CN112292126A - 联合疗法 - Google Patents

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CN112292126A CN201980035915.7A CN201980035915A CN112292126A CN 112292126 A CN112292126 A CN 112292126A CN 201980035915 A CN201980035915 A CN 201980035915A CN 112292126 A CN112292126 A CN 112292126A
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K·惠伦
S·佩里诺
R·伍斯特
S·卡迪亚拉
J·M·奎恩
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Abstract

本发明总体上涉及用于治疗癌症的联合疗法，其包括施用至少两种不同的治疗剂。提供了联合疗法的组分和使用联合疗法的方法。

Description

联合疗法
相关申请的交叉引用
本发明要求于2018年6月1日提交的标题为“联合疗法(COMBINATION THERAPY)”的美国临时申请号62/679,216、于2019年1月4日提交的标题为“联合疗法(COMBINATIONTHERAPY)”的美国临时申请号62/788,326以及于2019年4月1日提交的标题为“联合疗法(COMBINATION THERAPY)”的美国临时申请号62/827,232的优先权，其每一篇的内容均通过引用整体并入本文。
公开领域
本发明总体上涉及用于治疗癌症的联合疗法。
背景
癌症是特征在于细胞增殖不受调控的恶性生长。癌细胞从单个细胞繁殖，并且可以增殖成肿瘤组织。癌细胞可以侵入附近的组织，并通过血液和淋巴***扩散到身体的其他部位(转移)。已经开发出化学治疗药物例如烷基化剂(例如环磷酰胺)、抗代谢药(例如氟尿嘧啶)、植物生物碱(例如紫杉醇)、拓扑异构酶抑制剂(例如托泊替康)和细胞毒性抗生素(例如柔红霉素)来治疗癌症。这些药物大多数损害细胞***或DNA合成和功能。然而，大多数化学治疗药物引起不良的全身作用，例如心脏或肾脏毒性、骨髓再生不全、脱发、恶心和呕吐。已经设计了包含抗体和细胞毒性有效载荷的抗体药物缀合物。然而，与较小的靶向配体相比，抗体的大小限制了实体肿瘤的渗透性(参见Xiang等人，Theranostics,vol.5(10):1083-1097(2015))。因此，本领域需要改进的药物靶向和递送以及对于治疗癌症具有良好结果的疗法。
发明内容
本公开涉及一种治疗患有过度增殖性疾病例如癌症的患者的方法，包括向患者施用：(A)第一组分，其包含组分I或其药学上可接受的盐作为活性剂；和(B)第二组分，其包含组成分II或其药学上可接受的盐作为活性剂；所述活性剂的量使得其组合在治疗所述过度增殖性疾病中是治疗有效的。组分I可包含微管蛋白抑制剂和/或靶向生长抑素受体(SSTR)的靶向部分。组分II不同于组分I。组分II可包含靶向热休克蛋白90(HSP90)、检查点抑制剂、放射剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、奥曲肽或其衍生物/类似物的任何活性剂。
本公开进一步涉及一种组合物，其包含：(A)第一组分，其包含组分I或其药学上可接受的盐作为活性剂；和(B)第二组分，其包含组分I或其药学上可接受的盐作为活性剂。
本公开还涉及一种试剂盒，其包含：(A)第一组分，其包含组分I或其药学上可接受的盐作为活性剂；和(B)第二组分，其包含组分II或其药学上可接受的盐作为活性剂。
此外，本公开涉及组分I或其药学上可接受的盐和组分II或其药学上可接受的盐在治疗过度增殖性疾病中的用途。
本公开的另一方面是组分I或其药学上可接受的盐和组分II或其药学上可接受的盐在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
附图简要说明
图1显示了载体、0.7mg/kg的缀合物1(Conj.1)、2mg/kg的缀合物1(Conj.1)、25mg/kg的缀合物2(Conj.2)、Combo 1(0.7mg/kg的缀合物1+25mg/kg的缀合物2)和Combo 2(25mg/kg的缀合物2+0.7mg/kg的缀合物1)的NCI-H69异种移植功效。误差条表示平均值的标准误差。
图2显示了载体、0.7mg/kg的缀合物1(Conj.1)、50mg/kg的伏立诺他(vorinostat)以及使用缀合物1和伏立诺他的联合疗法的NCI-H69异种移植功效。
图3显示了伏立诺他治疗后肿瘤组织和正常组织(脾脏)中的SSTR2表达。
图4显示了在NCI-H69细胞中在体外采用伏立诺他预治疗和不采用伏立诺他预治疗的情况下缀合物1的效力。
图5显示了在荷NCI-H69肿瘤的小鼠中在采用伏立诺他预治疗和不采用伏立诺他预治疗的情况下缀合物1的肿瘤摄取。
图6显示了在用缀合物1和伏立诺他联合治疗后NCI-H727异种移植模型中的肿瘤体积。
图7A(未采用伏立诺他预治疗)和图7B(采用伏立诺他预治疗)显示了在各种治疗方案后NCI-H69模型中的肿瘤体积。
详细说明
本公开涉及用于治疗过度增殖性疾病例如癌症的至少两种不同的治疗剂的联合疗法。每种不同的治疗剂均被称为联合疗法的“组分”。与单独给药的每种组分的活性相比，本发明的联合疗法在治疗各种类型的癌症中非常有效并且显示增强的作用。如本文所用的术语“联合疗法”或“联合治疗”或“组合”是指用至少两种不同的治疗剂同时或平行治疗的任何形式。过度增殖性疾病包括以不受控制的细胞增殖为特征的任何疾病或病症。
联合疗法的组分可以同时、依次或以任何顺序给药。只要合适，组分可以以不同的剂量、以不同的给药频率或通过不同的途径来给药。
如本文所用的术语“同时给药”没有特别限制，并且是指联合疗法的组分基本上同时给药，例如作为混合物或以紧随其后的顺序。
如本文所用的术语“依次给药”没有特别限制，并且是指联合疗法的组分不是同时给药，而是一个接一个或以组地给药，在给药之间有特定的时间间隔。联合疗法的组分的各个施用之间的时间间隔可以相同或不同，并且可以例如选自2分钟至96小时、1至7天或1、2或3周的范围。通常，给药之间的时间间隔可以在几分钟至几小时的范围内，例如在2分钟至72小时、30分钟至24小时或1至12小时的范围内。进一步的实例包括24至96小时、12至36小时、8至24小时和6至12小时范围内的时间间隔。在一些实施方案中，组分I在在组分II之前施用。在一些实施方案中，组分II在组分I之前施用。
组分的摩尔比没有特别限制。例如，当两种组分在组合物中组合时，两种组分之间的摩尔比可以在1:500至500:1，或1:100至100:1，或1:50至50:1，或1:20至20:1，或1:5至5:1，或1:1的范围内。当组合物中组合多于两种组分时，适用相似的摩尔比。每种组分可独立地构成组合物的约1％至10％，或约10％至约20％，或约20％至约30％，或约30％至40％，或约40％至50％，或约50％至60％，或约60％至70％，或约70％至80％，或约80％至90％，或约90％至99％的预定的摩尔重量百分比。
I.联合疗法中的组分
本公开的一个方面提供了一种用于治疗患有过度增殖性疾病例如癌症的受试者的联合疗法，其包括向患者施用：(A)第一组分，其包含组分I(或化合物I)或其前药、衍生物或药学上可接受的盐作为活性剂；(B)第二成分，其包含组分II(或化合物II)或其前药、衍生物或药学上可接受的盐作为活性剂；所述活性剂的量使得其组合在治疗所述过度增殖性疾病中是治疗有效的。
在一些实施方案中，组分I包含微管蛋白抑制剂或其前药。组分I也可以是包含附接至靶向部分的微管蛋白抑制剂或其前药的小分子缀合物。靶向部分可以与SSTR结合。
组分II不同于组分I。
在一些实施方案中，组分II包含检查点抑制剂。如本文所用的检查点抑制剂是指在肿瘤微环境中阻断免疫抑制信号的活性剂。在一些实施方案中，活性剂可以是对共抑制性检查点分子(例如CTLA-4、PD1、PD-L1)具有特异性的拮抗剂，其可以拮抗或减少对效应物免疫细胞的抑制信号。在一些实施方案中，活性剂可以是能够在肿瘤微环境中抑制和降低免疫抑制酶(例如ARG和IDO)和细胞因子(例如IL-10)、趋化因子和其他可溶性因子(例如TGF-β和VEGF)的活性的抑制剂。
在一些实施方案中，组分II是放射疗法和/或放射剂。
在一些实施方案中，组分II是靶向热休克蛋白90(HSP90)的活性剂。
在一些实施方案中，组分II是HDAC抑制剂。
在一些实施方案中，组分II是奥曲肽或其衍生物/类似物。
如本文所用的术语“小分子”是指分子量小于2000g/mol、小于1500g/mol、小于1000g/mol、小于800g/mol或小于500g/mol的有机分子。小分子是非聚合的和/或非寡聚的。
如本文所用的术语“靶向部分”是指结合或定位于特定位置的部分。该部分可以是例如蛋白质、核酸、核酸类似物、碳水化合物或小分子。该位置可以是组织、特定的细胞类型或亚细胞区室。在一些实施方案中，靶向部分可以特异性结合至所选分子例如蛋白质。
在一些情况下，缀合物的分子量可小于约50,000Da、小于约40,000Da、小于约30,000Da、小于约20,000Da、小于约15,000Da、小于约10,000Da、小于约8,000Da，小于约5,000Da或小于约3,000Da。在一些情况下，缀合物的分子量可以为约1,000Da至约50,000Da、约1,000Da至约40,000Da，在一些实施方案中为约1,000Da至约30,000Da，在一些实施方案中为约1,000Da至约50,000Da、约1,000Da至约20,000Da，在一些实施方案中为约1,000Da至约15,000Da，在一些实施方案中为约1,000Da至约10,000Da，在一些实施方案中为约1,000Da至约8,000Da，在一些实施方案中为约1,000Da至约5,000Da，并且在一些实施方案中为约1,000Da至约3,000Da。缀合物的分子量可以计算为缀合物式中每种原子的原子量的总和乘以每种原子的数目。也可以通过质谱法、NMR、色谱法、光散射、粘度和/或本领域已知的任何其他方法来测量。本领域中已知，分子量的单位可以是g/mol、道尔顿(Da)或原子质量单位(amu)，其中1g/mol＝1Da＝1amu。
组分I和组分II可以同时、依次或以任何顺序给药。只要合适，它们可以以不同的剂量、以不同的给药频率或通过不同的途径给药。
在一些实施方案中，联合疗法进一步包括向患者施用癌症症状缓解药物。症状缓解药物可减少腹泻或化学疗法或放射疗法的副作用。症状缓解药物的非限制性实例包括：奥曲肽或兰瑞肽；干扰素、塞庚啶或任何其他抗组胺药；和/或用于类癌综合征的症状缓解药物，例如特罗司他或特罗司他马尿酸盐(telotristat etiprate，LX1032，
Figure BDA0002802530130000051
)。特罗司他马尿酸盐是如Chen等人的WO2013059146中公开的特罗司他的结晶马尿酸盐，该申请的全部内容通过引用并入本文。特罗司他、其盐和结晶形式可以通过本领域已知的方法获得(参见授予Devasagayaraj等人的US 7709493，其全部内容通过引用并入本文)。可将US7709493中公开的任何其他化合物并入联合疗法中。
特罗司他：
Figure BDA0002802530130000061
组分I
根据本公开，组分I包含使微管装配(microtubule assembly)解聚的微管蛋白抑制剂。在一些实施方案中，组分I是包含附接至靶向部分的活性剂或其前药的缀合物，其中所述活性剂是微管蛋白抑制剂。
在一些实施方案中，组分I是包含附接至靶向部分的活性剂或其前药的缀合物，其中所述活性剂是微管蛋白抑制剂，并且其中所述靶向部分结合生长抑素受体(SSTR)，例如SSTR2。活性剂可以是美登素、美登素衍生物(例如DM1)、海兔毒素-10(dolastatin-10)或一甲基澳瑞他汀E(MMAE)。靶向部分可以是生长抑素、奥曲肽、司格列肽、伐普肽、Tyr3-奥曲肽(TATE)、环(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)，其中AA是α-N-Me赖氨酸或N-Me谷氨酸、帕瑞肽、兰瑞肽或其类似物或衍生物。
在一些实例中，组分I是包含附接至靶向部分的DM1或其前药的缀合物。DM1与β-微管蛋白上的位点结合，是微管装配的有效抑制剂。Zippelius等人已报道了DM1的直接前体安丝菌素P3(ansamitocin P3)能够诱导树突状细胞(DC)的整个成熟变化谱，从而导致抗肿瘤免疫力的稳健激活(Zipperlius等人，Science Translational Medicine,vol.7(31):315(2015))。他们还证明了安丝菌素P3促进抗原摄取以及肿瘤驻留DC向肿瘤引流***迁移，从而增强了体内肿瘤特异性T细胞的应答。
在一些实例中，组分I是包含环(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)作为靶向部分和DM1作为活性剂的缀合物。化合物I可以是2015年6月30日提交的PCT申请号PCT/US15/38569(WO2016/004048)的表1中所示的任何化合物，该申请的内容通过引用并入本文。
在一些实例中，组分I是包含TATE或TATE衍生物作为靶向部分和美坦新(Mertansine)(DM1)作为活性剂的缀合物。化合物I可以是2015年6月30日提交的PCT申请号PCT/US15/38569(WO2016/004048)的表2中的任何化合物，该申请的内容通过引用并入本文。
在一些实例中，组分I可以是2015年6月30日提交的PCT申请号PCT/US15/38569(WO2016/004048)的表3或表4中的任何化合物，该申请的内容通过引用并入本文。
在一个实例中，组分I是缀合物1，其是包含经由可裂解的二硫键连接至DM1的TATE的小分子药物缀合物，具有以下结构：
Figure BDA0002802530130000071
