JP2021525766A - 併用療法 - Google Patents
併用療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021525766A JP2021525766A JP2020566970A JP2020566970A JP2021525766A JP 2021525766 A JP2021525766 A JP 2021525766A JP 2020566970 A JP2020566970 A JP 2020566970A JP 2020566970 A JP2020566970 A JP 2020566970A JP 2021525766 A JP2021525766 A JP 2021525766A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- component
- complex
- cancer
- cells
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 70
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 154
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 101000623895 Bos taurus Mucin-15 Proteins 0.000 claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 73
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 48
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 48
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 46
- -1 trypterin Chemical compound 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical group ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 claims description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 30
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 claims description 28
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 claims description 28
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 26
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 24
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 21
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 18
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 claims description 14
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 13
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 8
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 8
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 8
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 claims description 8
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 7
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N (5z)-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-(1-methylindol-5-yl)-1,2,4-triazolidin-3-one Chemical compound O=C1C=C(O)C(C(C)C)=C\C1=C\1N(C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)C(=O)NN/1 MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N 0.000 claims description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 5
- 229950004161 ganetespib Drugs 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims description 4
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 4
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 claims description 3
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195248 Macbecin Natural products 0.000 claims description 3
- PLTGBUPHJAKFMA-UHFFFAOYSA-N Macbecin I Natural products N1C(=O)C(C)=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)=CC(C)C(OC)C(OC)CC(C)C(OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O PLTGBUPHJAKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- PLTGBUPHJAKFMA-BMJWZTMLSA-N [(2r,3s,5s,6r,7s,8e,10r,11s,12z,14e)-2,5,6-trimethoxy-3,7,9,11,15-pentamethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](C)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O PLTGBUPHJAKFMA-BMJWZTMLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 3
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 3
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 claims description 3
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 claims description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229940123751 PD-L1 antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 claims description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 claims description 2
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 claims description 2
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- XYFFWTYOFPSZRM-TWNAANEASA-N [(3r,5s,6r,7s,8e,10s,11s,12z,14e)-21-amino-6-hydroxy-5,11-dimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(N)C(=O)C=C1C2=O XYFFWTYOFPSZRM-TWNAANEASA-N 0.000 claims 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 39
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 60
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 51
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 32
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 29
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 28
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 28
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 22
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 22
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 21
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 21
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 19
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 17
- 101000829127 Homo sapiens Somatostatin receptor type 2 Proteins 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 102100023802 Somatostatin receptor type 2 Human genes 0.000 description 16
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 16
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 13
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- 102100021396 Cell surface glycoprotein CD200 receptor 1 Human genes 0.000 description 12
- 101000969553 Homo sapiens Cell surface glycoprotein CD200 receptor 1 Proteins 0.000 description 12
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 12
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 12
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 12
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 12
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 11
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 11
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 11
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 10
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 10
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 9
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 9
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 9
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 9
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 9
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 8
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 8
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 7
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 7
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 7
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 7
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 7
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 7
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000013461 design Methods 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 7
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 6
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 6
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 6
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 6
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 6
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 5
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 5
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 5
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 5
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- WJUNQSYQHHIVFX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2,4-dichloro-5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-n-ethylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N=C2SC(C(=O)NCC)=CC2=C1C(C(=CC=1Cl)Cl)=CC=1OCCN1CCCC1 WJUNQSYQHHIVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYODNJZBUUEXPC-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(2,2-dimethylpropylamino)ethyl]-8-[(6-iodo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]purin-6-amine Chemical compound N1=CN=C2N(CCNCC(C)(C)C)C(SC=3C(=CC=4OCOC=4C=3)I)=NC2=C1N UYODNJZBUUEXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N alvespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- SUPVGFZUWFMATN-UHFFFAOYSA-N zelavespib Chemical compound N1=CN=C2N(CCCNC(C)C)C(SC=3C(=CC=4OCOC=4C=3)I)=NC2=C1N SUPVGFZUWFMATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 3
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 210000005008 immunosuppressive cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 3
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 3
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 108700023050 pentetreotide Proteins 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- CVBWTNHDKVVFMI-LBPRGKRZSA-N (2s)-1-[4-[2-[6-amino-8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]purin-9-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCC1CCN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1SC(C(=C1)Br)=CC2=C1OCO2 CVBWTNHDKVVFMI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N (5z)-n-ethyl-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2h-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1NC(C(=O)NCC)=C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)\C1=C1/C=C(C(C)C)C(O)=CC1=O SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N 0.000 description 2
- WSMQUUGTQYPVPD-OAHLLOKOSA-N (7r)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)[C@@H]2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=N1 WSMQUUGTQYPVPD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- KQJSQWZMSAGSHN-UHFFFAOYSA-N (9beta,13alpha,14beta,20alpha)-3-hydroxy-9,13-dimethyl-2-oxo-24,25,26-trinoroleana-1(10),3,5,7-tetraen-29-oic acid Natural products CC12CCC3(C)C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C2=CC=C2C1=CC(=O)C(O)=C2C KQJSQWZMSAGSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 2
- CNLWNYCFDMAZCB-HUVROIHYSA-N 2-[2-[[2-[[(2r)-1-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-16-benzyl-4-[[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl]amino]-1-oxo-3-phe Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)NC(=O)CN(CCN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 CNLWNYCFDMAZCB-HUVROIHYSA-N 0.000 description 2
- RVJIQAYFTOPTKK-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(dimethylamino)-1,3-benzodioxol-5-yl]sulfanyl]-1-[2-(2,2-dimethylpropylamino)ethyl]imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=CC=C2N(CCNCC(C)(C)C)C(SC3=CC=4OCOC=4C=C3N(C)C)=NC2=C1N RVJIQAYFTOPTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGDTKJJVCLACJ-ZDUSSCGKSA-N 2-fluoro-6-[[(3s)-oxolan-3-yl]amino]-4-(3,6,6-trimethyl-4-oxo-5,7-dihydroindol-1-yl)benzamide Chemical compound C1=2CC(C)(C)CC(=O)C=2C(C)=CN1C(C=1)=CC(F)=C(C(N)=O)C=1N[C@H]1CCOC1 GAGDTKJJVCLACJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- OMFBVBRFVYLRQT-UHFFFAOYSA-N 3vhd Chemical compound C1=C2C(C)=CC(C)=C1C(=O)NCCCNC(=O)CCSC1=NC(N)=NC2=C1 OMFBVBRFVYLRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMZGPNGECPQAGB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-chloro-7-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]but-3-ynyl dihydrogen phosphate Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3C(C#CCCOP(O)(O)=O)=C2)=C1C BMZGPNGECPQAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 2
- JXPCDMPJCKNLBY-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2,4-dihydroxyphenyl)-n-ethyl-4-(4-methoxyphenyl)isoxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 JXPCDMPJCKNLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001550224 Apha Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N BIIB021 Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- AQKDBFWJOPNOKZ-UHFFFAOYSA-N Celastrol Natural products CC12CCC3(C)C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C2=CC=C2C1=CC(=O)C(=O)C2C AQKDBFWJOPNOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710112748 Delta-like protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 241001482630 Epinnula magistralis Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 2
- XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N Fosphenytoin Chemical compound O=C1N(COP(O)(=O)O)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 2
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039999 Histone deacetylase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100021455 Histone deacetylase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100038715 Histone deacetylase 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100038720 Histone deacetylase 9 Human genes 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 2
