CN112004816B

CN112004816B - Prc2抑制剂

Info

Publication number: CN112004816B
Application number: CN201980011176.8A
Authority: CN
Inventors: M.A.马克斯; M.R.李; T.P.博宾斯基; A.C.伯恩斯; N.阿罗拉; J.G.克里斯坦森; J.M.凯查姆
Original assignee: Mirati Therapeutics Inc
Current assignee: Mirati Therapeutics Inc
Priority date: 2018-01-31
Filing date: 2019-01-29
Publication date: 2024-01-05
Anticipated expiration: 2039-01-29
Also published as: JP2023109962A; IL276156B; EP3746446B1; ZA202107835B; WO2019152419A1; JP2022068252A; US11485738B2; DK3746446T3; PT3746446T; US20210230168A1; BR112020015583A2; IL285354B; JP7025556B2; HUE059536T2; MX2020007974A; ES2923290T3; BR112020015583B1; ZA202004453B; JP2021512092A; CA3089639A1

Abstract

本发明涉及抑制多梳蛋白抑制复合物2(PRC2)活性的化合物。特别是，本发明涉及化合物、药物组合物和使用方法，如使用本发明的化合物和药物组合物治疗癌症的方法。(式(I))

Description

PRC2抑制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年1月31日提交的美国临时申请号62/624,176、2018年5月17日提交的美国临时申请号62/672,701、和2018年10月19日提交的美国临时申请号62/747,736的优先权，其各自申请的整个内容以其整体在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及抑制多梳蛋白抑制复合物2(Polycomb Repressive Complex2,PRC2)的化合物。特别是，本发明涉及化合物、包含该化合物的药物组合物和其使用方法。

背景技术

多梳蛋白抑制复合物2(PRC2)是一种多蛋白复合物，有助于靶基因的表观遗传沉默，从而调节发育和体内平衡。PRC2复合物由三个核心亚基组成：zeste基因增强子同源物2(EZH2)、胚胎外胚层发育蛋白(EED)和zeste 12的抑制剂(SUZ12)。两个另外的非必需亚基AEBP2和RbAp48起到促进PRC2复合物的酶促活性的作用(例如，参见Cao等人，(2002)Science 298：1039-1043)。

EZH2是PRC2复合物的催化亚基，是一种组蛋白甲基转移酶，可通过使组蛋白H3的赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)来沉默靶基因。EED部分负责识别三甲基化的组蛋白H3赖氨酸27，并充当PRC2复合物组装的支架蛋白。EZH2和EED亚基之间的相互作用对于PRC2复合物组蛋白甲基转移酶活性和功能是必不可少的(例如，参见Denisenko等人，(1998)Mol.CellBiol.18：5634-5642)。

PRC2异常表达已在几种癌症中报道。EZH2在侵袭性实体瘤中过度表达，包括***癌、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌和头颈癌。例如，与正常的乳腺上皮相比，浸润性乳腺癌中的EZH2转录物和蛋白质显示持续升高，并且与乳腺癌的侵袭性密切相关。EZH2在永生化的人类乳腺上皮细胞系中的过表达促进了锚定非依赖性生长和细胞侵袭。EZH2介导的细胞侵袭需要完整的SET结构域和组蛋白脱乙酰基酶活性(Kleer等人，(2003)Proc.Natl Acad.Sci USA 100(20):11606-11611)。在表达高水平的EZH2的肿瘤中，在***切除术后还存在更大的复发风险(Varambally等人，(2008)Science 322:1695-1699)。

除过表达外，还报道了EZH2亚基的体细胞激活和失活突变。已在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤中发现了EZH2的体细胞活化突变，导致H3K27me3水平升高(综述见Helin and Dhanak(2013)Nature 502:480-488；Pasqualucci等人，(2011)NatureGenet.43(9):830-837)。这些突变与各种实体瘤中EZH2的过表达一起表明，EZH2的失调可导致PRC2复合物将基因沉默，这对肿瘤的生长和存活很重要。然而有趣的是，靶向非催化亚基(例如EED)的PRC2复合物的抑制剂对具有EZH2激活突变的细胞系仍保持有效活性(例如，He等人，(2017)Nat Chem Biol.:13(8):922.doi：10.1038/nchembio0817-922b)。

发明内容

我们认识到增强的PRC2活性部分是通过H3K27的三甲基化作用导致了肿瘤细胞的不期望的细胞增殖和侵袭性。由于增加的H3K27me3水平似乎在许多类型的肿瘤中均助长了癌症的侵袭性，因此对PRC2活性的抑制可为多种癌症提供治疗益处。本发明的化合物作为与EED亚基结合的抑制剂可提供潜在的治疗益处，所述抑制剂可用于负性调节细胞中PRC2的活性或用于治疗各种形式的癌症。

我们认识到有必要开发新的PRC2抑制剂，该抑制剂与靶向EZH2的SET结构域的抑制剂相比，保留针对EZH2激活突变的功效，并表现出改善的细胞潜能、功效、稳定性和安全性。本发明的化合物和组合物通过提供与EED结合并抑制PRC2活性并且同时与EZH2突变状态或表达水平无关的有效的、选择性的和口服活性的化合物，有利地克服了这些缺点中的一个或多个。

在本发明一个方面，提供了式(I)表示的化合物:

或其药学上可接受的盐:

其中:

表示单键或双键；

Z为O或S；

X为O、CR⁵、CR⁵OH、C(R⁵)₂，其中：

当X为O，为单键；

当X为C(R⁵)₂，为单键；

当X为CR⁵OH，为单键；或

当X为CR⁵，为双键；

R¹为芳基、杂芳基、L-环烷基或L-杂环基，其中所述芳基、杂芳基或L-环烷基或L-杂环基的环基部分任选取代有一个或多个R⁴；

R²为氰基、-COOR⁵或-C(O)N(R⁵)₂；或R²为-C(O)N(R^5a)₂，其中各个R^5a与它们连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个R⁴的5–8元杂环；

各个R³独立地为C1-C3烷基或卤素；

各个R⁴独立地为酰基、氰基、卤素、烷氧基、羟基烷基、杂烷基、卤代烷基、Y²-卤代烷基；Y¹-C1–C6烷基、Y²-C1–C6烷基、L-环烷基、L-杂芳基、L-杂环基、Y¹-杂环基、-L-N(R⁵)₂、-Y¹-N(R⁵)₂或-Y²-N(R⁵)₂，其中所述L-环烷基、L-杂芳基、L-杂环基或Y¹-杂环基的环任选取代有一个或多个R⁷；

L为键或C1–C4亚烷基；

Y¹为键、-C(O)-或-NHC(O)-；

Y²为键、-S-、-SO-、-SO₂-或-NR⁵SO₂-，

各个R⁵独立地为氢或C1–C3烷基；

R⁶为氢、C1–C3烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基或杂烷基；

各个R⁷独立地为氧代、氰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基、环烷基、-L-N(R⁵)₂、C1–C6烷基或Y¹-杂环基，其中所述Y¹-杂环基任选取代有一个或多个R⁷；且

n为1或2。

在本发明另一方面，提供药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

在本发明另一方面，提供在细胞中抑制PRC2活性的方法，包括将细胞与式I化合物接触。在一个实施方案中，所述接触是体外的。在一个实施方案中，所述接触是体内的。

本文还提供体外或体内抑制细胞增殖的方法，该方法包括将细胞与有效量的本文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。

还提供治疗患者癌症的方法，包括向需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐。

本文还提供在需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括(a)确定该癌症与PRC2突变相关(例如，PRC2-相关的癌症)；和(b)向患者给药治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。

本文还提供本文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于抑制PRC2活性的药物中的用途。

本文还提供本文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗PRC2-相关的疾病或障碍的药物中的用途。

发明详述

本发明涉及PRC2抑制剂。特别是，本发明涉及结合至EED以抑制PRC2活性的化合物，包含治疗有效量的该化合物的药物组合物，及其使用方法。

定义

除非另有定义，否则本文所用的所有术语和范围具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同含义，除非另有明确定义。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物均在与本公开内容一致的程度上通过引用并入。

为简单起见，被定义并通篇被提及的化学部分主要为单价化学部分(例如，烷基，芳基等)。然而，在本领域技术人员清楚的适当结构情况下，此类术语也可用于表达相应的多价部分。例如，尽管“烷基”部分通常是指单价基团(例如CH₃-CH₂-)，但是在某些情况下，二价连接部分可以是“烷基”，在这种情况下，本领域技术人员将烷基理解为二价基团(例如，-CH₂-CH₂-)，其等价于术语“亚烷基”。(类似地，在需要二价部分并且被表示为“芳基”的情况下，本领域技术人员将理解，术语“芳基”是指相应的二价部分即亚芳基)。所有原子应理解为具有它们形成键的正常化合价数(即，碳为4，N为3，O为2，S为2、4或6，取决于S的氧化态)。

如本文所用，““多梳蛋白抑制复合物2”或“PRC2复合物”是指包含三个核心亚基的哺乳动物多蛋白复合物：zeste基因增强子同源物2(EZH2)，胚胎外胚层发育蛋白(EED)和zeste 12的抑制剂(SUZ12)和另外两个非必需亚基AEBP2和RbAp48。

如本文所用，“EED”是指PRC2复合物的胚胎外胚层发育蛋白亚基。

如本文所述，“EZH2”或“EZH2酶”是指哺乳动物组蛋白甲基转移酶，其为多梳蛋白抑制复合物2(PRC2)的催化亚基，且可通过使组蛋白H3的赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)来沉默靶基因。

如本文所用，“PRC2抑制剂”是指如本文所述的由式(I)表示的本发明的化合物。这些化合物能够负性调节或抑制PRC2复合物的全部或部分酶活性。尽管不希望受到任何理论的束缚，但我们认为本发明的抑制剂可抑制PRC2酶活性，其通过与EED结合来阻止PRC2复合物在组蛋白H3尾部上的组装，从而抑制其活性。

本文使用的“PRC2-相关的疾病或障碍"是指与PRC2的激活EZH2突变和/或异常表达相关或由其介导或具有PRC2的激活EZH2突变和/或异常表达的疾病或障碍。PRC2-相关的疾病或障碍的非限制性实例为PRC2-相关的癌症。

术语“氨基”是指–NH₂。

术语“乙酰基”是指“-C(O)CH₃。

如本文所用，术语"酰基"是指烷基羰基或芳基羰基取代基，其中烷基和芳基部分如本文所定义。

如本文所用，术语"烷基"是指具有1至12个碳原子的直链和支链的脂肪族基团。因此，“烷基”包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁和C₁₂基团。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。

如本文所用，术语"烯基"是指具有一个或多个碳-碳双键，具有2至12个碳原子的不饱和直链或支链的脂肪族基团。因此，“烯基”包括C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁和C₁₂基团。烯基的实例包括，但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。

如本文所用，术语"炔基"是指具有一个或多个碳-碳叁键、具有2至12个碳原子的不饱和直链或支链的脂肪族基团。因此，“炔基”包括C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁和C₁₂基团。炔基的实例包括，但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。

"亚烷基"、"亚烯基"或"亚炔基"基团为如上定义的烷基，烯基，或炔基，其置于两个其它化学基团之间且用于连接该两个其它化学基团。亚烷基的实例包括，但不限于，亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。示例性亚烯基包括，但不限于亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。示例性亚炔基包括，但不限于亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基。

术语“烷氧基”是指–OC1–C6烷基。

如本文所用，术语"环烷基"为具有3至12个碳的饱和和部分不饱和环状烃基。因此，“环烷基”包括C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁和C₁₂环状烃基。环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。

术语"杂烷基"是指如上定义的烷基，其中链中的一个或多个碳原子独立地被O、S或NR^x代替，其中R^x为氢或C1–C3烷基。杂烷基基团的实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基和甲氧基丙基。

"芳基"为包含1至3个芳环的C₆-C₁₄芳族部分。因此，“芳基”包括C₆、C₁₀、C₁₃和C₁₄环状烃基。示例性芳基为C₆-C₁₀芳基。具体芳基包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基和芴基。

"芳烷基"或"芳基烷基"基团包括共价连接至亚烷基的芳基，其中所述部分通过烷基部分连接至另一基团。示例性芳烷基为–(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，包括，但不限于，苄基、苯乙基和萘基甲基。

"杂环基"或"杂环"基团为具有3至12个原子(3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个原子)，例如4至8个原子的单-或双环(稠合或螺)环结构，其中一个或多个环原子独立地为–C(O)-、N、NR⁵、O或S，且环原子的其余部分为四价的(quaternary)。杂环基的实例包括，但不限于，环氧基(epoxy)、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噻唑烷基、硫杂环丁基、二噻烷基、三噻烷基、氮杂硫杂环己基、噁噻烷基、二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、十氢喹啉基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、硫吗啉基、二甲基-吗啉基和吗啉基。从该术语范围内具体排除的为具有相邻环O和/或S原子的化合物。

如本文所述，“L-杂环基”是指通过亚烷基连接基L共价连接至另一基团的杂环基，其中L为C1–C4亚烷基。

如本文所述，术语"杂芳基"是指以下基团，其具有5至14个环原子，优选5、6、10、13或14个环原子；具有在环阵列中共享的6、10或14个π电子；且除了碳原子，具有1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子。“杂芳基”还包括稠合的多环(例如，双环)环体系，其中稠合的环中的一个或多个为非芳族的，条件是至少一个环为芳族的且至少一个环包含N、O或S环原子。

杂芳基基团的实例包括吖啶基、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮、苯并硫呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基和呫吨基。

“L-杂芳基”、"杂芳烷基"或"杂芳基烷基"基团包括通过亚烷基连接基共价连接至另一基团的杂芳基。杂烷基的实例包括C₁-C₆烷基和具有5、6、9或10个环原子的杂芳基。杂芳烷基基团的实例包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、苯并咪唑基甲基、苯并咪唑基乙基、喹唑啉基甲基、喹啉基甲基、喹啉基乙基、苯并呋喃基甲基、二氢吲哚基基乙基、异喹啉基甲基、异吲哚基甲基、噌啉基甲基和苯并噻吩基乙基。从该术语范围内具体排除的为具有相邻环O和/或S原子的化合物。

“亚芳基”、“亚杂芳基”或“亚杂环基”基团分别是如上文所定义的二价芳基、杂芳基或杂环基，其位于两个其他化学基团之间并用于连接这两个其他化学基团。

如本文所用，当部分(例如，环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、脲等)被描述为“任选地被取代”而未明确说明取代基时，是指该部分包含不具有取代基的基团以及具有1-4个，优选1-3个，更优选1或2个非氢取代基的基团。

如本文所用，术语“卤素”是指氯、溴、氟或碘。

术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被卤素代替的烷基链。示例性卤代烷基为三氟甲基、二氟甲基、氟氯甲基、氯甲基和氟甲基。

术语“羟基烷基”是指本文定义的烷基链，其中烷基链上的至少一个氢被羟基代替。

如本文所用，化合物的“有效量”是足以负性调节或抑制PRC2复合物的活性的量。

如本文所用，化合物的“治疗有效量”是足以改善或以某种方式减轻症状或停止或逆转疾病进展，或负性调节或抑制PRC2复合物的活性的量。这样的量可以单剂量给药或可以根据有效的方案给药。

如本文所用，“治疗”是指改善或以其他方式有益地改变患者的状况、病症或疾病的症状或病理的任何方式。

如本文所用，“通过给予特定化合物或药物组合物来改善特定疾病的症状”是指可归因于组合物的给药或与组合物的给药有关的任何减轻，无论是永久的还是暂时的，持续的或短暂的。

化合物

在本发明一个方面，提供式(I)表示的化合物:

或其药学上可接受的盐:

其中:

表示单键或双键；

Z为O或S；

X为O、CR⁵、CR⁵OH、C(R⁵)₂，其中：

当X为O，为单键；

当X为C(R⁵)₂，为单键；

当X为CR⁵OH，为单键；或

当X为CR⁵，为双键；

各个R³独立地为C1-C3烷基或卤素；

各个R⁴独立地为氰基、卤素、烷氧基、羟基烷基、杂烷基、卤代烷基、Y²-卤代烷基；Y¹-C1–C6烷基、Y²-C1–C6烷基、L-环烷基、L-杂芳基、L-杂环基、Y¹-杂环基、-L-N(R⁵)₂、-Y¹-N(R⁵)₂或-Y²-N(R⁵)₂，其中所述L-环烷基、L-杂芳基、L-杂环基或Y¹-杂环基的环任选取代有一个或多个R⁷；

L为键或C1–C4亚烷基；

Y¹为键、-C(O)-或-NHC(O)-；

Y²为键、-S-、-SO-、-SO₂-或-NR⁵SO₂-，

各个R⁵独立地为氢或C1–C3烷基；

n为1或2。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，Z为O或S。在一个实施方案中，X为O、CR⁵、CR⁵OH或C(R⁵)₂，其中当X为O，为单键；当X为C(R⁵)₂，/>为单键；当X为CR⁵OH，/>为单键；或当X为CR⁵，/>为双键。在一个实施方案中，n为1。在一个实施方案中，n为2。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，Z为O，X为O，n为1且为单键。在另一实施方案中，Z为O，X为CR⁵且/>为双键。在一个实施方案中，Z为O，X为C(R⁵)₂，n为1，且/>为单键。在一个实施方案中，Z为O，X为CR⁵OH，n为1，且/>为单键。在另一实施方案中，Z为O，X为C(R⁵)₂，n为2，且/>为单键。在另一实施方案中，Z为S，X为C(R⁵)₂，n为1，且/>为单键。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为芳基，其任选取代有一个或多个R⁴。在某些实施方案中，所述芳基为苯基，其任选取代有一个或多个R⁴。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，所述芳基取代有单个R⁴基团。在一个实施方案中，所述芳基取代有两个R⁴基团。在一个实施方案中，所述芳基取代有3个R⁴。示例性芳基的R⁴基团包括卤素、羟基、卤代烷基、-Y¹-C1–C6烷基、Y²-C1–C6烷基、-L-N(R⁵)₂、_-Y¹-N(R⁵)₂、-Y²-N(R⁵)₂、Y²-卤代烷基、L-杂环基或Y¹-杂环基，其中所述L-杂环基或Y¹-杂环基的杂环基部分任选取代有一个或多个R⁷。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为取代有-Y²-C1–C6烷基的苯基。在一个实施方案中，Y为键且所述C1–C6烷基为甲基、乙基或异丙基。在一个实施方案中，R¹为取代有Y²-C1–C6烷基的苯基，其中Y²为-SO²-且所述C1–C6烷基为甲基。在一个实施方案中，R¹为苯基，其被甲基和Y²-C1–C6烷基二取代，其中Y²为-SO²-且所述C1–C6烷基为甲基。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为取代有一个R⁴的苯基，其中R⁴为氰基基团。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为取代有一个R⁴的苯基，其中R⁴为L-杂芳基。在某些实施方案中，所述L-杂芳基为四唑基。在一个实施方案中，R¹为取代有一个R⁴的苯基，其中R⁴为PO₃(C1-C3烷基)₂。在一个实施方案中，R¹为取代有一个R⁴的苯基，其中R⁴为-COOR⁵。在一个实施方案中，R¹为取代有一个R⁴的苯基，其中R⁴为-O-L-N(R⁵)₂。在一个实施方案中，R¹为取代有一个R⁴的苯基，其中R⁴为芳烷基。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为取代有至少一个R⁴的苯基，其中R⁴为-L-N(R⁵)₂。在一个实施方案中，L为键。在一个实施方案中，L为亚甲基。在一个实施方案中，各个R⁵独立地为氢。在一个实施方案中，各个R⁵独立地为C1–C3烷基。在一个实施方案中，各个C1–C3烷基为甲基。在一个实施方案中，一个R⁵为C1–C3烷基且另一个为氢。在一个实施方案中，所述一个C1–C3烷基为甲基。在一个实施方案中，R¹为取代有-L-N(R⁵)₂的苯基，且进一步取代有一个或多个卤素和/或C1–C6烷基。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为取代有一个R⁴的苯基，其中R⁴为-Y¹-N(R⁵)₂。在某些实施方案中，Y¹为-C(O)-且各个R⁵为C1–C3烷基。在一个实施方案中，各个C1–C3烷基为甲基。在一个实施方案中，Y¹为-C(O)-且各个R⁵为氢。在一个实施方案中，Y¹为-C(O)-且一个R⁵为C1–C3烷基且另一个为氢。在一个实施方案中，所述一个C1–C3烷基为甲基。在一个实施方案中，R¹为取代有-Y¹-N(R⁵)₂的苯基，且进一步取代有一个或多个卤素和/或C1–C6烷基。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为取代有Y²-卤代烷基的苯基，其中Y²为-S-或-SO²-且所述卤代烷基为三氟甲基。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为取代有至少一个-L-杂环基或-Y¹-杂环基的苯基，各个杂环基任选取代有一个或多个R⁷。在一个实施方案中，R¹为取代有一个R⁴的苯基，其中R⁴为任选取代有一个或多个R⁷的-Y¹-杂环基。在一个实施方案中，Y¹为-C(O)-且所述杂环基为任选取代有C1–C3烷基的哌嗪基。

在式(I)的化合物的某些实施方案中，所述R⁴基团为任选取代有一个或多个R⁷的L-杂环基。在一个实施方案中，L为亚甲基且所述杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或4-甲基-哌嗪基。在一个实施方案中，L为亚甲基且所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基或二氮杂环庚烷基，它们各自任选取代有一个或多个R⁷。示例性R⁷基团包括氧代、卤素、羟基烷基和C1–C3烷基。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为取代有Y¹-杂环基的苯基，该Y¹-杂环基任选取代有一个或多个R⁷。在某些实施方案中，Y¹为-C(O)-且所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或4-甲基-哌嗪基，它们各自任选且进一步取代有一个或多个卤素。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为取代有L-杂芳基的苯基，该L-杂芳基任选取代有一个或多个R⁷。在某些实施方案中，所述L-杂芳基为四唑基。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为取代有PO₃(C1-C3烷基)₂的苯基。在另一实施方案中，R¹为取代有-COOR⁵的苯基。在一个实施方案中，R¹为取代有羟基烷基、-O-L-N(R⁵)₂或芳烷基的苯基。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为杂芳基，其任选取代有一个或多个R⁴。在某些实施方案中，所述杂芳基为吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三嗪基、吡啶基、吡啶基-2-酮、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、或5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基，其各自任选取代有一个或多个R⁴。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，所述杂芳基取代有单个R⁴基团。在一个实施方案中，所述杂芳基取代有两个R⁴基团。在一个实施方案中，所述杂芳基取代有3个R⁴基团。示例性杂芳基R⁴基团包括氨基、氰基、卤素、烷氧基、羟基烷基、杂烷基、卤代烷基、Y²-卤代烷基、Y¹-C1–C6烷基、Y²-C1–C6烷基、L-环烷基、L-杂芳基、L-杂环基、Y¹-杂环基、-L-N(R⁵)₂、或-Y¹-N(R⁵)₂，其中所述L-环烷基、L-杂芳基、L-杂环基或Y¹-杂环基的环任选取代有一个或多个R⁷。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R⁷为氨基、羟基、氰基、烷氧基、或卤素。在一个实施方案中，R⁷为C1–C3烷基。在一个实施方案中，R⁷为卤素，其中所述卤素为氟或氯。在一个实施方案中，R⁷为烷氧基，其中所述烷氧基为甲氧基或乙氧基。在一个实施方案中，R⁷为环烷基，其中所述环烷基为环丙基。

在式(I)的化合物的另一实施方案中，R¹为杂芳基且各个R⁴独立地为羟基烷基、杂烷基或卤代烷基。在某些实施方案中，所述羟基烷基为羟基甲基、羟基乙基或2-甲基、2-羟丙基。在某些实施方案中，所述杂烷基为甲氧基甲基或甲氧基乙基。在某些实施方案中，所述卤代烷基为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、或三氟乙基。

在式(I)的化合物的某些实施方案中，R¹为杂芳基且R⁴为-Y¹-C1–C6烷基，其中Y¹为键且所述C1–C6烷基为甲基、乙基或异丙基。在一个实施方案中，R⁴为-Y¹-C1–C6烷基，其中Y¹为-C(O)-且所述C1–C6烷基为甲基、乙基或异丙基。在其它实施方案中，Y¹为-NHC(O)-且所述C1–C6烷基部分为甲基。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为杂芳基且R⁴为-Y²-C1–C6烷基，其中Y²为-SO₂-且所述C1–C6烷基为甲基。在另一实施方案中，R⁴为-Y²-C1–C6烷基，其中Y²为-S-且所述C1–C6烷基为甲基。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为杂芳基且R⁴为-Y¹-杂环基，其任选取代有一个或多个R⁷。在一个实施方案中，Y¹为键。在另一实施方案中，Y¹为-C(O)-。在一个实施方案中，Y¹为键且所述杂环基为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或4-甲基-哌嗪基。在一个实施方案中，R⁷为C1–C3烷基。在一个实施方案中，R⁷为卤素。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，所述杂芳基取代有至少一个为-L-杂环基的R⁴，该-L-杂环基任选取代有一个或多个R⁷。在一个实施方案中，L为亚乙基且所述杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或4-甲基-哌嗪基。在一个实施方案中，L为亚甲基且所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基或二氮杂环庚烷基，它们各自任选取代有一个或多个R⁷。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R⁷独立地为-L-N(R⁵)₂、羟基、氰基、烷氧基、或卤素。在一个实施方案中，R⁷为C1–C3烷基。在一个实施方案中，R⁷为卤素，其中所述卤素为氟或氯。在一个实施方案中，R⁷为烷氧基，其中所述烷氧基为甲氧基或乙氧基。在一个实施方案中，R⁷为环烷基，其中所述环烷基为环丙基。在一个实施方案中，R⁷为-L-N(R⁵)₂。在一个实施方案中，L为键。在一个实施方案中，L为亚甲基。在一个实施方案中，各个R⁵独立地为氢。在一个实施方案中，各个R⁵独立地为C1–C3烷基。在一个实施方案中，各个C1–C3烷基为甲基。在一个实施方案中，一个R⁵为C1–C3烷基且另一个为氢。在一个实施方案中，所述一个C1–C3烷基为甲基。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为杂芳基且R⁴为-L-N(R⁵)₂。在一个实施方案中，L为键。在一个实施方案中，L为亚甲基，亚乙基或亚丙基。在一个实施方案中，各个R⁵独立地为C1–C3烷基。在一个实施方案中，各个C1–C3烷基为甲基。在一个实施方案中，一个R⁵为C1–C3烷基且另一个为氢。在一个实施方案中，所述一个C1–C3烷基为甲基。在一个实施方案中，各个R⁵独立地为氢。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为杂芳基且R⁴为L-杂芳基，其任选取代有一个或多个R⁷。在一个实施方案中，L为键。在一个实施方案中，L为C1–C3亚烷基。在一个实施方案中，所述C1–C3亚烷基为亚甲基。在某些实施方案中，所述L-杂芳基的杂芳基为吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基或哒嗪基。在一个实施方案中，所述L-杂芳基的杂芳基为吡啶基。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为取代有两个R⁴基团的杂芳基，该两个R⁴基团独立选自两个-Y¹-C1–C6烷基基团；-Y¹-C1–C6烷基和烷氧基；-Y¹-C1–C6烷基和环烷基；-Y¹-C1–C6烷基和卤代烷基；-Y¹-C1–C6烷基和氨基；两个烷氧基基团；烷氧基和卤素；烷氧基和氰基，以及氨基和卤代烷基。在某些实施方案中，R⁴为-Y¹-C1–C6烷基，其中各个Y¹为键且各个C1–C6烷基为甲基、乙基或异丙基。在一个实施方案中，所述环烷基为环丙基。在一个实施方案中，所述烷氧基为甲氧基。在一个实施方案中，所述卤素为氟或氯。在一个实施方案中，所述卤代烷基为三氟甲基或三氟乙基。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R¹为任选取代有一个或多个R⁴的L-杂环基。在一个实施方案中，L为键且所述杂环基为四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。在一个实施方案中，L为亚甲基且所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或-氮杂双环[3.1.0]己烷基。在某些实施方案中，所述杂环基取代有一个或多个选自以下的R⁴：氧代、卤素、烷氧基、羟基和Y¹-C1–C6烷基，其中Y为键或-C(O)-。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R²为氰基。在一个实施方案中，R²为-COOR⁵。在某些实施方案中，所述R⁵基团为氢。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R²为-C(O)N(R⁵)₂。在一个实施方案中，各个R⁵独立为C1–C3烷基。在某些实施方案中，各个C1–C3烷基为甲基。在一个实施方案中，一个R⁵为C1–C3烷基且另一个为氢。在某些实施方案中，所述一个C1–C3烷基为甲基。在一个实施方案中，各个R⁵独立为氢。在一个实施方案中，各个R⁵与它们连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个R⁴的5–8元杂环。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，n为0。在一个实施方案中，n为1且R³为卤素。在某些实施方案中，所述卤素为氟或氯。在一个实施方案中，所述卤素为氟。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R⁶为氢、C1–C3烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基或杂烷基。在某些实施方案中，R⁶为氢。在其它实施方案中，R⁶为甲基、乙基或丙基。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R⁴基团的环基部分取代有一个R⁷基团。在某些实施方案中，R⁷为氧代、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基、环烷基、-L-N(R⁵)₂或C1–C3烷基。在某些实施方案中，R⁷为C1–C3烷基，其中所述C1–C3烷基为甲基、乙基或异丙基。在某些实施方案中，R⁷为卤素，其中所述卤素为氟或氯。在某些实施方案中，R⁷为氧代。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，R⁴基团的环基部分取代有两个R⁷基团。在某些实施方案中，所述两个R⁷基团各自为卤素，其中各个卤素为氟。

