TW202015675A - 組合治療 - Google Patents

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凱瑞 慧倫
薩曼莎 佩里諾
理察 伍斯特
蘇哈卡 卡蒂亞拉
詹姆士 奎因
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美商塔維達治療公司
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Abstract

本發明係關於用於治療癌之組合治療，其包含投予至少二種不同的治療劑。本發明提供組合治療之組分與使用該組合治療的方法。

Description

組合治療
本發明係關於用於治療癌之組合治療。 [相關申請案之參照]
本申請案主張下列的優先權：美國臨時專利申請案號62/679,216，申請日為2018年6月1日，專利名稱為「COMBINATION THERAPY」，與美國臨時專利申請案號62/788,326，申請日為2019年1月4日，專利名稱為「COMBINATION THERAPY」，和美國臨時專利申請案62/827,232號，申請日為2019年4月1日，專利名稱為「COMBINATION THERAPY」，以引用方式將每案的全部內容併入本案作為參考。
癌的特徵在於細胞之不受調節的增生之惡性生長。癌細胞從單一細胞增長且能增殖以發展成腫瘤組織。癌細胞能侵犯附近組織並透過血流與淋巴系統擴散到身體的其他部位(轉移)。已經開發出化學治療藥物比如烷化劑(例如環磷醯胺)、抗代謝藥(例如氟尿嘧啶(fluorouracil))、植物鹼(例如紫杉醇(paclitaxel))、拓樸異構酶抑制劑(例如拓撲替康(topotecan))、與細胞毒性抗生素(例如道諾黴素(daunorubicin))來治療癌。這些藥物大多數損害細胞***或DNA合成與功能。然而，大多數化學治療藥物導致非所欲之全身性效應，比如心毒性或腎毒性、骨髓發育不全、毛髮脫落、噁心與嘔吐。抗體藥物共軛體包含抗體與經設計的細胞毒性藥物。然而，和較小之靶向配體比較，抗體大小限制了實性瘤穿透(參見Xiang et al.,Theranostics, vol.5(10)：1083-1097(2015))。因此，此領域有改善的藥物靶向與遞輸和對治療癌有良好成效之治療的需要。
本揭露係關於治療患有過度增生失調(比如癌)的患者之方法，其包含對該患者投予：(A)第一組分，其包含作為活性劑之組分I、或其藥學上可接受的鹽；和(B)第二組分，其包含作為活性劑之組分II、或其藥學上可接受的鹽；該活性劑之量使得其組合在治療該過度增生失調上是治療有效的。組分I可包含微管蛋白抑制劑與/或靶向生長抑制素受體(SSTR)之靶向部分(targeting moiety)。組分II不同於組分I。組分II可包含靶向熱休克蛋白90(HSP90)之任何活性劑、檢查點抑制劑、放射活性劑、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、體抑素胜肽(octreotide)、或其衍生物/類似物。
本揭露另外關於組成物，其包含：(A)第一組分，其包含作為活性劑之組分I、或其藥學上可接受的鹽；和(B)第二組分，其包含作為活性劑之組分II、或其藥學上可接受的鹽。
本揭露也關於套組，其包含：(A)第一組分，其包含作為活性劑之組分I、或其藥學上可接受的鹽；和(B)第二組分，其包含作為活性劑之組分II、或其藥學上可接受的鹽。
此外，本揭露係關於組分I、或其藥學上可接受的鹽、與組分II、或其藥學上可接受的鹽在治療過度增生失調方面之用途。
本揭露之另一個態樣係組分I、或其藥學上可接受的鹽、與組分II、或其藥學上可接受之鹽在製備用於治療過度增生失調的藥物上之用途。
