 2'-브로모-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(30.00 g, 68.07 mmol, 1.00 당량) 및 NCS(10.91 g, 81.69 mmol, 1.20 당량)의 교반된 용액에, 공기 분위기 하 실온에서 2,2-디클로로아세트산(0.88 g, 6.80 mmol, 0.10 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 냉각된 IPA(3 × 20 mL)로 세정하였다. 2'-브로모-3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(24.00 g, 74.20%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =474.0/476.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.60 (dd, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
중간체 24 내지 27
Figure pct00047
단계 1: 에틸 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
EtOH(250 ml) 중 2,3-디클로로-5-플루오로피리딘(50.00 g, 301.24 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(4.41 g, 6.02 mmol, 0.02 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 Et3N(72.13 g, 712.82 mmol, 3.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소 분위기 하(50 atm) 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(33.00 g, 53.80%)를 무색 액체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =204.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.70 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 4.42 (q, 2H), 1.36 (t, 3H).
단계 2: (3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄-d2-올의 제조:
CD3OD(500 mL)와 THF(500 mL)의 용액 중 에틸 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(84.00 g, 412.57 mmol, 1.00 당량) 및 CaCl2(91.57 g, 825.14 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 수소화붕소소듐(51.81 g, 1237.72 mmol, 3.00 당량)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하였다. 반응 용매에 규조토(100 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 × 1 L)로 세정하였다. 0℃에서 D2O(50 mL)를 첨가하여 여과액을 켄칭하고, 염수(500 ml)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 (3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄-d2-올(46.00 g, 68.16%)을 무색 액체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =164.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.53 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 5.22 (br, 1H).
단계 3: 3-클로로-2-(클로로메틸-d2)-5-플루오로피리딘의 제조:
DCM(200 mL) 중 (3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄-d2-올(46.00 g, 281.22 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(2.18 mL, 28.12 mmol, 0.1 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 SOCl2(40.80 mL, 562.45 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 3-클로로-2-(클로로메틸-d2)-5-플루오로피리딘(31.00 g, 60.56%)을 황갈색 액체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =182.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.59 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H).
단계 4: 2'-브로모-4-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
DMF(250 mL) 중 2'-브로모-4-히드록시-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(25.00 g, 84.70 mmol, 1.00 당량), 18-크라운-6(4.48 g, 16.94 mmol, 0.2 당량) 및 K2CO3(58.53 g, 423.53 mmol, 5.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 3-클로로-2-(클로로메틸-d2)-5-플루오로피리딘(30.84 g, 169.41 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 EA(2000 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 염수(5 × 500 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2'-브로모-4-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온(30.00 g, 56.26%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =440.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.67 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.14 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
단계 5: 2'-브로모-3-클로로-4-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
IPA(300 mL) 중 2'-브로모-4-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온(30.00 g, 68.07 mmol, 1.00 당량) 및 NCS(11.82 g, 88.49 mmol, 1.30 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 2,2-디클로로아세트산(0.88 g, 6.80 mmol, 0.10 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 냉각된 IPA(3 × 40 mL)로 세정하여 2'-브로모-3-클로로-4-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온(17.52 g, 54.17%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =476.05. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.68 (d, 1H), 8.55 ― 8.50 (m, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.81 (s, inte1H), 6.77 (d, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
실시예 1A, 1B
Figure pct00048
단계 1: 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
디옥산(20 mL) 중 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(500 mg, 1.095 mmol, 1 당량), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(311.49 mg, 2.190 mmol, 2 당량) 및 CuI(417.04 mg, 2.190 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 K2CO3(302.64 mg, 2.190 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 NH4Cl 포화 수용액(50 mL)을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(40 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(250 mg, 43.17%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =529.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.64 ― 8.00 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.47 (d, 6H).
단계 2: rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(250 mg, 0.473 mmol, 1 당량)을 Prep-HPLC로 분리하여 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 1A, 48.0 mg, 97.6%, ee=100.0%)과 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 1B, 51.4 mg, 98.7%, ee=99.6%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 1A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =529.00. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.17 ― 8.03 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.48 (d, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.47 (S, 3H), 1.46 (S, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.16, -120.18, -122.36, -122.38. [a]D 25= -171 (C=1, MeOH).
실시예 1B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =529.10. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 6.82 ― 6.77 (m, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.48 (d, 2H), 5.22 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.47 (S, 3H), 1.46 (S, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.16, -120.18, -122.35, -122.37. [a]D 25= +174.8 (C=1, MeOH).
실시예 2A, 2B
Figure pct00049
단계 1: 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1-{5-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-2-메틸페닐}-6-메틸피리딘-2-온의 제조:
1,4-디옥산(5 mL) 중 1-(5-브로모-2-메틸페닐)-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-6-메틸피리딘-2-온(300 mg, 0.65 mmol, 1.00 당량), 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온(200 mg, 1.31 mmol, 2.00 당량), CuI(250.77 mg, 1.31 mmol, 2.00 당량) 및 (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(187.29 mg, 1.31 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 K2CO3(181.98 mg, 1.31 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 NH4Cl 포화 수용액(50 mL)을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 × 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1-{5-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-2-메틸페닐}-6-메틸피리딘-2-온(140 mg, 40.28%)을 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =528.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.59 (d, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.77 ― 6.72 (m, 1H), 6.39-6.34 (m, 1H), 5.46 (d, 2H), 5.29 (s, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).
단계 5: rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1-{5-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-2-메틸페닐}-6-메틸피리딘-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1-{5-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-2-메틸페닐}-6-메틸피리딘-2-온의 제조:
라세미 혼합물(140 mg)을 Prep-HPLC로 분리하여 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1-{5-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-2-메틸페닐}-6-메틸피리딘-2-온(실시예 2A, 68.7 mg, ee=100.00%)(연황색 고체)과 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1-{5-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-2-메틸페닐}-6-메틸피리딘-2-온(실시예 2B, 38.8 mg, ee=100.00%)(연황색 고체)을 수득하였다.
실시예 2A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=528.25. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.60 (d, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.40-6.34 (m, 1H), 5.47 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.15, -120.17, -122.39, -122.41.
실시예 2B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=528.25. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.60 (d, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.40-6.34 (m, 1H), 5.47 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.15, -120.17, -122.39, -122.41.
실시예 3A, 3B
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
단계 1: 1-(이미다졸-1-일)-2-메톡시에타논의 제조:
THF(200 mL) 중 이미다졸(25.09 g, 368.60 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 메톡시아세틸 클로라이드(20.00 g, 184.30 mmol, 1.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF(3 × 50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 생성물 1-(이미다졸-1-일)-2-메톡시에타논(16.00 g, 61.95%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ7.52 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 ―7.05 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.51 (s, 3H).
단계 2: 6-(3-메톡시-2-옥소프로필)-2,2-디메틸-1,3-디옥신-4-온의 제조:
1L 3구 둥근 바닥 플라스크에, 실온에서 THF(50 mL)를 첨가하고, 이어서 질소 분위기 하 -20℃에서 LiHMDS(56.98 mL, THF 중 1 M, 56.98 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 상기 용액에, 질소 분위기 하 -20℃에서 2,2,6-트리메틸-1,3-디옥신-4-온(5.40 g, 37.99 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 -20℃에서 디에틸아연(56.98 mL, 56.98 mmol, 1.50 당량)을 적가하였다. 반응액의 온도를 -10℃까지 서서히 상승시키고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에, 질소 분위기 하 -10℃에서 1-(이미다졸-1-일)-2-메톡시에타논(7.99 g, 56.98 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. -20℃에서 물(50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. HCl 수용액을 이용하여 혼합물을 pH 6까지 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 염수(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(3-메톡시-2-옥소프로필)-2,2-디메틸-1,3-디옥신-4-온(4.68 g, 57.51%)을 황색 액체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =215.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 5.47 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.64 (s, 6H).
단계 3: 2'-클로로-4-히드록시-6-(메톡시메틸)-5'-메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
1,4-디옥산(40 mL) 중 6-(3-메톡시-2-옥소프로필)-2,2-디메틸-1,3-디옥신-4-온(4.00 g, 18.67 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 2-클로로-5-메틸피리딘-4-아민(2.66 g, 18.67 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 H2SO4(1.83 g, 18.67 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물에, H2O(3 mL)을 첨가하고, 이어서 다량의 에틸 에테르를 첨가한 후, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 2'-클로로-4-히드록시-6-(메톡시메틸)-5'-메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(400 mg, 7.63%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =281.2.
단계 4: 2'-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-6-(메톡시메틸)-5'-메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
DMF(5 mL) 중 2'-클로로-4-히드록시-6-(메톡시메틸)-5'-메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(417 mg, 1.49 mmol, 1.00 당량) 및 2-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘(486 mg, 2.92 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 K2CO3(1.02 g, 7.43 mmol, 5.00 당량)과 18-크라운-6(39 mg, 0.15 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 염수(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2'-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-6-(메톡시메틸)-5'-메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(468 mg, 77.25%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =408.0.
단계 5: 2',3-디클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-6-(메톡시메틸)-5'-메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
2-프로판올(2 mL) 중 2'-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-6-(메톡시메틸)-5'-메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(418 mg, 1.03 mmol, 1.00 당량) 및 NCS(137 mg, 1.03 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 2,2-디클로로아세트산(0.01 mL, 0.10 mmol, 0.10 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 NaHCO3(50 mL)으로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 2',3-디클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-6-(메톡시메틸)-5'-메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(440 mg, 97.07%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =441.9.
단계 6: 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-6-(메톡시메틸)-5'-메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
1,4-디옥산(4 mL) 중 2',3-디클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-6-(메톡시메틸)-5'-메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(450 mg, 1.02 mmol, 1.00 당량) 및 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온(312 mg, 2.04 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 K2CO3(281 mg, 2.04 mmol, 2.00 당량), CuI(388 mg, 2.04 mmol, 2.00 당량), NaI(305 mg, 2.04 mmol, 2.00 당량) 및 (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(289 mg, 2.04 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(3 × 50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물(230 mg)을 수득하고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-6-(메톡시메틸)-5'-메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(130 mg, 22.86%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =559.2.
