JP2021530430A - 抗pd―l1抗体およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
ある実施形態において、上記LCDR1は、SEQ ID NO: 54-58の群から選ばれるアミノ酸配列を有する。ある実施形態において、上記抗体軽鎖またはその断片は、SEQ ID NO: 59で表されるアミノ酸配列X1NSX2RPSを有するLCDR2を含有し、ここで、X1が、GまたはEであり、X2が、NまたはIであり、且つ、ここで、上記LCDR2が抗体Kabatの番号付けインデックスによって規定される。ある実施形態において、上記LCDR2は、SEQ ID NO: 60-61の群から選ばれるアミノ酸配列を有する。ある実施形態において、上記抗体軽鎖またはその断片は、SEQ ID NO: 62で表されるアミノ酸配列QSYDSSLSGX1Vを有するLCDR3を含有し、ここで、X1が、SまたはTであり、且つ、ここで、上記LCDR3が抗体Kabatの番号付けインデックスによって規定される。
1つの局面において、本発明は、3×10-9M以下(例えば、上記KDの値が、約3×10-9Mよりも高くなく、約2×10-9Mよりも高くなく、約1×10-9Mよりも高くなく、約9×10-10Mよりも高くなく、約8×10-10Mよりも高くなく、約7×10-10Mよりも高くなく、約6×10-10Mよりも高くなく、約5×10-10Mよりも高くなく、約4×10-10Mよりも高くなく、約3×10-10Mよりも高くなく、約2×10-10Mよりも高くなく、1×10-10Mよりも高くなく、約9×10-11Mよりも高くなく、約8×10-11Mよりも高くなく、約7×10-11Mよりも高くなく、約6×10-11Mよりも高くなく、約1×10-11Mよりも高くなくまたはそれらの以下)のKD値でPD-L1タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合断片もしくは変異体を提供する。例えば、上記の抗体、その抗原結合断片または変異体は、8×10-11M以下のKD値でPD-L1タンパク質に結合することができる。
例えば、本発明に記載の二重特異性抗体の第二標的指向部分において、LCDR1のアミノ酸配列がSEQ ID NO: 80またはその変異体を有してよく、LCDR2のアミノ酸配列がSEQ ID NO:81またはその変異体を有してよく、LCDR3のアミノ酸配列がSEQ ID NO:82またはその変異体を有してよく、且つ、HCDR1のアミノ酸配列がSEQ ID NO:77またはその変異体を有してよく、HCDR2のアミノ酸配列がSEQ ID NO:78またはその変異体を有してよく、HCDR3のアミノ酸配列がSEQ ID NO:79またはその変異体を有してよい。ある実施形態において、本発明に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体は、軽鎖可変領域のアミノ酸配列がSEQ ID NO:20またはその変異体を有してよく、且つ、重鎖可変領域のアミノ酸配列がSEQ ID NO:18およびSEQ ID NO:25の群またはその変異体から選ばれてよい。ある実施形態において、本発明に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体は、アミノ酸配列がSEQ ID NO: 23で表される軽鎖、および、アミノ酸配列がSEQ ID NO: 21またはSEQ ID NO: 27で表される重鎖を有してよい。
核酸、ベクター、宿主細胞および調製方法
別の1つの局面において、本発明は、上記抗体、その抗原結合断片もしくは変異体、または上記二重特異性抗体、上記の核酸分子、上記のベクターおよび/または上記の宿主細胞、および任意選択で薬学的に許容可能なアジュバントを含有可能な医薬品組成物を提供する。
1.3×10-9Mまたはより低いKD値でPD-L1タンパク質に結合する、抗体、その抗原結合断片または変異体。
1)上記抗体または上記その抗原結合断片中で1個または複数のアミノ酸が置換、欠失または付加されたタンパク質またはポリペプチド、および
2)上記抗体または上記その抗原結合断片と90%以上の配列相同性を有するタンパク質またはポリペプチド
の群から選ばれる。
1)上記抗体または上記その抗原結合断片中で1個または複数のアミノ酸が置換、欠失または付加されたタンパク質またはポリペプチド、および
2)上記抗体または上記その抗原結合断片と90%以上の配列相同性を有するタンパク質またはポリペプチド
の群から選ばれる。
上記PD-L1タンパク質に結合する抗体の重鎖可変領域が、上記CD137タンパク質に結合する抗体の軽鎖可変領域のN末端に位置し、且つ上記CD137タンパク質に結合する抗体の軽鎖可変領域が、上記CD137タンパク質に結合する抗体の重鎖可変領域のN末端に位置する。
以下の実施例は、どんな理論にもよらず、本発明の要件、方法やシステムの作用形態を釈明することに過ぎなく、本願発明の範囲を制限するものではない。
実施例1ファージ抗体ライブラリーによる抗PD-L1 抗体のスクリーニング
ヒトPD-L1-Fcタンパク質(上海原能細胞メディカルテクノロジー有限会社)を抗原とし、ファージ天然ヒト抗体ライブラリー(上海原能細胞メディカルテクノロジー有限会社)の選別を行った。20 μg/ml(第1、2ラウンド)または 10 μg/ml(第3、4ラウンド)PD-L1タンパク質含有CBS緩衝液で、4℃で酵素結合免疫チューブを一晩被覆した。そして、該管を、PBS緩衝液で洗浄して、その中に、10%脱脂粉乳を加えて免疫チューブをブロックし、また、ブロックされたphageを1 ml入れて、室温(20±5℃)で1時間インキュベートした。PBSTで十分に洗浄後、pH2.2のGly-HCl緩衝液を800μl入れて溶離させた直後に、pH8.0のTris-HCl緩衝液を400μl入れて中和した。そして、20mlの対数増殖期にある0.8ぐらいのOD値のE. coli SS320に入れて均一に混合後、37℃で1時間静置した。菌液を500μl取り出し、ファージ力価測定およびグリセリン菌体保存を行い、残りの菌液によってプレートを塗布して、37℃で一晩培養した。翌日、プレートにおける細菌を、菌液のOD値が0.2になるように、80mlの2YT-Amp培地に比例して導入した。数時間培養後、OD値が0.8になると、helper phageを160μl入れて均一に混合し、37℃で1時間静置した。そして、IPTG、Kan抗生物質を加え、250rpmで、30℃で振盪しながら一晩培養した。その後、上澄液を採取して、PEG/NaCl溶液でファージを沈殿させ、1.5mlのPBS緩衝液に再懸濁させ、エンリッチメント・スクリーニングを行った。