在一些实施方案中，缀合物1以药物组合物施用。药物组合物可以通过静脉内(IV)输注施用。在一些实施方案中，药物组合物可以具有约4.0至约5.0的pH。药物组合物可以包含乙酸盐缓冲剂。缀合物1的浓度可以为约2.0至约5.0mg/mL。在一些实施方案中，药物组合物可以进一步包含甘露醇。甘露醇的浓度可以为约25至约75mg/mL。在一些实施方案中，药物组合物可以进一步包含聚乙二醇15羟基硬脂酸酯。聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的浓度可以为约10至约50mg/mL。
组分II
肿瘤细胞可以诱导免疫抑制微环境，以帮助其逃避免疫监视。肿瘤微环境中的免疫抑制作用是通过固有的免疫抑制机制诱导的，或者是直接由肿瘤诱导的。联合疗法的组分II包含在肿瘤微环境中阻断这样的免疫抑制信号的检查点抑制剂。
在一些实施方案中，组分II可以是对共抑制性检查点分子有特异性的拮抗剂，其可以拮抗或减少对效应物免疫细胞(例如细胞毒性T细胞和自然杀手细胞)的抑制信号。
在一些实施方案中，组分II可以是能够在肿瘤微环境中抑制和降低免疫抑制酶(例如ARG和IDO)和细胞因子(例如IL-10)、趋化因子和其他可溶性因子(例如TGF-β和VEGF)的活性的抑制剂。
在一些实施方案中，组分II选自：奥曲肽或其衍生物/类似物；顺铂或其衍生物/类似物；依托泊苷或其衍生物/类似物；受体酪氨酸激酶抑制剂，例如舒尼替尼或其衍生物/类似物；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制剂，例如依维莫司或其衍生物/类似物；δ样蛋白3(DLL3)抑制剂，例如rovalpituzumab tesirine(ROVA-T)或其衍生物/类似物；聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，例如他拉唑帕尼(talazoparib)(BMN-673)、奥拉帕尼(AZD-2281)、尼拉帕利(niraparib)(MK-4827)、伊尼帕尼(iniparib)(BSI 201)、维利帕尼(veliparib)(ABT-888)、卢卡帕尼(rucaparib)(AG014699，PF-01367338)或CEP 9722；为小分子或抗体的***受体(IGFR)抑制剂；蛋白激酶抑制剂，例如lucaitanib；尼达尼布(nintedanib)(BIBF1120)或其衍生物/类似物；血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂，例如VEGFR1/2/3抑制剂；成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，例如FGFR1抑制剂；血小板衍生生长因子(PDGF)A和B抑制剂；肝细胞生长因子(HGF)抑制剂，例如抗-HGF单克隆抗体(例如rilotumumab(即AMG 102))；hedgehog通路抑制剂，例如维莫德吉(vismodegib)、索尼德吉(sonidegib)或伊曲康唑(itraconzaole)；极光激酶抑制剂，例如ZM447439、hesperadin或VX-680；以及靶向CD56的抗体药物缀合物，例如lorvotuzumab美坦新，其包含通过二硫键连接至美登素(maytansinoid)(DM1)的人源化抗-CD56抗体。
在一个实施方案中，组分I是缀合物1，并且组分II是奥曲肽或其衍生物/类似物。可以在施用缀合物1之前向受试者施用组分II。
肿瘤微环境
在用于消除肿瘤细胞的适应性免疫应答中，细胞毒性T细胞活化既需要来自特定抗原的主要信号(即第一信号)又需要一个或多个共刺激信号(即第二信号)。抗原呈递细胞(APC，例如树突状细胞(DC))加工肿瘤相关的抗原(TAA)，并在细胞表面上以肽/MHC分子(I/II类)(p/MHC)复合物的形式呈递源自TAA的抗原性肽(即表位)，并且T细胞经由识别p/MHC复合物的T细胞受体(TCR)与载有TAA的APC结合。该连接是激活癌症特异性细胞毒性T细胞的主要信号。此外，由T细胞上的共刺激受体及其APC上的配体(或共受体)提供次级共刺激信号。共刺激受体与其配体之间的相互作用可以调节T细胞活化并增强其活性。CD28、4-1BB(CD137)和OX40是T细胞上已被充分研究的共刺激受体，它们分别与APC上的B7-1/2(CD80/CD86)、4-1BB(CD137L)和OX-40L结合。在正常情况下，为了防止过度的T细胞增殖并平衡免疫力，共抑制信号例如CTLA-4可以被活化的T细胞诱导并表达，并与CD28竞争结合APC上的B7配体。在正常情况下，这可以减轻T细胞反应。然而，在某些癌症中，浸润肿瘤微环境的肿瘤细胞和调节性T细胞可以组成性地表达CTLA-4。该共抑制信号抑制共刺激信号，因此耗尽抗癌免疫应答。肿瘤细胞的这种免疫抑制机制被称为免疫检查点或检查点通路。
除了CTLA-4信号之外，还可以诱导活化的T细胞表达另一种抑制性受体PD-1(程序性死亡1)。在正常情况下，随着免疫应答的进行，CD4+和CD8+T淋巴细胞上调这些抑制性检查点受体(例如PD-1)的表达。炎症条件促使IFN释放，这将上调PD-1配体：PD-L1(也称为B7-H1)和PD-L2(也称为B7-DC)在外周组织中的表达，以维持免疫耐受，从而预防自身免疫。已证明许多人类癌症类型在肿瘤微环境中表达PD-L1(例如Zou和Chen，inhibitory B7-family in the tumor microenvironment.2008,Nat Rev Immunol,8:467-477)。PD-1/PD-L1相互作用在肿瘤微环境中具有很高的活性，抑制T细胞活化。
肿瘤微环境中其他已识别的共抑制信号包括TIM-3、LAG-3、BTLA、CD160、CD200R、TIGIT、KLRG-1、KIR、CD244/2B4、VISTA和Ara2R。
此外，肿瘤微环境包含抑制性要素，包括调节性T细胞(Treg)、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)；可溶性因子，例如白介素6(IL-6)、IL-10、血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子β(TGF-β)。IL-10、TGF-β和VEGF抵制抗癌免疫应答进展的重要机制是通过抑制树状细胞(DC)分化、成熟、运输和抗原呈递(Gabrilovich D:Mechanismsand functional significance of tumour-induced dendritic-cell defects,Nat RevImmunol,2004,4:941-952)。
调节性T细胞(Treg)：CD4+CD25+Treg细胞代表源自胸腺的独特的淋巴细胞群。以叉头盒转录因子(Foxp3)为标志的CD4+CD25+Treg细胞在维持自身耐受性中起着关键的作用、抑制自身免疫性并调节器官移植和肿瘤免疫中的免疫应答。肿瘤进展通常将CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞吸引到肿瘤区域。肿瘤浸润的调节性T细胞分泌抑制性细胞因子，例如IL-10和TGF，以抑制自身免疫和慢性炎症反应并维持肿瘤中的免疫耐受性(Unitt等人，Compromised lymphocytes infiltrate hepatocellular carcinoma:the role of T-regulatory cells.Hepatology.2005；41(4):722–730)。
骨髓来源的抑制细胞(MDSC)：MDSC是一组异质细胞，其可以被视为恶性肿瘤相关炎症的标志以及在癌症中诱导T细胞抑制的主要介质。MDSC存在于许多恶性区域，在表型上分为粒细胞(G-MDSC)和单核细胞(Mo-MDSC)亚组。MDSC可以诱导T调节细胞，并产生T细胞耐受性。此外，MDSC在IFN-γ或活化的T细胞的存在下分泌TFG-β和IL-10，并产生一氧化氮(NO)。
肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)：源自外周血单核细胞的TAM是多功能细胞，对来自肿瘤微环境的不同信号表现出不同的功能。在与肿瘤微环境相关的细胞类型中，TAM对肿瘤进展影响最大。反应于微环境刺激，例如肿瘤细胞外基质、缺氧环境和肿瘤细胞分泌的细胞因子，巨噬细胞经历M1(经典)或M2(替代)激活。在大多数恶性肿瘤中，TAM具有M2巨噬细胞的表型。
另一个免疫抑制机制涉及吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)引起的色氨酸分解代谢。局部免疫抑制是由肿瘤微环境内和前哨***(SLN)内的恶性细胞诱导的活跃过程。(Gajewski等人，Immune suppression in the tumor microenvironment.J Immunother,2006；29(3):233-240；和Zou W.,Immunosuppressive networks in the tumorenvironment and their therapeutic relevance,Nat Rev Cancer,2005；5(4):263-274)。研究表明，在肿瘤引流***内，作为区域免疫抑制中涉及的要素的一部分，T细胞受体ζ亚单位(TCR)被下调，吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)被上调。
除了通过浸润调节性免疫细胞所介导的抑制作用外，肿瘤细胞本身还可以分泌许多分子来主动抑制细胞毒性T细胞的活化和功能。
在一些肿瘤中，T细胞固有的无反应性和耗竭是常见的，这是在T细胞上没有结合共同刺激受体例如CD28的情况下由TCR连接引起的。
在本公开中，联合疗法的组分II抑制一种或多种免疫抑制机制并增强用于消除肿瘤细胞的癌症特异性免疫应答。
检查点抑制剂
在一些实施方案中，组分II包含检查点抑制剂，例如阻断检查点通路的活性剂。
在适应性免疫应答过程中，细胞毒性T细胞的激活由抗原呈递细胞上的抗原肽/MHC分子复合物与T细胞上的T细胞受体(TCR)之间的主要信号介导。次要共刺激信号对活跃的T细胞也很重要。在缺乏次要信号的情况下，抗原呈递不足以激活T细胞，例如CD4+T辅助细胞。众所周知的共刺激信号涉及T细胞上的共刺激受体CD28及其抗原呈递细胞(APC)上的配体B7-1/CD80和B7-2/CD86。B7-1/2和CD28的相互作用可以增加抗原特异性T细胞增殖和细胞因子产生。为了严格调节免疫应答，T细胞还表达CTLA-4(抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4)，它是CD80和CD86介导的通过T细胞上的受体CD28的共刺激的共抑制性竞争者，其可以有效抑制T细胞活化和功能。当CD28与APC表面上的B7-1/2相互作用时，经常诱导CTLA-4表达。与共刺激受体CD28相比，CTLA-4对共刺激配体B7-1/2(CD80/CD86)的结合亲和力更高，因此提示了从CD28和B7-1/2之间的T细胞活化相互作用到CTLA-4和B7-1/2之间的抑制性信号传导的平衡，这导致T细胞活化的抑制。CTLA-4上调主要发生在***中T细胞的初始活化过程中。
与CTLA-4特异性结合的抗体已被用来抑制该抑制性检查点。抗CTLA-4IgG1人源化抗体：易普利单抗(ipilimumab)与CTLA-4结合并阻止CD28/B7刺激信号传导的抑制。它们可以降低淋巴器官中T细胞活化的阈值，也可以耗尽肿瘤微环境中的T调节细胞(Simpson etal.,Fc-dependent depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells co-defines the efficacy of anti-CTLA-4therapy against melanoma.J Exp.Med.,2013,210:1695-1710)。易普利单抗最近被美国食品和药品管理局批准用于治疗患有转移性黑素瘤的患者。
在一些实施方案中，本公开的联合疗法的组分II可包含针对CTLA-4的拮抗剂，例如抗体、抗体的功能片段、多肽、或多肽的功能片段或肽，其能够以高亲和力与CTLA-4结合，并阻止B7-1/2(CD80/86)与CTLA-4的相互作用。在一个实例中，CTLA-4拮抗剂是拮抗性抗体或其功能片段。合适的抗CTLA-4拮抗性抗体包括但不限于抗CTLA-4抗体、人抗CTLA-4抗体、哺乳动物抗CTLA-4抗体、人源化抗CTLA-4抗体、单克隆抗CTLA-4抗体、多克隆抗CTLA-4抗体、嵌合抗CTLA-4抗体、MDX-010(易普利单抗)、替西木单抗(完全人源化)、抗CD28抗体、抗CTLA-4adnectin、抗CTLA-4域抗体、单链抗CTLA-4抗体片段、重链抗CTLA-4片段、轻链抗CTLA-4片段以及在美国专利号8,748,815；8,529,902；8,318,916；8,017,114；7,744,875；7,605,238；7,465,446；7,109,003；7,132,281；6,984,720；6,682,736；6,207,156；5,977,318；和欧洲专利号EP1212422B1；和美国公开号US 2002/0039581和US 2002/086014；和Hurwitz等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1998,95(17):10067-10071中公开的抗体；其内容均通过引用整体并入本文。
其他抗CTLA-4拮抗剂包括但不限于能够破坏CTLA-4与配体CD80/86结合的能力的任何抑制剂。
抑制性检查点受体PD-1(程序性死亡-1)在活化的T细胞上表达，并可以在通常在上皮细胞和内皮细胞和免疫细胞(例如DC、巨噬细胞和B细胞)上表达的程序性死亡配体1和2(PD-L1，也称为B7-H1、CD274)和PD-L2(也称为B7-DC、CD273)连接后诱导T细胞的抑制和凋亡。PD-1主要在周围组织(包括肿瘤组织)的效应期中调节T细胞功能。除了活化的T细胞外，PD-1还在B细胞和骨髓细胞上表达。许多人类肿瘤细胞可以表达PD-L1并劫持该调节功能，以逃避免疫识别和被细胞毒性T淋巴细胞破坏。肿瘤相关的PD-L1已经显示出诱导效应T细胞的凋亡，并被认为有助于癌症的免疫逃避。