단계 7: rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-6-(메톡시메틸)-5'-메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-6-(메톡시메틸)-5'-메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
라세미체(130 mg)를 Prep-키랄-HPLC로 분리하여 실시예 3A(47.1 mg, 99.1%, ee=100%)(백색 고체)와 실시예 3B(45.1 mg, 99.1%, ee=97.24%)(백색 고체)를 수득하였다.
실시예 3A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =559.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.14 ― 8.06 (m, 1H), 7.87 ― 7.82 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 ― 7.67 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.12 ― 3.95 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.09, -120.11, -122.31, -122.35.
실시예 3B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =559.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.14 ― 8.06 (m, 1H), 7.87 ― 7.82 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 ― 7.67 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.53 (s, 3H), 5.23 (s, 1H), 4.12 ― 3.95 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.09, -120.11, -122.31, -122.35.
실시예 4A, 실시예 4B
Figure pct00053
단계 1: 2'-브로모-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
DMF(10 mL) 중 2'-브로모-4-히드록시-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(1.00 g, 3.38 mmol, 1.00 당량) 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘(914 mg, 5.08 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 18-크라운-6(89 mg, 0.33 mmol, 0.10 당량)과 K2CO3(1.40 g, 10.16 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 실온에서 물(50 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(5 × 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2'-브로모-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(1.30 g, 87.46%)을 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =439.9.
단계 2: 2'-브로모-3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
IPA(2.5 mL) 중 2'-브로모-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(500 mg, 1.14 mmol, 1.00 당량) 및 NCS(152 mg, 1.14 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 2,2-디클로로아세트산(14 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 냉각된 IPA(2 × 10 mL)로 세정하여 2'-브로모-3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(440 mg, 81.59%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =473.9.
단계 3: 3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
무수 1,4-디옥산(5 mL) 중 2'-브로모-3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(440 mg, 0.93 mmol, 1.00 당량), 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온(285 mg, 1.86 mmol, 2.00 당량), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(264 mg, 1.86 mmol, 2.00 당량), CuI(44 mg, 0.23 mmol, 0.25 당량) 및 K2CO3(257 mg, 1.86 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온에서 물(50 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(220 mg)을 Prep-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(145 mg, 28.59%)을 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =544.8.
단계 4: rel-3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온)의 제조:
라세미체 3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(190 mg)을 Prep-키랄-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 진공 하에서 농축시키고 동결건조시켜 실시예 4A(45.1 mg, 98.6% 순도, ee=100%)(회백색 고체)와 실시예 4B(50.0 mg, 98.9% 순도, ee=100%)(회백색 고체)를 수득하였다.
실시예 4A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =545.10. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.68 (d, 1H), 8.63-8.60 (m, 1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.22 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -121.60.
실시예 4B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =545.10. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.68 (d, 1H), 8.62-8.60 (m, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.22 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -121.60.
실시예 5A, 실시예 5B
Figure pct00054
단계 1: 라세미체 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
1,4-디옥산(5 mL) 중 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(500 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량), 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피라진-2-온(337 mg, 2.19 mmol, 2.00 당량), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(311 mg, 2.19 mmol, 2.00 당량), K2CO3(302 mg, 2.19 mmol, 2.00 당량) 및 CuI(417 mg, 2.19 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(10 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 Prep-HPLC로 추가로 정제하여 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(160 mg, 27.58%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =530.0.
단계 2: rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
라세미체(160 mg)를 Prep-키랄-HPLC로 분리하여 실시예 5A(69.5 mg, 98.2% 순도, ee=100%)(백색 고체)와 실시예 5B(56.2 mg, 99.5% 순도, ee=100%)(백색 고체)를 수득하였다.
실시예 5A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =530.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.15 ― 8.05 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.12 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.17, -120.19, -122.36, -122.38.
실시예 5B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =530.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.13 ― 8.06 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.12 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.17, -120.19, -122.36, -122.38.
실시예 6
Figure pct00055
단계 1: 에틸 2-(3-클로로-6-옥소피리다진-1-일)-2-메틸프로파노에이트의 제조:
DMF(50 mL) 중 6-클로로-2H-피리다진-3-온(2.60 g, 19.91 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 LiHMDS(19.92 mL, THF 중 1 mol/L, 19.91 mmol, 1.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 실온에서 에틸 α-브로모이소부티레이트(7.77 g, 39.83 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 반응을 켄칭하였다. CH3COOH을 이용하여 혼합물을 pH 6까지 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(5 × 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 진공 하에서 농축시켜 에틸 2-(3-클로로-6-옥소피리다진-1-일)-2-메틸프로파노에이트(800 mg, 16.41%)를 황색 액체로 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.21 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.22 (t, 3H).
단계 2 및 3: 에틸 2-(3-{3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-2-옥소-[1,4'-바이피리딘]-2'-일}-6-옥소피리다진-1-일)-2-메틸프로파노에이트의 제조:
1,4-디옥산(5 mL) 중 에틸 2-(3-클로로-6-옥소피리다진-1-일)-2-메틸프로파노에이트(280 mg, 1.14 mmol, 1.00 당량) 및 비스(피나콜라토)디보론(581 mg, 2.28 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 XPhos(54 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량), Pd(AcO)2(12 mg, 0.05 mmol, 0.05 당량) 및 AcOK(336 mg, 3.43 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
상기 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(439 mg, 0.96 mmol, 0.84 당량), K2CO3(474 mg, 3.43 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(46 mg, 0.05 mmol, 0.05 당량) 및 H2O(1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 물(100 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 × 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물(270 mg)을 수득하였다. 미정제 생성물(100 mg)을 Prep-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 동결건조시켜 에틸 2-(3-{3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-2-옥소-[1,4'-바이피리딘]-2'-일}-6-옥소피리다진-1-일)-2-메틸프로파노에이트(56.6 mg, 22.76%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =586.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.17 ― 8.04 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.68 (s,3H), 1.67 (s,3H), 1.13 (t, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ-120.11, -120.14, -122.29, 122.32.
실시예 7A, 7B
Figure pct00056
단계 1: 2'-브로모-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
DMF(0.79 mL, 10.16 mmol, 1.00 당량) 중 2'-브로모-4-히드록시-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(3.00 g, 10.16 mmol, 1.00 당량) 및 3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘(3.64 g, 20.22 mmol, 1.99 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 K2CO3(7.02 g, 50.82 mmol, 5.00 당량)과 18-크라운-6(806 mg, 3.04 mmol, 0.30 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 물(100 mL)과 염수(100 mL)로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2'-브로모-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(2.00 g, 66.67%)을 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =439.9.
단계 2: 2'-브로모-3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
i-PrOH(10 mL) 중 2'-브로모-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(2.00 g, 4.55 mmol, 1.00 당량) 및 2,2-디클로로아세트산(0.06 mL, 0.45 mmol, 0.10 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 NCS(608 mg, 4.55 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 냉각된 IPA(2 × 5 mL)로 세정하여 2'-브로모-3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(1.50 g, 75%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =473.9.
단계 3: 3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
디옥산(15 mL) 중 2'-브로모-3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(750 mg, 1.58 mmol, 1.00 당량), 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온(485.65 mg, 3.17 mmol, 2 당량), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(450 mg, 3.17 mmol, 2.00 당량) 및 CuI(603 mg, 3.17 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 K2CO3(438 mg, 3.17 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석한 후, 물(2 × 50 mL)과 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(600 mg, 80%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =545.0.
단계 4: rel-3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(190 mg)을 Prep-키랄-HPLC로 단리하고, 순수한 분획을 진공 하에서 농축시키고 동결건조시켜 rel-3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 7A, 76.3 mg, 96.7% 순도, ee=100%)(회백색 고체)과 rel-3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 7B, 67.2 mg, 98.4% 순도, ee=100%)(회백색 고체)을 수득하였다.
실시예 7A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =545.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.72 ― 8.65 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -124.21.
실시예 7B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =545.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.72 ― 8.64 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -124.19.
실시예 8A, 8B
Figure pct00057
단계 1: 3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-피리딘-2-온의 제조:
디옥산(150 mL) 및 H2O(30 mL) 중 3-브로모-1H-피리딘-2-온(5.00 g, 28.73 mmol, 1.00 당량) 및 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(18.11 g, 86.20 mmol, 3.00 당량)의 교반된 혼합물에, AcOK(8.46 g, 86.20 mmol, 3.00 당량)과 Pd(dppf)Cl2(4.21 g, 5.74 mmol, 0.20 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 × 100 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-피리딘-2-온(2.60 g, 51.0%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =177.9.
단계 2: 3-(옥산-4-일)-1H-피리딘-2-온의 제조:
MeOH(100 mL) 중 3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-피리딘-2-온(2.00 g, 11.28 mmol, 1.00 당량) 및 Pd/C(158 mg, 1.12 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(3 × 50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 3-(옥산-4-일)-1H-피리딘-2-온(1.80 g, 88.9%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =180.2.
단계 3: 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-2'-[3-(옥산-4-일)-2-옥소피리딘-1-일]-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
디옥산(15 mL) 중 3-(옥산-4-일)-1H-피리딘-2-온(500 mg, 2.79 mmol, 2.00 당량) 및 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(637 mg, 1.39 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, CuI(531 mg, 2.79 mmol, 2.00 당량), N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(396 mg, 2.79 mmol, 2.00 당량) 및 K2CO3(386 mg, 2.79 mmol, 2.00 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 × 10 mL)로 세정하였다. 여과액을 EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(60 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-2'-[3-(옥산-4-일)-2-옥소피리딘-1-일]-[1,4'-바이피리딘]-2-온(547 mg, 70.6%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =555.1.
단계 4: rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-2'-[3-(옥산-4-일)-2-옥소피리딘-1-일]-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-2'-[3-(옥산-4-일)-2-옥소피리딘-1-일]-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-2'-[3-(옥산-4-일)-2-옥소피리딘-1-일]-[1,4'-바이피리딘]-2-온(260 mg)을 Prep-키랄-HPLC로 분리하여 실시예 8A(68.5 mg, 98.5% 순도, ee=100.0%)와 실시예 8B(56.6 mg, = 99.2% 순도, ee=100.0%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 8A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =555.05. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 ― 7.34 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.39 (t, 1H), 5.49 (d, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.47 ― 3.37 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.69-1.81 (m, 2H), 1.62 ― 1.52 (m, 2H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.16, -120.19, -122.36, -122.38.