本揭露係關於用於治療過度增生失調(比如癌)的至少二種不同治療劑之組合治療。各種不同治療劑稱為組合治療的「組分」。本發明之組合治療高度有效地治療各種癌型，並且和單獨投予的各種組分之活性比較，顯示增強的效應。本文中使用的術語「組合治療」或「經組合治療」或「組合」是指任何形式之用至少二種不同治療劑的同時治療或平行治療。過度增生失調包括特徵在於不受控制之細胞增生的任何疾病或病。
組合治療的組分可被同時投予、依序投予、或依任何順序投予。適合的話，組分可在不同劑量下、以不同給藥頻率、或經由不同途徑被投予。
本文中使用之術語「同時投予」不被特別限制且是指組合治療的組分實質上同時被投予(例如以混合物形式或以立即接續順序)。
本文中使用之術語「依序投予」不被特別限制且是指組合治療之組分並非同時被投予，而是輪流或分批，在投予間具有特定時間間隔地被投予。在各別投予組合治療的組分之間的時間間隔可相同或不同，且可例如選自下列範圍：從2分鐘至96小時、1至7日或一、二或三週。通常，投予間之時間間隔可為在幾分鐘至幾小時範圍內，比如在2分鐘至72小時、30分鐘至24小時、或1至12小時範圍內。另外的實例包括在24至96小時、12至36小時、8至24小時、與6至12小時範圍內的時間間隔。在某些實施方式中，在組分II之前投予組分I。在某些實施方式中，在組分I之前投予組分II。
組分之莫耳比沒有特別限制。例如，當組成物中結合了二種組分時，該二種組分間的莫耳比可為在1：500至500：1、或1：100至100：1、或1：50至50：1、或1：20至20：1、或1：5至5：1、或1：1範圍內。相似之莫耳比亦適用於組成物中結合了多於二種組分的情況。各種組分在組成物中可獨立地為從約1%至10%、或約10%至約20%、或約20%至約30%、或約30%至40%、或約40%至50%、或約50%至60%、或約60%至70%、或約70%至80%、或約80%至90%、或約90%至99%的預定莫耳重量百分率。 I. 組合治療中的組分
本揭露之一個態樣提供治療患有過度增生失調(比如癌)的個體之組合治療，其包含對患者投予：(A)第一組分，其包含作為活性劑之組分I(或化合物I)、或其前藥、衍生物、或藥學上可接受的鹽；和(B)第二組分，其包含作為活性劑之組分II(或化合物II)、或其前藥、衍生物、或藥學上可接受的鹽；該活性劑之量使得其組合在治療該過度增生失調上是治療有效的。
在某些實施方式中，組分I包含微管蛋白抑制劑或其前藥。組分I也可為包含附接至靶向部分的微管蛋白抑制劑或其前藥之小分子共軛體。靶向部分可結合至SSTR。
組分II不同於組分I。
在某些實施方式中，組分II包含檢查點抑制劑。本文中使用之檢查點抑制劑是指阻斷腫瘤微環境中的免疫抑制訊息之活性劑。在某些實施方式中，活性劑可為對能拮抗或降低對效應免疫細胞的抑制訊息之共抑制檢查點分子(例如CTLA-4、PD1、PD-L1)具特異性的拮抗劑。在某些實施方式中，活性劑可為能抑制並降低腫瘤微環境中之免疫抑制酶(例如ARG與IDO)與細胞激素(例如IL-10)、化學激素與其他可溶因子(例如TGF-β與VEGF)的活性之抑制劑。
在某些實施方式中，組分II是放射治療與/或放射活性劑。
在某些實施方式中，組分II是靶向熱休克蛋白90(HSP90)之活性劑。
在某些實施方式中，組分II是HDAC抑制劑。
在某些實施方式中，組分II是體抑素胜肽(octreotide)或其衍生物/類似物。
本文中使用之術語「小分子」是指分子量少於2000 g/mol、少於1500 g/mol、少於1000 g/mol、少於800 g/mol、或少於500 g/mol的有機分子。小分子是非聚合物型與/或非寡聚物型。
本文中使用之術語「靶向部分」是指結合至或位於特異區域的部分。該部分可為例如蛋白質、核酸、核酸類似物、醣類、或小分子。該區域可為組織、特定細胞型、或亞細胞隔室。在某些實施方式中，靶向部分能特異性結合至選定的分子比如蛋白質。