在式(I)的化合物的一个实施方案中，所述化合物为:

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药物组合物

另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含根据本发明的PRC2抑制剂和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明的化合物可以通过本领域公知的任何方法配制，并且可以制备用于通过任何途径施用，包括但不限于肠胃外、口服、舌下、经皮、局部、鼻内、气管内或直肠内。在某些实施方案中，本发明的化合物在医院环境中静脉内施用。在某些其他实施方案中，施用可以优选通过口服途径。

载体的特征将取决于给药途径。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指与生物***如细胞、细胞培养物、组织或生物相容的无毒材料，并且不干扰活性成分的生物活性的有效性。因此，本发明的组合物除抑制剂外还可以包含稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域公知的其他材料。药学上可接受的制剂的制备描述于例如Remington'sPharmaceutical Sciences，18th Edition，ed.A.Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1990。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留上述化合物的所需生物活性并且显示出最小或没有不希望的毒理作用的盐。这样的盐的实例包括但不限于与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，以及与有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸、扑酸、海藻酸、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸形成的盐。化合物也可以本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐的形式施用，其具体包括式--NR+Z-的季铵盐，其中R为氢、烷基或苄基，Z为抗衡离子，包括氯离子、溴离子、碘离子、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(例如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、马来酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根、扁桃酸根、苄基酸根(benzyloate)和二苯基乙酸根)。

活性化合物以足以向患者递送治疗有效量而不对所治疗的患者造成严重毒性作用的量包含在药学上可接受的载体或稀释剂中。在所有上述条件下，活性化合物的剂量为每天约0.01至300mg/kg，优选每天0.1至100mg/kg，更通常为每千克受试者体重每天0.5至约25mg。在合适的载体中，典型的局部剂量范围为0.01-3％wt/wt。药学上可接受的衍生物的有效剂量范围可以基于待递送的母体化合物的重量来计算。如果衍生物本身表现出活性，则可以如上所述使用衍生物的重量或通过本领域技术人员已知的其他方式估算有效剂量。

包含本发明化合物的药物组合物可以用于本文所述的方法。

使用方法

另一方面，本发明提供了抑制细胞中PRC2活性的方法，包括将需要抑制PRC2活性的细胞与有效量的式(I)化合物其药学上可接受的盐或包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。

本文提供的组合物和方法特别被认为可用于抑制细胞中的PRC2活性。在一个实施方案中，希望抑制PRC2活性的细胞在哺乳动物(例如人)体内，并且向该体内施用治疗有效量的式(I)化合物以负性调节PRC2的活性。在其他实施方案中，可以使用治疗有效量的含有式(I)化合物的药学上可接受的盐或药物组合物。

通过负性调节PRC2的活性，特别是在过度表达EZH2酶的细胞或激活EZH2酶的体细胞突变的情况下，该方法被设计为恢复正常的细胞转录表达模式，例如，通过改变H3K27的甲基化模式，以抑制由于细胞内PRC2活性增强引起的不希望的细胞增殖。可以根据特定的治疗方案以单剂量或多剂量接触细胞，以影响期望的PRC2负调节。组蛋白H3K27的单和二甲基化程度可以使用众所周知的方法在细胞中进行监测，包括以下实施例A中所述的方法，以评估治疗的有效性，并且主治医生可以相应地调整剂量。

在另一方面，本发明包括治疗癌症的方法，包括向患有癌症的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，其药学上可接受的盐或包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本文提供的组合物和方法可用于治疗多种癌症，包括肿瘤如***癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、子***、睾丸癌等。更具体地，可通过本发明的组合物和方法治疗的癌症包括，但不限于诸如以下肿瘤类型：星形细胞、乳腺、子宫颈、结直肠、子宫内膜、食管、胃、头颈、肝细胞、喉、肺、口服、卵巢、***和甲状腺癌和肉瘤。更具体地，这些化合物可用于治疗：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖器：肾(腺癌、维尔姆斯瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睾丸(***瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨胚细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经***：颅(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子***、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-卵泡膜细胞肿瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、***(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、***(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液学：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金疾病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良的痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；和肾上腺：成神经细胞瘤。在某些实施方案中，所述癌症为弥漫型大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)。

向患者给药的浓度和途径将根据要治疗的癌症而变化。化合物、其药学上可接受的盐以及包含此类化合物和盐的药物组合物也可以与其他抗肿瘤化合物(例如化学疗法)共同给药，或与其他治疗方法(例如放射线或外科手术干预)组合使用，作为佐剂在手术前或手术后。可以使用众所周知的方法(包括以下实施例A中所述的方法)在患者中监测组蛋白H3K27的单和二甲基化程度，以获取治疗有效性以及其他预后或生物学因素，并且剂量可以相应由主治医生调整。

一般反应方案、中间体和实施例

一般反应方案

本发明的化合物可以在本文所述的合成方法和反应方案中使用可商购的试剂和中间体来制备，或者可以使用本领域技术人员众所周知的其他试剂和常规方法来制备。

例如，本发明化合物和式(I)化合物的中间体可根据一般反应方案I或II制备：

一般反应方案I

在一般反应方案I中，R²-酯取代的咪唑并[1,2-c]嘧啶A通过亲核取代偶联至R³任选取代的中间体胺B以得到中间体C。硼酸衍生物(Y)-R¹ D在合适的碱，例如，碳酸钠的存在下通过Suzuki反应与卤素取代的中间体C偶联，且R²酯通过与NaOH皂化转化为酸以生成中间体酸E。该酸转化为相应的酰胺，将其脱水以形成标题化合物腈G。

一般反应方案II

包含合适的R²的反应物例如酯的卤化中间体C，在合适的碱的存在下通过皂化转化为酸中间体，然后在HATU的存在下用NH₄Cl处理以形成酰胺，其随后脱水以形成腈中间体H。R¹通过Suzuki反应使用硼酸衍生物(Y)在碱的存在下偶联至中间体H。含R1的中间体G的氰基在酸和水的存在下水解以得到标题化合物酰胺F。

中间体A-1

一种示例性中间体A，中间体A-1，可用于合成式(I)的化合物。将6-氨基-5-溴-1H-嘧啶-2-酮(2.00g，10.5mmol，1.00当量)和3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(3.12g，16.0mmol，2.00mL，1.52当量)在DMF(20.0mL)中的混合物在80℃搅拌3h。将混合物真空浓缩以得到残余物。向残余物添加水(50.0mL)，将混合物用乙酸乙酯(80.0mL×3)萃取且有机层真空浓缩。粗物质在甲醇(5.00mL)中加热且固体通过过滤去除，滤液在减压下浓缩以提供8-溴-5-氧代-6H-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.00g，3.50mmol，33.2％产率)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝12.09(br s，1H)，8.32(s，1H)，7.73(s，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。

将8-溴-5-氧代-6H-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(500mg，1.75mmol，1当量)和DIEA(564mg，4.37mmol，760uL，2.50当量)在POCl₃(8.00mL)中的混合物在120℃搅拌15h。将混合物真空浓缩以得到粗残余物。粗物质通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯，10/1至1/1)以提供8-溴-5-氯-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(380mg，1.25mmol，71.4％产率)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.61(s，1H)，8.20(s，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)。

中间体A-2

第二示例性中间体A，中间体A-2，也可用于合成式(I)的化合物。向8-溴-5-氧代-6H-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.00g，10.2mmol，1.00当量)在MeOH(60.0mL)中的溶液中添加NaOH(1M，30.5mL，3.00当量)。所得混合物在60℃搅拌1h。随后，将反应混合物浓缩且将pH用1M HCl水溶液调节至4，此时形成沉淀。将固体过滤且真空干燥以提供8-溴-5-氧代-6H-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(2.60g，10.1mmol，99.1％产率)，其为棕色固体。

向8-溴-5-氧代-6H-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(2.60g，10.1mmol，1.00当量)在DMF(60.0mL)中的溶液中添加NH₄Cl(1.62g，30.2mmol，3.00当量)、DIPEA(11.7g，90.7mmol，15.8mL，9.00当量)和HATU(5.75g，15.1mmol，1.50当量)。将混合物在15℃搅拌12h且随后真空浓缩。所得残余物用MeOH(30mL)研磨。沉淀用水50mL洗涤，过滤且将滤液真空浓缩以得到8-溴-5-氧代-6H-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(1.78g，6.92mmol，68.7％产率)，其为亮黄色固体。LC-MS[M+1]：257.0.

在0℃向8-溴-5-氧代-6H-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(1.70g，6.61mmol，1.00当量)在POCl₃(20.0mL)中的溶液中滴加DIPEA(4.27g，33.1mmol，5.76mL，5.00当量)。将混合物在120℃搅拌12h。将反应混合物过滤且减压浓缩以提供粗物质。粗残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)以得到8-溴-5-氯-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(950mg，3.69mmol，55.8％产率)，其为亮黄色固体。LC-MS[M+1]：258.9.

或者，中间体A-2可如下以大规模制备:

向胞嘧啶(300g，2.70mol，1.00当量)在DMF(1.5L)中的溶液中添加NBS(480g，2.70mol，1.00当量)。将混合物在25℃搅拌10h，此时粗¹H NM光谱指示反应完成。将反应混合物过滤且滤饼用水洗涤(1Lx4)。收集固体且在减压下干燥以得到5-溴胞嘧啶(480g，2.53mol，93.6％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.80(br s，1H)，11.36-10.16(m，1H)，7.74(s，1H)，6.83(br s，2H)。

将化合物5-溴胞嘧啶(150g，789mmol，1.00当量)和3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(385g，1.97mol，247mL，2.50当量)在AcOH(1.5L)中的混合物在120℃搅拌2h。粗¹H NM光谱指示反应完成。将三批次浓缩以提供残余物，将其用MTBE(3L)研磨且过滤。滤饼用水洗涤(1Lx4)且干燥以得到8-溴-5-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(300g，1.05mol，44.3％产率)，其为棕色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.47-11.64(m，1H)，8.33(s，1H)，8.06(s，2H)，7.73(s，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。

向8-溴-5-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(150g，524mmol，1.00当量)在MeOH(1.5L)中的溶液中添加NaOH(2M，786mL，3.00当量)。将混合物在65℃搅拌2h，此时LCMS指示反应完成。将反应混合物浓缩以得到残余物，将其用HCl(2M)酸化至pH＝2～3。将固体过滤且滤饼用水洗涤(800mLx4)。收集固体且真空干燥以得到8-溴-5-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(140g，543mmol，51.7％产率)，其为棕色固体。LCMS(M+1)：257.9.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.86-11.28(m，1H)，8.27(s，1H)，7.73(s，1H)。

向8-溴-5-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(120g，465mmol，1.00当量)在SOCl₂(787g，6.62mol，480mL，14.2当量)中的悬浮液中添加DMF(340mg，4.65mmol，358μL，0.01当量)且将混合物在80℃搅拌2h。将溶液浓缩以得到残余物，将其溶于DCM(200mL)。在0℃将所得混合物滴加至浓氢氧化铵(1.09kg，9.35mol，1.20L，20.1当量)且混合物随后在25℃搅拌1h。LCMS指示反应完成。将混合物过滤，滤饼用MeOH(200mL)洗涤，且将固体真空干燥以得到8-溴-5-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(120g，粗物质)，其为棕色固体。LCMS(M+1)：257.0/259.0.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.05(s，1H)，7.66(s，1H)，7.56(br s，1H)，7.41(br s，1H)。

在0℃向8-溴-5-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(20.0g，77.8mmol，1.00当量)在POCl₃(388g，2.53mol，235mL，32.5当量)中的溶液中滴加DIEA(50.3g，389mmol，67.8mL，5.00当量)。将混合物在120℃搅拌12h。反应混合物(合并的4个相同批次)冷却至室温且浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1至5:1)以提供8-溴-5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(19.9g，76.1mmol，24.5％产率，98.6％纯度)，其为灰白色固体。LCMS(M+1)：388.0/390.0.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.19(s，1H)，8.36(s，1H)。

中间体B-1

示例性中间体B，中间体B-1，可用于合成式I的化合物，其中Z为O，n为1，X为C(R⁵)₂，且为单键。向3-溴苯酚(10.0g，57.8mmol，1.00当量)和2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(13.7g，69.4mmol，10.4mL，1.20当量)在DMF(100mL)中的混合物中添加碳酸钾(24.0g，173mmol，3.00当量)。所得混合物在110℃在氮气气氛搅拌12h。反应混合物用石油醚(100mL)稀释且用盐水(50.0mL×4)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到残余物。粗物质通过柱色谱纯化(石油醚)以得到1-溴-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯(17.0g，48.2mmol，83.4％产率，82.0％纯度)，其为淡黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.17-7.07(m，3H)，6.88-6.84(m，1H)，4.82(t，J＝5.2Hz，1H)，3.99(d，J＝5.2Hz，2H)，3.80-3.74(m，1H)，3.80-3.73(m，2H)，3.68-3.61(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，6H)。

在90℃向多聚磷酸(21.5g，63.6mmol，1.50当量)在甲苯(80.0mL)中的溶液中添加1-溴-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯(15.0g，42.5mmol，1.00当量)。将混合物在90℃搅拌2h，然后在减压下浓缩以得到残余物。粗物质通过柱色谱纯化(石油醚)以得到4-溴苯并呋喃(5.20g，13.2mmol，31.0％产率，50.0％纯度)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.70(s，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，6.78-6.73(m，1H)。

向4-溴苯并呋喃(5.20g，13.2mmol，1.00当量)在DMAC(50.0mL)中的溶液中添加氰化锌(6.85g，58.3mmol，4.42当量)和Pd(PPh₃)₄(1.52g，1.32mmol，0.100当量)。将混合物在140℃在氮气气氛搅拌12h。反应混合物用乙酸乙酯(80.0mL)稀释，用盐水(50.0mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到残余物。粗物质通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)以得到苯并呋喃-4-甲腈(1.60g，10.1mmol，76.2％产率，90.0％纯度)，其为亮黄色油状物。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.4Hz，1H)，7.03-7.00(m，1H)。

向苯并呋喃-4-甲腈(750mg，4.72mmol，1.00当量)在甲醇(10.0mL)中的溶液中添加Boc₂O(3.09g，14.2mmol，3.00当量)和Pd/C(4.72mmol，10.0w.％，1.00当量)。将混合物在30℃在氢气下(50.0psi)搅拌24h。将反应混合物过滤且在减压下浓缩以得到粗物质，其通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)以得到N-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，562μmol，11.9％产率)，其为无色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.0，14.0Hz，2H)，4.75(br s，1H)，4.59(t，J＝8.8Hz，2H)，4.28(br d，J＝5.6Hz，2H)，3.20(t，J＝8.8Hz，2H)，1.47(s，9H)。

向N-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，562μmol，1.00当量)在DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(640mg，5.62mmol，416μL，10.0当量)。将混合物在25℃搅拌1h。反应混合物用DCM(10.0mL)稀释且添加至饱和碳酸钾水溶液(10.0mL)。将两相混合物在25℃搅拌0.5h。分离有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩以得到2,3-二氢苯并呋喃-4-基甲胺(80.0mg，483μmol，85.9％产率，90.0％纯度)，其为黄色固体。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.60(t，J＝8.8Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.20(t，J＝8.8Hz，2H)。

中间体B-2

第二示例性中间体B，中间体B-2，可用于合成式I的化合物，其中Z为O，n为1，X为CR⁵，为双键且一个R³为氟。向5-氟苯并呋喃-4-甲腈(250mg，1.47mmol，1.00当量)和兰尼镍(126mg，1.47mmol，1.00当量)在甲醇(6.60mL)中的混合物中添加氢氧化铵(1.60mL)。混合物用氮气吹洗且在25℃在氢气气氛搅拌12h。将反应混合物过滤且在减压下浓缩以得到(5-氟苯并呋喃-4-基)甲胺(220mg，1.20mmol，81.3％产率，90.0％纯度)，其为棕色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.67(s，1H)，7.33(br d，J＝5.6Hz，1H)，7.04(br t，J＝9.6Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.54-3.78(m，2H)。

中间体B-3

第三示例性中间体B，中间体B-3，可用于合成式I的化合物，其中Z为O，n为1，X为C(R⁵)₂，为单键且一个R³为氯。在氮气下向苯并呋喃-4-甲酸(900mg，5.55mmol，1当量)在MeOH(9.00mL)中的溶液中添加钯/活性炭(20.0mg，555μmol，10.0wt％，0.10当量)。将容器抽真空且用氢气吹洗几次。将混合物在25℃在氢气下(50.0psi)搅拌12h。将反应混合物过滤且将滤液真空浓缩以得到2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸(750mg，3.66mmol，65.9％产率，80.0％纯度)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，4.54(t，J＝8.8Hz，2H)，3.45(br t，J＝8.8Hz，2H)。

向2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸(750mg，3.66mmol，1.00当量)在DMF(1.00mL)中的溶液中添加Pd(OAc)₂(82.1mg，366μmol，0.10当量)和NCS(586mg，4.39mmol，1.20当量)。将反应在110℃在氮气气氛搅拌12h。将反应混合物过滤且真空浓缩且所得残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸(600mg，粗物质)，其为黄色油状物。LC-MS：[M+1]198.9.

向5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸(600mg，3.02mmol，1.00当量)在DMF(5.00mL)中的溶液中添加氯化铵(242mg，4.53mmol，1.50当量)、HATU(2.30g，6.04mmol，2.00当量)、DIEA(1.17g，9.06mmol，1.58mL，3.00当量)。将反应混合物在25℃搅拌12h且真空浓缩以得到粗物质，其通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)以得到5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺(700mg，2.83mmol，93.8％产率，80.0％纯度)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.87(br s，1H)，7.63(br s，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(t，J＝8.8Hz，2H)，3.18(t，J＝8.8Hz，2H)。

向5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺(300mg，1.21mmol，1.00当量)在THF(5.00mL)中的溶液中滴加BH₃-DMS(10.0M，607μL，5.00当量)。将反应在70℃搅拌2.5h，用MeOH(5.00mL)淬灭且真空浓缩以提供残余物。向残余物添加水(20.0mL)且将混合物用DCM(20.0mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(20.0mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以得到(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(240mg，粗物质)，其为棕色油状物。LC-MS：[M-16]167.1.

中间体B-4

第四示例性中间体B，中间体B-4，可用于合成式I的化合物，其中Z为O，n为1，X为C(R⁵)₂，为单键且一个R³为氟。向3-溴-4-氟-苯酚(100g，524mmol，1.00当量)和2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(124g，628mmol，94.5mL，1.20当量)在DMF(600mL)中的溶液中添加碳酸钾(217g，1.57mol，3.00当量)。将混合物在110℃在氮气气氛搅拌12h。反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用盐水(500ml×5)洗涤且减压浓缩以提供残余物。残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)以得到2-溴-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-氟-苯(171g，501mmol，95.7％产率，90.0％纯度)，其为亮黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.12(dd，J＝2.8，5.6Hz，1H)，7.06-6.98(m，1H)，6.84(td，J＝3.2，9.2Hz，1H)，4.81(t，J＝5.2Hz，1H)，3.96(d，J＝5.2Hz，2H)，3.81-3.72(m，2H)，3.68-3.59(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，6H)。

在90℃向PPA(254g，752mmol，1.50当量)在甲苯(1.30L)中的溶液中添加2-溴-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-氟-苯(171g，501mmol，1.00当量)。将混合物在95℃搅拌2h且减压浓缩以提供残余物。残余物通过柱色谱纯化(石油醚)以得到4-溴-5-氟-苯并呋喃(87.3g，203mmol，40.5％产率，50.0％纯度)，其为黄色油状物。向4-溴-5-氟-苯并呋喃(85.5g，398mmol，1.00当量)和6-溴-5-氟-苯并呋喃(85.5g，398mmol，1.00当量)在DMAC(1.50L)中的混合物中添加氰化锌(31.1g，264mmol，0.67当量)和Pd(PPh₃)₄(23.0g，19.9mmol，0.05当量)。将混合物在90℃在氮气气氛搅拌12h。反应混合物用乙酸乙酯(1.00L)稀释且过滤。滤液用盐水(1.00L×3)洗涤且将有机层减压浓缩以提供残余物。残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)以得到4-溴-5-氟-苯并呋喃(78g，粗物质)，其为白色固体。

向4-溴-5-氟-苯并呋喃(87.3g，203mmol，1.00当量)在DMAC(600mL)中的溶液中添加氰化锌(94.6g，805mmol，3.97当量)和Pd(PPh₃)₄(23.5g，20.3mmol，0.10当量)。将混合物在110℃在氮气气氛搅拌12h。反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用盐水(400mL×5)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩以提供残余物。残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)以得到5-氟苯并呋喃-4-甲腈(20.0g，118mmol，58.1％产率，95.0％纯度)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.14(t，J＝9.2Hz，1H)，7.02-6.96(m，1H)。

向5-氟苯并呋喃-4-甲腈(19.6g，116mmol，1.00当量)在甲醇(1.00L)中的溶液中添加一缩二碳酸二叔丁基酯(75.7g，347mmol，3.00当量)和Pd/C10w.％(1.16g)。将混合物在35℃在氢气气氛(50.0psi)搅拌24h。将反应混合物过滤且减压浓缩以提供残余物。残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)以得到N-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(22.0g，78.2mmol，67.7％产率，95.0％纯度)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝6.82-6.76(m，1H)，6.62(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.88(br s，1H)，4.60(t，J＝8.8Hz，2H)，4.30(br d，J＝6.0Hz，2H)，3.30(br t，J＝8.8Hz，2H)，1.44(s，9H)。

向N-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(22.0g，78.2mmol，1.00当量)在DCM(200mL)中的溶液中添加TFA(89.2g，782mmol，57.9mL，10.0当量)。将混合物在25℃搅拌0.5h且随后用饱和碳酸钾水溶液(200mL)淬灭。将混合物在25℃搅拌0.5小时。分离有机相且用硫酸钠干燥，真空浓缩以得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(13.0g，73.9mmol，94.5％产率，95.0％纯度)，其为淡黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝6.85-6.76(m，1H)，6.60(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.61(t，J＝8.8Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.24(t，J＝8.8Hz，2H)。

或者，中间体A-2可如下以大规模制备:

向3-溴-4-氟苯酚(1.00kg，5.24mol，1.00当量)和Cs₂CO₃(3.41kg，10.5mol，2.00当量)在DMF(5.00L)中的溶液中一次性添加化合物2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1.24kg，6.28mol，1.20当量)。悬浮液在110℃搅拌12h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，R_f＝0.50)指示反应完成。将反应混合物过滤，用水(15.0L)稀释且用MTBE(5.00Lx2)萃取。合并的有机层用盐水(3.00L)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩以得到化合物2-溴-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-氟苯(1.61kg，粗物质)，其为黄色油状物。

以相同规模平行进行两个反应且在后处理中合并。在90℃向多聚磷酸(1.30kg)在甲苯(2.40L)中的混合物中一次性添加2-溴-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-氟苯(800g，2.60mol，1.00当量)。将混合物在90℃搅拌3h。TLC(石油醚/EtOAc＝10/1，R_f＝0.6)指示反应完成。将两个反应合并，然后进行后处理。将混合物倒入水(6.00L)中且用MTBE(6.00Lx2)萃取。合并的有机层用盐水(5.00Lx2)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝1/0至100/1)以得到4-溴-5-氟苯并呋喃和6-溴-5-氟苯并呋喃(800g，3.72mol，71.4％产率)的～1:1混合物，其为棕色油状物。

以相同规模平行进行两个反应且在后处理中合并。在25℃在N₂下向4-溴-5-氟苯并呋喃(150g，698mmol，1.00当量)和6-溴-5-氟苯并呋喃(150g，698mmol，1.00当量)在DMA(2.40L)中的混合物中一次性添加Zn(CN)₂(49.2g，419mmol，0.60当量)和Pd(PPh₃)₄(40.3g，34.9mmol，0.05当量)。将混合物在90℃搅拌12h。TLC(石油醚/EtOAc＝10/1)指示不需要的异构体(6-溴-5-氟苯并呋喃)的消耗。将两个反应合并，然后进行后处理。将混合物用EtOAc(5.00L)稀释且过滤。滤液倒入水(8.00L)中且将混合物用EtOAc(3.00Lx2)萃取。合并的有机相用盐水(4.00Lx2)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝1/0至5/1)以得到化合物4-溴-5-氟苯并呋喃(340g)，其为黄色油状物。

以相同规模平行进行两个反应且在后处理中合并。在25℃在N₂下向化合物4-溴-5-氟苯并呋喃(170g，791mmol，1.00当量)在DMA(1.30L)中的混合物中一次性添加Zn(CN)₂(92.8g，791mmol，1.00eq.)和Pd(PPh₃)₄(91.4g，79.1mmol，0.10当量)。所得混合物在120℃搅拌12h。TLC(石油醚/EtOAc＝10/1)指示反应完成。将两个反应合并，然后进行后处理且将混合物倒入水(3.00L)和EtOAc(4.00L)中，过滤，且滤液用EtOAc(2.00Lx2)萃取。合并的有机层用盐水(3.00Lx2)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝1/0至50/1)以得到化合物5-氟苯并呋喃-4-甲腈(120g，745mmol，47.1％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)。