실시예 8B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =555.00. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.39 (t, 1H), 5.49 (d, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.51-3.33 (m, 2H), 2.95 (t, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01(s, 3H),1.82 ― 1.39 (m, 4H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.16, -120.19, -122.36, -122.38.
실시예 9A, 9B
Figure pct00058
단계 1: 4-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-피리다진-3-온의 제조:
THF(10 ml) 중 에틸 3-옥소-2H-피리다진-4-카르복실레이트(1.00 g, 5.94 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 CH3MgBr(19.80 mL, 2-MeTHF 중 3 M, 59.40 mmol, 10.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =155.3.
단계 2: 비스(3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-옥소피리다진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온)의 제조:
실온에서, 디옥산(20 mL) 중 4-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-피리다진-3-온(1.00 g, 6.49 mmol, 1.00 당량), 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(3.26 g, 7.12 mmol, 1.10 당량), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(0.92 g, 6.48 mmol, 1.00 당량), CuI(1.24 g, 6.48 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3(1.80 g, 12.98 mmol, 2.00 당량)의 혼합물에. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 이어서, EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-옥소피리다진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(0.68 g, 19.78%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =529.9. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 ― 7.27 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.41 (d, 2H), 5.14 ― 4.43 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.59 (s, 3H).
단계 3: rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-옥소피리다진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-옥소피리다진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
라세미 혼합물(150 mg)을 Prep-키랄 HPLC로 분리하여 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-옥소피리다진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 9A, 45.9 mg, ee=100%)(회백색 고체)과 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-옥소피리다진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 9B, 50.8 mg, ee=99.32%)을 수득하였다.
실시예 9A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =530.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.15 ― 8.08 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.48 (d, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.15, -120.18, -122.35, -122.37.
실시예 9B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =530.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.15 ― 8.08 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.48 (d, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.15, -120.18, -122.35, -122.37.
실시예 10A, 10B
Figure pct00059
단계 1: 5-(2-히드록시프로판-2-일)-3H-피리미딘-4-온의 제조:
THF(200 mL) 중 메틸 4-옥소-3H-피리미딘-5-카르복실레이트(3.00 g, 19.46 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 MeMgBr(64 mL, 2-MeTHF 중 3 M, 194.65 mmol, 10.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액(100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 5-(2-히드록시프로판-2-일)-3H-피리미딘-4-온(1.50 g, 49.99%)을 백색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =155.3.
단계 2: 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-옥소피리미딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
디옥산(20 mL) 중 5-(2-히드록시프로판-2-일)-3H-피리미딘-4-온(337 mg, 2.19 mmol, 2.00 당량) 및 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(500 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 CuI(417 mg, 2.19 mmol, 2.00 당량), K2CO3(302 mg, 2.19 mmol, 2.00 당량) 및 (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(311 mg, 2.19 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 × 20 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-옥소피리미딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(130 mg, 22.41%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =530.2.
단계 3: rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-옥소피리미딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-옥소피리미딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온)의 제조:
3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-옥소피리미딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(260 mg)을 Prep-키랄-HPLC로 분리하여 실시예 10A(93.1 mg, 99.2% 순도, ee=100%)와 실시예 10B(73.9 mg, = 99.6% 순도, ee=100%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 10A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =530.05. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.61 (s,1H) 8.59 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09-8.06 (m,1H), 7.79 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.22 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.16, -120.18, -122.34, -122.36.
실시예 10B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =530.05. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.61 (s,1H) 8.59 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.15, -120.17, -122.33, -122.35.
실시예 11A, 11B
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
단계 1: 메틸 2-(2-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트의 제조:
THF(50 mL) 중 메틸 2-(2-클로로피리딘-3-일)아세테이트(5.00 g, 26.93 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 -78℃에서 LiHMDS(80.81 mL, THF 중 1 M, 80.81 mmol, 3.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에, 질소 분위기 하 -78℃에서 MeI(11.47 g, 80.81 mmol, 3.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 실온에서 NH4Cl 포화 수용액(500 mL)을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 × 500 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 메틸 2-(2-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트(5.7 g, 미정제)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =214.1.
단계 2: 메틸 2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트의 제조:
톨루엔(20.00 mL) 중 메틸 2-(2-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트(3.00 g, 14.04 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3(6.86 g, 21.06 mmol, 1.50 당량), t-BuXPhos(0.36 g, 0.84 mmol, 0.06 당량) 및 MeOH(20.00 mL, 493.97 mmol, 35.18 당량)의 혼합물에, 실온에서 Pd(OAc)2(0.19 g, 0.84 mmol, 0.06 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 물(400 mL)에 붓고, EtOAc(3 × 400 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 메틸 2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트(2.40 g, 미정제)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =210.2.
단계 3: 메틸 2-메틸-2-(2-옥소-1H-피리딘-3-일)프로파노에이트의 제조:
MeCN(50 mL) 중 메틸 2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트(2.00 g, 9.55 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에, 실온에서 TMSI(7.65 g, 38.23 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-메틸-2-(2-옥소-1H-피리딘-3-일)프로파노에이트(800 mg, 42.87%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =196.1. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.44 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.33 (t, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).
단계 4: 메틸 2-(1-{3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-2-옥소-[1,4'-바이피리딘]-2'-일}-2-옥소피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트의 제조:
1,4-디옥산(30.00 mL) 중 메틸 2-메틸-2-(2-옥소-1H-피리딘-3-일)프로파노에이트(0.85 g, 4.38 mmol, 1.00 당량), K2CO3(1.21 g, 8.76 mmol, 2.00 당량), (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(0.25 g, 1.75 mmol, 0.40 당량) 및 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(2.00 g, 4.38 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에, 실온에서 CuI(0.17 g, 0.87 mmol, 0.20 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 물(300 mL)에 붓고, EtOAc(3 × 300 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(1-{3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-2-옥소-[1,4'-바이피리딘]-2'-일}-2-옥소피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트(1.40 g, 55.99%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =571.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.14 ― 8.05 (m, 1H), 7.97 ― 7.90 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 ― 7.48 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.54 ― 5.44 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
단계 5: 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
THF(12.00 mL) 중 메틸 2-(1-{3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-2-옥소-[1,4'-바이피리딘]-2'-일}-2-옥소피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트(900 mg, 1.57 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 LiAlH4(0.63 mL, THF 중 2.5 M, 1.57 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 15% 수산화소듐 수용액을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(110 mg, 12.85%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =543.3.
단계 6: rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
라세미체 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(110 mg, 0.20 mmol)을 Prep-키랄-HPLC로 정제하여, rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 11A, 33.7 mg, ee=100.00%)(백색 고체)과 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 11B, 31.5 mg, ee=100.00%)(백색 고체)을 수득하였다.
실시예 11A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =543.3. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.15 ― 8.05 (m, 1H), 7.86 ― 7.80 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 ― 7.35 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.53 ― 5.44 (m, 2H), 4.49 (t, 1H), 3.74 ― 3.56 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.15, -120.18, -122.35, -122.37.
실시예 11B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =543.3. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.15 ― 8.05 (m, 1H), 7.88 ― 7.80 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 ― 7.34 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.53 ― 5.44 (m, 2H), 4.49 (t, 1H), 3.73 ― 3.55 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.15, -120.18, -122.35, -122.37.
실시예 12A, 12B
Figure pct00063
단계 1: 1-(2-메톡시피리딘-3-일)시클로부탄-1-올의 제조:
톨루엔(100.00 mL) 중 3-요오도-2-메톡시피리딘(5.00 g, 21.27 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 i-PrMgCl(2.84 g, 27.65 mmol, 1.30 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 0℃에서 시클로부타논(2.24 g, 31.91 mmol, 1.50 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 물을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-메톡시피리딘-3-일)시클로부탄-1-올(1.75 g, 45.90%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =180.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.08 ― 8.02 (m, 1H), 7.68 ― 7.63 (m, 1H), 6.97 ― 6.92 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.61 ― 2.48 (m, 2H), 2.22 ― 2.13 (m, 2H), 2.02 ― 1.93 (m, 1H), 1.67 ― 1.54 (m, 1H).
단계 2: 3-(1-히드록시시클로부틸)-1H-피리딘-2-온의 제조:
DMF(10.00 mL) 중 1-(2-메톡시피리딘-3-일)시클로부탄-1-올(400 mg, 2.23 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에, 실온에서 (에틸설파닐)소듐(1877 mg, 22.32 mmol, 10.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. AcOH을 이용하여 혼합물을 pH 7까지 중화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(1-히드록시시클로부틸)-1H-피리딘-2-온(200 mg, 54.25%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =166.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.81 ― 5.55 (m, 1H), 2.48 ― 2.41 (m, 2H), 2.13 ― 2.02 (m, 2H), 1.93 ― 1.81 (m, 1H), 1.65 ― 1.53 (m, 1H).
단계 3: 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시시클로부틸)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
1,4-디옥산(8.00 mL) 중 3-(1-히드록시시클로부틸)-1H-피리딘-2-온(173 mg, 1.05 mmol, 1.20 당량), (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(49 mg, 0.35 mmol, 0.40 당량), K2CO3(242 mg, 1.75 mmol, 2.00 당량) 및 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(400 mg, 0.87 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에, 실온에서 CuI(33 mg, 0.17 mmol, 0.20 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(150 mL)에 붓고, EtOAc(3 × 150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시시클로부틸)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(280 mg, 59.09%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =541.1.
단계 3: rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시시클로부틸)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시시클로부틸)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
라세미체 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시시클로부틸)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(280 mg, 0.51 mmol)을 Prep-키랄-HPLC로 정제하여, rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시시클로부틸)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 12A, 100.8 mg, ee=100.00%)(백색 고체)과 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시시클로부틸)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 12B, 103.2 mg, ee=99.32%)(백색 고체)을 수득하였다.
실시예 12A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =541.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.15 ― 8.05 (m, 1H), 7.95 ― 7.90 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.44 (t, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 2.64 ― 2.54 (m, 2H), 2.13 ― 2.09 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.07 ― 2.03 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.98 ― 1.85 (m, 1H), 1.72 ― 1.59 (m, 1H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.15, -120.17, -122.34, -122.36.