在某些情况下，共軛體可具有少於約50,000 Da、少於約40,000 Da、少於約30,000 Da、少於約20,000 Da、少於約15,000 Da、少於約10,000 Da、少於約8,000 Da、少於約5,000 Da、或少於約3,000 Da的分子量。在某些情况下，共軛體的分子量可在約1,000 Da與約50,000 Da之間、在約1,000 Da與約40,000 Da之間、在某些實施方式中在約1,000 Da與約30,000 Da之間，在某些實施方式中，在約1,000 Da與約50,000 Da之間、在約1,000 Da與約20,000 Da之間，在某些實施方式中在約1,000 Da與約15,000 Da之間，在某些實施方式中在約1,000 Da與約10,000 Da之間，在某些實施方式中在約1,000 Da與約8,000 Da之間，在某些實施方式中在約1,000 Da與約5,000 Da之間，和在某些實施方式中在約1,000 Da與約3,000 Da之間。可根據共軛體式中各種原子之原子量乘各種原子的數目之總和計算出共軛體的分子量。也可藉由質譜法、NMR、層析法、光散射法、黏度法、與/或該領域已知的其他方法測量分子量。該領域已知分子量之單位可為g/mol、道爾頓(Da)、或原子質量單位(amu)，其中1 g/mol = 1 Da = 1 amu。
組分I與組分II可被同時投予、依序投予、或依任何順序投予。適合的話，彼等可在不同劑量下、以不同給藥頻率、或經由不同途徑被投予。
在某些實施方式中，組合治療另外包含對患者投予癌症狀緩解藥物。症狀緩解藥物可降低腹瀉或化學治療或放射治療的副作用。症狀緩解藥物之非限定性實例包括：體抑素胜肽(octreotide)或蘭瑞肽(lanreotide)；干擾素、塞浦西他啶(cyproheptadine)或任何抗組織胺劑；與/或類癌症候群用的症狀緩解藥物，比如特洛曲他(telotristat)或特洛曲他艾替普酯(telotristat etiprate)(LX1032、Lexicon®)。特洛曲他艾替普酯係Chen等人之WO2013059146中所揭露的特洛曲他之晶質馬尿酸鹽(hippurate)，以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。特洛曲他、其鹽類與結晶型能藉由該領域已知的方法獲得(參見Devasagayaraj等人之US 7709493，以引用方式將其全部內容併入本案作為參考)。US 7709493中所揭露之任何其他化合物可併入組合治療。 特洛曲他(Telotristat)：
Figure 02_image001
組分I
根據本揭露，組分I包含將微管組合體解聚合的微管蛋白抑制劑。在某些實施方式中，組分I是包含附接至靶向部分之活性劑或其前藥的共軛體，其中該活性劑是微管蛋白抑制劑。
在某些實施方式中，組分I是包含附接至靶向部分之活性劑或其前藥的共軛體，其中該活性劑是微管蛋白抑制劑，且其中該靶向部分結合至生長抑制素受體(SSTR)，比如SSTR2。該活性劑可為美登素(maytansine)、美登素衍生物比如DM1、尾海兔素-10(dolastatin-10)、或奧瑞他汀單甲酯E(monomethyl auristatin E)(MMAE)。該靶向部分可為生長抑制素、體抑素胜肽(octreotide)、司格列肽(seglitide)、伐普肽(vapreotide)、Tyr3 -奥曲肽(Tyr3 -octreotate)(TATE)、環(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)，其中AA是α-N-Me離胺酸或N-Me麩胺酸、派司瑞肽(pasireotide)、蘭瑞肽(lanreotide)、或其類似物或衍生物。