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 2
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001035011 Homo sapiens Histone deacetylase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000899282 Homo sapiens Histone deacetylase 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001032118 Homo sapiens Histone deacetylase 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000945335 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL5B Proteins 0.000 description 2
- 101000945339 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DS2 Proteins 0.000 description 2
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical class [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100033630 Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DS2 Human genes 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- PURWEMRGCTWJGM-JCGAPIOVSA-N [(3r,5s,6r,7s,8e,10s,11s,12z,14e)-6,20,22-trihydroxy-5,11-dimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16-oxo-21-(prop-2-enylamino)-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(O)C=C1C2O PURWEMRGCTWJGM-JCGAPIOVSA-N 0.000 description 2
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007861 alvespimycin Drugs 0.000 description 2
- OPQNCARIZFLNLF-UHFFFAOYSA-N ansamitocin P-3 Natural products CN1C(=O)CC(OC(=O)C(C)C)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 OPQNCARIZFLNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPQNCARIZFLNLF-JBHFWYGFSA-N ansamitocin P3 Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 OPQNCARIZFLNLF-JBHFWYGFSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- KQJSQWZMSAGSHN-JJWQIEBTSA-N celastrol Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)[C@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)C4=CC=C1C3=CC(=O)C(O)=C1C KQJSQWZMSAGSHN-JJWQIEBTSA-N 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- NVGFSTMGRRADRG-IOJSEOPQSA-N chembl553939 Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1CC(C)(C)CC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2C(C=1)=CC=C(C(N)=O)C=1N[C@H]1CC[C@H](OC(=O)CN)CC1 NVGFSTMGRRADRG-IOJSEOPQSA-N 0.000 description 2
- ZFVRYNYOPQZKDG-MQMHXKEQSA-N chembl560895 Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2C(C=1)=CC=C(C(N)=O)C=1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 ZFVRYNYOPQZKDG-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- YJXDGWUNRYLINJ-BHAPSIHVSA-N gedunin Chemical compound C=1([C@H]2[C@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C)C=CC(=O)C(C)(C)[C@@H]5C[C@H]([C@]4([C@]33O[C@@H]3C(=O)O2)C)OC(=O)C)C=COC=1 YJXDGWUNRYLINJ-BHAPSIHVSA-N 0.000 description 2
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 229950005069 luminespib Drugs 0.000 description 2
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 2
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 2
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 2
- 229960003465 pentetreotide Drugs 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- WYZWZEOGROVVHK-GTMNPGAYSA-N radicicol Chemical compound C/1=C/C=C/C(=O)CC2=C(Cl)C(O)=CC(O)=C2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]2\1 WYZWZEOGROVVHK-GTMNPGAYSA-N 0.000 description 2
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 2
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 2
- OIRUWDYJGMHDHJ-AFXVCOSJSA-N retaspimycin hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OIRUWDYJGMHDHJ-AFXVCOSJSA-N 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 210000005005 sentinel lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTLOSZHDGZLOQE-UHFFFAOYSA-N 14-methoxy-9-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-9,19-diazapentacyclo[10.7.0.02,6.07,11.013,18]nonadeca-1(12),2(6),7(11),13(18),14,16-hexaene-8,10-dione Chemical compound O=C1C2=C3C=4C(OC)=CC=CC=4NC3=C3CCCC3=C2C(=O)N1CN1CCN(C)CC1 CTLOSZHDGZLOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKFKSJUBJPOLY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyethyl)amino]-4-(4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazol-9-yl)benzamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(NCCOC)=CC(N2C3=CC=CC=C3C=3C(=O)CCCC=32)=C1 XQKFKSJUBJPOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSBSVDCHFMEYBX-FFXKMJQXSA-N 2-[(2r)-2-methylpyrrolidin-2-yl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1C2=C(C(N)=O)C=CC=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 DSBSVDCHFMEYBX-FFXKMJQXSA-N 0.000 description 1
- SIEDNUHWSIZMAF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]-4-(3,6,6-trimethyl-4-oxo-5,7-dihydroindol-1-yl)benzamide Chemical compound C1=2CC(C)(C)CC(=O)C=2C(C)=CN1C(C=1)=CC=C(C(N)=O)C=1NC1CCC(O)CC1 SIEDNUHWSIZMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONJXCGCIKIYAPL-MLRSDOHDSA-K 2-[2-[[2-[[(2r)-1-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-16-benzyl-4-[[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl]amino]-1-oxo-3-phe Chemical compound [111In+3].C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)NC(=O)CN(CCN(CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O)CC([O-])=O)CC([O-])=O)C1=CC=CC=C1 ONJXCGCIKIYAPL-MLRSDOHDSA-K 0.000 description 1
- YXYDNYFWAFBCAN-PFEQFJNWSA-N 2-[4-[(3s)-piperidin-3-yl]phenyl]indazole-7-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCC[NH2+]C1 YXYDNYFWAFBCAN-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- XBJPSVQFCQFGDC-WSCOIBMGSA-K 2-[4-[2-[[(2R)-1-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]carbamoyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-7,10-bis(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate gallium-68(3+) Chemical compound [68Ga+3].C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)CN2CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)C(O)=O XBJPSVQFCQFGDC-WSCOIBMGSA-K 0.000 description 1
- WLCSPWJAQXJSCS-ZALMWWTDSA-K 2-[4-[2-[[(2R)-1-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-16-(naphthalen-1-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-7,10-bis(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate gallium-68(3+) Chemical compound [68Ga+3].C[C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)CN2CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC2)C(=O)N[C@@H](Cc2cccc3ccccc23)C(=O)N[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 WLCSPWJAQXJSCS-ZALMWWTDSA-K 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical class C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-N-[2-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenoxy]ethyl]-2-benzofurancarboxamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C(=O)NCCOC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIOAVQYSSKOCQP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC(O)=C21 NIOAVQYSSKOCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVNSQVIUFZVNAU-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-6-phenyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1CC(C(NC(=S)N1)=O)=C1C1=CC=CC=C1 RVNSQVIUFZVNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 75976-10-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N ADP-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N 0.000 description 1
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 102100022717 Atypical chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006274 Brain Stem Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000080208 Canella winterana Species 0.000 description 1
- 235000008499 Canella winterana Nutrition 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011724 DNA Repair Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010076525 DNA Repair Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000289669 Erinaceus europaeus Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940125830 FGFR1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000852 Forkhead Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000004315 Forkhead Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091005772 HDAC11 Proteins 0.000 description 1
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 102100039385 Histone deacetylase 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100021454 Histone deacetylase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021453 Histone deacetylase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 description 1
- 101000678879 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 1
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000899259 Homo sapiens Histone deacetylase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000899255 Homo sapiens Histone deacetylase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000899330 Homo sapiens Histone deacetylase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001032113 Homo sapiens Histone deacetylase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001032092 Homo sapiens Histone deacetylase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001035694 Homo sapiens Polyamine deacetylase HDAC10 Proteins 0.000 description 1
- 101000764263 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000638251 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 108050009363 Hyaluronidases Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UTLPKQYUXOEJIL-UHFFFAOYSA-N LSM-3822 Chemical compound N1=CC=2C3=NC(C=4OC=CC=4)=NN3C(N)=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1 UTLPKQYUXOEJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101000654471 Mus musculus NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-[[[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]amino]-oxomethyl]-5-isoxazolyl]phenyl]carbamic acid tert-butyl ester Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=NO1 WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000033383 Neuroendocrine tumor of pancreas Diseases 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 206010067517 Pancreatic neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 102100039388 Polyamine deacetylase HDAC10 Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 1
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- XNBRWUQWSKXMPW-UHFFFAOYSA-N Tozadenant Chemical compound C1=2SC(NC(=O)N3CCC(C)(O)CC3)=NC=2C(OC)=CC=C1N1CCOCC1 XNBRWUQWSKXMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- HKGATZAPXCCEJR-OWRSNIELSA-N [4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]phenyl]methyl (6s,6as)-3-[5-[[(6as)-2-methoxy-8-methyl-1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)COC(=O)N1C=2C=C(C(=CC=2C(=O)N2C=C(C)C[C@H]2[C@@H]1O)OC)OCCCCCOC1=CC2=C(C(N3C=C(C)C[C@H]3C=N2)=O)C=C1OC)C(C)C)C(=O)CCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O HKGATZAPXCCEJR-OWRSNIELSA-N 0.000 description 1
- 229950008805 abexinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005012 alkyl thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005911 anti-cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- RLDQYSHDFVSAPL-UHFFFAOYSA-L calcium;dithiocyanate Chemical compound [Ca+2].[S-]C#N.[S-]C#N RLDQYSHDFVSAPL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229940029783 cerebyx Drugs 0.000 description 1
- HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N chembl3137320 Chemical compound CN1N=CN=C1[C@H]([C@H](N1)C=2C=CC(F)=CC=2)C2=NNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000010428 chromatin condensation Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000012085 chronic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940017545 cinnamon bark Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000018138 dendritic cell deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000018551 digestive system mixed adenoneuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000693 fosphenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036630 mental development Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-[N-[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]phenyl]-C-phenylcarbonimidoyl]-1H-indole-6-carboxylate Chemical compound OC=1NC2=CC(=CC=C2C=1C(=NC1=CC=C(C=C1)N(C(CN1CCN(CC1)C)=O)C)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950007812 mocetinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRGHOAATPOLDPF-VQFNDLOPSA-N nanatinostat Chemical compound N1=CC(C(=O)NO)=CN=C1N1C[C@@H]([C@@H]2NCC=3N=C4C=CC(F)=CC4=CC=3)[C@@H]2C1 QRGHOAATPOLDPF-VQFNDLOPSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127059 octreoscan Drugs 0.000 description 1