실시예 12B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =541.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.14 ― 8.06 (m, 1H), 7.95 ― 7.89 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 ― 7.56 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 2.64 ― 2.54 (m, 2H), 2.12 ― 2.09 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.07 ― 2.03 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.98 ― 1.84 (m, 1H), 1.72 ― 1.57 (m, 1H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.16, -120.18, -122.34, -122.36.
실시예 13A, 실시예 13B
Figure pct00064
단계 1: 5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온의 제조:
THF(50 mL) 중 메틸 6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트(1.00 g, 6.53 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, -10℃에서 MeMgBr(21.77 mL, 2-MeTHF 중 3 M, 65.30 mmol, 10.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액(150 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(4 × 300 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(400 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온(580 mg, 57.98%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =154.3.
단계 2: 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
1,4-디옥산(6 mL) 중 5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온(537 mg, 3.50 mmol, 2.00 당량) 및 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(800 mg, 1.75 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 K2CO3(484 mg, 3.50 mmol, 2.00 당량), CuI(667 mg, 3.50 mmol, 2.00 당량) 및 (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(498 mg, 3.50 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O(50 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(2 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(130 mg, 14.03%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =529.05. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.13 ― 8.05 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 ― 7.65 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
단계 3: rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(130 mg, 0.233 mmol, 1.00 당량)을 Prep-키랄-HPLC로 분리하여 실시예 13A(43.9 mg, 98.2% 순도, ee=100%)(백색 고체)와 실시예 13B(33.6 mg, 98.3% 순도, ee=100%)(백색 고체)를 수득하였다.
실시예 13A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =529.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.14 ― 8.05 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 ― 7.64 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.17 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.15, -120.17, -122.35, -122.38.
실시예 13B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =529.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.14 ― 8.05 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 ― 7.64 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.17 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.15, -120.17, -122.35, -122.38.
실시예 14A, 14B, 14C, 14D
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
단계 1: 1-시클로프로필-1-(2-메톡시피리딘-3-일)에탄올의 제조:
톨루엔(100 mL) 중 3-요오도-2-메톡시피리딘(4.00 g, 17.02 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 i-PrMgCl(11.06 mL, THF 중 2 M, 22.12 mmol, 1.30 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 0℃에서 시클로프로필 메틸 케톤(2.15 g, 25.55 mmol, 1.50 당량)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 실온에서 물을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 × 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-시클로프로필-1-(2-메톡시피리딘-3-일)에탄올(751 mg, 22.83%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =194.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.66 ― 1.56 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 0.58 ― 0.41 (m, 1H), 0.35 ― 0.12 (m, 2H), 0.11 ― -0.04 (m, 1H).
단계 2: 생성물 3-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)-1H-피리딘-2-온의 제조:
DMF(20 mL) 중 1-시클로프로필-1-(2-메톡시피리딘-3-일)에탄올(1.14 g, 5.88 mmol, 1.00 당량) 및 (에틸설파닐)소듐(4.95 g, 58.84 mmol, 10.0 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 농축 HCl을 이용하여 혼합물을 pH 4 내지 5까지 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 CHCl3:IPA=3:1(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물 3-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)-1H-피리딘-2-온(1.40 g)을 황색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =180.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 12.07 ― 11.10 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.56 (s, 1H), 1.54 ― 1.46 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 0.50 ― 0.30 (m, 1H), 0.34 ― 0.20 (m, 2H), 0.20 ― 0.07 (m, 1H).
단계 3: 3-클로로-2'-[3-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)-2-옥소피리딘-1-일]-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
1,4-디옥산(10 ml) 중 3-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)-1H-피리딘-2-온(1.30 g, 7.25 mmol, 1.50 당량), 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(2.21 g, 4.83 mmol, 1.00 당량), K2CO3(1.34 g, 9.67 mmol, 2.00 당량), CuI(1.84 g, 9.67 mmol, 2.00 당량) 및 (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(1.38 g, 9.67 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(150 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-2'-[3-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)-2-옥소피리딘-1-일]-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(0.79 g, 29.40%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =555.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.15 ― 8.03 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 ― 7.61 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.48 (d, 2H), 4.94 (d, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.72 ― 1.62 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 0.52 ― 0.43 (m, 1H), 0.30 ― 0.21 (m, 2H), 0.16 ― 0.05 (m, 1H).
단계 4: rel-3-클로로-2'-[3-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)-2-옥소피리딘-1-일]-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온, rel-3-클로로-2'-[3-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)-2-옥소피리딘-1-일]-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온, rel-3-클로로-2'-[3-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)-2-옥소피리딘-1-일]-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-2'-[3-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)-2-옥소피리딘-1-일]-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
라세미 혼합물(570 mg)을 Prep-키랄 HPLC로 분리하여 실시예 14A와 실시예 14B의 혼합물(270 mg), rel-3-클로로-2'-[3-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)-2-옥소피리딘-1-일]-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 14C, 100.1 mg, 97.8% 순도, de=100%)(회백색 고체) 및 rel-3-클로로-2'-[3-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)-2-옥소피리딘-1-일]-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 14D, 84.0 mg, 97.0% 순도, de=98.2%)을 수득하였다.
실시예 14A와 실시예 14B의 혼합물(270 mg)을 Prep-키랄 HPLC로 추가로 분리하여 rel-3-클로로-2'-[3-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)-2-옥소피리딘-1-일]-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 14A, 104.2 mg, 97.5% 순도, de=100%)(회백색 고체)과 rel-3-클로로-2'-[3-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)-2-옥소피리딘-1-일]-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 14B, 116.2 mg, 96.6% 순도, de=100%)을 수득하였다.
실시예 14A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =555.00. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.16 ― 8.04 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.48 (d, 2H), 4.96 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.73 ― 1.61 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.54 ― 0.42 (m, 1H), 0.32 ― 0.19 (m, 2H), 0.18 ― 0.07 (m, 1H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.16, -120.18, -122.35, -122.37.
실시예 14B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =555.00. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.16 ― 8.03 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.48 (d, 2H), 4.96 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.73 ― 1.61 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.53 ― 0.43 (m, 1H), 0.32 ― 0.20 (m, 2H), 0.18 ― 0.06 (m, 1H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.16, -120.18, -122.35, -122.37.
실시예 14C: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =555.00. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.17 ― 8.03 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.48 (d, 2H), 4.94 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.72 ― 1.62 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 0.54 ― 0.44 (m, 1H), 0.30 ― 0.21 (m, 2H), 0.16 ― 0.05 (m, 1H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.16, -120.18, -122.35, -122.37.
실시예 14D: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =554.95. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.16 ― 8.03 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.48 (d, 2H), 4.96 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.73 ― 1.62 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.52 ― 0.42 (m, 1H), 0.31 ― 0.21 (m, 2H), 0.17 ― 0.07 (m, 1H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.16, -120.18, -122.35, -122.37.
실시예 15A, 15B
Figure pct00068
단계 1: 메틸 2-메톡시-4-메틸피리딘-3-카르복실레이트의 제조:
MeOH(5 ml) 중 3-브로모-2-메톡시-4-메틸피리딘(2.00 g, 9.89 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 일산화탄소 분위기 하(20 atm) 실온에서 Pd(dppf)Cl2(0.72 g, 0.99 mmol, 0.10 당량)과 DIEA(3.84 g, 29.69 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온에서 물에 부었다. 수성층을 CH2Cl2(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-메톡시-4-메틸피리딘-3-카르복실레이트(480 mg, 26.76%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =181.9. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.12 (d, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트의 제조:
MeCN 중 메틸 2-메톡시-4-메틸피리딘-3-카르복실레이트(710 mg, 3.91 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 TMSI(1.57 g, 7.83 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온에서 물에 부었다. 수성층을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트(540 mg, 89.99%)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =168.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
단계 3: 3-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-1H-피리딘-2-온의 제조:
THF(5 mL) 중 메틸 4-메틸-2-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트(440 mg, 2.63 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 브로모(메틸)마그네슘(26 mL, 26.32 mmol, THF 중 1 M, 10.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다.생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-1H-피리딘-2-온(300 mg, 68.16%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =168.3. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
단계 4: 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
1,4-디옥산(8 ml) 중 3-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-1H-피리딘-2-온(300 mg, 1.79 mmol, 1.50 당량) 및 (2E)-3-{3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1-일}펜트-2-엔카르본이미도일 브로마이드(534 mg, 1.19 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(68 mg, 0.47 mmol, 0.40 당량), K2CO3(330 mg, 2.39 mmol, 2.00 당량) 및 CuI(45 mg, 0.23 mmol, 0.20 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온에서 물에 부었다. 수성층을 EtOAc(4 × 30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(380 mg, 58.51%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+2+H]+ =545.2.
단계 5: rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
라세미체(300 mg)를 Prep-키랄-HPLC로 분리하여 실시예 15A(130.3 mg, 97.7% 순도, ee=100%)(백색 고체)와 실시예 15B(130.0 mg, 98.3% 순도, ee=100%)(백색 고체)를 수득하였다.
실시예 15A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =543.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.77 ― 7.71 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.48 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.16, -120.18, -122.36, -122.38.
실시예 15B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =543.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.77 ― 7.71 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.48 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.16, -120.18, -122.35, -122.37.
실시예 16A, 16B
Figure pct00069
Figure pct00070
단계 1: 5'-브로모-4-히드록시-2',6-디메틸-[1,3'-바이피리딘]-2-온의 제조:
1,4-디옥산(100 mL) 중 5-브로모-2-메틸피리딘-3-아민(10.00 g, 53.46 mmol, 1.00 당량) 및 2,2-디메틸-6-(2-옥소프로필)-1,3-디옥신-4-온(19.70 g, 106.92 mmol, 2.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 0℃에서 H2SO4(3.99 mL, 74.85 mmol, 1.40 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(50 mL)과 Et2O(100 mL)에 용해시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, Et2O(3 × 10 mL)로 세정하여 5'-브로모-4-히드록시-2',6-디메틸-[1,3'-바이피리딘]-2-온(15.00 g, 95.06%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =294.9.