在某些實例中，組分I是包含附接至靶向部分之DM1或其前藥的共軛體。DM1結合至β-微管蛋白上之位點且為微管組合體的強力抑制劑。Zippelius等人報告DM1之直接前驅物安絲菌素P3(ansamitocin P3)能誘發樹狀細胞(DC)內全面成熟過程變化，導致抗腫瘤免疫性的強勁活化(Zipperlius et al.,Science Translational Medicine , vol.7(31)：315(2015))。他們也證實安絲菌素P3促進抗原攝取與腫瘤駐留的DC移動至腫瘤引流淋巴結，藉以使體內腫瘤特異性T細胞反應增強。
在某些實例中，組分I是包含作為靶向部分的環(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)與作為活性劑之DM1的共軛體。組分I可為2015年6月30日申請之PCT申請案號PCT/US15/38569(WO2016/004048)的表1中所顯示之任何化合物，以引用方式將其內容併入本案作為參考。
在某些實施方式中，組分I是包含作為靶向部分的TATE或TATE衍生物與作為活性劑之美登素(DM1)的共軛體。化合物I可為2015年6月30日申請之PCT申請案號PCT/US15/38569(WO2016/004048)的表2中之任何化合物，以引用方式將其內容併入本案作為參考。
在某些實施方式中，組分I可為申請日為2015年6月30日申請之PCT申請案號PCT/US15/38569 (WO2016/004048)的表3或表4中之任何化合物，以引用方式將其內容併入本案作為參考。
在一個實例中，化合物I是具有如下結構式的共軛體1，一種包含經由可裂解之二硫醚連接基結合至DM1的TATE之小分子藥物共軛體：
Figure 02_image003
在某些實施方式中，共軛體1係以藥學組成物形式被投予。可經由靜脈內(IV)灌注投予藥學組成物。在某些實施方式中，藥學組成物的pH可為在約4.0與約5.0之間。藥學組成物可包含乙酸鹽緩衝劑。共軛體1的濃度可為在約2.0與約5.0 mg/mL之間。在某些實施方式中，藥學組成物可另外包含甘露醇。甘露醇的濃度可為在約25與約75 mg/mL之間。在某些實施方式中，藥學組成物可另外包含聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(polyoxyl 15 hydroxystearate)。聚乙二醇15羥基硬脂酸酯的濃度可為在約10與約50 mg/mL之間。 組分II
腫瘤細胞能誘發免疫抑制性微環境以幫助自己逃脫免疫監測。腫瘤微環境中的免疫抑制作用被固有免疫抑制機制誘發，或直接被腫瘤誘發。組合治療的組分II包含阻斷腫瘤微環境中的這類免疫抑制訊息之檢查點抑制劑。
在某些實施方式中，組分II可為對能拮抗或降低對效應免疫細胞(例如細胞毒性T細胞與自然殺手細胞)之抑制訊息的共抑制檢查點分子具特異性之拮抗劑。
在某些實施方式中，組分II可為能抑制並降低腫瘤微環境中之免疫抑制酶(例如ARG與IDO)與細胞激素(例如IL-10)、化學激素與其他可溶因子(例如TGF-β與VEGF)的活性之抑制劑。
在某些實施方式中，組分II係選自由下列所組成的群組：體抑素胜肽(octreotide)或其衍生物/類似物；順鉑或其衍生物/類似物；依托泊苷(etoposide)或其衍生物/類似物；受體酪胺酸激酶抑制劑比如舒尼替尼(sunitinib)或其衍生物/類似物；哺乳動物雷帕黴素標靶蛋白(mTOR)抑制劑比如依維莫司(everolimus)或其衍生物/類似物；δ樣蛋白3(DLL3)抑制劑比如羅皮珠單抗-特夕靈(rovalpituzumab tesirine)(ROVA-T)或其衍生物/類似物；聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑比如他佐帕利(talazoparib)(BMN-673)、奥拉帕利(olaparib)(AZD-2281)、尼拉帕利(niraparib)(MK-4827)、因尼帕利(iniparib)(BSI 