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021010 pancreatic neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 230000035456 regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N resminostat Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 229950002821 resminostat Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020837 signal transduction in absence of ligand Effects 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000003294 somatostatinlike Effects 0.000 description 1
- VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N sonidegib Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1C VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- 229960005325 sonidegib Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006453 vascular barrier function Effects 0.000 description 1
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 108010065816 zeta chain antigen T cell receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Abstract
本発明は、一般に、少なくとも2つの別個の治療薬を投与することを含む、癌を治療するための併用療法に関する。併用療法の成分および併用療法の使用方法が提供される。
Description
本発明は、概して、癌を治療するための併用療法に関する。
癌は、細胞の無秩序な増殖を特徴とする悪性増殖である。癌細胞は単一の細胞から増殖し、増加して腫瘍組織に発達することができる。癌細胞は近くの組織に侵入し、血流やリンパ系を介して体の他の部分に広がることができる(転移)。癌を治療するために、アルキル化剤(例えばシクロホスファミド)、代謝拮抗剤(例えばフルオロウラシル)、植物アルカロイド(例えばパクリタキセル)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えばトポテカン)、細胞毒性抗生物質(例えばダウノルビシン)などの化学療法薬が開発されている。これらの薬のほとんどは、細胞***やDNA合成および機能を損なう。しかし、ほとんどの化学療法薬は、心臓または腎臓の毒性、骨髄形成不全、脱毛症、悪心および嘔吐などの望ましくない全身作用を引き起こす。抗体と細胞傷害性ペイロードとを含む抗体薬剤複合体が設計されている。しかし、抗体のサイズは、より小さな標的化リガンドと比較して、固形腫瘍の透過を制限する(非特許文献1)。
シャン(Xiang)ら、Theranostics、vol.5(10):1083−1097(2015)
したがって、当技術分野では、改善された薬物の標的化および送達、並びに癌を治療するための良好な結果をもたらす治療法が必要とされている。
本開示は、患者に、(A)有効剤として、成分I、またはその薬学的に許容される塩を含む第1成分;および(B)有効剤として、成分II、またはその薬学的に許容される塩を含む第2成分、を投与することを含み、有効剤の量が、過剰増殖性障害の治療において治療的に有効であるものである、癌などの過剰増殖性障害を有する患者を治療する方法に関する。成分Iは、チューブリン阻害剤および/またはソマトスタチン受容体(SSTR)を標的とする標的化部分を含んでもよい。成分IIは、成分Iと異なる。成分IIは、熱ショックタンパク質90(HSP90)を標的とする任意の有効剤、チェックポイント阻害剤、放射性薬剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、オクトレオチド、またはそれらの誘導体/類似体を含んでもよい。
本開示はさらに、(A)有効剤として、成分I、またはその薬学的に許容される塩を含む第1成分;および(B)有効剤として、成分I、またはその薬学的に許容される塩を含む第2成分、を含む組成物に関する。
本開示はまた、(A)有効剤として、成分I、またはその薬学的に許容される塩を含む第1成分;および(B)有効剤として、成分II、またはその薬学的に許容される塩を含む第2成分、を含むキットに関する。
さらに、本開示は、成分Iまたはその薬学的に許容される塩、および、成分IIまたはその薬学的に許容される塩を、過剰増殖性障害の治療のために使用することに関する。
本開示のさらに別の態様は、過剰増殖性障害の治療のための薬剤の調製のための、成分Iまたはその薬学的に許容される塩、および成分IIまたはその薬学的に許容される塩の使用である。
本開示のさらに別の態様は、過剰増殖性障害の治療のための薬剤の調製のための、成分Iまたはその薬学的に許容される塩、および成分IIまたはその薬学的に許容される塩の使用である。
本開示は、癌などの過剰増殖性障害を治療するための少なくとも2つの別個の治療薬の併用療法に関する。それぞれの別個の治療薬は、併用療法の「成分」と称される。本発明の併用療法は、様々なタイプの癌を治療するのに非常に効果的であり、単独で投与される各成分の活性と比較して増強された効果を示す。本明細書で使用される「併用療法(combination therapy)」または「併用治療(combined treatment)」または「組合せ(in combination)」という用語は、少なくとも2つの別個の治療薬による任意の形態の同時または並行治療を指す。過剰増殖性障害は、無秩序な細胞増殖を特徴とするあらゆる疾病または疾患を包含する。
併用療法の成分は、同時に、連続して、または任意の順序で投与されてもよい。成分は、異なる投与量、異なる投与頻度、または異なる経路のいずれか適切な方法で投与されてもよい。
本明細書で使用される「同時に投与される」という用語は、特に限定されず、併用療法の成分が実質的に同時に、例えば、混合物としてまたは直後に続いて投与されることを意味する。
本明細書で使用される「連続して投与される」という用語は、特に限定されず、併用療法の成分が同時にではなく、投与の間に特定の時間間隔で次々に、またはグループで投与されることを意味する。時間間隔は、併用療法の成分のそれぞれの投与間で同一であっても異なってもよく、例えば、2分〜96時間、1〜7日、または、1、2、もしくは3週間の範囲から選択されてもよい。一般に、投与間の時間間隔は、数分から数時間の範囲、例えば、2分〜72時間、30分〜24時間、または1〜12時間の範囲であってもよい。さらに、例には、24〜96時間、12〜36時間、8〜24時間、および6〜12時間の範囲の時間間隔が含まれる。いくつかの実施形態では、成分Iは、成分IIの前に投与される。いくつかの実施形態では、成分IIは、成分Iの前に投与される。
成分のモル比は、特に限定されない。例えば、2つの成分が1つの組成物中に組み合わされている場合、2つの成分の間のモル比は、1:500〜500:1、または、1:100〜100:1、または、1:50〜50:1、または、1:20〜20:1、または、1:5〜5:1の範囲であるか、または1:1であってもよい。3つ以上の成分が1つの組成物中に組み合わされている場合、同様のモル比が適用される。各成分は、独立して、組成物の約1%〜10%、または約10%〜約20%、または約20%〜約30%、または約30%〜40%、または約40%〜50%、または約50%〜60%、または約60%〜70%、または約70%〜80%、または約80%〜90%、または約90%〜99%の所定のモル重量パーセントを含んでもよい。
I.併用療法の成分
本開示の一態様は、患者に、(A)有効剤として、成分I(または化合物I)、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第1成分;および(B)有効剤として、成分II(または化合物II)、またはそのプロドラッグ、誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含む第2成分、を投与することを含み、有効剤の量が、過剰増殖性障害の治療において治療的に有効であるものである、癌などの過剰増殖性障害を有する患者を治療する併用療法を提供する。
本開示の一態様は、患者に、(A)有効剤として、成分I(または化合物I)、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第1成分;および(B)有効剤として、成分II(または化合物II)、またはそのプロドラッグ、誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含む第2成分、を投与することを含み、有効剤の量が、過剰増殖性障害の治療において治療的に有効であるものである、癌などの過剰増殖性障害を有する患者を治療する併用療法を提供する。
いくつかの実施形態において、成分Iは、チューブリン阻害剤またはそのプロドラッグを含む。成分Iはまた、標的化部分に付着したチューブリン阻害剤またはそのプロドラッグを含む小分子複合体であってもよい。標的化部分は、SSTRに結合してもよい。
成分IIは、成分Iと異なる。
いくつかの実施形態において、成分IIは、チェックポイント阻害剤を含む。本明細書で使用されるチェックポイント阻害剤は、腫瘍微小環境における免疫抑制シグナルを遮断する有効剤を指す。いくつかの実施形態において、有効剤は、エフェクター免疫細胞への抑制性シグナルに拮抗またはこれを低減することができる共抑制性チェックポイント分子(例えば、CTLA−4、PD1、PD−L1)に特異的なアンタゴニスト剤であってもよい。いくつかの実施形態において、有効剤は、腫瘍微小環境における免疫抑制酵素(例えば、ARGおよびIDO)およびサイトカイン(例えば、IL−10)、ケモカインおよび他の可溶性因子(例えば、TGF−βおよびVEGF)の活性を阻害および低減することができる阻害剤であってもよい。
いくつかの実施形態において、成分IIは、チェックポイント阻害剤を含む。本明細書で使用されるチェックポイント阻害剤は、腫瘍微小環境における免疫抑制シグナルを遮断する有効剤を指す。いくつかの実施形態において、有効剤は、エフェクター免疫細胞への抑制性シグナルに拮抗またはこれを低減することができる共抑制性チェックポイント分子(例えば、CTLA−4、PD1、PD−L1)に特異的なアンタゴニスト剤であってもよい。いくつかの実施形態において、有効剤は、腫瘍微小環境における免疫抑制酵素(例えば、ARGおよびIDO)およびサイトカイン(例えば、IL−10)、ケモカインおよび他の可溶性因子(例えば、TGF−βおよびVEGF)の活性を阻害および低減することができる阻害剤であってもよい。
いくつかの実施形態において、成分IIは、放射線療法および/または放射性薬剤である。
いくつかの実施形態において、成分IIは、熱ショックタンパク質90(HSP90)を標的とする有効剤である。
いくつかの実施形態において、成分IIは、熱ショックタンパク質90(HSP90)を標的とする有効剤である。
いくつかの実施形態において、成分IIは、HDAC阻害剤である。
いくつかの実施形態において、成分IIは、オクトレオチドまたはその誘導体/類似体である。
いくつかの実施形態において、成分IIは、オクトレオチドまたはその誘導体/類似体である。
本明細書で使用される「小分子」という用語は、分子量が2000g/モル未満、1500g/モル未満、1000g/モル未満、800g/モル未満、または500g/モル未満の有機分子を指す。小分子は非高分子および/または非オリゴマーである。
本明細書で使用される「標的化部分」という用語は、特定の部位(locale)に結合または局在化する部分を指す。部分は、例えば、タンパク質、核酸、核酸類似体、炭水化物、または小分子であってもよい。部位(locale)は、組織、特定の細胞タイプ、または細胞内区画であってもよい。いくつかの実施形態において、標的化部分は、タンパク質などの選択された分子に特異的に結合することができる。
いくつかの例において、複合体は、約50,000Da未満、約40,000Da未満、約30,000Da未満、約20,000Da未満、約15,000Da未満、約10,000Da未満、約8,000Da、約5,000Da未満、または約3,000Da未満の分子量を有してもよい。いくつかの場合において、複合体は、約1,000Da〜約50,000Da、約1,000Da〜約40,000Da、いくつかの実施形態においては約1,000Da〜約30,000Da、いくつかの実施形態においては約1,000Da〜約50,000Da、約1,000Da〜約20,000Da、いくつかの実施形態においては約1,000Da〜15,000Da、いくつかの実施形態においては約1,000Da〜約10,000Da、いくつかの実施形態においては約1,000Da〜約8,000Da、いくつかの実施形態においては約1,000Da〜約5,000Da、およびいくつかの実施形態においては約1,000Da〜約3,000Daの分子量を有してもよい。複合体の分子量は、複合体の式中の各原子の原子量に各原子の数を掛けたものとして計算されてもよい。分子量はまた、質量分析、NMR、クロマトグラフィー、光散乱、粘度、および/または当技術分野で知られている他の任意の方法によって測定されてもよい。分子量の単位は、g/モル、ダルトン(Da)、または原子質量単位(amu)であり得ることが当技術分野で知られており、ここで、1g/モル=1Da=1amuである。
成分Iおよび成分IIは、同時に、連続して、または任意の順序で投与されてもよい。それらは、異なる投与量、異なる投与頻度、または異なる経路のいずれか適切な方法で投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、併用療法はさらに、患者に癌症状緩和薬を投与することを含む。症状緩和薬は、化学療法や放射線療法の下痢や副作用を軽減してもよい。症状緩和薬の非限定的な例には、オクトレオチドまたはランレオチド;インターフェロン、シプロヘプタジン(cypoheptadine)またはその他の抗ヒスタミン剤;および/または、テロトリスタットまたはテロトリスタットエチプレート(LX1032、レキシコン(登録商標)などのカルチノイド症候群のための症状緩和薬を含む。テロトリスタットエチプレートは、チェン(Chen)らの国際公開第2013059146号に開示されたテロトリスタットの結晶性馬尿酸塩であり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。テロトリスタット、その塩および結晶形態は、当技術分野で知られている方法により得ることができる(Devasagayarajらの米国特許第7709493号明細書参照、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。米国特許第7709493号明細書に開示された任意の他の化合物は、併用療法に組み込まれてもよい。
成分I
本開示によれば、成分Iは、微小管集合体を解重合するチューブリン阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、成分Iは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含む複合体であり、ここで、有効剤はチューブリン阻害剤である。
本開示によれば、成分Iは、微小管集合体を解重合するチューブリン阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、成分Iは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含む複合体であり、ここで、有効剤はチューブリン阻害剤である。
いくつかの実施形態において、成分Iは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含み、ここで、有効剤はチューブリン阻害剤であり、標的化部分はSSTR2などのソマトスタチン受容体(SSTR)に結合する、複合体である。有効剤は、メイタンシン、DM1などのメイタンシン誘導体、ドラスタチン−10、またはモノメチルオーリスタチンE(monomethyl auristatin E)(MMAE)であってもよい。標的化部分は、ソマトスタチン、オクトレオチド、セグリチド、バプレオチド、Try3−オクトレオテート(TATE)、シクロ(AA−Tyr−DTrp−Lys−Thr−Phe)(AAは、α−N−MeリシンまたはN−Meグルタミン酸)、パシレオチド、ランレオチド、またはその類似体もしくは誘導体であってもよい。
いくつかの例において、成分Iは、標的化部分に付着したDM1またはそのプロドラッグを含む複合体である。DM1は、β−チューブリンにおける部位に結合し、微小管集合の強力な阻害剤である。ジッペリウス(Zippelius)らは、DM1の直接前駆体であるアンサミトシンP3が、樹状細胞(DC)の成熟変化の全範囲を誘導し、抗腫瘍免疫の強固な活性化をもたらすことができると報告している(ジッペリウス(Zipperlius)ら、Science Translational Medicine、vol.7(31):315(2015))。彼らはまた、アンサミトシンP3が、抗原取り込みおよび腫瘍に存在するDCの腫瘍排出リンパ節への移動を促進し、これにより、インビボでの腫瘍特異的T細胞応答を増強することを実証した。
いくつかの例において、成分Iは、標的化部分としてのシクロ(AA−Tyr−DTrp−Lys−Thr−Phe)および有効剤としてのDM1を含む複合体である。化合物Iは、2015年6月30日出願のPCT出願番号PCT/US15/38569(国際公開第2016/004048号)の表1で示される任意の化合物であってよく、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの例において、成分Iは、標的化部分としてのTATEまたはTATE誘導体、および有効剤としてのメルタンシン(DM1)を含む複合体である。化合物Iは、2015年6月30日出願のPCT出願番号PCT/US15/38569(国際公開第2016/004048号)の表2における任意の化合物であってもよく、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの例において、成分Iは、2015年6月30日出願のPCT出願番号PCT/US15/38569(国際公開第2016/004048号)の表3または表4における任意の化合物であってよく、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
一例において、成分Iは、
の構造を有する、切断可能なジスルフィドリンカーを介してDM1に接続されたTATEを含む小分子薬物複合体である複合体1である。
いくつかの実施形態において、複合体1は、医薬組成物で投与される。医薬組成物は、静脈内(IV)注入を介して投与されてもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約4.0〜約5.0のpHを有してもよい。医薬組成物は、酢酸緩衝液を含んでもよい。複合体1の濃度は、約2.0〜約5.0mg/mLであってもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物はさらに、マンニトールを含んでもよい。マンニトールは、約25〜約75mg/mLの濃度であってもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物はさらに、ポリオキシル15ヒドロキシステアレートを含んでもよい。ポリオキシル15ヒドロキシステアレートは、約10〜約50mg/mLの濃度であってもよい。
いくつかの実施形態において、複合体1は、医薬組成物で投与される。医薬組成物は、静脈内(IV)注入を介して投与されてもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約4.0〜約5.0のpHを有してもよい。医薬組成物は、酢酸緩衝液を含んでもよい。複合体1の濃度は、約2.0〜約5.0mg/mLであってもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物はさらに、マンニトールを含んでもよい。マンニトールは、約25〜約75mg/mLの濃度であってもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物はさらに、ポリオキシル15ヒドロキシステアレートを含んでもよい。ポリオキシル15ヒドロキシステアレートは、約10〜約50mg/mLの濃度であってもよい。
成分II
腫瘍細胞は、免疫監視から逃れるのを助けるために免疫抑制性の微小環境を誘発することができる。腫瘍微小環境における免疫抑制は、内因性の免疫抑制メカニズムによって、または腫瘍によって直接誘導される。併用療法の成分IIは、腫瘍微小環境におけるそうした免疫抑制シグナルを遮断するチェックポイント阻害剤を含む。
腫瘍細胞は、免疫監視から逃れるのを助けるために免疫抑制性の微小環境を誘発することができる。腫瘍微小環境における免疫抑制は、内因性の免疫抑制メカニズムによって、または腫瘍によって直接誘導される。併用療法の成分IIは、腫瘍微小環境におけるそうした免疫抑制シグナルを遮断するチェックポイント阻害剤を含む。
いくつかの実施形態において、成分IIは、エフェクター免疫細胞(例えば、細胞傷害性T細胞およびナチュラルキラー細胞)への抑制性シグナルに拮抗またはこれを低減することができる共抑制性チェックポイント分子に特異的なアンタゴニスト剤であってもよい。
いくつかの実施形態において、成分IIは、腫瘍微小環境における免疫抑制酵素(例えば、ARGおよびIDO)およびサイトカイン(例えば、IL−10)、ケモカインおよび他の可溶性因子(例えば、TGF−βおよびVEGF)の活性を阻害および低減することができる阻害剤であってもよい。
いくつかの実施形態において、成分IIは、オクトレオチドまたはその誘導体/類似体;シスプラチンまたはその誘導体/類似体;エトポシドまたはその誘導体/類似体;スニチニブなどの受容体型チロシンキナーゼ阻害剤またはその誘導体/類似体;エベロリムスなどのラパマイシンの哺乳類標的(mTOR)の阻害剤またはその誘導体/類似体;ロバルピツズマブ・テシリン(rovalpituzumab tesirine)(ROVA−T)などのデルタ様タンパク質3(DLL3)阻害剤またはその誘導体/類似体;タラゾパリブ(BMN−673)、オラパリブ(AZD−2281)、ニラパリブ(MK−4827))、イニパリブ(BSI 201)、ベリパリブ(ABT−888)、ルカパリブ(AG014699、PF−01367338)、またはCEP9722などのポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤;小分子または抗体であるインスリン様増殖因子受容体(IGFR)阻害剤;ルカイタニブ(lucaitanib)などのプロテインキナーゼ阻害剤;ニンテダニブ(BIBF1120)またはその誘導体/類似体;VEGFR1/2/3阻害剤などの血管内皮増殖因子(VEGF)受容体の阻害剤;FGFR1阻害剤などの線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の阻害剤;血小板由来増殖因子(PDGF)AおよびB阻害剤;抗HGFモノクローナル抗体(例えば、リロツムマブ(すなわち、AMG102))などの肝細胞増殖因子(HGF)阻害剤;ビスモデギブ、ソニデギブ、イトラコンザオールなどのヘッジホッグ経路阻害剤;ZM447439、ヘスペラジン、VX−680などのオーロラキナーゼ阻害剤;および、ジスルフィドリンカーを介してメイタンシノイド(DM1)に結合したヒト化抗CD56抗体を含む、ロルボツズマブメルタンシンなどのCD56標的化抗体薬物複合体、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、成分Iは複合体1であり、成分IIは、オクトレオチドまたはその誘導体/類似体である。成分IIは、複合体1が投与される前に対象に投与されてもよい。
腫瘍微小環境
腫瘍細胞を排除するための適応免疫応答では、細胞傷害性T細胞の活性化には、特定の抗原からの一次(primary)シグナル(すなわち、一次(first)シグナル)と1つ以上の共刺激シグナル(すなわち、二次(secondary)シグナル)との両方が必要である。抗原提示細胞(APC、例えば樹状細胞(DC))は腫瘍関連抗原(TAA)を処理し、TAAに由来する抗原ペプチド(すなわちエピトープ)をペプチド/MHC分子(クラスI/II)(p/MHC)複合体として細胞表面に提示し、T細胞は、p/MHC複合体を認識するT細胞受容体(TCR)を介して、TAAがロードされたAPCと結合する。この連結は、癌特異的細胞傷害性T細胞を活性化するための一次シグナルである。さらに、二次共刺激シグナルは、T細胞上の共刺激受容体とAPC上のそれらのリガンド(または補助受容体)とによって提供される。共刺激受容体とそれらのリガンドとの間の相互作用は、T細胞活性を調節し、それらの活性を向上させる。CD28、4−1BB(CD137)、およびOX40は、よく研究されているT細胞上の共刺激受容体であり、APC上のそれぞれB7−1/2(CD80/CD86)、4−1BB(CD137L)、およびOX−40Lに結合する。通常の状況では、過剰なT細胞の増殖を防ぎ、免疫のバランスをとるために、CTLA−4などの共抑制性シグナルが活性化T細胞によって誘導および発現され、APC上のB7リガンドへの結合においてCD28と競合する。これにより、通常の状況でT細胞応答を軽減することができる。しかし、いくつかの癌において、腫瘍微小環境に浸潤する腫瘍細胞および制御性T細胞は、CTLA−4を構成的に発現することができる。こうした共抑制性シグナルは共刺激シグナルを抑制し、したがって抗癌免疫応答を枯渇させる。腫瘍細胞によるこうした免疫抑制メカニズムは、免疫チェックポイントまたはチェックポイント経路と称される。
腫瘍細胞を排除するための適応免疫応答では、細胞傷害性T細胞の活性化には、特定の抗原からの一次(primary)シグナル(すなわち、一次(first)シグナル)と1つ以上の共刺激シグナル(すなわち、二次(secondary)シグナル)との両方が必要である。抗原提示細胞(APC、例えば樹状細胞(DC))は腫瘍関連抗原(TAA)を処理し、TAAに由来する抗原ペプチド(すなわちエピトープ)をペプチド/MHC分子(クラスI/II)(p/MHC)複合体として細胞表面に提示し、T細胞は、p/MHC複合体を認識するT細胞受容体(TCR)を介して、TAAがロードされたAPCと結合する。この連結は、癌特異的細胞傷害性T細胞を活性化するための一次シグナルである。さらに、二次共刺激シグナルは、T細胞上の共刺激受容体とAPC上のそれらのリガンド(または補助受容体)とによって提供される。共刺激受容体とそれらのリガンドとの間の相互作用は、T細胞活性を調節し、それらの活性を向上させる。CD28、4−1BB(CD137)、およびOX40は、よく研究されているT細胞上の共刺激受容体であり、APC上のそれぞれB7−1/2(CD80/CD86)、4−1BB(CD137L)、およびOX−40Lに結合する。通常の状況では、過剰なT細胞の増殖を防ぎ、免疫のバランスをとるために、CTLA−4などの共抑制性シグナルが活性化T細胞によって誘導および発現され、APC上のB7リガンドへの結合においてCD28と競合する。これにより、通常の状況でT細胞応答を軽減することができる。しかし、いくつかの癌において、腫瘍微小環境に浸潤する腫瘍細胞および制御性T細胞は、CTLA−4を構成的に発現することができる。こうした共抑制性シグナルは共刺激シグナルを抑制し、したがって抗癌免疫応答を枯渇させる。腫瘍細胞によるこうした免疫抑制メカニズムは、免疫チェックポイントまたはチェックポイント経路と称される。