단계 2: 5'-브로모-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2',6-디메틸-[1,3'-바이피리딘]-2-온의 제조:
DMF(70 mL) 중 5'-브로모-4-히드록시-2',6-디메틸-[1,3'-바이피리딘]-2-온(3.00 g, 10.16 mmol, 1.00 당량) 및 2-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘(3.32 g, 20.33 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 18-크라운-6(0.81 g, 3.06 mmol, 0.30 당량)과 K2CO3(7.02 g, 50.79 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM(3 × 50 mL)으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5'-브로모-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2',6-디메틸-[1,3'-바이피리딘]-2-온(1.90 g, 44.27%)을 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =422.0.
단계 3: 5'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2',6-디메틸-[1,3'-바이피리딘]-2-온의 제조:
i-PrOH(9 mL) 중 5'-브로모-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2',6-디메틸-[1,3'-바이피리딘]-2-온(1.70 g, 4.02 mmol, 1.00 당량) 및 NCS(537 mg, 4.02 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 2,2-디클로로아세트산(51 mg, 0.40 mmol, 0.10 당량)을 적가하였다.생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 헥산(3 × 10 mL)으로 세정하였다. 5'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2',6-디메틸-[1,3'-바이피리딘]-2-온(880 mg, 47.86%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =457.9.
단계 4: 5'-{3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1-일}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-6'-메틸-[1,3'-바이피리딘]-2-온의 제조:
1,4-디옥산(14 mL) 중 5'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2',6-디메틸-[1,3'-바이피리딘]-2-온(700 mg, 1.53 mmol, 1.00 당량) 및 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온(469 mg, 3.06 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에, CuI(58 mg, 0.30 mmol, 0.20 당량), K2CO3(423 mg, 3.06 mmol, 2.00 당량) 및 N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(87 mg, 0.61 mmol, 0.40 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 × 15 mL)로 세정하였다. 여과액을 물(60 mL)에 붓고, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(80 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 5'-{3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1-일}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-6'-메틸-[1,3'-바이피리딘]-2-온(303 mg, 37.3%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =529.3.
단계 5: rel-5'-{3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1-일}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-6'-메틸-[1,3'-바이피리딘]-2-온 및 rel-5'-{3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1-일}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-6'-메틸-[1,3'-바이피리딘]-2-온의 제조:
5'-{3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1-일}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-6'-메틸-[1,3'-바이피리딘]-2-온(290 mg)을 Prep-키랄-HPLC로 분리하여 실시예 16A(90.1 mg, 97.1% 순도, ee=100.0%)와 실시예 16B(66.3 mg, 98.6% 순도, ee=100.0%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 16A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =529.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.67 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.25 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.47(s, 3H), 1.46(s, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ-120.13, -120.16, -122.34, -122.37.
실시예 16B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =529.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.67 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.16-8.05 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.26 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.47(s, 3H), 1.46(s, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.13, -120.15, -122.33, -122.36.
실시예 17A, 17B
Figure pct00071
단계 1: 3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피리딘-2-온의 제조:
1,4-디옥산(60 mL) 및 H2O(10 mL) 중 3-브로모-1H-피리딘-2-온(6.00 g, 34.48 mmol, 1.00 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(23.18 g, 137.93 mmol, 4.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 K2CO3(9.53 g, 68.96 mmol, 2.00 당량)과 Pd(dppf)Cl2(3.78 g, 5.17 mmol, 0.15 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성층을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피리딘-2-온(1.2 g, 11.1%, 50% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =135.9.
단계2: 3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피리딘-2-온의 제조:
DCM(10 ml) 중 3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피리딘-2-온(1.00 g)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 TFA(10 mL)와 SiH(Et)3(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피리딘-2-온(2.00 g, 미정제)을 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =138.1.
단계 3: 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-(3-이소프로필-2-옥소피리딘-1-일)-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
1,4-디옥산(6 mL) 중 3-이소프로필-1H-피리딘-2-온(600 mg, 4.38 mmol, 2.00 당량) 및 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(1.00 g, 2.19 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(624 mg, 4.38 mmol, 2.00 당량), CuI(835 mg, 4.38 mmol, 2.00 당량) 및 K2CO3(597 mg, 4.38 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다.혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 수성층을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 Prep-HPLC로 추가로 정제하여 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-(3-이소프로필-2-옥소피리딘-1-일)-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(220 mg, 69.4%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =513.2.
단계 4: rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-(3-이소프로필-2-옥소피리딘-1-일)-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-(3-이소프로필-2-옥소피리딘-1-일)-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
라세미체(180 mg)를 Prep-키랄-HPLC로 분리하여 실시예 17A(63.2 mg, 99.7% 순도, ee=100%)와 실시예 17B(62.0 mg, 96.3% 순도, ee=100%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 17A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =513.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.12 ― 8.06 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.49 (d, 2H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.16-1.13 (m, 6H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.16, -120.18, -122.36, -122.38.
실시예 17B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =512.95. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.13 ― 8.06 (m, 1H), 7.84-7.81(m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.49 (d, 2H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.16-1.13 (m, 6H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.16, -120.18, -122.36, -122.38.
실시예 18A, 18B
Figure pct00072
단계 1: 3"-클로로-4"-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5',6"-디메틸-2H,2"H-[1,2':4',1"-테르피리딘]-2,2"-디온의 제조:
디옥산(210 mL) 중 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(25.00 g, 54.50 mmol, 1.00 당량), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(3.10 g, 21.79 mmol, 0.40 당량), K2CO3(15.07 g, 109.00 mmol, 2.00 당량) 및 CuI(2.08 g, 10.90 mmol, 0.20 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온(26.72 g, 174.43 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 세정하였다. 여과액을 에틸 아세테이트(2 L)로 희석하고, 물(10% NH3, 3 × 1 L)로 세정하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물(23.88 g)을 연황색 고체로 수득하고, 이를 ACN로부터의 재결정으로 추가로 정제하고, 물질을 80℃에서 ACN에 용해시키고, 2시간 동안 실온까지 냉각시키고, 4℃에서 밤새 정치시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 냉각된 ACN(4 × 20 mL)로 세정하여 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(18.21 g, 62.8% 수율, 97.2% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =531.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.09 (ddd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 6.81(d, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
단계 2: rel-3"-클로로-4"-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5',6"-디메틸-2H,2"H-[1,2':4',1"-테르피리딘]-2,2"-디온(실시예 18A)의 제조:
라세미체(65.00 g)를 Prep-키랄-SFC로 분리하였다. 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 ACN에 재용해시킨 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 생성물을 50℃에서 30분 동안 물(120 mL)에 현탁시킨 후, 실온에 이르게 하고, 4℃에서 20분 동안 정치시키고, 침전된 고체를 수집하여 rel-3"-클로로-4"-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5',6"-디메틸-2H,2"H-[1,2':4',1"-테르피리딘]-2,2"-디온(실시예 18A: 29.42 g, 98.4% 순도, 97.8% 중수소 순도, ee=100%)(백색 고체)과 실시예 18B(약 30.40 g)를 수득하였다.
디옥산(200 mL) 중 이성질체 2(실시예 18B)(30 g)를 100℃에서 24시간 동안 가열하고, 생성된 혼합물을 농축시켜 라세미체(약 30 g)를 수득하고, 이를 이전 모액의 추가 6 g과 조합한 후, Prep-키랄-SFC로 추가로 분리하였다. 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 ACN에 재용해시킨 후, 건조될 때까지 농축시켜 rel-3"-클로로-4"-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5',6"-디메틸-2H,2"H-[1,2':4',1"-테르피리딘]-2,2"-디온(실시예 18A: 15.10 g, 99.2% 순도, 97.8% 중수소 순도)(백색 고체)과 실시예 18B(약 15.40 g, 백색 고체)를 수득하였다.
실시예 18A의 2개의 배치를 조합한 후(44.52 g), IPA와 물의 공용매(440 mL, VIPA/VH2O=1:6)에 현탁시키고, 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 씨드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가 48시간 동안 교반한 후, 4℃에서 30분 동안 정치시키고, 침전된 고체를 수집하고 건조시켜 rel-3"-클로로-4"-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5',6"-디메틸-2H,2"H-[1,2':4',1"-테르피리딘]-2,2"-디온(실시예 18A: 41.62 g, 99.3% 순도, 97.9% 중수소 순도, ee=100%)을 수득하였다.
실시예 18A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =531.15. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.16 ― 8.03 (m, 1H), 7.86 (dd, 2.1 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.47 (d, 6H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -120.22, -120.24, -122.28, -122.31.
실시예 19A, 19B
Figure pct00073
단계 1: 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-2'-(3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1(2H)-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
디옥산(250 ml) 중 2'-브로모-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온(25.00 g, 54.50 mmol, 1.00 당량), 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피라진-2-온(25.21 g, 163.51 mmol, 3.00 당량), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(1.55 g, 10.90 mmol, 0.20 당량), K2CO3(15.07 g, 109.00 mmol, 2.00 당량) 및 CuI(1.04 g, 5.45 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(10% NH3·H2O, 5 × 300 mL)로 세정하였다. 조합한 유기층을 염수(500 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물(21.5 g)을 황색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 ACN(150 mL)로부터 재결정하여 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-2'-(3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1(2H)-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온(16.50 g, 56.91%)을 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =532.3.
단계 2: rel-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-2'-(3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1(2H)-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-2'-(3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1(2H)-일)-6-메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
라세미체(80.00 g)를 Prep-키랄-SFC로 분리하였다. 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물과 실시예 19B(약 35.00 g)를 수득하였다. 미정제 생성물을 ACN에 재용해시킨 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 고체를 물(150 mL)에 현탁시키고, 50℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에 이르게 하고, 침전된 고체를 수집하고 건조시켜 실시예 19A(33.60 g, 98.2% 순도, 98.1% 중수소 순도, ee=99.8%)를 연황색 고체로 수득하였다.
디옥산(200 mL) 중 이성질체 2(실시예 19B)(35 g)를 100℃에서 24시간 동안 가열하고, 생성된 혼합물을 농축시켜 라세미체(약 35 g)를 수득한 후, Prep-키랄-SFC로 추가로 분리하였다. 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 ACN에 재용해시킨 후, 건조될 때까지 농축시켜 rel-3"-클로로-4"-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5',6"-디메틸-2H,2"H-[1,2':4',1"-테르피리딘]-2,2"-디온(실시예 19A: 16.1 g, 98.0% 순도, 97.7% 중수소 순도, ee=100.0%)(백색 고체)과 실시예 19B(약 15.20 g, 황색 고체)를 수득하였다.