ファージ抗体1B10のVHにPCR増幅を行い、PCR産物を組換えによってAgeIおよびSalIにより両酵素消化されたpCMV-IgG1NDLベクターにクローンするように、プライマーを設計し、ファージ抗体1B10のVLにPCR増幅を行い、PCR産物を組換えによってAgeIおよびBsiWIにより両酵素消化されたpCMV-λベクターにクローンするように、プライマーを設計した。シーケンシングが正しくなると、重/軽鎖発現ベクターを293F細胞に同時形質移入して瞬時に発現させ、ProteinAカラムで精製することによって、ファージ抗体1B10の完全長IgG1,λ抗体を得て、この抗PD-L1完全ヒト化抗体をYN-002と命名した。
抗体YN-002重鎖免疫グロブリン配列を、既知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と整列し、抗体YN-002重鎖によるヒト生殖系列IGHV1-69*09由来のVHセグメント、ヒト生殖系列IGHD5-18*01由来のDセグメントおよびヒト生殖系列IGHJ4*02由来のJHセグメントの利用を確認した。
分子間相互作用分析装置(Octet RED384、Pall ForteBio会社から入手)を使って、抗体YN-002および抗体YN-003による組換えヒト、カニクイザル、マウス、犬PD-L1タンパク質の結合親和力を測定した。ビオチン(EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin,Pierce,21327)で、組換えヒト PD-L1-Fc、組換えカニクイザル PD-L1-Fc(90251-C02H、北京義翹神州バイオテクノロジー有限会社から購入)、組換えマウスPD-L1-Fc(M5251、北京百普賽斯バイオテクノロジー有限会社から購入)、組換え犬PD-L1-Fc(70110-D02H、北京義翹神州バイオテクノロジー有限会社から購入)のタンパク質を標識した。バイオレイヤー干渉(BLI)技術によって、分子間相互作用分析装置(Octet RED384、Pall ForteBio会社)を利用して、0.1% BSAおよび0.02% Tween20含有PBS緩衝液で、抗原抗体結合速度論解析を行った。50nMの濃度のbiotin結合を介した抗原タンパク質を利用してSAセンサー(Pall ForteBio会社)に固定して、1500rpmで10分間結合し、そして、倍数希釈された抗体溶液に1500rpmで10分間結合し、最後、1500rpmで10分間解離した。得られた結果に対して、Octet Data Analysis 9.0ソフトウェア(Pall ForteBio会社)によるデータ解析を行い、KD値、Kon(1/Ms)値およびKoff(1/s)値が得られた。
ビオチン(EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin、Pierce、21327)でヒトPD-1-Fcタンパク質(北京百普賽斯バイオテクノロジー有限会社、H5257)を標識し、亜飽和濃度のビオチンで標識されたヒトPD-1-Fcを1×106/mlのヒトPD-L1安定発現CHO細胞に加えた直後に、5倍希釈の各抗体を入れて均一に混合後、(4°C、1時間)インキュベートした。細胞洗浄後、Streptavidin R-PE Conjugate(life technology、SA10041)を入れて、(4°C、30分間)インキュベートした。細胞洗浄後、フローサイトメーター(Intellicyt iQue Screener)により蛍光強度を測定した。結果は、図2に示されたように、YN-002およびYN-003が、何れもヒトPD-1とヒトPD-L1発現CHO細胞の結合を効果的に阻害することができることであった。
Octet RED384機器((Pall ForteBio会社)を用いて、抗PD-L1抗体YN-002およびYN-003によるカニクイザルPD-L1-Fc(北京義翹神州バイオテクノロジー有限会社、90251-C02H)とカニクイザルPD-1-Fc(北京義翹神州バイオテクノロジー有限会社、90311-C02H)の結合の遮断能力を評価した。まず、ビオチン(EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin,Pierce,21327)でカニクイザルPD-1-Fcを標識した。バイオレイヤー干渉(BLI)技術によって、fortebio octet RED384機器(PALL)、分子間相互作用分析装置を用いて、PD-L1抗体によるカニクイザルPD-L1とカニクイザルPD-1間の結合阻害速度論解析(抗原、抗体の希釈に、ともに0.1%BSAと0.02%tween20のPBS緩衝液が用いられる)を行った。濃度の100nMのbiotin結合を介した組換えヒトPD-1-Fcを利用してSAセンサーに固定して、1500rpm/minで10min結合し、最終濃度の75nMのカニクイザルPD-L1を3倍希釈抗体溶液と混合し、60分間インキュベートした後、機器に入れて1500rpm/minで10min結合した。最後、1500rpm/minで10分間解離した。得られた結果は、Octet Data Analysis 9.0ソフトウェア(Pall Fortebio会社)でデータ解析を行った。結果は、図3に示されたように、YN-002およびYN-003が、何れもカニクイザルPD-L1-FcとカニクイザルPD-1-Fcの結合を効果的に阻害することができることであった。
ビオチン(EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin、Pierce、21327)で、マウスPD-1-Fc(北京百普賽斯バイオテクノロジー有限会社、M5259)を標識し、亜飽和濃度のビオチンで標識されたマウスPD-1-Fcを、1×106/mlのマウスPD-L1安定発現CHO細胞に加えた直後に、5倍希釈の各抗体を入れて均一に混合後、(4°C、1時間)インキュベートした。細胞洗浄後、Streptavidin R-PE Conjugate(life technology、SA10041)を入れて、(4°C、30分間)インキュベートした。細胞洗浄後、フローサイトメーター(Intellicyt iQue Screener)により、蛍光強度を測定した。結果は、図4に示されたように、YN-002およびYN-003が、何れもマウスPD-1とマウスPD-L1発現CHO細胞の結合を効果的に阻害することができることであった。