PD-1/PD-L1免疫检查点似乎涉及在多种肿瘤类型，例如黑素瘤中。PD-L1不仅为肿瘤细胞提供免疫逃逸，而且开启活化的T细胞上的凋亡开关。阻断该相互作用的疗法已在若干肿瘤类型中证明了有希望的临床活性。
组分II包含阻断PD-1通路的活性剂，其包括拮抗性肽/抗体和可溶性PD-L1/2配体。表1中列出了这种活性剂的非限制性实例。
表1：阻断PD-1和PD-L1/2检查点通路的药剂
Figure BDA0002802530130000131
根据本公开，组分II包含针对PD-1和PD-L1/2抑制性检查点通路的拮抗剂。在一个实施方案中，拮抗剂可以是以高亲和力与PD-1或PD-L1/L2特异性结合的拮抗性抗体或其功能片段。PD-1抗体可以是美国专利号8,779,105；8,168,757；8,008,449；7,488,802；6,808,710；和PCT公开号WO 2012/145493中教导的抗体；其全部内容通过引用并入本文。可以以高亲和力与PD-L1特异性结合的抗体可以是美国专利号8,552,154；8,217,149；7,943,743；7,635,757；美国公开号2009/0317368和PCT公开号WO 2011/066389和WO 2012/145493中公开的那些；其全部内容通过引用并入本文。在一些实例中，组分II包含选自美国专利号8,008,449中公开的17D8、2D3、4H1、5C4(也称为纳武单抗或BMS-936558)、4A11、7D3和5F4；AMP-224、Pidilizumab(CT-011)和派姆单抗的抗体。在其他实例中，抗PD-1抗体可以是人单克隆抗PD-1抗体的变体，例如“混合和匹配”的抗体变体，其中来自特定VH/VL配对的VH序列被结构相似的VH序列替换，或者来自特定VH/VL配对的VL序列被结构相似的VL序列替换，如美国公开号2015/125463所公开的；其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，组分II包含拮抗性抗体，其以高亲和力与PD-L1结合并破坏PD-1/PD-L1/2之间的相互作用。这样的抗体可以包括但不限于美国专利号7,943,743(其全部内容通过引用并入)中公开的3G10、12A4(也称为BMS-936559)、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7和13G4；MPDL3280A、MEDI4736和MSB0010718。在另一个实例中，抗PD-L1抗体可以是人单克隆抗PD-L1抗体的变体，例如“混合和匹配”的抗体变体，其中来自特定VH/VL配对的VH序列被结构相似的VH序列替换，或者来自特定VH/VL配对的VL序列被结构相似的VL序列替换，如美国公开号2015/125463所公开的；其全部内容通过引用并入。
在一些实施方案中，组分II包含拮抗性抗体，其以高亲和力与PD-L2结合并破坏PD-1/PD-L1/2之间的相互作用。示例性的抗PD-L2抗体可包括但不限于Rozali等人(Rozali等人，Programmed Death Ligand 2in Cancer-Induced Immune Suppression,Clinicaland Developmental Immunology,2012,Volume 2012(2012)，文章ID 656340)所教导的抗体，以及在美国专利号8,552,154(其全部内容通过引用并入本文)中公开的人抗PD-L2抗体。
在一些实施方案中，组分II包含抑制由于PD-1、PD-L1和/或PD-L2诱导的免疫抑制信号的化合物，例如Sasikumar等人(Aurigene Discovery Tech.)的US9233940、Sasikumar等人的WO2015033303中公开的环状拟肽化合物；Sasikumar等人的WO2015036927中公开的免疫调节拟肽化合物；Govindan等人的US2015007302中公开的1,2,4-噁二唑衍生物；Sasikumar等人的WO2015033301中公开的1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑化合物；或者Sasikumar的WO2015044900中公开的治疗性免疫抑制化合物和式(I)的肽衍生物的衍生物或药用盐或式(I)的肽衍生物的立体异构体，其各自的全部内容通过引用并入本文。
在其他实施方案中，组分II包含对PD-L1和PD-L2配体均具有结合亲和力的抗体，例如，PCT公开号WO2014/022758中公开的抗PD-L1和PD-L2抗体的单一药剂；其全部内容通过引用并入。
在一些实施方案中，组分II包含两种或更多种选自抗PD-1抗体、PD-L1抗体和PD-L2抗体的抗体。在一个实例中，抗PD-L1抗体和抗PD-L2抗体可通过连接基包含在单个缀合物中。
在一些实施方案中，组分II包含可同时阻断PD-1和PD-L1/2介导的负信号转导的调节剂。该调节剂可以是非抗体剂。在一些方面，非抗体剂可以是PD-L1蛋白、可溶性PD-L1片段，其变体和融合蛋白。非抗体剂可以是PD-L2蛋白、可溶性PD-L2片段，其变体和融合蛋白。PD-L1和PD-L2多肽、融合蛋白和可溶性片段可通过防止PD-L1的内源性配体(即内源性PD-L1和PD-L2)与PD-1相互作用抑制或减少通过T细胞中的PD-1发生的抑制性信号转导。此外，非抗体剂可以是可溶性PD-1片段、PD-1融合蛋白，其与PD-1的配体结合并防止与T细胞上的内源性PD-1受体结合。在一个实例中，PD-L2融合蛋白是B7-DC-Ig，而PD-1融合蛋白是PD-1-Ig。在另一个实例中，PD-L1、PD-L2可溶性片段分别是PD-L1和PD-L2的细胞外结构域。在一个实施方案中，组分II包含在美国公开号2013/017199中公开的非抗体剂；其全部内容通过引用并入本文。
除了CTLA-4和PD-1，其他已知的免疫抑制性检查点包括TIM-3(T细胞免疫球蛋白和含有粘蛋白结构域的分子3)、LAG-3(淋巴细胞激活基因3，也称为CD223)、BTLA(B和T淋巴细胞衰减子)、CD200R、KRLG-1、2B4(CD244)CD160，KIR(杀伤性免疫球蛋白受体)、TIGIT(具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体)、VISTA(T细胞活化的V结构域免疫球蛋白抑制剂)和A2aR(A2a腺苷受体)(Ngiow等人，Prospects for TIM3 targeted antitumorimmunotherapy,Cancer Res.,2011,71(21):6567-6571；Liu等人，Immune-checkpointproteins VISTA and PD-1nonredundantly regulate murine T-cell responses,PNAS,2015,112(21):6682-6687；和Baitsch等人，Extended Co-Expression of InhibitoryReceptors by Human CD8 T-Cells Depending on Differentiation,Antigen-Specificity and Anatomical Localization.2012,Plos One,7(2):e30852)。这些类似地调节T细胞活化的分子被评估为癌症免疫疗法的靶标。
TIM-3是在分泌IFN-γ的T辅助1(Th1/Tc1)细胞(Monney等人,Th1-specific cellsurface protein Tim-3regulates macrophage activation and severity of anautoimmune disease.Nature.2002,415:536-541)、DC、单核细胞、CD8+T细胞和其他淋巴细胞子集上组成性表达的跨膜蛋白。TIM-3是一种抑制分子，其下调效应物Th1/Tc1细胞反应并通过与其配体半乳凝集素-9结合而诱导Th1细胞中的细胞死亡，并且还诱导周围耐受(Fourcade等人Upregulation of Tim-3and PD-1expression is associated with tumorantigen-specific CD8+T cell dysfunction in melanoma patients.J experimentalmedicine.2010；207:2175-2186)。阻断TIM-3可以增强癌症疫苗的功效(Lee等人,Theinhibition of the T cell immunoglobulin and mucin domain 3(Tim-3)pathwayenhances the efficacy of tumor vaccine.Biochem.Biophys.Res Commun,2010,402:88-93)。
已经显示出在肿瘤微环境中由缺氧产生的细胞外腺苷与在各种免疫细胞和内皮细胞上表达的A2a受体结合。A2aR在免疫细胞上的激活诱导免疫抑制细胞因子(例如TGF-β、IL-10)的产生增加、其他免疫检查点通路受体(例如PD-1、LAG-3)的上调、驱动调节性T细胞表型的CD4+T细胞中FOXP3表达的增加以及效应T细胞无反应性的诱导。Beavis等人证明了A2aR阻断可以改善效应T细胞功能并抑制转移(Beavis等人,Blockade of A2A receptorspotently suppresses the metastasis of CD73+tumors.Proc Natl Acad Sci USA,2013,110:14711–14716)。一些A2aR抑制剂用于阻断A2aR抑制信号，包括但不限于SCH58261、SYN115、ZM241365和FSPTP(Leone等人,A2aR antagonists:Next generationcheckpoint blockade for cancer immunotherapy,Comput Struct Biotechnol.J 2015,13:265-272)。
LAG-3是一种I型跨膜蛋白，其在活化的CD4+和CD8+T细胞、γδT细胞的子集、NK细胞和调节性T细胞(Treg)上表达，并且可以负调节免疫应答(Jha等人,LymphocyteActivation Gene-3(LAG-3)Negatively Regulates Environmentally-InducedAutoimmunity,PLos One,2014,9(8):e104484)。LAG-3通过抑制T细胞受体诱导的钙通量来负调节T细胞扩增，从而控制记忆T细胞池的大小。LAG-3信号传导对于自身免疫应答的CD4+调节性T细胞抑制很重要，并且LAG-3通过对CD8+T细胞的直接作用来维持对自身和肿瘤抗原的耐受性。最近的一项研究表明，在自身免疫性的小鼠模型中，PD-1和LAG-3二者的阻断均可引起免疫细胞激活，这支持LAG-3可能是检查点阻断的另一个重要潜在靶标。
BTLA是Ig超家族的成员，其与肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的成员HVEM(疱疹病毒进入介质；也称为TNFRSF14或CD270)结合(Watanabe等人,BTLA is a lymphocyteinhibitory receptor with similarities to CTLA-4and PD-1Nat Immunol,2003,4670–679)。HVEM在T细胞(例如CD8+T细胞)上表达。HVEM-BTLA通路在调节T细胞增殖中起抑制作用(Wang等人,The role of herpesvirus entry mediator as a negative regulator ofT cell-mediated responses,J Clin Invest.,2005,115:74-77)。CD160是HVEM的另一种配体。CD160/HVEM的共抑制信号可以抑制CD4+辅助T细胞的活化(Cai等人,CD160 inhibitsactivation of human CD4+T cells through interaction with herpesvirus entrymediator.Nat Immunol.2008；9:176–185)。
CD200R是在骨髓细胞上表达的CD200受体。CD200(OX2)是在许多细胞上高度表达的膜糖蛋白。研究表明，CD200和CD200R相互作用可以扩增骨髓衍生的抑制细胞(MDSC)的群落(Holmannova等人,CD200/CD200R paired potent inhibitory molecules regulatingimmune and inflammatory responses；Part I:CD200/CD200R structure,activation,and function.Acta Medica(Hradec Kralove)2012,55(1):12–17；和Gorczynski,CD200and its receptors as targets of immunoregulation,Curr Opin Investig Drug,2005,6(5):483-488)。
TIGIT是一种共抑制受体，是高表达的肿瘤浸润T细胞。在肿瘤微环境中，TIGIT可以呈顺式与T细胞上的共刺激分子CD226相互作用，因此破坏CD226二聚。该抑制作用可以严重限制抗肿瘤和其他CD8+T细胞依赖性反应(Johnston等人,The immunoreceptor TIGITregulates antitumor and antiviral CD8(+)T cell effector function,Cancer cell,2014,26(6):923-937)。