以相同规模平行进行两个反应且在后处理中合并。在N₂下向化合物5-氟苯并呋喃-4-甲腈(60.0g，372mmol，1.00当量)在MeOH(1.50L)中的溶液中添加Boc₂O(122g，559mmol，1.50当量)和Pd/C(12.0g，10wt％)。将悬浮液抽真空且用H₂吹洗几次且将混合物在H₂(50psi)下在50℃搅拌12h。TLC(石油醚/EtOAc＝10/1)指示反应完成。将两个反应合并，然后进行后处理且过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将其用石油醚(500mL)研磨，过滤，且在45℃在真空干燥以提供((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100g，374mmol，50.2％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.76-6.81(m，1H)，6.60-6.63(m，1H)，4.60(t，J＝8.8Hz，2H)，4.29-4.31(m，2H)，3.30(t，J＝8.8Hz，2H)，1.44(s，9H)。

以相同规模平行进行两个反应且在后处理中合并。在25℃在N₂下向((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50.0g，187mmol，1.00当量)在EtOAc(400mL)中的混合物中一次性添加HCl/EtOAc(300mL，4M)。所得混合物搅拌4h，此时TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)指示反应完成。将两个反应合并，然后进行后处理，过滤，且滤饼通过MTBE(100mLx2)洗涤。将滤饼溶于水(200mL)且在0℃将pH用饱和K₂CO₃水溶液调节至9，然后用DCM(200mLx4)萃取。合并的有机相用盐水(200mLx2)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤且真空浓缩以得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(50.0g，299mmol，79.9％产率)，其为棕色油状物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.57(br.s.，3H)，6.97(m，1H)，6.77-6.80(m，1H)，4.55-4.59(m，2H)，3.94(s，2H)，3.37-3.42(m，2H)。

中间体B-5

第五示例性中间体B，中间体B-5，可用于合成式I的化合物，其中Z为S，n为1，X为C(R⁵)₂，为单键且一个R³为氟。将3-溴-4-氟-苯硫酚(4.50g，21.7mmol，1.00当量)、2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(4.71g，23.9mmol，3.60mL，1.10当量)和碳酸钾(3.60g，26.1mmol，1.20当量)在DMF(50.0mL)中的混合物用氮气吹洗。将混合物在80℃在氮气气氛搅拌0.5h。将混合物真空浓缩以提供残余物，其通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯，20/1至5/1)以得到2-溴-4-(2,2-二乙氧基乙基硫烷基)-1-氟-苯(6.2g，19.2mmol，88.3％产率)，其为无色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.63(dd，J＝2.4，6.4Hz，1H)，7.32(ddd，J＝2.4，4.4，8.8Hz，1H)，7.03(t，J＝8.4Hz，1H)，4.63(t，J＝5.6Hz，1H)，3.72-3.65(m，2H)，3.57-3.51(m，2H)，3.08(d，J＝5.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，6H)。

向多聚磷酸(39g，710μL，1.00当量)在氯苯(70.0mL)中的溶液中添加2-溴-4-(2,2-二乙氧基乙基硫烷基)-1-氟-苯(5.9g，18.3mmol，1.00当量)且所得混合物在130℃搅拌12h。将混合物真空浓缩以提供残余物。残余物通过柱色谱纯化(石油醚)以得到4-溴-5-氟-苯并噻吩(2.50g，10.8mmol，29.8％产率，50％纯度)，其为无色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.75(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝5.6Hz，1H)，7.49(d，J＝5.6Hz，1H)，7.17(t，J＝8.8Hz，1H)。

向4-溴-5-氟-苯并噻吩(1.25g，5.41mmol，1.00当量)在DMAC(12.0mL)中的溶液中添加氰化锌(953mg，8.11mmol，515μL，1.50当量)和Pd(PPh₃)₄(938mg，811μmol，0.150当量)。将混合物在100℃在氮气气氛搅拌12h。添加水(50.0mL)且将混合物用乙酸乙酯(80.0mL×3)萃取。合并的有机层真空浓缩以提供残余物。残余物通过柱色谱纯化(石油醚)以得到5-氟苯并噻吩-4-甲腈(530mg，2.99mmol，27.7％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.05(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.57(d，J＝5.6Hz，1H)，7.23(t，J＝8.8Hz，1H)。

在0℃向5-氟苯并噻吩-4-甲腈(300mg，1.69mmol，1.00当量)在THF(2.00mL)中的混合物中添加BH₃-Me₂S(10M，677μL，4.00当量)且将混合物在75℃搅拌6h。将混合物冷却至室温且用乙醇(10.0mL)淬灭且将pH用HCl水溶液(2M)调节至3。将混合物真空浓缩以提供残余物，向其中添加水(20.0mL)。水性混合物用乙酸乙酯(40.0mL×4)萃取且合并的有机层浓缩以得到(5-氟苯并噻吩-4-基)甲胺(150mg，828μmol，48.9％产率)，其为黄色固体。

中间体B-6

第六示例性中间体B，中间体B-6，可用于合成式I的化合物，其中Z为O，n为2，X为C(R⁵)₂，为单键且一个R³为氟。

在室温在氮气气氛向2-溴-6-羟基-苯甲醛(0.30g，1.49mmol，1.00eq.)和2-二乙氧基磷酰基乙酸乙酯(669mg，2.98mmol，592μL，2.00eq.)在DMF(3.00mL)中的溶液中添加NaH(119mg，2.98mmol，60％纯度，2.00eq.)。所得混合物在40℃搅拌12h。反应混合物用乙酸乙酯(50.0mL)稀释且用水(10.0mL)淬灭。合并的有机相用盐水(30.0mL×3)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)以得到(E)-3-(2-溴-6-羟基-苯基)丙-2-烯酸乙基酯(380mg，1.37mmol，92.0％产率，98.0％纯度)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.02(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝16.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。

向(E)-3-(2-溴-6-羟基-苯基)丙-2-烯酸乙基酯(380mg，1.37mmol，1.00eq.)在THF(5.00mL)和水(5.00mL)中的溶液中添加NaOAc(225mg，2.75mmol，2.00eq.)和4-甲基苯磺酰肼(512mg，2.75mmol，2.00eq.)。将混合物在70℃搅拌12h。将混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(30.0mL×3)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)以得到3-(2-溴-6-羟基-苯基)丙酸乙酯(380mg，1.32mmol，96.2％产率，95.0％纯度)，其为亮黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.27(s，1H)，7.14(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93-6.88(m，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.50(s，1H)，3.10-3.03(m，2H)，2.87-2.79(m，2H)，1.28-1.24(m，3H)。

在0℃向3-(2-溴-6-羟基-苯基)丙酸乙酯(0.10g，348μmol，1.00eq.)在THF(2.00mL)中的溶液中添加LAH(39.6mg，1.04mmol，3.00eq.)。将混合物在室温搅拌2h。反应混合物用水(0.50mL)淬灭且用DCM(30.0mL)稀释。将混合物用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，PE：EA＝2:1)以得到3-溴-2-(3-羟丙基)苯酚(70.0mg，297μmol，85.4％产率，98.0％纯度)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.66(br s，1H)，7.14(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，6.97(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，3.64(t，J＝5.6Hz，2H)，3.03-2.94(m，2H)，2.01-1.90(m，2H)。

在0℃将碘(3.30g，13.0mmol，2.62mL，1.65eq.)添加至咪唑(2.42g，35.5mmol，4.50eq.)和PPh₃(3.72g，14.2mmol，1.80eq.)在DCM(40.0mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌15分钟，然后滴加3-溴-2-(3-羟丙基)苯酚(1.85g，7.89mmol，1.00eq.)在DCM(10.0mL)中的溶液。反应混合物避光保存且在室温搅拌12h。将混合物用DCM(50.0mL)稀释且用盐水(40.0mL×2)洗涤。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)以得到3-溴-2-(3-碘代丙基)苯酚(2.10g，6.16mmol，78.1％产率)，其为白色固体。

向3-溴-2-(3-碘代丙基)苯酚(2.10g，6.16mmol，1.00eq.)在丙酮(50.0mL)中的溶液中添加K₂CO₃(1.70g，12.3mmol，2.00eq.)。将混合物在50℃搅拌12h。将反应混合物过滤且真空浓缩。粗物质通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚)以得到5-溴色满(1.20g，5.63mmol，91.5％产率，100％纯度)，其为亮黄色油状物。

将5-溴色满(0.10g，469μmol，1.00eq.)、Zn(CN)₂(110mg，939μmol，2.00eq.)、Pd(PPh₃)₄(81.4mg，70.4μmol，0.15eq.)在DMAC(1.00mL)中的混合物用氮气吹洗。将混合物在100℃搅拌8h。反应混合物用乙酸乙酯(20.0mL)稀释且用盐水(15.0mL×3)洗涤。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过prep-TLC纯化(SiO₂，PE：EA＝10:1)以得到色满-5-甲腈(60.0mg，377μmol，80.3％产率)，其为亮黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.22-7.18(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，7.02(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，4.28-4.19(m，2H)，2.97(t，J＝6.4Hz，2H)，2.16-2.02(m，2H)。

在0℃向色满-5-甲腈(60.0mg，377μmol，1.00eq.)在THF(3.00mL)中的溶液中添加LAH(57.2mg，1.51mmol，4.00eq.)。将混合物在室温搅拌2h。反应混合物用水(1.00mL)淬灭且用DCM(30mL)稀释。混合物用硫酸镁干燥且过滤。将滤液真空浓缩以得到色满-5-基甲胺(70.0mg，粗物质)，其为亮黄色油状物。

中间体B-7

/>

在0℃向5-氟苯并呋喃-4-甲腈(2.00g，12.4mmol，1.00当量)在二甲基亚砜(20.0mL)中的溶液中添加过氧化氢(7.04g，62.1mmol，5.96mL，30％纯度，5.00当量)和碳酸钾(1.72g，12.4mmol，1.00当量)。将混合物在25℃搅拌1h。将残余物倒入冰-水(5.00mL)中且搅拌10分钟。将混合物过滤且真空浓缩以得到5-氟苯并呋喃-4-甲酰胺(1.80g，10.1mmol，81.0％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(br s，1H)，7.73(dd，J＝4.0，8.8Hz，2H)，7.23(dd，J＝9.2，10.4Hz，1H)，7.10(d，J＝1.2Hz，1H)。

向5-氟苯并呋喃-4-甲酰胺(1.80g，10.1mmol，1.00当量)在甲醇(4.00mL)中的溶液中填充氢气(50psi)和Pd/C(500mg，50％纯度)。将混合物在35℃搅拌12h。将混合物过滤且真空浓缩以得到5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺(1.60g，8.83mmol，87.9％产率)，其为白色固体。LCMS[M+1]：182.2.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.82-7.55(m，2H)，6.96(t，J＝8.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.54(t，J＝8.8Hz，2H)，3.25(t，J＝8.8Hz，2H)。

在0℃向5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺(1.60g，8.83mmol，1.00当量)在四氢呋喃(20.0mL)中的溶液中添加氘化锂铝(670mg，17.7mmol，911μL，2.00当量)。将混合物在60℃搅拌12h。将混合物相继用水(1.60mL)(搅拌15min)、氢氧化钠(1.50mL，15％aq.)(15min)和水(4.80mL)(30min)淬灭。将悬浮液过滤且真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(碱性条件)以得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲-d2-胺(0.80g，4.56mmol，51.6％产率，96.4％纯度)，其为红色油状物。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝6.82-6.76(m，1H)，6.59(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.59(t，J＝8.8Hz，2H)，3.23(t，J＝8.8Hz，2H)。

中间体B-8

向5-氟苯并呋喃-4-甲腈(100mg，620μmol，1.00当量)在甲醇-d₄(1.00mL)中的溶液中添加一缩二碳酸二叔丁基酯(135mg，620μmol，143μL，1.00当量)和钯/碳(100mg，10.0w％，0.09当量)。在氘气气氛(15psi)将混合物在35℃搅拌12h。将反应过滤且减压浓缩以得到((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基-2,3-d2)甲基-d2)氨基甲酸叔丁酯(45.0mg，166μmol，26.7％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝6.82-6.76(m，1H)，6.62(dd，J＝3.6，8.4Hz，1H)，4.86(br s，1H)，4.57(br d，J＝10.0Hz，1H)，3.27(br d，J＝6.8Hz，1H)，1.46-1.41(s，9H)。

向((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基-2,3-d2)甲基-d2)氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，147μmol，1.00当量)在二氯甲烷(2.00mL)中的溶液中添加三氟乙酸(109μL，1.47mmol，10.0当量)。将混合物在25℃搅拌1h，且随后减压浓缩以得到残余物。将残余物添加至饱和碳酸氢钠(2.00mL)且搅拌5分钟。水相用乙酸乙酯(2.00mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(2.00mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩以得到二氘代-(2,3-二氘代-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(25.0mg，粗物质)，其为白色固体，将其使用而不用进一步纯化。

中间体B-9

在-78℃向5-氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯(500mg，3.57mmol，1.00当量)在THF(5.00mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.50M，1.57mL，1.10当量)。将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后滴加DMF(235mg，3.21mmol，247μL，0.90当量)且在-78℃持续搅拌0.5h。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(5.00mL)且搅拌15分钟。水相用乙酸乙酯(6.00mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(6.00mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到5-氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛(370mg，2.20mmol，61.7％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝10.07(s，1H)，7.12(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.8，11.6Hz，1H)，6.17(s，2H)。

向5-氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛(200mg，1.19mmol，1.00当量)在乙醇(6.00mL)中的溶液中添加羟胺-盐酸盐(248mg，3.57mmol，3.00当量)和三乙胺(827μL，5.95mmol，5.00当量)。将混合物在15℃搅拌0.5h且混合物在减压下浓缩以得到残余物。残余物用水(3.00mL×2)研磨且过滤，收集滤饼且在减压下干燥以得到5-氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛肟(200mg，1.09mmol，91.8％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝11.68(s，1H)，8.08(s，1H)，6.91(br dd，J＝4.0，8.4Hz，1H)，6.77-6.65(m，1H)，6.12(s，2H)。

向5-氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛肟(280mg，2.07mmol，1.00当量)在甲醇(3.00mL)中的溶液中添加Pd/C(2.07mmol，10％纯度，1.00当量)和一缩二碳酸二叔丁基酯(906mg，4.15mmol，953μL，2.00当量)。将混合物在25℃在氢气气氛(15psi)搅拌12h。将混合物过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/1)以得到N-[(5-氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.71mmol，82.3％产率)，其为白色固体。LCMS[M-55]：214.1.

向((5-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(85.0mg，316μmol，1.00当量)在DCM(1.00mL)中的溶液中添加TFA(0.30mL)。将混合物在25℃搅拌0.5h。反应混合物用饱和碳酸钾水溶液(5.00mL)中和且搅拌30分钟。水相用DCM(5.00mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(5.00mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到(5-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲胺(45.0mg，266μmol，84.3％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝6.63(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.4，10.4Hz，1H)，6.00(s，2H)，3.89(s，2H)。

中间体C-1

示例性中间体C，中间体C-1，可用于合成式I的化合物，其中Z为O，n为1，X为C(R⁵)₂，为单键且一个R³为氟。将8-溴-5-氯-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(380mg，1.25mmol，1.00当量)、(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(250.34mg，1.50mmol，1.20当量)、DIEA(322mg，2.50mmol，434uL，2.00当量)在DMF(3.00mL)中的混合物用氮气吹洗且在85℃搅拌0.5h。向该混合物添加水(10.0mL)和乙酸乙酯(8.00mL)。将两相混合物过滤以去除固体杂质且有机层真空浓缩以提供8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(443mg，1.02mmol，81.5％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.87(s，1H)，8.50(t，J＝4.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，6.93(t，J＝9.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.65(d，J＝4.8Hz，2H)，4.52(t，J＝8.8Hz，2H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.25(t，J＝8.8Hz，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。

中间体C-2

第二示例性中间体C，中间体C-2，可用于合成式I的化合物，其中Z为O，n为1，X为CR⁵，为双键且一个R³为氟。将8-溴-5-氯-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸酯(160mg，525μmol，1.00当量)、(5-氟苯并呋喃-4-基)甲胺(116mg，630μmol，1.20当量)和DIEA(136mg，1.05mmol，183uL，2.00当量)在DMF(2.00mL)中的混合物在85℃在氮气气氛搅拌0.5h。反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。粗物质通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯，0/1至2/1)以得到8-溴-5-(((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(180mg，78.2％产率)，其为棕色固体。LCMS[M+1]：433.1.

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.63(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝3.6，8.8Hz，1H)，7.13-7.07(m，1H)，7.06(d，J＝1.2Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.38(q，J＝6.8Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。

中间体C-3

第三示例性中间体C，中间体C-3，可用于合成式I的化合物，其中Z为O，n为1，X为O，且为单键。向8-溴-5-氯-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(103mg，328μmol，1.00当量)、1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基甲胺(54.6mg，361μmol，1.10当量)在DMF(2.00mL)中的溶液中添加DIEA(42.4mg，328μmol，57.2uL，1.00当量)。所得混合物在85℃搅拌1h且随后浓缩以得到粗物质。残余物用水(3.00mL×2)洗涤以提供5-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)氨基)-8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(120mg，286.24μmol，87.2％产率)，其为棕色固体。LCMS：[M+1]421.2.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.87(s，1H)，8.65(br s，1H)，7.88(s，1H)，6.90-6.77(m，3H)，6.03(s，2H)，4.66(d，J＝4.8Hz，2H)，4.36-4.31(m，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。

中间体C-4

第四示例性中间体C，中间体C-4，可用于合成式I的化合物，其中Z为O，n为1，X为C(R⁵)₂，为单键且一个R³为氯。向8-溴-5-氯-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(230mg，755μmol，1.00当量)，(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(118mg，642μmol，0.850当量)在DMF(2.00mL)中的溶液中添加DIEA(195mg，1.51mmol，263μL，2.00当量)且将反应混合物在85℃搅拌1h。将溶液真空浓缩以得到粗物质，其通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到8-溴-5-(((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(320mg)，其为棕色固体。LCMS：[M+3]453.1.

中间体C-4A

另一中间体C，中间体C-4A，可用于合成式I的化合物，其中Z为O，n为2，X为C(R⁵)₂，且为单键。向8-溴-5-氯-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(250mg，802μmol，1.00eq.)在DMF(3.00mL)中的溶液中添加DIPEA(207mg，1.60mmol，279μL，2.00eq.)和色满-5-基甲胺(170mg，1.04mmol，1.30eq.)。将混合物在85℃搅拌30分钟。反应混合物用水(40mL)稀释且过滤。将固体真空干燥以得到8-溴-5-((色满-5-基甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(320mg，742μmol，92.5％产率)，其为黄色固体。LC-MS：[M+1]433.3.

中间体C-4B

另一示例性中间体C，中间体C-4B，可用于合成式I的化合物，其中Z为S，n为1，X为C(R⁵)₂，为单键且一个R³为氟。向(5-氟苯并噻吩-4-基)甲胺(39.4mg，218μmol，1.40eq.)和8-溴-5-氯-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(40.0mg，155μmol，1.00eq.)在DMF(2.00mL)中的溶液中添加DIEA(60.2mg，466μmol，81.2μL，3.00eq.)。将反应混合物在85℃搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯(10.0mL)稀释，用盐水(10.0mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗残余物。粗物质通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到8-溴-5-((5-氟苯并[b]噻吩-4-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(35.0mg，87.0μmol，56.0％产率)，其为棕色固体。LCMS[M+1]：404.0.

中间体C-5

第五示例性中间体C，中间体C-5，可用于合成式I的化合物，其中Z为O，n为1，X为C(R⁵)₂，为单键且一个R³为氟。将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(160mg，367μmol，1当量)和氢氧化钠(1M，1.10mL，3当量)在甲醇(3.30mL)中的混合物在55℃在氮气气氛搅拌0.5h。将混合物真空浓缩且残余物用水(1.00mL)稀释。将pH用HCl(1M)调节至pH＝2且通过过滤收集固体。所得固体在减压下干燥以得到8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(124mg，304μmol，82.8％产率)，其为白色固体。LC-MS：[M+1]408.8.

将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(124mg，304.μmol，1.00当量)、氯化铵(48.8mg，913μmol，3.00当量)、HATU(173mg，1.50当量)、DIEA(314mg，2.44mmol，424uL，8当量)在DMF(1.00mL)中的混合物在30℃在氮气气氛搅拌1h。随后，将混合物真空浓缩。向粗物质添加水(1.00mL)且所得固体通过过滤收集。固体在减压下干燥以提供8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(100mg)，其为白色固体，将其使用而不用进一步纯化。

在0℃向8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(100mg，246.μmol，1.00当量)、TEA(484mg，4.79mmol，666uL，19.4当量)在THF(2.00mL)中的混合物中添加TFAA(302mg，1.44mmol，200uL，5.84当量)。随后，将混合物在0–30℃在氮气气氛搅拌40分钟。将混合物浓缩以提供粗残余物，其通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯，5/1至0/1)以得到8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(100mg，245μmol，99.7％产率)，其为黄色固体。LC-MS：[M+1]387.8.

或者，中间体C-5可如下制备:

向8-溴-5-氯-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(3.00g，11.7mmol，1.00当量)和(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(2.14g，12.8mmol，1.10当量)在DMF(30.0mL)中的溶液中添加DIEA(3.01g，23.3mmol，4.06mL，2.00当量)。所得混合物在85℃搅拌1h，冷却至室温，且倒入水(100mL)中。将混合物用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(50.0mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以得到残余物。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)以得到8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(4.00g，10.3mmol，88.4％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：390.1.

中间体C-6

第六示例性中间体C，中间体C-6，可用于合成式I的化合物，其中Z为O，n为1，X为C(R⁵)₂，为单键且一个R³为氟。将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(204mg，460μmol，1.00当量)、一缩二碳酸二叔丁基酯(201mg，919μmol，2.00当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(561ug，4.60μmol，0.01当量)在四氢呋喃(2.00mL)中的混合物用氮气吹洗且随后在25℃在氮气气氛搅拌2h。将混合物用水(3.00mL)稀释且用乙酸乙酯(2.00mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(2.00mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供残余物。粗物质通过prep-TLC纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，3/1)以得到8-溴-5-((叔丁氧基羰基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(160mg，198μmol，43.0％产率，66.2％纯度)，其为白色固体。LC-MS[M+1]：537.2.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.11(s，1H)，7.93(s，1H)，6.67-6.61(m，1H)，6.59-6.54(m，1H)，5.08(s，2H)，4.58(t，J＝8.8Hz，2H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，3.32(br t，J＝8.8Hz，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，1.36(s，9H)。

中间体C-7

第七示例性中间体C，中间体C-7，可用于合成式I的化合物，其中Z为O，n为1，X为C(R⁵)₂，为单键，一个R³为氟且R¹为杂芳基，其然后可进一步取代有一个或多个R⁴。向(8-溴-2-氰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.01mmol，1.00eq.)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(295mg，1.52mmol，1.50eq.)和碳酸氢钠(170mg，2.03mmol，2.00eq.)在二噁烷(4.00mL)和水(0.80mL)的混合物中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(80.0mg，109μmol，0.01eq)。混合物用氮气吹洗且在105℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温且通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到(2-氰基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，230μmol，22.7％产率，91％纯度)，其为黄色固体。

中间体C-8

第八示例性中间体C，中间体C-8，可用于合成式I的化合物，其中Z为O，n为1，X为C(R⁵)₂，为单键，一个R³为氟且R¹为杂芳基，其取代有两个R⁴基团，其中一个作为中间体以产生多种R⁴基团，例如，L-N(R⁵)₂。向5-溴-6-甲基-吡啶-2-甲醛(300mg，1.50mmol，1.00eq.)在甲苯(10.0mL)中的溶液中添加TsOH·H₂O(28.5mg，150μmol，0.10eq.)和乙二醇(186mg，3.00mmol，168μL，2.00eq.)。将混合物在120℃搅拌2h。反应混合物真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到化合物3-溴-6-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-甲基-吡啶(260mg，1.07mmol，71.0％产率)，其为黄色油状物。

在-78℃向3-溴-6-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-甲基-吡啶(0.30g，1.23mmol，1.00eq.)在Et₂O(15.0mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.50M，737μL，1.50eq.)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(457mg，2.46mmol，501μL，2.00eq.)。将混合物在-78℃再搅拌1小时。反应混合物用水(2.00mL)淬灭且所得混合物用乙酸乙酯(30.0mL×2)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到[6-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-甲基-3-吡啶基]硼酸(160mg，766μmol，62.3％产率)，其为黄色油状物。LC-MS[M+1]：209.9.

将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(0.20g，515μmol，1.00eq.)、[6-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-甲基-3-吡啶基]硼酸(162mg，773μmol，1.50eq.)、碳酸氢钠(130mg，1.55mmol，3.00eq.)和Pd(dppf)Cl₂(56.6mg，77.3μmol，0.15eq.)在水(0.60mL)和二噁烷(1.80mL)中的混合物用氮气吹洗且所得混合物在100℃搅拌2h。将反应混合物过滤且真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，二氯甲烷：甲醇＝20:1)以得到8-(6-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(150mg，317μmol，61.6％产率)，其为黄色油状物。LC-MS[M+1]：473.3.

向8-(6-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(120mg，254μmol，1.00eq.)在DMSO(3.00mL)和水(0.30mL)中的溶液中添加氯化锂(53.8mg，1.27mmol，5.00eq.)且将混合物在130℃搅拌3h。将混合物冷却至室温且用水(15.0mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取且合并的有机相用盐水(20.0mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(100mg，233μmol，91.9％产率)，其为棕色固体。LC-MS[M+1]：429.1.

中间体C-9

在氮气气氛向2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(45.0mg，155μmol，1.00当量)、8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(60.0mg，155μmol，1.00当量)在二噁烷(1.00mL)和水(0.30mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(11.3mg，15.5μmol，0.10当量)和碳酸氢钠(26.0mg，309μmol，2.00当量)。将混合物在100℃搅拌1h。将混合物真空浓缩以提供粗残余物。残余物通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0/1)以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(6-甲酰基-4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(32.0mg，67.7μmol，43.8％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：473.2.

中间体C-10

将(4-甲酰基-2-甲基-苯基)硼酸(80.0mg，488μmol，1.50eq)、8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(126mg，325μmol，1.00eq.)、碳酸氢钠(54.7mg，651μmol，2.00eq.)和Pd(dppf)Cl₂(23.8mg，32.5μmol，0.10eq.)在二噁烷(1.00mL)和水(0.30mL)中的混合物用氮气吹洗3次且随后在100℃在氮气气氛搅拌2h。反应混合物用水(10.0mL)稀释且用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供残余物。残余物通过prep-TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(4-甲酰基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(74mg，粗物质)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.93(s，1H)，8.55(t，J＝4.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.82-7.77(m，2H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01-6.90(m，1H)，6.71(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.73(d，J＝4.4Hz，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，3.38-3.32(m，2H)，2.27(s，3H)。

中间体C-11

向(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲-d2-胺(50.0mg，284μmol，1.00当量)、8-溴-5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(73.1mg，284μmol，1.00当量)在DMF(1.00mL)中的溶液中添加DIEA(110mg，851μmol，148μL，3.00当量)。将混合物在85℃搅拌1h。反应混合物用水(1.00mL)稀释且用乙酸乙酯(1.00mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(3.00mL×2)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基-d2)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(20.0mg，粗物质)，其为白色固体。LCMS[M+1]：390.0.