0日目に、3×106個MC38マウス結腸直腸癌細胞(上海林渊バイオテクノロジー有限会社)を、6〜8週齢のC57BL/6雌マウスに皮下接種した。3日目に、マウスを、8〜9匹を1群として7群に平均に群分け、各群の担癌マウスにヒト抗体IgG-Fcタンパク質(10 mg/kg、週に2回合計2週)、YN-003抗体(10 mg/kg、週に2回合計2週)、Atezolizumab(10 mg/kg、週に2回合計2週)をそれぞれ腹腔内注射した。各群のマウスの体重および腫瘍の大きさの変化を定期に観察した。実験結果によれば、対照IgG1-Fcに比べて、YN-003とAtezolizumabがともに腫瘍成長を効果的抑制することができ、特に、YN-003の抗癌効果がより目立った(図5)ことが分かった。
CD137タンパク質(北京義翹神州テクノロジー有限会社から購入)を抗原とし、ファージ天然ヒト抗体ライブラリー(上海原能細胞メディカルテクノロジー有限会社)の選別を行った。20μg/ml(第1、2ラウンド)または10μg/ml(第3、4ラウンド)CD137タンパク質含有CBS緩衝液で、4℃で酵素結合免疫チューブを一晩被覆した。そして、該管を、PBS緩衝液で洗浄して、その中に、10%脱脂粉乳を加えて免疫チューブをブロックし、また、ブロックされたphageを1ml入れて、室温(20±5℃)で1時間インキュベートした。PBSTで十分に洗浄後、pH2.2のGly-HCl緩衝液を800 μl入れて溶離させた直後に、pH8.0のTris-HCl緩衝液を400 μl入れて中和した。そして、20 mlの対数増殖期にある0.8ぐらいのOD値のE. coli SS320に入れて均一に混合後、37℃で1時間静置した。500μl菌液を取り出し、ファージ力価測定およびグリセリン菌体保存を行い、残りの菌液によってプレートを塗布して、37℃で一晩培養した。翌日、プレートにおける細菌を、菌液のOD値が0.2になるように、80mlの2YT-Amp培地に比例して導入した。数時間培養後、OD値が0.8になると、helper phageを160 μl入れて均一に混合し、37℃で1時間静置した。そして、IPTG、Kan 抗生物質を加え、250 rpmで、30℃で振盪しながら一晩培養した。その後、上澄液を採取して、PEG/NaCl溶液でファージを沈殿させ、1.5mlのPBS緩衝液中で再懸濁させ、エンリッチメント・スクリーニングを行った。
1 μg/mlのヒトCD137タンパク質で96ウェルELISAプレートを4℃で一晩被覆した。その後、該プレートを、10%脱脂粉乳で非特異的結合部位をブロックして十分に洗浄後、モノクローナルファージ上澄液を取り、96ウェルプレートに入れて、37℃で2時間インキュベートした。十分に洗浄後、1ウェルごとにHRP標識抗M13抗体(27-9421-01、GE healtcareから購入)を加えて、37℃で45分間反応した。十分に洗浄後、1ウェルごとにTMBを加えて発色をさせ、室温(20±5℃)で5〜10分間反応後、1ウェルごとに硫酸を加えて反応を停止させ、マイクロプレートリーダーで450 nmにおける各ウェルのOD値を測定した。
ELISA同定を行うことによって、ヒトCD137に特異的に結合するファージ抗体クローン1A6を1株得て、シーケンシング後、VHおよびVL遺伝子配列を得た。シーケンシング結果から、ファージ抗体1A6のVHをコードするヌクレオチド配列がSEQ ID NO: 17で表され、ファージ抗体1A6のVHのアミノ酸配列がSEQ ID NO: 18で表され、ファージ抗体1A6のVLをコードするヌクレオチド配列がSEQ ID NO: 19で表され、ファージ抗体1A6のVLのアミノ酸配列がSEQ ID NO: 20で表されることを示した。
ファージ抗体1A6のVHにPCR増幅を行い、PCR産物を組換えによってAgeIおよびSalIにより両酵素消化されたpCMV-IgG2ベクターにクローンするように、プライマーを設計し、ファージ抗体1A6のVLにPCR増幅を行い、PCR産物を組換えによってAgeIおよびBsiWIにより両酵素消化されたpCMV-λベクターにクローンするように、プライマーを設計した。シーケンシングが正しくなると、重/軽鎖発現ベクターを293F細胞に同時形質移入して瞬時に発現させ、ProteinAカラムで精製することによって、1A6の完全長IgG2,λ抗体を得て、この抗CD137完全ヒト化完全長抗体をYN-005と命名した。
抗体YN-005重鎖免疫グロブリン配列を、既知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と整列し、抗体YN-005重鎖によるヒト生殖系列IGHV3-23*04由来のVHセグメント、ヒト生殖系列IGHD7-27*01由来のDセグメントおよびヒト生殖系列IGHJ3*02由来のJHセグメントの利用を確認した。
分子間相互作用分析装置(Octet RED384、Pall ForteBio会社から入手)を使って、抗体YN-005およびYN-006による組換えヒトCD137-Hisタンパク質(上海原能細胞メディカルテクノロジー有限会社)の結合親和力を測定した。バイオレイヤー干渉(BLI)技術によって、分子間相互作用分析装置(Octet RED384、Pall ForteBio 会社から入手)を利用して、0.1% BSAおよび0.02% Tween20含有PBS緩衝液で、抗原抗体結合速度論解析を行った。50nMの濃度の抗体を利用して、AHCセンサーに固定して、1500rpmで5分間結合し、また、倍数希釈された組換えヒトCD137-Hisタンパク質抗原溶液(100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.56nM)に1500 rpmで5分間結合し、最後、1500 rpmで10分間解離した。AHCセンサーが、グリシンパルスが再生されることによって再利用可能である。得られた結果に対して、Octet Data Analysis 9.0ソフトウェア(Pall ForteBio 会社)によるデータ解析を行い、KD値、Kon(1/Ms)値およびKoff(1/s)値が得られた。測定されたCD137抗体YN-005とYN-006の結合親和力結果は、表5を参照してよい。