KIR是在自然杀手细胞(NK)上表达的细胞表面蛋白家族。它们通过与在任何细胞类型上表达的MHC I类分子相互作用来调节这些细胞的杀伤功能，允许检测被病毒感染的细胞或肿瘤细胞。大多数KIR具有抑制作用，这意味着它们对MHC分子的识别抑制其NK细胞的细胞毒性活性(Ivarsson等人,Activating killer cell Ig-like receptor in healthand disease,Frontier in Immu.,2014,5:1-9)。
影响T细胞活化的其他共抑制信号包括但不限于KLRG-1、2B4(也称为CD244)和VISTA(Lines等人,VISTA is a novel broad-spectrum negative checkpoint regulatorfor cancer immunotherapy,Cancer Immunol Res.,2014,2(6):510-517)。
根据本公开，组分II包含选自CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM-3、LAG-3(CD223)、BTLA、CD160、CD200R、TIGIT、KRLG-1、KIR、2B4(CD244)、VISTA、A2aR和其他免疫检查点的共抑制分子的拮抗剂或抑制剂。在一些方面，拮抗剂可以是针对选自CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM-3、LAG-3(CD223)、BTLA、CD160、CD200R、TIGIT、KRLG-1、KIR、2B4(CD244)、VISTA和A2aR的共抑制检查点分子的拮抗性抗体或其功能片段。
在一些实施方案中，组分II包含对LAG-3(CD223)具有特异性的拮抗性抗体和/或其功能片段。这样的拮抗性抗体可以与LAG-3(CD223)特异性结合，并抑制肿瘤中的调节性T细胞。在一个实例中，它可以是美国专利号9,005,629和8,551,481中公开的拮抗性抗LAG-3(CD223)抗体。组分II还可以包含使用美国专利号9,005,629和8,551,481(其各自的全部内容通过引用并入本文)中所公开的方法所识别的任何与LAG-3(CD223)细胞质结构域中的氨基酸基序KIEELE(其对于CD223功能是必不可少的)结合的抑制剂。对LAG-3(CD223)有特异性的其他拮抗性抗体可以包括美国公开号20130052642中公开的抗体；其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，组分II包含对TIM-3具有特异性的拮抗性抗体和/或其功能片段。这样的拮抗性抗体与TIM-3特异性结合，并且可以被内化到表达TIM-3的细胞例如肿瘤细胞中以杀死肿瘤细胞。在其他方面，与TIM-3的胞外域特异性结合的TIM-3特异性抗体可在结合后抑制表达TIM-3的细胞的增殖(例如，与不存在抗体时的增殖相比)，并促进T细胞活化、效应物功能或运输到肿瘤部位。在一个实例中，拮抗性抗TIM-3抗体可以选自美国专利号8,841,418；8,709,412；8,697,069；8,647,623；8,586,038；和8,552,156中公开的任何抗体；其各自的全部内容通过引用并入本文。
此外，拮抗性TIM-3特异性抗体可以是如美国专利号8,697,069；8,101,176；和7,470,428中公开的单克隆抗体8B.2C12、25F.1D6；其各自的全部内容通过引用并入本文。
在其他实施方案中，组分II包含可与半乳凝集素9特异性结合并中和其与TIM-3的结合的药剂，包括PCT公开号2015/013389中公开的中和抗体；其全部内容通过引用并入。
在一些实施方案中，组分II包含对BTLA具有特异性的拮抗性抗体和/或其功能性片段，包括但不限于美国专利号8,247,537；8,580,259中公开的抗体和抗体的抗原结合部分；美国专利号8,563,694中公开的全人类单克隆抗体；美国专利号8,188,232中公开的BTLA阻断抗体；其各自的全部内容通过引用并入本文。
可以抑制BTLA及其受体HVEM的其他另外的拮抗剂可以包括PCT公开号2014/184360；2014/183885；2010/006071和2007/010692中公开的药剂；其各自的全部内容通过引用并入本文。
在某些实施方案中，组分II包含对KIR具有特异性的拮抗性抗体和/或其功能片段，例如Benson等人教导的IPH2101(A phase I trial of the anti-KIR antibodyIPH2101 and lenalidomide in patients with relapsed/refractory multiplemyeloma,Clin Cancer Res.,2015,May 21.pii:clincanres.0304.2015)；其全部内容通过引用并入。
在其他实施方案中，拮抗剂可以是能够抑制选自CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM-3、LAG-3(CD223)、BTLA、CD160、CD200R、TIGIT、KRLG-1、KIR、2B4(CD244)、VISTA和A2aR的共抑制性检查点分子的抑制功能的任何化合物。
在一些实例中，拮抗剂可以是非抗体抑制剂，例如LAG-3-Ig融合蛋白(IMP321)(Romano等人,J transl.Medicine,2014,12:97)和单纯疱疹病毒(HSV)-1糖蛋白D(gD)(其是BTLA)/CD160-HVEM)通路的拮抗剂)(Lasaro等人,Mol Ther.2011；19(9):1727–1736)。
在一些实施方案中，组分II包含双特异性或多特异性药剂。如本文所用的术语“双特异性药剂”和“多特异性药剂”是指可以同时与两个靶标或多个靶标结合的任何药剂。在一些方面，双特异性试剂可以是双特异性肽药剂，其具有与第一靶标结合的第一肽序列和与第二不同靶标结合的第二肽序列。两种不同的靶标可以是选自CTLA-4、PD-1PD-L1、PD-L2、TIM-3、LAG-3(CD223)、BTLA、CD160、CD200R、TIGIT、KRLG-1、KIR、2B4(CD244)、VISTA和A2aR的两种不同抑制性检查点分子。双特异性肽药剂的非限制性实例是双特异性抗体或其抗原结合片段。类似地，多特异性药剂可以是具有多于一个特异性结合序列结构域以与多于一个靶标结合的多肽特异性药剂。例如，多特异性多肽可以与至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或更多个靶标结合。多特异性肽药剂的非限制性实例是多特异性抗体或其抗原结合片段。
在一个实例中，这种双特异性试剂是美国公开号2013/0156774中公开的用于靶向TIM-3和PD-1的双特异性多肽抗体变体；其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，组分II包含缀合物，该缀合物具有在一个缀合物中经由连接基连接的一种、两种或更多种检查点拮抗剂/抑制剂。
在一些实施方案中，组分II包含任何结合并抑制检查点受体的药剂。检查点受体选自CTLA-4、PD-1、CD28、诱导型T细胞共刺激物(ICOS)、B和T淋巴细胞衰减子(BTLA)、杀手细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、淋巴细胞激活基因3(LAG3)、CD137、OX40、CD27、CD40L、T细胞膜蛋白3(TIM3)和腺苷A2a受体(A2aR)。
在一个实例中，组分II包含CTLA-4拮抗剂。
在另一个实例中，组分II包含PD-1拮抗剂。
在另一个实例中，组分II包含PD-L1拮抗剂。
放射疗法
在一些实施方案中，组分II包含用于放射疗法的药剂。组分I可以用于对放射疗法敏感的患者，并且可以在放射疗法之前和/或同时施用。
在一些实施方案中，组分II可包含放射剂。在一个实例中，组分II包含镥177(Lu177)和dotatate，例如镥氧奥曲肽(Lutathera)。组分I可以在镥氧奥曲肽治疗之前和/或同时给予。组分I也可以在镥氧奥曲肽治疗后给予。组分I可以是缀合物1。
HDAC抑制剂
组蛋白乙酰化是基因转录的重要调节机制，并且可以引起基因转录的增加或减少：组蛋白的乙酰化导致染色质的解凝；脱乙酰化(deactylation)导致染色质凝结；乙酰化可发生在组蛋白、DNA结合蛋白、受体、DNA修复酶、转录辅调节因子和DNA结合转录因子上。
大多数组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)存在于具有多个转录辅阻遏因子的大复合物中，并且通过阻遏因子的特异性靶向以及与组蛋白的组成性缔合而有助于基因沉默。I类HDAC包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8。HDAC1在***癌、胃癌、肺癌、食道癌、结肠癌和乳腺癌中过表达。HDAC2在结肠直肠癌、子***和胃癌中过表达。HDAC3在结肠癌和乳腺癌中过表达。HDAC8在神经母细胞瘤中过表达。IIa类HDAC包括HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9。IIb类HDAC包括HDAC6(在乳腺肿瘤中过表达)和HDAC10。III类包括酵母Sir2蛋白的NAD依赖性同源物1-7。IV类包括HDAC11，其在横纹肌肉瘤中过表达。已经开发出HDAC抑制剂来治疗癌症，例如神经内分泌肿瘤(NET)、***癌、胃癌、肺癌、食道癌、结肠癌、结肠直肠癌、***和乳腺癌。它们可以诱导癌细胞周期停滞、分化和细胞死亡，减少血管生成，并调节免疫应答。
在一些实施方案中，组分II可以是抑制任何HDAC酶的功能的任何HDAC抑制剂。Eckschlager等人,International Journal of Molecular Sciences,vol.18(7):1414(2017)的表1中公开的任何HDAC抑制剂，其全部内容通过引用并入本文。HDAC抑制剂的非限制性实例包括苯甲酰胺类，例如恩替诺特(Entinostat)、泰克地那林(Tacedinaline)、4SC202或Mocetinostat；环四肽类，例如罗米地辛；异羟肟酸类，例如曲古抑菌素A、SAHA、贝利司他、Panabiostat、Givinostat、瑞诺司他(Resminostat)、艾贝司他(Abexinostat)、奎诺司他(Quisinostat)、Rocilinostat、Practinostat或CHR-3996；sirtuins抑制剂，例如烟酰胺、西丁醇(Sirtinol)、Cambinol或EX-527；或短链脂肪酸，例如丙戊酸、丁酸或苯基丁酸。在一些实施方案中，HDAC抑制剂是伏立诺他(一种亚苯胺基异羟肟酸(suberanilohydroxamic acid)或SAHA)。
Figure BDA0002802530130000221
伏立诺他
HSP90抑制剂和HSP90结合缀合物
对热休克蛋白90(Hsp90)的抑制导致其客户蛋白通过泛素蛋白酶体途径降解。与其他伴侣蛋白不同，Hsp90的客户蛋白主要是与信号转导有关的蛋白激酶或转录因子，并且其许多客户蛋白已经显示与癌症的进展有关。通过突变分析已显示Hsp90对于正常真核细胞的存活是必需的。但是，Hsp90在许多肿瘤类型中过度表达，这表明它可能在癌细胞的存活中起重要作用，并且癌细胞可能比正常细胞对Hsp90的抑制更敏感。
在一些实施方案中，组分II是HSP90抑制剂。非限制性实例包括ganetespib、格尔德霉素(坦螺旋霉素)、IPI-493、麦克霉素类(macbecins)、雷公藤红素类、坦螺旋霉素类、17-AAG(阿螺旋霉素)、KF-55823、根赤壳菌素类、KF-58333、KF-58332、17-DMAG、IPI-504、BIIB-021、BIIB-028、PU-H64、PU-H71、PU-DZ8、PU-HZ151、SNX-2112、SNX-2321、SNX-5422、SNX-7081、SNX-8891、SNX-0723、SAR-567530、ABI-287、ABI-328、AT-13387、NSC-113497、PF-3823863、PF-4470296、EC-102、EC-154、ARQ-250-RP、BC-274、VER-50589、KW-2478、BHI-001、AUY-922、EMD-614684、EMD-683671、XL-888、VER-51047、KOS-2484、KOS-2539、CUDC-305、MPC-3100、CH-5164840、PU-DZ13、PU-HZ151、PU-DZ13、VER-82576、VER-82160、VER-82576、VER-82160、NXD-30001、NVP-HSP990、SST-0201CL1、SST-0115AA1、SST-0221AA1、SST-0223AA1、新生霉素、除莠霉素A、根赤壳菌素、CCT018059、PU-H71、南蛇藤素，或其互变异构体、类似物或衍生物。
在一些实施方案中，组分II是缀合物，其包含附接至靶向部分的活性剂或其前药，其中靶向部分结合至热休克蛋白，例如HSP90。靶向部分可以选自ganetespib、格尔德霉素(坦螺旋霉素)、IPI-493、麦克霉素类、雷公藤红素类、坦螺旋霉素类、17-AAG(阿螺旋霉素)、KF-55823、根赤壳菌素类、KF-58333、KF-58332、17-DMAG、IPI-504、BIIB-021、BIIB-028、PU-H64、PU-H71、PU-DZ8、PU-HZ151、SNX-2112、SNX-2321、SNX-5422、SNX-7081、SNX-8891、SNX-0723、SAR-567530、ABI-287、ABI-328、AT-13387、NSC-113497、PF-3823863、PF-4470296、EC-102、EC-154、ARQ-250-RP、BC-274、VER-50589、KW-2478、BHI-001、AUY-922、EMD-614684、EMD-683671、XL-888、VER-51047、KOS-2484、KOS-2539、CUDC-305、MPC-3100、CH-5164840、PU-DZ13、PU-HZ151、PU-DZ13、VER-82576、VER-82160、VER-82576、VER-82160、NXD-30001、NVP-HSP990、SST-0201CL1、SST-0115AA1、SST-0221AA1、SST-0223AA1、新生霉素、除莠霉素A、根赤壳菌素、CCT018059、PU-H71、南蛇藤素，或其互变异构体、类似物或衍生物。
