JP2022000445A - Her−3関連疾患を治療または予防するための物質および方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】ヒト上皮増殖因子受容体−3(HER−3)関連疾患を治療する、または予防する方法を提供する。【解決手段】第1の薬剤と第2の薬剤を対象に投与するための、対象におけるHER−3と関連した疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、第1の薬剤が、HER−3に結合する抗体であり、かつ、第2の薬剤が、ペルツズマブ、トラスツズマブ、及びラパチニブ、及びT−DM1からなる群から選択され、ここで、HER−3と関連した疾患が過剰増殖性疾患である、医薬組成物を提供する。【選択図】図1
Description
本発明は、ヒト上皮増殖因子受容体−3(HER−3)に結合する第1の薬剤を、ヒト上皮増殖因子受容体(HER)ファミリ−の別のメンバ−に結合するまたはそれを阻害する第2の薬剤と組み合わせて、投与することによって、HER−3に関連した疾患を有する被験者を治療するための物質および方法に関する。第1および第2の薬剤は、それぞれ、HER−3に結合する、または別のHERファミリ−メンバ−に結合するもしくは阻害する、どのような種類の分子であってもよく、例えば、限定するものではないが、抗原結合タンパク質などの生物学的化合物、小分子チロシンキナ−ゼ阻害剤、siRNA、または天然物質が含まれる。
ErbB3の別名でも知られる、HER−3は、HER−1(別名をEGF−RまたはerbBともいう)、HER−2(別名をerbB2ともいう)、およびHER−4(別名をerbB4ともいう)をも含む、受容体型タンパク質チロシンキナ−ゼの上皮増殖因子受容体(EGF−R、別名をHERともいう)ファミリ−に属する受容体型タンパク質チロシンキナ−ゼの一つである(Plowman et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. US 87:4905−4909; Kraus et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. US 86:9193−9197; およびKraus et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. US 90:2900−2904)。プロトタイプの上皮増殖因子受容体と同様に、膜貫通受容体HER−3は、細胞外リガンド結合ドメイン(ECD)、ECD内の二量体化ドメイン、膜貫通ドメイン(TMD)、細胞内タンパク質チロシンキナ−ゼドメイン(TKD)、およびC末端リン酸化ドメインから構成されている。
ヘレグリン(HRG)として知られる、HER−3のリガンドは、HER−3の細胞外ドメインに結合し、他のヒト上皮増殖因子受容体(HER)ファミリ−のメンバ−との二量体化、その後の細胞内HER−3ドメインのリン酸基転移、および下流シグナル伝達カスケ−ドの活性化を促進することによって受容体介在シグナル伝達を活性化する。複数のHERファミリ−メンバ−との二量体形成は、HER−3のシグナル伝達能力の幅を広げ、シグナルの多様化ならびにシグナルの増幅のための手段となっている。
本発明は、HER−3に結合する薬剤を、HERファミリ−の別のメンバ−に結合するおよび/またはそれを阻害する第2の薬剤と組み合わせて、投与することによって、HER−3関連疾患を有する被験者を治療するための物質および方法に関する。第1および第2の薬剤は、それぞれ、HER−3に結合する、または別のHERファミリ−メンバ−に結合するおよび/または阻害する、どのような種類の分子であってもよく、例えば、限定するものではないが、抗原結合タンパク質などの生物学的化合物、小分子チロシンキナ−ゼ阻害剤、siRNA、または天然物質が含まれる。
一態様において、本発明は、第1の薬剤と第2の薬剤を被験者に投与することを含んでなる、被験者におけるHER−3関連疾患を治療または予防する方法であって、第1の薬剤がHER−3に結合するものであり、そして第2の薬剤がHERファミリ−の別のメンバ−に結合するおよび/またはその活性を阻害するものである、ことを特徴とする。第1の薬剤は、HER−3に結合する小分子化合物または抗原結合タンパク質であり得る。第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号236、25
1、252、および256からなる群より選択されるCDRH1;配列番号258、278、280、および282からなる群より選択されるCDRH2;および配列番号283、285、309、313、および315からなる群より選択されるCDRH3を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号320、334、337、および340からなる群より選択されるCDRL1;配列番号343、356、351、および344からなる群より選択されるCDRL2;および配列番号360、381、385、および387からなる群より選択されるCDRL3を含む軽鎖アミノ酸配列と、を含んでなる。第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、(a)配列番号236、251、252、および256に示されるCDRH1;(b)配列番号258、278、280、および282に示されるCDRH2;および(c)配列番号283、285、309、313、および315に示されるCDRH3からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含む重鎖アミノ酸配列を含んでなる。第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、(d)配列番号320、334、337、および340に示されるCDRL1;(e)配列番号343、356、351、および344に示されるCDRL2;および(f)配列番号360、381、385、および387に示されるCDRL3からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含む軽鎖アミノ酸配列を含んでなる。
1、252、および256からなる群より選択されるCDRH1;配列番号258、278、280、および282からなる群より選択されるCDRH2;および配列番号283、285、309、313、および315からなる群より選択されるCDRH3を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号320、334、337、および340からなる群より選択されるCDRL1;配列番号343、356、351、および344からなる群より選択されるCDRL2;および配列番号360、381、385、および387からなる群より選択されるCDRL3を含む軽鎖アミノ酸配列と、を含んでなる。第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、(a)配列番号236、251、252、および256に示されるCDRH1;(b)配列番号258、278、280、および282に示されるCDRH2;および(c)配列番号283、285、309、313、および315に示されるCDRH3からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含む重鎖アミノ酸配列を含んでなる。第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、(d)配列番号320、334、337、および340に示されるCDRL1;(e)配列番号343、356、351、および344に示されるCDRL2;および(f)配列番号360、381、385、および387に示されるCDRL3からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含む軽鎖アミノ酸配列を含んでなる。
第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、(a)配列番号236、251、252、および256に示されるCDRH1;(b)配列番号258、278、280、および282に示されるCDRH2;および(c)配列番号283、285、309、313、および315に示されるCDRH3からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含む重鎖アミノ酸配列と、(d)配列番号320、334、337、および340に示されるCDRL1;(e)配列番号343、356、351、および344に示されるCDRL2;および(f)配列番号360、381、385、および387に示されるCDRL3からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含む軽鎖アミノ酸配列と、を含んでなる。第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号236、251、252、および256からなる群より選択されるCDRH1、配列番号258、278、280、および282からなる群より選択されるCDRH2、および配列番号283、285、309、313、および315からなる群より選択されるCDRH3を含む重鎖アミノ酸配列、または配列番号320、334、337、および340からなる群より選択されるCDRL1、配列番号343、356、351、および344からなる群より選択されるCDRL2、および配列番号360、381、385、および387からなる群より選択されるCDRL3を含む軽鎖アミノ酸配列を含んでなる。
第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号42、54、70、92、および96からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を含んでなる。その抗原結合タンパク質には、配列番号44、56、72、94、および98からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列を含めることができる。
第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号42、54、70、92、および96からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列と、配列番号44、56、72、94、および98からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列とを含んでなる。
第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号42の重鎖アミノ酸配列と、配列番号44の軽鎖アミノ酸配列とを含んでなる。第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号54の重鎖アミノ酸配列と、配列番号56の軽鎖アミノ酸配列とを含んでなる。第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号70の重鎖アミノ酸配列と、配列番号72の軽鎖
アミノ酸配列とを含んでなる。第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号283、285、309、313、および315からなる群より選択されるCDRH3を含んでなる。第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号360、381、385、および387からなる群より選択されるCDRL3を含んでなる。
アミノ酸配列とを含んでなる。第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号283、285、309、313、および315からなる群より選択されるCDRH3を含んでなる。第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号360、381、385、および387からなる群より選択されるCDRL3を含んでなる。
前記抗原結合タンパク質はHER−3の細胞外ドメインに対するものであり得る。抗原結合タンパク質のHER−3への結合は、HER−3介在シグナル伝達を減少させ、HER−3リン酸化を低減し、細胞増殖を減少させ、細胞移動を抑制し、そして/またはHER−3のダウンレギュレ−ションを増加させることができる。
HER−3に結合する抗原結合タンパク質は抗体であり得る。抗体はモノクロ−ナル抗体、ポリクロ−ナル抗体、組換え抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、またはそれらの抗体フラグメント(例えば、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、ダイアボディ、または一本鎖抗体分子)とすることができる。抗体はIgG1−、IgG2−、IgG3−またはIgG4−タイプのものであってよい。
第1の薬剤は、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり得る。その抗原結合タンパク質をエフェクタ−グル−プに結合させることが可能である。エフェクタ−グル−プは、放射性同位元素もしくは放射性核種、毒素、または治療薬もしくは化学療法薬グル−プ(例えば、カリケアマイシン、アウリスタチンPE、ゲルダナマイシン、メイタンシンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される治療薬または化学療法薬グル−プ)であり得る。
第2の薬剤は小分子化合物または抗原結合タンパク質であり得る。第2の薬剤は、例えば、トラスツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、パニツムマブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ペルツズマブ、およびT−DM1とすることができる。
別の態様において、本発明は、第1の薬剤と第2の薬剤を被験者に投与することを含んでなる、被験者におけるHER−3関連疾患を治療または予防する方法であって、第1の薬剤がHER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号42の重鎖アミノ酸配列と配列番号44の軽鎖アミノ酸配列とを含んでなり、そして第2の薬剤がエルロチニブ、ラパチニブ、およびネラチニブからなる群より選択される、ことを特徴とする。さらに、本発明は、第1の薬剤と第2の薬剤を被験者に投与することを含んでなる、被験者におけるHER−3関連疾患を治療または予防する方法であって、第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号54の重鎖アミノ酸配列と配列番号56の軽鎖アミノ酸配列とを含んでなるか、またはHER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号70の重鎖アミノ酸配列と配列番号72の軽鎖アミノ酸配列とを含んでなり、そして第2の薬剤がエルロチニブ、ラパチニブ、およびネラチニブからなる群より選択される、ことを特徴とする。
本発明はまた、第1の薬剤と第2の薬剤を被験者に投与することを含んでなる、被験者におけるHER−3関連疾患を治療または予防する方法であって、第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号42の重鎖アミノ酸配列と配列番号44の軽鎖アミノ酸配列とを含んでなり、そして第2の薬剤がトラスツズマブ、T−DM1、パニツムマブ、およびセツキシマブからなる群より選択される、ことを特徴とする。
本明細書で提供される方法には、必要に応じて、第3のまたはさらなる治療薬の投与お
よび/または放射線療法を含めることができる。第3のまたはさらなる治療薬は抗腫瘍薬(例えば、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、ゲムシタビン、もしくはカルボプラチンなどの抗腫瘍抗体または化学療法薬)であり得る。
よび/または放射線療法を含めることができる。第3のまたはさらなる治療薬は抗腫瘍薬(例えば、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、ゲムシタビン、もしくはカルボプラチンなどの抗腫瘍抗体または化学療法薬)であり得る。
第1の薬剤と第2の薬剤は、静脈内、皮下、筋肉内または経口投与によって投与することができる。前記疾患は過剰増殖性疾患(例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、腎癌、肺癌、膵臓癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌からなる群より選択される疾患)であり得る。
本明細書で提供される方法には、第1の薬剤を約1〜約20mg/kg体重の用量で、6週間に少なくとも1回、投与することを含めることができる。前記方法には、第2の薬剤を約1〜約20mg/kg体重の用量で、6週間に少なくとも1回、投与することを含めることができる。前記方法には、投与に先立って、HER−3関連疾患を有する被験者を選択するための予測マ−カ−の解析を含む方法を用いることをさらに含めることができる。前記方法には、投与後に、治療結果をモニタリングすることをさらに含めることができる。
特に定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載したものと類似のまたは同等の方法および物質は、本発明を実施するために使用することができるが、適切な方法および物質が以下に記載される。本明細書で挙げた刊行物、特許出願、特許および他の文献のそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。コンフリクトの場合には、定義を含めて、本明細書が優先するものとする。さらに、物質、方法、および実施例は単なる例示であって、限定することを意図したものではない。
本発明の1つ以上の実施形態の詳細が添付の図面および以下の説明に明記される。本発明のその他の特徴、目的および利点は、以下の説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から、明らかになるだろう。
(1) 第1の薬剤と第2の薬剤を被験者に投与することを含んでなる、被験者においてHER−3と関連した疾患を治療または予防する方法であって、第1の薬剤がHER−3に結合するものであり、そして第2の薬剤がHERファミリ−の別のメンバ−に結合するおよび/またはその活性を阻害するものである、方法。
(2) 第1の薬剤が、HER−3に結合する小分子化合物または抗原結合タンパク質である、(1)記載の方法。
(3) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、
配列番号236、251、252、および256からなる群より選択されるCDRH1;配列番号258、278、280、および282からなる群より選択されるCDRH2;および配列番号283、285、309、313、および315からなる群より選択されるCDRH3を含む重鎖アミノ酸配列;および
配列番号320、334、337、および340からなる群より選択されるCDRL1;配列番号343、356、351、および344からなる群より選択されるCDRL2;および配列番号360、381、385、および387からなる群より選択されるCDRL3を含む軽鎖アミノ酸配列;
を含んでなる、(1)記載の方法。
(4) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ(a)配列番号236、251、252、および256に示されるCDRH1;(b)配列番号258、278、280、および282に示されるCDRH2;および(c)配列番号283、285、309、313、および315に示されるCDRH3からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含む重鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。(5) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ(d)配列番号320、334、337、および340に示されるCDRL1;(e)配列番号343、356、351、および344に示されるCDRL2;および(f)配列番号360、381、385、および387に示されるCDRL3からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含む軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。
(6) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ(a)配列番号236、251、252、および256に示されるCDRH1;(b)配列番号258、278、280、および282に示されるCDRH2;および(c)配列番号283、285、309、313、および315に示されるCDRH3からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含む重鎖アミノ酸配列と、(d)配列番号320、334、337、および340に示されるCDRL1;(e)配列番号343、356、351、および344に示されるCDRL2;および(f)配列番号360、381、385、および387に示されるCDRL3からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含む軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。
(7) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号236、251、252、および256からなる群より選択されるCDRH1、配列番号258、278、280、および282からなる群より選択されるCDRH2、および配列番号283、285、309、313、および315からなる群より選択されるCDRH3を含む重鎖アミノ酸配列、または配列番号320、334、337、および340からなる群より選択されるCDRL1、配列番号343、356、351、および344からなる群より選択されるCDRL2、および配列番号360、381、385、および387からなる群より選択されるCDRL3を含む軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。
(8) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号42、54、70、92、および96からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。
(9) 前記抗原結合タンパク質が配列番号44、56、72、94、および98からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(8)記載の方法。
(10) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号42、54、70、92、および96からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列と、配列番号44、56、72、94、および98からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。
(11) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号42の重鎖アミノ酸配列および配列番号44の軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。
(12) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号54の重鎖アミノ酸配列および配列番号56の軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。
(13) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号70の重鎖アミノ酸配列および配列番号72の軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)
記載の方法。
(14) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号283、285、309、313、および315からなる群より選択されるCDRH3を含んでなる、(1)記載の方法。
(15) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号360、381、385、および387からなる群より選択されるCDRL3を含んでなる、(1)記載の方法。
(16) 前記抗原結合タンパク質がHER−3の細胞外ドメインに対して向けられたものである、(3)〜(15)のいずれか一項記載の方法。
(17) 前記抗原結合タンパク質のHER−3への結合がHER−3介在シグナル伝達を減少させる、(3)〜(15)のいずれか一項記載の方法。
(18) 前記抗原結合タンパク質のHER−3への結合がHER−3リン酸化を減少させる、(3)〜(15)のいずれか一項記載の方法。
(19) 前記抗原結合タンパク質のHER−3への結合が細胞増殖を減少させる、(3)〜(15)のいずれか一項記載の方法。
(20) 前記抗原結合タンパク質のHER−3への結合が細胞移動を減少させる、(3)〜(15)のいずれか一項記載の方法。
(21) 前記抗原結合タンパク質のHER−3への結合がHER−3のダウンレギュレ−ションを増加させる、(3)〜(20)のいずれか一項記載の方法。
(22) HER−3に結合する前記抗原結合タンパク質が抗体である、(3)〜(20)のいずれか一項記載の方法。
(23) 前記抗体がモノクロ−ナル抗体、ポリクロ−ナル抗体、組換え抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、またはその抗体フラグメントである、(22)記載の方法。
(24) 前記抗体フラグメントがFabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、ダイアボディ、または一本鎖抗体分子である、(23)記載の方法。
(25) 前記抗体がIgG1−、IgG2−、IgG3−またはIgG4−タイプのものである、(22)記載の方法。
(26) 第1の薬剤がHER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、その抗原結合タンパク質がエフェクタ−グル−プに結合されている、(1)記載の方法。
(27) 前記エフェクタ−グル−プが放射性同位元素もしくは放射性核種、毒素、または治療薬もしくは化学療法薬グル−プである、(26)記載の方法。
(28) 前記治療薬もしくは化学療法薬グル−プがカリケアマイシン、アウリスタチン−PE、ゲルダナマイシン、メイタンシンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される、(27)記載の方法。
(29) 第2の薬剤が小分子化合物または抗原結合タンパク質である、(1)〜(15)のいずれか一項記載の方法。
(30) 第2の薬剤がトラスツズマブである、(29)記載の方法。
(31) 第2の薬剤がラパチニブおよびネラチニブからなる群より選択される、(29)記載の方法。
(32) 第2の薬剤がパニツムマブである、(29)記載の方法。
(33) 第2の薬剤がエルロチニブである、(29)記載の方法。
(34) 第2の薬剤がセツキシマブである、(29)記載の方法。
(35) 第2の薬剤がペルツズマブである、(29)記載の方法。
(36) 第2の薬剤がア−ビタックスである、(29)記載の方法。
(37) 第2の薬剤がT−DM1である、(29)記載の方法。
(38) 第1の薬剤と第2の薬剤を被験者に投与することを含んでなる、被験者においてHER−3と関連した疾患を治療または予防する方法であって、第1の薬剤がHER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号42の重鎖アミノ酸配列および配
列番号44の軽鎖アミノ酸配列を含んでなり、そして第2の薬剤がエルロチニブ、ラパチニブ、ネラチニブおよびペルツズマブからなる群より選択される、方法。
(39) 第1の薬剤と第2の薬剤を被験者に投与することを含んでなる、被験者においてHER−3と関連した疾患を治療または予防する方法であって、第1の薬剤がHER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号42の重鎖アミノ酸配列および配列番号44の軽鎖アミノ酸配列を含んでなり、そして第2の薬剤がトラスツズマブ、T−DM1、パニツムマブ、ア−ビタックス、およびセツキシマブからなる群より選択される、方法。
(40) 場合により、さらなる治療薬および/または放射線療法を投与することを含む、(1)記載の方法。
(41) さらなる治療薬が抗腫瘍薬である、(40)記載の方法。
(42) 抗腫瘍薬が抗腫瘍抗体または化学療法薬である、(40)記載の方法。
(43) 化学療法薬がカペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、ゲムシタビン、およびカルボプラチンからなる群より選択される、(42)記載の方法。
(44) 第1の薬剤と第2の薬剤が静脈内、皮下、筋肉内または経口投与により投与される、(29)記載の方法。
(45) 前記疾患が過剰増殖性疾患である、(29)記載の方法。
(46) 前記疾患が乳癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、腎癌、肺癌、膵臓癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌からなる群より選択される、(29)記載の方法。
(47) 第1の薬剤を約1〜約20mg/kg体重の用量で6週間に少なくとも1回投与することを含む、(29)記載の方法。
(48) 第2の薬剤を約1〜約20mg/kg体重の用量で6週間に少なくとも1回投与することを含む、(29)記載の方法。
(49) 投与に先立って、HER−3と関連した疾患を有する被験者を選択するための予測マ−カ−の解析を含む方法を用いることをさらに含む、(29)記載の方法。
(50) 投与後、治療結果をモニタリングすることをさらに含む、(29)記載の方法。
(2) 第1の薬剤が、HER−3に結合する小分子化合物または抗原結合タンパク質である、(1)記載の方法。
(3) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、
配列番号236、251、252、および256からなる群より選択されるCDRH1;配列番号258、278、280、および282からなる群より選択されるCDRH2;および配列番号283、285、309、313、および315からなる群より選択されるCDRH3を含む重鎖アミノ酸配列;および
配列番号320、334、337、および340からなる群より選択されるCDRL1;配列番号343、356、351、および344からなる群より選択されるCDRL2;および配列番号360、381、385、および387からなる群より選択されるCDRL3を含む軽鎖アミノ酸配列;
を含んでなる、(1)記載の方法。
(4) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ(a)配列番号236、251、252、および256に示されるCDRH1;(b)配列番号258、278、280、および282に示されるCDRH2;および(c)配列番号283、285、309、313、および315に示されるCDRH3からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含む重鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。(5) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ(d)配列番号320、334、337、および340に示されるCDRL1;(e)配列番号343、356、351、および344に示されるCDRL2;および(f)配列番号360、381、385、および387に示されるCDRL3からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含む軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。
(6) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ(a)配列番号236、251、252、および256に示されるCDRH1;(b)配列番号258、278、280、および282に示されるCDRH2;および(c)配列番号283、285、309、313、および315に示されるCDRH3からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含む重鎖アミノ酸配列と、(d)配列番号320、334、337、および340に示されるCDRL1;(e)配列番号343、356、351、および344に示されるCDRL2;および(f)配列番号360、381、385、および387に示されるCDRL3からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含む軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。
(7) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号236、251、252、および256からなる群より選択されるCDRH1、配列番号258、278、280、および282からなる群より選択されるCDRH2、および配列番号283、285、309、313、および315からなる群より選択されるCDRH3を含む重鎖アミノ酸配列、または配列番号320、334、337、および340からなる群より選択されるCDRL1、配列番号343、356、351、および344からなる群より選択されるCDRL2、および配列番号360、381、385、および387からなる群より選択されるCDRL3を含む軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。
(8) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号42、54、70、92、および96からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。
(9) 前記抗原結合タンパク質が配列番号44、56、72、94、および98からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(8)記載の方法。
(10) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号42、54、70、92、および96からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列と、配列番号44、56、72、94、および98からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。
(11) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号42の重鎖アミノ酸配列および配列番号44の軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。
(12) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号54の重鎖アミノ酸配列および配列番号56の軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)記載の方法。
(13) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号70の重鎖アミノ酸配列および配列番号72の軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、(1)
記載の方法。
(14) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号283、285、309、313、および315からなる群より選択されるCDRH3を含んでなる、(1)記載の方法。
(15) 第1の薬剤が、HER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号360、381、385、および387からなる群より選択されるCDRL3を含んでなる、(1)記載の方法。
(16) 前記抗原結合タンパク質がHER−3の細胞外ドメインに対して向けられたものである、(3)〜(15)のいずれか一項記載の方法。
(17) 前記抗原結合タンパク質のHER−3への結合がHER−3介在シグナル伝達を減少させる、(3)〜(15)のいずれか一項記載の方法。
(18) 前記抗原結合タンパク質のHER−3への結合がHER−3リン酸化を減少させる、(3)〜(15)のいずれか一項記載の方法。
(19) 前記抗原結合タンパク質のHER−3への結合が細胞増殖を減少させる、(3)〜(15)のいずれか一項記載の方法。
(20) 前記抗原結合タンパク質のHER−3への結合が細胞移動を減少させる、(3)〜(15)のいずれか一項記載の方法。
(21) 前記抗原結合タンパク質のHER−3への結合がHER−3のダウンレギュレ−ションを増加させる、(3)〜(20)のいずれか一項記載の方法。
(22) HER−3に結合する前記抗原結合タンパク質が抗体である、(3)〜(20)のいずれか一項記載の方法。
(23) 前記抗体がモノクロ−ナル抗体、ポリクロ−ナル抗体、組換え抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、またはその抗体フラグメントである、(22)記載の方法。
(24) 前記抗体フラグメントがFabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、ダイアボディ、または一本鎖抗体分子である、(23)記載の方法。
(25) 前記抗体がIgG1−、IgG2−、IgG3−またはIgG4−タイプのものである、(22)記載の方法。
(26) 第1の薬剤がHER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、その抗原結合タンパク質がエフェクタ−グル−プに結合されている、(1)記載の方法。
(27) 前記エフェクタ−グル−プが放射性同位元素もしくは放射性核種、毒素、または治療薬もしくは化学療法薬グル−プである、(26)記載の方法。
(28) 前記治療薬もしくは化学療法薬グル−プがカリケアマイシン、アウリスタチン−PE、ゲルダナマイシン、メイタンシンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される、(27)記載の方法。
(29) 第2の薬剤が小分子化合物または抗原結合タンパク質である、(1)〜(15)のいずれか一項記載の方法。
(30) 第2の薬剤がトラスツズマブである、(29)記載の方法。
(31) 第2の薬剤がラパチニブおよびネラチニブからなる群より選択される、(29)記載の方法。
(32) 第2の薬剤がパニツムマブである、(29)記載の方法。
(33) 第2の薬剤がエルロチニブである、(29)記載の方法。
(34) 第2の薬剤がセツキシマブである、(29)記載の方法。
(35) 第2の薬剤がペルツズマブである、(29)記載の方法。
(36) 第2の薬剤がア−ビタックスである、(29)記載の方法。
(37) 第2の薬剤がT−DM1である、(29)記載の方法。
(38) 第1の薬剤と第2の薬剤を被験者に投与することを含んでなる、被験者においてHER−3と関連した疾患を治療または予防する方法であって、第1の薬剤がHER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号42の重鎖アミノ酸配列および配
列番号44の軽鎖アミノ酸配列を含んでなり、そして第2の薬剤がエルロチニブ、ラパチニブ、ネラチニブおよびペルツズマブからなる群より選択される、方法。
(39) 第1の薬剤と第2の薬剤を被験者に投与することを含んでなる、被験者においてHER−3と関連した疾患を治療または予防する方法であって、第1の薬剤がHER−3に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号42の重鎖アミノ酸配列および配列番号44の軽鎖アミノ酸配列を含んでなり、そして第2の薬剤がトラスツズマブ、T−DM1、パニツムマブ、ア−ビタックス、およびセツキシマブからなる群より選択される、方法。
(40) 場合により、さらなる治療薬および/または放射線療法を投与することを含む、(1)記載の方法。
(41) さらなる治療薬が抗腫瘍薬である、(40)記載の方法。
(42) 抗腫瘍薬が抗腫瘍抗体または化学療法薬である、(40)記載の方法。
(43) 化学療法薬がカペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、ゲムシタビン、およびカルボプラチンからなる群より選択される、(42)記載の方法。
(44) 第1の薬剤と第2の薬剤が静脈内、皮下、筋肉内または経口投与により投与される、(29)記載の方法。
(45) 前記疾患が過剰増殖性疾患である、(29)記載の方法。
(46) 前記疾患が乳癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、腎癌、肺癌、膵臓癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌からなる群より選択される、(29)記載の方法。
(47) 第1の薬剤を約1〜約20mg/kg体重の用量で6週間に少なくとも1回投与することを含む、(29)記載の方法。
(48) 第2の薬剤を約1〜約20mg/kg体重の用量で6週間に少なくとも1回投与することを含む、(29)記載の方法。
(49) 投与に先立って、HER−3と関連した疾患を有する被験者を選択するための予測マ−カ−の解析を含む方法を用いることをさらに含む、(29)記載の方法。
(50) 投与後、治療結果をモニタリングすることをさらに含む、(29)記載の方法。
本明細書中で用いるセクションの見出しは、編成上の目的だけのためであり、記載される発明の内容を限定するものとして解釈されるべきでない。
本明細書で特に定義しない限り、本出願に関連して用いられる科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解されている意味を有するものとする。さらに、文脈から特に要求されない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。
一般的に、本明細書に記載される細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、タンパク質および核酸化学、ならびにハイブリダイゼ−ションに関連して用いられる命名およびそれらの技術は、当技術分野で周知であって、一般に使用されているものである。本出願の方法および技術は一般的に、他に指定のない限り、当技術分野で周知の従来方法に従って、本明細書を通して引用され説明される各種の一般文献および特定文献に記載されるように、実施される。例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001); Ausubel
et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992); およびHarlow and Lane, Antibodies: A
Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.
(1990)を参照されたい;各文献の開示内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。酵素反応および精製技術は、製造業者の仕様書に従って、当技術分野で一般的に実施されるように、または本明細書に記載されるように、行うことができる。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、医化学および薬化学に関連して用いられる専門用語と、それらの実験手順および技術は、当技術分野で周知であって、一般に使用されているものである。化学合成、化学分析、薬品の調製、製剤化、送達、および患者の治療に関しては、標準的な技術が用いられる。
et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992); およびHarlow and Lane, Antibodies: A
Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.
(1990)を参照されたい;各文献の開示内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。酵素反応および精製技術は、製造業者の仕様書に従って、当技術分野で一般的に実施されるように、または本明細書に記載されるように、行うことができる。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、医化学および薬化学に関連して用いられる専門用語と、それらの実験手順および技術は、当技術分野で周知であって、一般に使用されているものである。化学合成、化学分析、薬品の調製、製剤化、送達、および患者の治療に関しては、標準的な技術が用いられる。
本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコ−ル、および試薬などに限定されず、それ自体さまざまに変化しうることを理解すべきである。本明細書で使用される専門用語は単に特定の実施形態を説明するためのものであって、開示した内容の範囲(特許請求の範囲によってのみ規定される)を限定するものではない。
実施例または他に指定がある場合を除いて、本明細書で用いられる成分の量または反応条件を表す数字は、あらゆる場合に用語「約」によって修飾されると理解すべきである。パ−センテ−ジと共に用いるときの用語「約」は±1%を意味しうる。
1. 総括
本発明は、HER−3に結合する第1の薬剤と、HERファミリ−の他のメンバ−に結合するおよび/またはその活性を阻害する第2の薬剤との組合せを用いて、HER−3に関連した疾患を治療または予防することに関係した物質および方法を提供する。第1の薬剤および第2の薬剤は抗原結合タンパク質などの生物学的化合物または小分子チロシンキナ−ゼ阻害剤であり得る。例えば、本明細書では、HERファミリ−の個別のまたは複数のメンバ−、例えばHER−3、HER−2、EGF−R、HER−4、および/またはHERファミリ−のいずれか他のメンバ−、に結合するおよび/またはそれを阻害する、単離されたポリペプチド(例:抗体などの結合タンパク質)および/または小分子チロシンキナ−ゼ阻害剤が提供される。さらに、HER−3に結合する第1の薬剤と、1つまたは複数の他のHERファミリ−メンバ−に結合するおよび/またはその活性を阻害する第2の薬剤とを含む組成物、ならびにHER−3関連疾患を治療または予防するための前記組成物の使用方法が提供される。
本発明は、HER−3に結合する第1の薬剤と、HERファミリ−の他のメンバ−に結合するおよび/またはその活性を阻害する第2の薬剤との組合せを用いて、HER−3に関連した疾患を治療または予防することに関係した物質および方法を提供する。第1の薬剤および第2の薬剤は抗原結合タンパク質などの生物学的化合物または小分子チロシンキナ−ゼ阻害剤であり得る。例えば、本明細書では、HERファミリ−の個別のまたは複数のメンバ−、例えばHER−3、HER−2、EGF−R、HER−4、および/またはHERファミリ−のいずれか他のメンバ−、に結合するおよび/またはそれを阻害する、単離されたポリペプチド(例:抗体などの結合タンパク質)および/または小分子チロシンキナ−ゼ阻害剤が提供される。さらに、HER−3に結合する第1の薬剤と、1つまたは複数の他のHERファミリ−メンバ−に結合するおよび/またはその活性を阻害する第2の薬剤とを含む組成物、ならびにHER−3関連疾患を治療または予防するための前記組成物の使用方法が提供される。
本明細書に記載される特定の第1および/または第2の薬剤は、抗原結合タンパク質などの生物学的薬剤である。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質のポリペプチド構造が、以下を含むがこれらに限定されない抗体に基づくものである:モノクロ−ナル抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体(時には「抗体模倣剤」と呼ばれる)、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合物(時には「抗体コンジュゲ−ト」と呼ばれる)、およびそれらのフラグメント。さまざまな構造が以下でさらに説明される。他の実施形態では、第1および/または第2の薬剤が小分子チロシンキナ−ゼ阻害剤である。さらに他の実施形態では、第1および/または第2の薬剤がsiRNAである。さらに他の実施形態では、第1および/または第2の薬剤が天然物質である。
本明細書に記載の組成物およびそれを使用する方法は、HER−3とHERファミリ−の少なくとも1つの他のメンバ−を発現する固形腫瘍の増殖の改善された抑制を実証された。特に、HER−3に結合する第1の薬剤とHERファミリ−の少なくとも1つの他のメンバ−に結合するおよび/またはそれを阻害する第2の薬剤との組合せを投与することは、第1の薬剤または第2の薬剤のいずれかを単独で投与することに比較したとき、多様な腫瘍の増殖を抑制する上で増大した効果を示すことが本明細書において実証された。したがって、本明細書に開示される組成物および方法は、癌などの腫瘍性疾患を治療および
予防する改良方法において有用性が実証された。
予防する改良方法において有用性が実証された。
2. HER−3結合薬剤
本明細書に記載するように、HER−3に結合する薬剤は、抗体などの抗原結合タンパク質を含むがこれらに限らない生物学的化合物、または小分子チロシンキナ−ゼ阻害剤であり得る。本明細書中で用いる「抗原結合タンパク質」または「結合タンパク質」とは、特定の標的抗原、例えばHERファミリ−のメンバ−(例:HER−3)と特異的に結合するタンパク質を意味する。抗原結合タンパク質は、解離定数(KD)が<10−8Mであるとき、その標的抗原と「特異的に結合する」と言われる。抗体は、KDが<5×10−9Mであるときに「高い親和性」で、そしてKDが<5×10−10Mであるときに「非常に高い親和性」で、抗原と特異的に結合する。一実施形態では、抗体が<10−9MのKDおよび約1×10−4/秒のオフ速度(off−rate)を有する。一実施形態では、オフ速度が約1×105/秒である。他の実施形態では、抗体がHERファミリ−の特定のメンバ−に約10−8M〜10−10MのKDで結合し、さらに他の実施形態では、それがKD <2×10−10Mで結合する。さらに、本明細書中で用いる小分子化合物は、セリン、トレオニンまたはチロシンキナ−ゼを含めて、1種以上のタンパク質キナ−ゼの酵素活性を阻害するように化学合成された低分子量化合物である。
本明細書に記載するように、HER−3に結合する薬剤は、抗体などの抗原結合タンパク質を含むがこれらに限らない生物学的化合物、または小分子チロシンキナ−ゼ阻害剤であり得る。本明細書中で用いる「抗原結合タンパク質」または「結合タンパク質」とは、特定の標的抗原、例えばHERファミリ−のメンバ−(例:HER−3)と特異的に結合するタンパク質を意味する。抗原結合タンパク質は、解離定数(KD)が<10−8Mであるとき、その標的抗原と「特異的に結合する」と言われる。抗体は、KDが<5×10−9Mであるときに「高い親和性」で、そしてKDが<5×10−10Mであるときに「非常に高い親和性」で、抗原と特異的に結合する。一実施形態では、抗体が<10−9MのKDおよび約1×10−4/秒のオフ速度(off−rate)を有する。一実施形態では、オフ速度が約1×105/秒である。他の実施形態では、抗体がHERファミリ−の特定のメンバ−に約10−8M〜10−10MのKDで結合し、さらに他の実施形態では、それがKD <2×10−10Mで結合する。さらに、本明細書中で用いる小分子化合物は、セリン、トレオニンまたはチロシンキナ−ゼを含めて、1種以上のタンパク質キナ−ゼの酵素活性を阻害するように化学合成された低分子量化合物である。
いくつかの実施形態において、HER−3結合薬剤が生物学的化合物である場合、その薬剤はHER−3に結合できる抗体などの抗原結合タンパク質である。したがって、HER−3関連疾患を治療する組成物および方法において使用するために本明細書で提供されるものは、抗HER−3抗体をはじめとするHER結合タンパク質である。いくつかの実施形態では、HER−3を標的とする抗体はHER−3の細胞外ドメイン(ECD)に対する抗体であり得る。例えば、本明細書に記載される抗HER−3抗体は、HER−3の細胞外部分にある少なくとも1つのエピト−プと相互作用することができる。かかるエピト−プはアミノ末端L1ドメイン(aa 19−184)、S1(aa 185−327)およびS2(aa 500−632)システインリッチドメイン、これら2つのシステインリッチドメインに挟まれたL2ドメイン(328−499)、またはHER−3ドメインの組合せに位置することができる。エピト−プはまた、限定するものではないが、L1の一部とS1の一部により構成されるエピト−プのように、ドメインの組合せに位置してもよい。
HER−3結合タンパク質は、HER−3へのその結合がHER−3介在シグナル伝達を減少させることによってさらに特徴づけられる。HER−3介在シグナル伝達の減少は、例えば、細胞表面からのHER−3分子の少なくとも部分的な消失をもたらすHER−3のダウンレギュレ−ションによって、または実質的に不活性な形態(すなわち、非安定化形態に比べて低いシグナル伝達を示す形態)での細胞表面上のHER−3の安定化によって、引き起こされる可能性がある。あるいは、HER−3介在シグナル伝達の減少はまた、HER−3へのリガンドまたはHERファミリ−の別のメンバ−の結合に影響を与える(例えば、減少させるまたは阻害する)ことによって引き起こされる可能性がある。例えば、HER−3介在シグナル伝達の減少は、HER−3と他のHERファミリ−メンバ−(例えば、EGF−R)とを含む二量体の形成が減少することによっても生じる可能性がある。
HER−3結合薬剤は、抗体様の結合活性を有する(例えば、抗HER−3抗体と類似した活性を有する)足場タンパク質、または抗体、すなわち抗HER−3抗体であり得る。本明細書中で用いる用語「足場タンパク質」(scaffold protein)とは、アミノ酸の挿入、置換または欠失が高度に許容される、露出した表面領域を有するポリペプチドまたはタンパク質を意味する。本方法に従って使用できる足場タンパク質の例としては、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)由来のプロ
テインA、オオモンシロチョウ(Pieris brassicae)由来のビリン結合タンパク質または他のリポカリン類、アンキリン反復タンパク質、およびヒトフィブロネクチンが挙げられる(Binz and Plueckthun (2005) Curr. Opin. Biotechnol. 16:459−69に概説される)。足場タンパク質の工学的操作は、安定的に折りたたまれたタンパク質の構造骨組の上または中に親和性機能をグラフト化するまたは組み込むことであると考えられる。親和性機能は本発明によればタンパク質結合親和性を意味する。足場は結合特異性を付与するアミノ酸配列から構造的に分離することができる。一般的に、そのような人工親和性試薬の開発に適すると考えられるタンパク質は、合理的な、または最も一般的には、コンビナトリアルのタンパク質工学的手法によって取得することができ、例えば、当分野で公知の技術である、in vitroでディスプレイされた人工足場ライブラリ−中の結合薬剤についての、HER−3(精製タンパク質または細胞表面にディスプレイされたタンパク質のいずれか)に対するパニング(panning)によって得ることができる(例えば、Skerra (2000) J. Mol. Recog. 13:167−87; およびBinz and Plueckthun, 前掲を参照されたい)。さらに、抗体様の結合活性をもつ足場タンパク質は、足場ドメインを含むアクセプタ−・ポリペプチドから誘導することができ、この足場ドメインにドナ−・ポリペプチドの結合ドメインをグラフト化して、アクセプタ−・ポリペプチドを含む足場ドメインにドナ−・ポリペプチドの結合特異性を付与することができる。挿入される結合ドメインは、例えば、抗体、特に抗HER−3抗体の相補性決定領域(CDR)であり得る。挿入は、例えばポリペプチド合成、コ−ド化アミノ酸の核酸合成を含めた当業者に公知の種々の方法によって、さらには当業者に周知の各種組換え法によって、達成することができる。
テインA、オオモンシロチョウ(Pieris brassicae)由来のビリン結合タンパク質または他のリポカリン類、アンキリン反復タンパク質、およびヒトフィブロネクチンが挙げられる(Binz and Plueckthun (2005) Curr. Opin. Biotechnol. 16:459−69に概説される)。足場タンパク質の工学的操作は、安定的に折りたたまれたタンパク質の構造骨組の上または中に親和性機能をグラフト化するまたは組み込むことであると考えられる。親和性機能は本発明によればタンパク質結合親和性を意味する。足場は結合特異性を付与するアミノ酸配列から構造的に分離することができる。一般的に、そのような人工親和性試薬の開発に適すると考えられるタンパク質は、合理的な、または最も一般的には、コンビナトリアルのタンパク質工学的手法によって取得することができ、例えば、当分野で公知の技術である、in vitroでディスプレイされた人工足場ライブラリ−中の結合薬剤についての、HER−3(精製タンパク質または細胞表面にディスプレイされたタンパク質のいずれか)に対するパニング(panning)によって得ることができる(例えば、Skerra (2000) J. Mol. Recog. 13:167−87; およびBinz and Plueckthun, 前掲を参照されたい)。さらに、抗体様の結合活性をもつ足場タンパク質は、足場ドメインを含むアクセプタ−・ポリペプチドから誘導することができ、この足場ドメインにドナ−・ポリペプチドの結合ドメインをグラフト化して、アクセプタ−・ポリペプチドを含む足場ドメインにドナ−・ポリペプチドの結合特異性を付与することができる。挿入される結合ドメインは、例えば、抗体、特に抗HER−3抗体の相補性決定領域(CDR)であり得る。挿入は、例えばポリペプチド合成、コ−ド化アミノ酸の核酸合成を含めた当業者に公知の種々の方法によって、さらには当業者に周知の各種組換え法によって、達成することができる。
用語「抗体」には、モノクロ−ナル抗体、ポリクロ−ナル抗体、組換え抗体、ヒト化抗体(Jones et al. (1986) Nature 321:522−525; Riechmann et al. (1988) Nature 332:323−329; およびPresta (1992) Curr. Op. Struct.