中间体C-12

将(3-氟-4-甲酰基-苯基)硼酸(80.0mg，476μmol，1.50当量)、8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(123mg，318μmol，1.00当量)、碳酸氢钠(53.4mg，635μmol，2.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(23.2mg，31.8μmol，0.10当量)在二噁烷(1.00mL)和水(0.30mL)中的混合物用氮气吹洗且随后在氮气气氛在100℃搅拌2h。反应混合物用水(10.0mL)稀释且用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供残余物，将其通过prep-TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到5-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基氨基]-8-(3-氟-4-甲酰基-苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(87.0mg，粗物质)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝10.24(s，1H)，8.97(s，1H)，8.81(t，J＝5.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.22-8.16(m，2H)，7.95-7.91(m，1H)，6.99-6.93(m，1H)，6.72(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.77(d，J＝4.8Hz，2H)，4.56(t，J＝8.8Hz，2H)，3.36-3.33(m，2H)。

中间体C-13

将5-甲酰基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(100mg，388μmol，1.00当量)、8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(31.7mg，81.7μmol，0.21当量)、Pd(dppf)Cl₂(28.5mg，38.9μmol，0.10当量)和碳酸氢钠(98.0mg，1.17mmol，3.00当量)在二噁烷(1.50mL)和水(0.30mL)中的混合物用氮气吹洗且随后在95℃搅拌2h。将反应混合物过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到2-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-5-甲酰基苯甲酰胺(70mg，31.5％产率，80％纯度)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：457.2.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝10.09(s，1H)，8.92(s，1H)，8.60(br s，1H)，8.06(s，1H)，8.03(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(br s，1H)，7.88-7.77(m，2H)，7.38(br s，1H)，6.95(br t，J＝9.2Hz，1H)，6.71(dd，J＝3.6，8.4Hz，1H)，4.72(br s，2H)，4.55(br t，J＝8.8Hz，2H)，3.53-3.48(m，2H)。

在0℃向2-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-5-甲酰基苯甲酰胺(70.0mg，123μmol，1.00当量)在THF(1.00mL)中的溶液中添加TEA(248mg，2.45mmol，341μL，20.0当量)，然后滴加TFAA(258mg，1.23mmol，171μL，10当量)。将混合物在25℃搅拌2h且随后在减压下浓缩。所得残余物用二氯甲烷(6mL)稀释且合并的有机层用盐水(3mL×2)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(乙酸乙酯)以得到8-(2-氰基-4-甲酰基苯基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(30.0mg，50.2％产率，90.0％纯度)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝10.09(s，1H)，8.99(s，1H)，8.86(br s，1H)，8.50(d，J＝1.2Hz，1H)，8.26(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(t，J＝9.6Hz，1H)，6.72(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.77(br s，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，3.39-3.35(m，2H)。

中间体C-14

向1-[4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酮(41.2mg，167μmol，1.30当量)和8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(50.0mg，129μmol，1.00当量)在二噁烷(1.00mL)和水(0.20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(9.42mg，12.9μmol，0.10当量)和碳酸氢钠(21.6mg，258μmol，2.00当量)。混合物用氮气吹洗且随后在100℃搅拌1h。将混合物真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到8-(4-乙酰基苯基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(30.0mg，54.5％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：428.0.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.96(s，1H)，8.24(s，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(t，J＝9.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝3.6，8.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.53(t，J＝8.4Hz，2H)，3.31-3.28(m，2H)，2.60(s，3H)。

中间体C-15

将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(50.0mg，129μmol，1.00当量)、(4-甲酰基-3-甲基-苯基)硼酸(31.7mg，193μmol，1.50当量)、碳酸氢钠(21.6mg，258μmol，2.00eq)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(10.5mg，12.9μmol，0.10当量)在二噁烷(1mL)和水(0.30mL)中的混合物用氮气吹洗，然后在95℃搅拌2h。反应混合物用水(10.0mL)稀释且用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(4-甲酰基-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-甲腈(25.0mg，58.5μmol，45.4％产率)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝10.25(s，1H)，8.96(s，1H)，8.69(br t，J＝4.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.12(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(t，J＝9.2Hz，1H)，6.71(dd，J＝4.0，8.4Hz，1H)，4.76(br d，J＝4.8Hz，2H)，4.56(t，J＝8.8Hz，2H)，3.31-3.29(m，2H)，2.70(s，3H)。

中间体C-16

将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.00g，6.89mmol，1.00当量)、2-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.60g，8.96mmol，1.3当量)、NaHCO₃(1.74g，20.7mmol，3.00当量)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(338mg，414μmol，0.06当量)在二噁烷(35.0mL)和H₂O(7.00mL)中的混合物用N₂吹洗，然后在100℃搅拌4h。将反应混合物过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝100/1至30/1)以得到8-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-甲基苯基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.70g，3.28mmol，47.6％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：519.2.

向8-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-甲基苯基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.60g，3.09mmol，1.00当量)在甲醇(16.0mL)中的溶液中添加NaOH(1M水溶液，9.28mL，3.01当量)直到溶液调节至pH>12。将混合物在50℃搅拌2h且随后用1M HCl酸化至pH＝6。将形成的沉淀过滤且真空干燥以得到粗产物8-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-甲基苯基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(1.55g)。LCMS[M+1]：491.0.

向8-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-甲基苯基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(1.53g，3.12mmol，1.00当量)和氯化铵(536mg，10.0mmol，3.21当量)在DMF(15mL)中的溶液中添加HATU(1.77g，4.67mmol，1.50当量)和DIEA(1.21g，9.35mmol，1.63mL，3.00当量)。将混合物在25℃搅拌1h且随后用水(20.0mL)稀释。将悬浮液过滤且固体在减压下干燥以得到粗产物。粗产物用水(60.0mL)稀释且用乙酸乙酯(60.0mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(80.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩以得到8-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-甲基苯基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(1.1g，粗物质)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：490.3.

在0℃向8-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-甲基苯基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(500mg，1.02mmol，1.00当量)和三乙胺(2.07g，20.4mmol，2.84mL，20.0当量)在THF(2.00mL)中的溶液中滴加TFAA(1.82g，8.68mmol，1.21mL，8.50当量)。将混合物温热至室温且搅拌2h且随后在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)以提供粗产物。粗产物用甲醇(5.00mL)研磨且通过过滤收集固体以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(4-甲酰基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(740mg，1.73mmol，84.8％产率)，其为淡黄色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝10.04(s，1H)，8.93(s，1H)，8.55(t，J＝4.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.86(s，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03-6.88(m，1H)，6.72(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.73(d，J＝4.8Hz，2H)，4.56(t，J＝8.8Hz，2H)，3.30-3.28(m，2H)，2.27(s，3H)。

中间体C-17

向8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(300mg，773μmol，1.00当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(279mg，773μmol，261μL，1.00当量)在二噁烷(5.00mL)中的溶液中添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(54.2mg，77.3μmol，0.10当量)。将反应在100℃在氮气下搅拌2h。该反应用饱和氟化钾水溶液(20.0mL)淬灭且用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(20.0mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)以得到8-(1-乙氧基乙烯基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(100mg，264μmol，34.1％产率)，其为棕色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，6.87-6.80(m，1H)，6.66(dd，J＝4.0，8.4Hz，1H)，5.80(d，J＝2.4Hz，1H)，5.55(br t，J＝5.6Hz，1H)，4.81(d，J＝5.6Hz，2H)，4.63(t，J＝8.8Hz，2H)，4.59(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03-3.95(m，2H)，3.41(t，J＝8.8Hz，2H)，1.44(t，J＝6.8Hz，3H)。

向8-(1-乙氧基乙烯基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(100mg，264μmol，1.00当量)在DCM(1.00mL)中的溶液中添加TFA(1.00mL)。将反应在25℃搅拌1h。将反应真空浓缩以得到8-乙酰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(90.0mg，256μmol，97.2％产率)，其为棕色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.16(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.44(s，2H)，6.98-6.91(m，1H)，6.71(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.54(t，J＝8.8Hz，2H)，3.28(t，J＝8.8Hz，2H)，2.72(s，3H)。

向8-乙酰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(50.0mg，142μmol，1.00当量)在THF(2.00mL)中的溶液中添加一缩二碳酸二叔丁基酯(62.1mg，285μmol，2.00当量)和DMAP(1.74mg，14.2μmol，0.10当量)。将反应在80℃搅拌1h。将反应真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)以得到(8-乙酰基-2-氰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，88.6μmol，62.3％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.87(s，1H)，8.60(s，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.64(dd，J＝3.6，8.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.54(t，J＝8.8Hz，2H)，3.30-3.25(m，2H)，2.86(s，3H)，1.33(s，9H)。

将(8-乙酰基-2-氰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，66.5μmol，1.00当量)在DMF-DMA(209mg，1.76mmol，233μL，26.5当量)中的溶液在100℃搅拌1h。将反应真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到(E)-(2-氰基-8-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，39.5μmol，59.4％产率)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.71(s，1H)，8.01(br d，J＝12.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，6.76(br d，J＝12.0Hz，1H)，6.70-6.63(m，1H)，6.56(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.56(t，J＝8.8Hz，3H)，3.28(t，J＝8.4Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.06(s，3H)，1.38(s，9H)。

中间体C-18

/>

向二氘代-(2,3-二氘代-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(31.9mg，186μmol，1.20当量)和8-溴-5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(40.0mg，155μmol，1.00当量)在DMF(1.00mL)中的溶液中添加DIEA(108uL，621μmol，4.00当量)且将混合物在85℃搅拌0.5h。将混合物减压浓缩以得到残余物，将其倒入水(3.00mL)中且搅拌5分钟。水相用乙酸乙酯(3.00mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(3.00mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基-2,3-d₂)甲基-d₂)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(25.0mg，63.7μmol，41.0％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.30(s，1H)，7.94(s，1H)，7.93(s，1H)，6.83-6.76(m，1H)，6.64(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.59(br d，J＝10.0Hz，1H)，3.33(br d，J＝8.4Hz，1H)。

中间体C-19

向8-溴-5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(40.0mg，155μmol，1.00当量)和(5-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲胺(31.5mg，186μmol，1.20当量)在DMF(0.50mL)中的溶液中添加DIEA(54.1μL，310μmol，2.00当量)。将混合物在85℃在氮气气氛搅拌0.5h。将混合物倒入水(3.00mL)中且搅拌5分钟。水相用乙酸乙酯(3.00mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(3.00mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到8-溴-5-(((5-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(50.0mg，128μmol，82.5％产率)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.92(s，1H)，8.567(br s，1H)，7.95(s，1H)，6.88(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.8，10.4Hz，1H)，6.04(s，2H)，4.67(br d，J＝2.0Hz，2H)。

中间体D-1

示例性中间体D，中间体D-1，可用于合成式I的化合物，其中R¹为二取代的杂芳基。将3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(370mg，1.78mmol，1.00当量)、2-碘代丙烷(907mg，5.33mmol，533uL，3.00当量)和碳酸铯(2.32g，7.11mmol，4.00当量)在乙腈(7.00mL)中的混合物用氮气吹洗且随后在90℃搅拌4h。将反应混合物过滤且在减压下浓缩以提供残余物。粗物质通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯，1/0至3/1)以得到1-异丙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(170mg，34.4％产率，90.0％纯度)和1-异丙基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(170mg，34.4％产率，90.0％纯度)的混合物，其为淡黄色油状物。LCMS[M+1]：251.4.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.73(s，0.6H)，7.65(s，1H)，4.50-4.36(m，2H)，2.45(s，2H)，2.40(s，3H)，1.50-1.44(m，12H)，1.31(s，22H)。

中间体D-2

第二示例性中间体D，中间体D-2，可用于合成式I化合物，其中R¹为取代有两个R⁴取代基的杂芳基。将5-溴-2-甲氧基-4-甲基-吡啶(350mg，1.73mmol，1.00当量)、二(频哪醇合)二硼(2.20g，8.66mmol，5.00当量)、乙酸钾(527mg，5.37mmol，3.10当量)、Pd(dppf)Cl₂(127mg，173μmol，0.10当量)在二噁烷(5.00mL)中的混合物用氮气吹洗且在90℃搅拌3h。残余物用乙酸乙酯(3.00mL)稀释且用乙酸乙酯(2.00mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(2.00mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到残余物。粗物质通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯，100/1至20/1)以得到2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(150mg，546μmol，31.5％产率，90.6％纯度)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.47(s，1H)，6.51(s，1H)，3.93(s，3H)，2.45(s，3H)，1.33(s，12H)。

中间体D-3

第三示例性中间体D，中间体D-3，可用于合成式I或式II的化合物，其中R¹为取代有两个R⁴取代基的杂芳基。将环丙烷甲脒-HCl(5.00g，59.4mmol，1.00当量)、3-氧代丁酸乙酯(7.74g，59.4mmol，7.51mL，1.00equv)、乙醇钠(8.09g，119mmol，2.00当量)在乙醇(500mL)中的混合物用氮气吹洗且随后在25℃搅拌12h。将残余物溶于水(25.0mL)中且将pH用HCl(1M)调节至～4。冷却至5℃后，收集固体且在减压下干燥以得到2-环丙基-6-甲基-嘧啶-4-醇(4.00g，26.6mmol，44.8％产率，100％纯度)，其为白色固体。LC-MS[M+1]：151.3.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝12.45(s，1H)，5.93(s，1H)，2.07(s，3H)，1.90-1.85(m，1H)，1.00-0.97(m，4H)。

将2-环丙基-6-甲基-嘧啶-4-醇(4.00g，26.6mmol，1.00当量)、溴(4.34g，27.2mmol，1.40mL，1.00当量)、氢氧化钾(1.49g，26.6mmol，1.00当量)在水(32.6mL)中的混合物在25℃在氮气气氛搅拌2h。将固体过滤以得到5-溴-2-环丙基-6-甲基-嘧啶-4-醇(2.76g，9.31mmol，35.0％产率，77.3％纯度)，其为白色固体。LC-MS[M+3]：231.0.

在0℃将5-溴-2-环丙基-6-甲基-嘧啶-4-醇(2.50g，8.44mmol，1.00当量)和二甲基甲酰胺(1.54g，21.1mmol，1.62mL，2.50当量)在甲苯(36.9mL)中的混合物滴加至三氯氧化磷(1.57g，10.2mmol，951uL，1.21当量)在甲苯(9.20mL)中的溶液中。混合物随后在25℃在氮气气氛搅拌3h。将混合物倒入碳酸钠(1.00M，55.2mL)中且用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取。合并的有机相浓缩以得到化合物5-溴-4-氯-2-环丙基-6-甲基-嘧啶(2.31g，4.51mmol，53.5％产率，48.4％纯度)，其为黄色油状物。LC-MS[M+3]：249.1.

将5-溴-4-氯-2-环丙基-6-甲基-嘧啶(2.31g，9.33mmol，1.00当量)、4-甲基苯磺酰肼(5.91g，31.7mmol，3.40当量)在氯仿(4.30mL)中的混合物在90℃在氮气气氛搅拌16h。将固体过滤且用二氯甲烷(20.0mL)冲洗以得到N'-(5-溴-2-环丙基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-苯磺酰肼(1.60g，4.02mmol，43.1％产率，99.8％纯度)，其为白色固体。LC-MS[M+3]：399.2.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝10.08(br s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，2.44(br s，3H)，2.37(s，3H)，2.05-1.83(m，1H)，1.05-0.90(m，2H)，0.87-0.75(m，2H)。

将N'-(5-溴-2-环丙基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-苯磺酰肼(1.60g，4.02mmol，1.00当量)和碳酸钠水溶液(0.57M，90.6mL，12.8当量)的混合物在90℃在氮气气氛搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯(50.0mL)稀释且分离有机相且浓缩以得到5-溴-2-环丙基-4-甲基-嘧啶(620mg，2.59mmol，64.6％产率，89.2％纯度)，其为棕色油状物。LC-MS[M+1]：213.2.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.49(s，1H)，2.56(s，3H)，2.25-2.08(m，1H)，1.19-0.99(m，4H)。

将5-溴-2-环丙基-4-甲基-嘧啶(580mg，2.43mmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(863mg，3.40mmol，1.40当量)、乙酸钾(715mg，7.28mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(88.8mg，121μmol，0.05当量)在二噁烷(5.00mL)中的混合物用氮气吹洗且随后在90℃在氮气气氛搅拌4h。残余物用水(3.00mL)稀释且用乙酸乙酯(2.00mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(2.00mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到残余物。粗物质通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯，100/1至10/1)以得到2-环丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(1.00g，1.92mmol，79.2％产率，50.0％纯度)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.73(s，1H)，2.62(s，3H)，2.27-2.14(m，1H)，1.34(s，12H)，1.18-1.13(m，2H)，1.07-1.01(m，2H)。

中间体D-4

第四示例性中间体D，中间体D-4，可用于合成式I化合物，其中R¹为取代有两个R⁴取代基的杂芳基。将钠(111mg，4.82mmol，1.00当量)在甲醇(772mg，24.1mmol，975.μL，5.00当量)中的混合物在25℃搅拌0.5h。向该溶液添加5-溴-2-氯-4-甲基-嘧啶(1.00g，4.82mmol，1.00当量)且将混合物在25℃搅拌2h。通过添加水(5mL)将反应淬灭。水相用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取且合并的有机相用盐水(10.0mL×3)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤且真空浓缩以得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基-嘧啶(500mg，2.46mmol，51.1％产率)，其为红色油状物。LCMS：[M+1]203.1.

在氮气下向5-溴-2-甲氧基-4-甲基-嘧啶(500mg，2.46mmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(813mg，3.20mmol，1.30当量)和乙酸钾(483mg，4.93mmol，2.00当量)在二噁烷(5.00mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(180mg，246μmol，0.10当量)。所得混合物在105℃搅拌2h。将混合物真空浓缩以得到粗物质，其通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯，1/0至1:1)以得到2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(150mg，539μmol，21.9％产率，90.0％纯度)，其为红色油状物。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δ＝8.69(s，1H)，4.03(s，3H)，2.65(s，3H)，1.38(s，12H)。

中间体D-5

第五示例性中间体D，中间体D-5，可用于合成式I化合物，其中R¹为取代有两个R⁴取代基的杂芳基。在0℃向异丙醇(869mg，14.5mmol，1.11mL，3.00当量)在THF(10.0mL)中的溶液中分批添加NaH(578mg，14.5mmol，60.0％纯度，3.00当量)。将混合物在0℃搅拌0.5h。在添加5-溴-2-氯-4-甲基-嘧啶(1.00g，4.82mmol，1.00当量)后将混合物在25℃搅拌3h。将混合物倒入水(20.00mL)中且水相用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(20.0mL×3)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以提供5-溴-2-异丙氧基-4-甲基-嘧啶(600mg，2.60mmol，53.9％产率)，其为黄色油状物。

向5-溴-2-异丙氧基-4-甲基-嘧啶(300mg，1.30mmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(429mg，1.69mmol，1.30当量)和乙酸钾(255mg，2.60mmol，2.00当量)在二噁烷(5.00mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(95.0mg，130μmol，0.10当量)。将混合物在105℃在氮气气氛搅拌2h。将混合物真空浓缩以提供粗物质，其通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯，1/1至二氯甲烷：甲醇，10/1)以得到2-异丙氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(60.0mg，216μmol，16.6％产率)，其为白色油状物。LCMS：[M+1]279.3.

中间体D-6

第六示例性中间体D，中间体D-6，可用于合成式I化合物，其中R¹为取代有两个R⁴取代基的芳基。向1-溴-4-氟-2-甲基-苯(1.00g，5.29mmol，1.00当量)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加NaSMe(869mg，5.29mmol，1.00当量)。将混合物在50℃搅拌12h。反应混合物用乙酸乙酯(50.0mL)稀释且有机层用盐水(40.0mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到1-溴-2-甲基-4-甲基硫基-苯(900mg，粗物质)，其为淡黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δ＝7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.35(s，3H)。

在0℃向1-溴-2-甲基-4-甲基硫基-苯(900mg，4.15mmol，1.00当量)在DCM(9.00mL)中的溶液中添加m-CPBA(1.43g，8.29mmol，2.00当量)。将反应混合物在25℃搅拌2h。反应混合物用DCM(20.0mL)稀释，用饱和碳酸钾水溶液(20.0mLx3)、盐水(20.0mLx2)洗涤，且有机相在减压下浓缩以得到残余物。粗物质通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯，1/0至3/1)以得到1-溴-2-甲基-4-甲基磺酰基-苯(370mg，1.41mmol，34.0％产率，95.0％纯度)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δ＝7.87(d，J＝1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，3.12(s，3H)，2.50(s，3H)。

将1-溴-2-甲基-4-甲基磺酰基-苯(170mg，648μmol，1.00当量)、乙酸钾(127mg，1.30mmol，2.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(47.4mg，64.8μmol，0.100当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(247mg，972μmol，1.50当量)在二噁烷(3.00mL)中的混合物用氮气吹洗。所得反应混合物在105℃搅拌1h。将混合物过滤且在减压下浓缩以得到残余物。粗物质通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯，5/1)以得到4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-甲基磺酰基-苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(110mg，338μmol，52.1％产率，90.9％纯度)，其为无色油状物。LCMS[M+1]：296.9.

中间体D-7

第七示例性中间体D，中间体D-7，可用于合成式I化合物，其中R¹为取代有R⁴取代基的芳基。向1-(4-溴苯基)乙酮(1.00g，5.02mmol，1.00当量)、吡咯烷(1.79g，25.1mmol，2.10mL，5.00当量)在甲醇(16.0mL)中的溶液中添加NaBH₃CN(347mg，5.53mmol，1.10当量)。将混合物在20℃搅拌24h。向该混合物添加水(4.00mL)且水相用乙酸乙酯(5.00mL)萃取。合并的有机相用盐水(2.00mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到1-[1-(4-溴苯基)乙基]吡咯烷(1.00g，3.93mmol，78.3％产率)，其为黄色油状物。

向1-[1-(4-溴苯基)乙基]吡咯烷(400mg，1.57mmol，1.00当量)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(799mg，3.15mmol，2.00当量)和乙酸钾(308mg，3.15mmol，2.00当量)在二噁烷(2.00mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(115mg，157μmol，0.100当量)。将反应混合物在105℃在氮气气氛搅拌2h。将混合物真空浓缩以得到残余物。粗物质通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯，1/0至1/1)以得到1-[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙基]吡咯烷(110mg)，其为红色油状物。

中间体D-8

第八示例性中间体D，中间体D-8，可用于合成式I化合物，其中R¹为取代有两个R⁴取代基的杂芳基。在0℃在氮气气氛将正丁基锂溶液(2.50M，1.80mL，1.00当量)经1分钟滴加至i-PrMgCl(2.00M，1.12mL，0.500当量)在THF(12mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌5分钟，然后添加5-溴-4-氯-2-甲氧基-吡啶(1.00g，4.50mmol，1.00当量)，然后将混合物在0℃搅拌45分钟。向该溶液添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(836mg，4.50mmol，917uL，1.00当量)且混合物再搅拌15分钟，然后在20℃搅拌3h。反应混合物在20℃通过添加饱和氯化铵水溶液(20.0mL)淬灭且用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到4-氯-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.00g，3.71mmol，82.5％产率)，其为灰色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.47(s，1H)，6.77(s，1H)，3.97(s，3H)，1.38(s，12H)。

中间体D-9

第九示例性中间体D，中间体D-9可用于合成式I化合物，其中R¹为取代有3个R⁴取代基的杂芳基。将3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(100mg，450μmol，1.00当量)、异丙基碘(306mg，1.80mmol，180uL，4.00当量)和碳酸铯(587mg，1.80mmol，4.00当量)在乙腈(3.00mL)中的混合物用氮气吹洗且随后在65℃搅拌4h。将混合物过滤且将溶剂真空去除以得到1-异丙基-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(100mg，368μmol，81.8％产率，97.3％纯度)，其为绿色油状物。LC-MS[M+1]：265.

中间体D-10

第十示例性中间体D，中间体D-10，可用于合成式I化合物，其中R¹为取代有两个R⁴取代基的杂芳基。将3-溴-6-氟-2-甲基-吡啶(1.00g，5.26mmol，1.00当量)和N-甲基哌嗪(685mg，6.84mmol，759μL，1.30当量)的混合物在110℃搅拌12h。将混合物用乙酸乙酯(50.0mL)稀释，用盐水(20.0mL×3)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以提供1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-4-甲基-哌嗪(1.10g，4.07mmol，77.4％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：272.1.

向1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-4-甲基-哌嗪(400mg，1.48mmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(752mg，2.96mmol，2.00当量)和乙酸钾(291mg，2.96mmol，2.00当量)在二噁烷(2.00mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(108mg，148μmol，0.100当量)。将反应在105℃在氮气气氛搅拌2h。将混合物真空浓缩以得到残余物。粗物质通过prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)以得到化合物1-甲基-4-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(210mg，662μmol，44.7％产率)，其为棕色油状物。LCMS[M+1]：318.3.

中间体D-11

第11示例性中间体D，中间体D-11，可用于合成式I化合物，其中R¹为取代有3个R⁴取代基的杂芳基。向3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(100mg，450μmol，1.00当量)、(2S)-2-甲基氧杂环丙烷(392mg，6.75mmol，473μL，15.0当量)的溶液添加碳酸铯(29.3mg，90.1μmol，0.20当量)。将反应混合物在50℃搅拌16h且随后真空浓缩以得到残余物。粗残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚：乙酸乙酯＝1:1)以得到(2S)-1-[3，5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇(56.0mg，44.4％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]：281.3.

中间体D-12

第12示例性中间体D，中间体D-12，可用于合成式I化合物，其中R¹为取代有两个R⁴取代基的芳基。向4-溴-3-氯-苯甲酸(300mg，1.27mmol，1.00当量)、DIEA(490mg，3.79mmol，660μL，3.00当量)和N,N-二甲基胺(2.00M在THF中，1.27mL，2.00当量)在DMF(3.00mL)中的溶液中添加HATU(727mg，1.91mmol，1.50当量)。将混合物在室温搅拌2h且反应混合物随后通过添加水(15.0mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用水洗涤(30.0mL)且浓缩以提供粗混合物。所得残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1)以得到4-溴-3-氯-N,N-二甲基-苯甲酰胺(430mg，983μmol，77.0％产率，60.0％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]：264.0.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.99(s，3H)。

向4-溴-3-氯-N,N-二甲基-苯甲酰胺(150mg，343μmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(870mg，3.43mmol，10.0当量)和乙酸钾(67.0mg，683μmol，2.00当量)在二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(24.0mg，34.2μmol，0.10当量)。将容器用氮气吹洗且将混合物在100℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温且通过硅藻土垫过滤。通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到[2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸(200mg)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：228.0.