在一些实例中，组分II包含SN-38或伊立替康、来那度胺、伏立诺他、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿比特龙、苯达莫司汀、克唑替尼、多柔比星、培美曲塞、氟维司群、拓扑替康、血管阻断剂(VDA)，或其片段、衍生物或类似物作为活性剂。
在一些实例中，组分II可以是2013年4月16日提交的PCT申请号PCT/US13/36783(WO2013/158644)的任何缀合物，其内容通过引用并入本文。
在一个实例中，组分II是具有以下结构的缀合物2：
Figure BDA0002802530130000241
((S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-***-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-羧酸酯)或其互变异构体。
缀合物2是可注射的、合成的小分子药物缀合物，其包含通过可裂解的连接基附接到SN-38(市售拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物)的ganetespib。该缀合物利用HSP90增强的肿瘤靶向性和优先的肿瘤保留特性来递送SN-38，从而导致广泛的临床前抗肿瘤活性。
制剂和给药
可以使用一种或多种药学上可接受的赋形剂来配制本公开的联合疗法中的每种组分，以：(1)增加稳定性；(2)允许持续或延迟的释放(例如，从单马来酰亚胺的长效制剂中释放)；(3)改变生物分布(例如，将单马来酰亚胺化合物靶向特定的组织或细胞类型)；(4)改变单马来酰亚胺化合物在体内的释放特性。组分I和组分II可以各自以不同的组合物施用。
赋形剂的非限制性实例包括任何和所有溶剂、分散介质、稀释剂或其他液体载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂和防腐剂。赋形剂还可包括但不限于类脂质、脂质体、脂质纳米颗粒、聚合物、脂质复合物、核-壳纳米颗粒、肽、蛋白质、透明质酸酶、纳米颗粒模拟物及其组合。因此，每种组分的制剂可以包含一种或多种赋形剂，每种赋形剂的量共同增加活性剂的稳定性。
Remington’s The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药剂学科学与技术),第21版,A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2006；通过引用全部并入本文)公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂以及用于其制备的已知技术。除非任何常规的赋形剂介质与某种物质或其衍生物不相容，例如通过产生任何不希望的生物学作用或以有害的方式与药物组合物的任何其他组分相互作用，否则预期其使用在本公开的范围内。
根据本发明的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其他成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份、大小和/或状况并进一步根据施用该组合物的途径而变化。举例来说，组合物可包含0.1％至100％，例如0.5至50％、1-30％、5-80％、至少80％(w/w)的活性成分。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂为至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％纯。在一些实施方案中，赋形剂被批准用于人类和兽医用途。在一些实施方案中，赋形剂由美国食品和药品管理局批准。在一些实施方案中，赋形剂是药物级的。在一些实施方案中，赋形剂符合美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典和/或国际药典的标准。
在一些实施方案中，将缀合物1在药物组合物中向患者给药，其中所述药物组合物的pH为约4.0至约5.0。在一些实施方案中，药物组合物包含pH为约4.0至约4.8的乙酸盐缓冲液(乙酸钠和乙酸)。在一些实施方案中，药物组合物还包含甘露醇和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯。
在一个实施方案中，提供了用于注射用溶液的组合物，用于施用缀合物1。该溶液包含缀合物1、甘露醇、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯和乙酸盐缓冲水溶液。该组合物可以静脉内输注(IV)。
在一些实施方案中，缀合物2以药物组合物的形式施用于患者，其中药物组合物的pH值大于8.0，或大于9.0，或大于10.0。在一些实施方案中，药物组合物包含氯化钠溶液。组合物可以静脉内(IV)施用。缀合物2可以是其内酯形式或羧酸盐形式。
Figure BDA0002802530130000261
缀合物2的羧酸盐形式
颗粒
在一些实施方案中，联合疗法的至少一种组分被配制成颗粒，例如聚合物颗粒、脂质颗粒、无机颗粒或其组合(例如脂质稳定的聚合物颗粒)。在一些实施方案中，颗粒是固体聚合物颗粒或包含聚合物基质。颗粒可含有本文所述的任何聚合物或其衍生物或共聚物。颗粒通常含有一种或多种生物相容性聚合物。聚合物可以是可生物降解的聚合物。聚合物可以是疏水性聚合物、亲水性聚合物或两亲性聚合物。在一些实施方案中，颗粒含有一种或多种具有与其连接的另外的靶向部分的聚合物。
联合疗法的组分可以与Bilodeau等人于2013年12月30日递交的WO2014/106208中公开的任何颗粒一起配制，其全部内容通过引用并入本文。
可以针对预期的应用调整颗粒的大小。颗粒可以是纳米颗粒或微粒。颗粒的直径可为约10nm至约10微米，约10nm至约1微米，约10nm至约500nm，约20nm至约500nm或约25nm至约250nm。在一些实施方案中，该颗粒是直径为约25nm至约250nm的纳米颗粒。本领域技术人员会理解，多个颗粒将具有一定范围的尺寸，并且直径应理解为粒径分布的中值直径。
在一些实施方案中，联合疗法的组分在颗粒中的重量百分比为至少约0.05％、0.1％、0.5％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％，使得颗粒的组分的重量百分比之和为100％。在一些实施方案中，颗粒中组分的重量百分比为约0.5％至约10％，或约10％至约20％，或约20％至约30％，或约30％至约40％，或约40％至约50％，或约50％至约60％，或约60％至约70％，或约70％至约80％，或约80％至约90％，或约90％至约99％，使得颗粒的所有组分的重量百分比之和为100％。
施用
可以通过导致治疗有效结果的任何途径施用联合疗法的组分。这些包括但不限于肠内、胃肠内、硬膜外、口服、透皮、硬膜外(peridural)、脑内(进入大脑)、脑室内(进入脑室)、表皮(应用于皮肤)、真皮内(进入皮肤本身)、皮下(皮肤下)、鼻腔给药(通过鼻)、静脉内(进入静脉)、动脉内(进入动脉)、肌内(进入肌肉)、心内(进入心脏)、骨内输注(进入骨髓)、鞘内(进入椎管)、腹膜内(输注或注射入腹膜)、膀胱内输注、玻璃体内(通过眼睛)、海绵窦内注射(进入阴***部)、***内给药、子宫内、羊膜外给药、透皮(通过完整皮肤的扩散进行全身分布)、透粘膜(通过粘膜扩散)、吹入(鼻吸)、舌下、唇下、灌肠、滴眼液(在结膜上)或滴耳液。在特定的实施方案中，组合物可以以允许它们穿过血脑屏障、血管屏障或其他上皮屏障的方式施用。
本文所述的制剂在适合于向需要其的患者给药的药物载体中包含有效量的组分。制剂可以肠胃外给药(例如通过注射或输注)。制剂或其变化形式可以以任何方式给用，包括肠内、局部(例如向眼睛)或通过肺部给药。在一些实施方案中，制剂被局部施用。
给药
患者对每种组分所需的确切量将因受试者而异，取决于受试者的种类、年龄和一般状况、疾病的严重程度、特定的组合物、其给药方式、其活动方式等等。
为了易于给药和剂量均匀，联合疗法的组分通常以剂量单位形式配制。然而，应当理解，本发明的组合物的每日总用量可以由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定患者而言，特定的治疗有效的、预防有效的或适当的剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和疾病的严重程度；所用的特定化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用特定化合物的***速率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。
在一些实施方案中，可以以足以递送每天约0.0001mg/kg至约100mg/kg、约0.001mg/kg至约0.05mg/kg、约0.005mg/kg至约0.05mg/kg、约0.001mg/kg至约0.005mg/kg、约0.05mg/kg至约0.5mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约40mg/kg、约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg或约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平每天一次或多次施用根据本发明的联合疗法的组分，以获得所需的治疗、诊断、预防或成像效果。
所需剂量可以一天三次、一天两次、一天一次、隔天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次递送。在一些实施方案中，可以使用多次给药(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次给药)来递送所需剂量。当采用多次给药时，可以使用分次给药方案，例如本文所述的那些。
组分在药物组合物中的浓度可以为约0.01mg/mL至约50mg/mL、约0.1mg/mL至约25mg/mL、约0.5mg/mL至约10mg/mL或约1mg/mL至约5mg/mL。
如本文所用的“分次剂量”是将单个单位剂量或每日总剂量分成两个或更多个剂量，例如单个单位剂量的两次或更多次给药。如本文所用的“单个单位剂量”是以一个剂量/一次/单个途径/单个接触点(即单个给药事件)施用的任何治疗剂的剂量。如本文所用的“每日总剂量”是24小时内给定或处方的量。它可以作为单个单位剂量给药。在一个实施方案中，本发明的单马来酰亚胺化合物以分次剂量向受试者施用。单马来酰亚胺化合物可以仅在缓冲液中或在本文所述的制剂中配制。
受试者可以接受任何合适长度的联合疗法，例如一周、2周、3周、4周、一个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、一年或直到达到预定的目标(例如，TGI％高于90％、95％或99％)。
II.联合疗法的使用方法
本公开的一个方面提供了用于治疗患有过度增殖性疾病例如癌症的受试者的方法，其中该方法包括至少两种不同的治疗剂的联合疗法。在一些实施方案中，该方法包括向患者施用：(A)第一组分，其包含化合物I或其前药、衍生物或药学上可接受的盐作为活性剂；(B)第二成分，其包含化合物II或其前药、衍生物或药学上可接受的盐作为活性剂。
根据本公开，癌症的特征可以在于肿瘤，例如实体瘤或任何肿瘤。在一些实施方案中，癌症是实体瘤。大的药物分子在实体瘤中的渗透性有限。大的药物分子的渗透很慢。另一方面，诸如小分子缀合物的小分子可能迅速且更深地穿透实体瘤。关于药物的渗透深度，较大的分子尽管具有更持久的药代动力学，但渗透较少。
在一些实施方案中，联合疗法抑制癌症和/或肿瘤生长。联合疗法还可以减少包括细胞增殖、侵袭性和/或转移，从而使它们可用于治疗癌症。
在一些实施方案中，联合疗法可用于预防肿瘤或癌症的生长和/或预防肿瘤或癌症的转移。在一些实施方案中，联合疗法可用于缩小或破坏癌症。
在一些实施方案中，联合疗法可用于抑制癌细胞的增殖。在一些实施方案中，联合疗法可用于抑制细胞增殖，例如抑制细胞增殖的速率、防止细胞增殖和/或诱导细胞死亡。通常，联合疗法可以抑制癌细胞的细胞增殖或者同时抑制癌细胞的增殖和/或诱导癌细胞的死亡。在一些实施方案中，在用本发明的联合疗法治疗后，与未经治疗的细胞相比，细胞增殖减少了至少约25％、约50％、约75％或约90％。在一些实施方案中，在用联合疗法治疗后，与未经治疗的细胞相比，细胞周期停止标志物磷酸组蛋白H3(PH3或PHH3)增加了至少约50％、约75％、约100％、约200％、约400％或约600％。在一些实施方案中，在用联合疗法治疗后，与未经治疗的细胞相比，细胞凋亡标记物裂解的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(CC3)增加了至少50％、约75％、约100％、约200％、约400％或约600％。
此外，在一些实施方案中，无论是以尺寸(重量、表面积或体积)的净值还是以随时间变化的速率测量，联合疗法对于抑制多种类型的肿瘤中的肿瘤生长都是有效的。
在一些实施方案中，在用联合疗法治疗后，肿瘤的大小减少了约60％或更多。在一些实施方案中，通过测量重量和/或面积和/或体积，肿瘤的大小减少了至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％。
在一些实施方案中，接受联合疗法的受试者的肿瘤生长抑制率(TGI)可以为至少约80％、85％、90％、95％或99％。