0日目に、1.5×106個MC38マウス結腸直腸癌細胞(上海林渊バイオテクノロジー有限会社)を、6〜8週齢のヒトCD137遺伝子が導入されたC57BL/6雌マウス(B-hTNFRSF9(4-1BB)mice、北京百奥賽図遺伝子バイオテクノロジー有限会社から購入)に皮下接種した。3日目に、マウスを、7匹を1群として3群に平均に群分け、各群の担癌マウスに、ヒト抗体IgG-Fcタンパク質(3 mg/kg、週に2回合計2週)、CD137抗体YN-006抗体(3 mg/kg、週に2回合計2週)、CD137抗体Utomilumab(3 mg/kg、週に2回合計2週)をそれぞれ腹腔内注射した。各群のマウス体重および腫瘍大きさの変化を定期に観察した。実験結果から、対照IgG1-Fcに比べて、YN-006とUtomilumabがともに腫瘍成長を効果的に抑制することができ、注意すべきは、YN-006の抗癌効果が、Utomilumabよりもより目立った(図7に示された)ことを示した。
抗PD-L1抗体YN-003の重鎖遺伝子と抗ヒトCD137抗体YN-006の重/軽鎖遺伝子を利用して、Overlap PCR、部位特異的突然変異などの分子クローン法によって、抗PD-L1/CD137二重特異性抗体YN-007の第一ポリペプチド遺伝子を構築して、組換えによってAgeIおよびBamHIにより両酵素消化されたpCMV-IgG1AEMベクターにクローンし、YN-007の第一ポリペプチド発現ベクターとして構築した。
分子間相互作用分析装置(Octet RED384、Pall ForteBio会社から入手)を使って、抗PD-L1/CD137二重特異性抗体YN-007のそれぞれによる組換えヒトPD-L1-Fcタンパク質と組換えマウスPD-L1-Fcの結合親和力を測定した。ビオチン(EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin,Pierce,21327)で組換えヒトPD-L1-Fcおよび組換えマウスPD-L1-Fcを標識した。バイオレイヤー干渉(BLI)技術によって、分子間相互作用分析装置(Octet RED384、Pall ForteBio会社から入手)を使って、0.1% BSAおよび0.02% Tween20含有PBS緩衝液で、抗原抗体結合速度論解析を行った。50nMの濃度のbiotin結合を介した抗原タンパク質を利用してSAセンサー(Pall ForteBio会社)に固定して、1500rpmで10分間結合し、そして、倍数希釈されたYN-007抗体溶液に1500rpmで10分間結合し、最後、1500rpmで10分間解離した。得られた結果に対して、Octet Data Analysis 9.0ソフトウェア(Pall ForteBio会社)によるデータ解析を行い、KD値、Kon(1/Ms)値およびKoff(1/s)値が得られた。
重複PCRにより、PD-L1抗体YN-003の一本鎖抗体(ScFv)遺伝子を構築して、pDFファージミドベクターにクローンするように、プライマーを設計し、pDF-YN-003 ScFvと記入した。pDF-YN-003 ScFvを鋳型として、重複PCRにより抗体YN-003の六つのCDR領域(CDR領域における一部のアミノ酸残基および/またはCDR領域付近のFR領域における個別のアミノ酸残基を含む)に対して、それぞれランダム化するように、縮重プライマーを設計した(図8に示された)。
抗PD-L1抗体YN-035の重鎖遺伝子と抗ヒトCD137抗体YN-006の重/軽鎖遺伝子を利用して、Overlap PCR、部位特異的突然変異などの分子クローン法によって、抗PD-L1/CD137二重特異性抗体YN-051の第一ポリペプチド遺伝子を構築して、組換えによってAgeIおよびBamHIにより両酵素消化されたpCMV-IgG1AEMベクターにクローンし、YN-051の第一ポリペプチド発現ベクターとして構築した。YN-051の第二ポリペプチド遺伝子は、YN-035の軽鎖遺伝子と同じである。YN-035の第二ポリペプチド発現ベクターは、YN-035の軽鎖発現ベクターになった。
上記精製された抗体YN-003、YN-006、YN-007、YN-035、YN-036、YN-051、YN-052は、それぞれ還元と非還元条件でSDS-PAGEによりその分子量の大きさが測定され、結果は、図21に示されたように、非還元条件(図21aに示された)で、モノクローナル抗体YN-003、YN006、YN-035、YN-036は、ともに分子量大きさが150kDaぐらいである1本のバンドが現れ、二重特異性抗体YN-007、YN-051、YN-052は、ともに分子量大きさが200kDaぐらいである1本のバンドが現れ、還元条件(図21bに示された)で、モノクローナル抗体YN-003、YN006、YN-035、YN-036は、ともに分子量が55kDaおよび25kDaぐらいである2本のバンドが現れ、二重特異性抗体YN-007、YN-051、YN-052は、ともに分子量が75kDaおよび25kDaぐらいである2本のバンドが現れた。
安定に組み込まれたヒトCD137発現NFκBルシフェラーゼレポーター遺伝子の293T細胞を調製した。細胞を取得して洗浄し、6×105個細胞/mLの密度のフェノールレッドフリー完全培地(10%ウシ胎児血清含有、HEPES 緩衝液、非必要なアミノ酸およびL-グルタミンのDMEM培地)中で再懸濁させた。96ウェルプレート(PerkinElmerから入手)を敷き並べ、1ウェルごとに細胞懸濁液を50μl加えた。2.5:1の比率で、架橋抗体(ヤギ抗ヒトIgG Fc)を入れた直後に、それぞれYN-006(10 μg/ml)、YN-035(10 μg/ml)、YN-035+YN-006(10 μg/ml+10μg/ml)、YN-051(10 μg/ml)、YN-003+YN006(10 μg/ml+10μg/ml)、YN-007(10 μg/ml)、および対照抗体IgG Fc(10 μg/ml)を加えて、37℃で5時間インキュベートした。そして、Bright-Glo Luciferase試薬(Promegaから入手)を75μL入れて、マイクロプレートリーダーで(Tecanから入手)ルシフェラーゼ活性を測定した。各抗体処理細胞群と抗体未処理群の細胞蛍光値の比を比較する(図22参照)。結果によると、対照IgG Fcに比べて、YN-006、YN035+YN006、YN003+YN006、YN-007、YN-051が、ともに著しいアゴニスト活性を有するが、抗PD-L1抗体YN-035がアゴニスト活性を有してないことを示した(図22参照)。