CTLA−4シグナルに加えて、活性化T細胞は、別の抑制性受容体であるPD−1(プログラムされた死1)を発現するように誘導することもできる。通常の状況では、免疫応答が進行するにつれて、CD4+およびCD8+Tリンパ球は、これらの抑制性チェックポイント受容体(PD−1など)の発現をアップレギュレートする。炎症状態はIFN放出を促し、これは、末梢組織におけるPD−1リガンド:PD−L1(B7−H1としても知られる)およびPD−L2(B7−DCとしても知られる)の発現をアップレギュレートし、免疫寛容を維持して、自己免疫を予防する。多くのヒトの癌タイプが腫瘍微小環境でPD−L1を発現することが実証されている(例えば、ゾウ(Zou)おおよびチェン(Chen)、腫瘍微小環境における抑制性B7ファミリー(inhibitory B7−family in the tumor microenvironment)、2008、Nat Rev Immunol、8:467〜477)。PD−1/PD−L1の相互作用は、腫瘍微小環境で非常に活性があり、T細胞の活性化を阻害する。
腫瘍微小環境で確認された他の共抑制性シグナルには、TIM−3、LAG−3、BTLA、CD160、CD200R、TIGIT、KLRG−1、KIR、CD244/2B4、VISTA、およびAra2Rが含まれる。
さらに、腫瘍微小環境には、制御性T細胞(Treg)、骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC)、腫瘍関連マクロファージ(TAM)を含む抑制性要素;インターロイキン6(IL−6)、IL−10、血管内皮増殖因子(VEGF)、およびトランスフォーミング増殖因子ベータ(TGF−β)などの可溶性因子が含まれる。IL−10、TGF−β、およびVEGFが抗癌免疫応答の発生を打ち消す重要なメカニズムは、樹状細胞(DC)の分化、成熟、輸送、および抗原提示の阻害によるものである(ガブリロヴィッチD(Gabrilovich D):腫瘍誘発樹状細胞欠損のメカニズムと機能重要性(Mechanisms and functional significance of tumour−induced dendritic−cell defects)、Nat Rev Immunol、2004、4:941−952)。
制御性T細胞(Treg):CD4+CD25+Treg細胞は、胸腺由来のリンパ球のユニークな集団を表している。CD4+CD25+Treg細胞は、フォークヘッドボックス転写因子(Foxp3)によってマークされており、自己寛容を維持し、自己免疫を抑制し、臓器移植および腫瘍免疫における免疫応答を調節する上で重要な役割を果たす。腫瘍の発生はしばしばCD4+CD25+FoxP3+Treg細胞を腫瘍領域に引き付ける。腫瘍浸潤制御性T細胞は、IL−10やTGFβなどの抑制性サイトカインを分泌して、自己免疫および慢性炎症反応を抑制し、腫瘍の免疫寛容を維持する(ウニット(Unitt)ら、妥協したリンパ球は肝細胞癌に浸潤する:T制御性細胞の役割(Compromised lymphocytes infiltrate hepatocellular carcinoma: the role of T−regulatory cells)。Hepatology、2005;41(4):722−730)。
骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC):MDSCは不均一な細胞のグループであり、悪性腫瘍に関連する炎症の特徴であるとともに、癌におけるT細胞抑制の誘導の主要なメディエーターと見なすことができる。MDSCは多くの悪性領域に見られ、表現型的に顆粒球(G−MDSC)と単球(Mo−MDSC)のサブグループに分けられる。MDSCは、T制御性細胞を誘導し、T細胞寛容を生み出すことができる。さらに、MDSCはTFG−βおよびIL−10を分泌し、IFN−γまたは活性化T細胞の存在下で一酸化窒素(NO)を産生する。
腫瘍関連マクロファージ(TAM):末梢血単球に由来するTAMは、腫瘍微小環境からの様々なシグナルに対して様々な機能を示す多機能細胞である。腫瘍の微小環境に関連する細胞タイプの中で、TAMは腫瘍の進行に最も影響を及ぼす。腫瘍の細胞外マトリックス、無酸素環境、腫瘍細胞から分泌されるサイトカインなどの微小環境刺激に応答して、マクロファージはM1(古典的)またはM2(代替的)活性化を受ける。ほとんどの悪性腫瘍では、TAMはM2マクロファージの表現型を有する。
別の免疫抑制メカニズムは、酵素インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)によるトリプトファン異化作用に関連している。局所免疫抑制は、腫瘍微小環境内およびセンチネルリンパ節(SLN)内の悪性細胞によって誘発される能動的なプロセスである。(ガヤフスキー(Gajewski)ら、腫瘍微小環境における免疫抑制(Immune suppression in the tumor microenvironment)、J Immunother、2006;29(3):233−240、およびゾウW.、腫瘍微小環境における免疫抑制性ネットワークおよびそれらの治療上の関連性(Immunosuppressive networks in the tumor environment and their therapeutic relevance)、Nat Rev Cancer、2005;5(4):263−274)。研究によると、局所免疫抑制に関与する要素の一部として腫瘍排出リンパ節内で、T細胞受容体ゼータサブユニット(TCR)はダウンレギュレートされ、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)はアップレギュレートされる。
制御性免疫細胞の浸潤によって媒介される抑制効果に加えて、腫瘍細胞自体が多くの分子を分泌して、細胞傷害性T細胞の活性化と機能とを能動的に阻害することができる。
一部の腫瘍では、T細胞固有のアネルギーおよび枯渇が一般的であり、CD28などのT細胞上の共刺激受容体の関与がない場合のTCR連結に起因する。
一部の腫瘍では、T細胞固有のアネルギーおよび枯渇が一般的であり、CD28などのT細胞上の共刺激受容体の関与がない場合のTCR連結に起因する。
本開示において、併用療法の成分IIは、1つ以上の免疫抑制メカニズムを阻害し、腫瘍細胞を排除するための癌特異的免疫応答を増強する。
チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、成分IIは、チェックポイント経路を遮断する有効剤などのチェックポイント阻害剤を含む。
チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、成分IIは、チェックポイント経路を遮断する有効剤などのチェックポイント阻害剤を含む。
適応免疫応答中、細胞傷害性T細胞の活性化は、抗原提示細胞上の抗原ペプチド/MHC分子複合体とT細胞上のT細胞受容体(TCR)との間の一次シグナルによって媒介される。二次共刺激シグナルもまた、T細胞を活性化するために重要である。二次シグナルの非存在下の抗原提示は、T細胞、例えばCD4+Tヘルパー細胞を活性化するために十分ではない。よく知られている共刺激シグナルには、T細胞上の共刺激受容体CD28と、抗原提示細胞(APC)上のそのリガンドB7−1/CD80およびB7−2/CD86が含まれる。B7−1/2とCD28との相互作用は、抗原特異的T細胞増殖とサイトカイン産生を増強することができる。免疫応答を厳密に調節するために、T細胞は、T細胞上の受容体CD28を介したCD80およびCD86媒介共刺激の共抑制性競合物質であるCTLA−4(抗細胞傷害性Tリンパ球抗原4)も発現し、これは、T細胞の活性化および機能を効果的に阻害することができる。CTLA−4の発現は、CD28がAPCの表面でB7−1/2と相互作用するときにしばしば誘導される。CTLA−4は、共刺激受容体CD28よりも共刺激リガンドB7−1/2(CD80/CD86)に対する結合親和性が高いため、CD28とB7−1/2との間の相互作用を活性化するT細胞からCTLA−4とB7−1/2との間の抑制性シグナル伝達へとバランスを傾け、T細胞活性化の抑制につながる。CTLA−4のアップレギュレーションは、主にリンパ節中のT細胞の初期活性化中に起こる。
CTLA−4に特異的に結合する抗体は、こうした抑制性チェックポイントを阻害するために使用されている。抗CTLA−4 IgG1ヒト化抗体:イピリムマブはCTLA−4に結合し、CD28/B7刺激シグナル伝達の阻害を防ぐ。それらはリンパ器官のT細胞の活性化の閾値を下げることができ、また腫瘍微小環境内のT制御性細胞を枯渇させることができる(シンプソン(Simpson)ら、腫瘍浸潤制御性T細胞のFc依存性枯渇は、メラノーマに対する抗CTLA−4療法の有効性を共定義する(Fc−dependent depletion of tumor−infiltrating regulatory T cells co−defines the efficacy of anti−CTLA−4 therapy against melanoma)、J Exp. Med.、2013、210:1695−1710)。イピリムマブは最近、転移性メラノーマ患者の治療薬として米国食品医薬品局によって承認された。
いくつかの実施形態において、本開示の併用療法の成分IIは、抗体、抗体の機能的フラグメント、ポリペプチド、またはポリペプチドの機能的フラグメント、またはペプチドなどのCTLA−4に対するアンタゴニスト剤を含んでもよく、これは高い親和性でCTLA−4に結合し、B7−1/2(CD80/86)とCTLA−4との相互作用を防ぐことができる。一例では、CTLA−4アンタゴニストは、アンタゴニスト抗体またはその機能的フラグメントである。適切な抗CTLA−4アンタゴニスト抗体には、これらに限定されないが、抗CTLA−4抗体、ヒト抗CTLA−4抗体、哺乳動物抗CTLA−4抗体、ヒト化抗CTLA−4抗体、モノクローナル抗CTLA−4抗体、ポリクローナル抗CTLA−4抗体、キメラ抗CTLA−4抗体、MDX−010(イピリムマブ)、トレメリムマブ(完全ヒト化)、抗CD28抗体、抗CTLA−4アドネクチン、抗CTLA−4ドメイン抗体、一本鎖抗CTLA−4抗体フラグメント、重鎖抗CTLA−4フラグメント、軽鎖抗CTLA−4フラグメント、並びに、米国特許第8,748,815;8,529,902;8,318,916;8,017,114;7,744,875;7,605,238;7,465,446;7,109,003;7,132,281;6,984,720;6,682,736;6,207,156;5,977,318号明細書、欧州特許第EP1212422号明細書、米国特許出願公開第2002/0039581号および2002/086014号明細書、および、フルビッツ(Hurwitz)ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1998、95(17):10067−10071に開示された抗体が含まれ;それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
追加の抗CTLA−4アンタゴニスト剤には、リガンドCD80/86に結合するCTLA−4の能力を破壊することができる任意の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
抑制性チェックポイント受容体PD−1(プログラムされた死−1)は活性化T細胞に発現し、上皮細胞、内皮細胞、および免疫細胞(DC、マクロファージ、およびB細胞など)に通常発現するプログラムされた死のリガンド1および2(PD−L1、B7−H1、CD274としても知られる)およびPD−L2(B7−DC、CD273としても知られる)による連結後にT細胞の阻害およびアポトーシスを誘導することができる。PD−1は、主に腫瘍組織を含む末梢組織のエフェクター期(effector phase)にT細胞機能を調節する。PD−1は、活性化T細胞に加えて、B細胞および骨髄細胞上に発現する。多くのヒト腫瘍細胞はPD−L1を発現し、この制御機能を乗っ取って、細胞傷害性Tリンパ球による免疫認識と破壊とを逃れることができる。腫瘍関連PD−L1は、エフェクターT細胞のアポトーシスを誘導することが示されており、癌による免疫回避に寄与すると考えられている。
PD−1/PD−L1免疫チェックポイントは、メラノーマなどの複数の腫瘍タイプに関与していると考えられる。PD−L1は、腫瘍細胞に免疫回避を提供するだけでなく、活性化T細胞のアポトーシススイッチをオンにする。この相互作用を遮断する療法は、いくつかの腫瘍タイプで有望な臨床活性を示している。 成分IIは、アゴニストペプチド/抗体および可溶性PD−L1/2リガンドを含むPD−1経路を遮断する有効剤を含む。そうした有効剤の非限定的な例が、表1に列挙される。
本開示によれば、成分IIは、PD−1およびPD−L1/2抑制性チェックポイント経路に対するアンタゴニスト剤を含む。一実施形態では、アンタゴニスト剤は、高い親和性でPD−1またはPD−L1/L2に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、またはその機能的フラグメントであってもよい。PD−1抗体は、米国特許第8,779,105;8,168,757;8,008,449;7,488,802;6,808,710号明細書、および、国際公開第2012/145493号で教示された抗体であってもよく、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。高い親和性でPD−L1に特異的に結合することのできる抗体は、米国特許第8,552,154;8,217,149;7,943,743;7,635,757号明細書、米国特許出願公開第2009/0317368号明細書、並びに、国際公開第2011/066389および2012/145493号に開示されたものであってもよく、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの例では、成分IIは、米国特許第8,008,449号明細書に開示された17D8、2D3、4H1、5C4(ニボルマブまたはBMS−936558としても知られる)、4A11、7D3および5F4から選択される抗体;AMP−224、ピジリズマブ(CT−011)、並びに、ペンブロリズマブを含む。他の例では、抗PD−1抗体は、ヒトモノクローナル抗PD−1抗体の変異体、例えば、米国特許出願公開第2015/125463号明細書に開示されたように、特定のVH/VL対由来のVH配列が構造的に類似したVH配列に置き換えられ、または、特定のVH/VL対由来のVL配列が構造的に類似したVL配列で置き換えられている「混合および適合」抗体変異体であってもよく、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、成分IIは、PD−L1に高い親和性で結合し、PD−1/PD−L1/2間の相互作用を妨害するアンタゴニスト抗体を含む。そのような抗体には、限定はされないが、米国特許第7,943,743号明細書に開示された3G10、12A4(BMS−936559とも呼ばれる)、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4(その内容は参照によりその全体が組み込まれる)、MPDL3280A、MEDI4736、並びにMSB0010718が含まれてもよい。別の例では、抗PD−1抗体は、ヒトモノクローナル抗PD−1抗体の変異体、例えば、米国特許出願公開第2015/125463号明細書に開示されたように、特定のVH/VL対由来のVH配列が構造的に類似したVH配列に置き換えられ、または、特定のVH/VL対由来のVL配列が構造的に類似したVL配列で置き換えられている「混合および適合」抗体変異体であってもよく、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、成分IIは、PD−L2に高い親和性で結合し、PD−1/PD−L1/2間の相互作用を妨害するアンタゴニスト抗体を含む。抗PD−L2抗体の例には、限定はされないが、ロザリ(Rozali)らにより教示された抗体(ロザリら、癌誘発性免疫抑制におけるプログラムされた死リガンド2(Programmed Death Ligand 2 in Cancer−Induced Immune Suppression)、2012、Volume 2012(2012),Article ID 656340)、および、米国特許第8,552,154号に開示されたヒト抗PD−L2抗体が含まれてもよい(その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
いくつかの実施形態では、成分IIは、サシクマール(Sasikumar)ら(Aurigene Discovery Tech.)の米国特許第9233940号明細書、サシクマールらの国際公開第2015/033303号に開示された環状ペプチド模倣化合物;サシクマールらの国際公開第2015/036927号に開示された免疫調節ペプチド模倣化合物;ゴーヴィンダン(Govindan)らの米国特許出願公開第2015/007302号明細書に開示された1,2,4−オキサジアゾール誘導体;サシクマールらの国際公開第2015/033301号明細書に開示された1,3,4−オキサジアゾールおよび1,3,4−チアジアゾール化合物;サシクマールらの国際公開第2015/044900号に開示された式(I)のペプチド誘導体の治療用免疫調節化合物および誘導体または医薬塩または式(I)のペプチド誘導体の立体異性体などの、PD−1、PD−L1および/またはPD−L2によって誘導される免疫抑制性シグナルを阻害する化合物を含み、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
他の実施形態において、成分IIは、PD−L1およびPD−L2リガンドの両方に結合親和性を有する抗体、例えば、国際公開第2014/022758号に開示された抗PD−L1およびPD−L2抗体の単剤を含み、その内容は、参照によりその全体が組み込まれる。
いくつかの実施形態において、成分IIは、抗PD−1抗体、PD−L1抗体およびPD−L2抗体から選択される2つ以上の抗体を含む。一実施形態において、抗PD−L1抗体および抗PD−L2抗体は、リンカーを介して単一の複合体に含まれてもよい。
いくつかの実施形態において、成分IIは、PD−1およびPD−L1/2を介した負のシグナル伝達を同時に遮断することのできる調節剤を含む。こうした調節剤は、非抗体剤であってもよい。いくつかの態様において、非抗体剤は、PD−L1タンパク質、可溶性PD−L1フラグメント、変異体、およびその融合タンパク質であってもよい。非抗体剤は、PD−L2タンパク質、可溶性PD−L2フラグメント、変異体、およびその融合タンパク質であってもよい。PD−L1およびPD−L2ポリペプチド、融合タンパク質、および可溶性フラグメントは、PD−1の内因性リガンド(すなわち、内因性PD−L1およびPD−L2)がPD−1と相互作用するのを防ぐことにより、T細胞においてPD−1を介して起こる阻害シグナル伝達を阻害または低減することができる。さらに、非抗体剤は、PD−1のリガンドに結合するとともにT細胞上の内因性PD−1受容体への結合を妨げる可溶性PD−1フラグメント、PD−1融合タンパク質であってもよい。一例において、PD−L2融合タンパク質はB7−DC−Igであり、PD−1融合タンパク質はPD−l−Igである。他の例において、PD−L1、PD−L2可溶性フラグメントは、それぞれPD−L1およびPD−L2の細胞外ドメインである。一実施形態において、成分IIは、米国特許出願公開第2013/017199号明細書に開示された非抗体剤を含み、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
CTLA−4およびPD−lに加え、他の知られた免疫抑制性チェックポイント剤には、TIM−3(T細胞免疫グロブリン・ムチンドメイン含有分子3)、LAG−3(リンパ球活性化遺伝子−3、CD223としても知られる)、BTLA(BおよびTリンパ球アテニュエーター)、CD200R、KRLG−l、2B4(CD244)、CD160、KIR(キラー細胞免疫グロブリン受容体)、TIGIT(免疫グロブリンおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(T−cell immune−receptor with immunoglobulin and ITIM domains))、VISTA(T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサー(V−domain immunoglobulin suppressor of T−cell activation))、およびA2aR(A2aアデノシン受容体)が含まれる(Ngiowら、TIM3を標的とした抗腫瘍免疫療法の展望(Prospects for TIM3 targeted antitumor immunotherapy)Cancer Res.、2011、71(21)6567−6571;リウ(Liu)ら、免疫チェックポイントタンパク質VISTAおよびPD−1は、マウスのT細胞応答を非冗長的に調節する(Immune−checkpoint proteins VISTA and PD−l nonredundantly regulate murine T−cell responses)、PNAS、2015、112(21):6682−6687;および、バイシュ(Baitsch)ら、分化、抗原特異性および解剖学的局在に応じたヒトCD8T細胞による阻害受容体の拡張共発現(Extended Co−Expression of Inhibitory Receptors by Human CD8 T−Cells Depending on Differentiation, Antigen−Specificity and Anatomical Localization)2012、Plos One、7(2):e30852)。T細胞活性を同様に制御するこれらの分子は、癌免疫療法の標的として評価されている。
TIM−3は、IFN−γを分泌するTヘルパー1(Thl/Tcl)細胞(モニー(Monney)ら、Th1特異的細胞表面タンパク質Tim−3は、マクロファージの活性化と自己免疫疾患の重症度を調節する(Th1−specific cell surface protein Tim−3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune disease)、Nature,2002, 415:536−541)、DC、単球、CD8+T細胞、および他のリンパ球サブセットにおいても構成的に発現する膜貫通タンパク質である。TIM−3は、そのリガンドであるガレクチン−9に結合することによって、エフェクターThl/Tcl細胞応答をダウンレギュレートし、Thl細胞の細胞死を誘導するとともに、末梢性寛容も誘導する阻害分子である(フォーケイドら(Fourcade)、Tim−3およびPD−1発現のアップレギュレーションは、メラノーマ患者の腫瘍抗原特異的CD8+T細胞機能障害に関連する(Upregulation of Tim−3 and PD−1 expression is associated with tumor antigen−specific CD8+ T cell dysfunction in melanoma patients)、J experimental medicine、2010;207:2175−2186)。TIM−3を遮断することは、癌ワクチン有効性を増強させることができる(リー(Lee)ら、T細胞免疫グロブリン・ムチンドメイン3(Tim−3)経路の阻害は、腫瘍ワクチンの有効性を増強する(The inhibition of the T cell immunoglobulin and mucin domain 3(Tim−3) pathway enhances the efficacy of tumor vaccine)、Biochem. Biophys. Res Commun、2010、402:88−93)。
腫瘍微小環境の低酸素から生成された細胞外アデノシンは、様々な免疫細胞や内皮細胞に発現するA2a受容体に結合することが示されている。免疫細胞でのA2aRの活性化は、免疫抑制性サイトカイン(TGF−β、IL−10など)の産生の増加、代替的免疫チェックポイント経路受容体(PD−1、LAG−3など)のアップレギュレーション、制御性T細胞の表現型を駆動するCD4+T細胞でのFOXP3発現の増加、エフェクターT細胞アネルギーの誘導を誘導する。ベアビス(Beavis)らは、A2aR遮断が、エフェクターT細胞の機能を向上させるとともに転移を抑制することを実証した(ベアビスら、A2A受容体の遮断は、CD73+腫瘍の転移を強力に抑制する(Blockade of A2A receptors potently suppresses the metastasis of CD73 + tumors)Proc Natl Acad Sci USA、2013、110:14711−14716)。いくつかのA2aR阻害剤は、A2aR阻害シグナルを遮断するために使用され、限定はされないが、SCH58261、SYN115、ZM241365、およびFSPTPを含む(レオン(Leone)ら、A2aRアンタゴニスト:癌免疫療法のための次世代チェックポイント阻害剤、Comput Struct Biotechnol. J 2015、13:265−272)。
LAG−3は、活性化CD4+およびCD8+T細胞、γδT細胞のサブセット、NK細胞、制御性T細胞(Treg)で発現する、I型膜貫通タンパク質であり、免疫応答を負に調節することができる(Jhaら、リンパ球活性化遺伝子−3(LAG−3)は、環境誘発自己免疫を負に調節する(Lymphocyte Activation Gene−3 (LAG−3) Negatively Regulates Environmentally−Induced Autoimmunity)、PLos One、2014、9(8):el04484)。LAG−3は、T細胞受容体誘発カルシウム流動を阻害することによりT細胞の増殖を負に調節し、これによりメモリーT細胞プールのサイズを制御する。LAG−3シグナル伝達は、自己免疫応答のCD4+制御性T細胞抑制に重要であり、LAG−3はCD8+T細胞への直接的な影響を介して自己および腫瘍抗原に対する寛容を維持する。最近の研究では、PD−1およびLAG−3の両方の遮断が自己免疫のマウスモデルで免疫細胞の活性化を引き起こす可能性があることが示され、これは、LAG−3がチェックポイント遮断の他の重要な潜在的標的である可能性があることを支持した。