中间体D-13

第13示例性中间体D，中间体D-13，可用于合成式I化合物，其中R¹为取代有两个R⁴取代基的芳基。将4-溴-3-甲基-苯甲醛(500mg，2.51mmol，1.00当量)和N,N-二甲基胺(2M在THF中，6.3mL，12.6mmol，5.00当量)在甲醇(10.0mL)中的混合物在40℃搅拌30分钟。随后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.60g，7.54mmol，3.00当量)且将混合物再搅拌3h。溶液在减压下浓缩以得到残余物。粗残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1然后二氯甲烷/甲醇＝20/1至10/1)以得到1-(4-溴-3-甲基-苯基)-N,N-二甲基-甲胺(570mg)，其为棕色油状物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝1.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，3.96(s，2H)，2.63(s，6H)，2.42(s，3H)。

将1-(4-溴-3-甲基-苯基)-N,N-二甲基-甲胺(470mg，2.06mmol，1.00当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(785mg，3.09mmol，1.50当量)、乙酸钾(404mg，4.12mmol，2.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(151mg，206μmol，0.100当量)在二噁烷(8.00mL)中的混合物用氮气吹洗且在105℃搅拌2h。混合物在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1至10/1)以得到N,N-二甲基-1-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲胺(70.0mg，185μmol，8.99％产率，72.8％纯度)，其为棕色油状物。LCMS[M+1]：275.6.

中间体D-14

第十四示例性中间体D，中间体D-14，可用于合成式I化合物，其中R¹为取代有一个R⁴取代基的芳基。向4-溴苯磺酰氯(200mg，783μmol，1.00当量)在THF(2.00mL)中的溶液中添加氨(7N于MeOH中，224μL，1.57mmol，2.00当量)。将反应混合物在25℃搅拌30分钟。将混合物真空浓缩以提供残余物，将其倒入水(10.0mL)中。水相用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取且合并的有机相用盐水(3.00mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以得到4-溴苯磺酰胺(180mg，762μmol，97.4％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.82-7.72(m，4H)，7.46(s，2H)。

在氮气气氛向4-溴苯磺酰胺(100mg，424μmol，1.00当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(129mg，508μmol，1.20当量)在DMSO(2.00mL)中的溶液中添加乙酸钾(83.1mg，847μmol，2.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(31.0mg，42.4μmol，0.10当量)。将混合物在80℃搅拌3h且随后真空浓缩以得到残余物。将残余物倒入水(10.0mL)且水相用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(5.00mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(95.0mg，336μmol，79.2％产率)，其为红色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.96-7.88(m，4H)，7.26(s，2H)，1.35(s，12H)。

中间体D-15

在0℃向2-甲氧基乙醇(236mg，3.10mmol，245μL，1.50当量)在四氢呋喃(2.00mL)中的溶液中分批添加氢化钠(99.3mg，60.0％，2.48mmol，1.20当量)。将混合物在该温度搅拌45分钟，然后在室温滴加5-溴-2-氯-嘧啶(400mg，2.07mmol，1.00当量)。所得混合物再搅拌4h。将混合物过滤且真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)以得到5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(150mg，644μmol，31.1％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.54(s，2H)，4.42-4.37(m，2H)，3.68-3.62(m，2H)，3.30(s，3H)。

将5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(150mg，644μmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(327mg，1.29mmol，2.00当量)、乙酸钾(126mg，1.29mmol，2.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(47.1mg，64.4μmol，0.10当量)在二噁烷(1.00mL)中的混合物用氮气吹洗在100℃搅拌2h。将反应过滤且真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(130mg，464μmol，72.1％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.83-8.79(m，2H)，4.61-4.54(m，2H)，3.82-3.76(m，2H)，3.44(s，3H)，1.36(s，12H)。

中间体D-16

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向乙二醇(310mg，5.00mmol，280μL，2.00当量)、5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲醛(500mg，2.50mmol，1.00当量)在甲苯(20.0mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(47.6mg，250μmol，0.10当量)。将混合物在110℃搅拌12h且随后真空浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5:1)以得到5-溴-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-甲基吡啶(320mg，1.24mmol，49.6％产率)，其为无色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.64(s，1H)，7.42(s，1H)，5.80(s，1H)，4.19-4.14(m，2H)，4.10-4.05(m，2H)，2.42(s，3H)。

在-78℃在氮气气氛向5-溴-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-甲基吡啶(300mg，1.23mmol，1.00当量)在***(20.0mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M，737μL，1.50当量)。将混合物在-78℃搅拌0.5h，然后添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(457mg，2.46mmol，501μL，2.00当量)。将混合物温热至0℃且再搅拌1.5h。将混合物用水(15.0mL)淬灭且所得混合物用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(150mg，粗物质)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]：292.15.

中间体D-17

将多聚甲醛(350mg，3.63mmol，2.20当量)在甲醇(1.00mL)中的混合物在60℃搅拌1h，然后冷却至40℃。向该混合物添加AcOH(1滴)和6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(350mg，1.65mmol，1.00当量)，然后添加NaCNBH₃(114mg，1.82mmol，1.1当量)。将混合物在40℃搅拌1h且随后过滤且真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)以得到6-溴-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉(360mg，1.59mmol，96.5％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.32(s，1H)，7.28(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.75-2.72(m，2H)，2.46(s，3H)。

将6-溴-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉(220mg，973μmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(494mg，1.95mmol，2.00当量)、乙酸钾(191mg，1.95mmol，2.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(71.2mg，97.3μmol，0.10当量)在二噁烷(3.00mL)中的混合物用氮气吹洗且随后在100℃搅拌2h。将混合物过滤且真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)以得到2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉(150mg，粗物质)，其为白色固体。

中间体D-18

向6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(400mg，1.89mmol，1.00当量)在四氢呋喃(2.00mL)中的溶液中添加Boc₂O(617mg，2.83mmol，1.50当量)和二甲基氨基吡啶(46.1mg，377μmol，0.20当量)。将混合物在25℃搅拌3h且随后过滤且真空浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1)以得到6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(150mg，480μmol，25.5％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.38-7.32(m，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，4.52(br s，2H)，3.64(br t，J＝6.0Hz，2H)，2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，1.51(s，9H)。

将6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(140mg，448μmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(228mg，897μmol，2.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(32.8mg，44.8μmol，0.10当量)、乙酸钾(88.0mg，897μmol，2.00当量)在二噁烷(1.00mL)中的混合物用氮气吹洗且随后在100℃搅拌2h。将混合物过滤且真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)以得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(100mg，278μmol，62.1％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.58-7.54(m，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(br s，2H)，3.65(br t，J＝6.0Hz，2H)，2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，1.35(s，12H)，1.19(br s，1H)，1.22(s，9H)。

中间体D-19

将多聚甲醛(133mg，4.42mmol，122μL，10.0当量)和甲醇(1.00mL)的混合物在60℃搅拌1h，然后冷却至0℃。向该混合物添加乙酸(52.5mg，874μmol，0.05mL，1.98当量)和2-(4-溴苯基)吡咯烷(100mg，442μmol，1.00当量)。将混合物在室温搅拌1h，然后添加氰基硼氢化钠(83.4mg，1.33mmol，3.00当量)且再搅拌1小时。将混合物过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)以得到2-(4-溴苯基)-1-甲基-吡咯烷(100mg，413μmol，93.3％产率，99.1％纯度)，其为白色固体。LC-MS[M+1]：240.1.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.48-7.41(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，3.33-3.14(m，1H)，3.02(t，J＝8.4Hz，1H)，2.29(q，J＝9.2Hz，1H)，2.16(s，3H)，2.06-1.89(m，1H)，1.86-1.77(m，1H)，1.76-1.69(m，2H)。

将2-(4-溴苯基)-1-甲基-吡咯烷(48.0mg，200μmol，1.00当量)、二(频哪醇合)二硼(76.1mg，300μmol，1.50当量)、乙酸钾(58.9mg，600μmol，3.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(14.6mg，20.0μmol，0.10当量)在二噁烷(1.00mL)中的混合物用氮气吹洗，然后在90℃搅拌2h。将混合物过滤且在减压下浓缩以提供残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)以得到1-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷(23.0mg，73.3μmol，36.7％产率，91.5％纯度)，其为白色固体。LC-MS[M+1]：288.0.

中间体D-20

将2-(4-溴苯基)吡咯烷(50.0mg，221μmol，1.00当量)、一缩二碳酸二叔丁基酯(57.9mg，265μmol，1.20当量)和二甲基氨基吡啶(2.70mg，22.1μmol，0.10当量)在四氢呋喃(1.00mL)中的混合物用氮气吹洗，然后在25℃搅拌2h。将混合物过滤且在减压下浓缩。所得残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)以得到2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(55.0mg，163μmol，73.6％产率，96.5％纯度)，其为黄色油状物。LC-MS[M-55]：272.1.

将2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(46.6mg，138μmol，1.00当量)、二(频哪醇合)二硼(52.5mg，207μmol，1.50当量)、乙酸钾(40.6mg，414μmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(10.1mg，13.8μmol，0.10当量)在二噁烷(1.00mL)中的混合物用氮气吹洗，然后在90℃搅拌2h。将混合物过滤且在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)以得到2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45.0mg，102μmol，74.3％产率，85.0％纯度)，其为黄色固体。LC-MS[M-55]：318.2.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.75(br d，J＝7.6Hz，2H)，7.17(br d，J＝7.6Hz，2H)，4.80(br s，1H)，3.63(br s，2H)，2.32(br s，1H)，1.98-1.75(m，3H)，1.58(s，9H)，1.35(brs，12H)。

中间体D-21

在室温向1-(4-溴苯基)-4-氯-丁-1-酮(1.00g，3.82mmol，1.00当量)在甲醇(13.0mL)中的溶液中分批添加NaBH₄(300mg，7.93mmol，2.07当量)。混合物在室温搅拌2h且随后通过添加水(10.0mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释且有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到粗产物1-(4-溴苯基)-4-氯-丁-1-醇(1.00g，3.79mmol，99.2％产率)，其为淡黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，4.71(brt，J＝6.0Hz，1H)，3.54(s，2H)，2.01-1.72(m，4H)。

将1-(4-溴苯基)-4-氯-丁-1-醇(500mg，1.90mmol，1.00当量)和t-BuOK(1.0M在THF中，1.90mL，1.00当量)的溶液在室温搅拌2h。该反应用水淬灭且用醚(2×20.0ml)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供2-(4-溴苯基)四氢呋喃(420mg，1.85mmol，97.5％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃₎δ＝7.49-7.42(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，4.85(t，J＝7.2Hz，1H)，4.13-4.05(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，2.06-1.95(m，2H)，1.80-1.70(m，1H)。

向2-(4-溴苯基)四氢呋喃(150mg，661μmol，1.00当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(252mg，992μmol，1.50当量)、乙酸钾(195mg，1.99mmol，3.01当量)在二噁烷(5.00mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(48.3mg，66.0μmol，0.10当量)。将混合物在105℃搅拌1h，冷却至室温且通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩以得到残余物，其通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)以得到4,4,5,5-四甲基-2-(4-四氢呋喃-2-基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(240mg，639μmol，96.8％产率，73％纯度)，其为无色油状物。LCMS[M+1]：275.1.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝7.6Hz，2H)，4.92(t，J＝7.2Hz，1H)，4.17-4.06(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，2.41-2.27(m，1H)，2.09-1.91(m，2H)，1.85-1.73(m，1H)，1.35(s，12H)。

中间体D-22

向2-(4-溴苯基)乙胺(200mg，1.0mmol，155μL，1.00当量)在***(300mg，9.99mmol，275μL，10.0当量)中的冷却溶液添加HCOOH(5.00mL)且溶液在110℃在氮气下搅拌16h。将反应混合物浓缩以得到残余物。向残余物添加HCl(3N，1.00mL)且将混合物用乙酸乙酯(310mL)洗涤。水相用NaOH(10N，1.00mL)碱化至pH＝14，然后用乙酸乙酯(3×15.0mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×15.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩以得到2-(4-溴苯基)-N,N-二甲基-乙胺(200mg，877μmol，87.7％产率)，其为无色油状物。

1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，2.73(d，J＝8.4Hz，2H)，2.56-2.48(m，2H)，2.29(s，6H)。

将2-(4-溴苯基)-N,N-二甲基-乙胺(160mg，701μmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(268mg，1.06mmol，1.50当量)、Pd(dppf)Cl₂(51.2mg，70.0μmol，0.10当量)、乙酸钾(206mg，2.10mmol，3.00当量)在二噁烷(8.00mL)中的混合物用氮气吹洗且在100℃搅拌1h。将混合物浓缩以得到残余物，其通过prep-TLC纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到N,N-二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙胺(350mg，粗物质)，其为黑色油状物。LCMS[M+1]：276.2.

中间体D-23

向1-溴-4-碘-苯(200mg，707μmol，1.00当量)、亚磷酸二乙酯(97.6mg，707μmol，91.2μL，1.00当量)在四氢呋喃(2.00mL)中的溶液中添加Pd(OAc)₂(4.76mg，21.2μmol，0.03当量)、乙酸钾(9.02mg，91.9μmol，0.13当量)、DPPF(23.5mg，42.4μmol，0.06当量)和三乙胺(107mg，1.06mmol，147μL，1.50当量)。将容器用氮气吹洗且在68℃搅拌1h。将混合物真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到1-溴-4-二乙氧基磷酰基-苯(110mg，341μmol，48.2％产率，90.8％纯度)，其为红色固体。LCMS[M+3]：294.9.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.73-7.57(m，4H)，4.22-3.99(m，4H)，1.32(t，J＝7.2Hz，6H)。

在氮气气氛向1-溴-4-二乙氧基磷酰基-苯(100mg，341μmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(104mg，409μmol，1.20当量)在二噁烷(2.00mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(24.9mg，34.1μmol，0.10当量)和乙酸钾(67.0mg，682umol，2.00当量)。将混合物在100℃搅拌2h且随后真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到2-(4-二乙氧基磷酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(55.0mg，162μmol，47.4％产率)，其为红色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.93-7.87(m，2H)，7.85-7.76(m，2H)，4.21-4.01(m，4H)，1.36(s，12H)，1.32(t，J＝7.2Hz，6H)。

中间体D-24

向2-(4-溴-3-甲基-苯基)吡咯烷(500mg，2.08mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5.00mL)中的溶液中添加Boc₂O(1.05g，4.79mmol，1.10mL，2.30当量)和二甲基氨基吡啶(25.4mg，208μmol，0.10当量)。将混合物在25℃搅拌1h且随后过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至20/1)以得到2-(4-溴-3-甲基-苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，84.7％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.46(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝1.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，4.73(br s，1H)，3.65-3.51(m，2H)，2.37(s，3H)，2.34-2.27(m，1H)，1.93-1.82(m，2H)，1.82-1.73(m，1H)，1.45(br s，3H)，1.24-1.13(m，6H)。

将4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(268mg，1.06mmol，1.20当量)、2-(4-溴-3-甲基-苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，882μmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(64.1mg，88.2μmol，0.10当量)和乙酸钾(173mg，1.76mmol，2.00当量)在二噁烷(3.00mL)中的混合物用氮气吹洗，然后将混合物在100℃搅拌1.5h。将反应混合物过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)以得到2-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(260mg，76.1％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.68(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.0-6.94(m，2H)，4.98-4.66(m，1H)，3.61(br s，2H)，2.52(s，3H)，2.36(br s，1H)，1.93-1.76(m，3H)，1.35(br s，12H)，1.29-1.25(m 3H)，1.21(br s，6H)。

中间体D-25

向4-溴-3-甲基-苯甲醛(2.00g，10.1mmol，1.00当量)在甲苯(100mL)中的溶液中添加TsOH-H₂O(191mg，1.00mmol，0.10当量)和乙二醇(1.25g，20.1mmol，1.12mL，2.00当量)。将混合物在130℃搅拌12h，然后冷却至室温。将pH用DMAP调节至9，然后真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(中性Al₂O₃，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至100/1)以得到2-(4-溴-3-甲基-苯基)-1,3-二氧戊环(2.30g，9.46mmol，94.2％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝1.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.15-4.08(m，2H)，4.08-4.00(m，2H)，2.42(s，3H)。

将2-(4-溴-3-甲基-苯基)-1,3-二氧戊环(2.50g，10.3mmol，1.00当量)、Pin₂B₂(3.39g，13.4mmol，1.30当量)、KOAc(2.02g，20.6mmol，2.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(376mg，514umol，0.05当量)在二噁烷(30.0mL)中的混合物用N₂吹洗，然后在100℃搅拌6h。将混合物过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(中性Al₂O₃，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)以得到2-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.60g，8.96mmol，87.1％产率)，其为绿色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，2H)，5.81(s，1H)，4.15-4.08(m，2H)，4.07-4.01(m，2H)，2.56(s，3H)，1.35(s，12H)。

中间体D-26

/>

将N-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，347μmol，1.00当量)、Pin₂B₂(176mg，694μmol，2.00当量)、KOAc(68.1mg，694μmol，2.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(25.4mg，34.7μmol，0.10当量)在二噁烷(2.00mL)中的混合物用N₂吹洗，然后在100℃搅拌2h。将反应混合物过滤且真空浓缩以得到[2-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]嘧啶-5-基]硼酸(100mg，粗物质)，其为红色油状物。LCMS[M-55]：198.1.

中间体D-27

将6-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(150mg，664μmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(253mg，996μmol，1.50当量)、Pd(dppf)Cl₂(48.55mg，66.35μmol，0.10当量)、乙酸钾(195mg，1.99mmol，3.00当量)在二噁烷(5.00mL)中的混合物用氮气吹洗，然后在95℃搅拌2h。将反应混合物冷却且通过硅藻土垫过滤且将滤液浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)以得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(180mg，659μmol，99.32％产率)，其为灰白色固体。LCMS[M+1]：274.1.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，6.04(s，1H)，3.57(dt，J＝2.8，6.4Hz，2H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，1.37(s，12H)。

中间体D-28

在0℃向NaH(79.1mg，60％，1.98mmol，2.00当量)在DMF(3.00mL)中的悬浮液滴加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(270mg，989μmol，1.00当量)在DMF中的溶液。将混合物在该温度再搅拌30分钟，然后滴加CH₃I(1.40g，9.89mmol，615μL，10.0当量)在0℃。将混合物温热至室温且搅拌3h。将反应通过添加20.0mL水淬灭，然后用***(3×30.0mL)萃取。合并的有机层用水洗涤(50.0mL)，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(300mg，粗物质)，其为黑色油状物。LCMS[M+1]：288.1.

¹H NMR(400MHz，CHCl₃-d)δ＝8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，3.16(s，3H)，3.01(t，J＝6.8Hz，2H)，1.36(s，12H)。

中间体D-29

将5-溴-2-(溴甲基)苄腈(100mg，364μmol，1.00当量)、二异丙基乙基胺(141mg，1.09mmol，190μL，3.00当量)和二甲基胺(2.00M，1.82mL，10.0当量)在二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物在室温搅拌3h。反应混合物用水5.00mL稀释且用乙酸乙酯(5.00mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(3.00mL×3)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)以得到5-溴-2-[(二甲基氨基)甲基]苄腈(50.0mg，209μmol，57.5％产率)，其为黄色油状物。LC-MS[M+1]：239.2.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，3.59(s，2H)，1.59(br s，6H)。

将5-溴-2-[(二甲基氨基)甲基]苄腈(30.0mg，125μmol，1.00当量)、二(频哪醇合)二硼(63.7mg，251μmol，2.00当量)、乙酸钾(36.9mg，376μmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(3.07mg，3.76μmol，0.03当量)在二噁烷(1.00mL)中的混合物用氮气吹洗，然后在90℃搅拌4h。将混合物过滤且在减压下浓缩以得到粗产物2-[(二甲基氨基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(40.0mg)，其为黑色油状物，将其用于下一步而不用进一步纯化。

中间体D-30

向Ir(COD)₂(OMe)₂(5.00mg，7.54μmol，0.02当量)和4，4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷(68.5mg，535μmol，77.7μL，1.50当量)在正戊烷(0.50mL)中的溶液中添加4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(5.00mg，18.6μmol，0.05当量)且将混合物在25℃搅拌20分钟。向该混合物添加1-甲基吡唑-3-甲酸甲酯(50.0mg，357μmol，1.00当量)在正戊烷(0.50mL)和THF(0.50mL)中的溶液且将混合物在25℃搅拌24h。混合物在乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)之间分配。有机相用无水硫酸钠干燥且浓缩以得到粗产物1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(50.0mg，113μmol，31.6％产率，60.0％纯度)，其为黑色油状物.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.28(s，1H)，4.15(s，3H)，3.93(s，3H)，1.35(s，12H)。

中间体D-31

/>

向4-溴-N，N，3-三甲基-苯甲酰胺(500mg，2.07mmol，1.00当量)在THF(5.00mL)中的溶液中添加四氘代铝化锂(235mg，6.20mmol，3.00当量)。将混合物在0℃搅拌1.5h且随后温热至室温且再搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃且用THF(10.0mL)稀释。反应在0℃通过滴加氧化氘(0.24mL)、氧化氘(0.24mL)中的15％NaOD溶液，且最后滴加氧化氘(0.72mL)淬灭。将混合物在室温搅拌10分钟，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝50/1至20/1)以得到1-(4-溴-3-甲基-苯基)-1，1-二氘代-N,N-二甲基-甲胺(220mg，粗物质)，其为棕色油状物。LCMS[M+1]：232.1.

中间体D-32

在0℃向4-溴-3-甲基-苯胺(4.00g，21.5mmol，1.00当量)在浓硫酸(40.0mL)和水(40.0mL)中的溶液中添加亚硝酸钠(1.62g，23.4mmol，1.09当量)且将混合物搅拌90分钟。随后，在5℃将硫氰酸钾(2.82g，29.0mmol，2.82mL，1.35当量)在水(16.0mL)中的溶液和硫代氰化铜(6.80g，55.9mmol，2.60当量)然后添加至悬浮液。在5℃搅拌2h后，混合物在室温搅拌10h。将混合物过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚)以得到(4-溴-3-甲基-苯基)硫氰酸酯(2.00g，8.77mmol，40.8％产率)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，2.36(s，3H)。

将(4-溴-3-甲基-苯基)硫氰酸酯(500mg，2.19mmol，1.00当量)、三甲基(三氟甲基)甲硅烷(1.00g，7.04mmol，3.21当量)和氟化四丁铵(1.00M，701μL，0.32当量)在四氢呋喃(1.00mL)中的混合物在室温搅拌4h。将混合物过滤且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚)以得到1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基硫烷基)苯(450mg，1.66mmol，75.7％产率)，其为无色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，2.44(s，3H)。

将1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基硫基)苯(450mg，1.66mmol，1.00当量)和间-氯过苯甲酸(2.02g，85.0％，9.96mmol，6.00当量)在氯仿(10.0mL)中的混合物在室温搅拌2h。将混合物加热至60℃且再搅拌10h。将混合物用饱和碳酸氢钠(15.0mL)稀释且用二氯甲烷(5.00mL×3)萃取。合并的有机相用亚硫酸钠(5.00mL)、盐水(5.00mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在压力下浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚)以得到1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯(400mg，1.32mmol，79.5％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz 1H)，7.71(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，2.55(s，3H)。

将1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯(100mg，330μmol，1.00当量)、二(频哪醇合)二硼(168mg，660μmol，2.00当量)、乙酸钾(97.1mg，990μmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(24.1mg，33.0μmol，0.10当量)在二噁烷(2.00mL)中的混合物用氮气吹洗，然后在90℃搅拌2h。将混合物过滤且在减压下浓缩以得到4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(200mg，粗物质)，其为黑色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。

中间体D-33

在-78℃向二异丙基胺(243mg，2.40mmol，339μL，1.30当量)在THF(4.00mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.50M，961uL，1.30当量)，然后将反应在-78℃搅拌30mins。添加1-环丙基吡唑(200mg，1.85mmol，1.00当量)且将反应在-78℃搅拌1h。滴加三丁基(氯)锡烷(602mg，1.85mmol，498uL，1.00当量)且将反应在-78℃在搅拌30分钟。反应混合物在乙酸乙酯(5.00mL)和饱和氯化铵(5.00mL)之间分配。分离有机相，用盐水(5.00mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到三丁基-(2-环丙基吡唑-3-基)锡烷(1.00g，粗物质)，其为无色油状物将其用于下一步而不用进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.51(d，J＝1.6Hz，1H)，6.32(d，J＝1.6Hz，1H)，3.54-3.49(m，1H)，1.61-1.50(m，6H)，1.37-1.31(m，6H)，1.21-1.13(m，6H)，0.97-0.89(m，13H)。

中间体D-34

向4-氯哒嗪-3-醇(300mg，2.30mmol，1.00当量)和碘甲烷(3.26g，23.0mmol，1.43mL，10.0当量)在二噁烷(6.00mL)中的溶液中添加氧化银(533mg，2.30mmol，1.00当量)。将混合物在60℃搅拌5h。将混合物过滤且真空浓缩以提供残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到4-氯-2-甲基-哒嗪-3-酮(110mg，761μmol，33.1％产率)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.87(d，J＝4.4Hz，1H)，7.78(d，J＝4.4Hz，1H)，3.72(s，3H)。

在氮气下向4-氯-2-甲基-哒嗪-3-酮(110mg，761μmol，1.00当量)和六甲基二锡(998mg，3.04mmol，631μL，4.00当量)在二噁烷(2.00mL)中的溶液中添加Pd(PPh₃)₄(87.93mg，76.09μmol，0.10当量)。将混合物在110℃搅拌2h且随后过滤且真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到2-甲基-4-三甲基甲锡烷基-哒嗪-3-酮(130mg，476μmol，62.6％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.79(d，J＝3.6Hz，1H)，7.51(d，J＝3.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，0.32(s，9H)。

中间体D-35

在-65℃向2,5-二溴-3-氟-吡啶(0.50g，1.96mmol，1.00当量)在THF(10.0mL)中的滴加中添加n-BuLi(2.50M，1.18mL，1.50当量)。将混合物在-65℃搅拌0.5h，然后一次性添加N-异丙基丙-2-胺(397mg，3.92mmol，554μL，2.00当量)且在该温度再搅拌30分钟。向该混合物添加碘甲烷(334mg，2.35mmol，147μL，1.20当量)且将混合物在-65℃搅拌1h。反应混合物通过添加饱和aq NH₄Cl(10.0mL)淬灭且所得混合物用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30.0mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到粗残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(酸性条件)以得到2,5-二溴-3-氟-4-甲基-吡啶(300mg，1.12mmol，56.9％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：269.7.