0日目に、3×106個マウス結腸直腸癌細胞MC38(上海林渊バイオテクノロジー有限会社)を、6〜8週齢のヒト4-1BB遺伝子導入C57BL/6雌マウス(B-hTNFRSF9(4-1BB) mice、北京百奥賽図遺伝子バイオテクノロジー有限会社から入手)に皮下接種した。6日目に、マウスを、8群に平均に群分け、各群の担癌マウスに、PBS(週に2回合計2週)、対照抗体ヒトIgG-Fcタンパク質(7.5 mg/kg、週に2回合計2週)、CD137抗体YN-006抗体(3 mg/kg、週に2回合計2週)、PD-L1抗体YN-035(7.5 mg/kg、週に2回合計2週)、CD137抗体YN-006抗体(3 mg/kg、週に2回合計2週)+PD-L1抗体YN-035(7.5 mg/kg、週に2回合計2週)、抗PD-L1/CD137二重特異性抗体YN-051(7.5 mg/kg、週に2回合計2週)、抗PD-L1抗体Atezolizumab(7.5 mg/kg、週に2回合計2週)、抗PD-L1抗体Avelumab(7.5 mg/kg、週に2回合計2週)をそれぞれ腹腔内注射した。PBS群マウスの5匹のほか、残りが、6匹を1群として、7群に群分けた。各群のマウス体重および腫瘍大きさの変化を定期に観察した。実験結果は、図23と表12に示された。図23は、PBS群または対照抗体ヒトIgG-Fc群に比べて、YN006、YN035、YN006+YN035、YN051、Atezolizumab、Avelumabがともに著しい抗癌活性を有することを示した。ここで、YN006+YN035およびYN051は、YN006、YN035、Atezolizumab、Avelumabよりも抗癌活性が明らかに強かった。表12は、この動物実験が完了すると、YN051群は、完全に腫瘍退縮したマウスが5匹あり、YN006+YN035群は、完全に腫瘍退縮したマウスがただ1匹あるので、YN051がYN006+YN035よりも治療効果が優れたことを示した。
Claims (72)
- 3×10-9Mまたはより低いKD値でPD-L1タンパク質に結合する、
抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体は、SEQ ID NO: 53で表されるアミノ酸配列TGTX1SX2VGGYX3X4VSを有するLCDR1を含有する抗体軽鎖またはその断片を含み、ここで、X1が、S、RまたはVであり、X2が、D、EまたはSであり、X3が、NまたはRであり、X4が、YまたはEであり、且つ、ここで、前記LCDR1が抗体Kabatの番号付けインデックスによって規定される、
請求項1に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記LCDR1は、SEQ ID NO: 54-58の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項2に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体軽鎖またはその断片は、SEQ ID NO: 59で表されるアミノ酸配列X1NSX2RPSを有するLCDR2を含有し、ここで、X1が、GまたはEであり、X2が、NまたはIであり、且つ、ここで、前記LCDR2が抗体Kabatの番号付けインデックスによって規定される、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記LCDR2は、SEQ ID NO: 60-61の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項4に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体軽鎖またはその断片は、SEQ ID NO: 62で表されるアミノ酸配列QSYDSSLSGX1Vを有するLCDR3を含有し、ここで、X1が、SまたはTであり、且つ、ここで、前記LCDR3が抗体Kabatの番号付けインデックスによって規定される、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体軽鎖またはその断片は、さらに、フレームワーク領域L-FR1、L-FR2、L-FR3、およびL-FR4を含む、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記フレームワーク領域は、ヒト共通フレームワーク配列およびヒト生殖系列配列の群から選ばれる、
請求項7に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記L-FR1は、C末端が前記LCDR1のN末端と直接的または間接的に連結され、SEQ ID NO: 71の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項7〜8のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記L-FR2は、前記LCDR1と前記LCDR2の間にあり、SEQ ID NO: 72の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項7〜9のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記L-FR3は、前記LCDR2と前記LCDR3の間にあり、SEQ ID NO: 73-75の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項7〜10のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記L-FR4は、N末端が前記LCDR3のC末端と直接的または間接的に連結され、SEQ ID NO: 76の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項7〜11のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体軽鎖またはその断片は、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39およびSEQ ID NO: 41の群から選ばれるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域VLを含む、