201)、威利帕利(veliparib)(ABT-888)、如卡帕利(rucaparib)(AG014699、PF-01367338)、或CEP 9722；小分子或抗體的似胰島素生長因子受體(IGFR)抑制劑；蛋白質激酶抑制劑比如盧凱他尼(lucaitanib)；寧達尼(nintedanib)(BIBF1120)或其衍生物/類似物；血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑比如VEGFR1/2/3抑制劑；纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑比如FGFR1抑制劑；血小板衍生生長因子(PDGF)A與B抑制劑；肝細胞生長因子(HGF)抑制劑比如抗HGF單株抗體(例如利妥木單抗(rilotumumab)(亦即AMG 102))；刺蝟傳訊途徑(hedgehog pathway)抑制劑比如維莫德吉(vismodegib)、索尼德吉(sonidegib)或依他康唑(itraconzaole)；極光激酶(aurora kinase)抑制劑比如ZM447439、黑斯頗啶(hesperadin)或VX-680；和CD56靶向抗體藥物共軛體比如羅佛珠單抗-美坦素(lorvotuzumab mertansine)，其包含經由二硫醚連接基鍵聯至類美登素(DM1)的擬人化抗CD56抗體。
在一個實施方式中，組分I是共軛體1，且組分II是體抑素胜肽(octreotide)或其衍生物/類似物。在投予共軛體1之前可對個體投予組分II。腫瘤微環境
在用於消除腫瘤細胞之適應性免疫反應中，細胞毒性T細胞活化需要來自特異性抗原的初級訊息(亦即第一訊息)與一或多種共刺激訊息(亦即次級訊息)。抗原呈現細胞(APC，例如樹狀細胞(DC))處理腫瘤相關抗原(TAA)並在細胞表面將由TAA衍生之抗原蛋白質片段(亦即抗原決定位)呈現為肽/MHC分子(第一型/第二型)(p/MHC)複合體，和T細胞經由其識別p/MHC複合體的T細胞受體(TCR)來接合載入TAA之APC。此接合是活化癌特異性細胞毒性T細胞的初級訊息。此外，T細胞上之共刺激受體與其在APC上的配體(或共受體)提供次級共刺激訊息。共刺激受體與其配體間之交互作用能調節T細胞活化並增強其活性。CD28、4-1BB(CD137)、與OX40是經深入研究的T細胞上之共刺激受體，其分別結合至APC上的B7-1/2(CD80/CD86)、4-1BB(CD137L)與OX-40L。在正常情況下，為了防止T細胞過度增生與平衡免疫力，共抑制訊息(例如CTLA-4)能被經活化之T細胞誘發與表現，並且在結合至APC上的B7配體方面與CD28競爭。在正常情況下，這能減輕T細胞反應。然而，在某些癌中，浸潤腫瘤微環境之腫瘤細胞與調節T細胞能組成性表現CTLA-4。此共抑制訊息抑制共刺激訊息，因此減損抗癌免疫反應。此由腫瘤細胞引起之免疫抑制機制稱為免疫檢查點或檢查點途徑。
除了CTLA-4訊息之外，經活化之T細胞也能被誘發以表現另一種抑制受體PD-1(程序性死亡1)。在正常情況下，就免疫反應進行而言，CD4+與CD8+ T淋巴細胞向上調節這些抑制檢查點受體(例如PD-1)的表現。發炎狀況導致IFN釋放，其會向上調節周圍組織中的PD-1配體PD-L1(也稱為B7-H1)與PD-L2(也稱為B7-DC)的表現，以維持免疫耐受性，以防止自體免疫性。已經證實許多種人類癌型在腫瘤微環境中表現PD-L1(例如Zou and Chen, inhibitory B7-family in the tumor microenvironment. 2008,Nat Rev Immunol , 8：467-477)。在腫瘤微環境中PD-1/PD-L1交互作用高度活躍，抑制了T細胞活化。