실시예 19A의 2개의 배치를 조합하였다(49.51 g). 생성물을 ACN에 재용해시킨 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 생성물을 물(150 mL)에 현탁시키고, 50℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에 이르게 하고, 침전된 고체를 수집하여 실시예 19A(98.0% 순도, 97.7% 중수소 순도, ee=100.0%)를 연황색 고체로 수득하였다.
실시예 19A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =532.25. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.13 ― 8.07 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.51 (s, 6H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.25, -120.27, -122.32, -122.34.
실시예 19B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =532.3. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.13 ― 8.07 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.51 (s, 6H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.25, -120.27, -122.32, -122.34.
실시예 20A, 20B
Figure pct00074
단계 1: 3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
디옥산(120 mL) 중 2'-브로모-3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(15.00 g, 31.57 mmol, 1.00 당량), 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피라진-2-온(9.73 g, 63.14 mmol, 2.00 당량), K2CO3(8.73 g, 63.14 mmol, 2.00 당량), CuI(1.20 g, 6.31 mmol, 0.20 당량) 및 (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(1.80 g, 12.62 mmol, 0.40 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(1500 mL)로 희석하고, 물(10% NH3, 3 × 500 mL)로 세정하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물(13 g)을 백색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 DCM(20 mL)과 ACN(40 mL)로부터 재결정하여 3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(9.26 g, 53.49%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =548.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.12 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
단계 2: rel-3-클로로-4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-2'-(3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1(2H)-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-2'-(3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1(2H)-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
라세미체(9.20 g)를 Prep-SFC로 분리하여, rel-3-클로로-4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-2'-(3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1(2H)-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 20A: 3.47 g, 98.6% 순도, 96.5% 중수소 순도, ee=100%)(백색 고체)과 rel-3-클로로-4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-2'-(3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1(2H)-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온(실시예 20B: 3.55 g, 97.2% 순도, 96.3% 중수소 순도, ee=100%)(백색 고체)을 수득하였다.
실시예 20A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =548.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.51 (s, 6H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ-121.68.
실시예 20B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =548.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.51 (s, 6H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ-121.68.
실시예 21A, 21B
Figure pct00075
단계 1: 3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
디옥산(10 mL) 중 2'-브로모-3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(1.00 g, 2.10 mmol, 1.00 당량), 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온(0.64 g, 4.21 mmol, 2.00 당량), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(0.20 g, 1.05 mmol, 1.00 당량), K2CO3(0.58 g, 4.21 mmol, 2.00 당량) 및 CuI(0.30 g, 2.10 mmol, 0.50 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(10% NH3·H2O, 3 × 20 mL)로 세정하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(680 mg, 58.6%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =547.1.
단계 2: rel-3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
라세미체(680 mg)를 Prep-SFC로 분리하여 실시예 21A(103.8 mg, 98.1% 순도, 97.6% 중수소 순도, ee=100.0%)와 실시예 21B(75.4 mg, 95.3% 순도, 97.0% 중수소 순도, ee=100.0%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 21A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =547.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.30 ― 8.20 (m, 1H), 7.91 ― 7.82 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 ― 7.66 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -121.66.
실시예 21B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =547.3. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.32 ― 8.19 (m, 1H), 7.91 ― 7.82 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 ― 7.66 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ-121.67.
실시예 22A, 22B
Figure pct00076
단계 1: 3-클로로-4-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-2'-(3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1(2H)-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
1,4-디옥산(100 ml) 중 2'-브로모-3-클로로-4-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온(16.00 g, 33.67 mmol, 1 당량), 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피라진-2-온(454.26 mg, 2.94 mmol, 2.00 당량), (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(83.83 mg, 0.58 mmol, 0.40 당량), CuI(0.80 g, 4.20 mmol, 0.20 당량) 및 K2CO3(407.22 mg, 2.94 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(1000 mL)로 희석하고, 물(10% NH3, 3 × 500 mL)로 세정하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물(9.8 g)을 수득하였다. 미정제 생성물을 ACN(50 ml)로부터 재결정하여 3-클로로-4-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-2'-(3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1(2H)-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온(8.4 g, 43.67%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =548.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ8.75 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
단계 2: rel-3-클로로-4-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-2'-(3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1(2H)-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시-d2)-2'-(3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1(2H)-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
라세미체(8.40 g)를 Prep-키랄-SFC로 분리하여 실시예 22A(3.23 g, 98.2% 순도, ee=100%, [a]25 D(c = 1.075, MeOH): -136.93)(백색 고체)와 실시예 22B(3.13 g, 95.0% 순도, ee=100%, [a]25 D(c = 1.075, MeOH): +127.53)(백색 고체)를 수득하였다.
실시예 22A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =548.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.51 (s, 6H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -124.18, -124.20.
실시예 22B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =548.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.51 (s, 6H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -124.18, -124.20.
실시예 23A, 23B
Figure pct00077
단계 1: 4'-{3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1-일}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5'-메틸-[1,2'-바이피리딘]-2-온의 제조:
디옥산(6 ml) 중 2'-브로모-3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(600 mg, 1.26 mmol, 1.00 당량), 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온(386 mg, 2.52 mmol, 2.00 당량), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(71 mg, 0.50 mmol, 0.40 당량), K2CO3(349 mg, 2.52 mmol, 2.00 당량) 및 CuI(48 mg, 0.25 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(10% NH3·H2O, 3 × 20 mL)로 세정하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(550 mg)을 Prep-HPLC로 정제하여 4'-{3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1-일}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5'-메틸-[1,2'-바이피리딘]-2-온(550 mg, 79.57%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =547.0.
단계 2: rel-4'-{3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1-일}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5'-메틸-[1,2'-바이피리딘]-2-온 및 rel-4'-{3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1-일}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5'-메틸-[1,2'-바이피리딘]-2-온의 제조:
라세미체(500 mg)를 Prep-SFC로 분리하여 실시예 23A(192.8 mg, 98.4% 순도, 95.9% 중수소 순도, ee=100.0%)(백색 고체)와 실시예 23B(201.8 mg, 98.4% 순도, 96.0% 중수소 순도, ee=100.0%)(백색 고체)를 수득하였다.
실시예 23A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =547.00. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.70 ― 8.64 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.22 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -124.16.
실시예 23B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =547.05. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.71 ― 8.65 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ-124.16.
실시예 24A, 24B
Figure pct00078
단계 1: 2'-브로모-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
DMF(8 mL) 중 2'-브로모-4-히드록시-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(1.32 g, 4.40 mmol, 1.00 당량), 3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘(2.43 g, 13.21 mmol, 3.00 당량), 18-크라운-6(349 mg, 1.32 mmol, 0.30 당량) 및 K2CO3(3.71 g, 26.43 mmol, 6.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, H2O(3 × 100 mL)로 세정하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2'-브로모-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(1.30 g, 66.2%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =440.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.68 ― 8.65 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.25 ― 8.20 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.16 ― 6.12 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
단계 2: 2'-브로모-3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
IPA(5 mL)에, 실온에서 2'-브로모-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(1.10 g, 2.50 mmol, 1.00 당량), NCS(401 mg, 3.01 mmol, 1.20 당량) 및 2,2-디클로로아세트산(323 mg, 2.50 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 IPA(3 × 5 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 2'-브로모-3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(810 mg, 68.2%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =474.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.67 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.48 (d, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).
단계 3: 3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
디옥산(5 mL) 중 2'-브로모-3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(725 mg, 1.53 mmol, 1.00 당량), 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피라진-2-온(708 mg, 4.59 mmol, 3.00 당량), (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(87 mg, 0.61 mmol, 0.40 당량), CuI(58 mg, 0.30 mmol, 0.20 당량) 및 K2CO3(423 mg, 3.06 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 10% NH3 .H2O(3 × 50 mL)로 세정하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 Prep-HPLC로 추가로 정제하였다. 3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(140 mg, 16.7%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =546.2.
단계 4: rel-3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
3-클로로-4-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(140 mg)을 Prep-키랄-HPLC로 분리하여 실시예 24A(57.6 mg, 99.7% 순도, ee=100.0%)와 실시예 24B(42.6 mg, 99.6% 순도, ee=100%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 24A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =546.00. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.51 (s, 6H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -124.24.
실시예 24B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =546.00. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.51 (s, 6H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -124.24.
실시예 25A, 25B
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
단계 1: 2-클로로-4-요오도-5-메틸피리딘의 제조:
THF(200 mL) 중 2-클로로-5-메틸피리딘-4-아민(20 g, 140.26 mmol, 1.00 당량) 및 트리요오도메탄(82.84 g, 210.39 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 tBuONO(21.7 g, 210.39 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 질소 분위기 하 50℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-요오도-5-메틸피리딘(29 g, 81.57%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =253.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 2.33 (s, 3H).
단계 2: N-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)아세트이미드아미드의 제조:
DMF(70 mL) 중 2-클로로-4-요오도-5-메틸피리딘(29 g, 114.412 mmol, 1.00 당량), 아세트이미드아미드 히드로클로라이드(32.27 g, 343.236 mmol, 3 당량), K2CO3(55.34 g, 400.442 mmol, 3.5 당량) 및 CuI(43.58 g, 228.82 mmol, 2 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(1000 mL)로 희석하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액(3 × 500 mL)으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)아세트이미드아미드(3 g, 14.28%)를 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =184.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.66 ― 6.03 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
단계 3: 메틸 (E)-3-((1-((2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)아미노)에틸리덴)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 제조:
DCM(10 mL) 중 N-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)아세트이미드아미드(700 mg, 3.812 mmol, 1.00 당량) 및 4-메틸모르폴린(771.10 mg, 7.624 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(1040.85 mg, 7.624 mmol, 2 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 NaHCO3 포화 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)에 부었다. 이어서, 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 NaCl 포화 수용액(50 mL)으로 세정한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (E)-3-((1-((2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)아미노)에틸리덴)아미노)-3-옥소프로파노에이트(470 mg, 43.46%)를 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =283.8. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
단계 4: 3-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-6-히드록시-2-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
디옥산(20 mL) 중 메틸 (E)-3-((1-((2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)아미노)에틸리덴)아미노)-3-옥소프로파노에이트(2.8 g, 9.869 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 DBU(4.51 g, 29.607 mmol, 3 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-6-히드록시-2-메틸피리미딘-4(3H)-온(2.1 g, 84.55%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =252.0.