請求項2〜12のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体軽鎖またはその断片は、さらに、ヒトIgλ定常領域を持つヒト定常領域を含む、
請求項2〜13のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体軽鎖またはその断片は、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 40およびSEQ ID NO: 42の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項2〜14のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体は、SEQ ID NO: 45で表されるアミノ酸配列X1YAISを有するHCDR1を含有する抗体重鎖またはその断片を含み、ここで、X1が、SまたはTであり、且つ、ここで、前記HCDR1が抗体Kabatの番号付けインデックスによって規定される、
請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体重鎖またはその断片は、SEQ ID NO: 48で表されるアミノ酸配列を有するHCDR2を含有し、且つ、ここで、前記HCDR2が抗体Kabatの番号付けインデックスによって規定される、
請求項16に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体重鎖またはその断片は、SEQ ID NO: 49で表されるアミノ酸配列TMX1X2YX3X4GNX5DYを有するHCDR3を含有し、ここで、X1が、D、EまたはGであり、X2が、GまたはEであり、X3が、SまたはGであり、X4が、YまたはFであり、X5が、FまたはYであり、且つ、ここで、前記HCDR3が抗体Kabatの番号付けインデックスによって規定される、
請求項16〜17のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記HCDR3は、SEQ ID NO: 50-52の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項18に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体重鎖またはその断片は、さらに、フレームワーク領域H-FR1、H-FR2、H-FR3、およびH-FR4を含む、
請求項16〜19のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記フレームワーク領域は、ヒト共通フレームワーク配列およびヒト生殖系列配列の群から選ばれる、
請求項20に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記H-FR1は、C末端が前記HCDR1のN末端と直接的または間接的に連結され、SEQ ID NO: 65-67の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項20〜21のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記H-FR2は、前記HCDR1と前記HCDR2の間にあり、SEQ ID NO: 68の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項20〜22のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記H-FR3は、前記HCDR2と前記HCDR3の間にあり、SEQ ID NO: 69の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項20〜23のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記H-FR4は、N末端が前記HCDR3のC末端と直接的または間接的に連結され、SEQ ID NO: 70の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項20〜24のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体重鎖またはその断片は、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO: 35の群から選ばれるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域VHを含む、
請求項16〜25のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体重鎖またはその断片は、さらに、ヒトIgG1定常領域を持つヒト定常領域を含む、
請求項16〜26のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体重鎖またはその断片は、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 32およびSEQ ID NO: 36の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項16〜27のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記PD-L1タンパク質は、ヒトPD-L1タンパク質およびマウスPD-L1タンパク質の群から選ばれる、
請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 5×10-9Mまたはより低いKDでCD137タンパク質に結合する、
抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 3×10-9Mまたはより低いKDでCD137タンパク質に結合する、