在-65℃向2,5-二溴-3-氟-4-甲基-吡啶(0.80g，2.97mmol，1.00当量)在THF(10.0mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，1.19mL，1.00当量)且所得混合物搅拌0.5h，然后滴加DMF(326mg，4.46mmol，343μL，1.50当量)。在-65℃再搅拌30分钟后反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(5.00mL)淬灭且所得混合物用乙酸乙酯(30.0mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(30.0mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到粗残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至100/1)以得到5-溴-3-氟-4-甲基-吡啶-2-甲醛(300mg，1.38mmol，46.3％产率)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝10.20(d，J＝0.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，2.48(d，J＝2.4Hz，3H)。

向5-溴-3-氟-4-甲基-吡啶-2-甲醛(300mg，1.38mmol，1.00当量)在甲苯(10.0mL)中的溶液中添加TsOH-H₂O(26.2mg，138μmol，0.10当量)和乙二醇(171mg，2.75mmol，14μL，2.00当量)。将混合物在120℃搅拌2h。反应混合物在减压下浓缩以提供粗残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至100/1)以得到5-溴-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-3-氟-4-甲基-吡啶(250mg，954μmol，69.3％产率)，其为无色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.49(s，1H)，6.13(s，1H)，4.32-4.20(m，2H)，4.14-4.04(m，2H)，2.39(d，J＝2.4Hz，3H)。

在-70℃向5-溴-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-3-氟-4-甲基-吡啶(450mg，1.72mmol，1.00当量)在Et₂O(10.0mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，756μL，1.10当量)。将混合物在-70℃搅拌0.5h且随后添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(639mg，3.43mmol，701μL，2.00当量)。将混合物在-70℃搅拌1h且用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭。将混合物用DCM(30mL×3)萃取且合并的有机相用盐水(50.0mL×2)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到粗固体。粗物质通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到[6-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-氟-4-甲基-3-吡啶基]硼酸(220mg，940μmol，54.8％产率，97.0％纯度)，其为淡黄色油状物。LCMS[M+1]：228.0.

中间体D-36

向3-苯基吗啉(500mg，3.06mmol，1.00当量)在四氢呋喃(5.00mL)中的溶液中添加三乙胺(512μL，3.68mmol，1.20当量)和一缩二碳酸二叔丁基酯(669mg，3.06mmol，704μL，1.00eq.)。将混合物在20℃搅拌1h。混合物在减压下浓缩以得到残余物(1.30g，粗物质)，将其直接用于下一步。

向3-苯基吗啉-4-甲酸叔丁酯(580mg，2.20mmol，1.00当量)在二氯甲烷(6.00mL)中的溶液中添加苯基-λ³-碘烷二基(iodanediyl)二(2,2,2-三氟乙酸酯)(1.04g，2.42mmol，1.10当量)和碘(559mg，2.20mmol，444uL，1.00当量)。将反应混合物在20℃搅拌2h。将混合物用碳酸氢钠溶液(20.0mL)稀释且用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取。合并的有机层用饱和硫代硫酸钠溶液(20.0mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)以得到3-(4-碘苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(260mg，668μmol，30.3％产率)，其为白色油状物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.73(br d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(br d，J＝8.0Hz，2H)，4.92(br s，1H)，4.20(br d，J＝12.0Hz，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.76-3.65(m，2H)，3.50-3.40(m，1H)，3.04-2.93(m，1H)，1.39(s，9H)。

将3-(4-碘苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(260mg，668μmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(254mg，1.00mmol，1.50当量)、乙酸钾(131mg，1.34mmol，2.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(48.9mg，66.8μmol，0.10当量)在二噁烷(2.00mL)中的混合物吹洗且随后在100℃在氮气气氛搅拌2h。将混合物过滤且减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)以得到3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，257umol，38.5％产率)，其为白色油状物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝7.6Hz，2H)，4.98(br s，1H)，4.29-4.23(m，1H)，3.86-3.66(m，3H)，3.51-3.42(m，1H)，3.07-2.96(m，1H)，1.41-1.38(m，9H)，1.30(s，12H)。

中间体D-37–D-38

中间体D36–D38的表征

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以下实施例用于阐明本发明的某些进一步的实施方案且不用来限制本发明的范围。

实施例1

8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸

将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(0.100g，230μmol，1.00当量)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(81.6mg，368μmol，1.60当量)、碳酸氢钠(77.2mg，919μmol，4.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(16.8mg，23.0μmol，0.100当量)在二噁烷(2.10mL)和水(0.700mL)中的混合物用氮气吹洗三次。随后，将混合物在105℃在氮气气氛搅拌1h。将反应混合物过滤且真空浓缩。粗物质通过prep-TLC纯化(SiO₂，PE：EA＝2:3)以得到8-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(60.0mg，47.9％产率，82.6％纯度)，其为橙色固体。LC-MS：[M+1]450.9.

向8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(55.0mg，101μmol，1.00当量)在甲醇(2.00mL)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(1.00M，303μL，3.00当量)。所得混合物在60℃搅拌0.5h。将混合物过滤且真空去除大部分的甲醇。残余物用2.00M aq盐酸调节至pH 4且将沉淀过滤且真空干燥。粗产物用甲醇(2.00mL)冲洗且真空干燥以得到8-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(19.7mg，44.2％产率，95.5％纯度)，其为黄色固体。LC-MS：[M+1]423.0.

¹H NMR(400MHz，MeOD)δ＝8.63(s，1H)，7.80(s，1H)，6.92-6.82(m，1H)，6.65(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.83(s，2H)，4.59(t，J＝8.8Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.39(t，J＝8.8Hz，2H)，2.28(s，3H)。

实施例2

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸

向8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(50.0mg，115μmol，1.00当量)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(37.8mg，172μmol，1.50当量)在二噁烷(3.00mL)中的溶液中添加水(1.00mL)，然后添加Pd(dppf)Cl₂(8.41mg，11.5μmol，0.100当量)和碳酸氢钠(29.0mg，345μmol，3.00当量)。将反应混合物在105℃在氮气下搅拌1h。将混合物冷却至25℃且过滤。将滤液真空浓缩以提供残余物。粗物质通过prep-TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(40.0mg，75.0％产率，96.4％纯度)，其为棕色固体。

向5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(40.0mg，86.2μmol，1.00当量)在甲醇(4.00mL)和水(1.00mL)中的溶液中添加氢氧化钠(10.3mg，258μmol，3.00当量)。将反应混合物在55℃搅拌20分钟。将混合物真空浓缩以去除大部分的甲醇且将pH用盐酸水溶液(1.00M，0.500mL)调节至～6。所得悬浮液过滤且将滤饼真空干燥以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(18.1mg，48.0％产率，95.7％纯度)，其为白色固体。LCMS：[M+1]420.2.

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.74(dd，J＝1.2，6.0Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.50(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝6.4，8.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，6.91-6.83(m，1H)，6.66(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.60(t，J＝8.8Hz，2H)，3.43(t，J＝8.8Hz，2H)，2.68(s，3H)。

实施例3

5-(((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸

将8-溴-5-(((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(120mg，274μmol，1.00当量)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(120mg，548μmol，2.00当量)、碳酸氢钠(69.0mg，822μmol，32.0μL，3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(22.4mg，27.4μmol，0.100当量)在二噁烷(3.00mL)和水(0.600mL)中的混合物用氮气吹洗且在105℃在氮气气氛搅拌1h。将混合物减压浓缩以得到残余物。粗物质通过prep-TLC纯化(DCM/甲醇＝20/1)以得到5-(((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(100mg，78.9％产率，96.3％纯度)，其为棕色固体。LCMS[M+1]：446.2.

向5-(((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(100mg，216μmol，1.00当量)在甲醇(4.00mL)和水(1.00mL)中的溶液中添加氢氧化钠(17.3mg，432μmol，2.00当量)。所得混合物在25℃搅拌0.5h。将反应混合物减压浓缩，添加水(2ml)，且将pH用盐酸水溶液(1.00M)调节至5。将沉淀过滤以提供粗物质(80mg)，其为棕色固体。粗物质通过prep-HPLC纯化(柱：Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：12％-42％，10min)以得到5-(((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(10.0mg，99.7％纯度)，其为灰色固体。LCMS[M+1]：418.1.

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.74(dd，J＝1.6，5.6Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.56(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝6.0，7.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝3.6，8.8Hz，1H)，7.15-7.08(m，2H)，5.13(s，2H)，2.67(s，3H)。

实施例4

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸

将4-甲基-1H-咪唑(102mg，1.24mmol，4.40当量)、8-溴-5-[叔丁氧基羰基-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基]氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(160mg，282μmol，1.00当量)、Pd₂(dba)₃(25.9mg，28.2μmol，0.10当量)、二叔丁基-[2,3，4，5-四甲基-6-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(27.2mg，56.5μmol，0.20当量)和磷酸钾(155mg，734μmol，2.60当量)在二噁烷(5.00mL)中的混合物用氮气吹洗。所得混合物在120℃在氮气气氛搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯(3mL)稀释且用乙酸乙酯(2.00mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(2.00mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(120mg，粗物质)，其为黄色油状物。

将5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(120mg，275μmol，1.00当量)、氢氧化钠(33.0mg，825μmol，3.00当量)在甲醇(3.00mL)和水(1.00mL)中的混合物用氮气吹洗。将混合物在60℃搅拌1h。残余物用乙酸乙酯(3.00mL)稀释且用乙酸乙酯(2.00mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(2.00mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供残余物。粗物质通过prep-HPLC纯化(碱性条件)以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(37.1mg，90.0μmol，32.7％产率，99.1％纯度)，其为淡蓝色固体。LC-MS[M+1]：409.3.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.68(s，1H)，8.54(br s，1H)，8.20(s，1H)，7.92(s，1H)，7.47(s，1H)，6.97-6.88(m，1H)，6.68(dd，J＝3.6，8.8Hz，1H)，4.70(br s，2H)，4.53(t，J＝8.8Hz，2H)，3.31(br d，J＝8.8Hz，2H)，2.18(s，3H)。

实施例5-10按照实施例4所述的步骤且使用本文所述的一般反应方案和中间体制备。

表1

实施例5-10的表征

/>

实施例11

8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺

向8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(24.9mg，52.7μmol，1.00当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加氯化铵(8.45mg，158μmol，3.00当量)、DIPEA(47.7mg，369μmol，64.2μL，7.00当量)和HATU(40.1mg，105μmol，2.00当量)。所得混合物在25℃搅拌1h。将混合物用水(10.0mL)稀释且过滤。沉淀用甲醇(1.00mL)洗涤且减压干燥以提供8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(12.3mg，53.8％产率，97.5％纯度)，其为灰色固体。LC-MS：[M+1]422.1.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.64(s，1H)，8.51(br s，1H)，7.74(s，1H)，7.62(brs，1H)，7.45(br s，1H)，6.93(t，J＝9.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.71(br d，J＝4.4Hz，2H)，4.54(br t，J＝8.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.31-3.27(m，2H)，2.18(s，3H)。

实施例12

5-(((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺

将5-(((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(80.0mg，192μmol，1.00当量)、DIEA(74.3mg，575μmol，100μL，3.00当量)和氯化铵(30.8mg，575μmol，3当量)在DMF(3.00mL)中的混合物冷却至0℃。向该混合物添加HATU(109mg，287μmol，1.50当量)且将混合物在25℃搅拌1h。溶液用水(10.0mL)稀释，过滤，将滤饼干燥以得到5-(((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(61.0mg，74.0％产率，96.8％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]：417.2.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.64(s，1H)，8.59(t，J＝5.2Hz，1H)，8.48(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.59(dd，J＝3.6，9.0Hz，1H)，7.50(br s，1H)，7.39(br s，1H)，7.29(dd，J＝5.2，7.6Hz，1H)，7.25-7.18(m，2H)，5.00(d，J＝5.2Hz，2H)，2.39(s，3H)。

实施例13-21按照实施例12所述的步骤且使用本文所述的一般反应方案和中间体制备。

表2

实施例13-21的表征

/>

实施例22

5-(((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

在0℃向5-(((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(45.0mg，108μmol，1.00当量)、TEA(219mg，2.16mmol，301μL，20.0当量)在THF(1.50mL)中的溶液中添加TFAA(136mg，648μmol，90.2μL，6.00当量)。混合物随后在25℃搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯(10.0mL)稀释且用水洗涤(10.0mLx3)。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩以得到残余物。粗物质通过prep-HPLC纯化(柱：PhenomenexSynergi C18 150×25×10um；流动相：[A＝水(0.1％TFA)–B＝乙腈]；B％：18％-48％，12min)以得到5-(((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(13.0mg，29.9％产率，99.1％纯度)，其为灰白色固体。LCMS[M+1]：399.3.

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ＝8.75(dd，J＝1.6，6.0Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.54(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，8.0-7.95(m，2H)，7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.18-7.11(m，2H)，5.15(d，J＝0.4Hz，2H)，2.68(s，3H)。

实施例23

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

在0℃向5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(49.0mg，106μmol，1.00当量)和TEA(215mg，2.12mmol，296μL，20.0当量)在THF(1.00mL)中的溶液中添加TFAA(134mg，637μmol，88.7μL，6.00当量)。混合物随后在25℃搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯(10.0mL)稀释，将pH用TFA调节至～7，且有机层用盐水(5.00mL×3)洗涤。真空浓缩得到粗物质。粗残余物用甲醇(2.00mL)研磨且过滤以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(43.0mg，92.7％产率，98.8％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]：432.3.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.90(s，1H)，8.32(br s，1H)，8.16(s，1H)，7.84(s，1H)，6.94(t，J＝9.2Hz，1H)，6.70(dd，J＝3.6，8.4Hz，1H)，4.70(br s，2H)，4.58-4.44(m，3H)，3.30-3.24(m，2H)，2.30(s，3H)，1.43(d，J＝6.8Hz，6H)。

实施例24-85按照实施例23所述的步骤且使用本文所述的一般反应方案和中间体制备。

表3

实施例24-85的表征

/>

实施例86

8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(90.0mg，231μmol，1.00当量)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(103mg，463μmol，2.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(16.9mg，23.1μmol，0.100当量)、碳酸氢钠(58.4mg，695μmol，27.0μL，3当量)在二噁烷(6.00mL)和水(3.00mL)中的混合物用氮气吹洗。所得混合物在100℃在氮气气氛搅拌2h。添加水(8.00mL)且将混合物用乙酸乙酯(8.00mL×3)萃取。合并的有机层真空浓缩以得到残余物。粗物质通过prep-HPLC纯化(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：33％-63％，13min)得到8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(51.0mg，120μmol，52.0％产率，95.4％纯度)，其为白色固体。LC-MS：[M+1]404。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.92(s，1H)，8.64(br t，J＝4.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，6.99-6.91(m，1H)，6.71(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.72(br d，J＝4.4Hz，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.31(t，J＝8.8Hz，2H)，2.18(s，3H)。

实施例87

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(90.0mg，231μmol，1.00当量)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(103mg，463μmol，2.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(16.9mg，23.1μmol，0.100当量)、碳酸氢钠(58.4mg，695μmol，27.0μL，3当量)在二噁烷(6.00mL)和水(3.00mL)中的混合物用氮气吹洗。所得混合物在100℃在氮气气氛搅拌2h。添加水(8.00mL)且将混合物用乙酸乙酯(8.00mL×3)萃取。合并的有机层真空浓缩以得到残余物。粗物质通过prep-HPLC纯化(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：33％-63％，13min)得到8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(51.0mg，120μmol，52.0％产率，95.4％纯度)，其为白色固体。LC-MS：[M+1]404.

实施例88-136按照实施例87所述的步骤且使用本文所述的一般反应方案和中间体制备。

表4

实施例88-136的表征

/>

实施例137

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺

将5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(38.0mg，92.5μmol，1.00当量)在浓盐酸(1.00mL)中的混合物在26℃搅拌4h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH7，此时形成沉淀。将沉淀过滤且减压干燥。粗产物用甲醇(2.00mL)洗涤且过滤以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(24.0mg，60.4％产率，97.4％纯度)，其为灰白色固体。LC-MS：[M+1]419.1.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.65(s，1H)，8.48(m，1H)，8.42(br t，J＝4.8Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.65(s，1H)，7.50(br s，1H)，7.40(br s，1H)，7.30(dd，J＝4.8，7.6Hz，1H)，6.94(t，J＝9.6Hz，1H)，6.70(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.72(br d，J＝4.4Hz，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，3.33-3.29(m，2H)，2.40(s，3H)。

实施例138

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺

在25℃将5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(25.0mg，49.8μmol，1.00当量)在HCl(0.500mL)中的溶液搅拌0.5h。将pH用饱和NaHCO₃水溶液调节至8且过滤。沉淀用MeOH(2.00mL)研磨以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(6.00mg，11.2μmol，22.4％产率，96.0％纯度)，其为棕色固体。LCMS[M+1]：517.5.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.62(s，1H)，8.30(br s，1H)，7.56(s，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.39(br s，1H)，6.94(br t，J＝9.2Hz，1H)，6.75-6.67(m，2H)，4.71(br d，J＝4.4Hz，2H)，4.55(br t，J＝8.4Hz，2H)，3.53(br s，4H)，3.32-3.25(m，6H)，2.25(s，6H)。

实施例139

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

将(8-溴-2-氰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，139umol，1.00当量)、4-甲基-1H-咪唑(50.2mg，612umol，4.40当量)、Pd₂(dba)₃(12.7mg，13.9μmol，0.100当量)、二叔丁基-[2,3,4,5-四甲基-6-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(13.4mg，27.8μmol，0.20eq.)和磷酸钾(76.7mg，362μmol，2.60当量)在二噁烷(0.50mL)中的混合物用氮气吹洗。将混合物在120℃在氮气气氛搅拌12h。将混合物过滤且真空浓缩以提供粗残余物。残余物用甲醇(2.00mL)研磨且过滤以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(9.89mg，24.8μmol，17.8％产率，97.6％纯度)，其为黄色固体。LC-MS[M+1]：390.4.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.97(s，1H)，8.63(br t，J＝4.8Hz，1H)，8.13-8.06(m，2H)，7.42(s，1H)，6.95(t，J＝9.2Hz，1H)，6.71(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.71(br d，J＝4.8Hz，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，3.31-3.23(m，2H)，2.18(s，3H)。

实施例140

将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(0.20g，460μmol，1.00当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(227mg，735μmol，1.60当量)、NaHCO₃(116mg，1.38mmol，3.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(33.6mg，46.0μmol，0.100当量)在二噁烷(2.10mL)和水(0.700mL)中的混合物用氮气吹洗。将混合物在105℃在氮气气氛搅拌1h。将反应混合物过滤且真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，DCM/MeOH，20/1)以提供8-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(230mg，89.8％产率，96.4％纯度)，其为黄色油状物。LC-MS[M+1]：538.3.

将8-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(220mg，395μmol，1.00当量)和Pd/C10w.％(100mg)在甲醇(5.00mL)中的混合物在25℃在氢气气氛(15.0psi)搅拌12h。将反应混合物过滤且真空浓缩以提供8-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(230mg)，其为黄色油状物。LC-MS[M+1]：540.2.

向8-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(260mg，476μmol，1.00当量)在甲醇(5.00mL)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(1.00M，1.43mL，3.00当量)。将混合物在25℃搅拌3h且随后真空浓缩。将混合物用乙酸调节至pH＝6且所得沉淀过滤。将固体减压干燥以提供8-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(230mg，450μmol，94.5％产率)，其为淡黄色固体。LC-MS[M+1]：512.3.

向8-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(0.220g，430μmol，1.00当量)在DMF(3.00mL)中的溶液中添加氯化铵(184mg，3.44mmol，8.00当量)、DIEA(1.00g，7.74mmol，1.35mL，18.0当量)和HATU(327mg，860μmol，2.00当量)。将混合物在25℃搅拌1h且随后用水10.0mL稀释。将形成的沉淀过滤且减压干燥以提供4-(2-氨基甲酰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，95.6％产率)，其为白色固体。LC-MS：[M+1]511.2.

向4-(2-氨基甲酰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，294μmol，1.00当量)在THF(3.00mL)中的溶液中添加三乙胺(595mg，5.88mmol，818μL，20.0当量)，然后在0℃添加TFAA(370mg，1.76mmol，245μL，6.00当量)。将混合物在25℃搅拌1h且随后用DCM 30mL稀释。有机层用盐水(20mL×2)洗涤且有机相用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，PE/EA，1/1)以得到4-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，263μmol，89.4％产率，99.5％纯度)，其为黄色固体。LC-MS：[M+Na⁺]515.3.

向4-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，202μmol，1.00当量)在DCM(3.00mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(173mg，1.62mmol，188μL，8.00当量)，然后在0℃添加TMSOTf(112mg，505μmol，91.3uL，2.50当量)。将混合物在25℃搅拌48h且随后用DCM(10mL)和水(10mL)稀释。所得混合物过滤且将沉淀减压干燥。粗物质用热甲醇(2mL)研磨且过滤。将固体减压干燥以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(44.4mg，111μmol，55.1％产率，98.5％纯度)，其为灰白色固体。LC-MS：[M+1]393.3.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.94(s，1H)，8.44(br s，1H)，7.60(br s，1H)，6.93(br t，J＝9.6Hz，1H)，6.69(br d，J＝4.8Hz，1H)，4.65(br s，2H)，4.54(br t，J＝8.0Hz，2H)，3.21-3.06(m，4H)，2.99(br s，3H)，2.01(br s，4H)。

实施例141

向8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(100mg，230μmol，1.00当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(48.3mg，230μmol，1.00当量)和碳酸铯(150mg，460μmol，2.00当量)在二噁烷(1.00mL)和水(0.300mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(16.8mg，23.0μmol，0.100当量)。容器用氮气吹洗，在105℃搅拌1h且随后真空浓缩以提供残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯，1/1)以得到8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(81.0mg，77.7％产率，96.6％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]：439.2.

在25℃向8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(70.0mg，160μmol，1.00当量)在甲醇(5.00mL)和THF(5.00mL)中的溶液中添加钯/碳10w.％(172mg，0.1当量)。混合物用氢气吹洗且在25℃在氢气气氛(15.0psi)搅拌1h。将混合物过滤且在减压下浓缩以提供残余物。残余物用5mL石油醚/乙酸乙酯(2/1)冲洗以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(50.0mg，64.6产率，90.9％纯度)，其为白色固体。

向5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(50.0mg，103μmol，1.00当量)在THF(6.0mL)和水(3.0mL)中的溶液中添加氢氧化钠(4.13mg，103μmol，1.00当量)。将混合物在25℃搅拌1h且随后真空浓缩以去除大部分的THF。将水溶液用盐酸水溶液(1.0M，0.5mL)调节至pH＝6且所得沉淀过滤。将固体用3mL石油醚/乙酸乙酯(2:1)研磨且减压干燥以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(41.0mg，95.0％产率，98.6％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]：413.2.

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.08(s，1H)，7.50(s，1H)，6.85(t，J＝9.2Hz，1H)，6.64(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.56(t，J＝8.8Hz，2H)，4.06(dd，J＝3.2，11.2Hz，2H)，3.73-3.64(m，2H)，3.44-3.37(m，1H)，3.32-3.28(m，2H)，2.00(dd，J＝2.0，12.8Hz，2H)，1.91-1.77(m，2H)。

将5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(34.0mg，81.3μmol，1.00当量)、HATU(46.4mg，122μmol，1.50当量)、DIEA(84.1mg，650umol，113μL，8.00当量)和氯化铵(13.0mg，244μmol，3.00当量)在DMF(2.00mL)中的混合物用氮气吹洗。将混合物在30℃搅拌1h且随后真空浓缩以提供粗固体。将固体用水(1.00mL)冲洗，过滤且减压干燥。将固体用2mL石油醚/乙酸乙酯(2:1)研磨以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(20.0mg，46.6μmol，57.3％产率，95.8％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]：412.17.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.54(s，1H)，8.11(br t，J＝4.8Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.47(br s，1H)，6.92(t，J＝9.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝3.6，8.8Hz，1H)，4.65(br d，J＝4.8Hz，2H)，4.53(t，J＝8.8Hz，2H)，3.97(br d，J＝10.8Hz，2H)，3.53-3.40(m，3H)，3.30-3.24(m，2H)，3.18-3.10(m，1H)，1.93-1.82(m，4H)。

在0℃向5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺(28.0mg，68.1μmol，1当量)、三乙胺(138mg，1.36mmol，189μL，20.0当量)在THF(4.00mL)中的混合物中添加TFAA(42.9mg，204μmol，28.4μL，3.00当量)。所得混合物在0-30℃搅拌1h且随后过滤且浓缩以提供粗残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(柱：Gemini 150×25 5u；流动相：[水(0.04％NH₃H₂O)-ACN]；B％：35.0％-65.0％，10min)以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(26.0mg，63.1μmol，92.7％产率，95.5％纯度)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.84(s，1H)，8.24(br s，1H)，7.63(s，1H)，6.93(t，J＝9.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝3.6，8.4Hz，1H)，4.65(br d，J＝3.2Hz，2H)，4.54(br t，J＝8.8Hz，2H)，4.01-3.90(m，2H)，3.53-3.42(m，1H)，3.29-3.27(m，3H)，3.16-3.05(m，1H)，1.94-1.74(m，4H)。LCMS：[M+1]394.1.