腫瘤微環境中的其他已識別的共抑制訊息包括TIM-3、LAG-3、BTLA、CD160、CD200R、TIGIT、KLRG-1、KIR、CD244/2B4、VISTA與Ara2R。
此外，腫瘤微環境包含抑制性元素，其包括調節T細胞(Treg)、骨髓衍生性抑制細胞(MDSC)與腫瘤相關巨噬細胞(TAM)；可溶因子比如介白素-6(IL-6)、IL-10、血管內皮生長因子(VEGF)、與轉變生長因子β(TGF-β)。IL-10、TGF-β、與VEGF阻礙抗癌免疫反應發展之重要機制是透過抑制樹狀細胞(DC)分化、成熟、運輸、與抗原呈現(Gabrilovich D：Mechanisms and functional significance of tumour-induced dendritic-cell defects,Nat Rev Immunol , 2004, 4：941-952)。
調節 T 細胞 (Treg) ：CD4+CD25+Treg細胞代表一種胸腺衍生性淋巴細胞。CD4+CD25+Treg細胞(用FOX轉錄因子(Foxp3)標記)在維持自體耐受性方面極為重要，抑制自體免疫性與調節在器官移植與腫瘤免疫性中的免疫反應。腫瘤發展常將CD4+CD25+ FoxP3+Treg細胞吸引至腫瘤區域。腫瘤浸潤性調節T細胞分泌抑制性細胞激素比如IL-10與TGFβ以抑制自體免疫與慢性發炎反應，和維持腫瘤中的免疫耐受性(Unitt et al., Compromised lymphocytes infiltrate hepatocellular carcinoma：the role of T-regulatory cells.Hepatology . 2005；41(4)：722-730)。
骨髓衍生性抑制細胞 (MDSC) ：MDSC是一群異種細胞，其可以看作是惡性腫瘤相關發炎的標記和在癌症中誘發T細胞抑制的主要媒介者。MDSC在許多惡性區域中被發現並且表現型分成顆粒球性(G-MDSC)與單核球性(Mo-MDSC)次群組。MDSC能誘發調節T細胞，並且產生T細胞耐受性。此外，MDSC分泌TGF-β與IL-10，並且在IFN-γ或經活化的T細胞存在下產生一氧化氮(NO)。
腫瘤相關巨噬細胞 (TAM) ：由末梢血單核球衍生之TAM是對來自腫瘤微環境的不同訊息展現出不同功能之多功能細胞。在腫瘤微環境相關細胞型中，對腫瘤進行而言，TAM最有影響力。為響應微環境刺激(比如腫瘤胞外基質、缺氧環境與腫瘤細胞所分泌的細胞激素)，巨噬細胞經受M1(傳統)或M2(替代)活化。在大多數惡性腫瘤中，TAM具有M2巨噬細胞之表現型。
另一種免疫抑制機制係關於色胺酸被酶吲哚胺-2,3-加二氧酶(IDO)分解代謝。局部免疫抑制是由在腫瘤微環境中與在前哨淋巴結(SLN)中的惡性細胞誘發之活動進程。(Gajewski et al., Immune suppression in the tumor microenvironment.J Immunother , 2006；29(3)：233-240；和Zou W., Immunosuppressive networks in the tumor environment and their therapeutic relevance,Nat Rev Cancer , 2005；5(4)：263-274)。研究顯示在作為參與局部免疫抑制之一部分元素的腫瘤引流淋巴結中，T細胞受體ζ次單元(TCR)被向下調節而吲哚胺-2,3-加二氧酶(IDO)被向上調節。
除了浸潤性調節免疫細胞所媒介的抑制效應之外，腫瘤細胞自身能分泌許多種分子以主動地抑制細胞毒性T細胞活化與功能。
在某些腫瘤中，T細胞固有無細胞免疫反應性(anergy)與耗竭是常見的，起因於在沒有接合T細胞上之共刺激受體(比如CD28)下的TCR接合。