通过本公开的联合疗法可治疗的癌症通常发生在哺乳动物中。哺乳动物包括例如人、非人灵长类、狗、猫、大鼠、小鼠、兔、雪貂、豚鼠、马、猪、绵羊、山羊和牛。在各种实施方案中，癌症是肺癌、乳腺癌例如突变体BRCA1和/或突变体BRCA2乳腺癌、非BRCA相关的乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、***癌、***、肾癌、白血病、中枢神经***癌症、骨髓瘤和黑素瘤。
在一些实施方案中，癌症是神经内分泌癌，例如但不限于小细胞肺癌(SCLC)、肾上腺髓质肿瘤(例如嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤或副神经节瘤)、胃肠胰神经内分泌肿瘤(例如类癌、胃泌素瘤、胰升糖素瘤、分泌血管活性肠多肽的肿瘤、分泌胰多肽的肿瘤或无功能的胃肠胰肿瘤)、甲状腺髓样癌、皮肤Merkel细胞瘤、垂体腺瘤和胰腺癌。生长抑素受体SSTR2在50-90％的神经内分泌癌上过表达。在一些实施方案中，神经内分泌癌是原发性神经内分泌癌。在一些实施方案中，神经内分泌癌是神经内分泌转移。神经内分泌转移可以在受试者的肝、肺、骨或脑中。在某些实施方案中，癌症是脑癌、人肺癌、卵巢癌、胰腺癌或结肠直肠癌。
在一个实施方案中，本公开的联合疗法用于治疗小细胞肺癌。约12％至15％的肺癌患者患有小细胞肺癌。转移性小细胞肺癌的生存率很低。诊断后五年的存活率低于5％。美国小细胞肺癌的发病率为约26K-30K。在这些患者中，约40％-80％为SSTR2阳性。
在一些实施方案中，本公开的联合疗法用于治疗患有表达或过表达生长抑素受体(SSTR阳性)的肿瘤的患者。可以通过本领域已知的任何方法来识别此类患者，例如但不限于使用放射性核素显像剂、放射性标记的生长抑素类似物成像剂、SSTR闪烁显像法或SSTR正电子发射断层扫描法(PET)。在一个实施方案中，使用111铟(Indium111)标记的喷曲肽闪烁显像法(OctreoScanTM)来识别患有表达SSTR的肿瘤的患者。在另一个实施方案中，在PET成像中使用68Ga缀合物例如68Ga-DOTA-TATE、68Ga-DOTA-TOC或68Ga-DOTA-NOC来识别患有表达SSTR的肿瘤的患者。用本发明的联合疗法治疗用铟111标记的喷曲肽闪烁显像法检测显示阳性扫描结果的患者。
在一些实施方案中，本公开的联合疗法用于治疗具有低SSTR表达的肿瘤的患者。可以将联合疗法的组分施用于患者以增加SSTR表达作为预治疗。
SSTR的表达可以采用本领域普通技术人员已知的任何合适方法来测量。可以采用Northern印迹、原位杂交和逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测SSTR mRNA的水平。SSTR蛋白水平可以采用蛋白质印迹和免疫组织化学(IHC)进行测量。例如，可以获得***固定的石蜡包埋的肿瘤样品(FFPE)的免疫反应评分(IRS)、人表皮生长因子受体2(HER2)/neu评分和/或激素受体评分(H评分)。值≥3IRS点、HER2/neu分数为2+或3+和/或H分数≥50的样品通常被视为SSTR阳性。值低于上述值的样品通常被认为SSTR表达低。
在一个实施方案中，本公开的联合疗法用于治疗患有组织学证实的局部晚期或转移性高级别神经内分泌癌(NEC)的患者。在一些实施方案中，患者可能患有未知原发或任何肺外部位的小细胞和大细胞神经内分泌癌。在一些实施方案中，如果Ki-67>30％，则患者可能患有分化良好的G3神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，如果是小细胞或大细胞组织学，则患者可能患有***的神经内分泌***癌(从头或治疗突发)。在一些实施方案中，如果高级别(小细胞或大细胞)NEC成分占原始样本或后续活检样本的>50％，则患者可能患有混合瘤，例如，混合的腺神经内分泌癌(MANEC)或混合的鳞状或腺泡细胞NEC。在一些实施方案中，患者可能患有去势抵抗性***癌(CRPC)。
联合疗法的组分的特征是对生物体的毒性相对较低，同时保持抑制例如减慢或停止肿瘤生长的功效。如本文所用的“毒性”是指物质或组合物对细胞、组织生物体或细胞环境有害或有毒的能力。低毒性是指物质或组合物对细胞、组织生物体或细胞环境有害或有毒的能力降低。这种降低的毒性或低毒性可以是相对于标准措施、相对于治疗或相对于不存在治疗而言。例如，包含DM1作为活性剂的缀合物1的毒性低于单独施用的SN-38。例如，包含SN-38作为活性剂的缀合物2的毒性低于单独施用的SN-38。
可以进一步相对于受试者的体重减轻来测量毒性，其中体重减轻超过体重的15％、超过20％或超过30％表示毒性。也可以测量其他毒性指标，例如患者表现指标，包括嗜睡和全身不适。中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞(WBC)计数、全血细胞(CBC)计数也可以是毒性的指标。毒性的药理学指标包括转氨酶(AST/ALT)水平升高、神经毒性、肾脏损伤、GI损伤等。在一个实施方案中，本公开的联合疗法不引起受试者体重的显著变化。在用本公开的联合疗法治疗后，受试者的体重减轻小于约30％、约20％、约15％、约10％或约5％。在另一个实施方案中，本公开的联合疗法不引起受试者的AST/ALT水平的显著增加。在用本公开的联合疗法治疗后，受试者的AST或ALT水平增加小于约30％、约20％、约15％、约10％或约5％。在又一个实施方案中，在用本公开的联合疗法治疗后，本公开的联合疗法不引起受试者的CBC或WBC计数的显著变化。在用本公开的联合疗法治疗后，受试者的CBC或WBC水平降低小于约30％、约20％、约15％、约10％或约5％。
III.试剂盒和装置
本公开的一个方面提供了用于方便和/或有效地实施本发明的方法的多种试剂盒和装置。通常，试剂盒将包含足够量和/或数目的组分，以允许使用者对受试者进行多种治疗和/或进行多种实验。
在一个实施方案中，本发明提供了用于在体外或体内抑制肿瘤细胞生长的试剂盒，其包含至少两种不同的治疗剂。在一些实施方案中，用于抑制肿瘤细胞生长的试剂盒包括：(A)第一组分，其包含化合物I或其前药、衍生物或药学上可接受的盐作为活性剂；(B)第二成分，其包含化合物II或其前药、衍生物或药学上可接受的盐作为活性剂。
试剂盒可进一步包括包装和说明书和/或形成制剂组合物的递送剂。递送剂可以包括盐水、缓冲溶液或本文公开的任何递送剂。每种药剂的量可以变化，以实现一致的、可再现的更高浓度的盐水或简单的缓冲液制剂。为了在一段时间内和/或在各种条件下增加联合疗法的组分的稳定性，药剂也可以变化。
本公开提供了可以结合联合疗法的组分的装置。这些装置含有稳定的制剂，其可用于立即递送给有需要的受试者，例如人类患者。在一些实施方案中，受试者患有癌症。
装置的非限制性实例包括泵、导管、针、透皮贴剂、加压的嗅觉递送装置、离子电渗疗法装置、多层微流体装置。装置可用于根据单次、多次或分次给药方案来递送联合疗法的组分。装置可用于跨生物组织、皮内、皮下或肌肉内递送联合疗法的组分。
IV.定义
如本文所用的术语“化合物”是指包括所描述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。在本申请中，化合物与缀合物可互换使用。因此，本文所用的缀合物还意在包括所描述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指明，否则所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体都是预期的。可以以旋光的或外消旋的形式分离含有不对称取代的碳原子的本公开的化合物。如何从旋光起始原料制备旋光形式的方法是本领域已知的，例如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。本文所述的化合物中也可以存在烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，并且所有这些稳定的异构体均在本公开中考虑。描述了本公开的化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以分离为异构体的混合物或分离的异构体形式。
本公开的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式是由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移引起的。互变异构形式包括质子移变互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。质子移变互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对以及环状形式，其中质子可占据杂环体系的两个或多个位置，例如，1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-***、1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡或通过适当的取代而空间锁定成一种形式。
本公开的化合物还包括存在于中间或最终化合物中的原子的所有同位素。“同位素”是指具有相同原子序数但由于原子核中的中子数不同而导致的不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
可以通过常规方法将本公开的化合物和盐与溶剂或水分子组合制备，以形成溶剂化物和水合物。
如本文所用的术语“受试者”或“患者”是指可以例如出于实验、治疗、诊断和/或预防目的而向其施用联合疗法的任何生物。典型的受试者包括动物(例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、豚鼠、牛、猪、绵羊、马、狗、猫、仓鼠、羊驼、非人类灵长类动物和人类)。
如本文所用的术语“治疗”或“预防”可包括防止疾病、病症或状况在可能易患该疾病、病症和/或状况但尚未被诊断出患有该疾病、病症或状况的动物中发生；抑制疾病、病症或状况，例如阻碍其进展；和减轻疾病、病症或状况，例如引起疾病、病症和/或状况的消退。治疗疾病、病症或状况可以包括改善特定疾病、病症或状况的至少一种症状，即使根本的病理生理学不受影响，例如通过施用镇痛剂来治疗受试者的疼痛，即使该药剂并不治疗疼痛的起因。
如本文所用的“靶标”应指靶向的构建体结合的位点。靶标可以是体内或体外的。在某些实施方案中，靶标可以是在白血病或肿瘤(例如脑、肺(小细胞和非小细胞)、卵巢、***、乳腺和结肠的肿瘤以及其他癌和肉瘤)中发现的癌细胞。在其他实施方案中，靶标可以指靶向部分或配体结合的分子结构，例如半抗原、表位、受体、dsDNA片段、碳水化合物或酶。靶标可以是组织类型，例如神经元组织、肠组织、胰腺组织、肝、肾、***、卵巢、肺、骨髓或乳腺组织。
可以作为联合疗法的靶标的“靶细胞”通常是动物细胞，例如哺乳动物细胞。本发明的方法可用于在体外(即在细胞培养物中)或在体内(其中细胞形成动物组织的一部分或存在于动物组织中)修饰活细胞的细胞功能。因此，靶细胞可以包括例如血液、淋巴组织、消化道(如口和咽粘膜)内衬的细胞、形成小肠绒毛的细胞、大肠衬里的细胞、动物的呼吸***(鼻道/肺)衬里的细胞(其可以通过吸入本发明而被接触)、真皮/表皮细胞、***和直肠细胞、内脏细胞(包括胎盘细胞)和所谓的血/脑屏障等。通常，靶细胞表达至少一种类型的SSTR。在一些实施方案中，靶细胞可以是表达SSTR并被本文所述的缀合物靶向的细胞，并且靠近受缀合物的活性剂释放影响的细胞。例如，在肿瘤附近的表达SSTR的血管可能是靶标，而在该部位释放的活性剂将影响肿瘤。
术语“治疗作用”是本领域公认的，并且是指由药理活性物质引起的在动物，特别是哺乳动物，尤其是人类中的局部或全身作用。因此，该术语是指旨在用于在动物(例如人)中增强期望的身体或精神发育和状况的诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病、病症或状况的任何物质。
术语“调节”是本领域公认的，并且是指反应的上调(即激活或刺激)、下调(即抑制或压抑)，或两者结合或分开。通常将调节与可以在被治疗的个体内部或外部的基线或参考进行比较。
本文可互换使用的术语“足够”和“有效”是指达到一个或多个期望的结果所需的量(例如质量、体积、剂量、浓度和/或时间段)。“治疗有效量”至少是影响特定状况或病症的至少一种症状的可测量的改善或预防、实现预期寿命的可测量的提高或总体上改善患者生活质量所需的最小浓度。因此，治疗有效量取决于具体的生物活性分子和要治疗的具体状况或病症。许多活性剂例如抗体的治疗有效量是本领域已知的。本文描述的化合物和组合物例如用于治疗特定病症的治疗有效量可以通过熟练的技术人员例如医师的能力范围内的技术来确定。
本文可互换使用的术语“生物活性剂”和“活性剂”包括但不限于在体内局部或全身起作用的生理或药理活性物质。生物活性剂是用于治疗(例如治疗剂)、预防(例如预防剂)、诊断(例如诊断剂)、治愈或缓解疾病或病症的物质；影响身体结构或功能的物质；或前药(在将它们置于预定的生理环境中之后变得具有生物活性或活性更强)。