Biol. 2:593−596)、キメラ抗体(Morrison et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. US 81:6851−6855)、少なくとも2つの抗体から形成される多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、またはそれらの抗体フラグメントが含まれる。用語「抗体フラグメント」は、上記抗体の任意の部分、例えばその抗原結合領域または可変領域を含む。抗体フラグメントの例には、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、ダイアボディ (Hollinger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. US 90:6444−6448)、または一本鎖抗体分子(Plueckthun in: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies 113, Rosenburg and Moore編, Springer Verlag, NY (1994), 269−315)、およびHER−3に結合する所望の能力を示す限りその他のフラグメントが含まれる。
Biol. 2:593−596)、キメラ抗体(Morrison et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. US 81:6851−6855)、少なくとも2つの抗体から形成される多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、またはそれらの抗体フラグメントが含まれる。用語「抗体フラグメント」は、上記抗体の任意の部分、例えばその抗原結合領域または可変領域を含む。抗体フラグメントの例には、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、ダイアボディ (Hollinger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. US 90:6444−6448)、または一本鎖抗体分子(Plueckthun in: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies 113, Rosenburg and Moore編, Springer Verlag, NY (1994), 269−315)、およびHER−3に結合する所望の能力を示す限りその他のフラグメントが含まれる。
さらに、本明細書で用いる用語「抗体」には、抗体の改変サブドメインを含む抗体様分子または天然に存在する抗体変異体が含まれる。これらの抗体様分子は、ラクダ科動物などの天然源から得られるか(Muyldermans et al. (2001) Rev. Mol. Biotechnol. 74:277−302)、またはヒト、ラクダ科動物もしくは他の種からのライブラリ−のin vitroディスプレイを通して得られる(Holt et al. (2003) Trends Biotechnol. 21:484−90)、VHのみまたはVLのみのドメインなどの、単一ドメイン抗体であり得る。
「Fvフラグメント」は、完全な抗原認識・結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。この領域は、1つの重鎖可変ドメインと1つの軽鎖可変ドメインが非共有結合で堅く結びついた二量体から成る。それは、各可変ドメインの3つのCDRが相互作用してVH−VL二量体の表面に抗原結合部位を画定するような形状をしている。集合して、6つのCDRがその抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、単一可変ドメイン(または抗原に特異的な3つのCDRのみを含むFvの半分)でさえ、完全な結合部位よりも低い親和性であるものの、抗原を認識して、それと結合する能力がある。「Fabフラグメント」は軽鎖の定常ドメインと重鎖の最初の定常ドメイン(CH1)をさらに含む。「Fabフラグメント」は、重鎖CH1ドメインのカルボキシ末端での数個の残基(抗体ヒンジ領域からの1個以上のシステインを含む)の付加によって「Fab’フラグメント」と相違する。F(ab’)2フラグメントはもともと「Fab’フラグメント」のペアとして作り出されたもので、それらの間にヒンジシステインを有する。パパインまたはペプシン消化などの、この種の抗体フラグメントの作製方法は当業者に公知である。
抗体は、IgG1−、IgG2−、IgG3−、IgG4−、IgM1−およびIgM2−タイプ(これらに限定されない)などのIgG−またはIgM−タイプを含めて、IgA−、IgD−、IgE−、IgG−またはIgM−タイプのものであり得る。例えば、いくつかの場合に、抗体はIgG1−、IgG2−またはIgG4−タイプのものである。
いくつかの点で、例えばHER−3に対する治療薬候補としての抗体の生成との関連において、抗体は補体を固定して補体依存性細胞傷害作用(CDC)に参加できることが望ましい。それをすることができる抗体のアイソタイプがいくつか存在し、例えば、以下が含まれる:マウスIgM、マウスIgG2a、マウスIgG2b、マウスIgG3、ヒトIgM、ヒトIgG1、ヒトIgG3、およびヒトIgA。理解されるように、生成された抗体は当初そのようなアイソタイプをもつ必要がなく、むしろ生成された抗体はどのようなアイソタイプをもってもよい。そして抗体は、当技術分野で周知の分子生物学的手法を用いて、適切な発現ベクタ−中の分子クロ−ニングされた定常領域遺伝子またはcDNAに、分子クロ−ニングされたV領域遺伝子またはcDNAを付加し、その後、当技術分野で公知の技法を用いて宿主細胞内でその抗体を発現させることによって、アイソタイプスイッチを行うことができる。アイソタイプスイッチを行った抗体はまた、天然に存在する変異体よりすぐれたCDCをもつように分子的に操作させて(Idusogie et
al. (2001) J. Immunol. 166:2571−2575)、当技術分野で公知の技法を用いて宿主細胞内で組換え発現させた、Fc領域をもつこともできる。そうした技法には、とりわけ、直接組換え法(例えば、米国特許第4,816,397号参照)、細胞−細胞融合法(例えば、米国特許第5,916,771号および第6,207,418号参照)の使用が含まれる。細胞−細胞融合法では、いずれか所望のアイソタイプの重鎖を保持するミエロ−マまたは他の細胞株(CHOなど)が作製され、そして軽鎖を保持する別のミエロ−マまたは他の細胞株(CHOなど)が作製される。これらの細胞がその後融合されて、完全な抗体を発現する細胞株が単離される。一例として、HER−3抗原への所望の結合性を保持するヒト抗HER−3 IgG4抗体は、同じ可変領域(抗体の特異性と若干の親和性を規定する)をまだ保持させながら、ヒトIgM、ヒトIgG1またはヒトIgG3アイソタイプを生成するように、容易にアイソタイプスイッチを行うことができる。そのような分子はその後、補体を固定する能力があり、CDCに関与できる可能性がある。
al. (2001) J. Immunol. 166:2571−2575)、当技術分野で公知の技法を用いて宿主細胞内で組換え発現させた、Fc領域をもつこともできる。そうした技法には、とりわけ、直接組換え法(例えば、米国特許第4,816,397号参照)、細胞−細胞融合法(例えば、米国特許第5,916,771号および第6,207,418号参照)の使用が含まれる。細胞−細胞融合法では、いずれか所望のアイソタイプの重鎖を保持するミエロ−マまたは他の細胞株(CHOなど)が作製され、そして軽鎖を保持する別のミエロ−マまたは他の細胞株(CHOなど)が作製される。これらの細胞がその後融合されて、完全な抗体を発現する細胞株が単離される。一例として、HER−3抗原への所望の結合性を保持するヒト抗HER−3 IgG4抗体は、同じ可変領域(抗体の特異性と若干の親和性を規定する)をまだ保持させながら、ヒトIgM、ヒトIgG1またはヒトIgG3アイソタイプを生成するように、容易にアイソタイプスイッチを行うことができる。そのような分子はその後、補体を固定する能力があり、CDCに関与できる可能性がある。
さらに、抗体はまた、単球やナチュラルキラ−(NK)細胞などのエフェクタ−細胞上のFc受容体に結合して、抗体依存性細胞傷害(ADCC)に参加できる可能性がある。それをすることができる抗体アイソタイプがいくつか存在し、例えば、限定するものではないが、以下が含まれる:マウスIgG2a、マウスIgG2b、マウスIgG3、ヒト
IgG1およびヒトIgG3。理解されるように、生成された抗体は当初そのようなアイソタイプをもつ必要がなく、むしろ生成された抗体はどのようなアイソタイプであってもよい。そして抗体は、当技術分野で周知の分子生物学的手法を用いて、適切な発現ベクタ−中の分子クロ−ニングされた定常領域遺伝子またはcDNAに、分子クロ−ニングされたV領域遺伝子またはcDNAを付加し、その後当技術分野で公知の技法を用いて宿主細胞内で抗体を発現させることによって、アイソタイプスイッチを行うことができる。アイソタイプスイッチを行った抗体はまた、天然に存在する変異体よりすぐれたADCCをもつように分子的に改変させて(Shields et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:6591−604)、当技術分野で公知の技法を用いて宿主細胞内で組換え発現させた、Fc領域をもつことができる。そうした技法には、とりわけ、直接組換え法(例えば、米国特許第4,816,397号参照)、細胞−細胞融合法(例えば、米国特許第5,916,771号および第6,207,418号参照)の使用が含まれる。細胞−細胞融合法では、いずれか所望のアイソタイプの重鎖を保持するミエロ−マまたは他の細胞株(CHOなど)が作製され、そして軽鎖を保持する別のミエロ−マまたは他の細胞株(CHOなど)が作製される。これらの細胞がその後融合されて、完全な抗体を発現する細胞株が単離される。一例として、HER−3抗原への所望の結合性を保持するヒト抗HER−3 IgG4抗体は、同じ可変領域(抗体の特異性と若干の親和性を規定する)をまだ保持させながら、ヒトIgG1またはヒトIgG3アイソタイプを生成するように、容易にアイソタイプスイッチを行うことができる。そのような分子はその後、エフェクタ−細胞上のFcγRに結合して、ADCCに参加できる可能性がある。
IgG1およびヒトIgG3。理解されるように、生成された抗体は当初そのようなアイソタイプをもつ必要がなく、むしろ生成された抗体はどのようなアイソタイプであってもよい。そして抗体は、当技術分野で周知の分子生物学的手法を用いて、適切な発現ベクタ−中の分子クロ−ニングされた定常領域遺伝子またはcDNAに、分子クロ−ニングされたV領域遺伝子またはcDNAを付加し、その後当技術分野で公知の技法を用いて宿主細胞内で抗体を発現させることによって、アイソタイプスイッチを行うことができる。アイソタイプスイッチを行った抗体はまた、天然に存在する変異体よりすぐれたADCCをもつように分子的に改変させて(Shields et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:6591−604)、当技術分野で公知の技法を用いて宿主細胞内で組換え発現させた、Fc領域をもつことができる。そうした技法には、とりわけ、直接組換え法(例えば、米国特許第4,816,397号参照)、細胞−細胞融合法(例えば、米国特許第5,916,771号および第6,207,418号参照)の使用が含まれる。細胞−細胞融合法では、いずれか所望のアイソタイプの重鎖を保持するミエロ−マまたは他の細胞株(CHOなど)が作製され、そして軽鎖を保持する別のミエロ−マまたは他の細胞株(CHOなど)が作製される。これらの細胞がその後融合されて、完全な抗体を発現する細胞株が単離される。一例として、HER−3抗原への所望の結合性を保持するヒト抗HER−3 IgG4抗体は、同じ可変領域(抗体の特異性と若干の親和性を規定する)をまだ保持させながら、ヒトIgG1またはヒトIgG3アイソタイプを生成するように、容易にアイソタイプスイッチを行うことができる。そのような分子はその後、エフェクタ−細胞上のFcγRに結合して、ADCCに参加できる可能性がある。
本明細書中の表10は、HER−3に対する抗体に含めることができる、いくつかのCDRのアミノ酸配列を提供する。いくつかの実施形態において、HER−3を標的とする単離された結合タンパク質は、本明細書に添付して提出された配列表に示される、(a)配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、36、40、42、46、50、54、60、62、66、70、74、78、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186、190、194、198、202、206、210、214、218、222、226および230に示されるCDRH1、(b)配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、36、40、42、46、50、54、60、62、66、70、74、78、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186、190、194、198、202、206、210、214、218、222、226および230に示されるCDRH2、ならびに(c)配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、36、40、42、46、50、54、60、62、66、70、74、78、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186、190、194、198、202、206、210、214、218、222、226および230に示されるCDRH3からなる群より選択される少なくとも1つのCDRを含む重鎖アミノ酸配列、および/または(d)配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、38、44、48、52、56、58、64、68、72、76、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228および232に示されるCDRL1、(e)配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、38、44、48、52、56、58、
64、68、72、76、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228および232に示されるCDRL2、ならびに(f)配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、38、44、48、52、56、58、64、68、72、76、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228および232に示されるCDRL3からなる群より選択される少なくとも1つのCDRを含む軽鎖アミノ酸配列を含むことができる。
64、68、72、76、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228および232に示されるCDRL2、ならびに(f)配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、38、44、48、52、56、58、64、68、72、76、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228および232に示されるCDRL3からなる群より選択される少なくとも1つのCDRを含む軽鎖アミノ酸配列を含むことができる。
いくつかの実施形態において、HER−3を標的とする単離された結合タンパク質は、本明細書に添付して提出された配列表に示される、配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、36、40、42、46、50、54、60、62、66、70、74、78、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186、190、194、198、202、206、210、214、218、222、226および230からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列、および/または配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、38、44、48、52、56、58、64、68、72、76、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228および232からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列を含むことができる。
いくつかの実施形態において、抗HER−3抗体は、本明細書に添付して提出された配列表に示される、配列番号2および4、6および8、10および12、14および16、18および20、22および24、26および28、30および32、36および38、42および44、46および48、50および52、54および56、60および58、62および64、66および68、70および72、74および76、78および82、80および82、84および86、88および90、92および94、96および98、100および102、104および106、108および110、112および114、116および118、122および124、126および128、130および132、134および136、138および140、142および144、146および148、150および152、154および156、158および160、162および164、166および168、170および172、174および176、178および180、182および184、186および188、190および192、194および196、198および200、202および204、206および208、210および212、214および216、218および220、222および224、226および228、230および232に示される重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列、または配列番号34、40、60、62および120のいずれか1つに示される重鎖アミノ酸配列、または配列番号58および64のいずれかに示される軽鎖アミノ酸配列を含むことができる。
いくつかの実施形態において、HER−3を標的とするタンパク質は、抗体様の結合活性をもつ(例えば、抗HER−3抗体と類似の活性をもつ)足場タンパク質、または抗体、例えば抗HER−3抗体であり得る。抗HER−3抗体は、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U
1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、およびU1−62と指定された抗体、または前記抗体のいずれかの少なくとも1つの重鎖もしくは軽鎖を有する抗体からなる群より選択することができる。U1−49(配列番号42/44)、U1−53(配列番号54/56)、およびU1−59(配列番号70/72)と指定された抗体、またはこれらの抗体のいずれかの少なくとも1つの重鎖もしくは軽鎖を有する抗体が、特に有用であり得る。
1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、およびU1−62と指定された抗体、または前記抗体のいずれかの少なくとも1つの重鎖もしくは軽鎖を有する抗体からなる群より選択することができる。U1−49(配列番号42/44)、U1−53(配列番号54/56)、およびU1−59(配列番号70/72)と指定された抗体、またはこれらの抗体のいずれかの少なくとも1つの重鎖もしくは軽鎖を有する抗体が、特に有用であり得る。
本明細書で提供されるHER−3結合タンパク質のアミノ酸配列は、従来の20種類のアミノ酸に限定されないことを理解すべきである(Immunology − A Synthesis (第2版, Golub and Gren編, Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)を参照されたい;その開示内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる)。例えば、アミノ酸には、従来の20種類のアミノ酸の立体異性体(例:D−アミノ酸)、非天然アミノ酸、例えばα−,α−ジ置換アミノ酸、N−アルキルアミノ酸、乳酸、および他の非従来型アミノ酸が含まれる。非従来型アミノ酸(本明細書で提供される結合タンパク質の適当な構成成分でもあり得る)の例としては以下が挙げられる:4−ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、ε−N,N,N−トリメチルリシン、ε−N−アセチルリシン、O−ホスホセリン、N−アセチルセリン、N−ホルミルメチオニン、3−メチルヒスチジン、5−ヒドロキシリシン、ω−N−メチルアルギニン、ならびに他の同様のアミノ酸およびイミノ酸、例えば4−ヒドロキシプロリン。
さらに、配列番号1〜390(本明細書に添付して提出された付属書類に記載される)に示されるアミノ酸配列のわずかな変化は、そのアミノ酸配列の変化が配列番号1〜390に示される配列の少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、90%、95%、または99%)を維持するという条件で、本開示によって包含されるものとする。変化はフレ−ムワ−ク領域の内部(すなわち、CDRの外側)、CDRの内部、またはフレ−ムワ−ク領域とCDRの内部で起こり得る。いくつかの実施形態では、配列番号1〜390に示されるアミノ酸配列の変化、すなわち、少なくとも1個のアミノ酸の欠失、挿入および/または置換は、機能ドメインの境界付近で起こり得る。構造ドメインと機能ドメインは、塩基配列および/またはアミノ酸配列デ−タを、公開または非公開(特定の所有者)の配列デ−タベ−スと比較することによって同定することができる。コンピュ−タ化された比較方法を用いて、構造および/または機能が知られている他の結合タンパク質に存在する配列モチ−フまたは予測タンパク質立体構造ドメインを同定することができる。既知の三次元構造に折りたためるタンパク質配列を同定する方法は当技術分野で公知である(例えば、Bowie et al. (1991) Science 253:164; Proteins, Structures and Molecular Principles, Creighton編, W H. Freeman and Company, New York (1984); Introduction to Protein Structure, Branden and Tooze編, Garland Publishing, New York, N.Y. (1991); およびThornton et al. (1991) Nature 354:105を参照されたい;各文献の開示内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる)。したがって、当業者であれば、本明細書に記載のタンパク質に応じて構造および機能ド
メインを特定するために使用できる配列モチ−フおよび立体構造を認識することが可能である。
メインを特定するために使用できる配列モチ−フおよび立体構造を認識することが可能である。
配列番号1〜390に示されるアミノ酸配列の変化には、タンパク質分解もしくは酸化に対する感受性の低下につながる変化、グリコシル化パタ−ンを変更する変化、結合親和性を変更する変化、または結合タンパク質の他の物理化学的もしくは機能的特性を付与もしくは改変する変化を含めることができる。特に、保存的アミノ酸置換が考えられる。保存的置換とは、アミノ酸側鎖が関連しているアミノ酸のファミリ−内で起こる置換である。アミノ酸のファミリ−には次のものが含まれる:酸性ファミリ−=アスパラギン酸、グルタミン酸;塩基性ファミリ−=リシン、アルギニン、ヒスチジン;非極性ファミリ−=アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン;および非荷電極性ファミリ−=グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン。代替ファミリ−には次のものが含まれる:脂肪族ヒドロキシファミリ−=セリンおよびトレオニン;アミド含有ファミリ−=アスパラギンおよびグルタミン;脂肪族ファミリ−=アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン;ならびに芳香族ファミリ−=フェニルアラニン、トリプトファン、およびチロシン。例えば、ロイシンのイソロイシンもしくはバリンによる、アスパラギン酸のグルタミン酸による、トレオニンのセリンによる単独置換、またはあるアミノ酸の構造的に関連したアミノ酸による同様の置換は、特にその置換がフレ−ムワ−ク部位内のアミノ酸を含まない場合、生じる結合タンパク質の結合性または特性に大きな影響を及ぼさない、と予想することは妥当である。しかし、他のすべての可能なアミノ酸置換もまた、本明細書に包含される。アミノ酸変化がHER−3のシグナル伝達を減少させる機能性HER−3結合タンパク質をもたらすかどうかは、生じる結合タンパク質の特異的HER−3結合活性をELISAもしくはFACS、またはin vitroもしくはin vivo機能アッセイで分析することによって容易に確認することができる。
いくつかの実施形態において、HER−3結合タンパク質はエフェクタ−グル−プに結合させることが可能である。そのような結合タンパク質は治療用途に特に有用であり得る。本明細書中で用いる用語「エフェクタ−グル−プ」は、細胞傷害性グル−プ、例えば放射性同位元素もしくは放射性核種、毒素、治療薬グル−プまたは当技術分野で知られた他のエフェクタ−グル−プをさす。適当なエフェクタ−グル−プの例は、放射性同位元素もしくは放射性核種(例:3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)または非放射性同位元素(例:2D)、カリケアマイシン、ドラスタチン類似体、例えばアウリスタチン、ならびに化学療法薬、例えばゲルダナマイシンおよびメイタンシン誘導体(DM1を含む)である。こうして、場合によっては、グル−プを標識グル−プとエフェクタ−グル−プの両方にすることができる。エフェクタ−グル−プをポリペプチドまたは糖ポリペプチド(例えば、抗体)に結合させる各種方法が当技術分野では知られており、本明細書に記載の組成物および方法の製造・実施に使用することができる。いくつかの実施形態では、例えば潜在的な立体障害を減らすために、エフェクタ−グル−プを結合タンパク質にさまざまな長さのスペ−サ−ア−ムによって結合させることが有利であり得る。
本発明はまた、単離されたHER−3結合タンパク質を調製する方法に関し、その方法は、該タンパク質を発現する宿主細胞から該タンパク質を調製するステップを含んでなる。使用できる宿主細胞には、限定するものではないが、以下の細胞が含まれる:ハイブリド−マ、真核細胞(例えば、ハムスタ−、ウサギ、ラット、ブタまたはマウス細胞などの哺乳動物細胞)、植物細胞、真菌細胞、酵母細胞(例えば、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)またはピキア・パストリス(Pichia pastoris)細胞)、原核細胞(例えば、大腸菌(E. coli)細胞)、および結合タンパク質の生産に用いられる他の細胞。足場タンパク質や抗体など
の結合タンパク質を宿主細胞から調製して単離する各種方法が当技術分野で知られており、本明細書に記載の方法を実施する際に使用することができる。さらに、結合タンパク質フラグメント(例えば、足場タンパク質フラグメントまたは抗体フラグメント)を調製するための方法、例えばパパインもしくはペプシン消化、現代的なクロ−ニング技術、一本鎖抗体分子(Plueckthun, 前掲)およびダイアボディ(Hollinger
et al., 前掲)を調製する技法もまた、当業者に公知であり、本明細書に記載の方法を実施する際に使用することができる。
の結合タンパク質を宿主細胞から調製して単離する各種方法が当技術分野で知られており、本明細書に記載の方法を実施する際に使用することができる。さらに、結合タンパク質フラグメント(例えば、足場タンパク質フラグメントまたは抗体フラグメント)を調製するための方法、例えばパパインもしくはペプシン消化、現代的なクロ−ニング技術、一本鎖抗体分子(Plueckthun, 前掲)およびダイアボディ(Hollinger
et al., 前掲)を調製する技法もまた、当業者に公知であり、本明細書に記載の方法を実施する際に使用することができる。
いくつかの実施形態において、HER−3結合タンパク質は、該タンパク質を分泌するハイブリド−マから調製することができる。例えば、Koehler et al. (1975) Nature 256:495を参照されたい。
いくつかの実施形態において、HER−3結合タンパク質は、宿主細胞内での該結合タンパク質の発現を最適化および/または増幅し、該結合タンパク質を宿主細胞から単離することによって、組換えにより調製することができる。そのために、宿主細胞は、HER−3結合タンパク質をコ−ドするDNA(例えば、ベクタ−)で形質転換またはトランスフェクションされ、該結合タンパク質の産生に適する条件下で培養される。例えば、米国特許第4,816,567号を参照されたい。有用な宿主細胞としては、例えば、CHO細胞、NS/0ミエロ−マ細胞、ヒト胚性腎293細胞、大腸菌細胞、およびサッカロミセス・セレビシエ細胞が挙げられる。
抗体であるHER−3結合タンパク質は、完全ヒト抗体を作るように遺伝子操作された動物から、またはバクテリオファ−ジ、酵母、リボソ−ムもしくは大腸菌内に作製された抗体ディスプレイライブラリ−から、調製することができる。例えば、Clackson
et al. (1991) Nature 352:624−628; Marks
et al. (1991) J. Mol. Biol. 222:581−597; Feldhaus and Siegel (2004) J. Immunol.
Methods 290:69−80; Groves and Osbourn (2005) Expert Opin. Biol. Ther. 5:125−135; およびJostock and Dubel (2005) Comb. Chem. High Throughput Screen 8:127−133を参照されたい。
et al. (1991) Nature 352:624−628; Marks
et al. (1991) J. Mol. Biol. 222:581−597; Feldhaus and Siegel (2004) J. Immunol.
Methods 290:69−80; Groves and Osbourn (2005) Expert Opin. Biol. Ther. 5:125−135; およびJostock and Dubel (2005) Comb. Chem. High Throughput Screen 8:127−133を参照されたい。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、完全ヒト抗体またはヒト化抗体であり得る。ヒト抗体は、マウスまたはラット可変領域および/または定常領域を保有する抗体などの、異種抗体に関連した特定の問題を回避する。異種由来タンパク質の存在は、患者による該抗体に対する免疫応答を引き出し、その後該抗体の急速なクリアランス、抗体の中和による治療的有用性の低下、および/または重症の、命を脅かすことさえある、アレルギ−反応につながることがある。マウスまたはラット由来の抗体の使用を回避するため、げっ歯類、他の哺乳類または動物が完全ヒト抗体を産生するように、げっ歯類または他の哺乳類もしくは動物に機能的なヒト抗体遺伝子座を導入することによって、完全ヒト抗体を作製することができる。
完全ヒト抗体を作製するための1つの方法は、ヒト重鎖遺伝子座とκ軽鎖遺伝子座の245kbおよび190kbのサイズの生殖系列構造(germline configuration)フラグメントを含むように操作されたXENOMOUSE(登録商標)系統のマウスを利用することである。他のXENOMOUSE(登録商標)マウス系統は、ヒト重鎖遺伝子座とκ軽鎖遺伝子座の980kbおよび800kbのサイズの生殖系列構造フラグメントを含む。さらに他のXENOMOUSE(登録商標)マウス系統は、ヒト重鎖遺伝子座とκ軽鎖遺伝子座の980kbおよび800kbのサイズの生殖系列構造フ
ラグメントに加えて、740kbのサイズの生殖系列構造化完全ヒトλ軽鎖遺伝子座を含む。Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146−156; およびGreen and Jakobovits (1998) J. Exp. Med. 188:483−495を参照されたい。XENOMOUSE(登録商標)系統はAmgen社(Thousand Oaks, CA)から入手可能である。
ラグメントに加えて、740kbのサイズの生殖系列構造化完全ヒトλ軽鎖遺伝子座を含む。Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146−156; およびGreen and Jakobovits (1998) J. Exp. Med. 188:483−495を参照されたい。XENOMOUSE(登録商標)系統はAmgen社(Thousand Oaks, CA)から入手可能である。
XENOMOUSE(登録商標)マウスの作出は、2002年11月20日付けの米国特許出願公開第2003/0217373号;米国特許第5,939,598号、第6,075,181号、第6,114,598号、第6,150,584号、第6,162,963号、第6,673,986号、第6,833,268号、および第7,435,871号;ならびに日本国特許第3068180B2号、第3068506B2号、および第3068507B2号にさらに論述されて説明されている。また、ヨ−ロッパ特許第EP0463151号、国際公開公報WO 94/02602、WO 96/34096、WO 98/24893、およびWO 00/76310も参照されたい。上で引用した特許、出願、および文献のそれぞれの開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
あるいはまた、「ミニ遺伝子座」(minilocus)のアプロ−チを用いることが可能である。ミニ遺伝子座のアプロ−チでは、外因性Ig遺伝子座がIg遺伝子座からの小片(個々の遺伝子)を含めることによって模倣される。こうして、1個以上のVH遺伝子、1個以上のDH遺伝子、1個以上のJH遺伝子、μ定常領域、および第2の定常領域(例えば、γ定常領域)が、動物に挿入するための構築物へと形成される。このアプロ−チは米国特許第5,545,806号、第5,545,807号、第5,569,825号、第5,591,669号、第5,612,205号、第5,625,126号、第5,625,825号、第5,633,425号、第5,643,763号、第5,661,016号、第5,721,367号、第5,770,429号、第5,789,215号、第5,789,650号、第5,814,318号、第5,874,299号、第5,877,397号、第5,981,175号、第6,023,010号、第6,255,458号に記載されており、これらの開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。さらに、EP特許第0546073号、ならびに国際公開公報WO 92/03918、WO 92/22645、WO 92/22647、WO 92/22670、WO 93/12227、WO 94/00569、WO 94/25585、WO 96/14436、WO 97/13852、およびWO 98/24884も参照されたい;これらの開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
ヒト抗体はまた、微小核融合(microcell fusion)により、大きな染色体片または全染色体が導入されたマウスから生成することもできる。EP特許出願第773288号および第843961号を参照されたい;これらの開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。さらに、Kirin社のTcマウスとMedarex社のミニロ−カス(Humab)マウスの交配の結果であるKM(商標)マウスが作出されている。これらのマウスはKirinマウスのHCトランスクロモソ−ムとMedarexマウスのκ鎖トランスジ−ンを保有する(Ishida et al. (2002) Cloning Stem Cells 4:91−102)。
ヒト抗体はまた、in vitro法によっても得ることができる。適当な例としては、限定するものではないが、ファ−ジディスプレイ(Cambridge Antibody Technology社、Morphosys社、Dyax社、Biosite/Medarex社、Xoma社、Symphogen社、Alexion社(旧Proliferon社)、およびAffimed社によって商品化)、リボソ−ムディスプレイ
(Cambridge Antibody Technology社によって商品化)、酵母ディスプレイなどが挙げられる。
(Cambridge Antibody Technology社によって商品化)、酵母ディスプレイなどが挙げられる。
本明細書に記載されるように、抗体は、XENOMOUSE(登録商標)技術を用いて、後述するように調製された。この種のマウスはヒト免疫グロブリン分子および抗体を産生することができ、そしてマウス免疫グロブリン分子および抗体の産生を欠損している。それを達成するために利用できる技術は、本明細書に開示した特許、出願、および文献に記載されている。例えば、マウスおよびそれからの抗体のトランスジェニック生産は、1996年12月3日付けの米国特許出願第08/759,620号、ならびに国際公開公報WO 98/24893およびWO 00/76310に開示されており、これらの開示内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。また、Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146−156も参照されたい;その開示内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載する技術を用いて、さまざまな抗原に対する完全ヒトモノクロ−ナル抗体を生産することが可能である。例えば、XENOMOUSE(登録商標)系統のマウスを対象のHER−3抗原(例えば、HER−3またはその断片)で免疫して、抗体を発現するマウスからリンパ球(例えば、B細胞)を回収し、回収した細胞株を骨髄型細胞株と融合させると、不死化ハイブリド−マ細胞株が得られる。これらのハイブリド−マ細胞株をスクリ−ニングおよび選択して、対象の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリド−マ細胞株を同定することができる。HER−3に特異的な抗体を産生する複数のハイブリド−マ細胞株を作製するための方法が本明細書に提供される。さらに、そのような細胞株により産生された抗体を特性解析するための方法、例えば、こうした抗体の重鎖および軽鎖のヌクレオチド及びアミノ酸配列解析、が本明細書に提供される。
一般的に、後述される融合ハイブリド−マにより産生される抗体は、完全ヒトκ軽鎖を有するヒトIgG1重鎖であるが、本明細書に記載する一部の抗体はIgG1重鎖のみならずヒトIgG4重鎖を保有する。抗体はまた、IgG2およびIgG3を含めて、他のヒトアイソタイプのものであってよい。抗体は一般に高い親和性を有し、固相および細胞ベ−スの技法で測定したとき、典型的には約10−6〜約10−13Mまたはそれ以下のKDを有する。
本発明はまた、本明細書に記載するようなHER−3結合タンパク質をコ−ドする単離された核酸分子を提供する。本明細書中で用いる用語「単離された核酸分子」とは、ゲノム、cDNAもしくは合成起源、またはこれらのいくつかの組合せのポリヌクレオチドであって、(1)「単離されたポリヌクレオチド」と一緒に自然界で見いだされるポリヌクレオチドの全部または一部と結合していない、(2)自然界では連結されていないポリヌクレオチドに機能的に連結されている、または(3)より大きな配列の一部として自然界では存在しない、ポリヌクレオチドをさす。さらに、本明細書中で用いる用語「核酸分子」は、リボヌクレオチドもしくはデオキシヌクレオチドまたはいずれかのタイプのヌクレオチドの修飾形態(例えば、修飾または置換された糖基を有するヌクレオチドなど)である、少なくとも10塩基長のヌクレオチドのポリマ−形態を意味する。この用語はまた、DNAの一本鎖および二本鎖形態をも含む。
いくつかの実施形態において、核酸分子は制御配列に機能的に連結させることができる。本明細書中で用いる用語「制御配列」とは、それらが連結されるコ−ド配列の発現およびプロセッシングを生じさせるために必要なポリヌクレオチド配列をさす。こうした制御配列の性質は宿主生物に応じて異なってくる。原核生物では、このような制御配列が一般に、プロモ−タ−、リボソ−ム結合部位、および転写終結配列を含む。真核生物では、一般に、そのような制御配列がプロモ−タ−と転写終結配列を含む。用語「制御配列」は、
最低でも、その存在が発現およびプロセッシングに不可欠なすべての成分を含むものとし、その存在が有利である追加の成分、例えばリ−ダ−配列および融合パ−トナ−配列を含むこともできる。さらに、本明細書中で用いる用語「機能的に連結された」とは、意図した様式でそのように記載された成分を機能させる関係にある、そうした成分の位置をさす。さらに、コ−ド配列に機能的に連結される発現制御配列は、コ−ド配列の発現がその発現制御配列に適合する条件下で達成されるように連結される。
最低でも、その存在が発現およびプロセッシングに不可欠なすべての成分を含むものとし、その存在が有利である追加の成分、例えばリ−ダ−配列および融合パ−トナ−配列を含むこともできる。さらに、本明細書中で用いる用語「機能的に連結された」とは、意図した様式でそのように記載された成分を機能させる関係にある、そうした成分の位置をさす。さらに、コ−ド配列に機能的に連結される発現制御配列は、コ−ド配列の発現がその発現制御配列に適合する条件下で達成されるように連結される。
また、本明細書で開示される結合タンパク質をコ−ドする核酸分子を含むベクタ−が本明細書で提供される。核酸分子は制御配列に機能的に連結させることができる。さらに、ベクタ−は複製起点または選択マ−カ−遺伝子を追加的に含んでもよい。使用できるベクタ−の例としては、例えば、プラスミド、コスミド、ファ−ジ、およびウイルスが挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載される核酸分子またはベクタ−で形質転換された宿主細胞をも提供する。形質転換は、宿主細胞にポリヌクレオチドを導入するためのいずれかの公知方法(例えば、ポリヌクレオチドをウイルス(またはウイルスベクタ−)にパッケ−ジングして、そのウイルス(またはベクタ−)を用いて宿主細胞に形質導入することを含む方法)により、または米国特許第4,399,216号、第4,912,040号、第4,740,461号、および第4,959,455号(これらの開示内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる)に示されるような、当技術分野で公知のトランスフェクション法により実施することができる。異種ポリヌクレオチドを哺乳動物細胞に導入するための方法は当技術分野で周知であり、限定するものではないが、デキストラン介在トランスフェクション、リン酸カルシウム沈降、ポリブレン介在トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレ−ション、リポソ−ム内へのポリヌクレオチドのカプセル化、および核へのDNAの直接マイクロインジェクションが含まれる。使用できる宿主細胞の例には、ハイブリド−マ、真核細胞(例えば、ハムスタ−、ウサギ、ラット、ブタ、マウスなどの哺乳動物細胞、または他の動物細胞)、植物細胞(例えば、トウモロコシおよびタバコの細胞)、真菌細胞(例えば、S.セレビシエおよびP.パストリス細胞)、原核細胞(例えば、大腸菌)、および抗体産生のために当技術分野で用いられる他の細胞が含まれる。発現用の宿主として利用できる哺乳動物細胞株は当技術分野で周知であり、例えば、アメリカン・タイプ・カルチャ−・コレクション(ATCC; Manassas, VA)から入手できる多くの不死化細胞株が含まれる。これらには、限定するものではないが、チャイニ−ズハムスタ−卵巣(CHO)細胞、HeLa細胞、ベビ−ハムスタ−腎臓(BHK)細胞、サル腎臓細胞(COS)、ヒト肝癌細胞(例えば、Hep G2細胞)、および多くの他の細胞株が含まれる。
他の実施形態において、HER−3に結合する薬剤は小分子化合物である。そのような化合物は、例えば小分子の物理的またはバ−チャルライブラリ−を用いて、同定することができる。いくつかの実施形態では、例えば、有用な小分子化合物が、既知のHER−3阻害剤と、活性および不活性状態のHER−3構造のモデルに基づいた、コンセンサス・バ−チャルスクリ−ニング法を用いて同定され得る。興味のありそうな化合物は構造的新規性と望ましい物理化学的性質についてさらに解析することができる。バ−チャルスクリ−ニングによって同定された候補化合物は、例えばHER−3を過剰発現する細胞の増殖を阻害する能力について、in vitroで試験される。他の実施形態では、有用な小分子化合物が、(例えば、HER−3を過剰発現する細胞において)HER−3に結合するおよび/またはその活性を阻害する能力について大多数の化合物をスクリ−ニングするハイスル−プット法を用いて、小分子化合物のライブラリ−から同定され得る。小分子HER−3阻害剤は、例えば標準的な化学合成法を用いて、合成可能である。
さらに別の実施形態において、HER−3に結合する薬剤は、HER−3の発現を妨げ
るsiRNAであってもよい。siRNAの一例はEZN−3920 (erbB3 mRNAをタ−ゲッティングするアンチセンス)(Santaris Pharma社, Hoersholm, デンマ−ク)である。
るsiRNAであってもよい。siRNAの一例はEZN−3920 (erbB3 mRNAをタ−ゲッティングするアンチセンス)(Santaris Pharma社, Hoersholm, デンマ−ク)である。
さらに他の実施形態において、HER−3に結合する薬剤は天然物質であり得る。例えば、海洋由来の薬剤であるカハラリド(Kahalalide)Fは、HER−3タンパク質発現とAKTシグナル伝達をダウンレギュレ−ションすることによってHER−3発癌シグナル伝達(Jimeno et al. (2006) J. Translational Med. 4:3)を阻害する、ことが示唆されている(Janmaat et al. (2005) Mol. Pharmacol. 68:502−510)。
さらなる実施形態において、HER−3に結合する薬剤は、抗HER−3抗体ではないものの、抗体様活性を有する(例えば、抗HER−3抗体の活性に類似する活性を有する)、人工的なまたは天然に存在する足場タンパク質であり得る。
3. 他のHERファミリ−メンバ−に結合する薬剤
上で説明したように、HER−3関連疾患を治療するための本明細書で提供される組成物および方法は、HER−3に結合する第1の薬剤と、HERファミリ−の少なくとも1つの他のメンバ−(EGF−R、HER−2、HER−4を含むが、これらに限定されない)に結合するおよび/またはそれを阻害する第2の薬剤との併用を含む。第2の薬剤は、限定するものではないが、生物学的薬剤、例えばHERファミリ−のメンバ−に特異的に結合する抗体などの結合タンパク質、HER−3以外の(またはHER−3に加えて)HERファミリ−の少なくとも1つのメンバ−に結合するおよび/またはその活性を変更する(例えば、阻害する)小分子化合物、siRNA、または天然物質であり得る。本明細書中で用いる用語「他のHERファミリ−メンバ−」および「別のHERファミリ−メンバ−」とは、HER−3ではないHERファミリ−のメンバ−をさす。その例はEGF−R、HER−2、およびHER−4であるが、「HERファミリ−メンバ−」には、まだ同定されていないファミリ−メンバ−も含まれる。
上で説明したように、HER−3関連疾患を治療するための本明細書で提供される組成物および方法は、HER−3に結合する第1の薬剤と、HERファミリ−の少なくとも1つの他のメンバ−(EGF−R、HER−2、HER−4を含むが、これらに限定されない)に結合するおよび/またはそれを阻害する第2の薬剤との併用を含む。第2の薬剤は、限定するものではないが、生物学的薬剤、例えばHERファミリ−のメンバ−に特異的に結合する抗体などの結合タンパク質、HER−3以外の(またはHER−3に加えて)HERファミリ−の少なくとも1つのメンバ−に結合するおよび/またはその活性を変更する(例えば、阻害する)小分子化合物、siRNA、または天然物質であり得る。本明細書中で用いる用語「他のHERファミリ−メンバ−」および「別のHERファミリ−メンバ−」とは、HER−3ではないHERファミリ−のメンバ−をさす。その例はEGF−R、HER−2、およびHER−4であるが、「HERファミリ−メンバ−」には、まだ同定されていないファミリ−メンバ−も含まれる。
第2の薬剤は、他のHERファミリ−メンバ−の活性を、そのHERファミリ−メンバ−に対する直接効果または間接効果のいずれかによって、変更する(例えば、増加または減少する)ことができる。しかし、本明細書で提供されるすべての第2の薬剤はHERファミリ−の機能と活性に影響を与えることに留意されたい。
いくつかの場合には、例えば、第2の薬剤は、別のHERファミリ−メンバ−(例えば、EGF−R、HER−2、またはHER−4)に結合できる抗体、または他のHERファミリ−メンバ−の活性に影響を与える別の分子に結合できる抗体であり得る。そのような抗体は、例えば、他のHERファミリ−メンバ−の細胞外ドメインまたはいずれか他の適当なドメイン(例えば、キナ−ゼドメインまたは二量体形成領域)を標的とすることができる。
第2の薬剤は、別のHERファミリ−メンバ−へのその影響がHER介在シグナル伝達を減少させる点でさらに特徴づけられる。HER介在シグナル伝達の減少は、例えば、標的HERファミリ−メンバ−のダウンレギュレ−ション(細胞からのHER分子の少なくとも部分的な消失をもたらす)によって、または実質的に不活性な形態でのHERファミリ−メンバ−の安定化によって、引き起こされる可能性がある。あるいはまた、HER介在シグナル伝達の減少は、HERファミリ−メンバ−へのリガンドの結合、HER−3へのHERファミリ−メンバ−の結合、またはHER−2へのGRB2の、もしくはSHCへのGRB2の結合に影響を与える(例えば、減少または阻害する)ことによって、ある
いは受容体チロシンリン酸化、AKTリン酸化、PYK2チロシンリン酸化、もしくはERK2リン酸化、またはHERファミリ−が介在するシグナル伝達経路に影響を与える他の細胞成分を阻害することによって、引き起こされる可能性がある。例えば、HER介在シグナル伝達の減少は、HER−3と別のHERファミリ−メンバ−(例えば、EGF−R、HER−2、またはHER−4)を含む二量体の形成が減少することによって引き起こされる。その機能の背後にある作用機序にかかわらず、第2の薬剤は、HER−3を標的とする第1の薬剤の効果を増幅させるのに役立つことに留意されたい。
いは受容体チロシンリン酸化、AKTリン酸化、PYK2チロシンリン酸化、もしくはERK2リン酸化、またはHERファミリ−が介在するシグナル伝達経路に影響を与える他の細胞成分を阻害することによって、引き起こされる可能性がある。例えば、HER介在シグナル伝達の減少は、HER−3と別のHERファミリ−メンバ−(例えば、EGF−R、HER−2、またはHER−4)を含む二量体の形成が減少することによって引き起こされる。その機能の背後にある作用機序にかかわらず、第2の薬剤は、HER−3を標的とする第1の薬剤の効果を増幅させるのに役立つことに留意されたい。