IgスーパーファミリーのメンバーであるBTLAは、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)のメンバーであるHVEM(ヘルペスウイルス侵入メディエーター;TNFRSF14またはCD270としても知られる)に結合する(ワタナベら、BTLAは、CTLA−4およびPD−1と類似したリンパ球抑制性受容体である(BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA−4 and PD−l)、Nat Immunol、2003、4670−679)。HVEMは、T細胞(CD8+T細胞など)上に発現する。HVEM−BTLA経路はT細胞増殖の調節において抑制的な役割を果たす(ワング(Wang)ら、T細胞性応答の負の調節因子としてのヘルペスウイルス侵入メディエーターの役割(The role of herpesvirus entry mediator as a negative regulator of T cell−mediated responses)、J Clin Invest.、2005、115:74−77)。CD160は、HVEMの別のリガンドである。CD160/HVEMの共抑制性シグナルは、CD4+ヘルパーT細胞の活性化を阻害することができる(カイ(Cai)ら、CD160は、ヘルペスウイルス侵入メディエーターとの相互作用を通じてヒトCD4+T細胞の活性化を阻害する(CD 160 inhibits activation of human CD4+T cells through interaction with herpesvirus entry mediator)Nat Immunol.2008;9:176−185)。
CD200Rは、骨髄細胞上に発現するCD200の受容体である。CD200(OX2)は、多くの細胞で高度に発現する膜糖タンパク質である。研究によれば、CD200とCD200Rとの相互作用により、骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC)の集団を拡大することができる(ホルマノバ(Holmannova)ら、CD200/CD200Rは、免疫および炎症反応を調節する強力な阻害分子対である;パートI:CD200/CD200R構造、活性化、および機能(CD200/CD200R paired potent inhibitory molecules regulating immune and inflammatory responses; Part I: CD200/CD200R structure, activation, and function)、Acta Medica(Hradec Kralove)2012、55(1):12−17;および、ゴルチンスキ(Gorczynski)、免疫制御の標的としてのCD200およびその受容体(CD200 and its receptors as targets of immunoregulation)、Curr Opin Investig Drug、2005、6(5):483−488)。
TIGITは、腫瘍浸潤性T細胞に高度に発現する共抑制性受容体である。腫瘍微小環境において、TIGITは、T細胞上の共刺激分子であるCD226とcisで相互作用するため、CD226の二量体化を妨害し得る。この阻害効果は、抗腫瘍および他のCD8+T細胞依存性応答を決定的に制限する可能性がある(ジョンソン(Johnston)ら、免疫受容体TIGITは抗腫瘍および抗ウイルスCD8(+)T細胞エフェクター機能を調節する(The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8(+) T cell effector function)、Cancer cell、2014、26(6):923−937)。
KIRは、ナチュラルキラー細胞(NK)上で発現される細胞表面タンパク質のファミリーである。それらは、任意の細胞タイプで発現されるMHCクラスI分子と相互作用することによってこれらの細胞の殺傷機能を調節し、ウイルスに感染した細胞または腫瘍細胞の検出を可能にする。ほとんどのKIRは抑制性であり、MHC分子の認識がNK細胞の細胞傷害性活性を抑制することを意味する(イヴァルソン(Ivarsson)ら、健康と疾病におけるキラー細胞Ig様受容体の活性化(Activating killer cell Ig−like receptor in health and disease, Frontier)、Frontier in Immu.、2014、5:1−9)。
T細胞活性化に影響を与える追加の共抑制性シグナルには、KLRG−1、2B4(CD244とも呼ばれる)、およびVISTA(ラインズ(Lines)ら、VISTAは、癌免疫療法のための新規の広域スペクトル陰性チェックポイントレギュレーターである(VISTA is a novel broad−spectrum negative checkpoint regulator for cancer immunotherapy)、Cancer Immunol Res.、2014、2(6):510−517)が含まれるが、これらに限定されない。
本開示によれば、成分IIは、CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、TIM−3、LAG−3(CD223(CD223)、BTLA、CD160、CD200R、TIGIT、KRLG−1、KIR、2B4(CD244)、VISTA、A2aRおよびその他の免疫チェックポイントから選択される共抑制性分子のアンタゴニストまたは阻害剤を含む。いくつかの態様において、アンタゴニスト剤は、CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、TIM−3、LAG−3(CD223)、BTLA、CD160、CD200R、TIGIT、KRLG−1、KIR、2B4(CD244)、VISTAおよびA2aRから選択される共抑制性チェックポイント分子に対する、アンタゴニスト抗体、またはその機能的フラグメントであってもよい。
いくつかの実施形態において、成分IIは、LAG−3に特異的な、アンタゴニスト抗体、および/またはその機能的フラグメントを含む。このようなアンタゴニスト抗体は、LAG−3(CD223)に特異的に結合し、腫瘍の制御性T細胞を阻害することができる。一例では、それは、米国特許第9,005,629号および第8,551,481号に開示されたアンタゴニスト抗LAG−3(CD223)抗体であってもよい。成分IIはまた、米国特許第9,005,629、および8,551,481号明細書に開示された方法を用いて同定された、CD223機能に必須であるLAG−3(CD223)細胞質ドメインのアミノ酸モチーフKIEELEに結合する任意の阻害剤であってもよく、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。LAG−3(CD223)に特異的な他のアンタゴニスト抗体には、米国特許出願公開第20130052642号明細書に開示された抗体が含まれてもよく、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、成分IIは、TIM−3に特異的な、アンタゴニスト抗体、および/またはその機能的フラグメントを含む。このようなアンタゴニスト抗体はTIM−3に特異的に結合し、腫瘍細胞などのTIM−3発現細胞に内在化して腫瘍細胞を殺すことができる。他の態様において、TIM−3の細胞外ドメインに特異的に結合するTIM−3特異的抗体は、例えば、抗体の非存在下での増殖と比較して、結合時にTIM−3発現細胞の増殖を阻害し、T細胞活性化、エフェクター機能、または腫瘍部位への輸送を促進し得る。一例では、アンタゴニスト抗TIM−3抗体は、米国特許第8,841,418;8,709,412;8,697,069;8,647,623;8,586,038;および8,552,156号に開示された任意の抗体から選択することができ、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
さらに、アンタゴニストTIM−3特異的抗体は、米国特許第8,697,069;8,101,176;および7,470,428号に開示されたモノクローナル抗体8B.2C12、25F.1D6であってもよく、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
他の実施形態では、成分IIは、国際公開第2015/013389に開示された中和抗体を含む、ガレクチン−9に特異的に結合し、TIM−3へのその結合を中和することができる薬剤を含み、その内容は、参照によりその全体が組み込まれる。
いくつかの実施形態において、成分IIは、BTLAに特異的な、アンタゴニスト抗体、および/またはその機能的フラグメントを含み、米国特許第8,247,537;8,580,259号明細書に開示された抗体および抗体の抗原結合部分、米国特許第8,563,694号明細書における完全ヒトモノクローナル抗体、および、米国特許第8,188,232号明細書におけるBTLAブロッキング抗体を含むがこれらに限定はされず、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
BTLAおよびその受容体HVEMを阻害することができる他の追加のアンタゴニスト剤は、国際公開第2014/184360;2014/183885;2010/006071、および2007/010692号に開示された薬剤を含んでもよく、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態において、成分IIは、KIRに特異的な、アンタゴニスト抗体、および/またはその機能的フラグメント、例えば、ベンソン(Benson)らによって教示されたIPH2101を含み(再発/難治性の多発性骨髄腫患者における抗KIR抗体IPH2101およびレナリドミドの第I相試験(A phase I trial of the anti−KIR antibody IPH2101 and lenalidomide in patients with relapsed/refractory multiple myeloma)、Clin Cancer Res.、2015年5月21日。pii:clincanres.0304.2015)、その内容は、参照によりその全体が組み込まれる。
他の実施形態において、アンタゴニスト剤は、CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、TIM−3、LAG−3(CD223)、BTLA、CD160、CD200R、TIGIT、KRLG−1、KIR、2B4(CD244)、VISTAおよびA2aRから選択される共抑制性チェックポイント分子の抑制性機能を阻害することのできる任意の化合物であってもよい。
いくつかの例において、アンタゴニスト剤は、LAG−3−Ig融合タンパク質(IMP321)などの非抗体阻害剤(ロマノ(Romano)ら、J transl. Medicine,2014,12:97)、および、単純ヘルペスウイルス(HSV)−1糖タンパク質D(gD)、BTLA)/CD160−HVEM)経路のアンタゴニスト(ラサロ(Lasaro)ら、Mol Ther.2011; 19(9):1727−1736)であってもよい。
いくつかの実施形態において、成分IIは、二重特異性または多重特異性である薬剤を含む。本明細書で使用される場合、「二重特異性剤」および「多重特異性剤」という用語は、2つの標的または複数の標的に同時に結合することができる任意の薬剤を指す。いくつかの態様において、二重特異性剤は、第1の標的に結合する第1のペプチド配列および第2の異なる標的に結合する第2のペプチド配列を有する二重特異性ペプチド剤であってもよい。2つの異なる標的は、CTLA−4、PD−1 PD−L1、PD−L2、TIM−3、LAG−3(CD223)、BTLA、CD160、CD200R、TIGIT、KRLG−1、KIR、2B4(CD244)、VISTAおよびA2aRから選択された2つの異なる抑制性チェックポイント分子であってもよい。二重特異性ペプチド剤の非限定的な例は、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメントである。同様に、多重特異性剤は、2つ以上の標的に結合するための2つ以上の特異的結合配列ドメインを有する多重ペプチド特異性剤であってもよい。例えば、多重特異性ポリペプチドは、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、またはそれ以上の標的に結合することができる。多重特異性ペプチド剤の非限定的な例は、多重特異性抗体またはその抗原結合フラグメントである。
一例では、そのような二重特異性剤は、米国特許出願公開第2013/0156774号明細書に開示されたように、TIM−3およびPD−1を標的とするための二重特異性ポリペプチド抗体変異体である。
いくつかの実施形態において、成分IIは、1つの複合体においてリンカーを介して接続された1つ、2つ、または多数のチェックポイントアンタゴニスト/阻害剤を有する複合体を含む。
いくつかの実施形態において、成分IIは、チェックポイント受容体に結合してこれを阻害する薬剤を含む。チェックポイント受容体は、CTLA−4、PD−1、CD28、誘導性T細胞共刺激因子(ICOS)、BおよびTリンパ球アテニュエーター(BTLA)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、CD137、OX40、CD27、CD40L、T細胞膜タンパク質3(TIM3)、およびアデノシンA2a受容体(A2aR)からなる群から選択される。
一例において、成分IIは、CTLA−4アンタゴニストを含む。
別の例において、成分IIは、PD−1アンタゴニストを含む。
さらなる別の例において、成分IIは、PD−L1アンタゴニストを含む。
別の例において、成分IIは、PD−1アンタゴニストを含む。
さらなる別の例において、成分IIは、PD−L1アンタゴニストを含む。
放射線療法
いくつかの実施形態において、成分IIは、放射線療法のための薬剤を含む。成分Iは、放射線療法に感受性のある患者に使用されてもよく、放射線療法の前および/または同時に投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、成分IIは、放射線療法のための薬剤を含む。成分Iは、放射線療法に感受性のある患者に使用されてもよく、放射線療法の前および/または同時に投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、成分IIは、放射性薬剤である。一例では、成分IIは、ルタセラ(Lutathera)などのルテチウム177(Lu 177)およびドタテート(dotatate)を含む。成分Iは、ルタセラ治療の前および/または同時に与えられてもよい。成分Iはまた、ルタセラ治療の後に与えられてもよい。成分Iは複合体1であってもよい。
HDAC阻害剤
ヒストンのアセチル化は、遺伝子の転写の重要な調節メカニズムであり、遺伝子の転写の増加または減少を引き起こすことができる:ヒストンのアセチル化は、クロマチンの脱凝縮を引き起こし;脱アセチル化はクロマチンの凝縮を引き起こし;アセチル化は、ヒストン、DNA結合タンパク質、受容体、DNA修復酵素、転写共制御因子、およびDNA結合転写因子で発生し得る。
ヒストンのアセチル化は、遺伝子の転写の重要な調節メカニズムであり、遺伝子の転写の増加または減少を引き起こすことができる:ヒストンのアセチル化は、クロマチンの脱凝縮を引き起こし;脱アセチル化はクロマチンの凝縮を引き起こし;アセチル化は、ヒストン、DNA結合タンパク質、受容体、DNA修復酵素、転写共制御因子、およびDNA結合転写因子で発生し得る。
ほとんどのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)は、複数の転写共リプレッサーとの大きな複合体で存在し、リプレッサーとヒストンとの構成的会合を介して遺伝子サイレンシングに寄与する。クラスI HDACには、HDAC1、HDAC2、HDAC3、およびHDAC8が含まれる。HDAC1は、前立腺癌、胃癌、肺癌、食道癌、結腸癌、および乳癌で過剰発現している。HDAC2は、結腸直腸癌、子宮頸癌、および胃癌で過剰発現している。HDAC3は結腸癌および乳癌で過剰発現している。HDAC8は神経芽細胞腫で過剰発現している。クラスIIa HDACには、HDAC4、HDAC5、HDAC7、およびHDAC9が含まれる。クラスIIb HDACにはHDAC6(乳腺腫瘍で過剰発現)およびHDAC10が含まれる。クラスIIIには、酵母Sir2タンパク質のNAD依存性ホモログ1〜7が含まれる。クラスIVには、横紋筋肉腫で過剰発現しているHDAC11が含まれる。HDAC阻害剤は、神経内分泌腫瘍(NET)、前立腺癌、胃癌、肺癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、および乳癌などの癌を治療するために開発されてきた。それらは、癌細胞周期の停止、分化および細胞死を誘発し、血管新生を減少させ、免疫応答を調節する可能性がある。
いくつかの実施形態において、成分IIは、任意のHDAC酵素の機能を阻害する任意のHDAC阻害剤であってもよい。任意のHDAC阻害剤は、Eckschlagerら、International Journal of Molecular Sciences、vol.18(7):1414(2017)の表1に開示されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。HDAC阻害剤の非限定的な例には、エンチノスタット、タセジナリン、4SC202、またはモセチノスタットなどのベンズアミド;ロミデプシンなどの環状テトラペプチド;トリコスタチンA、SAHA、ベリノスタット、パナビオスタット、ジビノスタット、レスミノスタット、アベキシノスタット、キシノスタット、ロシリノスタット、プラクチノスタット、またはCHR−3996などのヒドロキサム酸;ニコチンアミド、サーチノール、カンビノール、またはEX−527などのサーチュイン阻害剤;またはバルプロ酸、酪酸、フェニル酪酸などの短鎖脂肪酸、が含まれる。いくつかの実施形態において、HDAC阻害剤は、ボリノスタット(一種のスベラニロヒドロキサム酸またはSAHA)である。
HSP90阻害剤およびHSP90結合複合体
熱ショックタンパク質90(Hsp90)の阻害は、ユビキチンプロテアソーム経路を介してそのクライアントタンパク質の分解をもたらす。他のシャペロンタンパク質とは異なり、Hsp90のクライアントタンパク質は主にシグナル伝達に関与するプロテインキナーゼまたは転写因子であり、そのクライアントタンパク質の多くは癌の進行に関与していることが示されている。Hsp90は、変異分析により、正常な真核細胞の生存に必要であることが示されている。しかし、Hsp90は多くの腫瘍タイプで過剰発現しており、これは、癌細胞の生存に重要な役割を果たしている可能性があり、癌細胞は正常細胞よりもHsp90の阻害に感受性がある可能性があることを示している。
熱ショックタンパク質90(Hsp90)の阻害は、ユビキチンプロテアソーム経路を介してそのクライアントタンパク質の分解をもたらす。他のシャペロンタンパク質とは異なり、Hsp90のクライアントタンパク質は主にシグナル伝達に関与するプロテインキナーゼまたは転写因子であり、そのクライアントタンパク質の多くは癌の進行に関与していることが示されている。Hsp90は、変異分析により、正常な真核細胞の生存に必要であることが示されている。しかし、Hsp90は多くの腫瘍タイプで過剰発現しており、これは、癌細胞の生存に重要な役割を果たしている可能性があり、癌細胞は正常細胞よりもHsp90の阻害に感受性がある可能性があることを示している。
いくつかの実施形態において、成分IIは、HSP90阻害剤である。非限定的な例には、ガネテスピブ、ゲルダナマイシン(タネスピマイシン)、IPI−493、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、17−AAG(アルベスピマイシン)、KF−55823、ラジシコール、KF−58333、KF−58332、17−DMAG、IPI−504、BIIB−021、BIIB−028、PU−H64、PU−H71、PU−DZ8、PU−HZ151、SNX−2112、SNX−2321、SNX−5422、SNX−7081、SNX−8891、SNX−0723、SAR−567530、ABI−287、ABI−328、AT−13387、NSC−113497、PF−3823863、PF−4470296、EC−102、EC−154、ARQ−250−RP、BC−274、VER−50589、KW−2478、BHI−001、AUY−922、EMD−614684、EMD−683671、XL−888、VER−51047、KOS−2484、KOS−2539、CUDC−305、MPC−3100、CH−5164840、PU−DZ13、PU−HZ151、PU−DZ13、VER−82576、VER−82160、VER−82576、VER−82160、NXD−30001、NVP−HSP990、SST−0201CL1、SST−0115AA1、SST−0221AA1、SST−0223AA1、ノボビオシン、ヘルビンマイシンA、ラジシコール、CCTO18059、PU−H71、セラストロール、またはそれらの互変異性体、類似体、または誘導体が含まれる。
いくつかの実施形態において、成分IIは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含み、ここで、標的化部分は、HSP90などの熱ショックタンパク質90に結合する、複合体を含む。標的化部分は、ガネテスピブ、ゲルダナマイシン(タネスピマイシン)、IPI−493、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、17−AAG(アルベスピマイシン)、KF−55823、ラジシコール、KF−58333、KF−58332、17−DMAG、IPI−504、BIIB−021、BIIB−028、PU−H64、PU−H71、PU−DZ8、PU−HZ151、SNX−2112、SNX−2321、SNX−5422、SNX−7081、SNX−8891、SNX−0723、SAR−567530、ABI−287、ABI−328、AT−13387、NSC−113497、PF−3823863、PF−4470296、EC−102、EC−154、ARQ−250−RP、BC−274、VER−50589、KW−2478、BHI−001、AUY−922、EMD−614684、EMD−683671、XL−888、VER−51047、KOS−2484、KOS−2539、CUDC−305、MPC−3100、CH−5164840、PU−DZ13、PU−HZ151、PU−DZ13、VER−82576、VER−82160、VER−82576、VER−82160、NXD−30001、NVP−HSP990、SST−0201CL1、SST−0115AA1、SST−0221AA1、SST−0223AA1、ノボビオシン、ヘルビンマイシンA、ラジシコール、CCTO18059、PU−H71、セラストロール、またはそれらの互変異性体、類似体、または誘導体、から選択されてもよい。
いくつかの例において、成分IIは、有効剤として、SN−38またはイリノテカン、レナリドマイド、ボリノスタット、5−フルオロウラシル(5−FU)、アビラテロン、ベンダムスチン、クリゾチニブ、ドキソルビシン、ペメトレキセド、フルベストラント、トポテカン、血管破壊剤(VDA)、またはそれらのフラグメント、誘導体、または類似体を含む。
いくつかの例において、成分IIは、2013年4月16日出願のPCT出願番号PCT/US13/36783(国際公開第2013/158644号)の任意の複合体であってもよく、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
一例において、成分IIは、
の構造を有する複合体2である。
((S)−4,11−ジエチル−4−ヒドロキシ−3,14−ジオキソ−3,4,12,14−テトラヒドロキシ−1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−9−イル4−(2−(5−(3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−1−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート)またはその互変異性体。
((S)−4,11−ジエチル−4−ヒドロキシ−3,14−ジオキソ−3,4,12,14−テトラヒドロキシ−1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−9−イル4−(2−(5−(3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1H−インドール−1−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート)またはその互変異性体。
複合体2は、市販のトポイソメラーゼI阻害剤であるイリノテカンの活性代謝物であるSN−38に切断可能なリンカーを介して付着したガネテスピブからなる注射可能な合成小分子薬物複合体である。この複合体は、HSP90の増強した腫瘍標的化と優先的な腫瘍保持特性を活用してSN−38を送達し、幅広い前臨床抗腫瘍活性をもたらす。
製剤および投与
本開示の併用療法における各成分は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を使用して製剤化され、(1)安定性を高める;(2)持続放出または遅延放出を可能にする(例えば、モノマレイミドのデポー製剤から);(3)生体内分布を変更する(例えば、モノマレイミド化合物を特定の組織または細胞タイプに標的化する);(4)インビボでのモノマレイミド化合物の放出プロファイルを変更する、ことができる。成分Iおよび成分IIは、それぞれ異なる組成物で投与され得る。
本開示の併用療法における各成分は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を使用して製剤化され、(1)安定性を高める;(2)持続放出または遅延放出を可能にする(例えば、モノマレイミドのデポー製剤から);(3)生体内分布を変更する(例えば、モノマレイミド化合物を特定の組織または細胞タイプに標的化する);(4)インビボでのモノマレイミド化合物の放出プロファイルを変更する、ことができる。成分Iおよび成分IIは、それぞれ異なる組成物で投与され得る。
賦形剤の非限定的な例には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、および保存料が含まれる。賦形剤には、限定はされないが、リピドイド、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コアシェルナノ粒子、ペプチド、タンパク質、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子模倣物、およびそれらの組合せも含まれる。したがって、各成分の製剤は、それぞれが一緒になって有効剤の安定性を増加させる量で、1つまたは複数の賦形剤を含んでもよい。
レミントンのTheScienceand Practice of Pharmacy、2lst Edition、AR Gennaro(Lippincott、Williams&Wilkins、Baltimore、MD、2006;参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)は、医薬組成物の製剤化に使用される様々な賦形剤およびその調製のための既知の技術を開示している。従来の賦形剤媒体が、望ましくない生体効果を生じさせること、あるいは医薬組成物の他の成分と有害な方法で相互作用することなどによって、物質またはその誘導体と適合しない場合を除いて、その使用は、本開示の範囲にあると考えられる。