术语“前药”是指包括小有机分子、肽、核酸或蛋白质的药剂，其在体外和/或体内转化为生物活性形式。前药之所以有用，是因为在某些情况下，它们可能比母体化合物(活性化合物)更容易给药。例如，前药可以通过口服给药而生物利用，而母体化合物不能。与母体药物相比，前药还可以在药物组合物中具有改善的溶解度。前药的毒性也可能比母体低。前药可以通过多种机制转化为母体药物，包括酶促过程和代谢水解。Harper,N.J.(1962)Drug Latentiation,Jucker,ed.Progress in Drug Research,4:221-294；Morozowich等人(1977)Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design,E.B.Roche ed.Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs andAnalogs,APhA；Acad.Pharm.Sci.；E.B.Roche,ed.(1977)Bioreversible Carriers inDrug in Drug Design,Theory and Application,APhA；H.Bundgaard,ed.(1985)Designof Prodrugs,Elsevier；Wang等人(1999)Prodrug approaches to the improveddelivery of peptide drug,Curr.Pharm.Design.5(4):265-287；Pauletti等人(1997)Improvement in peptide bioavailability:Peptidomimetics and ProdrugStrategies,Adv.Drug.Delivery Rev.27:235-256；Mizen等人(1998).The Use of Estersas Prodrugs for Oral Delivery ofβ-Lactam antibiotics,Pharm.Biotech.11:345-365；Gaignault等人(1996)Designing Prodrugs and Bioprecursors I.CarrierProdrugs,Pract.Med.Chem.671-696；M.Asgharnejad(2000).Improving Oral DrugTransport Via Prodrugs,G.L.Amidon,P.I.Lee和E.M.Topp,Eds.,Transport Processesin Pharmaceutical Systems,Marcell Dekker,p.185-218；Balant等人(1990)Prodrugsfor the improvement of drug absorption via different routes ofadministration,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.,15(2):143-53；Balimane andSinko(1999).Involvement of multiple transporters in the oral absorption ofnucleoside analogues,Adv.Drug Delivery Rev.,39(1-3):183-209；Browne(1997).Fosphenytoin(Cerebyx),Clin.Neuropharmacol.20(1):1-12；Bundgaard(1979).Bioreversible derivatization of drugs--principle and applicability toimprove the therapeutic effects of drugs,Arch.Pharm.Chemi.86(1):1-39；H.Bundgaard,ed.(1985)Design of Prodrugs,New York:Elsevier；Fleisher等人(1996)Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by the use ofprodrugs,Adv.Drug Delivery Rev.19(2):115-130；Fleisher等人(1985)Design ofprodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzymetargeting,Methods Enzymol.112:360-81；Farquhar D,等人(1983)BiologicallyReversible Phosphate-Protective Groups,J.Pharm.Sci.,72(3):324-325；Han,H.K.等人(2000)Targeted prodrug design to optimize drug delivery,AAPS PharmSci.,2(1):E6；Sadzuka Y.(2000)Effective prodrug liposome and conversion to activemetabolite,Curr.Drug Metab.,1(1):31-48；D.M.Lambert(2000)Rationale andapplications of lipids as prodrug carriers,Eur.J.Pharm.Sci.,11Suppl.2:S15-27；Wang,W.等人(1999)Prodrug approaches to the improved delivery of peptidedrugs.Curr.Pharm.Des.,5(4):265-87。
如本文所用的术语“生物相容的”是指通常对接受者无毒并且不对接受者造成任何重大不利影响的物质以及其任何代谢产物或降解产物。一般来说，生物相容的物质是当施用于患者时不引起明显的炎症或免疫应答的物质。
如本文所用的术语“可生物降解的”通常是指将在生理条件下降解或侵蚀为能够被受试者代谢、消除或***的较小单位或化学物质的物质。降解时间是组成和形态的函数。降解时间可能从几小时到几周。
如本文所用的术语“药学上可接受的”是指化合物、物质、组合物和/或剂型，根据诸如美国食品和药品管理局的机构的指南，其在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应其他问题或并发症，与合理的获益/风险比相称。如本文所用的“药学上可接受的载体”是指药物制剂中促进组合物在体内递送的所有组分。药学上可接受的载体包括但不限于稀释剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶胀剂、填充剂、稳定剂及其组合。
如本文所用的术语“分子量”通常是指物质的质量或平均质量。如果是聚合物或低聚物，则分子量可以指本体聚合物的相对平均链长或相对链质量。在实践中，聚合物和低聚物的分子量可以以各种方式估算或表征，包括凝胶渗透色谱法(GPC)或毛细管粘度测定法。GPC分子量报告为重均分子量(Mw)，而不是数均分子量(Mn)。毛细管粘度测定法通过使用特定的一组浓度、温度和溶剂条件，从稀聚合物溶液中测得的特性粘度来估算分子量。
本文所用的术语“小分子”通常是指分子量小于2000g/mol，小于1500g/mol，小于1000g/mol，小于800g/mol，或小于500g/mol的有机分子。小分子是非聚合的和/或非寡聚的。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”通常是指氨基酸残基的聚合物。如本文所用，该术语还适用于氨基酸聚合物，其中一种或多种氨基酸是相应的天然存在的氨基酸的化学类似物或修饰的衍生物，或者是非天然的氨基酸。如本文中一般性使用的术语“蛋白质”是指通过肽键彼此连接以形成多肽的氨基酸的聚合物，其链长足以产生三级和/或四级结构。术语“蛋白质”从定义上排除了小肽，小肽缺乏被认为是蛋白质所必需的高级结构。
术语“核酸”、“多核苷酸”和“寡核苷酸”可互换使用，是指呈线性或环状构型且呈单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸聚合物。这些术语不应被解释为对聚合物长度的限制。该术语可涵盖天然核苷酸的已知类似物，以及在碱基、糖和/或磷酸部分(例如硫代磷酸酯主链)中修饰的核苷酸。通常且除非另外指明，否则特定核苷酸的类似物具有相同的碱基配对特异性；即，A的类似物将与T碱基配对。术语“核酸”是本领域的术语，其是指一串至少两个碱基-糖-磷酸酯单体单元。核苷酸是核酸聚合物的单体单元。该术语包括以信使RNA、反义、质粒DNA、质粒DNA的一部分或衍生自病毒的遗传物质形式的脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。反义核酸是干扰DNA和/或RNA序列表达的多核苷酸。术语核酸是指一串至少两个碱基-糖-磷酸酯组合。天然核酸具有磷酸酯主链。人工核酸可以含有其他类型的主链，但含有与天然核酸相同的碱基。该术语还包括PNA(肽核酸)、硫代磷酸酯和天然核酸的磷酸酯主链的其他变体。
如本文所用的术语“连接基”是指可以包含杂原子(例如氮、氧、硫等)并且长度可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50个原子的碳链。连接基可以被各种取代基取代，这些取代基包括但不限于氢原子、烷基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、羟基、烷氧基、卤素、芳基、杂环基、芳族杂环基、氰基、酰胺、氨基甲酰基、羧酸、酯、硫醚、烷基硫醚、硫醇和脲基。本领域技术人员将认识到，这些基团中的每一个可以依次被取代。连接基的实例包括但不限于pH敏感的连接基、蛋白酶可裂解的肽连接基、核酸酶敏感的核酸连接基、脂酶敏感的脂质连接基、糖苷酶敏感的碳水化合物连接基、缺氧敏感的连接基、光可裂解的连接基、热不稳定的连接基、酶可裂解的连接基(例如酯酶可裂解的连接基)、超声敏感的连接基和X射线可裂解的连接基。
术语“药学上可接受的盐”是指可以存在于本发明组合物中使用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。本发明组合物中包括的本质上是碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成各种盐。可用于制备这样的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些酸，所述无毒酸加成盐即含有药学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。除了上述酸以外，本发明组合物中包括的包含氨基部分的化合物还可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。包括在本发明组合物中的本质上是酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱式盐。这种盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
如果本文所述的化合物以酸加成盐的形式获得，则可以通过碱化该酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从碱性化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来制备加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到各种可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的合成方法。
药学上可接受的盐可衍生自选自以下的酸：1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙烷磺酸、2-氧戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸(十碳酸)、己酸(六碳酸)、辛酸(八碳酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、葡庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸。
术语“生物可利用的”是本领域公认的，并且是指本发明的形式，其允许其或所施用的量的一部分被其所施用的对象或患者吸收、并入或以其他方式生理上可用。
应当理解，以下实施例旨在说明而非限制本发明。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，在阅读本公开之后，前述描述和实例的各种其他实例和修改对于本领域技术人员将是显而易见的，并且意图将所有这些实例或修改均包括在所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物和专利均通过引用全文并入本文。
实施例
实施例1：缀合物1和缀合物2的合成和HPLC分析
在一些实施方案中，组分I是包含附接至靶向部分的活性剂或其前药的缀合物，其中所述靶向部分与生长抑素受体(SSTR)例如SSTR2结合。可以使用2015年6月30日提交的PCT申请号PCT/US15/38569(WO2016/004048，其全部内容通过引用并入本文)的实施例A、1-7和14公开的方法进行靶向SSTR的缀合物的合成和HPLC分析。特别地，缀合物1或其药学上可接受的盐可以根据PCT/US15/38569的实施例14制备。
在一些实施方案中，组分II是包含附接至靶向部分的活性剂或其前药的缀合物，其中所述靶向部分与热休克蛋白例如HSP90结合。可以使用2013年4月16日提交的PCT申请号PCT/US13/36783(WO2013/158644，其全部内容通过引用并入本文)的实施例1、6、8、1-29中公开的方法进行靶向HSP90的缀合物的合成和HPLC分析。特别地，缀合物2或其药学上可接受的盐可以根据PCT/US13/36783的实施例6制备。
实施例2：缀合物1与缀合物2的组合的抗肿瘤功效
本研究的目的是评价缀合物1与缀合物2的组合在裸鼠(CrTac:NCr-Foxn1nu)中在表达SSTR2的NCI-H69人SCLC异种移植模型中的抗肿瘤功效。
在本实验中，每周一次iv施用化合物，持续四周，每组由十只动物组成，治疗组包括：0.7mg/kg或2.0mg/kg的缀合物1、25mg/kg的缀合物2以及25mg/kg的缀合物2和0.7mg/kg的缀合物1的组合，该组合以两种不同的顺序给予：(a)在缀合物2之前24小时给予缀合物1(Combo 1)；和(b)在缀合物1之前24小时给予缀合物2(Combo 2)。评估动物的体重(BW)变化，并监测它们的健康状况。每周2次测量肿瘤体积和BW。在第25天确定肿瘤生长抑制百分比(TGI)。TGI百分比定义为载体的代谢肿瘤体积(MTV)与每个治疗组的MTV之间的差异，以研究结束时载体组的MTV的百分比表示。使用Graphpad软件通过单因素ANOVA确定统计显著性。