請求項30に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 腫瘍を寛解または治療可能である、
請求項30〜31のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記腫瘍は、結腸がんを含む、
請求項32に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体は、抗体軽鎖またはその断片を含む、
請求項30〜33のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記軽鎖またはその断片は、アミノ酸配列が順次にSEQ ID NO: 80-82で表されるLCDR1-3を含有する、
請求項34に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体軽鎖またはその断片は、さらに、フレームワーク領域L-FR1、L-FR2、L-FR3およびL-FR4を含む、
請求項34〜35のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記フレームワーク領域は、ヒト共通フレームワーク配列およびヒト生殖系列配列の群から選ばれる、
請求項36に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記L-FR1は、C末端が前記LCDR1のN末端と直接的または間接的に連結され、SEQ ID NO: 89のアミノ酸配列を有する、
請求項36〜37のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記L-FR2は、前記LCDR1と前記LCDR2の間にあり、SEQ ID NO: 90のアミノ酸配列を有する、
請求項36〜38のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記L-FR3は、前記LCDR2と前記LCDR3の間にあり、SEQ ID NO: 91のアミノ酸配列を有する、
請求項38〜39のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記L-FR4は、N末端が前記LCDR3のC末端と直接的または間接的に連結され、SEQ ID NO: 92でのアミノ酸配列を有する、
請求項38〜40のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体軽鎖またはその断片は、SEQ ID NO: 20のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域VLを含む、
請求項34〜41のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体軽鎖またはその断片は、さらに、ヒトIgλ定常領域を持つヒト定常領域を含む、
請求項34〜42のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体軽鎖またはその断片は、SEQ ID NO: 23のアミノ酸配列を有する、
請求項34〜43のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体は、アミノ酸配列が順次にSEQ ID NO: 77-79で表されるHCDR1-3を含有する抗体重鎖またはその断片を含む、
請求項30〜44のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体重鎖またはその断片は、さらに、フレームワーク領域H-FR1、H-FR2、H-FR3およびH-FR4を含む、
請求項45に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記フレームワーク領域は、ヒト共通フレームワーク配列およびヒト生殖系列配列の群から選ばれる、
請求項46に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記H-FR1は、C末端が前記HCDR1のN末端と直接的または間接的に連結され、SEQ ID NO: 84-85のアミノ酸配列を有する、
請求項46〜47のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記H-FR2は、前記HCDR1と前記HCDR2の間にあり、SEQ ID NO: 86のアミノ酸配列を有する、
請求項46〜48のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記H-FR3は、前記HCDR2と前記HCDR3の間にあり、SEQ ID NO: 87のアミノ酸配列を有する、
請求項46〜49のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記H-FR4は、N末端が前記HCDR3のC末端と直接的または間接的に連結され、SEQ ID NO: 88のアミノ酸配列を有する、
請求項46〜50のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体重鎖またはその断片は、SEQ ID NO: 18およびSEQ ID NO: 25の群から選ばれるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域VHを含む、
請求項46〜51のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体重鎖またはその断片は、さらに、ヒトIgG定常領域を持つヒト定常領域を含む、
請求項45〜52のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記抗体重鎖またはその断片は、SEQ ID NO: 21およびSEQ ID NO: 27の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項45〜53のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 前記CD137タンパク質は、ヒトCD137タンパク質を含む、
請求項30〜54のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体。 - 2×10-9Mまたはより低いKD値でPD-L1タンパク質に結合し、且つ8×10-9Mまたはより低いKD値でCD137タンパク質に結合する、