实施例142

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(哒嗪-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

将三丁基(哒嗪-3-基)锡烷(90.7mg，246μmol，1.20eq.)、8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(80.0mg，205μmol，1.00eq.)和Pd(PPh₃)₄(23.7mg，20.5μmol，0.10eq.)在甲苯(1.00mL)中的混合物用氮气吹洗且随后在110℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温且用饱和氟化钾水溶液(2.00mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2.00mL×3)萃取且合并的有机层用盐水(2.00mL×2)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化且冻干以提供标题化合物5-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基氨基]-8-哒嗪-3-基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(6.84mg，8.51％产率，98.6％纯度)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：388.3.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.95(dd，J＝0.8，2.0Hz，1H)，9.26(dd，J＝0.8，5.6Hz，1H)，8.99(s，1H)，8.95(br t，J＝5.2Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.46(dd，J＝2.4，5.6Hz，1H)，7.01-6.91(m，1H)，6.72(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.78(d，J＝5.2Hz，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，3.32-3.28(m，2H)。

实施例143-146按照实施例142所述的步骤且使用本文所述的一般反应方案和中间体制备。

表5

实施例143-146的表征

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实施例147

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(100mg，252μmol，1.00eq.)、叔丁基-二甲基-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]甲氧基]甲硅烷(200mg，458μmol，1.82eq.)、碳酸氢钠(65.0mg，774μmol，3.10eq.)和Pd(dppf)Cl₂(19mg，26μmol，0.1eq.)在二噁烷(1.70mL)和水(0.30mL)中的溶液用氮气吹洗。将混合物在95℃搅拌1h。将混合物冷却至室温，过滤且浓缩以提供粗物质。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，二氯甲烷/MeOH＝20/1)以得到8-[6-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-氧基甲基]-3-吡啶基]-5-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(140mg，224μmol，89.1％产率，85.0％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]：531.2.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.05(d，J＝2.0Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.59(t，J＝5.2Hz，1H)，8.41(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01-6.89(m，1H)，6.71(dd，J＝4.0，8.4Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.74(br d，J＝4.4Hz，2H)，4.54(t，J＝8.8Hz，2H)，3.34-3.29(m，2H)，0.94(s，9H)，0.13(s，6H)。

将8-[6-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-3-吡啶基]-5-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(90.0mg，144μmol，1.00eq.)在二氯甲烷(1.00mL)和TFA(2.00mL)中的溶液在室温搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝10/1)以提供粗产物。将固体用甲醇(7.00mL)研磨且过滤收集以得到标题化合物5-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基氨基]-8-[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(45.0mg，106μmol，73.5％产率，98.0％纯度)，其为灰白色固体。LCMS[M+1]：417.0.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.04(s，1H)，8.94(s，1H)，8.59(t，J＝4.8Hz，1H)，8.37(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(t，J＝9.2Hz，1H)，6.71(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，5.44(t，J＝6.0Hz，1H)，4.74(br d，J＝4.8Hz，2H)，4.61(d，J＝5.6Hz，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，，3.29-3.33(m，2H)。

实施例148

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(30.0mg，75.0μmol，1.00eq.)、[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-3-吡啶基]硼酸(20.0mg，74.9μmol，0.10eq.)、碳酸氢钠(18.9mg，225μmol，3.00eq.)和Pd(dppf)Cl₂(5.50mg，7.50umol，0.10eq.)在二噁烷(1.00mL)和水(0.20mL)中的溶液用氮气吹洗且在95℃搅拌1h。将混合物过滤且在减压下浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化以得到8-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(30.0mg，41.8μmol，55.8％产率，74.0％纯度)，其为白色固体。

将8-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(15.0mg，20.9μmol，1.00eq.)和三氟乙酸(1.11mL，15.0mmol，717eq.)在二氯甲烷(1.00mL)中的混合物在室温搅拌1h。将混合物过滤且在减压下浓缩以提供粗残余物。残余物通过prep-HPLC纯化以得到标题化合物5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(3.05mg，7.05μmol，33.7％产率，96.3％纯度)，其为黄色油状物。LC-MS[M+1]：417.3.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.95(s，1H)，8.65(d，J＝4.0Hz，1H)，8.61(br s，1H)，8.00(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.00-6.92(m，1H)，6.72(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.74(d，J＝4.4Hz，2H)，4.59-4.52(m，4H)，3.34-3.32(m，2H)。

实施例149

8-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,5-二氟苯基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

在氮气气氛向8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(50.0mg，129μmol，1.00eq.)、(3,5-二氟-4-甲酰基-苯基)硼酸(28.7mg，155μmol，1.20eq.)在二噁烷(1.00mL)和水(0.20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(9.42mg，12.9μmol，0.10eq.)和碳酸氢钠(21.6mg，257μmol，2.00eq.)。将混合物在100℃搅拌1h且随后真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到8-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(30.0mg，66.8μmol，51.8％产率)，其为白色固体。

向8-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(30.0mg，66.8μmol，1.00eq.)、N-甲基甲胺(2M在THF中，67.6μL，133μmol，2.00eq.)在甲醇(2.00mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(28.3mg，134μmol，2.00eq.)。将混合物在40℃搅拌30分钟。将混合物真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(TFA条件)以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(11.0mg，17.8μmol，26.7％产率，96.0％纯度，TFA盐)，其为白色固体。LCMS[M+1]：479.4.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.96(br s，1H)，8.99(s，1H)，8.85(t，J＝4.8Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.08(d，J＝9.6Hz，2H)，7.00-6.92(m，1H)，6.72(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.76(d，J＝4.8Hz，2H)，4.56(t，J＝8.4Hz，2H)，4.40(br s，2H)，3.33-3.29(m，2H)，2.84(s，6H)。

实施例150-152按照实施例149所述的步骤且使用本文所述的一般反应方案和中间体制备。

表6

实施例150-152的表征

实施例153

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

向(2-氰基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，57.4μmol，1.00eq.)在DMF(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(4.59mg，115μmol，60.0％纯度，2.00eq.)在0℃。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后滴加2-(溴甲基)四氢呋喃(11.5mg，69.7μmol，1.21eq.)。将混合物搅拌3h且用水(10.0mL)淬灭且用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。合并的有机层用水洗涤(20.0mL)，用无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化以得到标题化合物5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(12.2mg，26.5umol，46.2％产率，99.8％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]：460.3.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.92(s，1H)，8.48(t，J＝5.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99-6.91(m，1H)，6.71(dd，J＝3.6，8.4Hz，1H)，4.73(d，J＝4.8Hz，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，4.24-4.18(m，3H)，3.80-3.72(m，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.30(t，J＝8.4Hz，2H)，2.01-1.88(m，1H)，1.84-1.70(m，2H)，1.69-1.57(m，1H)。

实施例154按照实施例153所述的步骤且使用本文所述的一般反应方案和中间体制备。

表7实施例154的表征

实施例155

8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-3-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

向(8-溴-2-氰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，410μmol，1.00eq.)在乙腈(4.50mL)中的溶液中添加高碘酸(345mg，1.52mmol，345μL，3.70eq.)和三氧化铬(90.1mg，901μmol，2.20eq.)。将混合物在15℃搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土填料过滤。滤液用水(3.00mL)稀释且用乙酸乙酯(5.00mL×3)萃取。合并的有机相用亚硫酸钠水溶液(2.00mL)、盐水(2.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以提供粗物质。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5:1)以得到(8-溴-2-氰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(114mg，227μmol，18.5％产率)，其为无色油状物。LCMS[M+1]：503.8.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃-d)δ＝8.09(s，1H)，7.70(s，1H)，7.24(t，J＝9.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝3.6，9.2Hz，1H)，5.34(s，2H)，4.47(s，2H)，1.34(s，9H)。

将(8-溴-2-氰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(114mg，227μmol，1.00eq.)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(101mg，454μmol，2.00eq.)、Pd(dppf)Cl₂(16.6mg，22.7μmol，0.10eq.)和碳酸氢钠(38.1mg，454μmol，2.00eq.)在二噁烷(1.50mL)和水(0.30mL)中的混合物用氮气吹洗且随后在95℃搅拌2h。将反应混合物过滤且在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)以得到(2-氰基-8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，77.3μmol，34.1％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]：518.4.

向(2-氰基-8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，77.3μmol，1.00eq.)在二氯甲烷(0.30mL)中的溶液中添加三氟乙酸(154mg，1.35mmol，0.10mL，17.5eq.)。将混合物在15℃搅拌30分钟且随后在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(2.00mL)且用饱和碳酸氢钠(1.00mL)和盐水(1.00mL)洗涤。有机相干燥，过滤且浓缩以得到8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(30.0mg，71.9μmol，93.0％产率)，其为棕色固体。LCMS[M+1]：418.1.

在0℃向8-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[(5-氟-3-氧代-苯并呋喃-4-基)甲基氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(30.0mg，71.9μmol，1.00eq.)在甲醇(0.50mL)中的溶液中添加硼氢化钠(5.44mg，144μmol，2.00eq.)。将混合物在0℃搅拌1h，然后用水(0.10mL)淬灭。混合物通过prep-HPLC纯化以得到标题化合物8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-3-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(6.52mg，15.5μmol，21.6％产率，99.7％纯度)，其为灰白色固体。LCMS[M+1]：420.2.

¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)δ＝8.59(br s，1H)，7.80(s，1H)，7.12-6.97(m，1H)，6.78(dd，J＝3.6，8.8Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.68(br d，J＝6.0Hz，1H)，5.05(br d，J＝14.6Hz，1H)，4.56(br dd，J＝6.0，10.4Hz，2H)，4.44(br d，J＝10.4Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.27(s，3H)。

实施例156

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

在0℃向(2-氰基-8-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(45.0mg，89.6μmol，1.00eq.)在DMF(0.50mL)中的溶液中添加碳酸钾(24.8mg，179μmol，2.00eq.)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(15.3mg，107μmol，6.69μL，1.20eq.)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后用饱和氯化铵(1.50mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2.00mL×3)萃取且合并的有机相用盐水(2.00mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到(2-氰基-8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，62.2％产率，96.0％纯度)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：517.4.

向(2-氰基-8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，55.8μmol，1.00eq.)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中添加三氟乙酸(380mg，3.33mmol，247μL，59.8eq.)。将混合物在25℃搅拌1h，然后过滤且在减压下浓缩以提供粗残余物。粗物质通过prep-HPLC纯化以得到标题化合物5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(16.8mg，71.3％产率，98.5％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]：417.3.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.90(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49(t，J＝5.2Hz，1H)，8.31(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.0，6.4Hz，1H)，6.99-6.91(m，1H)，6.71(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，6.40(t，J＝6.8Hz，1H)，4.73(d，J＝5.2Hz，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，3.53(s，3H)，3.33-3.28(m，2H)。

实施例157-184

实施例157-184按照实施例87所述的步骤且使用本文所述的一般反应方案和中间体制备。

表8

实施例157–184的表征

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实施例193和194

实施例193和194按照实施例142所述的步骤且使用本文所述的一般反应方案和中间体制备。

表9

实施例193和194的表征

实施例195-202

实施例195-202按照实施例149所述的步骤且使用本文所述的一般反应方案和中间体制备。

表10

实施例195–202的表征

/>

实施例203

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(70.0mg，180μmol，1.00当量)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(97.2mg，270μmol，1.50当量)、碳酸氢钠(30.3mg，361μmol，14.0uL，2.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(13.2mg，18.0μmol，0.10当量)在二噁烷(1.00mL)和水(0.30mL)中的混合物用氮气吹洗，然后在100℃搅拌2h。将反应过滤且真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)以得到6-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(67.0mg，124μmol，68.7％产率)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.61(s，1H)，7.98(s，1H)，7.69(s，1H)，7.67(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(t，J＝9.2Hz，1H)，6.66(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.83(br s，2H)，4.63-4.58(m，4H)，3.70(br t，J＝6.0Hz，2H)，3.38(br t，J＝8.8Hz，2H)，2.94(br t，J＝6.0Hz，2H)，1.53(s，9H)。

向6-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(50.0mg，92.5μmol，1.00当量)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10.6mg，92.5μmol，6.85μL，1.00当量)，将混合物在室温搅拌0.5h。将混合物过滤且真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(盐酸条件)以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈盐酸盐(12.4mg，25.7μmol，27.8％产率，98.6％纯度)，其为黄色固体。LC-MS[M+1]：441.1.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.43(br s，2H)，9.08(s，1H)，8.77(br s，1H)，8.10(s，1H)，7.86(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(br s，1H)，7.31(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(br t，J＝9.6Hz，1H)，6.70(br dd，J＝3.6，8.4Hz，1H)，4.73(br d，J＝4.4Hz，2H)，4.54(br t，J＝8.8Hz，2H)，4.30(br s，2H)，3.30-3.27(m，2H)，3.26-3.19(m，2H)，3.09(br d，J＝5.2Hz，2H)。

实施例204按照实施例193所述的步骤且使用本文所述的一般反应方案和中间体制备。

表11

实施例194的表征

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实施例206

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

在氮气气氛向(4-羟基-2-甲基-苯基)硼酸(30.5mg，201μmol，1.40当量)、(8-溴-2-氰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，143μmol，1.00当量)在二噁烷(1.00mL)和水(0.20mL)中溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(10.5mg，14.3μmol，0.10当量)和碳酸氢钠(24.1mg，286μmol，2.00当量)。将混合物在100℃搅拌2h且随后真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到(2-氰基-8-(4-羟基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，136μmol，94.7％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：516.1.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.64(s，1H)，8.71(s，1H)，7.99(s，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82-6.74(m，2H)，6.72(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.62(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.54(t，J＝8.8Hz，2H)，3.30-3.26(m，2H)，2.02(s，3H)，1.34(s，9H)。

向(2-氰基-8-(4-羟基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，135μmol，1.00当量)、1-氯-2-甲氧基-乙烷(51.4mg，543μmol，49.4μL，4.00当量)在乙腈(1.00mL)中的溶液中添加碳酸钾(37.5mg，272μmol，2.00当量)。将混合物在85℃搅拌12h。将混合物真空浓缩以得到(2-氰基-8-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，粗物质)，其为灰色固体。LCMS[M+1]：574.6.

向(2-氰基-8-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mg，43.6μmol，1.00当量)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.30mL)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物真空浓缩以得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(中性条件)以得到5-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基氨基]-8-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(6.50mg，13.7μmol，31.5％产率，99.9％纯度)，其为灰色固体。LCMS[M+1]：474.4.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.89(s，1H)，8.39(br s，1H)，7.65(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99-6.92(m，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.71(br d，J＝3.6Hz，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，4.18-4.10(m，2H)，3.70-3.66(m，2H)，2.12(s，3H)。

实施例207

8-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯基)-5-(((5-氟-3-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

将(2-氰基-8-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，359μmol，1.00当量)、三氧化铬(53.9mg，539μmol，20.0μL，1.50当量)和高碘酸(221mg，970μmol，221μL，2.70当量)在乙腈(1.00mL)中的混合物在室温搅拌2h。将混合物过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(三氟乙酸条件)以得到(2-氰基-8-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，48.9μmol，13.6％产率，93.0％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]：571.3.

将(2-氰基-8-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，52.6μmol，1.00当量)和三氟乙酸(1.54g，13.5mmol，1.00mL，257当量)在二氯甲烷(3.00mL)中的混合物在室温搅拌1h。将混合物过滤且在减压下浓缩以得到残余物，其通过prep-HPLC纯化(三氟乙酸条件)以得到8-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯基)-5-(((5-氟-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(20.0mg，31.0μmol，59.0％产率，90.6％纯度，三氟乙酸盐)，其为紫色固体。LC-MS[M+1]：471.1.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.64(br s，1H)，8.85(s，1H)，8.33(t，J＝4.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.65(t，J＝9.2Hz，1H)，7.48-7.38(m，3H)，7.34(dd，J＝3.2，8.8Hz，1H)，5.05(d，J＝4.4Hz，2H)，4.91(s，2H)，4.30(br s，2H)，2.79(br s，6H)，2.21(s，3H)。

将8-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯基)-5-(((5-氟-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(10.0mg，21.3μmol，1.00当量)和硼氢化钠(1.61mg，42.5μmol，2.00当量)在甲醇(1.00mL)中的混合物在0℃搅拌2.5h。混合物在减压下浓缩以得到残余物。混合物通过prep-HPLC纯化(中性条件)以得到8-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯基)-5-(((5-氟-3-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(3.69mg，7.80μmol，36.7％产率，99.9％纯度)，其为灰白色固体。LC-MS[M+1]:473.4.

实施例208

5-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-N，1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺

向5-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(150mg，346μmol，1.00当量)、DIEA(135mg，1.04mmol，182μL，3.02当量)和甲基胺(2M在THF中，519.16μL，3.00当量)在DMF(1.50mL)中的溶液中添加HATU(200mg，526μmol，1.52当量)。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物用水(5.00mL)淬灭且过滤以得到粗产物。粗产物用甲醇(5.00mL)研磨且过滤收集以提供5-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(130mg，256μmol，74.0％产率，88.0％纯度)，其为黄色固体。一部分(40mg)材料通过prep-HPLC纯化(中性条件)以得到5-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(8.4mg，17.5μmol，22.2％产率，93.0％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]：447.2.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.92(s，1H)，8.12(d，J＝4.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，6.95(t，J＝9.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.71(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.30-3.32(m，2H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H)。

实施例209

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

向5-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(50.0mg，115μmol，1.00当量)和吗啉(20.00mg，229μmol，20.2uL，1.99当量)在DMF(1.00mL)中的溶液中添加HATU(83.0mg，173μmol，1.50当量)和DIEA(45.0mg，348μmol，60.7μL，3.02当量)。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物用水(15.0mL)淬灭且用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取。合并的有机层用水洗涤(20.0mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(中性条件)以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(6.10mg，11.6μmol，10.0％产率，95.3％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]：503.2.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.92(s，1H)，7.94(s，1H)，6.95(t，J＝9.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.71(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.81(s，3H)，3.63(s，6H)，3.32-3.30(m，2H)。

实施例210

8-(3-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

向5-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(100mg，217μmol，1.00当量)在THF(1.00mL)中的溶液中添加一缩二碳酸二叔丁基酯(56.9mg，261μmol，59.9uL，1.20当量)和DMAP(2.65mg，21.7μmol，0.10当量)。将混合物在60℃搅拌4h。混合物在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)以得到(2-氰基-8-(3-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，143μmol，65.7％产率)，其为灰白色固体。LCMS[M+1]：561.6.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.07(s，1H)，7.84(s，1H)，7.00(s，1H)，6.74-6.65(m，1H)，6.64-6.56(m，1H)，5.14(s，2H)，4.60(t，J＝8.8Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.42(s，3H)，3.34(br t，J＝8.8Hz，2H)，3.14(s，3H)，1.43(s，9H)。

向填充(2-氰基-8-(3-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，53.5μmol，1.00当量)的火焰烘烤的干燥RBF中添加二氯甲烷(1.00mL)，然后添加三氟甲磺酸酐(30.2mg，107μmol，17.7μL，2.00当量)。所得溶液在室温在氮气气氛搅拌30分钟，然后添加2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(54.2mg，214μmol，4.00当量)。将反应混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到(2-氰基-8-(3-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg)，其为淡黄色固体。LCMS[M+1]：547.3.

将(2-氰基-8-(3-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，54.9μmol，1.00当量)在三氟乙酸(0.30mL)和二氯甲烷(1.00mL)中的混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(中性条件)以得到8-(3-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(2.50mg，5.46μmol，9.96％产率，97.6％纯度)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：447.2.

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.63(s，1H)，7.91(s，1H)，6.94-6.83(m，1H)，6.67(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.60(t，J＝8.8Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.56(s，2H)，3.40(brt，J＝8.8Hz，2H)，2.33(s，6H)。

实施例211

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1-甲基-3-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

向5-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(80.0mg，157μmol，1.00当量)在THF(1.50mL)中的溶液中添加一缩二碳酸二叔丁基酯(41.3mg，189μmol，1.20当量)和DMAP(2.06mg，16.9μmol，0.10当量)。将混合物在60℃搅拌4h。反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)以得到(2-氰基-8-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，91.5μmol，58.0％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：547.2.

向火焰-干燥的10mL圆底烧瓶中添加(2-氰基-8-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mg，45.7μmol，1.00当量)，然后添加二氯甲烷(1.80mL)和2-氟吡啶(9.80mg，101μmol，8.67μL，2.21当量)。然后将溶液冷却至-78℃且搅拌10分钟。向该溶液滴加Tf₂O(27.1mg，96.1μmol，15.9μL，2.10当量)且将反应再搅拌10分钟。溶液在0℃温热且将反应搅拌10分钟。向该溶液滴加Et₃SiH(11.7mg，101μmol，16.07μL，2.20当量)且将反应搅拌10分钟。将溶液温热至室温且搅拌5h。向该混合物添加1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(34.8mg，137.2μmol，3.00当量)且将黄色悬浮液在室温搅拌12h。将反应混合物浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到部分纯的物质。该物质通过prep-HPLC纯化(HCl条件)以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1-甲基-3-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈盐酸盐(2.50mg，5.75umol，12.6％产率，99.4％纯度)，其为灰白色固体。LCMS[M+1]：433.2.

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.65(s，1H)，7.90(s，1H)，6.91-6.81(m，1H)，6.65(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.63-4.54(m，2H)，4.26-4.19(m，2H)，3.82(s，3H)，3.42-3.35(m，2H)，3.32(s，2H)，2.77(s，3H)。

实施例212

8-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

向5-[2-氰基-5-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸(100mg，185μmol，1.00当量)和氯化铵(30.0mg，561μmol，3.04当量)在DMF(2.00mL)中的溶液中添加HATU(105mg，276μmol，1.50当量)和DIEA(72.0mg，557μmol，97.0μL，3.02当量)。将混合物在室温搅拌3h。将混合物用水(20.0mL)稀释，此时形成沉淀。将固体过滤且在减压下干燥以得到粗产物。粗产物用甲醇(10.0mL)研磨且过滤以得到5-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(44mg)，其为黄色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS[M+1]：433.1.

在0℃在搅拌下向5-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(44.0mg，102μmol，1.00当量)、TEA(206mg，2.04mmol，283μL，20.0当量)在无水THF(0.50mL)中的混合物中添加TFAA(192mg，916μmol，127μL，9.00当量)。所得混合物温热至室温且搅拌12h。将反应混合物浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)。所得物质再次通过prep-HPLC(盐酸条件)纯化以得到8-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(6.10mg，14.6μmol，14.4％产率，99.3％纯度)，其为白色固体。LC-MS[M+1]：415.2.

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.63(s，1H)，7.93(s，1H)，7.34(s，1H)，6.97(s，1H)，6.85(t，J＝9.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝3.6，8.8Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.58(t，J＝8.8Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.39(br t，J＝8.8Hz，2H)。

实施例213和214

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(255mg，657μmol，1.00当量)、2-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(280mg，723μmol，1.10当量)、Pd(dppf)Cl₂(48.1mg，65.7μmol，0.10当量)和碳酸氢钠(166mg，1.97mmol，76.7μL，3.00当量)在二噁烷(3.00mL)和水(0.60mL)中的混合物用氮气吹洗，然后在95℃搅拌2h。将混合物过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)以得到2-(4-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-3-甲基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，38.7％产率，90.4％纯度)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.61(s，1H)，7.69(s，1H)，7.26(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.10(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.92-6.84(m，1H)，6.70-6.62(m，1H)，4.82-4.75(m，1H)，4.62-4.56(m，4H)，3.65-3.60(m，2H)，3.39(t，J＝8.8Hz，2H)，2.40(br s，1H)，2.20(s，3H)，2.0-1.80(m，3H)，1.49(br s，3H)，1.31-1.23(m，6H)。

将2-(4-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-3-甲基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯手性SFC分离得到对映体纯的中间体A和B.

向A或B(60.0mg，105μmol，1.00当量)的溶液添加TFA(2.31g，20.3mmol，1.50mL，192当量)。将混合物在室温搅拌0.5h。将反应混合物过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈.

实施例213：(18.06mg，34.6％产率，94.6％纯度)，LCMS[M+1]：469.1，(Amycoat 50×4.6mm I.D.，3μm；30％MeOH(0.05％DEA)在CO₂；3mL/min；t_r＝1.32min)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.60(s，1H)，7.68(s，1H)，7.35(s，1H)，7.28(s，2H)，6.85(t，J＝9.2Hz，1H)，6.64(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.57(t，J＝8.8Hz，2H)，4.20(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，3.40-3.35(m，2H)，3.29-3.24(m，1H)，3.11-3.03(m，1H)，2.37-2.26(m，1H)，2.19(s，3H)，2.09-1.95(m，2H)，1.94-1.82(m，1H)。

实施例214：(18.1mg，35.7μmol，33.8％产率，92.4％纯度)，LCMS[M+1]：469.1，(Amycoat 50×4.6mm I.D.，3μm；30％MeOH(0.05％DEA)在CO₂；3mL/min；t_r＝3.22min)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.61(s，1H)，7.69(s，1H)，7.38(s，1H)，7.32(d，J＝0.8Hz，2H)，6.89-6.82(m，1H)，6.64(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.58(t，J＝8.8Hz，2H)，4.42-4.36(m，1H)，3.40-3.35(m，2H)，3.27-3.20(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.21(s，3H)，2.19-2.12(m，1H)，2.11-1.98(m，2H)。

实施例215

5-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)吡啶-2-甲酸

将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(39.0mg，100μmol，1.00当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酸叔丁酯(73.6mg，121μmol，1.20当量)、碳酸氢钠(25.3mg，301μmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(7.35mg，10.1μmol，0.10当量)在二噁烷(1.00mL)和水(0.20mL)中的混合物用氮气吹洗且在95℃搅拌2h。将混合物过滤且在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到5-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)吡啶甲酸叔丁酯(50.0mg，60.0μmol，59.8％产率，58.4％纯度)，其为黄色固体。LC-MS[M+1]：487.4.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.30(d，J＝1.6Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.77(t，J＝5.2Hz，1H)，8.63(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，8.68-8.59(m，1H)，8.36(s，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99-6.92(m，1H)，6.71(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.77(br d，J＝4.4Hz，2H)，4.55(br t，J＝8.8Hz，2H)，3.31-3.29(m，2H)，1.59(s，9H)。

将5-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)吡啶-2-甲酸叔丁酯(50.0mg，103μmol，1.00当量)和三氟乙酸(3.85g，33.8mmol，2.50mL，329当量)在二氯甲烷(0.50mL)中的混合物在25℃搅拌2h。将混合物过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(碱性条件)以得到5-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)吡啶-2-甲酸(6.73mg，15.4μmol，15.0％产率，98.4％纯度)，其为黄色固体。LC-MS[M+1]：431.3.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.25(br s，1H)，8.98(s，1H)，8.48(br d，J＝9.6Hz，1H)，8.27(br s，1H)，8.05(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.01-6.92(m，1H)，6.71(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，3.26-3.24(m，2H)。

实施例216

8-(2-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

向((5-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，156μmol，1.00当量)在DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(890mg，7.81mmol，578μL，50.0当量)。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释且随后过滤以提供8-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-5-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(75.0mg，147μmol，93.9％产率，81.4％纯度)，其为紫色固体。LCMS[M+1]：417.0.

向8-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-5-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(65.0mg，127μmol，1当量)在MeOH(0.60mL)中的溶液中添加多聚甲醛(11.5mg，381μmol，10.5μL，3.00当量)和CH₃COOH(1滴)。将混合物在60℃搅拌1h，然后冷却至室温。向所得混合物添加NaBH₃CN(24.0mg，381μmol，3.00当量)。1h后，将混合物过滤且真空浓缩以提供残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(碱性条件)以得到8-(2-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(2.16mg，4.19μmol，3.3％产率，86.3％纯度)，其为黄色胶状物。LCMS[M+1]：445.1.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.36(s，2H)，8.97(s，1H)，8.75(br s，1H)，8.32(s，1H)，6.96(t，J＝8.8Hz，1H)，6.71(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.76(br s，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.31-3.28(m，2H)，2.28(s，6H)。

实施例217

8-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(50.0mg，129μmol，1.00当量)、[3-(2-羟基乙基)苯基]硼酸(32.1mg，193μmol，1.50当量)、碳酸氢钠(32.5mg，386μmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(9.42mg，12.9μmol，0.10当量)在二噁烷(2.00mL)和水(0.40mL)中的混合物用氮气吹洗且随后在100℃搅拌2h。将混合物过滤且在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(38.0mg，87.6μmol，68.0％产率，99.0％纯度)，其为黄色固体。LC-MS[M+1]：430.2.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.97(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74(br s，2H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.28(m，1H)，6.87(t，J＝9.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝4.0，8.4Hz，1H)，5.43(s，1H)，4.84(d，J＝5.6Hz，2H)，4.65(t，J＝8.8Hz，2H)，3.94(t，J＝6.4Hz，2H)，3.44(t，J＝8.8Hz，2H)，2.97(t，J＝6.4Hz，2H)。

将5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(30.0mg，69.9μmol，1.00当量)、甲磺酰氯(16.0mg，140μmol，10.8μL，2.00当量)和三乙胺(28.3mg，279μmol，38.9μL，4.00当量)在二氯甲烷(1.00mL)中的混合物在0℃搅拌。混合物在减压下浓缩以得到甲磺酸3-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)苯乙基酯(20.0mg，39.4μmol)，其为黄色油状物，将其用于以下步骤而不用纯化。LC-MS[M+1]：508.3.