所有组均未经历平均BW损失。在第25天，与单独载体相比，0.7mg/kg的缀合物1没有显示出统计学上显著的TGI，为-7％(P>0.999)。但是，与载体相比，2mg/kg的缀合物1具有显著性，其TGI为99％(P<0.0001)。与单独载体相比，25mg/kg的缀合物2确实显示出统计学上显著的功效，TGI为57％(P＝0.0006)。与载体对照相比，两个组合组均显示出统计学上显著的功效，组合1和组合2的TGI分别为95％和93％(P<0.0001)。另外，两种组合均优于缀合物1 0.7mg/kg治疗(P<0.0001)和25mg/kg的缀合物2治疗(P<0.05)。数据总结在图1中。总而言之，这些数据表明，当以与联合疗法相同的剂量水平给予时，缀合物1和缀合物2联合使用比单独使用其中任一种的单一疗法具有更大的功效。
实施例3：评价用缀合物1治疗后的免疫细胞群落
对Pan02小鼠模型(胰腺癌同基因小鼠模型)中的免疫细胞变化进行评估。在该研究中，通过对小鼠中的免疫细胞变化进行广泛分析，探索了对免疫细胞变化的广泛观察。例如，对免疫细胞群落进行了计数。
在用缀合物1治疗之后，进行活检。由两名受过训练的组织病理学家独立评估癌细胞之间的基质中分散的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
分析了免疫检查点受体在T细胞上的表达以及其同源配体在肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)上的表达。例如，分析了缀合物1治疗之后CTLA-4、PD-1在CD4+和CD8+T细胞上的表达。
还测量了经治疗的小鼠中的趋化因子和细胞因子。
实施例4：缀合物1与检查点抑制剂的组合的抗肿瘤功效
该体内研究的目的是评估缀合物1与检查点抑制剂的组合在胰腺癌的Pan02原位小鼠模型中的抗肿瘤功效。
将小鼠分为以下几组：1.用载体治疗；2.用缀合物1治疗；3.用PD-1阻断抗体治疗；4.用PD-L1抗体治疗；5.用缀合物1和PD-1阻断抗体治疗；和6.用缀合物1和PD-L1阻断抗体治疗。监测小鼠的体重(BW)和健康状况。测量肿瘤体积并确定肿瘤生长抑制率。
实施例5：缀合物1与HDAC抑制剂的组合的抗肿瘤功效
用小细胞肺癌(SCLC)模型(例如NCI-H69)研究缀合物1与HDAC抑制剂伏立诺他的组合的抗肿瘤功效。
将小鼠分为以下几组：1.用载体治疗；2.用缀合物1(0.7mg/kg)治疗；3.用伏立诺他(50mg/kg)治疗；和4.用缀合物1和伏立诺他联合治疗。在第4组中，将小鼠用缀合物1每周一次通过IV施用治疗2周(共计2次剂量)以及用伏立诺他每周5天通过IP施用治疗2周(共计10次剂量)。
监测小鼠的体重(BW)和健康。测量肿瘤体积并确定肿瘤生长抑制率。如图2所示，缀合物1治疗得到的肿瘤生长抑制率为60％(P<0.0001)。伏立诺他治疗得到的肿瘤生长抑制率为42％(P＝0.003)。联合疗法得到的肿瘤抑制率为90％。在NCI-H69异种移植模型中，使用缀合物1和伏立诺他的组合观察到统计学上显著(P＝0.033)的肿瘤生长抑制率。10个肿瘤中有5个在联合治疗后显示消退(<100mm3)。
进行了类似的研究以测量缀合物1与HDAC抑制剂的组合在嗜铬细胞瘤模型(例如PC12)中的抗肿瘤功效。
实施例6：SSTR2在肿瘤组织中的表达
缀合物1的靶向肽选择性结合SSTR2，触发受体内在化，从而导致DM1的积累，从而通过破坏微管网络引起凋亡和有丝***障碍而提供抗肿瘤活性。在临床前研究中，在过表达SSTR2的异种移植模型中，单一药剂缀合物1治疗导致肿瘤的完全且持续的消退。
进行这项研究以评价HDAC的表观遗传调节或其他表观遗传调节剂是否会增加SSTR2的表达；以及DM1有效载荷和表观遗传调节剂的协同作用是否可以使缀合物1可治疗的肿瘤范围变宽。
用伏立诺他通过IP(q.d.x5)施用治疗荷NCI-H69肿瘤(小细胞肺癌)的小鼠10天。收集肿瘤并通过IHC处理以表达SSTR2。
如图3所示，作为伏立诺他治疗的结果，观察到SSTR2表达增加。在第6天，IRS评分从载体的6加倍到治疗组的12。通过将四个等级的染色强度乘以五个等级的阳性细胞百分比来确定免疫反应评分(IRS)。
总体上，与在载体对照组中显示的异源表达模式相比，肿瘤显示出更为一致的表达模式。然而，在正常的脾脏组织中未观察到表达的增加。
在进一步的研究中，评价增加的SSTR2表达是否会导致缀合物1更好地递送至小细胞肺癌细胞(NCI-H69)。将采用伏立诺他预治疗的缀合物1的效力与未采用伏立诺他预治疗的缀合物1的效力进行比较。如图4所示，在体外采用伏立诺他预治疗观察到缀合物1效力的增加。单独使用伏立诺他对NCI-H69细胞增殖没有影响(误差条表示STD值)。
在体内，采用伏立诺他预治疗荷NCI-H69肿瘤的小鼠，然后施用缀合物1。对肿瘤分析缀合物1的浓度。如图5所示，作为伏立诺他预治疗的结果，观察到缀合物1的浓度的统计学上显著(P＝0.03)的增加(误差条表示SEM值)。
实施例7：缀合物1与伏立诺他的组合的抗肿瘤功效
在采用NCI-H727模型的研究中，在对单独使用单一药剂不敏感的肿瘤模型中测试缀合物1和伏立诺他的组合。
NCI-H727(肺部类癌)细胞表达非常低水平的SSTR2，总免疫反应评分(IRS)分数为1。由于这种模型中SSTR2表达受限，缀合物1没有显示出作为单一药剂的活性。然而，将缀合物1与伏立诺他联合使用时，治疗在同一天开始(通过静脉注射(IV)施用缀合物1，每周一次，持续5周(共计5次剂量)，以及通过腹膜内注射(IP)施用伏立诺他，每周5天，持续5周(共计25次剂量)，实现了肿瘤生长抑制，如图6所示(误差条表示SEM值)。
在采用NCI-H69模型(小细胞肺癌)的进一步研究中，将低剂量的缀合物1给予荷瘤小鼠，并追踪肿瘤消退。缀合物1的1/3MTD为0.7mpk。缀合物1的1/6MTD为0.35mpk。
在同一天开始用伏立诺他和缀合物1的组合或者采用伏立诺他IP预治疗4天然后施用低剂量的缀合物1，来治疗荷NCI-H69肿瘤的小鼠。总计，小鼠接受了共计10次剂量的伏立诺他(q.d x5)和2次剂量的缀合物1(q.w.x2)。
如图7A和图7B所示，在0.7mpk(1/3MTD)的缀合物1+伏立诺他组中，采用伏立诺他预治疗增加了观察到的消退次数，从10只中的5只小鼠到10只中的10只小鼠。另外，在0.35mpk(1/6MTD)的缀合物1下观察到大于80％的肿瘤生长抑制率(误差条表示SEM值)。在这些研究期间均未观察到显著的体重减轻。因此，作为伏立诺他预治疗的结果，即使在较低剂量的缀合物1下，由于SSTR2表达的增加，采用伏立诺他预治疗比单独使用联合治疗产生更好的功效。
所有这些数据表明，缀合物1和表观遗传调节剂(例如HDAC抑制剂)的组合比单独的单一药剂活性提供更大的功效，并支持对这种组合的进一步评价。
本发明的范围不限于上文的描述，而是如所附权利要求书中所给出。
在权利要求中，诸如“一”、“一个”和“该”的冠词可以表示一个或多于一个，除非相反地指出或从上下文中明显看出其他含义。如果一个、多于一个或所有组成员在给定的产品或过程中存在、使用或以其他方式与给定的产品或过程相关，则在该组中的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求或说明将被认为是满足的，除非相反地指出或从上下文中明显看出其他含义。本发明包括这样的实施方案：其中恰好一个组成员在给定的产品或过程中存在、使用或以其他方式与给定的产品或过程相关。本发明包括这样的实施方案：其中多于一个或所有组成员在给定的产品或方法中存在、采用或以其他方式与给定的产品或方法相关。
还应注意，术语“包含”旨在是开放的并且允许但不要求包括附加的要素或步骤。因此，当在本文中使用术语“包含”时，也涵盖和公开术语“由……组成”。
在给出范围的情况下，包括端点。此外，应理解，除非另外指明或从上下文和本领域普通技术人员的理解中明显看出其他含义，否则表示为范围的值可以假定为在本发明的不同实施方案中所述的范围内的任何特定值或子范围，至范围的下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确指明。
此外，应该理解，落入现有技术范围内的本发明的任何特定实施方案可以明确地从任何一项或多项权利要求中排除。由于这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，因此可以将它们排除，即使在此未明确提出排除。出于任何原因，无论是否与现有技术的存在有关，本发明的组合物的任何特定实施方案都可以从任何一项或多项权利要求中排除。
所有引用的来源，例如，本文引用的参考文献、出版物、数据库、数据库条目和技术，都以引用方式并入本申请，即使在引用中未明确说明。如果引用的来源与本申请的表述存在冲突，则以本申请中的表述为准。
章节和表的标题并非旨在进行限制。

Claims (44)

1.一种治疗受试者的癌症的方法，包括施用：(A)第一组分，其包含组分I或其前药、衍生物或药学上可接受的盐；和(B)第二组分，其包含组分II或其前药、衍生物或药学上可接受的盐，其中
组分I是一种缀合物，其包含附接至靶向部分的活性剂或其前药，其中活性剂包含微管蛋白抑制剂或其前药；且
组分II不同于组分I。
2.如权利要求1所述的方法，其中组分I的靶向部分与生长抑素受体(SSTR)结合。
3.如权利要求2所述的方法，其中靶向部分选自生长抑素、奥曲肽、司格列肽、伐普肽、Tyr3-奥曲肽(TATE)、环(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)、帕瑞肽、兰瑞肽，或其类似物或衍生物，上述AA是α-N-Me赖氨酸或N-Me谷氨酸。
4.如权利要求2所述的方法，其中组分I的靶向部分是TATE。
5.如权利要求1所述的方法，其中组分I的活性剂是DM1。
6.如权利要求1所述的方法，其中组分I包含作为靶向部分的TATE和作为活性剂的DM1。
7.如权利要求1所述的方法，其中组分I是具有以下结构的缀合物1：
Figure FDA0002802530120000011
8.如权利要求7所述的方法，其中缀合物1以药物组合物施用，所述药物组合物的pH为约4.0至约5.0。
9.如权利要求8所述的方法，其中药物组合物包含乙酸盐缓冲剂。
10.如权利要求8所述的方法，其中缀合物1的浓度为约2.0-约5.0mg/mL。
11.如权利要求8所述的方法，其中药物组合物还包含甘露醇。
12.如权利要求11所述的方法，其中甘露醇的浓度为约25至约75mg/mL。
13.如权利要求8所述的方法，其中药物组合物还包含聚乙二醇15羟基硬脂酸酯。
14.如权利要求13所述的方法，其中聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的浓度为约10至约50mg/mL。
15.如权利要求8所述的方法，其中药物组合物通过静脉内(IV)输注施用。
16.如权利要求1所述的方法，其中组分II是检查点抑制剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中组分II包括CTLA-4拮抗剂。
18.如权利要求16所述的方法，其中组分II阻断PD-1和PD-L1/2检查点通路。
19.如权利要求18所述的方法，其中组分II包括PD-1拮抗剂。
20.如权利要求18所述的方法，其中组分II包括PD-L1拮抗剂。
21.如权利要求1所述的方法，其中组分II是HDAC抑制剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中HDAC抑制剂是伏立诺他。
23.如权利要求1所述的方法，其中组分II是奥曲肽或其衍生物/类似物。
24.如权利要求1所述的方法，其中组分II包括放射剂。
25.如权利要求1所述的方法，其中受试者还接受放射疗法。
26.如权利要求1所述的方法，其中组分II是一种缀合物，其包含附接至靶向部分的活性剂或其前药，其中靶向部分与热休克蛋白90(HSP90)结合。
27.如权利要求26所述的方法，其中组分II的靶向部分选自ganetespib、格尔德霉素、IPI-493、麦克霉素、雷公藤红素、坦螺旋霉素、17-AAG，或其互变异构体、类似物或衍生物。
28.如权利要求26所述的方法，其中组分II的靶向部分是ganetespib。
29.如权利要求26所述的方法，其中组分II的活性剂选自SN-38、伊立替康、来那度胺、伏立诺他、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿比特龙、苯达莫司汀、克唑替尼、多柔比星、培美曲塞、氟维司群、拓扑替康、血管阻断剂(VDA)，或其片段、衍生物或类似物。
30.如权利要求26所述的方法，其中组分II是具有以下结构的缀合物2：
Figure FDA0002802530120000031
或其互变异构体。
31.如权利要求30所述的方法，其中缀合物2以药物组合物施用，所述药物组合物的pH大于8.0。
32.如权利要求31所述的方法，其中缀合物2是其羧酸盐形式。
33.如权利要求31所述的方法，其中药物组合物还包含氯化钠。
34.如权利要求19所述的方法，其中药物组合物通过静脉内(IV)输注施用。
35.如权利要求1所述的方法，其中组分I是缀合物1且组分II是缀合物2。
36.如权利要求1所述的方法，其中组分I为缀合物1且组分II为伏立诺他。
37.如权利要求36所述的方法，其中伏立诺他在缀合物1之前施用。
38.如权利要求1所述的方法，其中组分I在组分II之前施用。
39.如权利要求1所述的方法，其中组分II在组分I之前施用。
40.如权利要求1所述的方法，其中同时进行组分I的施用和组分II的施用。
41.如权利要求1所述的方法，其中癌症选自肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、***癌、***、肾癌、白血病、中枢神经***癌症、骨髓瘤和黑素瘤。
42.如权利要求1所述的方法，其中癌症是神经内分泌癌。
43.如权利要求1所述的方法，其中癌症是SSTR阳性的。
44.如权利要求1所述的方法，其中癌症的SSTR表达低。
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