いくつかの実施形態において、別のHERファミリ−メンバ−、または別のHERファミリ−メンバ−の活性に影響を与える別のタンパク質に結合する薬剤は、抗体様の結合活性を有する(例えば、抗HER−3抗体に類似した活性を有する)足場タンパク質または抗体(例えば、抗EGF−R、抗HER−2、または抗HER−4抗体)であり得る。この文脈における足場タンパク質および抗体は、HER−3を標的とする薬剤について上で定義して説明したとおりである。そのような足場タンパク質は人工的なものでも、天然に存在するものでもよい。
いくつかの実施形態において、HER−3に結合する第1の薬剤と、別のHERファミリ−メンバ−に結合するおよび/またはそれを阻害する第2の薬剤とは、二重特異性抗体のような1つの化合物に組み合わされることに留意されたい。
また、上述したように、他のHERファミリ−メンバ−に結合する、または別のHERファミリ−メンバ−の活性に影響を与える他のタンパク質に結合するタンパク質のアミノ酸配列は、従来の20種類のアミノ酸に限定されない。さらに、本明細書に記載するHER−3結合タンパク質の場合と同様に、別のHERファミリ−メンバ−に結合するか、さもなくばその活性に影響を与える薬剤は、エフェクタ−グル−プに結合させることができる。
本発明はまた、例えば、他のHERファミリ−メンバ−に結合できる単離されたタンパク質(例えば、抗体)を調製する方法に関する。そうした方法には、HER−3結合タンパク質に関連して上で説明した方法が含まれる。いくつかの実施形態では、抗体(例えば、それぞれ抗HER、抗HER−2、または抗HER−4抗体)が、完全ヒト抗体を作るように遺伝子操作された動物から、またはバクテリオファ−ジ、酵母、リボソ−ムもしくは大腸菌内に作製された抗体ディスプレイライブラリ−から、調製することができる。さらに、別のHERファミリ−メンバ−を直接または間接的に標的とする抗体は、上述したように、完全ヒト抗体またはヒト化抗体であり得る。
また、他のHERファミリ−メンバ−に結合できるか、または他のHERファミリ−メンバ−の活性に影響を与える他のタンパク質に結合できる、タンパク質を発現する単離された核酸分子(例えば、ベクタ−)が本明細書で提供される。そのような核酸分子内のタンパク質コ−ド配列は、上述したように、1つ以上の制御配列に機能的に連結され得る。さらに、核酸分子は、上述したように、宿主細胞に形質転換またはトランスフェクションすることができる。
いくつかの実施形態において、第2の薬剤は小分子チロシンキナ−ゼ阻害剤であるが、ただし、その薬剤はHER−3以外の(またはHER−3に加えて)HERファミリ−メンバ−の活性に(直接または間接的に)影響を及ぼすことができるものである。そのような阻害剤は、例えば小分子の物理的またはバ−チャルライブラリ−を用いて、同定され得る。いくつかの実施形態では、例えば、有用な小分子化合物が、既知のチロシンキナ−ゼ阻害剤と、活性および不活性状態のHERファミリ−メンバ−構造のモデルに基づいた、コンセンサス・バ−チャルスクリ−ニング法を用いて同定され得る。潜在的に関心がある
と最初に同定された化合物は構造的新規性と望ましい物理化学的性質についてさらに解析することができる。バ−チャルスクリ−ニングによって同定された候補化合物は、例えばHER−3以外のHERファミリ−メンバ−を過剰発現する細胞の増殖を阻害する能力について、in vitroで試験され得る。他の実施形態では、有用な小分子チロシンキナ−ゼ阻害剤は、(例えば、HERタンパク質を過剰発現する細胞において)HER−3以外の1種以上のHERファミリ−メンバ−に結合するおよび/またはその活性を阻害する能力について大多数の化合物をスクリ−ニングするハイスル−プット法を用いて、小分子化合物のライブラリ−から同定することができる。小分子チロシンキナ−ゼ阻害剤は、例えば標準的な化学合成法を用いて、合成可能である。
と最初に同定された化合物は構造的新規性と望ましい物理化学的性質についてさらに解析することができる。バ−チャルスクリ−ニングによって同定された候補化合物は、例えばHER−3以外のHERファミリ−メンバ−を過剰発現する細胞の増殖を阻害する能力について、in vitroで試験され得る。他の実施形態では、有用な小分子チロシンキナ−ゼ阻害剤は、(例えば、HERタンパク質を過剰発現する細胞において)HER−3以外の1種以上のHERファミリ−メンバ−に結合するおよび/またはその活性を阻害する能力について大多数の化合物をスクリ−ニングするハイスル−プット法を用いて、小分子化合物のライブラリ−から同定することができる。小分子チロシンキナ−ゼ阻害剤は、例えば標準的な化学合成法を用いて、合成可能である。
EGF−R(HER)の活性に影響を与える薬剤としては、以下が挙げられる:AEE−788 (Novartis社, Basel, スイス)、BIBW−2992 (N−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[[(3S)−テトラヒドロ−3−フラニル]オキシ]−6−キナゾリニル]−4−(ジメチルアミノ)−2−ブテンアミド)(Boehringer Ingelheim社, Ingelheim, ドイツ)、BMS−599626 (Bristol−Myers Squibb社, New York, NY)、BMS−690514 (Bristol−Myers Squibb社, New York, NY)、カネルチニブ二塩酸塩(N−[4−[N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]キナゾリン−6−イル]アクリルアミド二塩酸塩)(Pfizer社,
New York, NY)、CNX−222 (Avila Therapeutics社, Waltham, MA)、CUDC−101 (Curis社, 米国特許第7,547,781号)、ジメルセプト(Dimercept)(Receptor Biologix社, Palo Alto, CA)、ラパチニブ(ジトシル酸塩水和物(N−[3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル]−6−[5−[[[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]フラン−2−イル]キナゾリン−4−アミン・ビス(4−メチルベンゼンスルホナ−ト)一水和物)(GlaxoSmithKline社, London, イギリス)、MP−412 (田辺三菱製薬, 大阪, 日本)、ネラチニブ((2E)−N−[4−[[3−クロロ−4−[(ピリジン−2−イル)メトキシ]フェニル]]−3−シアノ−7−エトキシキノリン−6−イル]−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)(Wyeth社, Madison, NJ)、S−222611 (塩野義製薬, 大阪, 日本)、バルリチニブ(varlitinib)(4−N−[3−クロロ−4−(チアゾ−ル−2−イルメトキシ)フェニル]−6−N−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾ−ル−2−イル]キナゾリン−4,6−ジアミン・ビス(4−メチルベンゼンスルホナ−ト)(Array BioPharma社, Boulder, CO)、AGT−2000 (ArmeGen Technologies社, Santa Monica, CA)、AZD−4769 (AstraZeneca社, London, イギリス)、BIBX−1382 (Boehringer Ingelheim社, Ingelheim, ドイツ)、CGP−52411 (4,5−ビス(フェニルアミノ)−1H−イソインド−ル−1,3(2H)−ジオン)(Novartis社, Basel, スイス)、CL−387785 (N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−6−キナゾリニル]−2−ブチンアミド)(Wyeth社, Madison, NJ)、CP−292597 (Pfizer社, New York, NY)、DAB−1059 (田辺三菱製薬, 大阪, 日本)、エルロチニブ塩酸塩(4−(3−エチニルフェニルアミノ)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−キナゾリン塩酸塩)(OSI Pharmeceuticals社, Long Island, NY, 米国特許第5,747,498号)、ゲフィチニブ(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]キナゾリン)(AstraZeneca社, London, イギリス, 米国特許第5,821,246号)、H
MPL−813 (Hutchison China MediTech社, Hong
Kong)、MDP−01 (Med Discovery社, Plan−Les−Ouates, スイス)、MT−062 (Medisyn Technologies社, Minneapolis, MN)、ONC−101 (Oncalis社, Schlieren, スイス)、PD−153035 (4−(3−ブロモフェニルアミノ)−6,7−ジメトキシキナゾリン)(AstraZeneca社, London, イギリス)、PD−169540 (Pfizer社, New York, NY)、ペリチニブ(pelitinib)(Wyeth Pharmaceuticals社, Madison, NJ)、PF−299804 (Pfizer社, New York, NY)、PKI−166 (4−(R)−フェネチルアミノ−6−(ヒドロキシル)フェニル−7H−ピロロ[2.3−d]−ピリミジン)(Novartis社,
Basel, スイス)、バンデタニブ(vandetanib)(N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キナゾリン−4−アミン)(AstraZeneca社, London, イギリス)、VGA−1102 (大正製薬, 東京, 日本)、WHI−P154 (4−(3’−ブロモ−4’−ヒドロキシフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン)、ZD−1838 (AstraZeneca社, London, イギリス)、セツキシマブ(ImClone Systems社, New York, NY)、パニツムマブ(Amgen社, Thousand Oaks, CA)。
New York, NY)、CNX−222 (Avila Therapeutics社, Waltham, MA)、CUDC−101 (Curis社, 米国特許第7,547,781号)、ジメルセプト(Dimercept)(Receptor Biologix社, Palo Alto, CA)、ラパチニブ(ジトシル酸塩水和物(N−[3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル]−6−[5−[[[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]フラン−2−イル]キナゾリン−4−アミン・ビス(4−メチルベンゼンスルホナ−ト)一水和物)(GlaxoSmithKline社, London, イギリス)、MP−412 (田辺三菱製薬, 大阪, 日本)、ネラチニブ((2E)−N−[4−[[3−クロロ−4−[(ピリジン−2−イル)メトキシ]フェニル]]−3−シアノ−7−エトキシキノリン−6−イル]−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)(Wyeth社, Madison, NJ)、S−222611 (塩野義製薬, 大阪, 日本)、バルリチニブ(varlitinib)(4−N−[3−クロロ−4−(チアゾ−ル−2−イルメトキシ)フェニル]−6−N−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾ−ル−2−イル]キナゾリン−4,6−ジアミン・ビス(4−メチルベンゼンスルホナ−ト)(Array BioPharma社, Boulder, CO)、AGT−2000 (ArmeGen Technologies社, Santa Monica, CA)、AZD−4769 (AstraZeneca社, London, イギリス)、BIBX−1382 (Boehringer Ingelheim社, Ingelheim, ドイツ)、CGP−52411 (4,5−ビス(フェニルアミノ)−1H−イソインド−ル−1,3(2H)−ジオン)(Novartis社, Basel, スイス)、CL−387785 (N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−6−キナゾリニル]−2−ブチンアミド)(Wyeth社, Madison, NJ)、CP−292597 (Pfizer社, New York, NY)、DAB−1059 (田辺三菱製薬, 大阪, 日本)、エルロチニブ塩酸塩(4−(3−エチニルフェニルアミノ)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−キナゾリン塩酸塩)(OSI Pharmeceuticals社, Long Island, NY, 米国特許第5,747,498号)、ゲフィチニブ(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]キナゾリン)(AstraZeneca社, London, イギリス, 米国特許第5,821,246号)、H
MPL−813 (Hutchison China MediTech社, Hong
Kong)、MDP−01 (Med Discovery社, Plan−Les−Ouates, スイス)、MT−062 (Medisyn Technologies社, Minneapolis, MN)、ONC−101 (Oncalis社, Schlieren, スイス)、PD−153035 (4−(3−ブロモフェニルアミノ)−6,7−ジメトキシキナゾリン)(AstraZeneca社, London, イギリス)、PD−169540 (Pfizer社, New York, NY)、ペリチニブ(pelitinib)(Wyeth Pharmaceuticals社, Madison, NJ)、PF−299804 (Pfizer社, New York, NY)、PKI−166 (4−(R)−フェネチルアミノ−6−(ヒドロキシル)フェニル−7H−ピロロ[2.3−d]−ピリミジン)(Novartis社,
Basel, スイス)、バンデタニブ(vandetanib)(N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キナゾリン−4−アミン)(AstraZeneca社, London, イギリス)、VGA−1102 (大正製薬, 東京, 日本)、WHI−P154 (4−(3’−ブロモ−4’−ヒドロキシフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン)、ZD−1838 (AstraZeneca社, London, イギリス)、セツキシマブ(ImClone Systems社, New York, NY)、パニツムマブ(Amgen社, Thousand Oaks, CA)。
HER2の活性に影響を与える薬剤としては、以下が挙げられる:AEE−788 (Novartis社, Basel, スイス)、ARRY−333786 (Array BioPharma社, Boulder, CO)、ARRY−380 (Array BioPharma社, Boulder, CO)、BIBW−2992 (N−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[[(3S)−テトラヒドロ−3−フラニル]オキシ]−6−キナゾリニル]−4−(ジメチルアミノ)−2−ブテンアミド)(Boehringer Ingelheim社, Ingelheim,
ドイツ)、BMS−599626 (Bristol−Myers Squibb社,
New York, NY)、BMS−690514 (Bristol−Myers
Squibb社, New York, NY)、カルネチニブ(carnetinib)二塩酸塩(N−[4−[N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]キナゾリン−6−イル]アクリルアミド二塩酸塩)(Pfizer社, New York, NY)、CNF−201 (Biogen Idec社, San Diego, CA)、CNX−222 (Avila Therapeutics社, Waltham, MA)、CP−654577 (OSI Pharmaceuticals社, Long Island, NY)、CP−724714 (2−メトキシ−N−[3−[4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)フェニル−アミノ]キナゾリン−6−イル]−E−アリル]アセトアミド)(OSI Pharmaceuticals社, Long Island, NY)、CUDC−101 (Curis社, Cambridge, MA, 米国特許第7,547,781号)、D−69491 (Baxter International社, Deerfield, IL)、ジメルセプト(Dimercept)(Receptor Biologix社, Palo Alto, CA)、EHT−102 (ExonHit Therapeutics社, Paris, フランス)、HER2アンタゴニスト(Centgent Therapeutics社, San
Diego, CA)、HER/neuワクチン(Corixa社, Seattle, WA)、ハ−ザイム(Herzyme)(Sirna Therapeutics社, San Francisco, CA)、HuMax−Her2 (Genmab社, Copenhagen, デンマ−ク)、INSM−18 (Insmed社, Richmond, VA)、ラパチニブ(ジトシル酸塩水和物(N−[3−クロロ−4−
[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル]−6−[5−[[[2−(メチル−スルホニル)エチル]アミノ]メチル]フラン−2−イル]キナゾリン−4−アミン・ビス(4−メチルベンゼンスルホナ−ト)一水和物)(GlaxoSmithKline社, London, イギリス)、MP−412 (田辺三菱製薬, 大阪, 日本)、mu−4−D−5 (Genentech社, Oceanside, CA)、ムブリチニブ(mubritinib)(1−[4−[4−[[2−[(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]オキサゾ−ル−4−イル]メトキシ]フェニル]ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾ−ル)(武田薬品, Deerfield, IL)、ネラチニブ((2E)−N−[4−[[3−クロロ−4−[(ピリジン−2−イル)メトキシ]フェニル]]−3−シアノ−7−エトキシキノリン−6−イル]−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)(Wyeth社, Madison, NJ)、ペルツズマブ(Genentech社, Oceanside, CA)、PX−103.1 (Pharmexa社, Copenhagen, デンマ−ク)、PX−103.2 (Pharmexa社, Copenhagen, デンマ−ク)、PX−104.1 (Pharmexa社, Copenhagen, デンマ−ク)、S−222611 (塩野義, 大阪, 日本)、TAK−285 (武田薬品, Deerfield, IL)、トラスツズマブ(Genentech社, Oceanside, CA)、トラスツズマブ−DM1 (ImmunoGen社, Waltham, MA)、バルリチニブ(varlitinib)(4−N−[3−クロロ−4−(チアゾ−ル−2−イルメトキシ)フェニル]−6−N−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾ−ル−2−イル]キナゾリン−4,6−ジアミン・ビス(4−メチルベンゼンスルホナ−ト)) (Array BioPharma社, Boulder, CO)、VM−206 (ViroMed社, Minneapolis, MN)。
ドイツ)、BMS−599626 (Bristol−Myers Squibb社,
New York, NY)、BMS−690514 (Bristol−Myers
Squibb社, New York, NY)、カルネチニブ(carnetinib)二塩酸塩(N−[4−[N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]キナゾリン−6−イル]アクリルアミド二塩酸塩)(Pfizer社, New York, NY)、CNF−201 (Biogen Idec社, San Diego, CA)、CNX−222 (Avila Therapeutics社, Waltham, MA)、CP−654577 (OSI Pharmaceuticals社, Long Island, NY)、CP−724714 (2−メトキシ−N−[3−[4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)フェニル−アミノ]キナゾリン−6−イル]−E−アリル]アセトアミド)(OSI Pharmaceuticals社, Long Island, NY)、CUDC−101 (Curis社, Cambridge, MA, 米国特許第7,547,781号)、D−69491 (Baxter International社, Deerfield, IL)、ジメルセプト(Dimercept)(Receptor Biologix社, Palo Alto, CA)、EHT−102 (ExonHit Therapeutics社, Paris, フランス)、HER2アンタゴニスト(Centgent Therapeutics社, San
Diego, CA)、HER/neuワクチン(Corixa社, Seattle, WA)、ハ−ザイム(Herzyme)(Sirna Therapeutics社, San Francisco, CA)、HuMax−Her2 (Genmab社, Copenhagen, デンマ−ク)、INSM−18 (Insmed社, Richmond, VA)、ラパチニブ(ジトシル酸塩水和物(N−[3−クロロ−4−
[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル]−6−[5−[[[2−(メチル−スルホニル)エチル]アミノ]メチル]フラン−2−イル]キナゾリン−4−アミン・ビス(4−メチルベンゼンスルホナ−ト)一水和物)(GlaxoSmithKline社, London, イギリス)、MP−412 (田辺三菱製薬, 大阪, 日本)、mu−4−D−5 (Genentech社, Oceanside, CA)、ムブリチニブ(mubritinib)(1−[4−[4−[[2−[(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]オキサゾ−ル−4−イル]メトキシ]フェニル]ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾ−ル)(武田薬品, Deerfield, IL)、ネラチニブ((2E)−N−[4−[[3−クロロ−4−[(ピリジン−2−イル)メトキシ]フェニル]]−3−シアノ−7−エトキシキノリン−6−イル]−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)(Wyeth社, Madison, NJ)、ペルツズマブ(Genentech社, Oceanside, CA)、PX−103.1 (Pharmexa社, Copenhagen, デンマ−ク)、PX−103.2 (Pharmexa社, Copenhagen, デンマ−ク)、PX−104.1 (Pharmexa社, Copenhagen, デンマ−ク)、S−222611 (塩野義, 大阪, 日本)、TAK−285 (武田薬品, Deerfield, IL)、トラスツズマブ(Genentech社, Oceanside, CA)、トラスツズマブ−DM1 (ImmunoGen社, Waltham, MA)、バルリチニブ(varlitinib)(4−N−[3−クロロ−4−(チアゾ−ル−2−イルメトキシ)フェニル]−6−N−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾ−ル−2−イル]キナゾリン−4,6−ジアミン・ビス(4−メチルベンゼンスルホナ−ト)) (Array BioPharma社, Boulder, CO)、VM−206 (ViroMed社, Minneapolis, MN)。
HER4の活性に影響を与える薬剤としては、以下が挙げられる:ジメルセプト(Receptor Biologix社, Palo Alto, CA)、ネラチニブ((2E)−N−[4−[[3−クロロ−4−[(ピリジン−2−イル)メトキシ]フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシキノリン−6−イル]−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)(Wyeth社, Madison, NJ)。
他のHERファミリ−メンバ−に結合するおよび/またはその活性を変更する薬剤であって、本明細書で提供される組成物および方法で使用できる薬剤の特定の非限定的な例としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:パニツムマブ(Amgen社, Thousand Oaks, CA)、エルロチニブ(Genentech社, South San Francisco, CA; OSI Pharmaceuticals社, Long Island, NY; Roche社, Basel, スイス)、ラパチニブ(Glaxo Smith Kline社, London, イギリス)、ペルツズマブ(Genentech社, South San Francisco, CA)、トラスツズマブ(Genentech社, South San Francisco, CA)、セツキシマブ(ImClone社, New York, NY; およびBristol Myers Squibb社, New York, NY)、ネラチニブ(Pfizer社, New York, NY)、およびT−DM1 (Genentech社, South San Francisco, CA; Roche社, Basel, スイス)、ゲフィチニブ(AstraZeneca社, London, イギリス; およびTeva社, Petah Tikva, イスラエル)。これらは以下でさらに詳しく説明される。
ベクチビックス(VECTIBIX:商標)として販売されるパニツムマブは、EGF−Rに特異的な完全ヒトモノクロ−ナル抗体である。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患を治療するための組合せは、パニツムマブと組み合わせた、U1−1、U1
−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、または、癌などの腫瘍性疾患を治療するための、パニツムマブと組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62とすることができる。このような組合せを用いて治療できる癌のタイプの例は、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌である。
−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、または、癌などの腫瘍性疾患を治療するための、パニツムマブと組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62とすることができる。このような組合せを用いて治療できる癌のタイプの例は、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌である。
エルロチニブ(タルセバ(TARCEVA:商標)として販売)は、NSCLC、膵臓癌、およびいくつかの他のタイプの癌を治療するために用いられる薬物である。エルロチニブはEGF−Rチロシンキナ−ゼを特異的に標的とし、その受容体のATP結合部位と可逆的に結合する。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患を治療するための組成物は、エルロチニブと組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1
−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、または扁平上皮細胞癌を含むがこれらに限定されない、癌などの腫瘍性疾患を治療するための、エルロチニブおよび1種以上の他の薬剤と組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59とすることができる。いくつかの好ましい実施形態では、U1−49、U1−53またはU1−59が、少なくとも1回の以前の化学療法レジメンが失敗した後の、非小細胞肺癌(NSCLC)、局所進行性NSCLCおよび転移性NSCLCを含めた癌を有する患者の治療において、エルロチニブと組み合わせて用いられる。
−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、または扁平上皮細胞癌を含むがこれらに限定されない、癌などの腫瘍性疾患を治療するための、エルロチニブおよび1種以上の他の薬剤と組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59とすることができる。いくつかの好ましい実施形態では、U1−49、U1−53またはU1−59が、少なくとも1回の以前の化学療法レジメンが失敗した後の、非小細胞肺癌(NSCLC)、局所進行性NSCLCおよび転移性NSCLCを含めた癌を有する患者の治療において、エルロチニブと組み合わせて用いられる。
ラパチニブ(タイケルブ(Tykerb)として販売)は、乳癌などの固形腫瘍を治療するための経***性小分子である。ラパチニブは、EGF−RおよびHER2/neu(ヒトEGF−Rタイプ2)と関連したチロシンキナ−ゼ活性を阻害する二重チロシンキナ−ゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患を治療するための組成物は、ラパチニブと組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、
U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または癌(例えば、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、または扁平上皮細胞癌)などの腫瘍性疾患を治療するための、ラパチニブおよび1種以上の他の薬剤(例えば、カペシタビン)と組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59とすることができる。いくつかの好ましい実施形態では、U1−49、U1−53またはU1−59が、乳癌および転移性乳癌を含めた癌(その腫瘍はHER−2タンパク質を発現または過剰発現する)を有し、かつ以前にアントラサイクリン(例えば、ドキソルビシンまたは関連薬剤)および/またはタキサン(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)およびトラスツズマブを含む化学療法を受けたことがある患者の治療において、ラパチニブと組み合わせて、またはラパチニブおよびカペシタビンと組み合わせて、用いられる。
U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または癌(例えば、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、または扁平上皮細胞癌)などの腫瘍性疾患を治療するための、ラパチニブおよび1種以上の他の薬剤(例えば、カペシタビン)と組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59とすることができる。いくつかの好ましい実施形態では、U1−49、U1−53またはU1−59が、乳癌および転移性乳癌を含めた癌(その腫瘍はHER−2タンパク質を発現または過剰発現する)を有し、かつ以前にアントラサイクリン(例えば、ドキソルビシンまたは関連薬剤)および/またはタキサン(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)およびトラスツズマブを含む化学療法を受けたことがある患者の治療において、ラパチニブと組み合わせて、またはラパチニブおよびカペシタビンと組み合わせて、用いられる。
トラスツズマブ(ハ−セプチン(HERCEPTIN:登録商標)の別名でも知られる)は、HER2/neu受容体を妨害するヒト化モノクロ−ナル抗体である。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患を治療するための組成物は、トラスツズマブと組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−4
1、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または癌(例えば、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、または扁平上皮細胞癌)などの腫瘍性疾患を治療するための、トラスツズマブおよび1種以上の他の薬剤(例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル)と組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59とすることができる。いくつかの好ましい実施形態では、U1−49、U1−53またはU1−59が、乳癌および転移性乳癌を含めた癌(その腫瘍はHER−2タンパク質を発現または過剰発現する)を有し、かつそれらの(転移性)疾患のための化学療法を受けたことがない患者の治療において、トラスツズマブおよびパクリタキセルと組み合わせて、またはトラスツズマブおよびドセタキセルと組み合わせて、用いられる。
1、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または癌(例えば、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、または扁平上皮細胞癌)などの腫瘍性疾患を治療するための、トラスツズマブおよび1種以上の他の薬剤(例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル)と組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59とすることができる。いくつかの好ましい実施形態では、U1−49、U1−53またはU1−59が、乳癌および転移性乳癌を含めた癌(その腫瘍はHER−2タンパク質を発現または過剰発現する)を有し、かつそれらの(転移性)疾患のための化学療法を受けたことがない患者の治療において、トラスツズマブおよびパクリタキセルと組み合わせて、またはトラスツズマブおよびドセタキセルと組み合わせて、用いられる。
T−DM1は、メイタンシンから誘導される強力な微小管阻害薬(DM1)に化学的に連結されたトラスツズマブを含む抗体−薬物コンジュゲ−トである。メイタンシンはフリ−の薬物として用いられており、例えば乳癌および肺癌の患者での有効性を示した。T−DM1では非還元性チオエ−テルMCCリンカ−が用いられ、トラスツズマブとDM1との間に安定した結合を提供し、暴露を引き延ばし、活性を維持しながらT−DM1の毒性を減らしている。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患を治療するための方法は、(例えば、同時にまたは別個に)T−DM1と組み合わせた、U1−1、U1−2、
U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または癌(例えば、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎癌、結腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、非小細胞肺癌を含む肺癌、結腸直腸癌、および/または転移性乳癌を含む乳癌)などの腫瘍性疾患を治療するための、T−DM1および1種以上の他の薬剤(例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル)と組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59を投与することを含んでなる。いくつかの好ましい実施形態では、U1−49、U1−53またはU1−59が、乳癌および転移性乳癌を含めた癌(その腫瘍はHER−2タンパク質を発現または過剰発現する)を有し、かつそれらの(転移性)疾患のための化学療法を受けたことがない患者の治療において、T−DM1およびパクリタキセルと組み合わせて、またはT−DM1およびドセタキセルと組み合わせて、用いられる。
U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または癌(例えば、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎癌、結腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、非小細胞肺癌を含む肺癌、結腸直腸癌、および/または転移性乳癌を含む乳癌)などの腫瘍性疾患を治療するための、T−DM1および1種以上の他の薬剤(例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル)と組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59を投与することを含んでなる。いくつかの好ましい実施形態では、U1−49、U1−53またはU1−59が、乳癌および転移性乳癌を含めた癌(その腫瘍はHER−2タンパク質を発現または過剰発現する)を有し、かつそれらの(転移性)疾患のための化学療法を受けたことがない患者の治療において、T−DM1およびパクリタキセルと組み合わせて、またはT−DM1およびドセタキセルと組み合わせて、用いられる。
ペルツズマブ(2C4)(オムニタ−グ(OMNITARG:商標)として販売または
販売予定)は、HER2と他のHER受容体との二量体化を阻害するモノクロ−ナル抗体である。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患を治療するための組成物は、ペルツズマブと組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または癌(例えば、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌)などの腫瘍性疾患を治療するための、ペルツズマブおよび1種以上の他の薬剤と組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59とすることができる。
販売予定)は、HER2と他のHER受容体との二量体化を阻害するモノクロ−ナル抗体である。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患を治療するための組成物は、ペルツズマブと組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または癌(例えば、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌)などの腫瘍性疾患を治療するための、ペルツズマブおよび1種以上の他の薬剤と組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59とすることができる。
セツキシマブ(ア−ビタックス(ERBITUX:登録商標)として販売)は、EGF−Rに結合して、それを阻害するキメラ(マウス/ヒト)モノクロ−ナル抗体である。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患を治療するための組成物は、セツキシマブと組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1
−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または癌(例えば、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌)などの腫瘍性疾患を治療するための、セツキシマブと組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59とすることができる。いくつかの好ましい実施形態では、U1−49、U1−53またはU1−59が、5−フルオロウラシルをベ−スとする化学療法が失敗した後の、結腸直腸癌および転移性結腸直腸癌を含めた癌を有する患者の治療において、セツキシマブおよびイリノテカンと組み合わせて、用いられる。
−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または癌(例えば、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌)などの腫瘍性疾患を治療するための、セツキシマブと組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59とすることができる。いくつかの好ましい実施形態では、U1−49、U1−53またはU1−59が、5−フルオロウラシルをベ−スとする化学療法が失敗した後の、結腸直腸癌および転移性結腸直腸癌を含めた癌を有する患者の治療において、セツキシマブおよびイリノテカンと組み合わせて、用いられる。
ゲフィチニブ(イレッサ(IRESSA:登録商標)として販売)は、エルロチニブと同様に作用する薬物である。ゲフィチニブはEGF−Rのチロシンキナ−ゼドメインを選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患を治療するための組成物は、ゲフィチニブと組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−
5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または癌(例えば、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌)などの腫瘍性疾患を治療するための、ゲフィチニブおよび1種以上の他の薬剤と組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59とすることができる。
5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または癌(例えば、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌)などの腫瘍性疾患を治療するための、ゲフィチニブおよび1種以上の他の薬剤と組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59とすることができる。
ネラチニブは、HER−2受容体チロシンキナ−ゼの阻害剤である。ネラチニブはHER−2受容体に不可逆的に結合し、それによって、明らかに該受容体のATP結合ポケット中のシステイン残基を標的とすることで、細胞における自己リン酸化を低減する。細胞をネラチニブで処理すると、下流のシグナル伝達事象および細胞周期調節経路が阻害され、細胞周期のG1期からS期への移行が停止して、最終的に細胞増殖が減少する。さらに、ネラチニブはEGF−Rキナ−ゼを阻害してEGF−R依存性細胞増殖を抑制する。い
くつかの実施形態において、HER3関連疾患を治療するための方法は、(例えば、同時にまたは別個に)ネラチニブと組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくは U1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または癌(例えば、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎癌、結腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、非小細胞肺癌を含む肺癌、結腸直腸癌、および/または転移性乳癌を含む乳癌)などの腫瘍性疾患を治療するための、ネラチニブおよび1種以上の他の薬剤と組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59の投与を含んでなる。
くつかの実施形態において、HER3関連疾患を治療するための方法は、(例えば、同時にまたは別個に)ネラチニブと組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくは U1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59、または癌(例えば、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎癌、結腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、非小細胞肺癌を含む肺癌、結腸直腸癌、および/または転移性乳癌を含む乳癌)などの腫瘍性疾患を治療するための、ネラチニブおよび1種以上の他の薬剤と組み合わせた、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−1、U1−2、U1−3、U1−4、U1−5、U1−6、U1−7、U1−8、U1−9、U1−10、U1−11、U1−12、U1−13、U1−14、U1−15、U1−16、U1−17、U1−18、U1−19、U1−20、U1−21、U1−22、U1−23、U1−24、U1−25、U1−26、U1−27、U1−28、U1−29、U1−30、U1−31、U1−32、U1−33、U1−34、U1−35、U1−36、U1−37、U1−38、U1−39、U1−40、U1−41、U1−42、U1−43、U1−44、U1−45、U1−46、U1−47、U1−48、U1−49、U1−50、U1−51、U1−52、U1−53、U1−55.1、U1−55、U1−57.1、U1−57、U1−58、U1−59、U1−61.1、U1−61、もしくはU1−62、U1−49、U1−53もしくはU1−59の投与を含んでなる。
4. 本明細書で開示した組成物および方法で使用する追加の薬剤
追加の薬剤は、本明細書に開示するような、HER−3に結合する、およびHERファミリ−の別のメンバ−に結合するおよび/またはそれを阻害する、それぞれ第1および第2の薬剤に添加することができる。これらは、いくつかの実施形態において、化学療法薬であり得る。本明細書で開示した組成物および方法で使用する追加の薬剤はまた、HER
ファミリ−の別のメンバ−に結合するおよび/またはそれを阻害する薬剤の代わりに第2の薬剤として本発明において用いることができる。言い換えれば、HER3に結合する第1の薬剤は、HERファミリ−の別のメンバ−に結合するおよび/またはそれを阻害する第2の薬剤の非存在下に/代わりに、後述する追加の薬剤のいずれかと組み合わせて、特定の治療に使用することができる。
追加の薬剤は、本明細書に開示するような、HER−3に結合する、およびHERファミリ−の別のメンバ−に結合するおよび/またはそれを阻害する、それぞれ第1および第2の薬剤に添加することができる。これらは、いくつかの実施形態において、化学療法薬であり得る。本明細書で開示した組成物および方法で使用する追加の薬剤はまた、HER
ファミリ−の別のメンバ−に結合するおよび/またはそれを阻害する薬剤の代わりに第2の薬剤として本発明において用いることができる。言い換えれば、HER3に結合する第1の薬剤は、HERファミリ−の別のメンバ−に結合するおよび/またはそれを阻害する第2の薬剤の非存在下に/代わりに、後述する追加の薬剤のいずれかと組み合わせて、特定の治療に使用することができる。
例えば、微小管刺激薬(microtubule stimulant)として作用する薬剤としては、以下が挙げられる:NK−105(パクリタキセル)[(−)−(1S,2R,3S,4S,5R,7S,8S,10R,13S)−4,10−ジアセトキシ−2−ベンゾイルオキシ−5,20−エポキシ−1,7−ジヒドロキシ−9−オキソタキサ−11−エン−13−イル (2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオナ−ト](ナノキャリア社, 千葉, 日本)、ミラタキセル(milataxel)(1,10β−ジヒドロキシ−9−オキソ−5β,20−エポキシ−3ζ−タキサ−11−エン−2α,4,7β,13α−テトライル 4−アセテ−ト 2−ベンゾア−ト13−[(2R,3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(フラン−2−イル)−2−ヒドロキシプロパノア−ト] 7−プロパノア−ト)(Taxolog社, Fairfield, NJ)、ラウリマリド(laulimalide)(Kosan Biosciences社, Hayward, CA(B−M Squibb社))、サルコジクチイン(sarcodictyin)A(3−(1−メチルイミダゾ−ル−4−イル)−2(E)−プロペン酸(1R,4aR,6S,7S,10R,12aR)−11−メトキシカルボニル−7,10−エポキシ−10−ヒドロキシ−1−イソプロピル−4,7−ジメチル−1,2,4a,5,6,7,10,12a−オクタヒドロベンゾシクロドデセン−6−イルエステル)(Pfizer社, New
York, NY)、シモタキセル(simotaxel)((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)−4,11−ジヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−7,11−メタノ−1H−シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2−b]オキセ−ト−6,9,12,12b−テトライル12b−アセタ−ト12−ベンゾア−ト 6−シクロペンタンカルボキシラ−ト9−[(2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−[[(1−メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(チオフェン−2−イル)プロパノア−ト])(Taxolog社, Fairfield, NJ)、SYN−2001(CLL Pharma社, Nice, フランス)、TL−310(Taxolog社, Fairfield, NJ)、TL1836(Taxolog社, Fairfield, NJ)、テセタキセル(tesetaxel)(2’−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシ−5β,20−エポキシ−9α,10α−ジヒドロ[1,3]ジオキソロ[4’,5’:9,10]タキサ−11−エン−2α,4,13α−トリイル4−アセタ−ト2−ベンゾア−ト13−[(2R,3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシプロパノア−ト)(第一三共製薬, 東京, 日本)、TL−1892(Taxolog社, Fairfield, NJ)、TPI−287((2’R,3’S)−2’−ヒドロキシ−N−カルボキシ−3’−アミノ−5’−メチル−ヘキサノイック, N−tert−ブチルエステル, 13エステル5β−20−エポキシ−1,2α,4,7β,9α,10α,13α−ヘプタヒドロキシ−4,10−ジアセタ−ト−2−ベンゾア−ト−7,9−アクロレインアセタ−ル−タキサ−11−エン(Tapestry Pharmaceuticals社, Boulder, CO)、オルタタキセル(ortataxel)(2aR−[2aα,4β,4aβ,6β,9α(2R,3S),10β,11β,12α,12aα,12bα]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキサン酸 6,12b−ジアセトキシ−12−ベンゾイルオキシ−10,11−カルボニルジオキシ−4−ヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−2a,3,4,4a,5,6,9