二重特異性抗体。 - 請求項1〜29のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体を有する、前記PD-L1タンパク質に特異的に結合する第一標的指向部分を含む、
請求項56に記載の二重特異性抗体。 - 請求項30〜55のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体を有する、前記CD137タンパク質に特異的に結合する第二標的指向部分を含む、
請求項56〜57のいずれか1項に記載の二重特異性抗体。 - 前記CD137タンパク質に結合する抗体は、SEQ ID NO: 83のアミノ酸配列を有するscFvを含有する、
請求項57〜58のいずれか1項に記載の二重特異性抗体。 - 前記PD-L1タンパク質に結合する抗体の重鎖可変領域、前記CD137タンパク質に結合する抗体の重鎖可変領域、および前記CD137タンパク質に結合する抗体の軽鎖可変領域を有する第一ポリペプチド鎖、および、前記PD-L1タンパク質に結合する抗体の軽鎖可変領域を有する第二ポリペプチド鎖を含む、
請求項56〜59のいずれか1項に記載の二重特異性抗体。 - 前記第一ポリペプチド鎖において、前記PD-L1タンパク質に結合する抗体の重鎖可変領域が、前記CD137タンパク質に結合する抗体の重鎖可変領域のN末端に位置し、且つ前記CD137タンパク質に結合する抗体の重鎖可変領域が、前記CD137タンパク質に結合する抗体の軽鎖可変領域のN末端に位置し、または、
前記PD-L1タンパク質に結合する抗体の重鎖可変領域が、前記CD137タンパク質に結合する抗体の軽鎖可変領域のN末端に位置し、且つ前記CD137タンパク質に結合する抗体の軽鎖可変領域が、前記CD137タンパク質に結合する抗体の重鎖可変領域のN末端に位置する、
請求項60に記載の二重特異性抗体。 - 前記第一ポリペプチド鎖において、scFvが、前記CD137タンパク質に結合する抗体の軽鎖可変領域と前記CD137タンパク質に結合する抗体の重鎖可変領域とより構成される、
請求項60〜61のいずれか1項に記載の二重特異性抗体。 - 前記第一ポリペプチド鎖において、さらに、前記PD-L1タンパク質に結合する抗体の重鎖可変領域のC末端であって、且つ前記CD137タンパク質に結合する抗体の軽鎖可変領域のN末端に位置し、または、前記PD-L1タンパク質に結合する抗体の重鎖可変領域のC末端であって、且つ前記CD137タンパク質に結合する抗体の重鎖可変領域のN末端に位置するヒトIgG定常領域を含有する、
請求項60〜62のいずれか1項に記載の二重特異性抗体。 - 前記第一ポリペプチド鎖は、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 43およびSEQ ID NO: 44の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項60〜63のいずれか1項に記載の二重特異性抗体。 - 前記第二ポリペプチド鎖は、SEQ ID NO: 15およびSEQ ID NO: 34の群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
請求項60〜64のいずれか1項に記載の二重特異性抗体。 - 請求項1〜29のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体、請求項30〜55のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体、あるいは請求項56〜65のいずれか1項に記載の二重特異性抗体をコードする、
単離された1種類または複数種類の核酸分子。 - 請求項66に記載の核酸分子を含む、
ベクター。 - 請求項66に記載の核酸分子または請求項67に記載のベクターを含む、
細胞。 - 請求項1〜29のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体、請求項30〜55のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体、あるいは請求項56〜65のいずれか1項に記載の二重特異性抗体を発現させる条件下で、請求項68に記載の細胞を培養することを含む、
請求項1〜29のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体、請求項30〜55のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体、あるいは請求項56〜65のいずれか1項に記載の二重特異性抗体を調製する方法。 - 請求項1〜29のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体、請求項30〜55のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体、あるいは請求項56〜65のいずれか1項に記載の二重特異性抗体、請求項66に記載の核酸分子、請求項67に記載のベクターおよび/または請求項68に記載の細胞、および、任意選択で薬学的に許容可能なアジュバントを含む、
医薬品組成物。 - 腫瘍を寛解または治療する医薬品の調製における請求項1〜29のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体、請求項30〜55のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体、あるいは請求項56〜65のいずれか1項に記載の二重特異性抗体、請求項66に記載の核酸分子、請求項67に記載のベクター、請求項68に記載の細胞および/または請求項70に記載の医薬品組成物の使用。
- 請求項1〜29のいずれか1項に記載の抗体、その抗原結合断片または変異体、あるいは請求項56〜65のいずれか1項に記載の二重特異性抗体、請求項66に記載の核酸分子、請求項67に記載のベクター、請求項68に記載の細胞および/または請求項70に記載の医薬品組成物を投与することを含む、
PD-L1タンパク質とPD-1タンパク質の結合を阻害する方法。
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