단계 5: 3-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-6-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2-메틸피리미딘-4-온의 제조:
DMF 중 3-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-6-히드록시-2-메틸피리미딘-4-온(3.80 g, 15.10 mmol, 1.00 당량) 및 2-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘(2.96 g, 18.12 mmol, 1.20 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 K2CO3(6.26 g, 45.30 mmol, 3.00 당량)과 18-크라운-6(399 mg, 1.51 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-6-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2-메틸피리미딘-4-온(650 mg, 11.3%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =379.0.
단계 6: 5-클로로-3-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-6-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2-메틸피리미딘-4-온의 제조:
i-PrOH(2 ml) 중 3-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-6-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2-메틸피리미딘-4-온(650 mg, 1.72 mmol, 1.00 당량) 및 NCS(275 mg, 2.06 mmol, 1.20 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 2,2-디클로로아세트산(22 mg, 0.17 mmol, 0.10 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, i-PrOH(3 × 5 mL)로 세정하여 5-클로로-3-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-6-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2-메틸피리미딘-4-온(310 mg, 43.7%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =414.9.
단계 7: 4'-{5-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2-메틸-6-옥소피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5'-메틸-[1,2'-바이피리딘]-2-온의 제조:
1,4-디옥산(10 ml) 중 5-클로로-3-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-6-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2-메틸피리미딘-4-온(297 mg, 0.72 mmol, 1.00 당량) 및 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온(330 mg, 2.16 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 CuI(137 mg, 0.72 mmol, 1.00 당량), (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(205 mg, 1.44 mmol, 2.00 당량), NaI(215 mg, 1.44 mmol, 2.00 당량) 및 K2CO3(298 mg, 2.16 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 5% NH3.H2O(3 × 50 mL)로 세정하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 4'-{5-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2-메틸-6-옥소피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5'-메틸-[1,2'-바이피리딘]-2-온(55 mg, 14.4%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =530.1.
단계 8: rel-4'-{5-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2-메틸-6-옥소피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5'-메틸-[1,2'-바이피리딘]-2-온 및 rel-4'-{5-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2-메틸-6-옥소피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5'-메틸-[1,2'-바이피리딘]-2-온의 제조:
4'-{5-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2-메틸-6-옥소피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5'-메틸-[1,2'-바이피리딘]-2-온(55 mg)을 Prep-키랄-HPLC로 분리하여 실시예 25A(23.5 mg, 99.1% 순도, ee=100%)와 실시예 25B(19.6 mg, 98.7% 순도, ee=98.7%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 25A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =530.10. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.63 - 5.59 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). 19F NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ -120.38, -120.40, -123.00, -123.03.
실시예 25B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =530.10. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.63 - 5.59(m, 2H), 5.21 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H),1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). 19F NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ -120.38, -120.40, -123.01, -123.03.
실시예 26A, 26B
Figure pct00083
단계 1: 에틸 4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-카르복실레이트의 제조:
DMF(20 mL) 중 4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-카르복실산(1.00 g, 5.84 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 요오도에탄(1.37 g, 8.76 mmol, 1.50 당량)과 K2CO3(1.62 g, 11.68 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H2O(5 × 60 mL)로 세정하고, 이어서 염수(100 mL)로 세정한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 에틸 4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-카르복실레이트(1.00 g, 미정제)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =200.3
단계 2: 에틸 4-플루오로-2-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트의 제조:
MeCN(15 ml) 중 에틸 4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-카르복실레이트(900 mg, 4.51 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 TMSI(3.62 g, 18.07 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-플루오로-2-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트(800 mg, 95.6%)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =186.3.
단계 3: 4-플루오로-3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온의 제조:
THF(70.00 mL) 중 에틸 4-플루오로-2-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트(700 mg, 3.78 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 MeMgBr(3.7 mL, 2-메틸-THF 중 3 M, 11.34 mmol, 3.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액(20 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 4-플루오로-3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온(400 mg, 61.8%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =172.3.
단계 4: 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[4-플루오로-3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
디옥산(10 mL) 중 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(500 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량) 및 4-플루오로-3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피리딘-2-온(373 mg, 2.180 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 CuI(41 mg, 0.21 mmol, 0.20 당량), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(62 mg, 0.43 mmol, 0.40 당량) 및 K2CO3(301 mg, 2.18 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 조합한 유기층을 염수(2 × 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[4-플루오로-3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(280 mg, 46.7%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =549.2.
단계 5: rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[4-플루오로-3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[4-플루오로-3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[4-플루오로-3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피리딘-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(200 mg)을 Prep-키랄-HPLC로 분리하여 실시예 26A(80.6 mg, 99.4% 순도, 97.3% 중수소 순도, ee=100%)와 실시예 26B(82.5 mg, 97.7% 순도, 97.1% 중수소 순도, ee=99%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 26A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =549.05. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.17 ― 8.03 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (s, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -91.28, -120.25, -120.27, -122.32, -122.35.
실시예 26B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =549.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.17 ― 8.03 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.50 (s, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -91.28, -120.25, -120.27, -122.32, -122.35.
실시예 27A, 27B
Figure pct00084
Figure pct00085
단계 1 및 2: 메틸 2-{[(2,2-디메톡시에틸)카르바모일]아미노}-2-메틸프로파노에이트의 제조:
DME(20 mL) 중 3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로판산(2.00 g, 13.68 mmol, 1.00 당량) 및 Et3N(1.52 g, 15.05 mmol, 1.10 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 DPPA(4.14 g, 15.05 mmol, 1.10 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 90℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 실온에서 2,2-디메톡시에탄아민(2.88 g, 27.37 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 NaHCO3 포화 수용액(20 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 메틸 2-{[(2,2-디메톡시에틸)카르바모일]아미노}-2-메틸프로파노에이트(2.20 g, 미정제)를 무색 액체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =249.1.
단계 3: 메틸 2-메틸-2-(2-옥소-3H-이미다졸-1-일)프로파노에이트의 제조:
THF(5 mL) 중 메틸 2-{[(2,2-디메톡시에틸)카르바모일]아미노}-2-메틸프로파노에이트(2.20 g, 8.86 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 TFA(2.5 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-메틸-2-(2-옥소-3H-이미다졸-1-일)프로파노에이트(1.00 g, 39.67%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =185.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).
단계 4: 1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-3H-이미다졸-2-온의 제조:
THF(6 mL) 중 메틸 2-메틸-2-(2-옥소-3H-이미다졸-1-일)프로파노에이트(600 mg, 3.25 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 LiAlH4(247 mg, 6.51 mmol, 2.00 당량)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 물을 이용하여 반응을 켄칭하였다.생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-3H-이미다졸-2-온(360 mg, 미정제)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.28 (t, 1H), 3.68 (d, 2H), 1.42 (s, 6H).
단계 5: 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
디옥산(5 ml) 중 2'-브로모-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(500 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량), 1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-3H-이미다졸-2-온(342 mg, 2.19 mmol, 2.00 당량), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(62 mg, 0.43 mmol, 0.40 당량), K2CO3(302 mg, 2.19 mmol, 2.00 당량) 및 CuI(41 mg, 0.21 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(10% NH3·H2O, 3 × 20 mL)로 세정하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(305 mg, 52.37%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =532.25.
단계 6: rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2'-[3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
라세미체(300 mg)를 Prep-SFC로 분리하여 실시예 27A(91.3 mg, 98.1% 순도, ee=100.0%)(백색 고체)와 실시예 27B(82.9 mg, 99.7% 순도, ee=99.5%)(백색 고체)를 수득하였다.
실시예 27A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =532.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.60 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 ― 8.01 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.49 (d, 2H), 4.99 (t, 1H), 3.77 ― 3.61 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.43 (s, 6H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.20, -120.22, -122.42, -122.44.
실시예 27B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =532.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.60 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 ― 8.05 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.49 (d, 2H), 4.99 (t, 1H), 3.79 ― 3.57 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.43 (s, 6H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -120.20, -120.22, -122.42, -122.44.
실시예 28A, 28B
Figure pct00086
Figure pct00087
단계 1: 에틸 3-플루오로-5-메틸피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
EtOH(40 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-5-메틸피리딘(4.00 g, 21.05 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(1.54 g, 2.10 mmol, 0.10 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 Et3N(25.56 g, 252.61 mmol, 3.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소 분위기 하(50 atm) 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(200 mL)로 희석하고, H2O(3 × 100 mL)로 세정하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-플루오로-5-메틸피리딘-2-카르복실레이트(3.10 g, 80.39%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =184.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.35 (d, 1H), 7.71 ― 7.68 (m, 1H), 4.37 ― 4.30 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
단계 2: (3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)(2H2)메탄올의 제조:
CD3OD(10 mL)와 THF(20 mL)의 용액 중 에틸 3-플루오로-5-메틸피리딘-2-카르복실레이트(3.00 g, 16.37 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 수소화붕소소듐(1.86 g, 49.13 mmol, 3.00 당량)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 D2O(4 mL)를 첨가하여 여과액을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, H2O(3 × 100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. (3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)(2H2)메탄올(2.4 g, 미정제)을 황색 액체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =144.3. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.23 (d, 1H), 7.55 ― 7.50 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).
단계 3: 2-[클로로(2H2)메틸]-3-플루오로-5-메틸피리딘의 제조:
DCM(24 mL) 중 (3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)(2H2)메탄올(2.40 g, 16.76 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(0.1 mL, 1.67 mmol, 0.10 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 SOCl2(2.6 mL, 36.88 mmol, 2.20 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 2-[클로로(2H2)메틸]-3-플루오로-5-메틸피리딘(3.30 g, 미정제)을 황갈색 액체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =162.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.29 (d, 1H), 7.69 ― 7.64 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
단계 4: 2'-브로모-4-[(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
DMF(25 mL) 중 2'-브로모-4-히드록시-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(2.57 g, 8.72 mmol, 1.00 당량), 2-[클로로(2H2)메틸]-3-플루오로-5-메틸피리딘(3.10 g, 19.18 mmol, 2.20 당량), 18-크라운-6(691 mg, 2.61 mmol, 0.30 당량) 및 K2CO3(7.23 g, 52.31 mmol, 6.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 염수(3 × 100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2'-브로모-4-[(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(2.30 g, 62.76%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =420.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 ― 7.67 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
단계 5: 2'-브로모-3-클로로-4-[(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
IPA(6 mL) 중 2'-브로모-4-[(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(600 mg, 1.42 mmol, 1.00 당량) 및 NCS(190 mg, 1.42 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 공기 분위기 하 실온에서 2,2-디클로로아세트산(18 mg, 0.14 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 4℃까지 냉각시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 냉각된 IPA(3 × 40 mL)로 세정하였다. 2'-브로모-3-클로로-4-[(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(380 mg, 58.54%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =455.90. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 ― 7.69 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.96 (s, 6H).