,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−1H−7,11−メタノシクロデカ[3,4]ベンズ[1,2−b]オキセタ−9−イルエステル) (Indena社,
Milan, イタリア)、パクリタキセル・ポリグルメックス(paclitaxel poliglumex)((1R,2S)−2−(ベンゾイルアミノ)−1−[[[(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)−6,12b−ビス(アセチルオキシ)−12−(ベンゾイルオキシ)−4,11−ジヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−7,11−メタノ−1H−シクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2−b]オキセタ−9−イル]オキシ]カルボニル]−2−フェニルエチルで部分γエステル化されたL−ピログルタミルポリ−L−グルタミル−L−グルタミン酸)(Cell Therapeutics社, Seattle, WA)、タンパク結合パクリタキセル小粒子(paclitaxel protein−bound particles)(パクリタキセル: (−)−(1S,2R,3S,4S,5R,7S,8S,10R,13S)−4,10−ジアセトキシ−2−ベンゾイルオキシ−5,20−エポキシ−1,7−ジヒドロキシ−9−オキソタキサ−11−エン−13−イル (2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオナ−ト)(Abraxis BioScience社, Los Angeles, CA)、パクリタキセル(NCI)((−)−(1S,2R,3S,4S,5R,7S,8S,10R,13S)−4,10−ジアセトキシ−2−ベンゾイルオキシ−5,20−エポキシ−1,7−ジヒドロキシ−9−オキソタキサ−11−エン−13−イル(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオナ−ト)(NCI(NIH))、パクリタキセル(NeoPharm社, Lake Bluff, IL)((−)−(1S,2R,3S,4S,5R,7S,8S,10R,13S)−4,10−ジアセトキシ−2−ベンゾイルオキシ−5,20−エポキシ−1,7−ジヒドロキシ−9−オキソタキサ−11−エン−13−イル (2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオナ−ト) (NeoPharm社, Lake Bluff, IL)、パツピロン(patupilone)((1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[(1E)−1−(2−メチル−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロパ−1−エン−2−イル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン)(米国特許公開公報第2003/0104625号, Novartis社, Basel, スイス)、PEG−パクリタキセル(Enzo Pharmaceuticals社, Long Island, NY)、ドセタキセル水和物((−)−(1S,2S,3R,4S,5R,7S,8S,10R,13S)−4−アセトキシ−2−ベンゾイルオキシ−5,20−エポキシ−1,7,10−トリヒドロキシ−9−オキソタキサ−11−エン−13−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオナ−ト三水和物)(Sanofi−Aventis社, Bridgewater, NJ)、エリュテロビン(eleutherobin) (3−(1−メチルイミダゾ−ル−4−イル)−2(E)−プロペン酸(1R,4aR,6S,7S,10R,12aR)−11−(2−O−アセチル−β−D−アラビノピラノシルオキシメチル)−7,10−エポキシ−1−イソプロピル−10−メトキシ−4,7−ジメチル−1,2,4a,5,6,7,10,12a−オクタヒドロベンゾシクロドデセン−6−イルエステル)(Bristol−Myers Squibb社, New York, NY)、IDN−5390(Indena社,
Milan, イタリア)、イクサベピロン(ixabepilone)((1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[(1E)−1−メチル−2−(2−メチルチアゾ−ル−4−イル)エテニル]−17−オキサ−4−アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン)(Bristol−Myers Squibb社, New York, NY)、KOS−1584(Kosan Biosciences社, Ha
yward, CA(B−M Squibb社))、KOS−1803(17−イソ−オキサゾ−ル 26−トリフルオロ−9,10−デヒドロ−12,13−デスオキシ−エポチロンB)(Kosan Biosciences社, Hayward, CA(B−M Squibb社))、KOS−862(Kosan Biosciences社, Hayward, CA(B−M Squibb社); 米国特許第6204388号および第6303342号)、ラロタキセル(larotaxel)(1−ヒドロキシ−9−オキソ−5β,20−エポキシ−7β,19−シクロタキサ−11−エン−2α,4,10β,13α−テトライル4,10−ジアセタ−ト2−ベンゾア−ト13−[(2R,3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノア−ト]無水物)(Sanofi−Aventis社, Bridgewater, NJ; 国際公開公報WO 95/26961およびWO 96/1259)、ANG−1005(アンジオペプ(Angiopep)−2/パクリタキセルコンジュゲ−ト)(AngioChem社, Montreal, カナダ; 米国特許第7557182号)、BMS−184476(Bristol−Myers Squibb社,
New York, NY; 欧州特許出願公開第639577号)、BMS−188797(Bristol−Myers Squibb社, New York, NY)、BMS−275183(3’−tert−ブチル−3’−N−tert−ブチルオキシカルボニル−4−デアセチル−3’−デフェニル−3’−N−デベンゾイル−4−O−メトキシカルボニル−パクリタキセル)(Bristol−Myers Squibb社,
New York, NY)、BMS−310705(Bristol−Myers Squibb社, New York, NY)、BMS−753493(Bristol−Myers Squibb社, New York, NY)、カバジタキセル(cabazitaxel)(1−ヒドロキシ−7β,10β−ジメトキシ−9−オキソ−5β,20−エポキシタキサ−11−エン−2α,4,13α−トリイル 4−アセタ−ト
2−ベンゾア−ト 13−[(2R,3S)−3−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノア−ト])(Sanofi−Aventis社, Bridgewater, NJ)、DHA−パクリタキセル(Protarga社, King of Prussia, PA, タクサオプレキシン(TAXOPREXIN:登録商標))、ジセルモリド(disermolide)([3S−[3α,4β,5β,6α(2R*,3Z,5R*,6R*,7S*,8Z,11R*,12S*,13S*,14S*,15R*,16E)]]−6−[14[(アミノカルボニル)オキシ]−2,6,12−トリヒドロキシ−5,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−3,8,16,18−ノナデカテトラエニル]テトラ
ヒドロ−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−2H−ピラン−2−オン)(Novartis社, Basel, スイス; 米国特許第4939168号および第5681847号)。これらの微小管刺激薬の一部はそれらの化学構造中にタキサン環をもっている;こうしたタキサン環をもつ化合物は本明細書では「タキサン系」と呼ばれる。
York, NY)、シモタキセル(simotaxel)((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)−4,11−ジヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−7,11−メタノ−1H−シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2−b]オキセ−ト−6,9,12,12b−テトライル12b−アセタ−ト12−ベンゾア−ト 6−シクロペンタンカルボキシラ−ト9−[(2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−[[(1−メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(チオフェン−2−イル)プロパノア−ト])(Taxolog社, Fairfield, NJ)、SYN−2001(CLL Pharma社, Nice, フランス)、TL−310(Taxolog社, Fairfield, NJ)、TL1836(Taxolog社, Fairfield, NJ)、テセタキセル(tesetaxel)(2’−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシ−5β,20−エポキシ−9α,10α−ジヒドロ[1,3]ジオキソロ[4’,5’:9,10]タキサ−11−エン−2α,4,13α−トリイル4−アセタ−ト2−ベンゾア−ト13−[(2R,3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシプロパノア−ト)(第一三共製薬, 東京, 日本)、TL−1892(Taxolog社, Fairfield, NJ)、TPI−287((2’R,3’S)−2’−ヒドロキシ−N−カルボキシ−3’−アミノ−5’−メチル−ヘキサノイック, N−tert−ブチルエステル, 13エステル5β−20−エポキシ−1,2α,4,7β,9α,10α,13α−ヘプタヒドロキシ−4,10−ジアセタ−ト−2−ベンゾア−ト−7,9−アクロレインアセタ−ル−タキサ−11−エン(Tapestry Pharmaceuticals社, Boulder, CO)、オルタタキセル(ortataxel)(2aR−[2aα,4β,4aβ,6β,9α(2R,3S),10β,11β,12α,12aα,12bα]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキサン酸 6,12b−ジアセトキシ−12−ベンゾイルオキシ−10,11−カルボニルジオキシ−4−ヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−2a,3,4,4a,5,6,9
,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−1H−7,11−メタノシクロデカ[3,4]ベンズ[1,2−b]オキセタ−9−イルエステル) (Indena社,
Milan, イタリア)、パクリタキセル・ポリグルメックス(paclitaxel poliglumex)((1R,2S)−2−(ベンゾイルアミノ)−1−[[[(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)−6,12b−ビス(アセチルオキシ)−12−(ベンゾイルオキシ)−4,11−ジヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−7,11−メタノ−1H−シクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2−b]オキセタ−9−イル]オキシ]カルボニル]−2−フェニルエチルで部分γエステル化されたL−ピログルタミルポリ−L−グルタミル−L−グルタミン酸)(Cell Therapeutics社, Seattle, WA)、タンパク結合パクリタキセル小粒子(paclitaxel protein−bound particles)(パクリタキセル: (−)−(1S,2R,3S,4S,5R,7S,8S,10R,13S)−4,10−ジアセトキシ−2−ベンゾイルオキシ−5,20−エポキシ−1,7−ジヒドロキシ−9−オキソタキサ−11−エン−13−イル (2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオナ−ト)(Abraxis BioScience社, Los Angeles, CA)、パクリタキセル(NCI)((−)−(1S,2R,3S,4S,5R,7S,8S,10R,13S)−4,10−ジアセトキシ−2−ベンゾイルオキシ−5,20−エポキシ−1,7−ジヒドロキシ−9−オキソタキサ−11−エン−13−イル(2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオナ−ト)(NCI(NIH))、パクリタキセル(NeoPharm社, Lake Bluff, IL)((−)−(1S,2R,3S,4S,5R,7S,8S,10R,13S)−4,10−ジアセトキシ−2−ベンゾイルオキシ−5,20−エポキシ−1,7−ジヒドロキシ−9−オキソタキサ−11−エン−13−イル (2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオナ−ト) (NeoPharm社, Lake Bluff, IL)、パツピロン(patupilone)((1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[(1E)−1−(2−メチル−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロパ−1−エン−2−イル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン)(米国特許公開公報第2003/0104625号, Novartis社, Basel, スイス)、PEG−パクリタキセル(Enzo Pharmaceuticals社, Long Island, NY)、ドセタキセル水和物((−)−(1S,2S,3R,4S,5R,7S,8S,10R,13S)−4−アセトキシ−2−ベンゾイルオキシ−5,20−エポキシ−1,7,10−トリヒドロキシ−9−オキソタキサ−11−エン−13−イル(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオナ−ト三水和物)(Sanofi−Aventis社, Bridgewater, NJ)、エリュテロビン(eleutherobin) (3−(1−メチルイミダゾ−ル−4−イル)−2(E)−プロペン酸(1R,4aR,6S,7S,10R,12aR)−11−(2−O−アセチル−β−D−アラビノピラノシルオキシメチル)−7,10−エポキシ−1−イソプロピル−10−メトキシ−4,7−ジメチル−1,2,4a,5,6,7,10,12a−オクタヒドロベンゾシクロドデセン−6−イルエステル)(Bristol−Myers Squibb社, New York, NY)、IDN−5390(Indena社,
Milan, イタリア)、イクサベピロン(ixabepilone)((1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[(1E)−1−メチル−2−(2−メチルチアゾ−ル−4−イル)エテニル]−17−オキサ−4−アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン)(Bristol−Myers Squibb社, New York, NY)、KOS−1584(Kosan Biosciences社, Ha
yward, CA(B−M Squibb社))、KOS−1803(17−イソ−オキサゾ−ル 26−トリフルオロ−9,10−デヒドロ−12,13−デスオキシ−エポチロンB)(Kosan Biosciences社, Hayward, CA(B−M Squibb社))、KOS−862(Kosan Biosciences社, Hayward, CA(B−M Squibb社); 米国特許第6204388号および第6303342号)、ラロタキセル(larotaxel)(1−ヒドロキシ−9−オキソ−5β,20−エポキシ−7β,19−シクロタキサ−11−エン−2α,4,10β,13α−テトライル4,10−ジアセタ−ト2−ベンゾア−ト13−[(2R,3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノア−ト]無水物)(Sanofi−Aventis社, Bridgewater, NJ; 国際公開公報WO 95/26961およびWO 96/1259)、ANG−1005(アンジオペプ(Angiopep)−2/パクリタキセルコンジュゲ−ト)(AngioChem社, Montreal, カナダ; 米国特許第7557182号)、BMS−184476(Bristol−Myers Squibb社,
New York, NY; 欧州特許出願公開第639577号)、BMS−188797(Bristol−Myers Squibb社, New York, NY)、BMS−275183(3’−tert−ブチル−3’−N−tert−ブチルオキシカルボニル−4−デアセチル−3’−デフェニル−3’−N−デベンゾイル−4−O−メトキシカルボニル−パクリタキセル)(Bristol−Myers Squibb社,
New York, NY)、BMS−310705(Bristol−Myers Squibb社, New York, NY)、BMS−753493(Bristol−Myers Squibb社, New York, NY)、カバジタキセル(cabazitaxel)(1−ヒドロキシ−7β,10β−ジメトキシ−9−オキソ−5β,20−エポキシタキサ−11−エン−2α,4,13α−トリイル 4−アセタ−ト
2−ベンゾア−ト 13−[(2R,3S)−3−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノア−ト])(Sanofi−Aventis社, Bridgewater, NJ)、DHA−パクリタキセル(Protarga社, King of Prussia, PA, タクサオプレキシン(TAXOPREXIN:登録商標))、ジセルモリド(disermolide)([3S−[3α,4β,5β,6α(2R*,3Z,5R*,6R*,7S*,8Z,11R*,12S*,13S*,14S*,15R*,16E)]]−6−[14[(アミノカルボニル)オキシ]−2,6,12−トリヒドロキシ−5,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−3,8,16,18−ノナデカテトラエニル]テトラ
ヒドロ−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−2H−ピラン−2−オン)(Novartis社, Basel, スイス; 米国特許第4939168号および第5681847号)。これらの微小管刺激薬の一部はそれらの化学構造中にタキサン環をもっている;こうしたタキサン環をもつ化合物は本明細書では「タキサン系」と呼ばれる。
アントラサイクリン系としては、以下が挙げられる:アクチノマイシン系、例えばアクチノマイシンD(ダクチノマイシン:2−アミノ−N,N’−ビス[(6S,9R,10S,13R,18aS)−6,13−ジイソプロピル−2,5,9−トリメチル−1,4,7,11,14−ペンタオキソヘキサデカヒドロ−1H−ピロロ[2,1−i][1,4,7,10,13]オキサテトラアザシクロヘキサデシン−10−イル]−4,6−ジメチル−3−オキソ−3H−フェノキサジン−1,9−ジカルボキサミド)、ブレオマイシン(ブレオマイシン塩酸塩:(3−{[(2’−{(5S,8S,9S,10R,13S)−15−{6−アミノ−2−[(1S)−3−アミノ−1−{[(2S)−2,3−ジアミノ−3−オキソプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]−5−メチルピリミジン−4−イル}−13−[{[(2R,3S,4S,5S,6S)−3−{[(2R,3S,4S,5R,6R)−4−(カルバモイルオキシ)−3,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−4,5−ジヒド
ロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}(1H−イミダゾ−ル−5−イル)メチル]−9−ヒドロキシ−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−8,10−ジメチル−4,7,12,15−テトラオキソ−3,6,11,14−テトラアザペンタデカ−1−イル}−2,4’−ビ−1,3−チアゾ−ル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(ジメチル)スルホニウム)、ダウノルビシン塩酸塩(ダウノルビシン:(8S−cis)−8−アセチル−10−((3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−lyxo−ヘキソピラノシル)オキシ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12−ナフタセンジオン塩酸塩)、ドキソルビシン塩酸塩(ドキソルビシン:(8S,10S)−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−lyxo−ヘキソピラノシル)オキシ]−8−グリコロイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12−ナフタセンジオン塩酸塩)(Alza社, Mountain View, CA)、イダルビシン塩酸塩((7S,9S)−9−アセチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,7,9,11−テトラヒドロキシ−7−O−(2,3,6−トリデオキシ−3−アミノ−α−L−lyxo−ヘキソピラノシル)−5,12−ナフタセンジオン塩酸塩)(Pfizer社, New York, NY; 米国特許第4046878号および第4471052号)、およびマイトマイシン((1aS,8S,8aR,8bR)−6−アミノ−4,7−ジオキソ−1,1a,2,8,8a,8b−ヘキサヒドロ−8a−メトキシ−5−メチルアジリノ[2,3:3,4]ピロロ[1,2−α]インド−ル−8−イルメチルカルバメ−ト)(協和発酵キリン, 東京, 日本)。
ロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}(1H−イミダゾ−ル−5−イル)メチル]−9−ヒドロキシ−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−8,10−ジメチル−4,7,12,15−テトラオキソ−3,6,11,14−テトラアザペンタデカ−1−イル}−2,4’−ビ−1,3−チアゾ−ル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(ジメチル)スルホニウム)、ダウノルビシン塩酸塩(ダウノルビシン:(8S−cis)−8−アセチル−10−((3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−lyxo−ヘキソピラノシル)オキシ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12−ナフタセンジオン塩酸塩)、ドキソルビシン塩酸塩(ドキソルビシン:(8S,10S)−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−lyxo−ヘキソピラノシル)オキシ]−8−グリコロイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12−ナフタセンジオン塩酸塩)(Alza社, Mountain View, CA)、イダルビシン塩酸塩((7S,9S)−9−アセチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,7,9,11−テトラヒドロキシ−7−O−(2,3,6−トリデオキシ−3−アミノ−α−L−lyxo−ヘキソピラノシル)−5,12−ナフタセンジオン塩酸塩)(Pfizer社, New York, NY; 米国特許第4046878号および第4471052号)、およびマイトマイシン((1aS,8S,8aR,8bR)−6−アミノ−4,7−ジオキソ−1,1a,2,8,8a,8b−ヘキサヒドロ−8a−メトキシ−5−メチルアジリノ[2,3:3,4]ピロロ[1,2−α]インド−ル−8−イルメチルカルバメ−ト)(協和発酵キリン, 東京, 日本)。
シスプラチンとゲムシタビンは化学療法薬である。シスプラチンまたはシス−ジアミンジクロロ白金(II)は、さまざまなタイプの癌の治療に用いられる白金ベ−スの薬剤である。シスプラチン白金錯体は生体内で反応し、DNAに結合してDNAの架橋を引き起こし、最終的にアポト−シスを誘発する。ゲムシタビンは、デオキシシチジンの2’炭素上の水素原子がフッ素原子で置換されたヌクレオシド類似体である。フルオロウラシルや他のピリミジン類似体と同様に、ゲムシタビンはDNA複製中にシチジンに取って代わり、その「欠陥」ヌクレオシドにはさらなるヌクレオシドが結合できず、結果としてアポト−シスを引き起こすので、腫瘍増殖を停止させる。ゲムシタビンはEli Lilly and Company (Indianapolis, IN)からジェムザ−ル(GEMZAR(登録商標))として販売されている。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患の治療のための併用は、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎癌、結腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、非小細胞肺癌を含む肺癌、結腸直腸癌、および/または転移性乳癌を含む乳癌である癌を治療するための、U1−49、U1−53またはU1−59と本明細書に記載の第2の薬剤およびシスプラチンまたはゲムシタビンおよび他の薬剤との併用であり得る。
カペシタビン(ペンチル[1−(3,4−ジヒドロキシ−5−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル]アミノメタノア−ト、ゼロ−ダ(Xeloda)、Roche社)は、経口投与される化学療法薬である。カペシタビンは腫瘍内で5−フルオロウラシルに酵素的に変換されるプロドラッグであり、DNA合成を阻害することで腫瘍組織の増殖を遅らせる。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患の治療のための併用は、癌を治療するためのU1−49、U1−53またはU1−59と本明細書に記載の第2の薬剤(例えば、ラパチニブ)およびカペシタビンとの併用であり得る。ここで、このような癌は、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎癌、結腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、非小細胞肺癌を含む肺癌、結腸直腸癌、および/または転移性乳癌を含む乳癌である。いくつかの場合に、こうした併用投与は、例えばアントラサイクリンまたはタキサンによる前治療が失敗した後で、行うことができる。いくつかの好ましい実施形態では
、乳癌および転移性乳癌を含めた癌(その腫瘍はHER−2タンパク質を発現または過剰発現する)を有しかつアントラサイクリン(例えば、ドキソルビシンまたは関連薬剤)および/またはタキサン(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)およびトラスツズマブを含む以前の化学療法を受けたことがある患者の治療において、U1−49、U1−53またはU1−59と、ラパチニブおよびカペシタビンとが併用される。
、乳癌および転移性乳癌を含めた癌(その腫瘍はHER−2タンパク質を発現または過剰発現する)を有しかつアントラサイクリン(例えば、ドキソルビシンまたは関連薬剤)および/またはタキサン(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)およびトラスツズマブを含む以前の化学療法を受けたことがある患者の治療において、U1−49、U1−53またはU1−59と、ラパチニブおよびカペシタビンとが併用される。
ドセタキセル((2R,3S)−N−カルボキシ−3−フェニルイソセリン, N−tert−ブチルエステル, 5,20−エポキシ−1,2,4,7,10,13−ヘキサヒドロキシタキサ−11−エン−9−オン4−アセタ−ト2−ベンゾア−トとの13−エステルの三水和物)およびパクリタキセル((2α,4α,5β,7β,10β,13α)−4,10−ビス(アセチルオキシ)−13−{[(2R,3S)−3−(ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル]オキシ}−1,7−ジヒドロキシ−9−オキソ−5,20−エポキシタキサ−11−エン−2−イル)は化学療法薬である。ドセタキセルはSanofi Aventis社からタキソテ−ル(Taxotere)として販売されている。パクリタキセルはBristol−Myers Squibb社からタキソ−ル(Taxol)として販売されている。タキソ−ルの製剤では、パクリタキセルがデリバリ−剤としてのクレモホ−ルELとエタノ−ルに溶解される。パクリタキセルをアルブミンに結合させた製剤は、アブラキサン(Abraxane)として販売されている。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患の治療のための併用は、癌を治療するためのU1−49、U1−53またはU1−59と本明細書に記載の第2の薬剤(例えば、トラスツズマブ)およびドセタキセルまたはパクリタキセルおよび他の薬剤(例えばトラスツズマブ)との併用であり得る。ここで、このような癌は、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎癌、結腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、非小細胞肺癌を含む肺癌、結腸直腸癌、および/または転移性乳癌を含む乳癌である。いくつかの好ましい実施形態では、乳癌および転移性乳癌を含めた癌(その腫瘍はHER−2タンパク質を発現または過剰発現する)を有しかつそれらの(転移性)疾患のための化学療法を受けたことがない患者の治療において、U1−49、U1−53またはU1−59は、トラスツズマブおよびパクリタキセルと、T−DM1およびパクリタキセルと、トラスツズマブおよびドセタキセルと、あるいはT−DM1およびドセタキセルと併用される。
ドキソルビシン塩酸塩リポソ−ム注射液は、ドキソルビシン塩酸塩を含むリポソ−ム製剤、ドキシル(Doxil)として販売されている。いくつかの実施形態において、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌などの癌を治療するために、HER−3関連疾患の併用療法は、パクリタキセルまたは白金ベ−スの化学療法薬などの1種以上の他の薬剤を含めてまたは含めないで、U1−49、U1−53またはU1−59と本明細書に記載の第2の薬剤およびドキソルビシン塩酸塩リポソ−ム注射液とを併用して投与することを含むことができる。いくつかの好ましい実施形態では、卵巣癌を含めた癌を有し、その疾患が白金ベ−スの化学療法の後で進行したまたは再発した患者の治療において、U1−49、U1−53またはU1−59は、ドキソルビシンHClリポソ−ム注射液(ドキシル)と併用される。
イリノテカン塩酸塩水和物(イリノテカン:(+)−(4S)−4,11−ジエチル−4−ヒドロキシ−9−[(4−ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]−1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1−2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン塩酸塩三水和物)(ヤクルト社、EP公開第137145号および第56692号)はカンプト(Campto)、カンプトサ−ル(Camptosar)およびイルカン(Ircan)として販売されている。いくつかの態様において、乳癌、消化器癌
、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌などの癌を治療するために、HER3関連疾患の併用療法は、U1−49、U1−53またはU1−59と、本明細書に記載の第2の薬剤およびイリノテカン塩酸塩水和物との併用投与、またはU1−49、U1−53またはU1−59と、本明細書に記載の第2の薬剤およびイリノテカン塩酸塩水和物および1種以上の他の薬剤、例えば5−FU (5’−デオキシ−5−フルオロウリジンまたは5−フルオロ−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン)、ホリナ−トカルシウム(N−[4−[[(2−アミノ−5−ホルミル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキソ−6−プテリジニル)メチルアミノ]ベンゾイル]−L−グルタミン酸カルシウム塩(1:1))、もしくはレボホリナ−トカルシウム((−)−カルシウムN−[4−[[[(6S)−2−アミノ−5−ホルミル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキソ−6−プテリジニル]メチル]アミノ]ベンゾイル]−L−グルタマ−ト)およびこれらの組合せとの併用投与を含むことができる。
、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌などの癌を治療するために、HER3関連疾患の併用療法は、U1−49、U1−53またはU1−59と、本明細書に記載の第2の薬剤およびイリノテカン塩酸塩水和物との併用投与、またはU1−49、U1−53またはU1−59と、本明細書に記載の第2の薬剤およびイリノテカン塩酸塩水和物および1種以上の他の薬剤、例えば5−FU (5’−デオキシ−5−フルオロウリジンまたは5−フルオロ−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン)、ホリナ−トカルシウム(N−[4−[[(2−アミノ−5−ホルミル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキソ−6−プテリジニル)メチルアミノ]ベンゾイル]−L−グルタミン酸カルシウム塩(1:1))、もしくはレボホリナ−トカルシウム((−)−カルシウムN−[4−[[[(6S)−2−アミノ−5−ホルミル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキソ−6−プテリジニル]メチル]アミノ]ベンゾイル]−L−グルタマ−ト)およびこれらの組合せとの併用投与を含むことができる。
いくつかの好ましい実施形態において、結腸直腸癌および転移性結腸直腸癌を含めた癌を有する患者の5−フルオロウラシルベ−スの化学療法が失敗した後の治療において、U1−49、U1−53またはU1−59は、5−フルオロウラシルベ−スの化学療法と組み合わせて用いることができる。いくつかのさらなる実施形態において、野生型K−RASを含む結腸直腸癌および転移性結腸直腸癌を含めた癌を有する患者の5−フルオロウラシルベ−スの化学療法が失敗した後の治療において、U1−49、U1−53またはU1−59は、セツキシマブおよびイリノテカンと併用される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示する組成物および方法で用いる追加の薬剤は、本明細書に開示する第2の薬剤と交換可能であって、抗体ではないが抗体様活性を有する(例えば、抗体の活性に類似した活性を有する)人工的なまたは天然に存在する足場タンパク質であり得る。
いくつかの他の実施形態において、本明細書に開示する第2の薬剤と交換可能な、前記の追加の薬剤は、他の標的の活性を阻害する、遮断する、もしくは減少させる(該標的に対するアンタゴニストとして作用する)、または活性化する、刺激する、もしくは促進する(該標的に対するアゴニストとして作用する)薬剤であってよく、限定するものではないが、細胞増殖および/または生存経路に影響を与えるもの、例えばPI3K阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、RAF/B−RAF阻害剤、RAS阻害剤、MEK阻害剤、抗DR4およびDR5作動性抗体などのDR4およびDR5アゴニストを含む細胞死受容体阻害剤(例えば、セデリズマブ、チガツズマブ、ドロジツマブ(drozitumab)、コナツムマブ)、PPARγアゴニスト(例えば、エファツタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)、c−MET阻害剤、Hsp−90阻害剤およびテロメラ−ゼ阻害剤であり得る。
いくつかの他の実施形態において、本明細書に開示する第2の薬剤と交換可能な、前記の追加の薬剤は、VEGFアンタゴニスト/阻害剤(例えば、ベバシズマブ、バンデタニブ)を含むがこれらに限定されない、抗血管新生薬であり得る。
いくつかのさらなる実施形態において、第2の薬剤と交換可能な、前記の追加の薬剤は、ワクチンまたは細胞療法などの免疫療法であり得る。
以下でさらに説明するように、これらおよび他の薬剤は本明細書に提供される組成物に含めることができ、さまざまな異なる形態、組合せおよび投与量で投与することができる。
5. 組成物
本発明はまた、本明細書に記載のHER−3結合薬剤を、別のHERファミリ−タンパク質に対して誘導されたまたは化学療法化合物である第2の薬剤と組み合わせて、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および/またはアジュバントと共に、含有する医薬組成物を提供する。本明細書中で用いる用語「医薬組成物」とは、患者に適切に投与したとき、所望の治療効果を引き出すことができる化合物または組成物をさす(The McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms, Parker編, McGraw−Hill, San Francisco (1985))。本明細書で提供される医薬組成物の効力は一般的に、HER−3への少なくとも1種の結合タンパク質の結合に基づいている。いくつかの実施形態では、この結合がHER−3介在シグナル伝達を減少させることができる。
本発明はまた、本明細書に記載のHER−3結合薬剤を、別のHERファミリ−タンパク質に対して誘導されたまたは化学療法化合物である第2の薬剤と組み合わせて、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および/またはアジュバントと共に、含有する医薬組成物を提供する。本明細書中で用いる用語「医薬組成物」とは、患者に適切に投与したとき、所望の治療効果を引き出すことができる化合物または組成物をさす(The McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms, Parker編, McGraw−Hill, San Francisco (1985))。本明細書で提供される医薬組成物の効力は一般的に、HER−3への少なくとも1種の結合タンパク質の結合に基づいている。いくつかの実施形態では、この結合がHER−3介在シグナル伝達を減少させることができる。
「薬学的に許容される担体」(本明細書では「賦形剤」または「キャリア」ともいう)は、薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤、安定化剤、または1種以上の治療用化合物(例えば、HER結合タンパク質)を被験者に送達するための他のいずれかの薬理学的に不活性なビヒクルであり、用いる投与量および濃度でそれにさらされる細胞または哺乳動物に対し無毒性のものである。薬学的に許容される担体は、液体または固体とすることができ、所定の医薬組成物の1種以上の治療用化合物や他の任意の成分と一緒にしたとき、所望の容積、稠度、および他の適切な輸送および化学的性質を提供するように、予定した投与様式を考慮に入れて、選択することができる。アミノ酸との有害反応を起こさない、通常の薬学的に許容される担体としては、例えば、限定するものではないが、以下が挙げられる:水、生理食塩水、結合剤(例:ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス)、充填剤(例:乳糖および他の糖類、ゼラチン、または硫酸カルシウム)、滑沢剤(例:デンプン、ポリエチレングリコ−ル、または酢酸ナトリウム)、崩壊剤(例:デンプンまたはデンプングリコ−ル酸ナトリウム)、および湿潤剤(例:ラウリル硫酸ナトリウム)。薬学的に許容される担体にはさらに、水性pH緩衝溶液またはリポソ−ム(哺乳動物への薬剤の送達に有用な、さまざまな種類の脂質、リン脂質および/または界面活性剤から構成される小胞)が含まれる。薬学的に許容される担体のさらなる例としては、以下が挙げられる:緩衝剤、例えばリン酸、クエン酸、および他の有機酸;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸;低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン;親水性ポリマ−、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシン;単糖類、二糖類、および他の炭水化物(グルコ−ス、マンノ−スまたはソルビト−ルを含む);キレ−ト剤、例えばEDTA;糖アルコ−ル、例えばマンニト−ルまたはソルビト−ル;塩形成対イオン、例えばナトリウム;および/または非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN(商標)、ポリエチレングリコ−ル(PEG)、およびPLURONICS(商標)。
リポソ−ムは、親油性材料から形成された膜と、送達される組成物を含有する水性内部とを有する小胞である。リポソ−ムは、その特異性のために、また、それらが薬物送達の観点から提供する作用持続期間のために、特に有用である。リポソ−ム組成物は、例えば、ホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルグリセロ−ル、またはジオレオイルホスファチジルエタノ−ルアミンから形成することができる。多数の親油性薬剤が、リポフェクチン(LIPOFECTIN(登録商標))(Invitrogen/Life Technologies社, Carlsbad, CA)およびエフェクテン(EFFECTENE(商標))(Qiagen社, Valencia, CA)を含めて、市販されている。
いくつかの実施形態において、医薬組成物に含まれる薬剤の少なくとも1つ(例えば、HER−3結合薬剤または別のHERファミリ−メンバ−に結合するおよび/またはそれを阻害する薬剤)は、カリケアマイシン、デュオカルマイシン類、アウリスタチン類、メイタンシノイド類、放射性同位元素、または毒性の化学療法薬、例えばゲルダナマイシンおよびメイタンシン、などのエフェクタ−に結合させることができる。この種のコンジュゲ−トは、HER−3を発現している細胞(例えば、癌細胞)を標的とする場合に特に有用でありうる。
結合タンパク質を放射性同位元素に連結することは、腫瘍の治療に対して利点を提供することができる。化学療法や他の癌治療形態と違って、放射性免疫療法または放射性同位元素−結合タンパク質の組合せの投与は、癌細胞を直接タ−ゲットとして、周囲の正常で健康な組織へのダメ−ジを最小限に抑えることができる。この「特効薬」(magic bullet)により、患者は、今日利用できる他の治療形態よりもはるかに少ない量の放射性同位元素を用いて治療され得る。適当な放射性同位元素としては、例えば、イットリウム90 (90Y)、インジウム111 (111In)、131I、99mTc、放射性銀−111、放射性銀−199、およびビスマス213が挙げられる。放射性同位元素の結合タンパク質への連結は、例えば、従来の二官能性キレ−トを用いて、実施することができる。銀は一価であるため、放射性銀−111および放射性銀−199の連結の場合には、硫黄ベ−スのリンカ−が用いられる(Hazra et al. (1994) Cell Biophys. 24−25:1−7)。放射性同位元素の銀の連結には、免疫グロブリンをアスコルビン酸で還元する必要があるかもしれない。さらに、チウキセタン(tiuxetan)は、イブリツモマブ・チウキセタン(ゼヴァリン(Zevalin))を形成するためにイブリツモマブに結合されるMX−DTPAリンカ−キレ−ト剤である(Witzig (2001) Cancer Chemother. Pharmacol. 48 (Suppl 1):91−95)。イブリツモマブ・チウキセタンは、インジウム111(111In)または90Yなどの放射性同位元素と反応して、それぞれ、111In−イブリツモマブ・チウキセタンおよび90Y−イブリツモマブ・チウキセタンを形成することができる。
本明細書に記載の結合タンパク質は、特に癌の治療に用いる場合、毒性を示す化学療法薬とコンジュゲ−ト化することができ、例えば、メイタンシノイド系(Hamann et al. (2002) Bioconjug. Chem. 13:40−46)、ゲルダナマイシノイド系(Mandler et al. (2000) J. Natl. Cancer Inst. 92:1549−1551)、およびメイタンシノイド系、例えばメイタンシノイド薬DM1(Liu et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. US 93:8618−8623)とコンジュゲ−ト化される。酸性もしくは還元条件下で、または特定のプロテア−ゼへの暴露時に、薬物を放出するリンカ−を、この技術と共に使用することができる。結合タンパク質は当技術分野で記載されるようにコンジュゲ−トとすることができる。
いくつかの実施形態では、結合タンパク質がアウリスタチンPEとコンジュゲ−ト化される。アウリスタチンPEは、例えば、海洋シェルレス(shell−less)軟体動物のペプチド成分であるドラスタチン10の構造修飾体からなる微小管阻害薬である。アウリスタチンPEは抗腫瘍活性と抗腫瘍血管活性の両方を有する(Otani et al. (2000) Jpn. J. Cancer Res. 91:837−44)。例えば、アウリスタチンPEは膵臓癌細胞株において細胞増殖を阻害し、細胞周期の停止とアポト−シスを誘導する(Li et al. (1999) Int. J. Mol. Med. 3:647−53)。したがって、特定の腫瘍にアウリスタチンPEの抗腫瘍活性と抗腫瘍血管活性を特異的に標的化するために、アウリスタチンPEを本明細書で提供する結合タンパク質にコンジュゲ−トすることが可能である。
本明細書で提供される医薬組成物はまた、少なくとも1種のさらなる活性薬剤を含むことができる。さらなる活性薬剤の例としては、IGFR−1およびc−metなどの他の受容体タンパク質キナ−ゼの抗体または低分子量阻害剤、血管内皮増殖因子(VEGF)などの受容体リガンド、ドキソルビシン、シスプラチンまたはカルボプラチンなどの細胞毒性薬、サイトカイン、または抗腫瘍薬が挙げられる。多くの抗腫瘍薬が当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、抗腫瘍薬が、抗体および免疫調節タンパク質を含むがこれらに限定されない治療用タンパク質の群から選択され得る。いくつかの実施形態では、抗腫瘍薬が、以下からなる小分子阻害剤および化学療法薬の群から選択され得る:有糸***阻害剤、キナ−ゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入剤として用いる抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラ−ゼ阻害剤、ヒストンデアセチラ−ゼ阻害剤、抗生存薬、生物学的応答修飾因子、抗ホルモン(例えば、抗アンドロゲン)、微小管刺激薬、アントラサイクリン、および抗血管新生薬。抗腫瘍薬が放射線である場合、治療は内部源(例えば、小線源療法)または外部源(例えば、体外照射療法)のいずれかで達成することができる。1種以上のさらなる活性薬剤は、HER3結合薬剤および第2の薬剤と同時にまたは別々に、単一の製剤でまたは各活性薬剤の個別(単独)の製剤で、投与することができる。
本明細書で提供される医薬組成物は過剰増殖性疾患の診断、予防または治療に特に有用である。過剰増殖性疾患はHERファミリ−のシグナル伝達の増加と関連づけることができる。特に、その疾患はHER−3リン酸化の増加、HER−3と他のHERファミリ−メンバ−との複合体形成の増加、PI3キナ−ゼ活性の増加、c−jun末端キナ−ゼ活性および/またはAKT活性の増加、ERK2および/またはPYK2活性の増加、またはこれらの組合せと関連づけられる。過剰増殖性疾患は、例えば、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、またはHER−3を発現または過剰発現する他の癌、および腫瘍転移の形成からなる群より選択することができる。
医薬組成物は、1種以上の活性薬剤を、1種以上の生理的に許容される担体、希釈剤および/またはアジュバントと、場合により、改善された輸送、送達、耐性などを与えるために製剤に通常配合される他の物質と、混合することによって製剤化することができる。医薬組成物は、例えば、凍結乾燥製剤、水溶液剤、分散液剤、または錠剤、糖衣錠もしくはカプセル剤などの固形製剤に、製剤化される。多数の適切な製剤は、薬剤師に公知の処方集の中に見いだすことができる:Remington’s Pharmaceutical Sciences (第18版, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990))、特にその中のBlock, Lawrenceによる第87章。こうした製剤には、例えば、粉末、ペ−スト、軟膏、ゼリ−、ワックス、オイル、脂質、脂質(陽イオン性または陰イオン性)含有小胞(リポフェクチンなど)、DNAコンジュゲ−ト、無水吸収ペ−スト、水中油型および油中水型エマルション、エマルションカ−ボワックス(さまざまな分子量のポリエチレングリコ−ル)、半固体ジェル、およびカ−ボワックスを含む半固体混合物が含まれる。上記の混合物はどれも、本明細書に記載の治療および治療法に適しているが、ただし、製剤中の活性薬剤がその製剤化によって不活性化されず、かつ製剤が投与経路と生理学的に適合しかつそれに耐えられることを条件とする。さらに、薬剤師には周知の製剤、賦形剤および担体に関する追加の情報については、Baldrick (2000) Regul. Toxicol. Pharmacol. 32:210−218; Wang (2000) Int. J. Pharm. 203:1−60; Charman (2000) J.