本発明による医薬組成物中の有効成分、薬学的に許容される賦形剤、および/または任意の追加の成分の相対量は、治療される対象のアイデンティティ、サイズ、および/または状態に応じて変化し、さらに組成物が投与される経路に応じて変化する。例として、組成物は、0.1%〜100%、例えば、0.5〜50%、1〜30%、5〜80%、少なくとも80%(w/w)の有効成分を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%純粋である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒトでの使用および獣医学での使用が承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局によって承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬品グレードである。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国薬局方(USP)、欧州薬局方(EP)、英国薬局方、および/または国際薬局方の基準を満たす。
いくつかの実施形態において、複合体1は、医薬組成物で投与され、ここで、医薬組成物は、約4.0〜約5.0のpHを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約4.0〜約4.8のpHを有する酢酸緩衝液(酢酸ナトリウムおよび酢酸)を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、マンニトールおよびポリオキシル15ヒドロキシステアレートをさらに含む。
一実施形態において、注射用溶液用の組成物が、複合体1を投与するために提供される。この溶液は、複合体1、マンニトール、ポリオキシル15ヒドロキシステアレート、および酢酸水溶液緩衝液を含む。組成物は静脈内(IV)に注入されてもよい。
いくつかの実施形態において、複合体2は、医薬組成物で投与され、ここで、医薬組成物は、8.0超、または9.0超、または10.0超のpHを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、塩化ナトリウム溶液を含む。組成物は静脈内(IV)に投与されてもよい。複合体2は、そのラクトン形態またはカルボン酸塩形態であってもよい。
粒子
いくつかの実施形態において、併用療法の少なくとも1つの成分は、ポリマー粒子、脂質粒子、無機粒子、またはそれらの組合せ(例えば、脂質安定化ポリマー粒子)などの粒子に製剤化される。いくつかの実施形態では、粒子は、固体ポリマー粒子であるか、またはポリマーマトリックスを含む。粒子は、本明細書に記載のポリマーのいずれか、またはその誘導体もしくはコポリマーを含むことができる。粒子は一般に、1つ以上の生体適合性ポリマーを含む。ポリマーは生分解性ポリマーであり得る。ポリマーは、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、または両親媒性ポリマーであり得る。いくつかの実施形態において、粒子は、それに付着した追加の標的化部分を有する1つ以上のポリマーを含む。
いくつかの実施形態において、併用療法の少なくとも1つの成分は、ポリマー粒子、脂質粒子、無機粒子、またはそれらの組合せ(例えば、脂質安定化ポリマー粒子)などの粒子に製剤化される。いくつかの実施形態では、粒子は、固体ポリマー粒子であるか、またはポリマーマトリックスを含む。粒子は、本明細書に記載のポリマーのいずれか、またはその誘導体もしくはコポリマーを含むことができる。粒子は一般に、1つ以上の生体適合性ポリマーを含む。ポリマーは生分解性ポリマーであり得る。ポリマーは、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、または両親媒性ポリマーであり得る。いくつかの実施形態において、粒子は、それに付着した追加の標的化部分を有する1つ以上のポリマーを含む。
併用療法の成分は、2013年12月30日に出願されたビロドー(Bilodeau)らの国際公開第2014/106208号に開示された任意の粒子を用いて製剤化されてもよく、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
粒子のサイズは、意図された用途のために調整され得る。粒子は、ナノ粒子またはマイクロ粒子であり得る。粒子は、約10nm〜約10ミクロン、約10nm〜約1ミクロン、約10nm〜約500nm、約20nm〜約500nm、または約25nm〜約250nmの直径を有し得る。いくつかの実施形態では、粒子は、約25nm〜約250nmの直径を有するナノ粒子である。複数の粒子はある範囲のサイズを有し、直径は粒子サイズ分布の中央直径であると理解されていることが当業者によって理解される。
いくつかの実施形態において、粒子中の併用療法の成分の重量パーセントは、粒子の成分の重量パーセントの合計が100%になるように、少なくとも約0.05%、0.1%、0.5%、1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%である。いくつかの実施形態では、粒子中の成分の重量パーセントは、粒子のすべての成分の重量パーセントの合計が100%になるように、約0.5%〜約10%、または約10%〜約20%、または約20%〜約30%、または約30%〜約40%、または約40%〜約50%、または約50%〜約60%、または約60%〜約70%、または約70%〜約80%、または約80%〜約90%、または約90%〜約99%である。
投与
併用療法の成分は、治療的に有効な結果をもたらす任意の経路によって投与されてもよい。これらには、経腸、胃腸、硬膜外、経口、経皮、硬膜外(硬膜外)、大脳内(大脳内へ)、脳室内(脳室内へ)、皮上(皮膚への塗布)、皮膚内、(皮膚自体の中へ)、皮下(皮膚の下)、経鼻投与(鼻を通じて)、静脈内(静脈内へ)、動脈内(動脈内へ)、筋肉内(筋肉内へ)、心臓内(心臓内へ)、骨内注入(骨髄内へ)、髄腔内(脊柱管内へ)、腹腔内(腹膜への注入または注射)、膀胱内注入、硝子体内、(眼を通じて)、海綿体内注射、(陰茎の基部へ)、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮(全身分布のための無傷の皮膚を通じた拡散)、経粘膜(粘膜を通じた拡散)、吸入(鼻から吸う)、舌下、唇下、浣腸、点眼(結膜上)、または点耳が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、組成物は、それらが血液脳関門、血管関門、または他の上皮関門を通過することを可能にする方法で投与されてもよい。
併用療法の成分は、治療的に有効な結果をもたらす任意の経路によって投与されてもよい。これらには、経腸、胃腸、硬膜外、経口、経皮、硬膜外(硬膜外)、大脳内(大脳内へ)、脳室内(脳室内へ)、皮上(皮膚への塗布)、皮膚内、(皮膚自体の中へ)、皮下(皮膚の下)、経鼻投与(鼻を通じて)、静脈内(静脈内へ)、動脈内(動脈内へ)、筋肉内(筋肉内へ)、心臓内(心臓内へ)、骨内注入(骨髄内へ)、髄腔内(脊柱管内へ)、腹腔内(腹膜への注入または注射)、膀胱内注入、硝子体内、(眼を通じて)、海綿体内注射、(陰茎の基部へ)、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮(全身分布のための無傷の皮膚を通じた拡散)、経粘膜(粘膜を通じた拡散)、吸入(鼻から吸う)、舌下、唇下、浣腸、点眼(結膜上)、または点耳が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、組成物は、それらが血液脳関門、血管関門、または他の上皮関門を通過することを可能にする方法で投与されてもよい。
本明細書に記載の製剤は、それを必要とする患者への投与に適切な医薬担体中の有効量の成分を含む。製剤は、非経口的に(例えば、注射または注入によって)投与されてもよい。製剤またはその変形物(variation)は、経腸的、局所的(例えば、眼へ)、または肺投与を含む任意の方法で投与されてもよい。いくつかの実施形態において、製剤は局所的に投与される。
投薬(dosing)
各成分について患者が必要とする正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、疾患の重症度、特定の組成物、その投与様式、その活動モードなどに応じて、対象ごとに異なる。
各成分について患者が必要とする正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、疾患の重症度、特定の組成物、その投与様式、その活動モードなどに応じて、対象ごとに異なる。
併用療法の成分は、典型的には、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬量単位形態で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の毎日の総使用量は、堅実な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されてもよいことが理解されるであろう。特定の患者に対する特定の治療効果、予防効果、または適切な用量レベルは、治療される障害および障害の重症度;使用される特定の化合物の活性;採用される特定の組成物;患者の年齢、体重、全身健康状態、性別、食事;投与時間、投与経路、および使用される特定の化合物の***速度;治療期間;使用される特定の化合物と併用してもしくは同時に使用される薬物;医療分野でよく知られている同様の要因、を含む様々な要因に依存する。
いくつかの実施形態において、本開示による併用療法の成分は、1日あたり対象の体重の約0.0001mg/kg〜約100mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.05mg/kg、約0.005mg/kg〜約0.05mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.005mg/kg、約0.05mg/kg〜約0.5mg/kg、約0.01mg/kg〜約50mg/kg、約0.1mg/kg〜約40mg/kg、約0.5mg/kg〜約30mg/kg、約0.01mg/kg〜約10mg/kg、約0.1mg/kg〜約10mg/kg、または約1mg/kg〜約25mg/kgを送達するのに十分な投薬量レベルで、1日に1回または複数回、所望される治療的、診断的、予防的、または画像的効果を得るために投与されてもよい。
所望の投薬量は、1日3回、1日2回、1日1回、1日おき、3日おき、毎週、2週間ごと、3週間ごと、または4週間ごとに送達されてもよい。いくつかの実施形態において、所望の投薬量は、複数回の投与(例えば、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、またはそれ以上の投与)を使用して送達されてもよい。複数回投与が採用される場合、本明細書に記載されるような分割投薬レジメンが使用されてもよい。
成分の濃度は、医薬組成物中の約0.01mg/mL〜約50mg/mL、約0.1mg/mL〜約25mg/mL、約0.5mg/mL〜約10mg/mL、または約1mg/mL〜約5mg/mLであってもよい。
本明細書で使用される場合、「分割用量」は、単一の単位用量または総1日用量を2つ以上の用量、例えば、単一の単位用量の2回以上の投与に分割することである。本明細書で使用される場合、「単一単位用量」は、一用量/一回で/単一の経路で/単一の接触点で、すなわち単一の投与事象で投与される任意の治療薬の用量である。本明細書で使用される場合、「総1日用量」は、24時間の期間に与えられるかまたは処方される量である。それは、単一の単位用量として投与されてもよい。一実施形態では、本発明のモノマレイミド化合物は、分割用量の対象に対してCである。モノマレイミド化合物は、緩衝液のみまたは本明細書に記載の製剤で製剤化されてもよい。
対象は、任意の適切な長さ、例えば、1週間、2週間、3週間、4週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、1年、または所定のマイルストーンに到達するまで(例えば、90%、95%、または99%を超えるTGI%)、併用療法を受けてもよい。 II.併用療法の使用方法
本開示の一態様は、癌などの過剰増殖性障害を有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、少なくとも2つの別個の治療薬の併用療法を含む。いくつかの実施形態において、この方法は、(A)有効剤として、成分I、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第1成分;および(B)有効剤として、成分II、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第2成分を対象に投与することを含む。
本開示の一態様は、癌などの過剰増殖性障害を有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、少なくとも2つの別個の治療薬の併用療法を含む。いくつかの実施形態において、この方法は、(A)有効剤として、成分I、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第1成分;および(B)有効剤として、成分II、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第2成分を対象に投与することを含む。
本開示によれば、癌は、腫瘍、例えば、固形腫瘍または任意の新生物によって特徴付けられてもよい。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。大きな薬物分子は固形腫瘍への浸透が制限されている。大きな薬物分子の浸透は遅い。一方、小分子複合体などの小分子は、固形腫瘍に迅速かつより深く浸透する可能性がある。薬物の浸透深さに関しては、より耐久性のある薬物動態があるにもかかわらず、より大きな分子は、より浸透しない。
いくつかの実施形態において、併用療法は、癌および/または腫瘍の成長を阻害する。併用療法はまた、細胞増殖、浸潤性、および/または転移を含めて減少する可能性があり、それにより、それらを癌の治療のために有用にする。
いくつかの実施形態において、併用療法は、腫瘍または癌の成長を防止するために、および/または腫瘍または癌の転移を防止するために使用されてもよい。いくつかの実施形態において、併用療法は、癌を縮小または破壊するために使用されてもよい。
いくつかの実施形態において、併用療法は、癌細胞の増殖を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、併用療法は、細胞増殖を阻害するために、例えば、細胞増殖の速度を阻害するために、細胞増殖を防止するために、および/または細胞死を誘導するために有用である。一般に、併用療法は、癌細胞の細胞増殖を阻害するか、または、癌細胞の増殖を阻害することおよび/または細胞死を誘導することの両方を行うことができる。いくつかの実施形態において、細胞増殖は、非治療の細胞と比較して、本開示の併用療法による治療後、少なくとも約25%、約50%、約75%、または約90%減少する。いくつかの実施形態において、非治療の細胞と比較して、併用療法による治療後、細胞周期停止マーカーであるホスホヒストンH3(PH3またはPHH3)は、少なくとも約50%、約75%、約100%、約200%、約400%または約600%増加する。いくつかの実施形態において、非治療の細胞と比較して、併用療法による治療後、細胞アポトーシスマーカーである切断型カスパーゼ−3(CC3)は、少なくとも50%、約75%、約100%、約200%、約400%または約600%増加する。
さらに、いくつかの実施形態において、併用療法は、複数のタイプの腫瘍において、サイズ(重量、表面積または体積)の正味値として、または経時的な速度として測定されるかどうかにかかわらず、腫瘍増殖を阻害するのに有効である。 いくつかの実施形態において、腫瘍のサイズは、併用療法による治療後に約60%以上縮小する。いくつかの実施形態では、腫瘍のサイズは、重量および/または面積および/または体積の測定により、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、少なくとも約100%縮小する。
いくつかの実施形態において、併用療法を受けている対象の腫瘍増殖抑制(TGI)は、少なくとも約80%、85%、90%、95%、または99%であってもよい。
本開示の併用療法によって治療可能な癌は、一般に哺乳動物で発生する。哺乳動物には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、フェレット、モルモット、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、およびウシが含まれる。様々な実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、例えば、変異BRCA1および/または変異BRCA2乳癌、非BRCA関連乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、中枢神経系癌、骨髄腫、メラノーマである。
本開示の併用療法によって治療可能な癌は、一般に哺乳動物で発生する。哺乳動物には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、フェレット、モルモット、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、およびウシが含まれる。様々な実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、例えば、変異BRCA1および/または変異BRCA2乳癌、非BRCA関連乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、中枢神経系癌、骨髄腫、メラノーマである。
いくつかの実施形態では、癌は、小細胞肺癌(SCLC)、副腎髄質腫瘍(例えば、褐色細胞腫、神経芽細胞腫、神経節神経腫、または傍神経節腫)、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍(例えば、カルチノイド、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、血管作用性腸ポリペプチド分泌腫瘍、膵臓ポリペプチド分泌腫瘍、または非機能性胃腸膵臓腫瘍)、髄質甲状腺癌、皮膚のメルケル細胞腫瘍、下垂体腺腫、および膵臓癌などであるがこれに限定されない神経内分泌癌である。ソマトスタチン受容体SSTR2は、神経内分泌癌の50〜90%で過剰発現している。いくつかの実施形態において、神経内分泌癌は、原発性神経内分泌癌である。いくつかの実施形態において、神経内分泌癌は、神経内分泌転移である。神経内分泌転移は、対象の肝臓、肺、骨、または脳にある可能性がある。特定の実施形態において、癌は、脳癌、ヒト肺癌、卵巣癌、膵臓癌または結腸直腸癌である。
一実施形態では、本開示の併用療法は、小細胞肺癌を治療するために使用される。肺癌を有する患者の約12%〜15%が小細胞肺癌を有する。転移性小細胞肺癌の生存率は低い。診断後の5年生存率は5%未満である、米国の小細胞肺癌の発生率は約26K〜30Kである。これらの患者のうち、約40%〜80%がSSTR2陽性である。
いくつかの実施形態において、本開示の併用療法は、ソマトスタチン受容体を発現または過剰発現する腫瘍(SSTR陽性)を有する患者を治療するために使用される。そのような患者は、放射性核種造影剤、放射性標識ソマトスタチン類似造影剤、SSTRシンチグラフィーまたはSSTR陽電子放出断層撮影(PET)の使用などであるがこれに限定されない、当技術分野で知られている任意の方法で識別することができる。一実施形態において、SSTR発現腫瘍を有する患者を識別するために、111インジウム(インジウム111)で標識されたペンテトレオチドシンチグラフィー(OctreoScan(商標))が使用される。別の実施形態において、SSTR発現腫瘍を有する患者を識別するために、PETイメージングにおいて68Ga−DOTA−TATE、68Ga−DOTA−TOC、または68Ga−DOTA−NOCなどの68Ga複合体が使用される。インジウム111標識ペンテトレオチドシンチグラフィーで検出された陽性スキャン結果を示す患者は、本開示の併用療法で治療される。
いくつかの実施形態において、本開示の併用療法は、SSTR発現が低い腫瘍を有する患者を治療するために使用される。併用療法の成分は、前治療としてSSTR発現を増加させるために、患者に投与されてもよい。
SSTRの発現は、当業者に知られている任意の適切な方法で測定され得る。SSTR mRNAレベルは、ノーザンブロッティング、in−situハイブリダイゼーション、および逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)で検出され得る。SSTRタンパク質レベルは、ウエスタンブロッティングおよび免疫組織化学(IHC)で測定され得る。例えば、免疫反応性スコア(IRS)、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)/neuスコア、および/またはホルマリン固定のホルモン受容体スコア(Hスコア)、パラフィン包埋腫瘍サンプル(FFPE)が取得されてもよい。3以上の値のIRSポイント、2+または3+のHER2/neuスコア、および/または50ポイント以上のHスコアを持つサンプルは、一般にSSTR陽性と見なされる。上記の値よりも低い値を持つサンプルは、一般的にSSTR発現が低いと見なされる。
一実施形態において、本開示の併用療法は、組織学的に証明された局所進行性または転移性の高悪性度神経内分泌癌(NEC)を有する患者を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、患者は、未知の原発性または任意の肺外部位の小細胞および大細胞神経内分泌癌を有してもよい。いくつかの実施形態において、患者は、Ki−67>30%の場合、十分に分化したG3神経内分泌腫瘍を有する可能性がある。いくつかの実施形態において、患者は、小細胞または大細胞の組織学の場合、前立腺の神経内分泌前立腺癌(新規(de novo)または治療に起因する)を有する可能性がある。いくつかの実施形態では、高悪性度(小細胞または大細胞)のNEC成分が元のサンプルまたはその後の生検の50%を超える場合は、患者は、混合腫瘍、例えば、混合腺神経内分泌癌(MANEC)または混合扁平上皮細胞または腺房細胞NECを有する可能性がある。いくつかの実施形態において、患者は、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)を有してもよい。
併用療法の成分の特徴は、阻害すること、例えば腫瘍増殖を遅延または停止すること、における効力を維持しつつ、生物に対する比較的低い毒性である。本明細書で使用される場合、「毒性」は、細胞、組織生体、または細胞環境に対して有害または有毒である物質または組成物の能力を指す。低毒性とは、細胞、組織生体、または細胞環境に有害または有毒である物質または組成物の低下した能力を指す。そのような低下したまたは低い毒性は、標準的な測定、治療、または治療の不在に関連してもよい。例えば、有効剤としてDM1を含む複合体1は、単独で投与されたDM1よりも毒性が低い。例えば、有効剤としてSN−38を含む複合体2は、単独で投与されたSN−38よりも毒性が低い。
毒性はさらに、体重の15%超、20%超、または30%超の体重減少が毒性を示す場合、対象の体重減少と比較して測定されてもよい。無気力および一般的な不快感を含む患者の表現指標など、他の毒性の指標も測定されてもよい。好中球減少症、血小板減少症、白血球(WBC)数、全血球(CBC)数も毒性の指標となってもよい。毒性の薬理学的指標には、アミノトランスフェラーゼ(AST/ALT)レベルの上昇、神経毒性、腎臓損傷、GI損傷などが含まれる。一実施形態において、本開示の併用療法は、対象の体重の有意な変化を引き起こさない。対象の体重減少は、本開示の併用療法による治療後、約30%、約20%、約15%、約10%、または約5%未満である。別の実施形態では、本開示の併用療法は、対象のAST/ALTレベルの有意な増加を引き起こさない。対象のASTまたはALTレベルは、本開示の併用療法による治療後、約30%、約20%、約15%、約10%、または約5%未満増加する。さらに別の実施形態において、本開示の併用療法は、本開示の併用療法による治療後に、対象のCBCまたはWBC数の有意な変化を引き起こさない。対象のCBCまたはWBCレベルは、本開示の併用療法による治療後、約30%、約20%、約15%、約10%、または約5%未満減少する。
III.キットおよびデバイス
本開示の一態様は、本発明の方法を便利におよび/または効果的に実行するための様々なキットおよびデバイスを提供する。典型的には、キットは、ユーザーが対象の複数の治療を実行すること、および/または複数の実験を実行することを可能にするのに十分な量および/または数の成分を含む。
本開示の一態様は、本発明の方法を便利におよび/または効果的に実行するための様々なキットおよびデバイスを提供する。典型的には、キットは、ユーザーが対象の複数の治療を実行すること、および/または複数の実験を実行することを可能にするのに十分な量および/または数の成分を含む。
一実施形態では、本発明は、少なくとも2つの別個の治療薬を含む、インビトロまたはインビボでの腫瘍細胞増殖を阻害するためのキットを提供する。いくつかの実施形態において、腫瘍細胞増殖を阻害するためのキットは、(A)有効剤として、成分I、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第1成分;および(B)有効剤として、成分II、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第2成分を含む。
キットは、製剤組成物を形成するための包装および説明書および/または送達剤をさらに含んでもよい。送達剤は、生理食塩水、緩衝液、または本明細書に開示される任意の送達剤を含んでもい。各薬剤の量は、一貫性のある再現性のある高濃度の生理食塩水または単純な緩衝液の製剤を可能にするために変更されてもよい。薬剤はまた、ある期間にわたっておよび/または様々な条件下で、併用療法の成分の安定性を高めるために変更されてもよい。
本開示は、併用療法の成分を含有してもよいデバイスを提供する。これらのデバイスは、ヒト患者など、それを必要とする対象に直ちに送達することができる安定した製剤を含有する。いくつかの実施形態において、対象は癌を有する。
デバイスの非限定的な例には、ポンプ、カテーテル、針、経皮パッチ、加圧嗅覚器送達デバイス、イオントフォレーシスデバイス、多層マイクロ流体デバイスが含まれる。デバイスは、単回投薬、複数回投薬、または分割投薬レジメンに従って、併用療法の成分を送達するために使用されてもよい。デバイスは、生体組織にわたって、皮内、皮下、または筋肉内に併用療法の成分を送達するために使用されてもよい。
IV.定義
本明細書で使用される「化合物」という用語は、描写された構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを意味する。本出願において、化合物は、複合体と互換可能に使用される。したがって、本明細書で使用される複合体はまた、描写された構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを意味する。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、描写された構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを意味する。本出願において、化合物は、複合体と互換可能に使用される。したがって、本明細書で使用される複合体はまた、描写された構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを意味する。