단계 6: 3-클로로-4-[(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
1,4-디옥산(3 mL) 중 2'-브로모-3-클로로-4-[(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(380 mg, 0.83 mmol, 1.00 당량), 3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피라진-2-온(386 mg, 2.50 mmol, 3.00 당량), (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(47 mg, 0.33 mmol, 0.40 당량), CuI(31 mg, 0.16 mmol, 0.20 당량) 및 K2CO3(230 mg, 1.67 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(10% NH3, 3 × 50 mL)로 세정하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 Prep-HPLC로 추가로 정제하였다. 3-클로로-4-[(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온(107 mg, 24.25%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =528.20. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 ― 7.69 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
단계 7: rel-3-클로로-4-[(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온 및 rel-3-클로로-4-[(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)(2H2)메톡시]-2'-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-2-옥소피라진-1-일]-5',6-디메틸-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조:
라세미체(102 mg)를 Prep-키랄-HPLC로 분리하여 실시예 28A(35.4 mg, 99.6% 순도, ee=100%)(백색 고체)와 실시예 28B(26.7 mg, 99.7% 순도, ee=100%)(백색 고체)를 수득하였다.
실시예 28A: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =528.20. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 ― 7.69 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.51 (s, 6H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -126.30.
실시예 28B: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =528.20. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 ― 7.69 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.51 (s, 6H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d6) δ -126.30.
생물학적 실시예:
단백질 발현 및 정제
N-말단 GST-태그를 갖는 재조합 MK2 및 PRAK 키나아제의 과발현을 위해, MK2(Uniprot ID P49137, 아미노산 단편 F46-H400) 또는 PRAK(Uniprot ID Q8IW41, 아미노산 단편 M1-Q471)의 코돈 최적화된 유전자 서열을 pGEX-4T1(GE)에 클로닝하는 방식으로 재조합 MK2 및 PRAK 키나아제의 발현 벡터를 작제하였다. TB 배지 중에서 숙주를 성장시키고, 0.5 mM IPTG를 이용하여 대략 0.8 OD600으로 단백질 발현을 유도하고, 그 후 배양물을 18℃에서 14시간 내지 20시간 동안 인큐베이션하는 방식으로 대장균 BL21에서 단백질을 발현시켰다. 수확한 세포를 습윤 세포 질량 1 g당 100 ml의 용해 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 8.0, 500 mM NaCl, 1 mM DTT, 5% 글리세롤 및 1 mM PMSF) 중에 재현탁시키고, 4℃에서 미세유동화기(microfluidizer)(ATS, Suzhou, China)에서 14,000 psi 압력으로 균질화시켰다(3회 계대). 원심분리하여 세포 용해물을 정화시키고, GST-융합 단백질을 함유하는 상청액을 완충액 A(50 mM Tris-HCl, pH 8.0, 500 mM NaCl, 1 mM DTT 및 5% 글리세롤) 중에서 사전 평형화된 GSH-Sepharose(GE) 중력 유동 컬럼을 사용하여 친화성 크로마토그래피로 정제하였다. 완충액 A로 컬럼을 철저하게 세척한 후, 결합된 GST-단백질을 완충액 B(50 mM Tris, pH 8.0, 500 mM NaCl, 1 mM DTT, 5% 글리세롤, 10 mM 글루타티온)로 용리시킨 후, 완충액 A 중에서 평형화된 Superdex 200 컬럼 상에서 크기 배제 정제를 수행하였다. 정제된 단백질을 대략 1 mg/ml까지 농축시키고, -80℃에서 보관하였다.
생화학적 검정
본 연구는 p38/MK2 경로 대 p38/PRAK 경로에 대한 본 발명의 화합물의 저해 효능을 평가하기 위한 것이다. 보다 구체적으로, p38에 의한 MK2 또는 PRAK의 최대 활성화의 절반을 저해하는 화합물 농도(IC50)를 결정하였다. MK2 활성화 연구는 1μM 또는 10μM의 최고 용량에서 본 발명의 화합물의 일련의 10점 1:3 희석 존재 유무로 설정하였고, PRAK 활성화 연구는 300 μM의 최고 용량에서 본 발명의 화합물의 일련의 10점 1:3 희석 존재 유무로 설정하였다. MK2 및 PRAK 활성은 FITC와 접합된 HSP27 펩타이드의 인산화 수준으로 결정하였다.
전형적인 검정은, 1X 반응 완충액(20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% Triton X-100, 0.01% BSA) 중 60 pM 활성 p38α(Carna, cat# 04-152), 10 μM ATP, 1 μM FITC-HSP27 펩타이드(Sangon, Cat# P22354), 및 1 nM 비활성 MK2 또는 PRAK를 포함하는 20 μL 부피로 수행하였다. 반응 혼합물을 다양한 농도의 본 발명의 화합물(200 nL)과 함께 2시간 인큐베이션한 후, 반응 혼합물에 60 μL 1X IMAP 용액 혼합물(Molecular Devices, Cat# R8127)을 첨가하고, 추가 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 필터 설정(Ex/Em=485 nm/FITC FP-P pol 528 nm 및 FITC FP-S pol 528 nm)을 이용하여 Synergy™ Neo2 Multi-Mode Microplate Reader로 신호를 판독하였다.
이어서, 신호를 비히클 대조군에 대해 정규화하고, Xfit에서 핏팅하여 IC50을 생성하였다. PRAK보다 MK2에 대한 선택성은 하기 식으로 계산하였다: 선택성 = PRAK의 IC50/MK2의 IC50.
상기 검정에서 얻은 데이터는 표 2에 제시되어 있다.
[표 2]
Figure pct00088

Claims (50)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체:
    [화학식 (I)]

    [식 중,
    고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R10a로 선택적으로 및 독립적으로 치환되거나,
    동일한 원자 상의 2개의 R10은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
    각각의 R10a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
    동일한 원자 상의 2개의 R10a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
    n은 1 내지 4이고;
    R1과 R2는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
    R1과 R2는 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
    또는 R1과 R2는 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
    X는 -C(R3)2-, -NR4-, -O- 또는 -S-이고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
    2개의 R3은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
    R4는 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R7은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
    고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R11a로 선택적으로 및 독립적으로 치환되거나,
    동일한 원자 상의 2개의 R11은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
    각각의 R11a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
    동일한 원자 상의 2개의 R11a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
    m은 1 내지 4이고;
    고리 C는 N-결합된 피리디논, N-결합된 피리미디논, N-결합된 피라지논, N-결합된 피리다지논, N-결합된 디히드로이미다졸론, N-결합된 테트라히드로피리미디논, N-결합된 피페라지논 또는 N-결합된 테트라히드로피리다지논이고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -S(=O)(=NRb)Ra, -SiRcRdORb, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬), C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬렌(아릴) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R12a로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R12a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -C(=O)C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
    동일한 원자 상의 2개의 R12a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
    p는 1 내지 4이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬), C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬렌(아릴) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬), C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬렌(아릴) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
    Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬), C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬렌(아릴) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되거나,
    Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하거나,
    Rb와 Rc는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하거나,
    Ra와 Rb는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하거나,
    또는 2개의 Rb는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성함].
  2. 제1항에 있어서, 고리 C가 N-결합된 피리디논, N-결합된 피리미디논, N-결합된 피라지논 또는 N-결합된 피리다지논인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  3. 제1항에 있어서, 고리 C가 N-결합된 피리디논인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  4. 제1항에 있어서, 고리 C가 N-결합된 피리미디논인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  5. 제1항에 있어서, 고리 C가 N-결합된 피라지논인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  6. 제1항에 있어서, 고리 C가 N-결합된 피리다지논인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  7. 제1항에 있어서, 고리 C가 또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ia)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체:
    [화학식 (Ia)]
    .
  9. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ib)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체:
    [화학식 (Ib)]
    .
  10. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ic)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체:
    [화학식 (Ic)]
    .
  11. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Id)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체:
    [화학식 (Id)]
    .
  12. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ie)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체:
    [화학식 (Ie)]
    .
  13. 제1항에 있어서, 고리 C가 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  14. 제1항에 있어서, 고리 C가 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피리딜인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10이 독립적으로 수소 또는 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (If)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체:
    [화학식 (If)]
    .
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2가 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2가 중수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, 중수소, 할로겐, -CN 또는 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소, 중수소, 할로겐, -CN 또는 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소, 중수소 또는 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 페닐 또는 6원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 피리디닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11이 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알키닐 또는 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11이 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  36. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ig)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체:
    [화학식 (Ig)]
    .
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12가 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬), C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬렌(아릴) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R12a로 선택적으로 및 독립적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12가 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬렌(시클로알킬) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬)이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R12a로 선택적으로 및 독립적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12가 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-C6알킬렌(시클로알킬) 또는 C1-C6알킬렌(헤테로시클로알킬)이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R12a로 선택적으로 및 독립적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12가 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R12a로 선택적으로 및 독립적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6히드록시알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12a가 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12a가 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Ra가 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  46. 제1항에 있어서, 표 1에 제시된 화합물에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체.
  47. 치료적 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체와, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  48. 병태를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체를 상기 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 병태는 자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 급성 염증성 장애, 자가염증성 장애, 섬유성 장애, 대사성 장애, 신생물성 장애, 및 심혈관 또는 뇌혈관 장애로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
  49. p38 MAP 키나아제 매개 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체를 p38 MAP 키나아제 매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  50. MK2 매개 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체를 MK2 매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
KR1020247004559A 2021-07-09 2022-07-07 피리디논 mk2 저해제 및 이의 용도 KR20240035830A (ko)

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