Pharm. Sci. 89:967−978; およびPowell et al. (1998) PDA J. Pharm. Sci. Technol. 52:238−311、ならびにそれらの中の引用文献を参照されたい。
Pharm. Sci. 89:967−978; およびPowell et al. (1998) PDA J. Pharm. Sci. Technol. 52:238−311、ならびにそれらの中の引用文献を参照されたい。
本発明はまた、薬学的に許容される担体、希釈剤および/またはアジュバントと混合された、本明細書に記載の少なくとも1種の薬剤(例えば、単離されたHER−3結合タンパク質)および少なくとも1種の他の活性薬剤(例えば、別のHERファミリ−メンバ−に結合する薬剤または化学療法化合物)の、過剰増殖性疾患(例えば、HER−3と関連した疾患)の診断、予防または治療用の医薬組成物の製造における使用に関する。その医薬組成物は本明細書に記載した医薬組成物であり、また、その過剰増殖性疾患は本明細書に記載した過剰増殖性疾患であり得る。
治療用組成物を製剤化し、その後投与する方法は、当業者に周知である。投薬は一般に、治療すべき疾患状態の重症度と応答性に依存し、治療コ−スは数日から数ヶ月まで、または治癒が得られるか、疾患状態の軽減が達成されるまで続く。当業者は最適用量、投与方法および反復率をル−チンに決定できる。最適用量は個々のポリペプチドの相対的効力によって変化し、一般的にはin vitroおよびin vivo動物モデルで有効と判明したEC50に基づいて推定される。典型的には、投与量は0.1μg〜100mg/kg体重であり、1日1回以上、週2回、週1回、月1回、またはより少ない頻度でさえ、投与可能である。治療の成功に続いて、疾患状態の再発を防ぐために患者に維持療法を受けさせることが望ましいかもしれない。
医薬組成物は、局所治療または全身治療が望まれているかに応じて、また、治療すべき領域に応じて、いくつかの方法で投与することができる。投与は、例えば、局所的(例えば、経皮的、舌下、眼、鼻腔内);経肺的(例えば、粉末またはエアロゾルの吸入または吹送による);経口的;または非経口的(例えば、皮下、髄腔内、脳室内、筋肉内、もしくは腹腔内注射による、または点滴による)であり得る。投与は迅速に(例えば、注射により)、またはある期間にわたって(例えば、遅い注入または徐放性製剤の投与により)行うことができる。中枢神経系の組織を治療する場合は、HER−3結合タンパク質を、一般にポリペプチドの血液脳関門通過を促進することができる1種以上の物質と共に、脳脊髄液に注射または点滴することによって投与することが可能である。
非経口、髄腔内または脳室内投与用の組成物および製剤には無菌の水溶液が含まれ、それはまた、緩衝剤、希釈剤および他の適当な添加剤(例えば、浸透促進剤、キャリア化合物および他の薬学的に許容される担体)をも含むことができる。
医薬組成物には、限定するものではないが、溶液、エマルション、水性懸濁液、およびリポソ−ム含有製剤が含まれる。これらの組成物は、例えば、前もって形成された液体、自己乳化性固体および自己乳化性半固体を含むさまざまな成分から生成することができる。エマルションは、多くの場合、緊密に混合されて互いに分散された2つの不混和性の液相からなる二相系である;一般的に、エマルションは油中水(w/o)または水中油(o/w)型のいずれかである。エマルション製剤は、それらの処方の容易さと、可溶化、吸収およびバイオアベイラビリティの効果のため、治療薬の経口送達に広く使用されている。
HER結合薬剤は、薬学的に許容される塩、エステル、もしくはこのようなエステルの塩、または、ヒトを含めた動物に投与したとき、生物学的に活性な代謝産物またはその残基を(直接または間接的に)提供することができるいずれか他の化合物をさらに包含し得る。したがって、例えば、本発明は、小分子およびポリペプチドの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびこのようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、ならびに他の生物学的均等物を提供する。用語「プロドラッグ」は、不活性な形態で調製される治療薬であって、内在性酵素もしくは他の化学物質の作用および/または条件によって体内でまたはその細胞内で活性形態(すなわち、薬物)に変換される治療薬のことである。用語「薬
学的に許容される塩」とは、本明細書で提供されるポリペプチドの生理学的および薬学的に許容される塩(すなわち、毒物学的影響を与えることなく親ポリペプチドの所望の生物学的活性を保持する塩)をさす。薬学的に許容される塩の例には、限定するものではないが、陽イオン(例;ナトリウム、カリウム、カルシウム、またはスペルミンなどのポリアミン類)により形成される塩;無機酸(例:塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸)により形成される酸付加塩;および有機酸(例:酢酸、クエン酸、シュウ酸、パルミチン酸、またはフマル酸)により形成される塩が含まれる。
学的に許容される塩」とは、本明細書で提供されるポリペプチドの生理学的および薬学的に許容される塩(すなわち、毒物学的影響を与えることなく親ポリペプチドの所望の生物学的活性を保持する塩)をさす。薬学的に許容される塩の例には、限定するものではないが、陽イオン(例;ナトリウム、カリウム、カルシウム、またはスペルミンなどのポリアミン類)により形成される塩;無機酸(例:塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸)により形成される酸付加塩;および有機酸(例:酢酸、クエン酸、シュウ酸、パルミチン酸、またはフマル酸)により形成される塩が含まれる。
本明細書で提供するいくつかの実施形態は、(a)1種以上のHER−3結合薬剤;(b)別のHERファミリ−メンバ−に結合する1種以上の薬剤;および(c)異なる作用機序で機能する1種以上の他の薬剤を含有する医薬組成物を包含する。例えば、(c)の1種以上の薬剤は(b)のそれらと交換可能である;抗炎症薬(非ステロイド系抗炎症薬およびコルチコステロイドを含むが、これらに限定されない)および抗ウイルス薬(リバビリン、ビダラビン、アシクロビルおよびガンシクロビルを含むが、これらに限定されない)を組成物中に含めることができる。他の非ポリペプチド系薬剤(例えば、化学療法薬)もまた本発明の範囲内である。このような組合せの化合物は一緒にまたは連続して用いることができる。
組成物はさらに、医薬組成物中に通常見られる他の補助成分を含むことができる。こうして、本組成物には、適合性の薬学的活性物質、例えば、鎮痒薬、収斂剤、局所麻酔薬もしくは抗炎症薬など;または本明細書で提供される組成物のさまざまな剤形を物理的に処方する上で有用な追加の物質、例えば、色素、香味剤、防腐剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤および安定剤などを含めることができる。さらに、本組成物は補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩類、緩衝剤、着色剤、香味剤、および芳香物質と混合することができる。添加する場合は、しかし、そのような物質が本明細書で提供される組成物中のポリペプチド成分の生物学的活性を不当に妨げてはならない。処方物は必要に応じて滅菌することができる。
単位剤形で便利に提示される医薬製剤は、製薬業界で周知の従来技術に従って調製することができる。そうした技術は、活性成分(すなわち、本明細書で提供される、HERファミリ−に結合する薬剤)を1種以上の所望の薬学的担体または賦形剤と会合させる工程を含む。一般的に、製剤は、活性成分を液状担体または微細な固形担体またはその両方と均質かつ密接に会合させ、その後、必要ならば、その製品を成形することによって調製することができる。製剤は必要に応じて滅菌することができるが、ただし、その滅菌方法が製剤中に含まれるポリペプチドの有効性を妨げないことを条件とする。
本明細書に記載の組成物は、錠剤、カプセル剤、液状シロップ剤、ソフトジェル剤、座剤、および注腸剤など(しかし、これらに限定されない)の多くの可能な剤形に製剤化することができる。本組成物はまた、水性、非水性または混合媒体中の懸濁液剤として製剤化することも可能である。水性懸濁液剤は、その懸濁液の粘度を高める物質、例えば、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、ソルビト−ル、および/またはデキストランを含むことができる。懸濁液剤はまた、安定剤を含んでもよい。
HER結合タンパク質は、包装材料と組み合わせて、HER−3関連疾患を治療するためのキットとして販売することができる。製品を製造するための成分および方法は周知である。その製品は上記セクションに記載した1種以上のポリペプチドおよび化合物を組み合わせることができる。さらに、製品は、例えば、緩衝剤、または免疫複合体の形成を減らすためのもしくは免疫複合体形成の減少をモニタリングするための他のコントロ−ル試薬を含みうる。ポリペプチドがHER−3関連疾患の治療に有効であるかを記述する説明書をそうしたキットに含めてもよい。第1の薬剤、第2の薬剤およびさらなる薬剤のいず
れも、ナノ粒子もしくはリポソ−ム、または他の適切な形態で送達できる可能性がある。
れも、ナノ粒子もしくはリポソ−ム、または他の適切な形態で送達できる可能性がある。
6. 方法
本発明はまた、HER−3の発現と関連した疾患および症状を治療または予防するための方法を提供する。例えば、その方法は、被験者(例えば、ヒトなどの哺乳類)または被験者由来の生物学的サンプルを、本明細書に記載する第2の薬剤と組み合わせたHER−3結合タンパク質と接触させることを含んでなる。サンプルはHER−3の発現を示す細胞、例えば腫瘍細胞、血液サンプルまたは他の適当なサンプルであり得る。いくつかの実施形態では、前記接触がin vivoで起こり、例えば、HER−3結合薬剤とHERファミリ−の別のメンバ−に結合する第2の薬剤とを含む組成物がそれを必要とする被験者に投与されるときに起こる。本明細書に記載の方法を用いて治療できるHER−3の発現と関連した疾患または症状には、例えば過剰増殖性疾患が含まれ、過剰増殖性疾患としては例えば以下のものがある:乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、扁平上皮細胞癌、および他のHER−3−陽性、−発現性または−過剰発現性の癌。
本発明はまた、HER−3の発現と関連した疾患および症状を治療または予防するための方法を提供する。例えば、その方法は、被験者(例えば、ヒトなどの哺乳類)または被験者由来の生物学的サンプルを、本明細書に記載する第2の薬剤と組み合わせたHER−3結合タンパク質と接触させることを含んでなる。サンプルはHER−3の発現を示す細胞、例えば腫瘍細胞、血液サンプルまたは他の適当なサンプルであり得る。いくつかの実施形態では、前記接触がin vivoで起こり、例えば、HER−3結合薬剤とHERファミリ−の別のメンバ−に結合する第2の薬剤とを含む組成物がそれを必要とする被験者に投与されるときに起こる。本明細書に記載の方法を用いて治療できるHER−3の発現と関連した疾患または症状には、例えば過剰増殖性疾患が含まれ、過剰増殖性疾患としては例えば以下のものがある:乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、扁平上皮細胞癌、および他のHER−3−陽性、−発現性または−過剰発現性の癌。
本明細書中で用いる用語「治療または予防」とは、治療的処置と予防的または防止的処置の両方を意味し、これらは、標的とする病態または障害の影響を阻止する、遅延させる、または軽減させるために使用することができる。予防または治療が必要な者には、障害をすでにもつ者だけでなく、障害を発症する可能性がある者、または障害を予防すべきである者が含まれる。予防または治療が必要な患者は哺乳類の患者(すなわち、ヒト、家畜および動物園用、スポ−ツ用または愛玩用の動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどを含む、哺乳類として分類される任意の動物)であり得る。いくつかの実施形態において、治療が必要な患者はヒト患者である。
HER−3の発現と関連した疾患または症状を予防または治療するための方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載する少なくとも1種のHER−3結合薬剤および別のHERファミリ−メンバ−に対する少なくとも1種の他の薬剤、または化学療法化合物(例えば、別のHERファミリ−に結合するおよび/または阻害する第2の薬剤と交換可能な、上記の「追加の/さらなる」薬剤のうちの少なくとも1種)を投与することを含むことができる。そうした治療は、例えば、異常な細胞増殖、移動または浸潤を抑制することができる。HER−3に対する薬剤と少なくとも1種の他の薬剤は、同時に(例えば、それらが同一の組成物中に含まれる場合、または共通の輸液バッグに入れて混合することにより)、または別々に(例えば、連続的に)投与することができる。本明細書に記載の方法を用いて治療できるHER−3の発現と関連した疾患または症状には、例えば、本明細書中で挙げた過剰増殖性疾患が含まれる。予防または治療が必要な患者は哺乳類(例えば、ヒト、家畜、または動物園用、スポ−ツ用もしくは愛玩用の動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、またはウサギ)であり得る。いくつかの場合には、患者がヒト患者である。
本明細書中で用いる用語「有効量」とは、治療しているHER−3関連疾患の1つ以上の症状または臨床的特徴を低下または安定化させる薬剤の量のことである。例えば、本明細書に記載の組成物の有効量の投与は、腫瘍増殖の進行を減速させるか、腫瘍のサイズを縮小させるか、またはHER−3もしくはHER−3応答性バイオマ−カ−(例えば、Akt、HER−2、ERK、またはEGF−R)の活性化を減少させることができる。その減速または減少は、以前の値と比べたときの低下(例えば、症状または特徴の5%、10%、20%、25%、または25%超の低下)であり得る。いくつかの実施形態では、「有効量」が安定した疾患をもたらすことがある。
潜在的な結合タンパク質治療薬の、例えば上述した製剤による、古典的な投与方式に加えて、新たに開発された投与様式も有用であり得る。例えば、外科的切除後の原発性脳腫瘍の治療のための131I標識モノクロ−ナル抗体の局所投与が報告されている。さらに、モノクロ−ナル抗体およびそれらのフラグメントの直接定位脳内注入もまた、臨床的におよび前臨床的に研究されつつある。頸動脈内高浸透圧注入は、薬物をコンジュゲ−トしたモノクロ−ナル抗体を用いて原発性脳悪性腫瘍をタ−ゲティングする実験的戦略である。
上述したように、投与される薬剤の用量はさまざまな要因により変化しうる。それらには、例えば、薬剤の性質、腫瘍のタイプ、および投与経路が含まれる。本発明の方法がどのような特定の用量にも限定されないことは強調されるべきである。適切な用量を決定するための方法は当技術分野で公知であり、本明細書の実施例に記載されるものを包含する。
治療される症状のタイプおよび重症度に応じて、約20mg/kgまでの各HER結合抗体は、それを必要とする患者に、例えば1回以上の個別の投与によりまたは連続注入により、投与することができる。典型的な1日投与量は、上記の要因に応じて、約1μg/日〜約100mg/日またはそれ以上であり得る。治療すべき症状に応じて、数日間またはそれ以上にわたる反復投与の場合は、疾患症状の望ましい抑制が生じるまで治療を継続することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、被験者由来の生物学的サンプル中の特定のマ−カ−(例えば、HER−3)を分析して、その被験者がHER−3発現と関連した疾患をもつかどうかを確認する、ことを含めることができる。そうした方法は、HER−3と関連した疾患をもつ被験者を選択するために使用される。前記方法では、そのような患者のスクリ−ニングが有効ではなさそうな治療を回避できるので、分析ステップを投与ステップに先立って行うことができる。こうして、いくつかの場合には、本明細書で提供される方法は、上記のような過剰増殖性疾患の患者におけるHER−3抗原濃度を測定するために、または患者の過剰増殖性疾患のステ−ジを診断するために、細胞内または細胞上のHER−3抗原を検出することをさらに含めることができる。検査対象の被験者の過剰増殖性疾患の進行を診断するために、または治療のコ−スに対する被験者の応答を特徴づけるために、被験者から血液サンプルを採取して、サンプル中に存在するHER−3抗原の濃度を測定することが可能である。そのようにして得られた濃度を用いることで、その値がどの濃度範囲に入るかを特定することができる。その特定された範囲を、診断を受けた被験者のさまざまな集団において特定された進行のステ−ジまたは治療のステ−ジと相関させ、それによって検査対象の被験者のステ−ジを得ることができる。患者から得られた疾患(例えば、癌)組織の生検もまた、存在するHER−3抗原の量を評価するために用いることができる。疾患組織中に存在するHER−3抗原の量は、例えば、免疫組織化学、ELISA、または本明細書に記載のHER−3抗体を用いた抗体アレイを用いて、評価可能である。診断上関心のある他のパラメ−タ−は、HER−3タンパク質の二量体化状態および二量体化パ−トナ−、ならびにそれおよびそのパ−トナ−の活性化状態である。これらのパラメ−タ−を測定するためのタンパク質解析方法は当技術分野で周知であり、とりわけ、ウエスタンブロットおよび免疫沈降法、FACS解析、化学的架橋、生物発光共鳴エネルギ−移動(BRET)、蛍光共鳴エネルギ−移動(FRET)など(例えば、Price et al. (2002) Methods Mol. Biol. 218:255−268)、またはeTag技術(WO 05/03707、WO 04/091384、およびWO 04/011900)である。
いくつかの場合において、本明細書で提供される方法は、処置の治療結果をモニタリングするための1つ以上のステップを含むことができる。例えば、被験者をその疾患の症状
についてモニタリングして、症状の軽減が起こっているかを判定することができる。また、例えば、起こり得る治療の副作用について、被験者をモニタリングすることもできる。モニタリングは投与ステップの後で行うことができ、いくつかの実施形態では、複数回(例えば、2回以上投薬される場合には、投与と投与の間に)行うことができる。こうした方法は、例えば、本明細書に記載の治療方法の有効性と安全性を評価するために使用され得る。
についてモニタリングして、症状の軽減が起こっているかを判定することができる。また、例えば、起こり得る治療の副作用について、被験者をモニタリングすることもできる。モニタリングは投与ステップの後で行うことができ、いくつかの実施形態では、複数回(例えば、2回以上投薬される場合には、投与と投与の間に)行うことができる。こうした方法は、例えば、本明細書に記載の治療方法の有効性と安全性を評価するために使用され得る。
本発明について以下の実施例でさらに説明することにするが、これらの実施例は特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではない。
実施例1 HER−3抗原及び細胞株の調製
組み換えHER−3タンパク質を調製した。HER−3の配列(GeneBank 受入れ番号NM 001982)に基づくプライマ−:順方向プライマ−:5’−CGGGATCCATGTCCTAGCCTAGGGGC−3’(配列番号:233); 逆方向プライマ−:5’−GCTCTAGATTAATGATGATGATGATGATGTTGTCCTAAACAGTCTTG−3’ (配列番号:234)を用いて、pcDNA3−HER−3(完全長ヒトHER−3を有する発現ベクタ−、Wallasch et
al. (1995) EMBO J. 14:4267−4275)からポリメラ−ゼ連鎖反応(PCR)によりHER−3の細胞外領域(ECD)cDNAをクロ−ニングした。
組み換えHER−3タンパク質を調製した。HER−3の配列(GeneBank 受入れ番号NM 001982)に基づくプライマ−:順方向プライマ−:5’−CGGGATCCATGTCCTAGCCTAGGGGC−3’(配列番号:233); 逆方向プライマ−:5’−GCTCTAGATTAATGATGATGATGATGATGTTGTCCTAAACAGTCTTG−3’ (配列番号:234)を用いて、pcDNA3−HER−3(完全長ヒトHER−3を有する発現ベクタ−、Wallasch et
al. (1995) EMBO J. 14:4267−4275)からポリメラ−ゼ連鎖反応(PCR)によりHER−3の細胞外領域(ECD)cDNAをクロ−ニングした。
PCR産物をBamH1及びXbaIを用いて消化し、BamH1及びXbaIで消化したpcDNA3(Invitrogen)に連結させた。CaPO4法を用いて、プラスミドをHEK293細胞にトランスフェクトさせた。Ni−NTAアフィニティ−クロマトグラフィ−により、採取馴化培地からHER−3−HIS融合タンパク質を精製した。
レトロウイルス遺伝子導入により、RatI HER−3細胞を発生させた。手短に言えば、GP+EP86細胞(3×105)は、60mm培養ディスク上に播種され、リン酸カルシウム法を用いて、2μg/mLのp1XSNベクタ−又はp1XSN−HER−3cDNA(C.Wallasch, PhD Thesis, Max−Planck
Institute of Biochemistry, Martinsried,
Germany)をトランスフェクトされた。24時間後、培地を新鮮な培地で置換し、GP+EP86細胞を4−8時間インキュベ−トした。それから、Polybrene(4mg/mL;Aldrich)の存在下、4−12時間、高力価のpLXSN又はpLXSN−HER−3、pウイルス(>1×106 G418 c.f.u./mL;10のm.o.i.)を放出するGP+EP86細胞の上清とともに、サブコンフルエントのRat1 HER−3細胞(6cm皿につき2×105細胞)をインキュベ−トした。培地を交換した後、G418を用いるRatI細胞の選択を開始した。通常、21日間の選択の後、安定なクロ−ンを採取した。
Institute of Biochemistry, Martinsried,
Germany)をトランスフェクトされた。24時間後、培地を新鮮な培地で置換し、GP+EP86細胞を4−8時間インキュベ−トした。それから、Polybrene(4mg/mL;Aldrich)の存在下、4−12時間、高力価のpLXSN又はpLXSN−HER−3、pウイルス(>1×106 G418 c.f.u./mL;10のm.o.i.)を放出するGP+EP86細胞の上清とともに、サブコンフルエントのRat1 HER−3細胞(6cm皿につき2×105細胞)をインキュベ−トした。培地を交換した後、G418を用いるRatI細胞の選択を開始した。通常、21日間の選択の後、安定なクロ−ンを採取した。
実施例2 ヒト癌細胞株中でのHER−3の発現
ヒト癌形成におけるHER−3の役割を解明するために、ヒト癌細胞株のパネルにおいて、HER−3の発現を定量化した。癌細胞株は、ATCCによって推奨されているとおりに増殖させた。詳細には、PBS中の10mM EDTAを用いて105細胞を採取し、FACS緩衝液(PBS、3%FCS、0.4%アジド)で1回洗浄し、96ウェルの丸底プレ−ト上に播種した。上清を除去するために、1000rpmで3分間、細胞を遠心し、次いで、α−HER−3抗体2D1D12(WO 03013602)(3μg/mL)とともに再懸濁した。細胞懸濁液を氷上で1時間静置し、FACS緩衝液で2回洗
浄し、FACS緩衝液中に1:50で希釈した二次抗体(100μL/ウェル)ロバ抗ヒト−PE(Jackson)とともに再懸濁した。氷上及び暗所で、細胞懸濁液を30分間静置し、FACS緩衝液を用いて2回洗浄し、分析した(FACS、Beckman Coulter)。HER−3は、種々の***、大腸、上皮、黒色腫、鼻咽頭、卵巣、膵臓、及び前立腺の細胞株を含む多くのヒト癌細胞株で発現した。米国特許公開公報第2008/0124345号の図面を参照。本特許出願公開は、参照することにより、その全体が、本明細書に組み込まれる。
ヒト癌形成におけるHER−3の役割を解明するために、ヒト癌細胞株のパネルにおいて、HER−3の発現を定量化した。癌細胞株は、ATCCによって推奨されているとおりに増殖させた。詳細には、PBS中の10mM EDTAを用いて105細胞を採取し、FACS緩衝液(PBS、3%FCS、0.4%アジド)で1回洗浄し、96ウェルの丸底プレ−ト上に播種した。上清を除去するために、1000rpmで3分間、細胞を遠心し、次いで、α−HER−3抗体2D1D12(WO 03013602)(3μg/mL)とともに再懸濁した。細胞懸濁液を氷上で1時間静置し、FACS緩衝液で2回洗
浄し、FACS緩衝液中に1:50で希釈した二次抗体(100μL/ウェル)ロバ抗ヒト−PE(Jackson)とともに再懸濁した。氷上及び暗所で、細胞懸濁液を30分間静置し、FACS緩衝液を用いて2回洗浄し、分析した(FACS、Beckman Coulter)。HER−3は、種々の***、大腸、上皮、黒色腫、鼻咽頭、卵巣、膵臓、及び前立腺の細胞株を含む多くのヒト癌細胞株で発現した。米国特許公開公報第2008/0124345号の図面を参照。本特許出願公開は、参照することにより、その全体が、本明細書に組み込まれる。
実施例3 免疫処置及び力価測定
実施例1に記載されているとおりに調製されたHER−3 ECDタンパク質及びC32細胞(ヒト悪性黒色腫;ATCC#CRL−1585)を抗原として使用した。XENOMOUSE(登録商標)マウス(系統XMG1及びXMG4、Abgenix,Inc.Fremont,CA)を順次免疫処置することによって、HER−3に対するモノクロ−ナル抗体を産生させた。全ての注射に対し、足蹠を介して、XENOMOUSE(登録商標)動物に免疫処置を施した。各注射の総容量は、50μL/マウス、25μL/足蹠であった。
実施例1に記載されているとおりに調製されたHER−3 ECDタンパク質及びC32細胞(ヒト悪性黒色腫;ATCC#CRL−1585)を抗原として使用した。XENOMOUSE(登録商標)マウス(系統XMG1及びXMG4、Abgenix,Inc.Fremont,CA)を順次免疫処置することによって、HER−3に対するモノクロ−ナル抗体を産生させた。全ての注射に対し、足蹠を介して、XENOMOUSE(登録商標)動物に免疫処置を施した。各注射の総容量は、50μL/マウス、25μL/足蹠であった。
コ−ホ−ト番号1(10匹のXMG1マウス)に関して、最初の免疫処置は、マウス当り、TITERMAX GOLD(登録商標)(Sigma, Oakville, ON)が1:1(v/v)で混合されたHER−3 ECDタンパク質10μgを用いて行った。その後の5回の追加免疫は、発熱物質を含まないD−PBS中のアラムゲル(alum gel)(Sigma,Oakville,ON)100μgと1:1(v/v)で混合されたHER−3 ECDタンパク質10μgを用いて行った。6回目の追加免疫は、TITERMAX GOLD(登録商標)と1:1(v/v)で混合されたHER−3 ECDタンパク質10μgで構成された。7回目の注射は、アラムゲル100μgと1:1(v/v)で混合されたHER−3 ECDタンパク質10μgで構成された。最後の追加免疫は、アジュバントなしで、発熱物物質を含まないDPBS中のHER−3ECDタンパク質10μgを用いて行った。このプロトコルでは、第0日、4日、7日、11日、15日、20日、24日及び29日目にXENOMOUSE(登録商標)マウスを免疫し、第33日目に融合を行った。4回目の追加免疫後の13日目に及び6回目の追加免疫後19日目に、後眼窩採血操作により、2回の採血を行った。コ−ホ−ト番号2は存在しなかった。コ−ホ−ト番号3(10匹のXMG1マウス)及びコ−ホ−ト番号4(10匹のXMG4マウス)については、最初の注射は、マウス当り、TITERMAX GOLD(登録商標)が1:1(v/v)で混合された発熱物質を含まないDulbeccoのPBS(DPBS)中の107個のC32細胞を用いて行った。次の4つの追加免疫は、マウス当り、Adju−Phos25μg及び10μgのCpGと混合された発熱物質を含まないDPBS中の107個のC32細胞を用いて行った。6回目の追加免疫は、マウス当り、TITERMAX GOLD(登録商標)が1:1(v/v)で混合された発熱物質を含まないDPBS中の107個のC32細胞を用いて行った。7回目、8回目、9回目の追加免疫は、マウス当り、Adju−Phos25μg及びCpG10μgと混合された発熱物質を含まないDPBS中の107個のC32細胞を用いて行った。10回目から14回目の追加免疫は、マウス当り、Adju−Phos25μg及びCpG10μgと混合された発熱物質を含まないDPBS中のHER−3 ECDタンパク質5μgを用いて行った。最後の追加免疫は、アジュバントなしで、発熱物物質を含まないDPBS中のHER−3 ECDタンパク質5μgを用いて行った。コ−ホ−ト番号3及び4の両方で、第0日、3日、7日、11日、14日、17日、21日、24日、28日、33日、35日、38日、42日及び45日目にマウスを免疫し、第49日目に融合を行った。4回目の追加免疫後12日目に、6回目の追加免疫後19日目に、及び12回目の追加免疫後40日目に、後眼窩採血操作により、3回の採血を行った。
力価による、採取のための動物の選択
コ−ホ−ト番号1に関しては、免疫したマウスから得た血清中の抗HER−3抗体力価は、HER−3 ECDタンパク質に対するELISAによって測定した。各XENOMOUSE(登録商標)動物の特異的力価は、650nmでの光学密度から測定され、下記表1に示されている。力価の値は、血清の最大希釈の逆数であり、ODの読み取りは、バックグラウンドの2倍である。従って、数値が高くなるほど、HER−3ECDに対する液性免疫応答は大きくなる。
コ−ホ−ト番号1に関しては、免疫したマウスから得た血清中の抗HER−3抗体力価は、HER−3 ECDタンパク質に対するELISAによって測定した。各XENOMOUSE(登録商標)動物の特異的力価は、650nmでの光学密度から測定され、下記表1に示されている。力価の値は、血清の最大希釈の逆数であり、ODの読み取りは、バックグラウンドの2倍である。従って、数値が高くなるほど、HER−3ECDに対する液性免疫応答は大きくなる。
コ−ホ−ト番号3及び4に関しては、免疫操作をしたマウスから得た血清中の抗HER−3抗体力価は、Rat1/HER−3(抗原陽性細胞株)細胞及びRat1/pLSXN(抗原陰性細胞株)細胞を用いたFACSによって測定した。デ−タは、表2および3に示されており、血清試料の系列希釈による、細胞抗HER−3細胞染色の幾何平均(GeoMean)蛍光強度として表されている。
実施例4 リンパ球の回収、B細胞の単離、融合及びハイブリド−マの作製
免疫処置をしたマウスを犠牲にし、各コ−ホ−トからリンパ節を採集し、プ−ルした。DMEM中で磨り潰すことによってリンパ球系細胞を解離させて、組織から細胞を放出させ、細胞をDMEM中に懸濁させた。細胞を計数し、0.9mL DMEM/1億リンパ球を細胞ペレットに添加して、穏やかに、但し、完全に、細胞を再懸濁した。1億細胞当りCD90+磁気ビ−ズ100μLを用いて、4℃で15分間、磁気ビ−ズとともに細胞をインキュベ−トすることによって、細胞を標識した。最大108個の陽性細胞(又は最大2×109個の全細胞)を含有する磁気標識された細胞懸濁液をLS+カラムにかけ、DMEMでカラムを洗浄した。全ての流出物を、CD90陰性画分として集めた(これらの細胞の多くは、B細胞であると予想された。)。
免疫処置をしたマウスを犠牲にし、各コ−ホ−トからリンパ節を採集し、プ−ルした。DMEM中で磨り潰すことによってリンパ球系細胞を解離させて、組織から細胞を放出させ、細胞をDMEM中に懸濁させた。細胞を計数し、0.9mL DMEM/1億リンパ球を細胞ペレットに添加して、穏やかに、但し、完全に、細胞を再懸濁した。1億細胞当りCD90+磁気ビ−ズ100μLを用いて、4℃で15分間、磁気ビ−ズとともに細胞をインキュベ−トすることによって、細胞を標識した。最大108個の陽性細胞(又は最大2×109個の全細胞)を含有する磁気標識された細胞懸濁液をLS+カラムにかけ、DMEMでカラムを洗浄した。全ての流出物を、CD90陰性画分として集めた(これらの細胞の多くは、B細胞であると予想された。)。
上記フラクションから洗浄され、濃縮されたB細胞と、ATCC(Cat.No.CRL1580)から購入された非分泌性骨髄腫P3X63Ag8.653細胞(Kearney et al. (1979) J. Immunol. 123;1548−1550)とを、1:1の比で混合することによって、融合を実施した。800gでの遠心によって、細胞混合物を穏やかにペレット状にした。上清を完全に除去した後、2分未満の
間、2〜4mLのプロナ−ゼ溶液(CalBiochem, Cat.No.53702;PBS中0.5mg/mL)で細胞を処理した。次いで、酵素活性を停止させるために、3〜5mLのFBSを添加し、電気的細胞融合溶液ECFS(0.3Mショ糖、Sigma、Cat.No.S7903、0.1mM酢酸マグネシウム、Sigma,Cat.No.M2545、0.1mM酢酸カルシウム、Sigma、Cat.No.C4705)を用いて、40mLの総容積になるように懸濁液を調節した。遠心後、上清を除去し、40mL ECFS中に細胞を再懸濁した。この洗浄工程を繰り返し、2×106細胞/mLの濃度になるように、再度、ECFS中に細胞を再懸濁した。
間、2〜4mLのプロナ−ゼ溶液(CalBiochem, Cat.No.53702;PBS中0.5mg/mL)で細胞を処理した。次いで、酵素活性を停止させるために、3〜5mLのFBSを添加し、電気的細胞融合溶液ECFS(0.3Mショ糖、Sigma、Cat.No.S7903、0.1mM酢酸マグネシウム、Sigma,Cat.No.M2545、0.1mM酢酸カルシウム、Sigma、Cat.No.C4705)を用いて、40mLの総容積になるように懸濁液を調節した。遠心後、上清を除去し、40mL ECFS中に細胞を再懸濁した。この洗浄工程を繰り返し、2×106細胞/mLの濃度になるように、再度、ECFS中に細胞を再懸濁した。
細胞融合装置、モデルECM2001、Genetronic, Inc., San
Diego, CAを用いて、電気的細胞融合を行った。融合チャンバ−のサイズは2.0mLであり、以下の機器設定を用いた。アラインメント条件:電圧:50V、時間:50秒、膜破壊:電圧:3000V、時間:30μ秒、融合後保持時間:3秒。
Diego, CAを用いて、電気的細胞融合を行った。融合チャンバ−のサイズは2.0mLであり、以下の機器設定を用いた。アラインメント条件:電圧:50V、時間:50秒、膜破壊:電圧:3000V、時間:30μ秒、融合後保持時間:3秒。
ECF後、無菌条件下で、融合チャンバ−から細胞懸濁液を取り出し、同じ容量のハイブリド−マ培養培地(DMEM(JRH Biosciences)、15%FBS(Hyclone);Lグルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン、OPI(オキサロ酢酸、ピルベ−ト、ウシインシュリン)(全てSigmaから入手)及びIL−6(Boehringer Mannheim)が補充されている)を含有する無菌チュ−ブ中に移した。37℃で15〜30分間、細胞をインキュベ−トし、次いで、400gで5分間遠心した。ハイブリド−マ選択培地(0.5×HAが補充されたハイブリド−マ培養培地(Sigma, Cat.No.A9666))の小容量中に、細胞を静かに再懸濁し、計5×106個B細胞/96ウェルプレ−ト及び200μL/ウェルの最終プレ−ティングを基礎にして、より多くのハイブリド−マ選択培地を用い、容量を適切に調節した。細胞を静かに混合し、96ウェルプレ−ト中にピペットで添加し、増殖させた。第7日又は10日目に、培地の半分を除去し、細胞にハイブリド−マ選択培地を再度与えた。
実施例5 ELISAによる候補抗体の選択
培養から14日後に、精製hisタグHER−3 ECDを用いるELISA及びヤギ抗ヒトIgGFc−HRP(Caltag Inc., Cat.No.H10507、使用した濃度は、1:2000希釈であった。)を用いるELISAによる無関係なhisタグタンパク質に対するカウンタ−スクリ−ニングによって、コ−ホ−ト番号1(コ−ホ−ト番号1のマウスを、任意に融合番号1及び2に分割した。)から得られたハイブリド−マ上清のHER−3特異的抗体に対する一次スクリ−ニングを行い、ELISAプレ−ト上に固定化されたHER−3 ECDへのヒトIgG結合を検出した。一次スクリ−ニングに基づく陽性ハイブリド−マ細胞増殖ウェルから得た古い培養上清を取り除き、そして新鮮なハイブリド−マ培地を用いて、HER−3陽性ハイブリド−マ細胞を懸濁し、24ウェルプレ−トに移した。培養から2日後には、これらの上清は、二次的確認スクリ−ニングのために使用した。HER−3特異的完全ヒトIgGk抗体に対する二次的確認スクリ−ニングでは、ヒトγ鎖検出のためのヤギ抗ヒトIgGFc−HRP(Caltag Inc., Cat.No.H10507、1:2000希釈を使用する。)及びヒトκ軽鎖検出のためのヤギ抗hIgκ−HRP(Southern Biotechnology, Cat.No.2060−05)という検出用抗体の2つの組を用いたELISAによって、第一のスクリ−ニングにおいて陽性であったものをスクリ−ニングした。コ−ホ−ト番号1から、91の完全ヒトIgG/κHER−3特異的モノクロ−ナル抗体が生成した。
培養から14日後に、精製hisタグHER−3 ECDを用いるELISA及びヤギ抗ヒトIgGFc−HRP(Caltag Inc., Cat.No.H10507、使用した濃度は、1:2000希釈であった。)を用いるELISAによる無関係なhisタグタンパク質に対するカウンタ−スクリ−ニングによって、コ−ホ−ト番号1(コ−ホ−ト番号1のマウスを、任意に融合番号1及び2に分割した。)から得られたハイブリド−マ上清のHER−3特異的抗体に対する一次スクリ−ニングを行い、ELISAプレ−ト上に固定化されたHER−3 ECDへのヒトIgG結合を検出した。一次スクリ−ニングに基づく陽性ハイブリド−マ細胞増殖ウェルから得た古い培養上清を取り除き、そして新鮮なハイブリド−マ培地を用いて、HER−3陽性ハイブリド−マ細胞を懸濁し、24ウェルプレ−トに移した。培養から2日後には、これらの上清は、二次的確認スクリ−ニングのために使用した。HER−3特異的完全ヒトIgGk抗体に対する二次的確認スクリ−ニングでは、ヒトγ鎖検出のためのヤギ抗ヒトIgGFc−HRP(Caltag Inc., Cat.No.H10507、1:2000希釈を使用する。)及びヒトκ軽鎖検出のためのヤギ抗hIgκ−HRP(Southern Biotechnology, Cat.No.2060−05)という検出用抗体の2つの組を用いたELISAによって、第一のスクリ−ニングにおいて陽性であったものをスクリ−ニングした。コ−ホ−ト番号1から、91の完全ヒトIgG/κHER−3特異的モノクロ−ナル抗体が生成した。
実施例6 FMAT/FACSによる候補抗体の選択
培養から14日後に、コ−ホ−ト番号3及び番号4から得られたハイブリド−マ(融合番号3及び番号4)上清を、FMATによって、HER−3−特異的モノクロ−ナル抗体