本明細書に記載の化合物は、非対称であり得る(例えば、1つ以上の立体中心を有する)。特に明記されていない限り、エナンチオマーやジアステレオマーなどのすべての立体異性体が意図されている。非対称に置換された炭素原子を含む本開示の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離され得る。ラセミ混合物の分離または立体選択的合成などによって、光学活性出発物質から光学活性形態を調製する方法に関する方法は、当技術分野で知られている。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物に存在することができ、そのようなすべての安定な異性体が本開示で企図される。本開示の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離されてもよい。
本開示の化合物はまた、互変異性形態を含む。互変異性形態は、単結合と隣接する二重結合の交換と、それに伴うプロトンの移動から生じる。互変異性体には、同じ実験式と総電荷を持つ異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例には、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、および、プロトンが複素環系の2つ以上の位置を占め得る環状形態、例えば、1H−および3H−イミダゾール、1H−、2H−および4H−1,2,4−トリアゾール、1H−および2H−イソインドール、および1H−および2H−ピラゾールが含まれる。互変異性形態は、平衡状態にあるか、適切な置換によって1つの型に立体的に固定され得る。
本開示の化合物はまた、中間または最終化合物に存在する原子のすべての同位体を含む。「同位体」は、原子番号が同じであるが、核内の中性子の数が異なるために質量数が異なる原子を指す。例えば、水素の同位体にはトリチウムと重水素が含まれる。
本開示の化合物および塩は、通常の方法によって溶媒和物および水和物を形成するために、溶媒または水分子と組合せて調製され得る。
本明細書で使用される「対象」または「患者」という用語は、例えば、実験的、治療的、診断的、および/または予防的な目的のために、併用療法が投与されてもよい任意の生体を指す。典型的な対象には、動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ハムスター、ラマ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物)が含まれる。
本明細書で使用される「対象」または「患者」という用語は、例えば、実験的、治療的、診断的、および/または予防的な目的のために、併用療法が投与されてもよい任意の生体を指す。典型的な対象には、動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ハムスター、ラマ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物)が含まれる。
本明細書で使用される「治療する」または「予防する」という用語は、疾患、障害および/または状態の素因となる可能性があるがまだ診断されていない動物において疾患、障害または状態が発生するのを防ぐこと;疾患、障害または状態を抑制する、例えば、その進行を妨げること;および、疾患、障害、または状態を緩和する、例えば、疾患、障害、および/または状態の退行を引き起こすこと、を含み得る。疾患、障害、または状態の治療は、その根底にある病態生理学が影響を受けない場合でも、特定の疾患、障害、または状態の少なくとも1つの症状を緩和すること、例えば、鎮痛剤が痛みの原因を治療しない場合であっても鎮痛剤の投与により対象の痛みを治療するなど、を含み得る。
本明細書で使用される「標的」は、標的構築物が結合する部位を意味する。標的は、インビボまたはインビトロのいずれかであってもよい。特定の実施形態において、標的は、白血病または腫瘍(例えば、脳、肺(小細胞および非小細胞)、卵巣、前立腺、***および結腸の腫瘍、並びに他の癌腫および肉腫)に見られる癌細胞であってもよい。さらに他の実施形態では、標的は、ハプテン、エピトープ、受容体、dsDNAフラグメント、炭水化物または酵素などの、標的化部分またはリガンドが結合する分子構造を指してもよい。標的は、組織のタイプ、例えば、神経組織、腸組織、膵臓組織、肝臓、腎臓、前立腺、卵巣、肺、骨髄、または***組織であってもよい。
併用療法の標的として機能してもよい「標的細胞」は、一般に、動物細胞、例えば、哺乳動物細胞である。本発明の方法は、インビトロで、すなわち、細胞培養において、または細胞が動物組織の一部を形成するかあるいは存在するインビボで、生細胞の細胞機能を改変するために使用されてもよい。したがって、標的細胞は、例えば、血液、リンパ組織、口腔および咽頭粘膜などの消化管を裏打ちする細胞、小腸の絨毛を形成する細胞、大腸を裏打ちする細胞、動物の呼吸器(鼻腔/肺)を裏打ちする細胞(本発明の吸入によって接触する可能性がある)、皮膚/表皮細胞、膣および直腸の細胞、胎盤の細胞を含む内臓の細胞、およびいわゆる血液/脳バリアなどを含んでもよい。一般に、標的細胞は少なくとも1つのタイプのSSTRを発現する。いくつかの実施形態において、標的細胞は、SSTRを発現し、本明細書に記載の複合体によって標的化され、複合体の有効剤の放出によって影響を受ける細胞の近くにある細胞であり得る。例えば、腫瘍に近接しているSSTRを発現する血管が標的であってもよく、その部位で放出された有効剤は腫瘍に影響を及ぼす。
「治療効果」という用語は、当技術分野で認識されており、薬理学的に活性な物質によって引き起こされる、動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトにおける局所的または全身的効果を指す。したがって、この「物質」という用語は、動物、例えば、ヒトにおける所望の身体的または精神的発達および状態の増強において疾患、障害または状態の診断、治癒、緩和、治療または予防に使用することを意図された任意の物質を意味する。
「調節」という用語は、当技術分野で認識されており、応答の上方制御(すなわち、活性化または刺激)、下方制御(すなわち、阻害または抑制)、またはその2つを組合せてまたは別々に指す。調節は一般に、治療された実体の内部または外部にあり得るベースラインまたは参照と比較される。
本明細書で互換可能に使用される「十分な」および「有効な」という用語は、1つまたは複数の所望の結果を達成するために必要な量(例えば、質量、体積、投薬量、濃度、および/または期間)を指す。「治療有効量」は、少なくとも1つの症状または特定の状態または障害の測定可能な改善または予防に影響を与えるため、平均余命の測定可能な延長をもたらすため、または一般に患者の生活の質を改善するために要求される、少なくとも最小濃度である。したがって、治療有効量は、特定の生物学的に活性な分子および治療される特定の状態または障害に依存する。抗体などの多くの有効剤の治療有効量が当技術分野で知られている。例えば、特定の障害を治療するための、本明細書に記載の化合物および組成物の治療有効量は、医師などの熟練した職人の技術の範囲内にある技術によって決定されてもよい。
本明細書で互換可能に使用される「生物活性剤」および「有効剤」という用語は、限定はされないが、体内で局所的または全身的に作用する生理学的または薬理学的に活性な物質を含む。生物活性剤は、疾患または病気の治療(例えば、治療薬)、予防(例えば、予防薬)、診断(例えば、診断薬)、治癒、または緩和に使用される物質、身体の構造または機能に影響を与える物質、または、所定の生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性になるか、またはより活性になるプロドラッグである。
「プロドラッグ」という用語は、インビトロおよび/またはインビボで生物学的に活性な形態に変換される、小さな有機分子、ペプチド、核酸またはタンパク質を含む薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては、親化合物(活性化合物)よりも投与が容易な場合があるため、有用であり得る。例えば、親化合物はそうではない一方、プロドラッグは経口投与によって生物利用可能である場合がある。プロドラッグはまた、親薬物と比較して、医薬組成物への溶解度が改善されている場合がある。プロドラッグはまた、親よりも毒性が低い場合がある。プロドラッグは、酵素プロセスや代謝加水分解などの様々なメカニズムによって親薬物に変換されてもよい。ハーパー(Harper),N.J.(1962)薬物潜在化(Drug Latentiation)Jucker編 Progress in Drug Research,4:221−294;モロゾウィッチ(Morozowich)ら(1977)プロドラッグ設計に対する生理学有機原則の適用(Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design)E.B.Roche編 プロドラッグおよび類似体を通じた生物製剤特性の設計(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs),APhA;Acad. Pharm. Sci.;E.B.Roche編(1977)薬剤設計における薬剤の生体可逆性担体、理論および適用(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application),APhA;H.Bundgaard編(1985)プロドラッグの設計(Design of Prodrugs),Elsevier;ワング(Wang)ら(1999)ペプチド薬剤の送達向上に対するプロドラッグアプローチ(Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug)、Curr. Pharm. Design.5(4):265−287;パウレッチ(Pauletti)ら(1997)ペプチドのバイオアベイラビリティの改善:ペプチド模倣物およびプロドラッグ戦略(Improvement in peptide bioavailability:Peptidomimetics and Prodrug Strategies)、Adv. Drug. Delivery Rev.27:235−256;ミゼン(Mizen)ら(1998).βラクタム抗生物質の経口送達のためのプロドラッグとしてのエステルの使用(The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of β−Lactam antibiotics),Pharm. Biotech.11:345−365;ガイニョー(Gaignault)ら(1996)プロドラッグおよびバイオ前駆体I.担体プロドラッグの設計(Designing Prodrugs and Bioprecursors I. Carrier Prodrugs),Pract. Med. Chem.671−696;M. Asgharnejad(2000).プロドラッグを介した経口薬剤輸送の改善(Improving Oral Drug Transport Via Prodrugs),G.L.Amidon,P.I.LeeおよびE.M.Topp,編,Transport Processes in Pharmaceutical Systems,Marcell Dekker,p.185−218;バラント(Balant)ら(1990)種々の投与経路を解した薬剤吸収の改善のためのプロドラッグ(Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration),Eur. J DrugMetab. Pharmacokinet.,15(2):143−53;バリメーン(Balimane)およびシンコ(Sinko)(1999).ヌクレオシド類似体の経口吸収における複数のトランスポータの改善(Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogues),Adv. Drug Delivery Rev.,39(l−3):l83−209;ブラウン(Browne)(1997).Fosphenytoin(Cerebyx), Clin. Neuropharmacol.20(1):1−12;ブンガード(Bundgaard)(1979).薬物の生体可逆性誘導体化――薬物の治療効果を改善するための原則および適用(Bioreversible derivatization of drugs――principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs),Arch. Pharm. Chemi.86(1):1−39;H.Bundgaard編(1985)プロドラッグの設計(Design of Prodrugs),New York: Elsevier;フライシャー(Fleisher)ら(1996)経口薬物相対の改善:プロドラッグの使用により克服される溶解度制限(Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs),Adv. Drug Delivery Rev.19(2):115−130;フライシャー(Fleisher)ら(1985)腸の酵素標的化による胃腸内吸収の改善のためのプロドラッグの設計(Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting),Methods Enzymol.112:360−81;ファークワー(Farquhar)Dら(1983)生物学的可逆性ホスフェート保護基(Biologically Reversible Phosphate−Protective Groups),J. Pharm. Sci.,72(3):324−325;ハン(Han),H.K.ら(2000)薬物送達の最適化のための標的化されたプロドラッグ設計(Targeted prodrug design to optimize drug delivery),AAPS PharmSci.,2(1):E6;サヅカ(Sadzuka)Y.(2000)効果的なプロドラッグリポソームと活性型代謝物への変換(Effective prodrug liposome and conversion to active metabolite),Curr. Drug Metab.,1(1):31−48;D.M.ランベルト(Lambert)(2000)プロドラッグ担体としての脂質の原理および応用(Rationale and applications of lipids as prodrug carriers),Eur. J. Pharm. Sci.,11Suppl.2:S15−27;ワング(Wang),W.ら(1999)ペプチド薬剤の送達改善に対するプロドラッグアプローチ(Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drugs.)Curr. Pharm. Des.,5(4):265−87。
本明細書で使用される「生体適合性」という用語は、一般にレシピエントに対して無毒であってレシピエントに重大な有害作用を引き起こさない物質を代謝産物またはその分解産物とともに指す。一般的に言えば、生体適合性物質は、患者に投与されたときに重大な炎症または免疫応答を誘発しない物質である。
本明細書で使用される「生分解性」という用語は、一般に、生理学的条件下で、対象によって代謝、排除、または***され得るより小さな単位または化学種に分解または侵食される物質を指す。分解時間は、組成物および形態に応じる。分解時間は数時間から数週間であり得る。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、堅実な医学的判断の範囲内で、米国食品医薬品局などの機関のガイドラインに従って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題や合併症がなくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益/リスク比に見合った化合物、物質、組成物、および/または剤形を指す。本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」は、インビボでの組成物の送達を容易にする医薬製剤のすべての成分を指す。薬学的に許容される担体には、希釈剤、保存料、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、膨潤剤、充填剤、安定剤、およびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「分子量」という用語は、一般に、物質の質量または平均質量を指す。ポリマーまたはオリゴマーの場合、分子量は、バルクポリマーの相対的な平均鎖長または相対的な鎖質量を指し得る。実際には、ポリマーとオリゴマーの分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)やキャピラリー粘度計などの様々な方法で推定または特性評価され得る。GPCの分子量は、数平均分子量(Mn)ではなく、重量平均分子量(Mw)として報告される。キャピラリー粘度計は、特定の濃度、温度、および溶媒条件のセットを使用して、希薄ポリマー溶液から決定された固有粘度として分子量の推定値を提供する。
本明細書で使用される「小分子」という用語は、一般に、分子量が2000g/モル未満、1500g/モル未満、1000g/モル未満、800g/モル未満、または500g/モル未満の有機分子を指す。小分子は非ポリマーおよび/または非オリゴマーである。
「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、一般に、アミノ酸残基のポリマーを指す。本明細書で使用される場合、この用語は、1つまたは複数のアミノ酸が対応する天然アミノ酸の化学類似体または修飾誘導体であるか、または非天然アミノ酸であるアミノ酸ポリマーにも適用される。本明細書で一般的に使用される「タンパク質」という用語は、ペプチド結合によって互いに連結されて、鎖長が三次および/または四次構造を生成するのに十分なポリペプチドを形成するアミノ酸のポリマーを指す。「タンパク質」という用語は、定義上、小さなペプチド、タンパク質と見なされるために必要な必須の高次構造を欠く小さなペプチドを除外する。
「核酸」、「ポリヌクレオチド」、および「オリゴヌクレオチド」という用語は、線状または環状コンフォメーションで、一本鎖または二本鎖のいずれかの形態のデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドポリマーを指すために互換可能に使用される。これらの用語は、ポリマーの長さに関して限定的であると解釈されるべきではない。この用語は、天然ヌクレオチドの既知の類似体、並びに塩基、糖および/またはリン酸部分(例えば、ホスホロチオエート骨格)が修飾されているヌクレオチドを包含し得る。一般に、特に明記しない限り、特定のヌクレオチドの類似体は同じ塩基対特異性を持ち、すなわち、Aの類似体はTと塩基対を形成する。「核酸」という用語は、少なくとも2つの塩基−糖−リン酸モノマー単位のストリングを指す当技術分野の用語である。ヌクレオチドは、核酸ポリマーのモノマー単位である。この用語には、メッセンジャーRNA、アンチセンス、プラスミドDNA、プラスミドDNAの一部、またはウイルス由来の遺伝物質の形態のデオキシリボ核酸(DNA)およびリボ核酸(RNA)が含まれる。アンチセンス核酸は、DNAおよび/またはRNA配列の発現を妨害するポリヌクレオチドである。核酸という用語は、少なくとも2つの塩基−糖−リン酸の組合せのストリングを指す。天然の核酸はリン酸骨格を有している。人工核酸は他のタイプの骨格を含むが、天然核酸と同じ塩基を含んでもよい。この用語には、PNA(ペプチド核酸)、ホスホロチオエート、および天然核酸のリン酸骨格の他の変異体も含まれる。
本明細書で使用される場合、「リンカー」という用語は、ヘテロ原子(例えば、窒素、酸素、硫黄など)を含み得、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50原子長であってもよい炭素鎖を指す。リンカーは、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、アリール、複素環式、芳香族複素環式、シアノ、アミド、カルバモイル、カルボン酸、エステル、チオエーテル、アルキルチオエーテル、チオール、およびウレイド基を含むがこれらに限定されない様々な置換基で置換されてもよい。当業者は、これらの基のそれぞれが順番に置換されてもよいことを認識するであろう。リンカーの例には、pH感受性リンカー、プロテアーゼ切断可能ペプチドリンカー、ヌクレアーゼ感受性核酸リンカー、リパーゼ感受性脂質リンカー、グリコシダーゼ感受性炭水化物リンカー、低酸素感受性リンカー、光切断可能リンカー、熱不安定性リンカー、酵素切断可能リンカー(例えば、エステラーゼ切断可能リンカー)、超音波感受性リンカー、およびX線切断可能リンカーが含まれるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本組成物で使用される化合物に存在してもよい酸性または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機および有機酸と様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用されてもよい酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、硫酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸))塩を含むがこれらに限定されない、薬理学的に許容されるアニオンを形成するものである。アミノ部分を含む本組成物に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成し得る。本組成物に含まれる、本質的に酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄の塩が含まれる。
本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって生成されてもよい。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用されてもよい様々な合成方法論を認識するであろう。
薬学的に許容される塩は、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、2,2−ジクロロ酢酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、2−オキソグルタル酸、4−アセトアミド安息香酸、4−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファ−10−スルホン酸、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、カプリリン酸(オクタン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヒプリン酸、臭化水素酸、塩酸、イソチオン酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸から選択される酸から誘導され得る。
「生物学的に利用可能」という用語は、当技術分野で認識されており、それまたは投与される量の一部を、投与される対象または患者によって吸収され、取り込まれ、あるいは生理学的に利用可能にする、対象発明の形態を指す。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図しているが、限定することを意図していないことが理解されよう。前述の説明および例の様々な他の例および修正は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本開示を読んだ後、当業者には明らかであり、そのようなすべての例または修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。本明細書で参照されるすべての刊行物および特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(実施例)
実施例1:複合体1および複合体2の合成およびHPLC分析
いくつかの実施形態において、成分Iは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含み、ここで、標的化部分は、SSTR2などのソマトスタチン受容体(SSTR)に結合する。SSTR標的化複合体の合成およびHPLC分析は、2015年6月30日に出願されたPCT出願番号PCT/US15/38569(国際公開第2016/004048号)の実施例A、1〜7、および14に開示された方法で実施することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に、複合体1またはその薬学的に許容される塩は、PCT/US15/38569の実施例14に従って調製することができる。
実施例1:複合体1および複合体2の合成およびHPLC分析
いくつかの実施形態において、成分Iは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含み、ここで、標的化部分は、SSTR2などのソマトスタチン受容体(SSTR)に結合する。SSTR標的化複合体の合成およびHPLC分析は、2015年6月30日に出願されたPCT出願番号PCT/US15/38569(国際公開第2016/004048号)の実施例A、1〜7、および14に開示された方法で実施することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に、複合体1またはその薬学的に許容される塩は、PCT/US15/38569の実施例14に従って調製することができる。
いくつかの実施形態において、成分IIは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含み、ここで、標的化部分は、HSP90などの熱ショックタンパク質90に結合する。HSP90標的化複合体の合成およびHPLC分析は、2013年4月16日に出願されたPCT出願番号PCT/US13/36783(国際公開第2013/158644号)の実施例1、6、8、1〜29に開示された方法で実施することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に、複合体2またはその薬学的に許容される塩は、PCT/US13/36783の実施例6に従って調製することができる。
実施例2:複合体2と併用する複合体1の抗腫瘍効果
この研究の目的は、ヌードマウス(CrTac:NCr−Foxnlnu)のSSTR2発現NCI−H69ヒトSCLC異種移植モデルにおける複合体2と併用した複合体1の抗腫瘍効果を評価することであった。
この研究の目的は、ヌードマウス(CrTac:NCr−Foxnlnu)のSSTR2発現NCI−H69ヒトSCLC異種移植モデルにおける複合体2と併用した複合体1の抗腫瘍効果を評価することであった。