将甲磺酸3-(2-氰基-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)苯乙基酯(20.0mg，39.4μmol，1.00当量)、二甲基胺(1.00M在THF中，394μL，10.0当量)和二异丙基乙基胺(15.3mg，118μmol，20.6uL，3.00当量)在二甲基甲酰胺(0.50mL)中的混合物在室温搅拌2h，然后真空浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化(碱性条件)以得到8-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(5.94mg，12.9μmol，32.8％产率，99.2％纯度)，其为白色固体。LC-MS[M+1]：457.1.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.93(s，1H)，8.49(t，J＝5.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.82-7.76(m，2H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98-6.91(m，1H)，6.70(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.73(d，J＝4.4Hz，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，3.35-3.33(m，2H)，3.28(br s，2H)，2.78(br t，J＝7.6Hz，2H)，2.22(br s，6H)。

实施例218

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

将5-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基氨基]-8-(2-甲氧基-4-吡啶基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(55.0mg，125μmol，1.00当量)和吡啶盐酸盐(71.5mg，619μmol，4.93当量)的混合物在130℃加热0.5h。反应混合物用水(10.0mL)稀释且用乙酸乙酯(10.0mL×2)萃取。合并的有机层在减压下浓缩以得到残余物。残余物用甲醇研磨且过滤以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(14.2mg，33.9μmol，27.0％产率，96.1％纯度)，其为灰白色固体。LCMS[M+1]：403.1.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.47(s，1H)，8.94(s，1H)，8.76(s，1H)，8.30(s，1H)，7.39(d，J＝6.8Hz，1H)，7.25(d，J＝1.6Hz，1H)，6.95(t，J＝9.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，6.70(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.54(t，J＝8.8Hz，2H)，3.31-3.27(m，2H)。

实施例219-228按照实施例87所述的步骤且使用本文所述的一般反应方案和中间体制备。

表12

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实施例229

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

向5-[2-氰基-5-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸(40.0mg，92.3μmol，1.00当量)和1-甲基哌嗪(20.4μL，184μmol，1.99当量)在DMF(1.00mL)中的溶液中添加HATU(66.4mg，139μmol，1.50当量)和DIEA(48.5μL，279μmol，3.02当量)。将反应在25℃搅拌1h且随后在25℃通过添加水(30.0mL)淬灭。水层用乙酸乙酯(50.0mL)稀释，此时形成白色沉淀。将固体过滤掉且减压干燥以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(24.5mg，45.8μmol，49.6％产率，96.4％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]：516.3.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.95(s，1H)，8.73(t，J＝5.2Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.03-6.88(m，1H)，6.75(s，1H)，6.72(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.74(d，J＝4.8Hz，2H)，4.56(t，J＝8.8Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.82(s，3H)，3.63(s，2H)，3.35-3.32(m，2H)，2.53-2.50(m，2H)，2.35-2.33(m，2H)，2.21(s，3H)。

实施例230

8-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

向(E)-(2-氰基-8-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(13.0mg，25.0μmol，1.00当量)在乙醇(2.00mL)中的溶液中添加2-肼基-N,N-二甲基-乙胺-HCl(14.0mg，99.9μmol，4.00当量)，将反应在80℃搅拌1h。反应在减压下浓缩以得到N-[2-氰基-8-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]吡唑-3-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-N-[(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(15.0mg，粗物质)，其为棕色油状物。LCMS：[M+1]：547.6.

向(2-氰基-8-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(15.0mg，27.4μmol，1.00当量)在DCM(0.50mL)中的溶液添加TFA(0.50mL)，在25℃搅拌30分钟。反应在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(中性条件)且冻干以得到8-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(11.0mg，24.5μmol，89.2％产率，99.4％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]：447.4.

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.62(s，1H)，7.89(s，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90-6.80(m，1H)，6.64(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，6.43(d，J＝2.0Hz，1H)，4.83(s，2H)，4.58(t，J＝8.4Hz，2H)，4.22-4.15(m，2H)，3.38(t，J＝8.4Hz，2H)，2.81-2.76(m，2H)，2.14(s，6H)。

实施例231

5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

向(E)-(2-氰基-8-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(16.0mg，31.6μmol，1.00当量)在乙醇(1.00mL)中的溶液中添加2-肼基乙醇(4.81mg，63.2μmol，4.29μL，2.00当量)。将混合物在80℃搅拌1h且随后在减压下浓缩以提供残余物。残余物通过prep-TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)以得到(2-氰基-8-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(13.0mg，22.3μmol，70.5％产率，89.0％纯度)，其为棕色固体。

向(2-氰基-8-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(13.0mg，22.3μmol，1.00当量)在DCM(1.00mL)中的溶液中添加TFA(0.30mL)且所得混合物在25℃搅拌1h。反应在减压下浓缩以得到残余物，其通过prep-HPLC纯化(中性条件)以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(2.97mg，7.02μmol，31.5％产率，99.2％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]：420.2.

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.64(s，1H)，7.95(s，1H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92-6.84(m，1H)，6.66(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，6.47(d，J＝2.0Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.63-4.56(m，2H)，4.22(t，J＝5.6Hz，2H)，3.85(t，J＝5.6Hz，2H)，3.40(t，J＝8.8Hz，2H)。

实施例232

8-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

向(2-氰基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(95.0mg，200μmol，1.00当量)在无水氯仿(1.00mL)中的溶液中分批添加NBS(53.5mg，300μmol，1.50当量)。将混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃且通过硅藻土垫过滤。将滤液蒸发以得到残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)以得到(8-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-2-氰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，27.4μmol，13.7％产率，76％纯度)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝9.23(s，1H)，7.83(s，1H)，7.73(s，1H)，6.72-6.64(m，1H)，6.59(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.60(t，J＝8.8Hz，2H)，3.34(t，J＝8.8Hz，2H)，1.41(s，9H)。

将(8-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-2-氰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，36.1μmol，1.00当量)在TFA(0.40mL)和DCM(2.00mL)中的混合物在25℃搅拌3h。将反应混合物蒸发以得到残余物。残余物用甲醇研磨且过滤以得到8-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2c]嘧啶-2-甲腈(3.10mg，5.98μmol，16.6％产率，87.6％纯度)，其为灰色固体。LCMS[M+1]：456.1.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝13.38(s，1H)，8.96(s，0.5H)，8.91(s，0.5H)，8.75(s，0.5H)，8.55(s，0.5H)，8.14-8.06(m，1H)，7.84(s，0.5H)，7.69(s，0.5H)，7.01-6.90(m，1H)，6.75-6.67(m，1H)，4.74(s，2H)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H)，3.31-3.29(m，2H)。

实施例233

8-(6-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈

将8-溴-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(300mg，773μmol，1.00当量)、[6-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-氟-4-甲基-3-吡啶基]硼酸(217mg，927μmol，1.20当量)、Pd(dppf)Cl₂(56.6mg，77.3μmol，0.10当量)、NaHCO₃(195mg，2.32mmol，90.2μL，3.00当量)在二噁烷(3.00mL)和水(1.00mL)中的混合物用氮气吹洗且随后在100℃在氮气气氛搅拌2h。将反应混合物过滤且在减压下浓缩以提供粗残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝20/1)以得到8-(6-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(180mg，367μmol，47.5％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：491.2.

向8-(6-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(100mg，204μmol，1.00当量)在丙酮(3.00mL)和水(1.50mL)中的溶液中添加TsOH-H₂O(77.6mg，408μmol，2.00当量)。将混合物在60℃搅拌12h。反应混合物用稀释DCM 20.0mL且用碳酸氢钠中和。分离有机相，干燥且在减压下浓缩以得到粗残余物。残余物通过prep-TLC纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝20/1)以得到5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(5-氟-6-甲酰基-4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(60.0mg，134μmol，65.9％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+1]：447.2.

将5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-8-(5-氟-6-甲酰基-4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(90.0mg，202μmol，1.00eq.)、N-甲基甲胺(2M，302μL，3.00当量)、AcOH(24.2mg，403μmol，23.1μL，2.00当量)和Ti(Oi-Pr)₄(115mg，403μmol，119uL，2.00当量)在DCE(2.00mL)中的混合物在45℃搅拌1h。向该混合物添加NaBH(OAc)₃(128mg，605μmol，3.00当量)且将混合物在25℃搅拌1h。该反应用水(2mL)淬灭且所得悬浮液过滤。将滤液干燥且在减压下浓缩以提供粗残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(酸性条件)，然后通过prep-HPLC(碱性条件)纯化以得到8-(6-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲腈(10.3mg，21.7μmol，10.7％产率，100％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]：476.5.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.90(s，1H)，8.59(s，1H)，8.27(s，1H)，7.81(s，1H)，7.01-6.89(m，1H)，6.69(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.53(t，J＝8.8Hz，2H)，3.58(d，J＝2.4Hz，2H)，3.34-3.31(m，2H)，2.20(s，6H)，2.11(d，J＝2.4Hz，3H)。

本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且如果是这样，则合成为立体异构体混合物，即构成相同的异构体，其原子在空间中的排列不同。化合物可以混合物的形式使用，或者可以使用市售试剂和本领域技术人员众所周知的用于分离立体异构体和对映异构体的常规方法分离出单独的组分/异构体，例如，使用(Sigma-Aldrich)或/>(Diacel Corp)的手性色谱HPLC柱，按照制造商的说明以及此处所述的方法，例如实施例213和214。或者，可以使用光学纯的手性试剂和中间体合成本发明的化合物，以制备单个异构体或对映异构体。除非另有说明，所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式均在本发明的范围内。

在本发明的范围内还考虑了本发明化合物的变体，其中一个或多个氢原子已被氘取代。如本文所例示，中间体C-11和D-31具有一个或多个氢原子被氘代替，并分别用于产生实施例165和173。中间体B-7、B-8和C18还包含在指定位置取代的氘。另外，实施例202示例了其中R⁷被氘代的本发明的氘代化合物。通过在本文所举例说明的中间体A-D上用一个或多个氘取代氢，可以使用本领域熟知的方法容易地生成氘代形式的本发明化合物。

实施例A

该实施例说明了本发明的示例性化合物抑制了PRC2酶的活性。

使用热点HMT测定法(Reaction Biology Corp；参见Assay Drug Dev Technol.(2013)4：227-236doi：10.1089/adt.2012.480)确定本发明化合物的十点剂量反应曲线。该测定法使用纯化的人、His-标记的PRC2复合物，包括N-末端His-标记的EZH2酶，N-末端Flag-标记的胚胎外胚层发育蛋白质(EED)，N-末端His-标记的zeste 12抑制剂(SUZ12)，N-末端His-标记的AEBP2和N-末端His-标记的RbAp48。在该测定中，在过滤后，对通过EZH2进行的氚化甲基从放射性标记的S-腺苷甲硫氨酸(SAM)到纯化的核心组蛋白的转移进行定量，以确定在存在和不存在化合物的情况下核心PRC2复合物的活性。

简而言之，将本发明的化合物溶解在DMSO中，并针对每种化合物在15％DMSO中进行一系列10份、三倍系列稀释。每种化合物的系列稀释液的初始起始浓度为1.0μM。还制备了缺乏化合物、EZH2酶或各种反应成分的对照样品，并与化合物测试样品平行处理。SAH(S-(5-腺苷基)-L-高半胱氨酸)用作测定验证的阳性对照。

使用Acoustic Technology仪器(Echo 550，LabCyte)，将测试化合物的各系列稀释液的等分试样加至384孔深板上，该仪器含有反应缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 8.))、0.01％Brij35、1mM EDTA、1mM DTT、1mM PMSF和1％DMSO)、10nM纯化PRC2复合物和0.05mg/ml核心组蛋白H3，体积为5μl。轻轻混合反应，然后在30℃下预孵育20分钟。加入1uM S-腺苷基-L-[甲基–³H]甲硫氨酸启动酶促反应，并在30℃下孵育1小时。1小时后，使用滤器结合方法检测反应产物，并使用闪烁计数器定量经氚化的H3核心组蛋白的量。使用GraphPadPrism软件从每个10点剂量-反应曲线确定每种化合物的IC₅₀值，并且式(I)的示例性化合物的结果示于表13中。关键字：A＝<100nM；B＝>100nM-<500nM；和C＝>500nM.

表13

通过式(I)的示例性化合物抑制PRC2-介导的酶活性

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实施例B

该实施例说明了本发明的示例性化合物抑制携带PRC2复合物的肿瘤细胞的生长，所述PRC2复合物含有EZH2激活突变。

从患有转移性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者的胸腔输注建立了Pfeiffer细胞系。该细胞系表达EZH2酶(A677G)的突变形式，导致EZH2活性增强，使得组蛋白H3Lys27的甲基化增加。据信，组蛋白H3 Lys27的三甲基化增加与淋巴瘤的肿瘤发生和不良的临床预后有关(McCabe等人，(2012)Nature 492:108-112)。

通过ELISA使用三甲基组蛋白H3(Lys 27)Sandwich ELISA试剂盒(CellSignaling Tech#7866C)按照制造商的说明测量了式(I)化合物对PRC2介导的组蛋白H3甲基化的抑制作用。简而言之，将Pfeiffer细胞在补充有10％胎牛血清和1％青霉素和1％链霉素的RPMI培养基中于96孔培养板中于37℃培养，密度为8000细胞/90μl/孔，且收集细胞。在RPMI培养基中制备每种式(I)的测试化合物的一系列3倍系列稀释液，并以1μM至0.15nM的终浓度添加到细胞中。将板在37℃下孵育96小时。

孵育后，将细胞在预冷的4℃旋转器中以1100rpm离心10分钟以沉淀细胞，并通过抽吸除去上清液。将细胞沉淀重悬于55μl裂解缓冲液(0.4M HCl)中，并在冰上孵育并定期摇动30分钟。将裂解的细胞在4℃以4200rpm离心10分钟，收集含有酸溶性蛋白质的上清液，弃去其余物质。通过添加20μl中和缓冲液(1M磷酸氢二钠(pH 12.5)，2.5mM DTT和1mMPMSF)使酸溶性蛋白达到中性pH，并通过ELISA分析中和的裂解物。

将每种细胞裂解物的65μl等分试样加入微孔带的孔中，用胶带密封微孔，并在37℃下孵育2小时或在4℃下孵育过夜。孵育后，将胶带从微孔处取下，用200μl 1X WashBuffer洗涤四次。向每个洗涤过的微孔中，加入100微升抗三甲基组蛋白H3 Lys27检测抗体溶液的等分试样，并将微孔在37℃下孵育1小时。通过抽吸除去检测抗体溶液，将孔洗涤四次，每次使用200μl1X洗涤缓冲液。

将100μl HRP连接的二抗的等分试样添加到每个孔中，用胶带将孔密封，并在37℃下孵育30分钟。通过抽吸除去与HRP连接的二抗溶液，并使用200μl 1X洗涤缓冲液将孔洗涤四次。将100μl TMB底物的等分试样添加到每个孔中，将孔用胶带密封并在37℃下孵育10分钟或在25℃下孵育30分钟。通过加入100μl STOP溶液的等分试样终止反应，并将板短暂摇动。使用分光光度计读数，通过测量在450nm处的吸光度然后计算三甲基化组蛋白H3的量，确定组蛋白H3三甲基化的程度。结果示于表14。A＝≤100nM；B＝>100nM-≤500nM；C＝>500nM且N.D.＝未测定。

表14

式(I)的示例性化合物对EZH2-介导的组蛋白H3三甲基化的抑制

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实施例C

该实施例说明，与野生型EZH2相比，本发明的示例性化合物对表达EZH2酶的活化突变体形式的DLBCL细胞系表现出更大的效力。

Karpas 422细胞系是从患有DLBCL的女性患者建立的人类B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞系。此EZH2杂合细胞系表达EZH2酶的突变形式(Y641N)，该突变形式增加了组蛋白H3甲基化，并且该突变与淋巴瘤(如DLBCL)的肿瘤发生有关。

在补充有20％胎牛血清和1％青霉素/1％链霉素的RPMI培养基中培养Karpas 422细胞(PHE目录号，06101702)，并以1000个细胞/90μl/孔的密度接种在96孔白色测试板中。本发明化合物的剂量反应曲线是通过以下测定，将10μl不同浓度的化合物的储备溶液等分试样加到每个孔的相同培养基中，在10μM的浓度范围内，使用3倍稀释达到1.5nM的最终浓度。在第4天、第7天或第11天，将板在37℃下孵育预定的时间，并在第4天和第7天使用CTG测定试剂盒(Cell Titre Glo；Promega cat.no G7573)按照制造商的说明测量细胞的活力。

对于第11天板的活力测定，在第7天将板以1100rpm离心5分钟，并通过抽吸除去上清液。将细胞重悬于缺少化合物的适当生长培养基的90μl等分试样中，然后加入10μl相同浓度的相同化合物的10X储备液。根据制造商的说明，使用上述CTG检测试剂盒测量了第11天细胞的活力。使用Graph pad PRISM软件计算每种化合物在每个预定时间点的IC₅₀值，结果列于表15。A＝≤250nM；B＝<250nM-≤500nM；且C＝>500nM.

表15

示例性化合物抑制表达EZH2活化突变形式的细胞增殖的增强功效

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尽管已经结合本发明的具体实施方案描述了本发明，但是应当理解，本发明能够进行进一步的修改，并且本申请旨在覆盖遵循本发明原理的任何变化、使用或修改，并且包括背离本发明的技术方案，该方案在本发明所属技术领域内的已知或惯用实践之内、可以应用上文阐述的基本特征以及在所附权利要求的范围内。

Claims

1.式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐，其中，

表示单键或双键；

Z为O；

X为CR⁵、CR⁵OH、或C(R⁵)2，其中：

当X为C(R⁵)₂，为单键；

当X为CR⁵OH，为单键；或

当X为CR⁵，为双键；

R¹为C6–C10芳基、杂芳基、或

C3-C8环烷基，其中所述C6–C10芳基、杂芳基或所述

C3-C8环烷基的环基部分任选取代有一个或多个R⁴；

R²为氰基、-COOR⁵或-C(O)N(R⁵)₂；

各个R³独立地为C1-C3烷基或氟；

各个R⁴独立地为氧代、氰基、卤素、-PO₃(C1–C3烷基)₂、-OC1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、芳烷基、C1-C6卤代烷基、-COOR⁵、-Y²-C1-C6卤代烷基、-Y¹-C1–C6烷基、-Y²-C1–C6烷基、-L-(C3-C8环烷基)、-L-杂芳基、-L-杂环基、-Y¹-杂环基、-Y²-杂环基、-L-N(R⁵)₂、-O-L-N(R⁵)₂、-C(CF₃)N(R⁵)₂、-Y¹-N(R⁵)₂、-Y²-N(R⁵)₂，其中所述芳烷基、-L-(C3-C8环烷基)、-L-杂芳基、-L-杂环基或-Y¹-杂环基的环部分任选取代有一个或多个R⁷；

L为键或C1–C4亚烷基；

Y¹为键、-C(O)-或-NHC(O)-；

Y²为键、-S-、-SO-、-SO₂-，或-NR⁵SO₂-，

各个R⁵为氢或C1–C3烷基；

R⁶为氢、C1–C3烷基、卤素、C1–C3卤代烷基、C1–C3羟基烷基或C1–C3杂烷基；

各个R⁷为氧代、氰基、羟基、-OC1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、-L-N(R⁵)₂或C1–C6烷基；且

n为1；

其中：

芳烷基是指–(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基；

杂环基是指具有3至8元的杂环基，其中一个或多个环原子独立地为–C(O)-、N、NR⁵、O或S，且环原子的其余部分为四价的；

杂芳基是指5至14元杂芳基，其中1至3个环原子各自独立地为N、O或S；

C1-C6杂烷基是指C1-C6烷基，其中链中的一个或多个碳原子独立地被O、S或者NR⁵代替；

C1-C6卤代烷基是指C1-C6烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替；

C1-C6羟基烷基是指C1-C6烷基，其中一个或多个氢原子被羟基代替。

2.根据权利要求1的化合物，其中R²为氰基。

3.根据权利要求1的化合物，其中R²为-COOR⁵。

4.根据权利要求1的化合物，其中R²为-C(O)N(R⁵)₂。

5.根据权利要求1的化合物，其中R³为氟。

6.根据权利要求1的化合物，其中X为C(R⁵)₂且

为单键。

7.根据权利要求1的化合物，其中X为CR⁵且为双键。

8.根据权利要求1的化合物，其中R¹为任选取代有一个或多个R⁴的C6-C10芳基。

9.权利要求8所述的化合物，其中所述C6-C10芳基为任选取代有一个或多个R⁴的苯基。

10.权利要求9所述的化合物，其中所述苯基取代有1、2或3个R⁴。

11.权利要求10所述的化合物，其中所述一个、两个或三个R⁴各自独立地为卤素、-PO₃(C1–C3烷基)₂、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、芳烷基、-COOR⁵、-Y¹-C1–C6烷基、Y²-C1–C6烷基、-L-N(R⁵)₂、-O-L-N(R⁵)₂、-C(CF₃)N(R⁵)₂、-Y¹-N(R⁵)₂、-Y²-N(R⁵)₂、Y²-C1-C6卤代烷基、-L-杂芳基、-L-杂环基或-Y¹-杂环基，其中所述-L-杂芳基的芳基部分和所述-L-杂环基或-Y¹-杂环基的杂环基部分任选取代有一个或多个R⁷。

12.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为-Y¹-C1–C6烷基且Y¹为键且所述C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、丁基或戊基。

13.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为-Y²-C1–C6烷基且Y²为-SO₂-且所述C1-C6烷基为甲基。

14.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为-Y²-C1-C6卤代烷基且Y²为-S-或-SO₂-且所述C1-C6卤代烷基为三氟甲基。

15.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为-L-N(R⁵)₂且L为键且各个R⁵为氢，各个R⁵为甲基或一个R⁵为甲基且一个R⁵为氢。

16.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为-L-N(R⁵)₂且L为亚甲基或亚乙基且各个R⁵为氢，各个R⁵为甲基或一个R⁵为甲基且一个R⁵为氢。

17.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为-Y¹-N(R⁵)₂，Y¹为-C(O)-且各个R⁵独立为氢，各个R⁵独立地为甲基或一个R⁵为甲基且一个R⁵为氢。

18.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为-Y²-N(R⁵)₂，Y²为-SO₂-且各个R⁵独立为氢，各个R⁵为甲基或一个R⁵为甲基且一个R⁵独立地为氢。

19.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为-Y¹-杂环基且Y¹为-C(O)-且所述L-杂环基的杂环基部分为哌嗪基或4-甲基-哌嗪基。

20.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为-L-杂环基且L为键且所述L-杂环基的杂环基部分为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基，四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或-氮杂双环[3.1.0]己烷基，它们各自任选取代有一个或多个选自以下的R⁷：氧代、C1–C3烷基、-OC1-C6烷基、羟基和/或卤素。

21.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为-L-杂环基，其中L为亚甲基且所述L-杂环基的杂环基部分为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基，它们各自任选取代有一个或多选自以下的R⁷：C1–C3烷基、-OC1-C6烷基、羟基和/或卤素。

22.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为-Y¹-杂环基且Y¹为-C(O)-且所述Y¹-杂环基的杂环基部分为任选取代有一个或多个C1–C3烷基的吗啉基。

23.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为任选取代有一个或多个R⁷的-L-杂芳基。

24.权利要求23所述的化合物，其中所述-L-杂芳基为四唑基。

25.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为-PO₃(C1-C3烷基)₂。

26.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为-COOR⁵。

27.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为-C1-C6羟基烷基。

28.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为-O-L-N(R⁵)₂。

29.权利要求11所述的化合物，其中R⁴为芳烷基。

30.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为任选取代有一个或多个R⁴的杂芳基。

31.权利要求30所述的化合物，其中所述杂芳基为吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三嗪基、吡啶基、吡啶基-2-酮、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、异噁唑基、异二氢吲哚基、萘啶基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、或5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基，它们各自任选取代有一个或多个R⁴。

32.权利要求31所述的化合物，其中所述杂芳基取代有一个或多个R⁴；其中各个R⁴独立地为氰基、卤素、-Y¹-C1–C6烷基、-Y²-C1–C6烷基、-OC1-C6烷基、-C1-C6羟基烷基、-C1-C6杂烷基、-C1-C6卤代烷基、-L-(C3-C8环烷基)、-L-N(R⁵)2、-Y¹-N(R⁵)₂、-L-杂芳基、-L-杂环基或-Y¹-杂环基，其中所述-L-杂芳基的杂芳基或所述L-杂环基或Y¹-杂环基的杂环基部分任选取代有一个或多个R⁷。

33.权利要求32所述的化合物，其中所述杂芳基为任选取代有一个独立选自以下的R⁴的吡唑基：C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、-Y¹-C1–C6烷基、-L-N(R⁵)₂、L-杂环基或L-杂芳基，其中所述L-杂芳基的杂芳基或所述L-杂环基的杂环基部分任选取代有一个或多个R⁷。

34.权利要求33所述的化合物，其中R⁴为-L-杂芳基且L为亚甲基，其中所述杂芳基为任选取代有一个或多个R⁷的吡啶基。

35.权利要求33所述的化合物，其中R⁴为任选取代有一个或多个R⁷的-L-杂环基，其中L为键且所述L-杂环基的杂环基部分为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基或4-甲基哌嗪基。

36.权利要求33所述的化合物，其中R⁴为任选取代有一个或多个R⁷的-L-杂环基，其中L为亚甲基且所述L-杂环基的杂环基部分为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基或4-甲基哌嗪基。

37.权利要求33所述的化合物，其中R⁴为-L-N(R⁵)₂，其中L为亚甲基且各个R⁵独立地为氢，各个R⁵独立地为C1–C3烷基或一个R⁵为C1–C3烷基且一个R⁵为氢。

38.权利要求33所述的化合物，其中R⁴为-Y¹-C1–C6烷基，其中Y¹为键且所述C1–C6烷基为甲基、乙基或异丙基。

39.权利要求33所述的化合物，其中所述杂芳基为任选取代有两个R⁴基团的吡唑基，各个R⁴基团独立选自C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基和-Y¹-C1–C6烷基。

40.权利要求32所述的化合物，其中所述杂芳基为任选取代有一个独立选自以下的R⁴的吡啶基：氰基、卤素、-OC1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、-Y¹-C1–C6烷基、-L-N(R⁵)₂、-Y¹-N(R⁵)₂、-L-(C3-C8环烷基)或任选取代有一个或多个R⁷的-L-杂环基。

41.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为任选取代有一个或多个R⁴的C3-C8环烷基。

42.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为:

/>

43.权利要求42所述的化合物或其药物学可接受的盐，其中所述化合物选自:

以及/>

44.权利要求43的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述所述化合物为

45.权利要求43的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述所述化合物为

46.权利要求43的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述所述化合物为

47.权利要求43的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述所述化合物为

48.权利要求43的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述所述化合物为

49.权利要求43的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述所述化合物为

50.权利要求43的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述所述化合物为

51.权利要求43的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述所述化合物为

52.权利要求43的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述所述化合物为

53.权利要求43的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述所述化合物为

54.权利要求43的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述所述化合物为

55.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-54任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。

56.根据权利要求1-54任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求55的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

57.权利要求56所述的应用，其中所述化合物的治疗有效量为每天0.01至300mg/kg。

58.权利要求57所述的应用，其中所述化合物的治疗有效量为每天0.1至100mg/kg。

59.根据权利要求56的应用，其中所述癌症选自***癌、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌或头颈部癌症。

60.根据权利要求56的应用，其中所述癌症为PRC2-相关的癌症。

61.权利要求60所述的应用，其中所述PRC2-相关的癌症为***癌、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌或头颈部癌症。

62.权利要求59所述的应用，其中所述癌症为***癌。

63.权利要求61所述的应用，其中所述PRC2-相关的癌症为***癌。