に関してスクリ−ニングした。一次スクリ−ニングにおいて、1:10最終希釈のハイブリド−マ上清を、ヒトHER−3を発現するRat1−Her3細胞及び400ng/mLのCy5が結合したヤギF(ab’)2抗ヒトIgG、Fc特異的抗体(Jackson ImmunoResearch, Cat.No.109−176−098)とともに、室温で6時間インキュベ−トした。細胞への抗体及び検出抗体の結合を、FMAT(Applied Biosystems)によって測定した。細胞への抗体の非特異的結合は、親Rat1細胞への抗体の結合によって測定した。融合物番号3の一次スクリ−ニングから、HER−3−特異的抗体を産生する計420のハイブリド−マを選択した。同じFMATプロトコ−ルを用いて、これらの増大した培養物からの上清を再度試験し、これらのうちの262が、HER−3発現細胞へ特異的に結合することが確認された。融合物番号4の一次スクリ−ニングから、HER−3特異的抗体を産生する計193のハイブリド−マを選択した。FACSによって、これらの増大した培養物からの上清物を試験し、これらのうちの138が、HER−3発現細胞へ特異的に結合することを確認した。FACS確認アッセイでは、2%FBSを含有するPBS中において、1:2希釈で、1時間、40℃で、ハイブリド−マ上清とともに、Rat1−XHER3細胞と親Rat1細胞(陰性対照として)をインキュベ−トした。PBSでの洗浄後、2.5μg/mLのCy5が結合したヤギF(ab’)2抗ヒトIgG、Fc特異抗体(JIR#109−176−098)及び5μg/mL PE−結合ヤギF(ab’)2抗ヒトκ特異抗体(SB#2063−09)によって、細胞への抗体の結合を検出した。PBSでの洗浄によって、非結合抗体を除去した後、1:4の希釈で、cytofix(BD#51−2090KZ)によって、細胞を固定し、FACSCaliburによって分析した。
培養から14日後に、コ−ホ−ト番号3及び番号4から得られたハイブリド−マ(融合番号3及び番号4)上清を、FMATによって、HER−3−特異的モノクロ−ナル抗体
に関してスクリ−ニングした。一次スクリ−ニングにおいて、1:10最終希釈のハイブリド−マ上清を、ヒトHER−3を発現するRat1−Her3細胞及び400ng/mLのCy5が結合したヤギF(ab’)2抗ヒトIgG、Fc特異的抗体(Jackson ImmunoResearch, Cat.No.109−176−098)とともに、室温で6時間インキュベ−トした。細胞への抗体及び検出抗体の結合を、FMAT(Applied Biosystems)によって測定した。細胞への抗体の非特異的結合は、親Rat1細胞への抗体の結合によって測定した。融合物番号3の一次スクリ−ニングから、HER−3−特異的抗体を産生する計420のハイブリド−マを選択した。同じFMATプロトコ−ルを用いて、これらの増大した培養物からの上清を再度試験し、これらのうちの262が、HER−3発現細胞へ特異的に結合することが確認された。融合物番号4の一次スクリ−ニングから、HER−3特異的抗体を産生する計193のハイブリド−マを選択した。FACSによって、これらの増大した培養物からの上清物を試験し、これらのうちの138が、HER−3発現細胞へ特異的に結合することを確認した。FACS確認アッセイでは、2%FBSを含有するPBS中において、1:2希釈で、1時間、40℃で、ハイブリド−マ上清とともに、Rat1−XHER3細胞と親Rat1細胞(陰性対照として)をインキュベ−トした。PBSでの洗浄後、2.5μg/mLのCy5が結合したヤギF(ab’)2抗ヒトIgG、Fc特異抗体(JIR#109−176−098)及び5μg/mL PE−結合ヤギF(ab’)2抗ヒトκ特異抗体(SB#2063−09)によって、細胞への抗体の結合を検出した。PBSでの洗浄によって、非結合抗体を除去した後、1:4の希釈で、cytofix(BD#51−2090KZ)によって、細胞を固定し、FACSCaliburによって分析した。
実施例7 クロ−ニングのためのハイブリド−マの選択
精製組換え細胞外ドメイン(たとえば、R&D Biosystems, Minneapolis, MNから入手可能)を用いるELISAにおける、HER−1(EGF−R)、HER−2及びHER−4を上回るHER−3に対する特異性、異なるHERファミリ−メンバ−を発現するヒト腫瘍細胞株のFACSベ−スの分析並びにHER−3陽性細胞に対するFACS染色での平均蛍光強度のバックグラウンドの5倍を超える増加に基づいて、ハイブリド−マのクロ−ニングのために、コ−ホ−ト番号1及び2から得た抗体を選択した。これらの基準に基づいて、限界希釈細胞プレ−ティングによって、計23のハイブリド−マ株をクロ−ニングのために選択した。
精製組換え細胞外ドメイン(たとえば、R&D Biosystems, Minneapolis, MNから入手可能)を用いるELISAにおける、HER−1(EGF−R)、HER−2及びHER−4を上回るHER−3に対する特異性、異なるHERファミリ−メンバ−を発現するヒト腫瘍細胞株のFACSベ−スの分析並びにHER−3陽性細胞に対するFACS染色での平均蛍光強度のバックグラウンドの5倍を超える増加に基づいて、ハイブリド−マのクロ−ニングのために、コ−ホ−ト番号1及び2から得た抗体を選択した。これらの基準に基づいて、限界希釈細胞プレ−ティングによって、計23のハイブリド−マ株をクロ−ニングのために選択した。
HER−1(EGFR)、HER−2及びHER−4を上回るHER−3に対する特異性に加え、他の3つの基準に基づいて、ハイブリド−マクロ−ニングのために、コ−ホ−ト番号3及び4から得た抗体を選択した。第一の基準は、HER−3のL2ドメイン内に含まれるエピト−プを用いた抗体に対するELISAスクリ−ニングであった(以下の実施例8を参照。)。
第二の基準は、FACSを基礎にしたアッセイにおける、HER−3発現細胞へのビオチン化されたヘレグリンαの結合の中和であった。SKBR−3細胞を採取し、培地中で洗浄し、遠心によってペレットにし、培地中に再懸濁した。再懸濁された細胞を、96ウェルプレ−ト中に分注した。細胞をペレットにするために、プレ−トを遠心した。排出ハイブリド−マ上清中の試験抗体を、25μL/ウェルで添加し、抗体を結合させるために、氷上で1時間静置した。10nMヘレグリンα(R&D Biosystems)溶液50μLを、5nMの最終濃度となるように、各ウェルに添加し、氷上で1.5時間静置した。150μLPBS中で細胞を洗浄し、遠心によってペレットにし、上清を除去した。10μg/mLのヤギ抗HRGαポリクロ−ナル抗体50μL中に細胞を再懸濁し、45分間、氷上で静置した。PBS 200μL中で細胞を洗浄し、遠心によってペレットにし、上清を除去した。5μg/mLのウサギCy5標識抗ヤギポリクロ−ナル抗体プラス10μg/mLの7AADの溶液50μLを添加し、15分間、氷上に静置した。PB
S200μL中で細胞を洗浄し、遠心によってペレットにし、上清を除去した。FACS緩衝液100μL中に細胞を再懸濁し、FACS中で読み取った。ヘレグリンαの結合を低下させた試験HER−3抗体は、最も低い蛍光強度を有するものであった。陽性対照として、マウスHER−3 mAb(105.5)又はヒトIgG1 HER−3 mAB、U1−49の10,000ng/mLから16ng/mLまでの1:5系列希釈を使用した。陰性対照は、ヘレルギンα単独、細胞単独、ヤギ抗ヘレグリンαポリクロ−ナル抗体単独及びCy5標識されたウサギ抗ヤギポリクロ−ナル抗体単独であった。
S200μL中で細胞を洗浄し、遠心によってペレットにし、上清を除去した。FACS緩衝液100μL中に細胞を再懸濁し、FACS中で読み取った。ヘレグリンαの結合を低下させた試験HER−3抗体は、最も低い蛍光強度を有するものであった。陽性対照として、マウスHER−3 mAb(105.5)又はヒトIgG1 HER−3 mAB、U1−49の10,000ng/mLから16ng/mLまでの1:5系列希釈を使用した。陰性対照は、ヘレルギンα単独、細胞単独、ヤギ抗ヘレグリンαポリクロ−ナル抗体単独及びCy5標識されたウサギ抗ヤギポリクロ−ナル抗体単独であった。
第三の基準は、HER−3発現細胞株を用いるFACSにおける、親和性に対する相対的順位付け及び/又はより高い相対的平均蛍光強度であった。親和性に対する相対順位付けは、HER−3特異的抗体濃度を標準化し、以下のように、限界抗原ELISAから得られたデ−タに対してプロットすることによって行った。
高抗原ELISAを用いる抗原特異的抗体濃度の標準化
ELISA法を用いて、抗原特異的抗体の濃度に対して上清を標準化した。平行して滴定された濃度既知のコ−ホ−ト番号1から得られた2つの抗HER−3ヒトIgG1抗体を用いて、標準曲線を作成し、コ−ホ−ト番号3及び4から得られた試験ハイブリド−マ上清中の抗原特異的抗体の量を標準と比較した。このようにして、各ハイブリド−マ培養物中のヒトHER−3 IgG抗体の濃度を推定した。
ELISA法を用いて、抗原特異的抗体の濃度に対して上清を標準化した。平行して滴定された濃度既知のコ−ホ−ト番号1から得られた2つの抗HER−3ヒトIgG1抗体を用いて、標準曲線を作成し、コ−ホ−ト番号3及び4から得られた試験ハイブリド−マ上清中の抗原特異的抗体の量を標準と比較した。このようにして、各ハイブリド−マ培養物中のヒトHER−3 IgG抗体の濃度を推定した。
4℃で一晩放置しながら、50μL/ウェルで、Costar 3368培地結合プレ−ト上に、1×PBS/0.05%アジ化ナトリウム中の8μg/mLでニュ−トラアビジンをコ−トすることによって、ニュ−トラアビジンプレ−トを作製した。翌日、1×PBS/1%スキムミルクでプレ−トをブロックした。1×PBS/1%スキムミルク中の500ng/mLの光ビオチン化されたhisタグHER−3 ECDを、室温で1時間インキュベ−トすることによって、ニュ−トラアビジンプレ−トに結合させた。1×PBS/1%スキムミルク/0.05%アジ化物中に、1:31の出発希釈から1:7568の最終希釈まで、1:2.5系列希釈でハイブリド−マ上清を、50μL/ウェルで添加し、次いで、室温で20時間インキュベ−トした。未知の各々に対するODの読み取りが確実にアッセイの直線域内に得られるようにするために、系列希釈を使用した。次に、二次検出抗体である、1×PBX/1%スキムミルク中の400ng/mLのヤギ抗ヒトIgG Fc HRPを、50μL/ウェルで添加した。室温で1時間後、再度、プレ−トを水で5回洗浄し、一成分TMB基質50μLを各ウェルに添加した。各ウェルに1M塩酸50μLを添加することによって、30分後に反応を停止させ、450nmの波長でプレ−トを読み取った。1000ng/mLから0.06ng/mLまで1:2で系列希釈された、コ−ホ−ト番号1から得られた2つのIgG1 HER−3 mAbから標準曲線を作成し、上記プロトコ−ルを用いてELISA中で評価を行った。未知の各々に関しては、各試料中のヒトHER−3 IgGの濃度を推定するために、アッセイの直線域中のODの読み取りを使用した。
限定された抗原分析は、他の全ての抗原特異的抗体との比較において、B細胞培養上清中に調製された抗原特異的抗体の親和性を順位付けする方法である。抗原の極めて少量のコ−ティングの存在下では、最高の親和性の抗体のみが、平衡状態で、何れかの検出可能なレベルまで結合できるはずである。(例えば、国際公開公報WO 03/048730A2を参照。)。この場合、コ−ホ−ト番号1から得られた2つのmAb(何れも、濃度既知及びKD既知)を、アッセイにおける標準性能評価基準として使用した。
4℃で一晩放置しながら、50μL/ウェルで、Costar 3368培地結合プレ−ト上に、1×PBS/0.05%アジ化ナトリウム中の8μg/mLのニュ−トラアビジンをコ−トすることによって、ニュ−トラアビジンプレ−トを作製した。翌日、1×P
BS/1%スキムミルクで、プレ−トをブロックした。室温で1時間、1×PBS/1%スキムミルク中、125、62.5、31.2、15.6及び7.8ng/mLという5つの濃度で、ビオチン化されたhisタグHER−3ECD(50μL/ウェル)を96ウェルのニュ−トラアビジンプレ−トに結合させた。各プレ−トを水で5回洗浄した。1×PBS/1%スキムミルク/0.05%アジド中に1:31希釈されたハイブリド−マ上清を、50μL/ウェルで添加した。振とう器上、室温で20時間、インキュベ−トした後、dH2Oで5回、プレ−トを再度洗浄した。次に、1×PBS/1%スキムミルク中の400ng/mLの二次検出抗体である、ヤギ抗ヒトIgG Fc HRP(西洋ワサビペルオキシダ−ゼ)を50μL/ウェルで添加した。室温で1時間後、dH2Oで、プレ−トを再度5回洗浄し、一成分TMB基質50μLを各ウェルに添加した。各ウェルに1M塩酸50μLを添加することによって、30分後に反応を停止させ、450nmの波長でプレ−トを読み取った。直線域内にOD値を与える抗原濃度から得られるOD読み取りを、デ−タ解析のために使用した。
BS/1%スキムミルクで、プレ−トをブロックした。室温で1時間、1×PBS/1%スキムミルク中、125、62.5、31.2、15.6及び7.8ng/mLという5つの濃度で、ビオチン化されたhisタグHER−3ECD(50μL/ウェル)を96ウェルのニュ−トラアビジンプレ−トに結合させた。各プレ−トを水で5回洗浄した。1×PBS/1%スキムミルク/0.05%アジド中に1:31希釈されたハイブリド−マ上清を、50μL/ウェルで添加した。振とう器上、室温で20時間、インキュベ−トした後、dH2Oで5回、プレ−トを再度洗浄した。次に、1×PBS/1%スキムミルク中の400ng/mLの二次検出抗体である、ヤギ抗ヒトIgG Fc HRP(西洋ワサビペルオキシダ−ゼ)を50μL/ウェルで添加した。室温で1時間後、dH2Oで、プレ−トを再度5回洗浄し、一成分TMB基質50μLを各ウェルに添加した。各ウェルに1M塩酸50μLを添加することによって、30分後に反応を停止させ、450nmの波長でプレ−トを読み取った。直線域内にOD値を与える抗原濃度から得られるOD読み取りを、デ−タ解析のために使用した。
特異的抗体濃度を比較推定する(詳細については、上記参照)高い抗原デ−タを、限定された抗原ODに対してプロットすると、比較的高い親和性抗体(例えば、結合した抗体が、限定された抗原アッセイでは、より高いODを有したが、上清中には、より少量のIgG HER−3抗体を有する。)を示した。これらの組のアッセイで最も性能が優れていた33個の抗体に対するコ−ホ−ト番号3及び4から得たハイブリド−マは、限定希釈ハイブリド−マプレ−ティングによるクロ−ニングに進んだ。
また、RatI/pLXSN及びRatI/HER−3細胞のHER−3発現のFACS分析は、類似の結果を示した(内在性ラットエピト−プとの交叉反応性なし)。詳細には 、PBS中の10mM EDTAを用いて1×105細胞を採取し、FACS緩衝液(PBS、3%FCS、0.4%アジド)で1回洗浄し、96ウェルの丸底プレ−ト上に播種した。上清を除去するために、1000rpmで3分間、細胞を遠心し、次いで、特異的なHERファミリ−抗体(3μg/mL)とともに再懸濁した。細胞懸濁液を氷上で45分間静置し、FACS緩衝液で2回洗浄し、FACS緩衝液中に1:50希釈した二次抗体(100μL/ウェル)ロバ抗ヒト−PE(Jackson Immunoresearch, PA)とともに再懸濁した。氷上及び暗所で、細胞懸濁液を30分間静置し、FACS緩衝液を用いて2回洗浄し、分析した(FACS, Beckman Coulter)。
実施例8 抗HER−3抗体の構造的分析
以下の議論は、ここに記載されたようにして調製された抗体に関する構造情報を提供する。本発明の抗体の構造を分析するために、特定のハイブリド−マから重鎖及び軽鎖断片をコ−ドする遺伝子が増幅された。配列決定は、以下のようにして行った。
以下の議論は、ここに記載されたようにして調製された抗体に関する構造情報を提供する。本発明の抗体の構造を分析するために、特定のハイブリド−マから重鎖及び軽鎖断片をコ−ドする遺伝子が増幅された。配列決定は、以下のようにして行った。
逆転写ポリメラ−ゼ連鎖反応(RT−PCR)を用いて、96ウェルプレ−ト中の個々のハイブリド−マクロ−ンから、VH及びVL転写物を増幅した。Fast−Trackキット(Invitrogen)を用いて、約2×105個のハイブリド−マ細胞からポリ(A)+mRNAを単離した。各ハイブリド−マに対して、4つのPCR反応(軽鎖カッパ(κ)に対して2つ、及びガンマ重鎖(γ)に対して2つ)を実施した。増幅のために、QIAGEN OneStep室温−PCRキット(Qiagen、Cat.No.210212)を使用した。一組の室温PCR反応では、Cκ又はCγ遺伝子のCH1領域のコンセンサスに対応するアンチセンス配列特異的プライマ−を使用し、室温酵素(Omniscript及びSensiscript)の混合物を用いてcDNAを合成した。50℃で1時間、逆転写を実施した後、高い特異性及び感度のために、HotStarTaq DNA ポリメラ−ゼによるcDNAのPCR増幅を行った。各PCR反応は、5’センスプライマ−の混合物を使用した。プライマ−配列は、Vbaseウェブサイト
(http://vbase.mrc−cpe.cam.ac.uk/)で入手可能なVH及びVKのリ−ダ−配列に基づいた。
(http://vbase.mrc−cpe.cam.ac.uk/)で入手可能なVH及びVKのリ−ダ−配列に基づいた。
94℃で15分間の初期ホットスタ−トでPCR反応を実行した後、94℃30秒間(変性)、60℃30秒間(アニ−リング)及び72℃1分間(伸長)の40サイクルを行った。
PCR産物を精製し、ABI PRISM BigDye タ−ミネ−タ−サイクルシ−ケンシングレディリアクションキット(Perkin Elmer)を使用し、順方向及び逆方向PCRプライマ−を用いて配列を直接決定した。Prism色素タ−ミネ−タ−シ−ケンシングキット及びABI377シ−ケンシングマシンを用いて、両鎖の配列を決定した。
配列分析:
HER3抗体のヒトVheavy及びVκcDNA配列の分析は、Abgenix社内ソフトウェア(5AS)を用いて、HER−3配列とヒト生殖細胞系Vheavy及びVκ配列とを一列に並べることによって行った。本ソフトウェアによって、V遺伝子、D遺伝子及びJ遺伝子の使用並びに組換え接合部におけるヌクレオチド挿入及び体細胞突然変異が確認された。体細胞突然変異を確認するために、アミノ酸配列もコンピュ−タシミュレ−ションで作製された。市販の配列分析ソフトウェア並びにヒトV、D及びJ遺伝子の配列に関する入手可能な情報、例えばVbase(http://vbase.mrc−cpe.cam.ac.uk/)を用いて、同様の結果を得ることができた。
HER3抗体のヒトVheavy及びVκcDNA配列の分析は、Abgenix社内ソフトウェア(5AS)を用いて、HER−3配列とヒト生殖細胞系Vheavy及びVκ配列とを一列に並べることによって行った。本ソフトウェアによって、V遺伝子、D遺伝子及びJ遺伝子の使用並びに組換え接合部におけるヌクレオチド挿入及び体細胞突然変異が確認された。体細胞突然変異を確認するために、アミノ酸配列もコンピュ−タシミュレ−ションで作製された。市販の配列分析ソフトウェア並びにヒトV、D及びJ遺伝子の配列に関する入手可能な情報、例えばVbase(http://vbase.mrc−cpe.cam.ac.uk/)を用いて、同様の結果を得ることができた。
mAb U1−59の分子クロ−ニング
抗体U1−59を分泌するハイブリド−マ系列を含む、多数のハイブリド−マ系列を含有する組織培養ウェルから全RNAを抽出した。3’−C−γプライマ−とともに、5’−リ−ダ−VHファミリ−特異的プライマ−を用いて、重鎖可変領域を増幅した。VH4プライマ−を用いて、主要なバンドが増幅され、他のバンドは見られなかった。VH4−34γ断片は、ヒトγ1定常領域遺伝子とインフレ−ムにあるpCDNA発現ベクタ−中にクロ−ニングされた。
抗体U1−59を分泌するハイブリド−マ系列を含む、多数のハイブリド−マ系列を含有する組織培養ウェルから全RNAを抽出した。3’−C−γプライマ−とともに、5’−リ−ダ−VHファミリ−特異的プライマ−を用いて、重鎖可変領域を増幅した。VH4プライマ−を用いて、主要なバンドが増幅され、他のバンドは見られなかった。VH4−34γ断片は、ヒトγ1定常領域遺伝子とインフレ−ムにあるpCDNA発現ベクタ−中にクロ−ニングされた。
3’μ定常領域プライマ−とともに5’VHファミリ−特異的プライマ−を用いて、IgM重鎖可変領域を増幅した。VH2プライマ−を用いて、主要なバンドが増幅され、他のバンドは見られなかった。VH2−5μ断片は、ヒトμ定常領域遺伝子とインフレ−ムにあるpCDNA発現ベクタ−中にクロ−ニングされた。Vκ鎖を増幅し、配列を決定した。4つのκ鎖RT−PCR産物が同定された。産物を配列決定し、コンピュ−タでの翻訳を介した配列分析後に、産物の3つのみがオ−プン・リ−ディング・フレ−ムを有した。(1)VK1A3−JK2、(2)VK1A20−JK3及び(3)B3−JK1としてのVκ遺伝子の使用に基づいて同定されたオリゴクロ−ナルU1−59ハイブリド−マウエルから、これらの3つの機能的κ鎖をクロ−ニングした。全てのVκは、ヒトκ軽鎖定常領域遺伝子とインフレ−ムにあるpCDNA発現ベクタ−中にクロ−ニングされた。
トランスフェクション:
全部で6つの重鎖/κ軽鎖対に対し、一過性トランスフェクションにおいて、κ鎖の各々とともに、各重鎖をトランスフェクトした。A20κ鎖とのγ鎖のトランスフェクションは、乏しい抗体発現を与えたのに対して、A20κ鎖がμ鎖とともに同時トランスフェクションした場合には、抗体は全く分泌せず、検出もされなかった。HER−3結合アッセイには、計3つのIgG sups及び2つのIgM supsが利用可能であった。
全部で6つの重鎖/κ軽鎖対に対し、一過性トランスフェクションにおいて、κ鎖の各々とともに、各重鎖をトランスフェクトした。A20κ鎖とのγ鎖のトランスフェクションは、乏しい抗体発現を与えたのに対して、A20κ鎖がμ鎖とともに同時トランスフェクションした場合には、抗体は全く分泌せず、検出もされなかった。HER−3結合アッセイには、計3つのIgG sups及び2つのIgM supsが利用可能であった。
VH4−34及びB3κ鎖からなるIgG1mAbを用いたFACSにおいて、HER−3+細胞株への結合活性が検出された。他のVH/Vκの組み合わせは、HER−3+細胞株を用いたFACSにおいて、バックグラウンドを上回る蛍光シグナルを与えなかった。
抗HER−3抗体の結合競合
HER−3への結合に関して競合するHER−3抗体のクラスタ−を評価するために、「Jia et al. (2004) J. Immunol. Methods.288, 91−98」に発表されているように、多重競合抗体ビニングを行った。コ−ホ−ト番号1由来の検査されたHER−3抗体は、結合に対する競合に基づいて、5つのビンにクラスタ−化された。
HER−3への結合に関して競合するHER−3抗体のクラスタ−を評価するために、「Jia et al. (2004) J. Immunol. Methods.288, 91−98」に発表されているように、多重競合抗体ビニングを行った。コ−ホ−ト番号1由来の検査されたHER−3抗体は、結合に対する競合に基づいて、5つのビンにクラスタ−化された。
抗HER−3抗体のエピト−プの特性評価
本発明のヒト抗HER−3抗体のエピト−プの特性を評価した。まず、還元され、変性され、HER−3−Hisタグ化され、精製されたECDタンパク質のドットブロット分析が、検査された抗HER−3抗体(U1−59、U1−61、U1−41、U1−46、U1−53、U1−43、U1−44、U1−47、U1−52、U1−40、U1−49)による結合の不存在を示し、全てがジスルフィド結合の還元に対して感受性を有するエピト−プを有することが実証され、また全てが不連続なエピト−プを有することが示唆された。次に、HER−3細胞外ドメインの以下の4つのドメインへの分割に基づいて、様々なヒト−ラットHER−3キメラ分子を操作することによって、HER−3分子中の所定のドメインに抗体をマッピングした。
1)L1(D1):マイナ−なリガンド結合ドメイン、
2)S1(D2):第一のシステインリッチドメイン、
3)L2(D3):主要リガンド結合ドメイン、及び
4)S2(D4):第二のシステインリッチドメイン。
本発明のヒト抗HER−3抗体のエピト−プの特性を評価した。まず、還元され、変性され、HER−3−Hisタグ化され、精製されたECDタンパク質のドットブロット分析が、検査された抗HER−3抗体(U1−59、U1−61、U1−41、U1−46、U1−53、U1−43、U1−44、U1−47、U1−52、U1−40、U1−49)による結合の不存在を示し、全てがジスルフィド結合の還元に対して感受性を有するエピト−プを有することが実証され、また全てが不連続なエピト−プを有することが示唆された。次に、HER−3細胞外ドメインの以下の4つのドメインへの分割に基づいて、様々なヒト−ラットHER−3キメラ分子を操作することによって、HER−3分子中の所定のドメインに抗体をマッピングした。
1)L1(D1):マイナ−なリガンド結合ドメイン、
2)S1(D2):第一のシステインリッチドメイン、
3)L2(D3):主要リガンド結合ドメイン、及び
4)S2(D4):第二のシステインリッチドメイン。
RAT1−HER−3細胞から、ヒトHER−3 cDNAの細胞外ドメイン(ECR)を増幅した。ラット肝臓RNAからのRT−PCRによってラットHER−3 cDN
Aを増幅し、配列決定によって確認した。ヒト及びラットHER−3のECDを発現するcDNAを、V5−His融合タンパク質として、哺乳動物発現ベクタ−中にクロ−ニングした。ヒトHER−3 ECDから得られるドメインを、Mfe1、BstX1及びDraIII内部制限部位を使用してラットHER−3 ECDによって提供される骨格中に入れた。この手段によって、様々なキメララット/ヒトHER−3 ECD HIS融合タンパク質(アミノ酸1〜160、161〜358、359〜575、1〜358、359〜604)を構築し、HEK 293T細胞の一過性トランスフェクションにより発現させた。ヒトHER−3に対するラットポリクロ−ナル抗体を用いて、構築物の発現を確認した。分泌されたキメラECDへの結合に対して、ヒトモノクロ−ナル抗体をELISAにおいて試験した。
Aを増幅し、配列決定によって確認した。ヒト及びラットHER−3のECDを発現するcDNAを、V5−His融合タンパク質として、哺乳動物発現ベクタ−中にクロ−ニングした。ヒトHER−3 ECDから得られるドメインを、Mfe1、BstX1及びDraIII内部制限部位を使用してラットHER−3 ECDによって提供される骨格中に入れた。この手段によって、様々なキメララット/ヒトHER−3 ECD HIS融合タンパク質(アミノ酸1〜160、161〜358、359〜575、1〜358、359〜604)を構築し、HEK 293T細胞の一過性トランスフェクションにより発現させた。ヒトHER−3に対するラットポリクロ−ナル抗体を用いて、構築物の発現を確認した。分泌されたキメラECDへの結合に対して、ヒトモノクロ−ナル抗体をELISAにおいて試験した。
抗体U1−59を含むヒト抗体の2つが、ラットHER−3と交叉反応した。結合ドメインを割り当てるために、HER−3のL1−S1細胞外ドメインの発現をコ−ドするプラスミドDNAをトランスフェクトしたHEK 293T細胞の上清から精製されたL1−S1−V5hisタグタンパク質からなるHER−3の末端切断形態に対して、これらのmAbを試験した。mAb U1−59は、ELISA中のL1−S1タンパク質に結合したので、そのエピト−プがL1−S1中に存在することが示唆される。mAb 2.5.1は、L1−S1タンパク質に結合しなかったので、そのエピト−プがL2−S2中に存在することが示唆される。mAb−HER−3 ECD複合体のチップ上タンパク質分解消化物を用い、表面エンハンス型レ−ザ−脱離イオン化飛行時間型質量分析装置(SELDI time of flight mass spectroscopy)により、抗体U1−59のさらなるマッピングを行った。
SELDIを用いたU1−59エピト−プのマッピング
mAb−HER−3 ECD複合体のチップ上タンパク質分解消化物を用い、表面エンハンス型レ−ザ−脱離イオン化飛行時間型質量分析装置により、抗体U1−59のさらなるマッピングを行った。PS20プロティンチップアレイに、プロテインAを共有結合させ、mAb U1−59を捕捉するために使用した。次いで、HER−3−His精製抗原とともに、PS20プロティンチップとモノクロ−ナル抗体の複合体をインキュベ−トした。次に、Asp−Nの高濃度を用いて、抗体抗原複合体を消化した。チップを洗浄すると、チップ上の抗体に結合されたHER−3ペプチドのみが保持された。SELDIによってエピト−プを決定し、断片の質量によってエピト−プを同定した。同定された6814 D断片は、HER−3−his ECDの部分的消化物から生成される2つの可能な予想されたペプチドに対応する。重複するペプチドの両者は、ドメインS1にマッピングされる。HER−3欠失構築物への結合と、SELDIの結果を合わせることにより、エピト−プは、残基251〜325にマッピングされた。
mAb−HER−3 ECD複合体のチップ上タンパク質分解消化物を用い、表面エンハンス型レ−ザ−脱離イオン化飛行時間型質量分析装置により、抗体U1−59のさらなるマッピングを行った。PS20プロティンチップアレイに、プロテインAを共有結合させ、mAb U1−59を捕捉するために使用した。次いで、HER−3−His精製抗原とともに、PS20プロティンチップとモノクロ−ナル抗体の複合体をインキュベ−トした。次に、Asp−Nの高濃度を用いて、抗体抗原複合体を消化した。チップを洗浄すると、チップ上の抗体に結合されたHER−3ペプチドのみが保持された。SELDIによってエピト−プを決定し、断片の質量によってエピト−プを同定した。同定された6814 D断片は、HER−3−his ECDの部分的消化物から生成される2つの可能な予想されたペプチドに対応する。重複するペプチドの両者は、ドメインS1にマッピングされる。HER−3欠失構築物への結合と、SELDIの結果を合わせることにより、エピト−プは、残基251〜325にマッピングされた。
本発明のヒト抗HER−3 mAbによって認識されるHER−3の細胞外部分中における結合ドメインの位置が、表4に要約されている。エピト−プドメインマッピングの結果は、抗体競合結合競合ビンから得られた結果と合致しており、HER−3への結合に関し互いに交叉競合した抗体は、HER−3上の同じドメインにマッピングされる。
実施例9:抗体のカノニカルクラスの決定
抗体構造は、各免疫グロブリン鎖の超可変領域に対する「カノニカルクラス」の観点から記載されている(Chothia et al. (1987) J. Mol. Biol., 196:901−17)。様々な免疫グロブリンのFab及びVL断片の原子構造は、それらのアミノ酸配列とそれらの抗原結合部位の三次元構造との関係を決定するために分析された。Chothiaらは、それらのパッキング、水素結合又は異常なφ、ψ若しくはω立体構造を採る能力を通して、超可変領域の主鎖立体構造に主として関与する残基は相対的に少ないことを見出した。これらの残基は、超可変領域内及び保存されたβシ−トフレ−ムワ−ク中の部位に存在することが見出された。未知の構造を有する免疫グロブリンの配列を調べることによって、Chothiaらは、多くの免疫グロブリンが、公知の構造の1つとサイズが類似する超可変領域を有すること、さらに、観察された立体構造に関与する部位に同一の残基を含有することを示す。
抗体構造は、各免疫グロブリン鎖の超可変領域に対する「カノニカルクラス」の観点から記載されている(Chothia et al. (1987) J. Mol. Biol., 196:901−17)。様々な免疫グロブリンのFab及びVL断片の原子構造は、それらのアミノ酸配列とそれらの抗原結合部位の三次元構造との関係を決定するために分析された。Chothiaらは、それらのパッキング、水素結合又は異常なφ、ψ若しくはω立体構造を採る能力を通して、超可変領域の主鎖立体構造に主として関与する残基は相対的に少ないことを見出した。これらの残基は、超可変領域内及び保存されたβシ−トフレ−ムワ−ク中の部位に存在することが見出された。未知の構造を有する免疫グロブリンの配列を調べることによって、Chothiaらは、多くの免疫グロブリンが、公知の構造の1つとサイズが類似する超可変領域を有すること、さらに、観察された立体構造に関与する部位に同一の残基を含有することを示す。
彼らの発見は、これらの超可変領域が公知の構造中のものに近い立体構造を有することを暗示した。超可変領域の5つに関しては、立体構造のレパ−トリ−は、別個の構造クラスの比較的少数に限定されるようである。これらの一般的に存在する超可変領域の主鎖立体構造は、「カノニカル構造」と名付けられた。Chothiaら(Nature (1989) 342:877−83)及び他の者(Martin et al. (1996) J. Mol. Biol., 263:800−15)によるさらなる研究は、抗体の6つの超可変領域のうち少なくとも5つに対して、主鎖立体構造の小さなレパ−トリ−が存在することを確認した。
上記した各抗体のCDRを分析して、それらのカノニカルクラスを決定した。既知のとおり、カノニカルクラスは、抗体軽鎖のCDR1、CDR2及びCDR3の他に、抗体重鎖のCDR1及びCDR2に対してのみ割り当てられている。下表は、分析の結果を要約している。カノニカルクラスのデ−タは、HCDR1−HCDR2−LCDR1−LCD
R2−LCDR3の形態であり、「HCDR」は重鎖CDRを表し、「LCDR」は軽鎖CDRを表す。従って、例えば、1−3−2−1−5のカノニカルクラスは、カノニカルクラス1に属するHCDR1、カノニカルクラス3に属するHCDR2、カノニカルクラス2に属するLCDR1、カノニカルクラス1に属するLCDR2及びカノニカルクラス5に属するLCDR3を有する抗体を表す。
R2−LCDR3の形態であり、「HCDR」は重鎖CDRを表し、「LCDR」は軽鎖CDRを表す。従って、例えば、1−3−2−1−5のカノニカルクラスは、カノニカルクラス1に属するHCDR1、カノニカルクラス3に属するHCDR2、カノニカルクラス2に属するLCDR1、カノニカルクラス1に属するLCDR2及びカノニカルクラス5に属するLCDR3を有する抗体を表す。
各カノニカルクラスに対して定義されたアミノ酸と、抗体中のアミノ酸の70%又はそれ以上の同一性が存在する特定のカノニカルクラスに割り当てがなされた。各抗体に対して定義されたアミノ酸は、例えば、上に引用されたChothiaらによる文献中に見出すことができる。表5及び表6は、HER−3抗体の各々に対するカノニカルクラスデ−タを報告する。70%未満の同一性が存在した場合には、各CDRの長さ及びデ−タの全体に基づいて、適切なカノニカルクラスの最良の推定が為されることを示すために、カノニカルクラスの割り当てにアスタリスク(「*」)が付されている。同じCDR長さを有する、合致したカノニカルクラスが存在しない場合には、「s18」(CDRが18のサイズであることを意味する。)のように、文字s及び数字で、カノニカルクラスの割り当てに印が付されている。重鎖又は軽鎖の1つに対して入手可能な配列デ−タが存在しない場合には、カノニカルクラスは、「Z」でマ−クされる。
表6は、クラス当りの抗体の数の分析である。左の欄に表記された特定のカノニカルクラスを有する抗体の数が、右の欄に示されている。1つの鎖配列デ−タを欠如し、従って、カノニカル割り当てにおいて「Z」を有する4つのmAbは、このカウント中に含まれていない。
最も一般的に見られる構造は、3−1−2−1−1である。重鎖及び軽鎖配列の両方を有する41のmAbのうち21が、この組み合わせを有していた。
実施例10 抗体親和性の測定
間接FACS Scatchard分析によって、本発明の抗HER−3抗体の親和性測定を行った。従って、PBS中の10mM EDTAを用いて105個の目的の細胞又はSK−Br3細胞を採取し、FACS緩衝液(PBS、3%FCS、0.4%アジド)で1回洗浄し、96ウェルの丸底プレ−ト上に播種した。1000rpmで3分間、細胞を遠心して、上清を除去し、次いで、α−HER−3抗体(3μg/mL)又はFACS緩衝液中の20μg/mLヒトモノクロ−ナル抗体から開始して、1:2の希釈工程で希釈された抗体希釈物(100μL/ウェル)を用いて再懸濁した。細胞懸濁液を氷上で1時間静置し、FACS緩衝液で2回洗浄し、FACS緩衝液に1:50希釈した二次抗体(100μL/ウェル)ロバ抗ヒトPE(Jackson)を用いて再懸濁した。氷上及び暗所で、細胞懸濁液を30分間静置し、FACS緩衝液を用いて2回洗浄し、分析した(FACS,Beckman Coulter)。FACS Scatchard分析に従って、各測定に対して蛍光平均を計算した。各蛍光平均からバックグラウンド染色(=第一の抗体なし)を差し引いた。x値=蛍光平均及びy値=蛍光平均/mAbの濃度(nM)を用いてScatchardプロットを作成した。KDは、一次方程式の1/mの絶対値と解した。以下の表7には、このようにして選択されたある種の抗体に対する親和性測定が記載されている。
間接FACS Scatchard分析によって、本発明の抗HER−3抗体の親和性測定を行った。従って、PBS中の10mM EDTAを用いて105個の目的の細胞又はSK−Br3細胞を採取し、FACS緩衝液(PBS、3%FCS、0.4%アジド)で1回洗浄し、96ウェルの丸底プレ−ト上に播種した。1000rpmで3分間、細胞を遠心して、上清を除去し、次いで、α−HER−3抗体(3μg/mL)又はFACS緩衝液中の20μg/mLヒトモノクロ−ナル抗体から開始して、1:2の希釈工程で希釈された抗体希釈物(100μL/ウェル)を用いて再懸濁した。細胞懸濁液を氷上で1時間静置し、FACS緩衝液で2回洗浄し、FACS緩衝液に1:50希釈した二次抗体(100μL/ウェル)ロバ抗ヒトPE(Jackson)を用いて再懸濁した。氷上及び暗所で、細胞懸濁液を30分間静置し、FACS緩衝液を用いて2回洗浄し、分析した(FACS,Beckman Coulter)。FACS Scatchard分析に従って、各測定に対して蛍光平均を計算した。各蛍光平均からバックグラウンド染色(=第一の抗体なし)を差し引いた。x値=蛍光平均及びy値=蛍光平均/mAbの濃度(nM)を用いてScatchardプロットを作成した。KDは、一次方程式の1/mの絶対値と解した。以下の表7には、このようにして選択されたある種の抗体に対する親和性測定が記載されている。
実施例11 抗HER−3抗体は、HER−3受容体のエンドサイト−シスを誘導する。
本発明のHER−3は、HERファミリ−によって媒介される細胞シグナル伝達の重要なゲ−トキ−パ−としての役割を通じて、過剰増殖性疾患の開始及び進行に影響を与えることができる因子として同定されてきた。従って、HER−3が受容体インタ−ナリゼ−ションよって細胞表面/膜から効果的に除去されれば、細胞シグナル伝達が、従って、悪性腫瘍における細胞の形質転換及び/又は維持が、最終的に減少又は抑制され得る。
本発明のHER−3は、HERファミリ−によって媒介される細胞シグナル伝達の重要なゲ−トキ−パ−としての役割を通じて、過剰増殖性疾患の開始及び進行に影響を与えることができる因子として同定されてきた。従って、HER−3が受容体インタ−ナリゼ−ションよって細胞表面/膜から効果的に除去されれば、細胞シグナル伝達が、従って、悪性腫瘍における細胞の形質転換及び/又は維持が、最終的に減少又は抑制され得る。
抗HER−3抗体がHER−3の加速されたエンドサイト−シスを誘導できるかどうかを調べるために、抗HER−3抗体とともに細胞を0.5及び4時間インキュベ−トした後に、細胞表面上のHER−3分子の相対量を比較した。24ウェル皿中の正常な増殖培地中に3×105個の細胞を播種し、一晩増殖させた。表記時間にわたって、37℃で、通常の増殖培地中の10μg/mL抗HER−3 mAbとともに細胞をプレインキュベ−トした。10mM EDTAを用いて細胞を剥離させ、洗浄緩衝液(PBS、3%FCS、0.04%アジド)中の10μg/mL抗HER−3 mAbとともに、4℃で45分間インキュベ−トした。洗緩衝液で細胞を2回洗浄し、1:100希釈されたロバ抗ヒト−PE二次抗体(Jackson)とともに、4℃で45分間インキュベ−トし、洗浄緩衝液で2回洗浄し、FACS(Beckman Coulter,EXPO)によって分析した。コントロ−ルで処理したサンプルに対する抗HER−3抗体で処理したサンプルの平均蛍光強度の減少に基づいて%インタ−ナリゼ−ションを計算した。これらの実験は、細胞の抗HER−3抗体での処理は、受容体のインタ−ナリゼ−ションにつながることを実証した。米国特許公開公報第2008/0124345号の図5を参照。
実施例12 ヒト抗HER−3抗体による、ヒト癌細胞SKBr3へのリガンド結合の阻害