この実験では、化合物を週に1回4週間静脈内投与したが、各群は10匹の動物からなり、治療群は以下を含んでいた:0.7mg/kgまたは2.0mg/kgの複合体1、25mg/kgの複合体2、並びに、(a)複合体2の24時間前に複合体1(コンボ1);および(b)複合体1の24時間前に複合体2(コンボ2)という2つの異なるシーケンスで与えた25mg/kgの複合体2と0.7mgmg/kgの複合体1との併用。動物を体重(BW)の変化について評価し、健康状態を監視した。腫瘍体積およびBWを、週2回のスケジュールで測定した。腫瘍増殖抑制率(TGI)を、25日目に測定した。パーセントTGIは、ビヒクルの代謝腫瘍体積(MTV)と各治療群のMTVとの間の差として定義し、研究終了時のビヒクル群のMTVのパーセンテージとして表した。統計的有意性は、Graphpadソフトウェアを使用した一元配置分散分析によって決定した。
すべての群が、平均群BW損失を経験しなかった。25日目に、0.7mg/kgの複合体1は、ビヒクル単独と比較して−7%で統計的に有意なTGIを示さなかった(P>0.999)。しかし、2mg/kgの複合体1は、ビヒクルと比較して99%のTGIで有意であった(P<0.000l)。25mg/kgの複合体2は、ビヒクル単独と比較して、57%TGIの統計的に有意な効果を示した(P=0.0006)。コンボ1およびコンボ2について、両方の併用群が、ビヒクルと比較して、それぞれ95%および93%TGIの統計的に有意な効果を示した(P<0.0001)。さらに、両方の併用は、0.7mg/kgでの複合体1治療(P<0.000l)および25mg/kgでの複合体2治療(P<0.05)よりも優れていた。データは、図1にまとめている。要約すると、これらのデータは、複合体1および複合体2が併用されて、併用療法として同じ用量レベルで投与された場合、それぞれを単独で単独療法するよりも高い効果が得られることを示している。
実施例3:複合体1による治療後の免疫細胞集団の評価
Pan02マウスモデル(膵臓癌同系マウスモデル)における免疫細胞変化の評価を行う。この研究では、マウスの免疫細胞の変化を幅広くプロファイリングすることにより、免疫細胞の変化の幅広い見方を探る。例えば、免疫細胞の数をカウントする。
Pan02マウスモデル(膵臓癌同系マウスモデル)における免疫細胞変化の評価を行う。この研究では、マウスの免疫細胞の変化を幅広くプロファイリングすることにより、免疫細胞の変化の幅広い見方を探る。例えば、免疫細胞の数をカウントする。
複合体1での処置後に生検を実施する。癌細胞間のストロマに分散した腫瘍浸潤リンパ球(TIL)は、訓練を受けた2人の組織病理学者によって個別に評価される。
T細胞上の免疫チェックポイント受容体および腫瘍関連マクロファージ(TAM)上のそれらの関連するリガンドの発現を分析する。例えば、複合体1治療時のCD4+およびCD8+T細胞でのCTLA−4、PD−1発現を分析する。 治療されたマウスにおけるケモカインおよびサイトカインも測定する。
T細胞上の免疫チェックポイント受容体および腫瘍関連マクロファージ(TAM)上のそれらの関連するリガンドの発現を分析する。例えば、複合体1治療時のCD4+およびCD8+T細胞でのCTLA−4、PD−1発現を分析する。 治療されたマウスにおけるケモカインおよびサイトカインも測定する。
実施例4:チェックポイント阻害剤と併用する複合体1の抗腫瘍効果
このインビボ研究の目的は、膵臓癌のPan02マウスモデルにおけるチェックポイント阻害剤と併用した複合体1の抗腫瘍効果を評価することである。
このインビボ研究の目的は、膵臓癌のPan02マウスモデルにおけるチェックポイント阻害剤と併用した複合体1の抗腫瘍効果を評価することである。
マウスは以下の群に分ける:1.ビヒクルによる治療;2.複合体1による治療;3.PD−1ブロッキング抗体による治療;4.PD−L1抗体による治療;5.複合体1およびPD−1ブロッキング抗体による治療;並びに、6.複合体1とPD−L1ブロッキング抗体による治療。マウスの体重(BW)と健康状態とを監視する。腫瘍体積を測定し、腫瘍増殖抑制を決定する。
実施例5:HDAC阻害剤と併用する複合体1の抗腫瘍効果
HDAC阻害剤であるボリノスタットと併用した複合体1の抗腫瘍効果を、NCI−H69などの小細胞肺癌(SCLC)モデルを用いて研究した。
HDAC阻害剤であるボリノスタットと併用した複合体1の抗腫瘍効果を、NCI−H69などの小細胞肺癌(SCLC)モデルを用いて研究した。
マウスを以下の群に分けた:1.ビヒクルによる治療;2.複合体1(0.7mg/kg)による治療;3.ボリノスタット(50mg/kg)による治療;および、4.複合体1およびボリノスタットの併用療法。群4では、マウスを複合体1で週1回静脈内(IV)経由で2週間(合計2回投与)、および、ボリノスタットで週5日腹腔内(IP)経由で2週間(合計10回投与)治療した。
マウスの体重(BW)および健康状態を監視した。腫瘍体積を測定し、腫瘍増殖抑制を決定した。図2に示されるように、複合体1治療は、60%の腫瘍増殖抑制をもたらした(P<0.0001)。ボリノスタット治療は42%の腫瘍増殖抑制をもたらした(P=0.003)。併用療法は90%の腫瘍抑制をもたらした。NCI−H69異種移植モデルにおいて、複合体1とボリノスタットとの併用で腫瘍増殖抑制において統計的に有意な(P=0.033)増加が見られた。10個のうち5個の腫瘍は、併用療法で退縮を示した(<100mm3)。
同様の研究が、PC12などの褐色細胞腫モデルにおいて、HDAC阻害剤と併用した複合体1の抗腫瘍効果を測定するために実施される。
実施例6:腫瘍組織におけるSSTR2発現
複合体1の標的化ペプチドは、SSTR2に選択的に結合し、受容体の内在化を誘発してDM1の蓄積を引き起こし、アポトーシスおよび***期細胞死を引き起こす微小管ネットワークを破壊することによる抗腫瘍活性を提供する。前臨床試験では、単剤複合体1治療により、SSTR2を過剰発現する異種移植モデルで完全かつ持続的な腫瘍退縮がもたらされる。
実施例6:腫瘍組織におけるSSTR2発現
複合体1の標的化ペプチドは、SSTR2に選択的に結合し、受容体の内在化を誘発してDM1の蓄積を引き起こし、アポトーシスおよび***期細胞死を引き起こす微小管ネットワークを破壊することによる抗腫瘍活性を提供する。前臨床試験では、単剤複合体1治療により、SSTR2を過剰発現する異種移植モデルで完全かつ持続的な腫瘍退縮がもたらされる。
この研究は、HDAC由来のエピジェネティック修飾または他のエピジェネティックモジュレーターがSSTR2の発現を増加させるかどうかを;および、DM1ペイロードとエピジェネティックモジュレーターとの相乗効果により、複合体1で治療可能な腫瘍の拡大が可能になるかどうか、を評価するために実施した。
NCI−H69腫瘍(小細胞肺癌)を有するマウスをボリノスタットで10日間IP(q.d.×5)で治療した。腫瘍を回収し、IHCによりSSTR2発現について処理した。
図3に示されるように、ボリノスタット治療の結果として、増加したSSTR2発現が観察された。6日目に、IRSスコアはビヒクルの6から治療群の12に倍増した。免疫反応性スコア(IRS)は、4段階の染色強度に5段階の陽性細胞の割合を掛けることによって決定される。
全体として、腫瘍は、ビヒクル対照群で示された不均一な発現パターンと比較して、より均一な発現パターンを示した。しかし、正常な脾臓組織では発現の増加は観察されなかった。
さらなる研究において、増加したSSTR2発現が、小細胞肺癌細胞(NCI−H69)への複合体1のより良い送達をもたらすかどうかを評価した。ボリノスタットでの前処理を伴う複合体1の効力を、ボリノスタットでの前処理を伴わない複合体1の効力と比較した。図4に示されるように、インビトロにおいてボリノスタット前処理で複合体1の効力の増加が観察された。ボリノスタット単独では、NCI−H69細胞の増殖への影響はなかった(エラーバーはSTD値を表す)。
インビボで、NCI−H69腫瘍を有するマウスをボリノスタットで前治療し、次に複合体1を投与した。複合体1の濃度について腫瘍を分析した。図5に示されるように、ボリノスタット前治療の結果として、複合体1濃度において統計的に有意な(P=0.03)増加が観察された(エラーバーはSEM値を表す)。
実施例7:ボリノスタットと併用する複合体1の抗腫瘍効果
NCI−H727モデルを用いた研究において、複合体1およびボリノスタットの併用を、単剤単独に対して感受性ではない腫瘍モデルにおいて試験した。
NCI−H727モデルを用いた研究において、複合体1およびボリノスタットの併用を、単剤単独に対して感受性ではない腫瘍モデルにおいて試験した。
NCI−H727(肺カルチノイド)細胞は、非常に低レベルのSSTR2を発現し、全体的な免疫反応性スコア(IRS)スコアは1である。このモデルではSSTR2の発現が制限されているため、複合体1は単剤としての活性を示さない。しかし、同じ日に治療開始して(複合体1は静脈内注射(IV)で週1回5週間(合計5回投与)、ボリノスタットは腹腔内注射(IP)で週5日5週間(合計25回投与))、複合体1をボリノスタットと併用した場合、図6に示されるように腫瘍増殖抑制が達成された(エラーバーはSEM値を表す)。
NCI−H69モデル(小細胞肺癌)を用いたさらなる研究において、低用量の複合体1を担癌マウスに与え、腫瘍退縮を追跡した。複合体1の1/3MTDは0.7mpkである。複合体1の1/6MTDは0.35mpkである。
NCI−H69腫瘍を有するマウスを、同じ日に開始してボリノスタットと複合体1との併用で治療するか、または、ボリノスタットで4日間IPで前治療した後に低用量の複合体1を投与した。合計で、マウスはボリノスタットの合計10回の投与(q.d.×5)と複合体1の2回の投与(q.w.×2)を受けた。
図7Aおよび図7Bに示されるように、ボリノスタットによる前治療は、0.7mpk(1/3MTD)複合体1+ボリノスタット群で観察された退縮の数を10匹中5匹のマウスから10匹中10匹のマウスに増加させた。さらに、0.35mpk(1/6MTD)の複合体1で80%を超える腫瘍増殖抑制が観察された(エラーバーはSEM値を表す)。これらの研究の間、有意な体重減少は観察されなかった。したがって、低用量の複合体1であっても、ボリノスタットによる前処理は、ボリノスタットによる前治療の結果としてSSTR2発現が増加するため、併用療法のみよりも優れた有効性をもたらした。
これらすべてのデータは、複合体1と、HDAC阻害剤などのエピジェネティックモジュレーターとの併用が、単剤活性単独よりも高い効力を提供し、そうした併用のさらなる評価を支持することを実証する。
本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に記載されている通りである。
特許請求の範囲において、「a」、「an」、および「the」などの記事は、反対に示されない限り、または文脈から明らかでない限り、1つまたは複数を意味し得る。
特許請求の範囲において、「a」、「an」、および「the」などの記事は、反対に示されない限り、または文脈から明らかでない限り、1つまたは複数を意味し得る。
群の1つ以上のメンバー間に「または」を含むクレームまたは説明は、反対に示されない限り、または文脈から明らかでない限り、群メンバーの1つ、複数、またはすべてが、所与の製品またはプロセスに存在する、採用される、または関連する場合に満たされていると見なされる。本発明は、群の正確に1つのメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在する、使用される、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。本発明は、群の1つ以上、またはすべてのメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在する、使用される、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。
「含む(comprising)」という用語は、オープンであることが意図され、追加の要素またはステップを含めることを許容するが必要とはしないことにも留意されたい。したがって、本明細書で「含む」という用語が使用される場合、「からなる(consisting of)」という用語も包含され、開示される。
範囲が与えられる場合、末端(endpoint)が含まれる。さらに、当業者の文脈および理解から別に指示されまたは明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、本発明の異なる実施形態における記載された範囲内の任意の特定の値またはサブ範囲を、範囲の下限の単位の10分の1までとることができる。
さらに、先行技術に該当する本発明の任意の特定の実施形態は、請求項のいずれか1つまたは複数から明示的に除外されてもよいことが理解されるべきである。そのような実施形態は当業者に知られていると見なされるので、除外が本明細書に明示的に記載されていなくても、それらは除外されてもよい。本発明の組成物の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、何らかの理由で、任意の1つまたは複数の特許請求の範囲から除外することができる。
引用されたすべての出典、例えば、本明細書で引用された参考文献、公開物、データベース、データベースエントリ、および技術は、引用で明示的に述べられていない場合でも、参照により本出願に組み込まれる。引用された出典と本出願の陳述が矛盾する場合、本出願の陳述が優先するものとする。
セクションおよび表の見出しは、限定することを意図するものではない。
Claims (44)
- 対象の癌を治療する方法であって、(A)成分I、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第1成分;および(B)成分II、またはそのプロドラッグ、誘導体、または薬学的に許容される塩を含む第2成分を投与することを含み、
成分Iは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含む複合体であり、前記有効剤はチューブリン阻害剤またはそのプロドラッグであり、
成分IIは、成分Iと異なる、方法。 - 成分Iの前記標的化部分は、ソマトスタチン受容体(SSTR)に結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記標的化部分は、ソマトスタチン、オクトレオチド、セグリチド、バプレオチド、Try3−オクトレオテート(TATE)、シクロ(AA−Tyr−DTrp−Lys−Thr−Phe)(AAは、α−N−MeリシンまたはN−Meグルタミン酸)、パシレオチド、ランレオチド、またはその類似体もしくは誘導体である、請求項2に記載の方法。
- 成分Iの前記標的化部分は、TATEである、請求項2に記載の方法。
- 成分Iの前記有効剤は、DM1である、請求項1に記載の方法。
- 成分Iは、前記標的化部分としてTATEを含み、前記有効剤として、DM1を含む、請求項1に記載の方法。
- 複合体1は、約4.0〜約5.0のpHを有する医薬組成物で投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、酢酸緩衝液を含む、請求項8に記載の方法。
- 複合体1は、約2.0〜約5.0mg/mLの濃度を有する、請求項8に記載の方法。
- 前記医薬組成物はさらに、マンニトールを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記マンニトールは、約25〜約75mg/mLの濃度を有する、請求項11に記載の方法。
- 前記医薬組成物はさらに、ポリオキシル15ヒドロキシステアレートを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記ポリオキシル15ヒドロキシステアレートは、約10〜約50mg/mLの濃度を有する、請求項13に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、静脈内(IV)注入を介して投与される、請求項8に記載の方法。
- 成分IIは、チェックポイント阻害剤である、請求項1に記載の方法。
- 成分IIは、CTLA−4アンタゴニストを含む、請求項16に記載の方法。
- 成分IIは、PD−lおよびPD−Ll/2チェックポイント経路を遮断する、請求項16に記載の方法。
- 成分IIは、PD−1アンタゴニストを含む、請求項18に記載の方法。
- 成分IIは、PD−L1アンタゴニストを含む、請求項18に記載の方法。
- 成分IIは、HDAC阻害剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記HDAC阻害剤は、ボリノスタットである、請求項21に記載の方法。
- 成分IIは、オクトレオチドまたはその誘導体/類似体である、請求項1に記載の方法。
- 成分IIは、放射性薬剤を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記対象はさらに、放射線療法を受ける、請求項1に記載の方法。
- 成分IIは、標的化部分に付着した有効剤またはそのプロドラッグを含む複合体であり、前記標的化部分は、熱ショックタンパク質90(HSP90)に結合する、請求項1に記載の方法。
- 成分IIの前記標的化部分は、ガネテスピブ、ゲルダナマイシン、IPI−493、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、17−AAG、またはそれらの互変異性体、類似体、または誘導体からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 成分IIの前記標的化部分は、ガネテスピブである、請求項26に記載の方法。
- 成分IIは、SN−38、イリノテカン、レナリドマイド、ボリノスタット、5−フルオロウラシル(5−FU)、アビラテロン、ベンダムスチン、クリゾチニブ、ドキソルビシン、ペメトレキセド、フルベストラント、トポテカン、血管破壊剤(VDA)、またはそれらのフラグメント、誘導体、または類似体からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 複合体2が、8.0超のpHを有する医薬組成物で投与される、請求項30に記載の方法。
- 複合体2がそのカルボン酸塩の形態である、請求項31に記載の方法。
- 前記医薬組成物はさらに、塩化ナトリウムを含む、請求項31に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、静脈内(IV)注入を介して投与される、請求項19に記載の方法。
- 成分Iは複合体1であり、成分IIは複合体2である、請求項1に記載の方法。
- 成分Iは複合体1であり、成分IIはボリノスタットである、請求項1に記載の方法。
- ボリノスタットは複合体1の前に投与される、請求項36に記載の方法。
- 成分Iは成分IIの前に投与される、請求項1に記載の方法。
- 成分IIは成分Iの前に投与される、請求項1に記載の方法。
- 成分Iの投与および成分IIの投与は同時である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、中枢神経系癌、骨髄腫、メラノーマである、請求項1に記載の方法。
- 前記癌は、神経内分泌癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌は、SSTR陽性である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌は、SSTR発現が低い、請求項1に記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862679216P | 2018-06-01 | 2018-06-01 | |
US62/679,216 | 2018-06-01 | ||
US201962788326P | 2019-01-04 | 2019-01-04 | |
US62/788,326 | 2019-01-04 | ||
US201962827232P | 2019-04-01 | 2019-04-01 | |
US62/827,232 | 2019-04-01 | ||
PCT/US2019/034894 WO2019232366A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-05-31 | Combination therapy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021525766A true JP2021525766A (ja) | 2021-09-27 |
Family
ID=68698402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020566970A Pending JP2021525766A (ja) | 2018-06-01 | 2019-05-31 | 併用療法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210186978A1 (ja) |
EP (1) | EP3801506A4 (ja) |
JP (1) | JP2021525766A (ja) |
CN (1) | CN112292126A (ja) |
AU (1) | AU2019277656A1 (ja) |
CA (1) | CA3100216A1 (ja) |
TW (1) | TW202015675A (ja) |
WO (1) | WO2019232366A1 (ja) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140079636A1 (en) * | 2012-04-16 | 2014-03-20 | Dinesh U. Chimmanamada | Targeted therapeutics |
IL292510A (en) * | 2013-11-05 | 2022-06-01 | Cognate Bioservices Inc | Combinations of checkpoint inhibitors and cancer drugs |
JP6602834B2 (ja) * | 2014-06-30 | 2019-11-06 | ターベダ セラピューティクス インコーポレイテッド | 標的化コンジュゲートならびにその粒子及び製剤 |
JP2018504446A (ja) * | 2015-02-09 | 2018-02-15 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | がんを処置するためのhsp90阻害剤およびpd−1阻害剤の組み合わせ治療 |
JP7057278B2 (ja) * | 2015-10-28 | 2022-04-19 | ターベダ セラピューティクス インコーポレイテッド | Sstr標的化コンジュゲート及び粒子並びにその製剤 |
WO2018081521A1 (en) * | 2016-10-28 | 2018-05-03 | Tarveda Therapeutics, Inc. | Sstr-targeted conjugates and particles and formulations thereof |
EP3641767A4 (en) * | 2017-06-20 | 2021-03-10 | Tarveda Therapeutics, Inc. | COMBINATION THERAPIES WITH TARGETED THERAPEUTICS |
-
2019
- 2019-05-31 US US15/734,110 patent/US20210186978A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-31 CN CN201980035915.7A patent/CN112292126A/zh active Pending
- 2019-05-31 JP JP2020566970A patent/JP2021525766A/ja active Pending
- 2019-05-31 AU AU2019277656A patent/AU2019277656A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-31 CA CA3100216A patent/CA3100216A1/en active Pending
- 2019-05-31 WO PCT/US2019/034894 patent/WO2019232366A1/en unknown
- 2019-05-31 TW TW108118962A patent/TW202015675A/zh unknown
- 2019-05-31 EP EP19810224.6A patent/EP3801506A4/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3100216A1 (en) | 2019-12-05 |
AU2019277656A1 (en) | 2021-01-07 |
TW202015675A (zh) | 2020-05-01 |
WO2019232366A1 (en) | 2019-12-05 |
EP3801506A4 (en) | 2022-08-10 |
CN112292126A (zh) | 2021-01-29 |
EP3801506A1 (en) | 2021-04-14 |
US20210186978A1 (en) | 2021-06-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110996952A (zh) | 用于治疗癌症的方法 | |
KR20190067235A (ko) | Vista 및 pd-1 경로의 이중 억제제 | |
TWI771372B (zh) | Wnt抑制劑與抗-pd-1抗體分子組合之給藥方案 | |
JP2023105077A (ja) | 標的治療剤を含む併用療法 | |
US20210205293A1 (en) | Combination of topoisomerase-i inhibitors with immunotherapy in the treatment of cancer | |
TW202220654A (zh) | 用於治療癌症之組合 | |
JP2021525766A (ja) | 併用療法 | |
US20220257777A1 (en) | Hsp90-binding conjugates and combination therapies thereof | |
EP4180034A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising naphthoquinone-based compound and immune checkpoint inhibitor as active ingredients | |
US20230414629A1 (en) | Materials and methods of treating cancer | |
KR20230172001A (ko) | 특이적 hdac6 억제제와 적어도 하나의 ctla4 체크포인트 억제제를 포함하는 조합물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220526 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20220819 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230620 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240130 |