細胞をベ−スとしたアッセイにおいて、HER−3へのリガンド結合を阻害する本発明
の抗HER−3抗体の能力を定量するために、放射性リガンド競合実験を行った。従って、変化する抗体濃度で、氷上で30分間静置した4×105個のSK−BR−3細胞を用いて、HER−3受容体結合アッセイを行った。各ウェルに、1.25nM[I125]−α−HRG[I125]−β−HRGを添加し、氷上で2時間、インキュベ−ションを続けた。プレ−トを5回洗浄し、風乾し、シンチレ−ションカウンタ−で数えた。抗体は、内在性HER−3を発現する細胞への、[125I]−α−HRG/[125I]−β−HRGの結合を特異的に低下させることができた。米国特許公開公報第2008/0124345号の図6a−6eを参照。
細胞をベ−スとしたアッセイにおいて、HER−3へのリガンド結合を阻害する本発明
の抗HER−3抗体の能力を定量するために、放射性リガンド競合実験を行った。従って、変化する抗体濃度で、氷上で30分間静置した4×105個のSK−BR−3細胞を用いて、HER−3受容体結合アッセイを行った。各ウェルに、1.25nM[I125]−α−HRG[I125]−β−HRGを添加し、氷上で2時間、インキュベ−ションを続けた。プレ−トを5回洗浄し、風乾し、シンチレ−ションカウンタ−で数えた。抗体は、内在性HER−3を発現する細胞への、[125I]−α−HRG/[125I]−β−HRGの結合を特異的に低下させることができた。米国特許公開公報第2008/0124345号の図6a−6eを参照。
実施例13 ヒト抗HER−3抗体による、リガンド誘導HER−3リン酸化の阻害
本発明の抗体が、リガンドβ−HRGによって媒介されるHER−3の活性化をブロックできるかどうかを調べるために、ELISA実験を行った。リガンドによって媒介されるHER−3の活性化は、受容体チロシンのリン酸化の増加によって検出した。
本発明の抗体が、リガンドβ−HRGによって媒介されるHER−3の活性化をブロックできるかどうかを調べるために、ELISA実験を行った。リガンドによって媒介されるHER−3の活性化は、受容体チロシンのリン酸化の増加によって検出した。
第1日:37℃で4時間、0.1M酢酸中の20μg/mLコラ−ゲンIで1×96ウェル皿をコ−トした。通常の増殖培地中に、2.5×105個の細胞を播種した。
第2日:無血清培地100μL中で、24時間、細胞を飢餓状態にした。
第3日:抗HER−3 mAbs10μg/mLとともに、37℃で1時間、細胞をプレインキュベ−トした。次いで、β−HRG−EGFドメイン(R&D Systems)30ng/mLで、10分間処理した。培地を除去し、室温で1時間、PBS中の4%ホルムアルデヒド溶液で細胞を固定した。ホルムアルデヒド溶液を除去し、洗浄緩衝液(PBS/0.1%Tween20)で細胞を洗浄した。洗浄緩衝液中の1%H2O2、0.1%NaN3で細胞をクエンチし、室温で20分間静置した。次いで、4℃で5時間、NET−ゼラチンでブロックした。4℃で一晩、一次抗体ホスホ−HER−3(Tyr1289)(ポリクロ−ナルウサギ;Cell signaling #4791;1:300)を添加した。
第4日:洗浄緩衝液で、プレ−トを3回洗浄した後、PBS中に1:3000希釈された抗ウサギ−PODとともに静置した。各ウェルに0.5%BSAを添加し、室温で1.5時間静置した。洗浄緩衝液で3回、PBSで1回、プレ−トを洗浄した。テトラメチルベンジジン(TMB, Calbiochem)を添加し、650nmでモニタ−した。250nM HCl 100μLの添加によって反応を停止し、Vmaxプレ−トリ−ダ−(Thermo LabSystems)を使用して、650nmの参照波長を用いて吸光度を450nmで読み取った。
これらの実験は、受容体チロシンのリン酸化の減少によって示されるように抗HER−3抗体が、リガンドによって媒介されるHER−3の活性化を低下させ得ることを実証した。米国特許公開公報第2008/0124345号の図7aを参照。
mAb U1−53が、リガンド誘導HER−3の活性化を抑制する効力を検査するために、24時間、MCF−7細胞を飢餓状態とし、37℃で1時間、mAb U1−53とともにインキュベ−トし、10分間、10nM HRG−βで刺激した。ライセ−トを1B4(マウス抗HER−3mAb)ELISAプレ−トに移し、抗体4G10を用いて、HER−3のリン酸化を分析した。HER−3のリン酸化は、0.14nMのIC50で、用量依存的な様式で、ほぼ完全に阻害された。米国特許公開公報第2008/0124345号の図7bを参照。
実施例14 ヒト抗HER−3抗体による、リガンド誘導p42/p44MAPキナ−ゼ
リン酸化の阻害
本発明の抗体が、リガンドβ−HRGによって媒介されるp42/p44MAP−キナ−ゼの活性化をブロックできるかどうかを調べるために、次のELISA実験を行った。リガンドによって媒介されるHER−3の活性化は、タンパク質(Thr202/Tyr204)のリン酸化の増加によって検出した。
リン酸化の阻害
本発明の抗体が、リガンドβ−HRGによって媒介されるp42/p44MAP−キナ−ゼの活性化をブロックできるかどうかを調べるために、次のELISA実験を行った。リガンドによって媒介されるHER−3の活性化は、タンパク質(Thr202/Tyr204)のリン酸化の増加によって検出した。
第1日:37℃で4時間、0.1M酢酸中の20μg/mLコラ−ゲンIで1×96ウェル皿をコ−トした。通常の増殖培地中に、3×105個の細胞を播種した。
第2日:無血清培地100μL中で、24時間、細胞を飢餓状態にした。
第3日:抗HER−3 mAB 5μg/mLとともに、37℃で1時間、細胞をプレインキュベ−トし、次いで、β−HRG−EGFドメイン(R&D Systems)20ng/mLで、10分間処理した。溶媒を除去し、室温で1時間、PBS中の4%ホルムアルデヒド溶液で細胞を固定した。ホルムアルデヒド溶液を除去し、洗浄緩衝液(PBS/0.1%Tween20)で細胞を洗浄した。細胞緩衝液中の1%H2O2、0.1%NaN3で細胞をクエンチし、室温で20分間静置し、次いで、4℃で5時間、PBS/0.5%BSAでブロックした。4℃で一晩、一次抗体ホスホ−p44/p42 MAPキナ−ゼ(Thr202/Tyr204)(ポリクロ−ナルウサギ;Cell signaling #9101;1:3000)を添加した。
第5日:洗浄緩衝液で、プレ−トを3回洗浄した後、PBS中に1:5000希釈された抗ウサギ−HRPとともにインキュベ−トした。各ウェルに0.5%BSAを添加し、室温で1.5時間静置した。洗浄緩衝液で3回、PBSで1回、プレ−トを洗浄した。テトラメチルベンジジン(TMB, Calbiochem)を添加し、650nmでモニタ−した。250nM HCl 100μLの添加によって反応を停止し、Vmaxプレ−トリ−ダ−(Thermo Lab Systems)を使用して、650nmの参照波長を用い、吸光度を450nmで読み取った。これらの実験は、本発明の抗体は、減少したリン酸化によって示されたように、リガンド媒介p42/p44 MAP−キナ−ゼの活性化を低下させることができたことを示した。米国特許公開公報第2008/0124345号の図8を参照。
実施例15 ヒト抗HER−3抗体による、β−HRG誘導ホスホ−AKTリン酸化の阻害
以下のELISA実験において、本発明者らは、本発明の抗HER−3抗体が、リガンドβ−HRGによって媒介されるAKTキナ−ゼの活性化をブロックすることができるかどうかを調べた。リガンドによって媒介されるAKTの活性化は、タンパク質(Ser473)のリン酸化の増加によって検出された。
以下のELISA実験において、本発明者らは、本発明の抗HER−3抗体が、リガンドβ−HRGによって媒介されるAKTキナ−ゼの活性化をブロックすることができるかどうかを調べた。リガンドによって媒介されるAKTの活性化は、タンパク質(Ser473)のリン酸化の増加によって検出された。
第1日:37℃で4時間、0.1M酢酸中の20μg/mLコラ−ゲンIで1×96ウェル皿をコ−トした。通常の増殖培地中に、3×105個の細胞を播種した。
第2日:無血清培地100μL中で、24時間、細胞を飢餓状態にした。
第3日:抗HER−3 mAbs 5μg/mLとともに、37℃で1時間、細胞をプレインキュベ−トし、次いで、β−HRG−EGFドメイン(R&D Systems)20ng/mLで10分間処理した。培地を除去し、室温で1時間、PBS中の4%ホルムアルデヒド溶液で細胞を固定した。ホルムアルデヒド溶液を除去し、洗浄緩衝液(PBS/0.1%Tween20)で細胞を洗浄した。洗浄緩衝液中の1%H2O2、0.1%NaN3で細胞をクエンチし、室温で20分間静置し、次いで、4℃で5時間、PBS
/0.5%BSAでブロックした。4℃で一晩、一次抗体ホスホ−Akt(Ser473)(ポリクロ−ナルウサギ;Cell signaling #9217;1:1000)を添加した。
/0.5%BSAでブロックした。4℃で一晩、一次抗体ホスホ−Akt(Ser473)(ポリクロ−ナルウサギ;Cell signaling #9217;1:1000)を添加した。
第4日:洗浄緩衝液で、プレ−トを3回洗浄した後、PBS中に1:5000希釈した抗ウサギ−HRPとともにインキュベ−トし、各ウェルに0.5%BSAを添加し、室温で1.5時間インキュベ−トした。洗浄緩衝液で3回、PBSで1回、プレ−トを洗浄した。テトラメチルベンジジン(TMB, Calbiochem)を添加し、650nmでモニタ−した。250nM HCl100μLの添加によって反応を停止し、Vmaxプレ−トリ−ダ−(Thermo Lab Systems)を使用して、650nmの参照波長を用い、吸光度を450nmで読み取った。本発明の抗HER−3抗体は、リン酸化の減少によって示されたように、β−HRG媒介AKTを低下させることができた。米国特許公開公報第2008/0124345号の図9を参照。
実施例16 ヒト抗HER−3抗体による、α−HRG/β−HRG媒介MCF7細胞増殖の阻害
本発明の抗体がHGR−刺激細胞増殖を阻害する能力を決定するために、インビトロ実験を実施した。96ウェルプレ−ト上のFCS含有培地中に、一晩、2000個のMCF7細胞を播種した。37℃で1時間、0.5%FCSを有する培地中で希釈された抗体とともに、細胞を4つ組みでプレインキュベ−トした。抗体溶液にリガンドを直接添加することによって、30ng/mLのα−HRG又は20ng/mLのβ−HRG(R&D Systems)で細胞を刺激した後、72時間、増殖させた。ALAMAREBLUE(商標)(BIOSOURCE)を添加し、37℃で、暗所にてインキュベ−トした。30分毎に、590nmでの吸光度を測定した。アラマ−ル・ブル−の添加から90分後に、デ−タを採取した。これらの研究は、代表的な抗体がヒト癌細胞中でのHRG誘導細胞増殖を阻害できることを示した。米国特許公開公報第2008/0124345号の図10を参照。
本発明の抗体がHGR−刺激細胞増殖を阻害する能力を決定するために、インビトロ実験を実施した。96ウェルプレ−ト上のFCS含有培地中に、一晩、2000個のMCF7細胞を播種した。37℃で1時間、0.5%FCSを有する培地中で希釈された抗体とともに、細胞を4つ組みでプレインキュベ−トした。抗体溶液にリガンドを直接添加することによって、30ng/mLのα−HRG又は20ng/mLのβ−HRG(R&D Systems)で細胞を刺激した後、72時間、増殖させた。ALAMAREBLUE(商標)(BIOSOURCE)を添加し、37℃で、暗所にてインキュベ−トした。30分毎に、590nmでの吸光度を測定した。アラマ−ル・ブル−の添加から90分後に、デ−タを採取した。これらの研究は、代表的な抗体がヒト癌細胞中でのHRG誘導細胞増殖を阻害できることを示した。米国特許公開公報第2008/0124345号の図10を参照。
実施例17 ヒト抗HER−3抗体による、β−HRG誘導MCF7細胞移動の阻害
本発明の抗体が細胞移動をブロックするかどうかを調べるために、移動実験を行った。細胞懸濁液に抗体の表記量を添加し、37℃で45分間、両者をインキュベ−トすることによって、血清飢餓状態のMCF7細胞をプレインキュベ−トした。次いで、コラ−ゲンIによって被覆されたトランスウェル(transwells)(BD Falcon,
8μm細孔)の最上部チャンバ−中に、細胞懸濁液(50,000細胞)500μLを置いた。単独の、又はリガンドβ−HRG−EGFドメイン(R&D Systems)を含有する750μL培地(MEM、アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン−ストレプトマイシン、0.1%BSA、ウシ胎児血清なし)を、チャンバ−の底で使用した。37℃で8時間、細胞を移動させ、DAPIで染色した。染色された核を手作業で計数した。対照抗体と比較した阻害として、%阻害を表した。これらの実験は、代表的な抗HER−3抗体が、HRG誘導細胞移動を減少できたことを実証した。米国特許公開公報第2008/0124345号の図11を参照。
本発明の抗体が細胞移動をブロックするかどうかを調べるために、移動実験を行った。細胞懸濁液に抗体の表記量を添加し、37℃で45分間、両者をインキュベ−トすることによって、血清飢餓状態のMCF7細胞をプレインキュベ−トした。次いで、コラ−ゲンIによって被覆されたトランスウェル(transwells)(BD Falcon,
8μm細孔)の最上部チャンバ−中に、細胞懸濁液(50,000細胞)500μLを置いた。単独の、又はリガンドβ−HRG−EGFドメイン(R&D Systems)を含有する750μL培地(MEM、アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン−ストレプトマイシン、0.1%BSA、ウシ胎児血清なし)を、チャンバ−の底で使用した。37℃で8時間、細胞を移動させ、DAPIで染色した。染色された核を手作業で計数した。対照抗体と比較した阻害として、%阻害を表した。これらの実験は、代表的な抗HER−3抗体が、HRG誘導細胞移動を減少できたことを実証した。米国特許公開公報第2008/0124345号の図11を参照。
実施例18 コロニ−形成アッセイ(軟寒天アッセイ)
本発明の抗HER−3抗体が足場非依存性細胞増殖を阻害する能力を調べるために、軟寒天アッセイを実施した。このような形質転換された細胞のみが軟寒天中で増殖することができるので、軟寒天コロニ−形成アッセイは、形質転換された細胞に対して試験するための標準的なインビトロアッセイである。
本発明の抗HER−3抗体が足場非依存性細胞増殖を阻害する能力を調べるために、軟寒天アッセイを実施した。このような形質転換された細胞のみが軟寒天中で増殖することができるので、軟寒天コロニ−形成アッセイは、形質転換された細胞に対して試験するための標準的なインビトロアッセイである。
IMDM培地(Gibco)中の10μg/mLの表記抗体とともに、30分間、750から2000個の細胞(細胞株に依存ずる)をプレインキュベ−トし、0.4%Dfi
co noble寒天中に再懸濁した。96ウェルプレ−ト中に、4つ組みで、20%FCSを含有する0.75%アガロ−ス下層上に細胞懸濁液を播種した。コロニ−を14日間形成させた後、50μL MTT(PBS中、0.5mg/mL)で一晩染色した。Scanalyzer HTSカメラシステム(Lemnatec, Wuerselen)を用いて、コロニ−を計数した。抗HER−3抗体が、MDA−MB316及びNCI−ADR乳癌細胞、MKN−28胃癌細胞、HT144悪性黒色腫細胞、Skov3卵巣癌細胞、PPC−1前立腺癌細胞、BX−PC3膵臓癌細胞、A431類表皮癌細胞及び肺癌細胞の足場非依存性細胞増殖を減少させることができた。米国特許公開公報第2008/0124345号の図12a−12iを参照。
co noble寒天中に再懸濁した。96ウェルプレ−ト中に、4つ組みで、20%FCSを含有する0.75%アガロ−ス下層上に細胞懸濁液を播種した。コロニ−を14日間形成させた後、50μL MTT(PBS中、0.5mg/mL)で一晩染色した。Scanalyzer HTSカメラシステム(Lemnatec, Wuerselen)を用いて、コロニ−を計数した。抗HER−3抗体が、MDA−MB316及びNCI−ADR乳癌細胞、MKN−28胃癌細胞、HT144悪性黒色腫細胞、Skov3卵巣癌細胞、PPC−1前立腺癌細胞、BX−PC3膵臓癌細胞、A431類表皮癌細胞及び肺癌細胞の足場非依存性細胞増殖を減少させることができた。米国特許公開公報第2008/0124345号の図12a−12iを参照。
実施例19 ヒト抗HER−3抗体は、ヌ−ドマウス中のヒト乳癌の増殖を阻害する
しばしば、ヒト異種移植腫瘍研究において、治療用抗体の抗腫瘍効果が評価される。これらの研究では、ヒト腫瘍は、免疫不全マウス中で、異種移植片として増殖し、治療効果は、腫瘍増殖阻害の程度によって測定される。本発明の抗HER−3抗体が、ヌ−ドマウス中でのヒト乳癌細胞の腫瘍増殖を妨げるかどうかを決定するために、雌のNMRIヌ−ド/ヌ−ドマウス中に、5×106個のT47D細胞を移植した。腫瘍は、動物の背中上の皮下で増殖した。移植から8日後に、腫瘍が20mm3の平均容積に到達した時点で、治療を開始した。最初の治療前に、マウスを無作為化し、治療群にわたって、最初の腫瘍容積(平均、中央値及び標準偏差)の均一性を確保するために、統計学的試験を行った。治療は、50mg/kgの負荷投与量から開始し、続いて、腹腔内注射によって、週に一回、25mg/kgを注射した。コントロ−ルア−ムには、ドキソルビシン(医薬品グレ−ド)を与えた。全ての動物に、0.5mg/kg/週のエストロゲンを腹腔内注射して補充した。処置群の詳細は、下記表8に記載されている。
これらの研究は、抗HER−3抗体の投与が、腫瘍増殖を減少させることを実証した。米国特許公開公報第2008/0124345号の図13を参照。
しばしば、ヒト異種移植腫瘍研究において、治療用抗体の抗腫瘍効果が評価される。これらの研究では、ヒト腫瘍は、免疫不全マウス中で、異種移植片として増殖し、治療効果は、腫瘍増殖阻害の程度によって測定される。本発明の抗HER−3抗体が、ヌ−ドマウス中でのヒト乳癌細胞の腫瘍増殖を妨げるかどうかを決定するために、雌のNMRIヌ−ド/ヌ−ドマウス中に、5×106個のT47D細胞を移植した。腫瘍は、動物の背中上の皮下で増殖した。移植から8日後に、腫瘍が20mm3の平均容積に到達した時点で、治療を開始した。最初の治療前に、マウスを無作為化し、治療群にわたって、最初の腫瘍容積(平均、中央値及び標準偏差)の均一性を確保するために、統計学的試験を行った。治療は、50mg/kgの負荷投与量から開始し、続いて、腹腔内注射によって、週に一回、25mg/kgを注射した。コントロ−ルア−ムには、ドキソルビシン(医薬品グレ−ド)を与えた。全ての動物に、0.5mg/kg/週のエストロゲンを腹腔内注射して補充した。処置群の詳細は、下記表8に記載されている。
これらの研究は、抗HER−3抗体の投与が、腫瘍増殖を減少させることを実証した。米国特許公開公報第2008/0124345号の図13を参照。
実施例20 ヒト抗HER−3抗体は、SCIDマウス中でのヒト膵臓腫瘍の増殖を阻害する
他の固形腫瘍タイプでの抗HER−3抗体の治療可能性を試験するために、ヒト膵臓腫瘍細胞株B×PC3に由来する確立された腫瘍を有するマウスにおいて、抗HER−3抗体である、U1−53及びU1−59を試験した。ビヒクル対照、PBS又は確立された治療用抗体、ア−ビタックス(Erbitux)の何れかで処理されたマウスのセットをコントロ−ルとして含めた。5×106個のBxPC3細胞を、Matrigelなしに、CB17 SCIDマウス中の皮下に接種した。140mm2の平均容積を有する確立された腫瘍を有するマウスに、腹腔内注射を介して、U1−53、U1−59、ア−ビタックスの50mg/kg又はPBSの等容量を与えた。その後、マウスは、研究期間中、毎週1回、25mg/kgの注射を受けた。
他の固形腫瘍タイプでの抗HER−3抗体の治療可能性を試験するために、ヒト膵臓腫瘍細胞株B×PC3に由来する確立された腫瘍を有するマウスにおいて、抗HER−3抗体である、U1−53及びU1−59を試験した。ビヒクル対照、PBS又は確立された治療用抗体、ア−ビタックス(Erbitux)の何れかで処理されたマウスのセットをコントロ−ルとして含めた。5×106個のBxPC3細胞を、Matrigelなしに、CB17 SCIDマウス中の皮下に接種した。140mm2の平均容積を有する確立された腫瘍を有するマウスに、腹腔内注射を介して、U1−53、U1−59、ア−ビタックスの50mg/kg又はPBSの等容量を与えた。その後、マウスは、研究期間中、毎週1回、25mg/kgの注射を受けた。
U1−53及びU1−59は、細胞***を阻害するようにしてヒト膵臓腫瘍増殖を減少させた。米国特許公開公報第2008/0124345号の図14を参照。注目すべきこ
とに、この実験において、U1−53及びU1−59は、腫瘍増殖を遅らせることで、EGF−Rの標的抗体であるア−ビタックスより有効であった。これらの研究は、基準となる治療剤と比較して、抗HER−3抗体の治療有効性を実証した。
とに、この実験において、U1−53及びU1−59は、腫瘍増殖を遅らせることで、EGF−Rの標的抗体であるア−ビタックスより有効であった。これらの研究は、基準となる治療剤と比較して、抗HER−3抗体の治療有効性を実証した。
実施例21 ヒト抗HER−3抗体と抗EGF−R抗体との併用は、抗腫瘍活性を増加させる
標的抗体を用いる過剰増殖性疾患の単剤療法は、しばしば、一方で、薬物耐性の発生、他方で、抗原性の変化などの問題によって妨害される。例えば、長期の治療後の抗原性の喪失は、腫瘍細胞を治療抗体に対して非感受性とさせる可能性がある。というのは、標的抗原を発現しないあるいはこれを失った腫瘍細胞は選択的な増殖という利点を有するからである。これらの問題は、腫瘍細胞上の異なる受容体を標的とする治療抗体又は別の抗腫瘍薬と組み合わせて本発明の抗体を使用することによって回避され得る。複数のシグナル伝達経路又は関連する経路においてでも、しかし、複数の介入工程で介入することも、治療的な利点を与え得る。これらの併用治療様式は、各々、異なる作用機序を介して作用する2つの抗癌剤を組み合わせるので、より効果的である可能性がある。
標的抗体を用いる過剰増殖性疾患の単剤療法は、しばしば、一方で、薬物耐性の発生、他方で、抗原性の変化などの問題によって妨害される。例えば、長期の治療後の抗原性の喪失は、腫瘍細胞を治療抗体に対して非感受性とさせる可能性がある。というのは、標的抗原を発現しないあるいはこれを失った腫瘍細胞は選択的な増殖という利点を有するからである。これらの問題は、腫瘍細胞上の異なる受容体を標的とする治療抗体又は別の抗腫瘍薬と組み合わせて本発明の抗体を使用することによって回避され得る。複数のシグナル伝達経路又は関連する経路においてでも、しかし、複数の介入工程で介入することも、治療的な利点を与え得る。これらの併用治療様式は、各々、異なる作用機序を介して作用する2つの抗癌剤を組み合わせるので、より効果的である可能性がある。
本発明の抗HER−3抗体であるU1−53及びU1−59の適切な併用薬剤としての実用可能性を実証するために、本発明者らは、U1−53又はU1−59の何れかと、抗EGR特異的抗体ア−ビタックスとの併用療法投与と、U1−53又はU1−59の単剤療法投与とを比較した。5×106個のBxPC3細胞を、Matrigelとともに、CB17 SCIDマウスの皮下に接種した。腫瘍容積が200mm3に達した後、マウスを各処置群に無作為に振り分けた。単一の薬剤として、又はア−ビタックスと抗HER3抗体のいずれかとの併用として、又は2つの抗HER−3抗体の混合物として、U1−53、U1−59及びア−ビタックスの腹腔内投与を毎週行った。全ての抗体は、50mg/kg/週の単剤負荷投用量で投薬された後、6週間、25mg/kgを毎週注射した。コントロ−ルア−ムは、ゲムシタビン(120mg/kg)の隔週投与、プ−ルヒトIgGの毎週注射、又はビヒクル(PBS)の毎週注射を受けた。レジメンは、以下の表9に詳述されている。
抗体U1−53及びU1−59は、単剤として投与された場会、しばしば標準的な抗膵臓癌化学療法として使用されるゲムシタビンと同じ程度まで、ヒト膵臓腫瘍の増殖を遅らせた。U1−53又はU1−59とのア−ビタックスの同時投与は、U1−53、U1−59又はア−ビタックスの何れかの単剤投与を用いて観察されたものより、腫瘍増殖を有意により大きく減少させた。従って、別個の腫瘍抗原を標的とする適切な抗体と本発明の抗HER−3抗体を併用することによって、有益な治療応答を達成することが可能である。米国特許公開公報第2008/0124345号の図15を参照。
要約すると、本発明の抗HER−3抗体は、ヒト腫瘍に対して、インビボで強力な治療効果を有する。本発明の抗HER−3抗体は、抗腫瘍活性を増加させるために、他の抗腫瘍薬治療法と効果的に組み合わせることが可能である。
実施例22 ヒト抗HER−3抗体は、nu/nuマウス中でのヒト悪性黒色腫瘍の増殖を阻害する
HER−3を含む受容体のerbBファミリ−のメンバ−は、極めて様々な上皮癌中で異常に発現されており、多くのこれらの固形腫瘍の増殖及び生存において重要な役割を果たしていることが知られている。これらの腫瘍には、悪性黒色腫、頭部及び頸部扁平上皮細胞癌、非小細胞肺癌及び前立腺癌、神経膠腫、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌が含まれる。本発明の抗HER−3抗体の抗癌活性が個別の腫瘍タイプ(例えば、膵臓癌(実施例21参照))に限定されず、多くのHER−3依存性腫瘍に対する治療薬として使用することができることを確かめるために、本発明者らは、さらなる異種移植片研究においてU1−53及びU1−59を試験した。CB17 SCIDウス中に、5×105個のヒト悪性黒色腫細胞HT144を皮下注射した後、U1−53及びU1−59の50mg/kg、同容量のPBS又は200mg/kgのダカルバシン(DITC)を直ちにその後で腹腔内注射した。その後、マウスは、週一回、25m/kgのU1−53又はU1−59を受けたのに対して、200mg/kgのDITCを2週毎に1回与えた。
HER−3を含む受容体のerbBファミリ−のメンバ−は、極めて様々な上皮癌中で異常に発現されており、多くのこれらの固形腫瘍の増殖及び生存において重要な役割を果たしていることが知られている。これらの腫瘍には、悪性黒色腫、頭部及び頸部扁平上皮細胞癌、非小細胞肺癌及び前立腺癌、神経膠腫、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌が含まれる。本発明の抗HER−3抗体の抗癌活性が個別の腫瘍タイプ(例えば、膵臓癌(実施例21参照))に限定されず、多くのHER−3依存性腫瘍に対する治療薬として使用することができることを確かめるために、本発明者らは、さらなる異種移植片研究においてU1−53及びU1−59を試験した。CB17 SCIDウス中に、5×105個のヒト悪性黒色腫細胞HT144を皮下注射した後、U1−53及びU1−59の50mg/kg、同容量のPBS又は200mg/kgのダカルバシン(DITC)を直ちにその後で腹腔内注射した。その後、マウスは、週一回、25m/kgのU1−53又はU1−59を受けたのに対して、200mg/kgのDITCを2週毎に1回与えた。
各処置群から得られた中央値腫瘍容積が、計算された。本発明の抗体の投与は、ビヒクルコントロ−ルで処理された腫瘍と比べると、ヒト悪性黒色腫の増殖を減少させた。米国特許公開公報第2008/0124345号の図16を参照。これらの結果は、本発明の抗体が、それらの治療可能性に限定されず、HER−3を発現している多様な癌を標的とすることを実証している。
実施例23 ヒト抗HER−3抗体は、マウス中の大腸癌異種移植片の増殖を阻害する
10×106細胞/mLの最終濃度になるように、2:1比率の、Matrigelを用いて、HT−29ヒト大腸癌細胞を培地中に懸濁した。4から5週齢のCD1nu/nuマウスの右側腹部中に、細胞懸濁液0.2mLを皮下注射した。計95匹のマウスを使用した。
10×106細胞/mLの最終濃度になるように、2:1比率の、Matrigelを用いて、HT−29ヒト大腸癌細胞を培地中に懸濁した。4から5週齢のCD1nu/nuマウスの右側腹部中に、細胞懸濁液0.2mLを皮下注射した。計95匹のマウスを使用した。
マウスを、対照群及び処置群へ無作為に割り当てた。処置は、同じ日に開始した。治療期間は、29日であった。研究が完了した時点で、処置を施してから3時間後に、群当り3つの腫瘍を集めた。腫瘍を迅速に凍結し、−80℃に保った。
以下の治療プロトコ−ルを実施した。
対照群:非特異的ヒトIgG25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−53、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−7、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−59、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群5−FU:5−フルオロウラシル、50mg/kg、9d×5、腹腔内。
対照群:非特異的ヒトIgG25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−53、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−7、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−59、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群5−FU:5−フルオロウラシル、50mg/kg、9d×5、腹腔内。
各群から得られた中央値腫瘍容積を計算した。本発明の抗体の投与は、非特異的ヒトIgG1で処理された腫瘍と比べると、HT−29大腸癌腫瘍の増殖を減少させた。米国特許公開公報第2008/0124345号の図17を参照。
実施例24 ヒト抗HRE−3抗体は、マウス中の肺癌の増殖を阻害する
5×106細胞/mLの最終濃度になるように、1:1の比率のMatrigelを用いて、Calu−3ヒト非小細胞肺癌細胞を培地中に懸濁した。9週齢の雌CB17sc
idマウスの右側腹部中に、0.05mLの細胞懸濁液を皮下注射した。計60匹のマウスを使用した。
5×106細胞/mLの最終濃度になるように、1:1の比率のMatrigelを用いて、Calu−3ヒト非小細胞肺癌細胞を培地中に懸濁した。9週齢の雌CB17sc
idマウスの右側腹部中に、0.05mLの細胞懸濁液を皮下注射した。計60匹のマウスを使用した。
マウスを、対照群及び処置群へ無作為に選択した。処置は、同じ日に開始した。治療の期間は、32日であった。
以下の治療プロトコ−ルを実施した。
PBSビヒクル群
hG対照群:非特異的ヒトIgG:25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−53、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−7、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−59、25mg/kg、週2回、腹腔内。
PBSビヒクル群
hG対照群:非特異的ヒトIgG:25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−53、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−7、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−59、25mg/kg、週2回、腹腔内。
各対照群及び処置群から得られた中央値腫瘍容積を計算した。本発明の抗体の投与は、PBSビヒクル対照又は非特異的ヒトIgGで処理された腫瘍と比べると、ヒト非小肺癌異種移植片の増殖を減少させた。米国特許公開公報第2008/0124345号の図18を参照。
実施例25 ヒト抗HER−3抗体は、Balb/Cマウス中でのヒト膵臓腫瘍の増殖を阻害する
5×106細胞/mLの最終濃度になるように、2:1の比率のMatrigelを用いて、ヒト膵臓BxPC3腫瘍細胞を培地中に懸濁した。5−7週齢の雌BalbC nu/nuマウスの右側腹部中に、0.2mLの細胞懸濁液を皮下注射した。計100匹のマウスを使用した。
5×106細胞/mLの最終濃度になるように、2:1の比率のMatrigelを用いて、ヒト膵臓BxPC3腫瘍細胞を培地中に懸濁した。5−7週齢の雌BalbC nu/nuマウスの右側腹部中に、0.2mLの細胞懸濁液を皮下注射した。計100匹のマウスを使用した。
マウスを、対照群及び処置群へ無作為に割り当てた。処置は、同じ日に開始した。治療の期間は、27日であった。
以下の治療プロトコ−ルを実施した。
hIgG対照群:非特異的ヒトIgG、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−53、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−7、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−59、25mg/kg、毎週、腹腔内。
Gemzar処置群、ゲムシタビン、80mg/kg、毎週、腹腔内。
hIgG対照群:非特異的ヒトIgG、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−53、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−7、25mg/kg、週2回、腹腔内。
処置群:抗体U1−59、25mg/kg、毎週、腹腔内。
Gemzar処置群、ゲムシタビン、80mg/kg、毎週、腹腔内。
各対照群及び処置群から得られた中央値腫瘍容積を計算した。本発明の抗体の投与は、非特異的ヒトIgG又はジェムザ−ル(Gemzar)で処理された腫瘍と比べると、ヒト膵臓腫瘍の増殖を減少させた。米国特許公開公報第2008/0124345号の図19を参照。
ヒト膵臓腫瘍中でのHER−3の阻害は、薬力学的実験においても示すことができた。BxPC3腫瘍異種移植片は、上記のとおり増殖させた。IgG1対照の抗体500μgで3匹のマウスを処理し、500μgの抗HER−3抗体U1−59で3匹のマウスを処理した。第1日及び第4日目にマウスを処理した後、第5日目に犠牲にして、HER−3リン酸化(pHER−3)の抗体依存性阻害を測定した。
プロテア−ゼ阻害剤を加えた標準的なRIPA緩衝液中で、腫瘍をホモゲナイズした。4−20%のTris−グリシンゲル上で50μgの透明なライセ−トを分離し、ニトロセルロ−ス膜上に移し、3%ウシ血清アルブミン(BSA)中にブロックした。抗pHER−3抗体(抗体21D3、Cell Signaling technology)を
用いて、イムノブロッティングを行った。抗アクチン抗体(ABa−2066, Sigma)を対照として使用した。
用いて、イムノブロッティングを行った。抗アクチン抗体(ABa−2066, Sigma)を対照として使用した。
増強した化学発光(Amersham Biosciences,Piscataway,NJ)によって、発現を検出した。Versadoc5000Imaging System(BioRad, Hercules, CA)を用いて、画像を捕捉した。ヒト抗HER−3抗体U1−59の投与後、HER−3のリン酸化は、もはや検出できなかった。米国特許公開公報第2008/0124345号の図20を参照。従って、本発明の抗体は、ヒト膵臓腫瘍細胞中でのHER−3の活性化を著しく低下させることができる。
実施例26 異種移植片の研究において、U1−59は、第2の薬剤との併用で腫瘍の増殖を抑制する。
Calu−3 NSCLC腫瘍異種移植片モデルを使用し、単独又はパニツムマブ若しくはエルロチニブと併用して抗HER−3抗体(U1−59)の有効性を評価した。インビボでの有効性を決定するために、〜200mm3のCalu−3 NSCLC異種移植片を有するマウスを週に2回抗HERファミリ−阻害剤又は対照で処置した。A549細胞を用いて他の実験を行った。パニツムマブとの併用研究で、U1−59に対する負の対照として、IgG1を使用し、またパニツムマブに対する負の対照としてIgG2を使用した。図1に示すとおり、100μgのU1−59又は100μgのパニツムマブは、対照と比較して、それぞれ単独で腫瘍の増殖を大きく減少させたが、それぞれ100μgの2つの薬剤を併用すると、腫瘍の増殖を完全に阻止した(併用対各薬剤単独に対するp<0.0001)。エルロチニブを用いた併用研究において、U1−59に対する負の対照としてIgG1を使用し、エルロチニブに対する負の対照としてエルロチニブ溶媒対照を使用した。図2に示すとおり、100μgのU1−59と25μgのエルロチニブとの併用は、各薬剤単独よりもより大きな阻害効果を有した。U1−59とエルロチニブとの併用は、U1−59単独よりも有意に効果的であった(p=0.0376)。
Calu−3 NSCLC腫瘍異種移植片モデルを使用し、単独又はパニツムマブ若しくはエルロチニブと併用して抗HER−3抗体(U1−59)の有効性を評価した。インビボでの有効性を決定するために、〜200mm3のCalu−3 NSCLC異種移植片を有するマウスを週に2回抗HERファミリ−阻害剤又は対照で処置した。A549細胞を用いて他の実験を行った。パニツムマブとの併用研究で、U1−59に対する負の対照として、IgG1を使用し、またパニツムマブに対する負の対照としてIgG2を使用した。図1に示すとおり、100μgのU1−59又は100μgのパニツムマブは、対照と比較して、それぞれ単独で腫瘍の増殖を大きく減少させたが、それぞれ100μgの2つの薬剤を併用すると、腫瘍の増殖を完全に阻止した(併用対各薬剤単独に対するp<0.0001)。エルロチニブを用いた併用研究において、U1−59に対する負の対照としてIgG1を使用し、エルロチニブに対する負の対照としてエルロチニブ溶媒対照を使用した。図2に示すとおり、100μgのU1−59と25μgのエルロチニブとの併用は、各薬剤単独よりもより大きな阻害効果を有した。U1−59とエルロチニブとの併用は、U1−59単独よりも有意に効果的であった(p=0.0376)。
実施例27 U1−59とHER阻害剤との併用は、乳癌細胞および卵巣癌細胞の足場非依存性増殖を抑制する
SkBr−3(基底又はHRG刺激)及びMDA−MB−435(基底)癌細胞の足場非依存性増殖へのHER阻害剤ペルツズマブ、トラスツズマブ又はセツキシマブとの併用によるU1−59の効果を評価するための実験を行った。IgGが全ての研究での負の対照として使用された。腫瘍細胞コロニ−がHRGの非存在下又は存在下6〜10日間で形成され、4〜6時間MTTで染色されて、定量化された。単剤としてのU1−59は、MDA−MB−435細胞のコロニ−増殖を抑制しなかったが、SkBr−3細胞中では50%までコロニ−増殖を抑制し(p<0.001)、また他のHER阻害剤と併用すると95%までコロニ−増殖を抑制した(p<0.05)。例えば、5μg/mLのペルツズマブ又はトラスツズマブと5μg/mLのU1−59との併用は、基底SkBr−3乳癌細胞での足場非依存性増殖をいずれかの薬剤単独よりも有意に大きく減少させた(図3)。ペルツズマブ、トラスツズマブ又はセツキシマブとU1−59との併用は、HRG刺激SkBr−3細胞においてU1−59を別個に用いた場合より有意(p<0.006)に効果的だった(図4)。同様に、U1−59とペルツズマブ、トラスツズマブ又はセツキシマブのいずれかとの併用は、U1−59を別個に使用した場合よりも、基底卵巣癌細胞(MDA−MB−435)のコロニ−形成を有意により効果的に(p<0.002)阻害した(図5)。
SkBr−3(基底又はHRG刺激)及びMDA−MB−435(基底)癌細胞の足場非依存性増殖へのHER阻害剤ペルツズマブ、トラスツズマブ又はセツキシマブとの併用によるU1−59の効果を評価するための実験を行った。IgGが全ての研究での負の対照として使用された。腫瘍細胞コロニ−がHRGの非存在下又は存在下6〜10日間で形成され、4〜6時間MTTで染色されて、定量化された。単剤としてのU1−59は、MDA−MB−435細胞のコロニ−増殖を抑制しなかったが、SkBr−3細胞中では50%までコロニ−増殖を抑制し(p<0.001)、また他のHER阻害剤と併用すると95%までコロニ−増殖を抑制した(p<0.05)。例えば、5μg/mLのペルツズマブ又はトラスツズマブと5μg/mLのU1−59との併用は、基底SkBr−3乳癌細胞での足場非依存性増殖をいずれかの薬剤単独よりも有意に大きく減少させた(図3)。ペルツズマブ、トラスツズマブ又はセツキシマブとU1−59との併用は、HRG刺激SkBr−3細胞においてU1−59を別個に用いた場合より有意(p<0.006)に効果的だった(図4)。同様に、U1−59とペルツズマブ、トラスツズマブ又はセツキシマブのいずれかとの併用は、U1−59を別個に使用した場合よりも、基底卵巣癌細胞(MDA−MB−435)のコロニ−形成を有意により効果的に(p<0.002)阻害した(図5)。
実施例28 U1−59とHER−2阻害剤又は化学療法剤との併用は、癌細胞増殖を減少させる
HER−2阻害剤又は化学療法剤との併用によるU1−59の癌細胞増殖への効果を評
価するための研究を行った。具体的には、MDA−MB−175VII乳癌細胞中で以下の実験を行った:
・U1−59及びトラスツズマブ
対照群=DMSO+75μg/mL IgG1+PBS
10μg/mL U1−59
75μg/mL トラスツズマブ
10μg/mL U1−59+75μg/mLトラスツズマブ
・U1−59及びラパチニブ
対照群=DMSO+150μg/mL IgG1
73.5μg/mL U1−59
0.1μM ラパチニブ
73.5μg/mL U1−59+0.1μM ラパチニブ
・U1−59及びゲムシタビン(gemcitabine)
対照群=DMSO+75μg/mL IgG1+PBS
10μg/mL U1−59
1μg/mL ゲムシタビン
10μg/mL U1−59+1μg/mLゲムシタビン
・U1−59及びシスプラチン
対照群=DMSO+75μg/mL IgG1+PBS
10μg/mL U1−59
1μg/mL シスプラチン
10μg/mL U1−59+1μg/mL シスプラチン
HER−2阻害剤又は化学療法剤との併用によるU1−59の癌細胞増殖への効果を評
価するための研究を行った。具体的には、MDA−MB−175VII乳癌細胞中で以下の実験を行った:
・U1−59及びトラスツズマブ
対照群=DMSO+75μg/mL IgG1+PBS
10μg/mL U1−59
75μg/mL トラスツズマブ
10μg/mL U1−59+75μg/mLトラスツズマブ
・U1−59及びラパチニブ
対照群=DMSO+150μg/mL IgG1
73.5μg/mL U1−59
0.1μM ラパチニブ
73.5μg/mL U1−59+0.1μM ラパチニブ
・U1−59及びゲムシタビン(gemcitabine)
対照群=DMSO+75μg/mL IgG1+PBS
10μg/mL U1−59
1μg/mL ゲムシタビン
10μg/mL U1−59+1μg/mLゲムシタビン
・U1−59及びシスプラチン
対照群=DMSO+75μg/mL IgG1+PBS
10μg/mL U1−59
1μg/mL シスプラチン
10μg/mL U1−59+1μg/mL シスプラチン
MDA−MB−175VII乳癌細胞をHRG刺激に先だって1時間U1−59及び/又は他の薬剤とインキュベ−トした。4日後、処置した細胞の増殖をALOMAR BLUE(商標)で測定した。これらのアッセイで、U1−59は、単剤として、HRG刺激MDA−MB−175VIIの増殖を40%(p<0.05)まで減少させ、またトラスツズマブ又はラパチニブと併用したときには80%(p<0.05)までその増殖を減少させた(図6A及び6B)。注目すべきなのは、U1−59を標準治療の化学療法薬(ゲムシタビン (gemcitabine)及びシスプラチン;p<0.05対いずれかの単剤単独)と併用した場合には、MDA−MB−175VII細胞において、相加的活性がまた観察されたことである(図6C及び6D)。これらの実験のそれぞれにおいて、U1−59とHER−2阻害剤との併用は、いずれの薬剤単独よりもMDA−MB−175VII細胞の増殖低下により有効であった。
同様な実験をU1−59及びペルツズマブ、トラスツズマブ、又はラパチニブを用いてHRG刺激ZR−75−30乳癌細胞及びHRG刺激BT474乳癌細胞中で行った(それぞれ図7及び8)。いずれの場合も、U1−59及びラパチニブの併用は、細胞増殖を最も阻害する効果を有した。単剤治療単独に比べて、U1−59とペルツズマブ又はトラスツズマブ又はラパチニブとの併用は、U1−59単独よりも有意に(p<0.004)より効果的であった。HRG刺激DLD−1結腸癌細胞及びHRG刺激HCC−1569乳癌細胞中でのU1−59とペルツズマブ、トラスツズマブ及びセツキシマブ(cetixumab)の1以上との併用は、図9及び10に示すように同様な効果を有した。さらに、U1−59とトラスツズマブ又はラパチニブとの併用は、HRG刺激SkBr−3乳癌細胞においてもU1−59単独に比べより効果的であった(p<0.004)(図11)。
さらなる実験において、頭頚部癌細胞(FaDu)を増殖培地(MEM+10%FBS+1XPSG)中で培養し、IgG対照、U1−59、パニツムマブ又はU1−59とパニツマブ(panitumab)との併用で処置した。37℃で5日間インキュベ−トし
た後、ALOMAR BLUE(商標)を用いて、増殖を測定した。単剤として、U1−59は、FaDu細胞の増殖を15%から20%低下させたが、U1−59とパニツムマブの併用は、80%を超える低下を生じた。U1−59とパニツムマブの併用は、いずれかの薬剤の単独での使用に比べて有意な(p=0.001対最良の単剤活性)改善を来たした(図12)。
た後、ALOMAR BLUE(商標)を用いて、増殖を測定した。単剤として、U1−59は、FaDu細胞の増殖を15%から20%低下させたが、U1−59とパニツムマブの併用は、80%を超える低下を生じた。U1−59とパニツムマブの併用は、いずれかの薬剤の単独での使用に比べて有意な(p=0.001対最良の単剤活性)改善を来たした(図12)。
実施例29 U1−59と他のHER阻害剤との併用はシグナル伝達を抑制する
U1−59単独又はU1−59とセツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、又はラパチニブとの併用がシグナル伝達に与える効果を刺激されていないMDA−MB−175VII乳癌細胞、HRG刺激SkBr−3乳癌細胞、HRG刺激Ls174T結腸癌細胞及びHRG刺激HCC−1569乳癌細胞中で測定した。細胞は、図13−16に示す薬剤で処置され、HER−3、Akt、及びERKのリン酸化は、リン酸化部位特異的抗体を用いてウエスタンブロット法により評価した。U1−59のペルツズマブ、トラスツズマブ、又はラパチニブのいずれかとの併用は、単剤処置に比べて、試験した全ての細胞型においてHER−3、Akt、及びERKのリン酸化をさらに低下させた。U1−59とセツキシマブとの併用は、これらのアッセイにおいて相乗作用を余り効率よく与えていないようであった。
U1−59単独又はU1−59とセツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、又はラパチニブとの併用がシグナル伝達に与える効果を刺激されていないMDA−MB−175VII乳癌細胞、HRG刺激SkBr−3乳癌細胞、HRG刺激Ls174T結腸癌細胞及びHRG刺激HCC−1569乳癌細胞中で測定した。細胞は、図13−16に示す薬剤で処置され、HER−3、Akt、及びERKのリン酸化は、リン酸化部位特異的抗体を用いてウエスタンブロット法により評価した。U1−59のペルツズマブ、トラスツズマブ、又はラパチニブのいずれかとの併用は、単剤処置に比べて、試験した全ての細胞型においてHER−3、Akt、及びERKのリン酸化をさらに低下させた。U1−59とセツキシマブとの併用は、これらのアッセイにおいて相乗作用を余り効率よく与えていないようであった。
同様な研究をA549肺胞上皮細胞中で行った(図17)。U1−59単独又はパニツムマブ又はラパチニブと併用してCalu3 NSCLC細胞(図18)を処置し、ウエスタンブロット法を使用してAkt、EGF−R、HER−2、HER−3、HER−4、及びERKのリン酸化を評価した。U1−59とパニツムマブとの併用がA549細胞中でのHER−3リン酸化に最大の明白な効果を有した。一方では、その併用は、Calu3細胞中でAkt及びEGF−Rのリン酸化に関してより効果的であった。
さらなる実験を行って、血清添加培地中10μg/mLのU1−59、他のHERファミリ−ABs、又は対照mABで処置したA549細胞のインビトロでの有効性及び足場非依存性増殖を評価した。外因性リガンドの非存在下10日間で形成した腫瘍細胞コロニ−を、MTTで染色し、Scanalyzer HTSカメラ撮像システムを使用して定量化した。U1−59は、A549細胞系でコロニ−増殖を50%(p<0.001)阻害し、IgG対照又は他のHER mABsと対比して、A549NSCLC異種移植片モデルにおいて腫瘍静止を来たした(p<0.05)。
これらの結果は、U1−59は、インビトロで乳癌細胞系での近位及び遠位のHER発癌シグナル伝達を阻害すること、そして乳癌細胞は単剤としてのU1−59及びU1−59と抗HER薬剤との併用処置に感受性であることを実証している。
実施例30 U1−59は、インビボ活性に対するラパチニブの感受性を増加させる
U1−59及びラパチニブのインビボでの併用効果を評価するために、マウスにヒト乳癌細胞(HCC−1569)を移植し、U1−59及びラパチニブのそれぞれ単独又は併用して処置した。腫瘍を100mm3より大きいかあるいは等しいサイズにまで到達させ、次いでマウスを対照、ラパチニブ、U1−59又はラパチニブ及びU1−59の併用で処置した。図19に示すように、U1−59単独では、HCC−1569腫瘍の増殖を阻害しなかったし、またラパチニブ単独では、対照と比較していくらかはあったが、有意の腫瘍増殖阻害をもたらさなかった(p=0.16)。しかしながら、ラパチニブのU1−59との併用は、腫瘍増殖の有意な阻害を来たした(p<0.02対対照又はp<0.05対ラパチニブ)。
U1−59及びラパチニブのインビボでの併用効果を評価するために、マウスにヒト乳癌細胞(HCC−1569)を移植し、U1−59及びラパチニブのそれぞれ単独又は併用して処置した。腫瘍を100mm3より大きいかあるいは等しいサイズにまで到達させ、次いでマウスを対照、ラパチニブ、U1−59又はラパチニブ及びU1−59の併用で処置した。図19に示すように、U1−59単独では、HCC−1569腫瘍の増殖を阻害しなかったし、またラパチニブ単独では、対照と比較していくらかはあったが、有意の腫瘍増殖阻害をもたらさなかった(p=0.16)。しかしながら、ラパチニブのU1−59との併用は、腫瘍増殖の有意な阻害を来たした(p<0.02対対照又はp<0.05対ラパチニブ)。
これらの結果は、U1−59及びラパチニブの併用は、インビボでのHCC−1569腫瘍増殖の相乗的阻止という結果をもたらすことを示す。この結果は、U1−59又はラ
パチニブ単独では応答しない可能性のある腫瘍型でさえも、両者の併用で非常に効果的に処置できることを示すので、この結果は特に興味深く、励みになる。
パチニブ単独では応答しない可能性のある腫瘍型でさえも、両者の併用で非常に効果的に処置できることを示すので、この結果は特に興味深く、励みになる。
実施例31 診断用薬としての抗HER−3抗体の使用
抗HER−3mAbは、悪性腫瘍疾患の診断に使用できる。HER−3は、正常な組織と比べて極めて異なった様式で腫瘍細胞上に発現しており、従って、HER−3の発現分析は、固形腫瘍の一次診断、固形腫瘍の病期診断及び悪性度分類、増殖性疾患及び腫瘍形成の予後兆候の判定基準の評価並びにHER−3陽性腫瘍を有する患者におけるリスク管理を補助する。
抗HER−3mAbは、悪性腫瘍疾患の診断に使用できる。HER−3は、正常な組織と比べて極めて異なった様式で腫瘍細胞上に発現しており、従って、HER−3の発現分析は、固形腫瘍の一次診断、固形腫瘍の病期診断及び悪性度分類、増殖性疾患及び腫瘍形成の予後兆候の判定基準の評価並びにHER−3陽性腫瘍を有する患者におけるリスク管理を補助する。
A.試料中でのHER−3抗原の検出
試料中のHER−3抗原検出用酵素結合免疫吸着法(ELISA)が開発されている。本アッセイでは、96ウェルミクロタイタ−プレ−ト又は384ウェルマイクロタイタ−プレ−トなどのマイクロタイタ−プレ−トのウェルに、HER−3抗原に対して向けられた第一の完全なヒトモノクロ−ナル抗体を数時間吸着させる。固定化された抗体は、検査試料中に存在し得るHER−3抗原の何れかに対する捕捉抗体としての役割を果たす。ウェルを濯ぎ、ミルクタンパク質又はアルブミンなどのブロッキング剤で処理して、分析物の非特異的吸着を防ぐ。
試料中のHER−3抗原検出用酵素結合免疫吸着法(ELISA)が開発されている。本アッセイでは、96ウェルミクロタイタ−プレ−ト又は384ウェルマイクロタイタ−プレ−トなどのマイクロタイタ−プレ−トのウェルに、HER−3抗原に対して向けられた第一の完全なヒトモノクロ−ナル抗体を数時間吸着させる。固定化された抗体は、検査試料中に存在し得るHER−3抗原の何れかに対する捕捉抗体としての役割を果たす。ウェルを濯ぎ、ミルクタンパク質又はアルブミンなどのブロッキング剤で処理して、分析物の非特異的吸着を防ぐ。
続いて、HER−3抗原を含有すると疑われる検査試料で、又はHER−3抗原の標準量を含有する溶液でウェルを処理する。例えば、このような試料は、病状の診断に役立つと考えられる循環HER−3抗原のレベルを有すると疑われる被験者から得られる血清試料である。検査試料又は標準物質を濯いだ後、ビオチンとの結合で標識されている第二の完全なヒトモノクロ−ナル抗HER−3抗体でウェルを処理する。標識された抗HER−3抗体は、検出抗体としての役割を果たす。過剰な第二の抗体を濯いで除去した後、アビジンが結合した西洋ワサビペルオキシダ−ゼ(HRP)及び適した発色基質でウェルを処理する。検査試料中のHER−3抗原の濃度は、標準試料から作成された標準曲線との比較によって決定される。
B.免疫組織化学的検査(IHC)でのHER3抗原の検出
IHCによる組織切片中のHER3抗原を測定するために、まず、パラフィンで包埋された組織を、2回、5分間、キシレン中でパラフィンを除去し、次いで、100%エタノ−ルで3分間、2回、95%エタノ−ルで1分間、水和し、蒸留水中で濯いだ。エピト−プのアンマスキング、酵素消化又はサポニンによって、ホルマリン固定及びパラフィン包埋によって遮蔽された抗原エピト−プを露出させる。エピト−プのアンマスキングのために、例えば、2NHCl溶液(pH1.0)のようなエピト−プ回収溶液中で、20〜40分間にわたって、蒸し器、水槽又は電子レンジ中でパラフィン部分を加熱する。酵素消化の場合は、プロテイナ−ゼK、トリプシン、プロナ−ゼ、ペプシンなどの異なる酵素溶液中、37℃で10〜30分間、組織切片をインキュベ−トする。
IHCによる組織切片中のHER3抗原を測定するために、まず、パラフィンで包埋された組織を、2回、5分間、キシレン中でパラフィンを除去し、次いで、100%エタノ−ルで3分間、2回、95%エタノ−ルで1分間、水和し、蒸留水中で濯いだ。エピト−プのアンマスキング、酵素消化又はサポニンによって、ホルマリン固定及びパラフィン包埋によって遮蔽された抗原エピト−プを露出させる。エピト−プのアンマスキングのために、例えば、2NHCl溶液(pH1.0)のようなエピト−プ回収溶液中で、20〜40分間にわたって、蒸し器、水槽又は電子レンジ中でパラフィン部分を加熱する。酵素消化の場合は、プロテイナ−ゼK、トリプシン、プロナ−ゼ、ペプシンなどの異なる酵素溶液中、37℃で10〜30分間、組織切片をインキュベ−トする。
エピト−プ回収溶液又は過剰な酵素を洗い流した後、ブロッキング緩衝液で組織切片を処理して、非特異的相互作用を阻止する。室温で1時間、又は一晩、希釈緩衝液中、適切な希釈で一次抗体をインキュベ−トする。過剰の一次抗体を洗い流し、室温で10分間、ペルオキシダ−ゼブロッキング溶液中で切片をインキュベ−トする。別の洗浄工程後、酵素に対する足場としての役割を果たし得る基で標識された二次抗体とともに組織切片をインキュベ−トする。従って、模範例は、ストレプトアビジンが結合した西洋ワサビペルオキシダ−ゼによって認識されるビオチンで標識された二次抗体である。抗体/酵素複合体の検出は、適した発色基質とともにインキュベ−トすることによって達成される。
C.患者の血清中のHER−3抗原濃度の測定
ヒト血清中のHER−3レベルを定量するために、サンドイッチELISAが開発される。サンドイッチELISA中で使用される2つの完全なヒトモノクロ−ナル抗HER−3抗体は、HER−3分子上の異なるドメインを認識し、結合に関して競合しない。例えば、実施例8を参照。以下のようにして、ELISAを行う。2μg/mLの濃度の、コ−ティング緩衝液(0.1MNaHCO3、pH9.6)中の捕捉抗HER−3抗体50μLを、ELISAプレ−ト(Fisher)上に被覆した。4℃で一晩インキュベ−トした後、ブロッキング緩衝液200μL(PBS中、0.5%BSA、0.1%Tween20、0.01%チメロサ−ル)で、25℃で1時間、プレ−トを処理する。PBS(洗浄緩衝液、WB)中の0.05%Tween20を用いて、プレ−トを洗浄した(3回)。50%ヒト血清を含有するブロッキング緩衝液中で正常な血清又は患者の血清(Clinomics, Bioreclaimation)を希釈する。4℃で一晩、血清試料とともにプレ−トをインキュベ−トし、洗浄緩衝液で洗浄し、次いで、25℃で1時間、ビオチン化された検出抗HER−3抗体100μL/ウェルとともにインキュベ−トする。洗浄後、HRP−ストレプトアビジンとともにプレ−トを15分間インキュベ−トし、前述のように洗浄し、次いで、発色させるために、H2O2中のo−フェニレンジアミン(Sigma発色溶液)100μL/ウェルで処理する。H2SO4(2M)の50μL/ウェルで反応を停止させ、492nmでELISAプレ−トリ−ダ−を用いて分析する。4パラメ−タ−曲線フィッティングプログラムを用いて、精製されたHER−3抗原の希釈と比較することによって、血清試料中のHER−3抗原の濃度を計算する。
ヒト血清中のHER−3レベルを定量するために、サンドイッチELISAが開発される。サンドイッチELISA中で使用される2つの完全なヒトモノクロ−ナル抗HER−3抗体は、HER−3分子上の異なるドメインを認識し、結合に関して競合しない。例えば、実施例8を参照。以下のようにして、ELISAを行う。2μg/mLの濃度の、コ−ティング緩衝液(0.1MNaHCO3、pH9.6)中の捕捉抗HER−3抗体50μLを、ELISAプレ−ト(Fisher)上に被覆した。4℃で一晩インキュベ−トした後、ブロッキング緩衝液200μL(PBS中、0.5%BSA、0.1%Tween20、0.01%チメロサ−ル)で、25℃で1時間、プレ−トを処理する。PBS(洗浄緩衝液、WB)中の0.05%Tween20を用いて、プレ−トを洗浄した(3回)。50%ヒト血清を含有するブロッキング緩衝液中で正常な血清又は患者の血清(Clinomics, Bioreclaimation)を希釈する。4℃で一晩、血清試料とともにプレ−トをインキュベ−トし、洗浄緩衝液で洗浄し、次いで、25℃で1時間、ビオチン化された検出抗HER−3抗体100μL/ウェルとともにインキュベ−トする。洗浄後、HRP−ストレプトアビジンとともにプレ−トを15分間インキュベ−トし、前述のように洗浄し、次いで、発色させるために、H2O2中のo−フェニレンジアミン(Sigma発色溶液)100μL/ウェルで処理する。H2SO4(2M)の50μL/ウェルで反応を停止させ、492nmでELISAプレ−トリ−ダ−を用いて分析する。4パラメ−タ−曲線フィッティングプログラムを用いて、精製されたHER−3抗原の希釈と比較することによって、血清試料中のHER−3抗原の濃度を計算する。
患者中の癌の病期診断
項目A、B及びCでの記載及び論じた結果に基づき、HER−3抗原の発現レベルに基づいて、被験者での癌の病期診断をすることが可能である。所定のタイプの癌に対し、疾病の進行における様々な段階にあるとして、及び/又は癌の治療処置における様々な点にあるとして診断された被験者から血液試料を採取する。血液試料中に存在するHER−3抗原の濃度は、存在する抗原の量を特異的に測定する方法を用いて決定される。このような方法には、項目A及びBに記載されている方法などのELISA法が含まれる。進行又は治療の各段階に対して統計学的に有意な結果を与える試料の集団を用いて、各段階に関して特徴的であると考え得るHER−3抗原の濃度範囲が示される。
項目A、B及びCでの記載及び論じた結果に基づき、HER−3抗原の発現レベルに基づいて、被験者での癌の病期診断をすることが可能である。所定のタイプの癌に対し、疾病の進行における様々な段階にあるとして、及び/又は癌の治療処置における様々な点にあるとして診断された被験者から血液試料を採取する。血液試料中に存在するHER−3抗原の濃度は、存在する抗原の量を特異的に測定する方法を用いて決定される。このような方法には、項目A及びBに記載されている方法などのELISA法が含まれる。進行又は治療の各段階に対して統計学的に有意な結果を与える試料の集団を用いて、各段階に関して特徴的であると考え得るHER−3抗原の濃度範囲が示される。
検査対象の被験者での癌の進行の段階を決定し、また療法の経過への被験者の応答を特徴付けるために、血液試料を、被験者から採取し、試料中に存在するHER−3抗原の濃度を測定する。このようにして得られた濃度を使用して、値が属する濃度範囲を同定する。このようにして同定された範囲は、診断された被験者の様々な集団において同定された進行の段階又は療法の段階と相関し、これにより、検査対象の被験者での病期を提供する。
ここに記載した抗HER−3抗体は、例えば、HER−3発現のような多数の因子に基づくある種の過剰増殖性疾患又はHER−3関連疾患の治療のために使用される。乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、悪性黒色腫、及びHER−3を発現又は過剰発現する他の癌などの腫瘍型は、ここに記載された併用療法で処置される適応症の例であるが、適応症は、前記のリストに記載されているものに限定されない。さらに、以下の患者群は、ここに記載した療法から利益を得る可能性がある。
・抗HER−2mAbを用いる治療に適格でない患者
・抗HER−1mAb又は小分子抗EGF−R阻害薬に対して耐性を有する患者
・エルロチニブ又はゲフィチニブに対して耐性を示す非小細胞肺癌(NSCLC)を有する患者
・抗HER−2mAbを用いる治療に適格でない患者
・抗HER−1mAb又は小分子抗EGF−R阻害薬に対して耐性を有する患者
・エルロチニブ又はゲフィチニブに対して耐性を示す非小細胞肺癌(NSCLC)を有する患者
抗HER−3抗体は、1つ若しくはそれ以上のさらなる薬剤と組み合わせて、いわゆる
「併用療法」において使用される。このような併用療法は、前記した薬剤を含むが、これに限定されるものではない。抗HER−3抗体及び他の薬剤との併用療法は、患者の生存を延長し、腫瘍進行までの時間を増加させ、又は患者の生活の質を向上させ得る。プロトコ−ル及び投与の設計は、治療効果並びに標準的治療(例えば、化学療法又は放射線療法など)の通常の用量を低下させる能力に対処する。
「併用療法」において使用される。このような併用療法は、前記した薬剤を含むが、これに限定されるものではない。抗HER−3抗体及び他の薬剤との併用療法は、患者の生存を延長し、腫瘍進行までの時間を増加させ、又は患者の生活の質を向上させ得る。プロトコ−ル及び投与の設計は、治療効果並びに標準的治療(例えば、化学療法又は放射線療法など)の通常の用量を低下させる能力に対処する。
抗HER−3抗体を用いたヒトの治療
腫瘍を有するヒト患者における抗HER−3抗体治療のインビボでの効果を決定するために、抗HER−3抗体の有効量を、ある時間にわたって、このようなヒト患者に注射する。治療の間、周期的にヒト患者はモニタ−され、腫瘍が進行するかどうか、特に、腫瘍が増殖及び転移するかどうかを決定する。
腫瘍を有するヒト患者における抗HER−3抗体治療のインビボでの効果を決定するために、抗HER−3抗体の有効量を、ある時間にわたって、このようなヒト患者に注射する。治療の間、周期的にヒト患者はモニタ−され、腫瘍が進行するかどうか、特に、腫瘍が増殖及び転移するかどうかを決定する。
本発明の抗HER−3抗体で治療された腫瘍患者は、現在の標準治療法で治療した腫瘍患者における腫瘍増殖及び転移のレベルと比べて、より低いレベルの腫瘍増殖及び/又は転移を有する。
抗HER−3抗体抱合体を用いた治療
抗HER−3抗体抱合体のインビボでの効果を決定するために、抗HER−3抗体抱合体の有効量を、一定の期間にわたって、腫瘍の兆候を示すヒト患者又は動物に注射する。例えば、投与される本発明の抗HER−3抗体抱合体は、DM1−抗HER−3抗体抱合体、アウリスタチン−抗HER−3抗体抱合体又は放射性同位体−抗HER−3抗体抱合体である。治療の間、周期的に、ヒト患者又は動物はモニタ−され、腫瘍が進行するかどうか、特に、腫瘍が増殖及び転移するかどうかを決定する。
抗HER−3抗体抱合体のインビボでの効果を決定するために、抗HER−3抗体抱合体の有効量を、一定の期間にわたって、腫瘍の兆候を示すヒト患者又は動物に注射する。例えば、投与される本発明の抗HER−3抗体抱合体は、DM1−抗HER−3抗体抱合体、アウリスタチン−抗HER−3抗体抱合体又は放射性同位体−抗HER−3抗体抱合体である。治療の間、周期的に、ヒト患者又は動物はモニタ−され、腫瘍が進行するかどうか、特に、腫瘍が増殖及び転移するかどうかを決定する。
腫瘍の兆候を示し、例えば、DM1−抗HER−3抗体抱合体又は放射線同位体−抗HER−3抗体抱合体を用いる治療を受けているヒト患者又は動物は、腫瘍の兆候を示し、代わりの治療を受けている対照患者又は動物と比べて、より低いレベルの腫瘍増殖及び転移を有する。動物で使用され得る対照DM1−抗体には、本発明の抗HER−3抗体と同じイソタイプの抗体であるが、より具体的には、HER−3腫瘍抗原への結合能を有しない抗体に連結したDM1を含む抱合体が含まれる。動物検査で使用され得る対照放射性同位体−抗体には、本発明の抗HER−3抗体と同じイソタイプの抗体であるが、より具体的には、HER−3腫瘍抗原への結合能を有しない抗体に連結された放射性同位体を含む抱合体が含まれる。注意:対照抱合体は、ヒトには投与されない。
実施例33 前臨床薬物動態、薬力学的及び有効性デ−タに基づく抗HER−3mABのヒト用量及び治療計画の最初の確認
前臨床薬物動態(PK)、BxPC3異種移植片マウスの抗腫瘍有効性及び薬力学的(PD)デ−タを使用して客観的反応に対する最小有効用量レジメンを予想するために前臨床モデリングを使用する研究を行った。
前臨床薬物動態(PK)、BxPC3異種移植片マウスの抗腫瘍有効性及び薬力学的(PD)デ−タを使用して客観的反応に対する最小有効用量レジメンを予想するために前臨床モデリングを使用する研究を行った。
〜200mm3の樹立BxPC3膵臓異種移植片を有するマウスを1週間に2回25、100、200、500μg/マウスのU1−59で処置した。BxPC3異種移植片腫瘍でのpHERの阻害をウエスタンブロット法で分析した。PK/PD/有効性モデル(Simeoni et al. (2004) Cancer Res. 64:1094−1101に基づく)を使用してさらなる試験のための用量及び治療計画を、将来を見越して選択した。PK/PD/有効性モデルを確認するために、BxPC3膵臓腫瘍を有するマウスを隔週に400μg/マウス並びに隔週、毎週及び週に2回200μg/マウスで処置した。体重(BW)に基づく種間スケ−リングを使用して、マウス、ラット及びサルで得られた血清濃度に基づくヒトでのU1−59PKパラメ−タ−を予測した。医薬濃度、動物でのpHER−3の阻害、及び種間PKスケ−リングの間の関係を使用して、
ファ−スト・イン・ヒト研究(first in human study)のための最小有効用量を選択した。
ファ−スト・イン・ヒト研究(first in human study)のための最小有効用量を選択した。
BxPC3異種移植片のU1−59処置は、用量及び治療計画に依存する様式で腫瘍増殖並びにpHER−3レベルを統計学的に有意に抑制する結果となった(p<0.05)。隔週に400μg/マウス並びに隔週、毎週及び週に2回200μg/マウスのU1−59を用いた処置は、IgG対照で処置したグル−プに対し、それぞれ50%、33%、74%及び70%の腫瘍増殖の阻害(p<0.05)並びにpHER−3の30%、58%、23%及び20%のpHER−3の阻害(定量的ウエスタンブロット)という結果となった。それぞれの用量グル−プに対する剖検でのU1−59の血清濃度は、それぞれ2.07(0.97)、0.45(0.21)、3.08(0.82)及び34.9(9.1)μg/mLの(平均(SD))であった。90%の最大pHER−3阻害(IC90)を達成するのに必要な推定トラフ濃度は、〜3μg/mLであると推定された。開発したPK/PD/有効性モデルは平均腫瘍容積を予測した(R2=0.925)。ヒトにおけるクリアランス(CL)及び投与直後における分布容積(Vd)は、11mL/日/kg及び28mL/kgであると推定された。シミュレ−トしたヒトPKプロファイルの比較は、線形性PKを示すはずである>3mg/kgの隔週投与は、2週間の投薬間隔の間に>90%以上のpHER−3阻害を生じる可能性を示唆した。
BxPC3膵臓異種移植片モデルでの抗腫瘍有効性はU1−59の血清濃度の増加及びpHER−3レベルの減少と関連があり、PK/PD/有効性の関係の発展を可能にした。この関係は、ファ−スト・イン・ヒト(FIH)研究で調査するためのU1−59に対する投与量及び治療計画の決定に使用された。
実施例34 再活性化研究
A549細胞をHam’sF−12培地(Gibco)中に蒔いた。全ての培地は、10%FBS(Hyclone、Logan,UT)及び1XL−グルタミン(Gibco)で補充されていた。細胞を一昼夜血清飢餓状態にした。培地を新鮮な無血清培地に変え、50μg/mlのU1−59又は5μMのゲフィチニブ単独、又はU1−59とゲフィチニブを併用して37℃で1又は24時間、細胞を処置した。それぞれの処置時点の後、細胞を冷PBSで洗浄し、200μMフェニルメタンスルフォニルフルオライド(PMSF)(Fluka Biochemica)、200μM Haltプロテア−ゼインヒビタ−カクテルキット(protease inhibitor coktail kit)(Pierce Biotechnology)及び200μMオルトバナジン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich, St.Louis, MO)を含有するRIPA緩衝液(20mM Tris−HCl pH7.5、1%Igepal、1%デオキシコ−ル酸ナトリウム、150mM NaCl,0.1% SDS、1% Triton
X−100)を使用して溶解させた。溶解物は、QIAシュレッダ−カラム(Qiagen)を通過させ、通過画分は、分光光度計(Beckman Coulter, Fullerton, CA)を使用して定量化した。ウェエ当たり50μgのタンパク質は、製造業者のプロトコルに従い、ELISA Duoset(R&D systems)を使用し、pHERについて繰り返し分析した。結果を図20に示す。
A549細胞をHam’sF−12培地(Gibco)中に蒔いた。全ての培地は、10%FBS(Hyclone、Logan,UT)及び1XL−グルタミン(Gibco)で補充されていた。細胞を一昼夜血清飢餓状態にした。培地を新鮮な無血清培地に変え、50μg/mlのU1−59又は5μMのゲフィチニブ単独、又はU1−59とゲフィチニブを併用して37℃で1又は24時間、細胞を処置した。それぞれの処置時点の後、細胞を冷PBSで洗浄し、200μMフェニルメタンスルフォニルフルオライド(PMSF)(Fluka Biochemica)、200μM Haltプロテア−ゼインヒビタ−カクテルキット(protease inhibitor coktail kit)(Pierce Biotechnology)及び200μMオルトバナジン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich, St.Louis, MO)を含有するRIPA緩衝液(20mM Tris−HCl pH7.5、1%Igepal、1%デオキシコ−ル酸ナトリウム、150mM NaCl,0.1% SDS、1% Triton
X−100)を使用して溶解させた。溶解物は、QIAシュレッダ−カラム(Qiagen)を通過させ、通過画分は、分光光度計(Beckman Coulter, Fullerton, CA)を使用して定量化した。ウェエ当たり50μgのタンパク質は、製造業者のプロトコルに従い、ELISA Duoset(R&D systems)を使用し、pHERについて繰り返し分析した。結果を図20に示す。
他の実施態様
本発明は、その詳細な記載と一体となって記載されているが、上記記載は、添付したクレ−ムの範囲によって定義される本発明の範囲を説明するものであり、限定するものではないことは理解されるべきである。他の態様、利点及び変更は以下のクレ−ムの範囲内にある。
本発明は、その詳細な記載と一体となって記載されているが、上記記載は、添付したクレ−ムの範囲によって定義される本発明の範囲を説明するものであり、限定するものではないことは理解されるべきである。他の態様、利点及び変更は以下のクレ−ムの範囲内にある。
Claims (25)
- 第1の薬剤と第2の薬剤を対象に投与するための、対象におけるHER−3と関連した疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、第1の薬剤が、HER−3に結合する抗体であり、かつ、前記第2の薬剤が、ペルツズマブ、トラスツズマブ、及びラパチニブ、及びT−DM1からなる群から選択され、
ここで、HER−3と関連した疾患が過剰増殖性疾患である、医薬組成物。 - 第1の薬剤と第2の薬剤を対象に投与するための、対象におけるHER−3と関連した疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、第1の薬剤が、配列番号256の配列を有するCDRH1、配列番号282の配列を有するCDRH2、及び配列番号315の配列を有するCDRH3を含む重鎖アミノ酸配列;並びに、配列番号340の配列を有するCDRL1、配列番号344の配列を有するCDRL2、及び配列番号387の配列を有するCDRL3を含む軽鎖アミノ酸配列を有するHER−3に結合する抗体であり、かつ、前記第2の薬剤が、エルロチニブ、パニツムマブ、及びネラチニブからなる群から選択され、
ここで、HER−3と関連した疾患が過剰増殖性疾患である、医薬組成物。 - 前記抗体が、配列番号70の重鎖アミノ酸配列および配列番号72の軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、請求項2記載の医薬組成物。
- 前記抗体がHER−3の細胞外ドメインに向けられたものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がHER−3へ結合することによりHER−3介在シグナル伝達を減少させることができる、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記抗体がHER−3へ結合することによりHER−3リン酸化を減少させることができる、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記抗体がHER−3へ結合することにより細胞増殖を減少させることができる、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記抗体がHER−3へ結合することにより細胞移動を減少させることができる、請求項1〜7のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記抗体がHER−3へ結合することによりHER−3のダウンレギュレ−ションを増加させることができる、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記抗体が組換え抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、またはその抗体フラグメントである、請求項1〜9のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記抗体フラグメントがFabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、ダイアボディ、または一本鎖抗体分子である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がIgG1−、IgG2−、IgG3−またはIgG4−タイプのものである、請求項1〜10のいずれか一項記載の記載の医薬組成物。
- 前記抗体がエフェクタ−グル−プに結合されている、請求項1〜12のいずれか1項に
記載の医薬組成物。 - 前記エフェクタ−グル−プが放射性同位元素もしくは放射性核種、毒素、または治療薬もしくは化学療法薬グル−プである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記治療薬もしくは化学療法薬グル−プがカリケアマイシン、アウリスタチン−PE、ゲルダナマイシン、メイタンシンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 更に、さらなる治療薬および/または放射線療法と組み合わされるための、請求項1〜15のいずれか一項記載の医薬組成物。
- さらなる治療薬が抗腫瘍薬である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 抗腫瘍薬が抗腫瘍抗体または化学療法薬である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 化学療法薬がカペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、ゲムシタビン、およびカルボプラチンからなる群より選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 第1の薬剤および第2の薬剤が静脈内、皮下、筋肉内または経口投与により投与される形態である、請求項1〜19のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記過剰増殖性疾患が乳癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、腎癌、肺癌、膵臓癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌からなる群より選択される、請求項1〜20のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 第1の薬剤を1〜20mg/kg体重の用量で6週間毎に少なくとも1回投与するための、請求項1〜21のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 第2の薬剤を1〜20mg/kg体重の用量で6週間毎に少なくとも1回投与するための、請求項1〜22のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 過剰増殖性疾患を有する対象を選択するための予測マ−カ−が解析された対象に投与するための、請求項1〜23のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 投与後に、治療結果がモニタリングされるための、請求項1〜24のいずれか一項記載の医薬組成物。
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