在本揭露中，組合治療的組分II抑制一或多種免疫抑制機制並增強用於消除腫瘤細胞的癌特異性免疫反應。檢查點抑制劑
在某些實施方式中，組分II包含檢查點抑制劑，比如阻斷檢查點途徑的活性劑。
在適應性免疫反應期間，在抗原呈現細胞上的抗原蛋白質片段/MHC分子複合體與T細胞上的T細胞受體(TCR)之間的初級訊息媒介細胞毒性T細胞之活化。次級共刺激訊息對活化T細胞也很重要。在沒有次級訊息下的抗原呈現不足以活化T細胞，例如CD4+輔助T細胞。眾所周知的共刺激訊息參與T細胞上之共刺激受體CD28與其在抗原呈現細胞(APC)上的配體B7-1/CD80與B7-2/CD86。B7-1/2與CD28交互作用能加強抗原特異性T細胞增生與細胞激素產生。為緊緊地調節免疫反應，T細胞也表現CTLA-4(抗細胞毒性T淋巴細胞抗原4)，一種透過T細胞上的受體CD28之CD80與CD86媒介的共刺激作用之共抑制性競爭者，其能有效地抑制T細胞活化與功能。當CD28與APC表面的B7-1/2交互作用時常誘發CTLA-4表現。CTLA-4對共刺激配體B7-1/2(CD80/CD86)之結合親和性比共刺激受體CD28的更高，因此使平衡從CD28與B7-1/2之間的T細胞活化***互作用向CTLA-4與B7-1/2之間的抑制訊息傾斜，導致T細胞活化之抑制。在淋巴結中，CTLA-4向上調節主要是在T細胞活化初期。
特異性結合至CTLA-4之抗體已經被用於抑制此抑制檢查點。抗CTLA-4 IgG1擬人化抗體：伊匹單抗(ipilimumab)結合至CTLA-4並防止CD28/B7刺激訊息之抑制。彼等能降低淋巴器官中T細胞活化閾值，也能減損腫瘤微環境中的調節T細胞(Simpson et al., Fc-dependent depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells co-defines the efficacy of anti-CTLA-4 therapy against melanoma.J Exp. Med ., 2013, 210：1695-1710)。最近美國食品藥物管理局批准伊匹單抗(Ipilimumab)用於治療患有轉移性黑色素瘤之患者。
在某些實施方式中，本揭露之組合治療的組分II可包含抗CTLA-4拮抗劑，比如抗體、抗體的功能片段、多肽、或多肽的功能片段、或肽，其能高親和性結合至CTLA-4並防止B7-1/2(CD80/86)與CTLA-4的交互作用。在一個實例中，CTLA-4拮抗劑是拮抗性抗體或其功能片段。合適的抗CTLA-4拮抗性抗體包括但不限於：抗CTLA-4抗體、人抗CTLA-4抗體、哺乳動物抗CTLA-4抗體、擬人化抗CTLA-4抗體、抗CTLA-4單株抗體、抗CTLA-4多株抗體、嵌合型抗CTLA-4抗體、MDX-010(伊匹單抗(ipilimumab))、曲米力單抗(tremelimumab)(完全擬人化)、抗CD28抗體、抗CTLA-4纖連蛋白、抗CTLA-4功能域抗體、單鏈型抗CTLA-4抗體片段、重鏈抗CTLA-4片段、輕鏈抗CTLA-4片段、和美國專利號8,748,815、8,529,902、8,318,916、8,017,114、7,744,875、7,605,238、7,465,446、7,109,003、7,132,281、6,984,720、6,682,736、6,207,156、5,977,318；與歐洲專利號EP1212422B1；和美國公開號US 2002/0039581與US 2002/086014；和Hurwitz et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95(17)：10067-10071中所揭露的抗體；以引用方式將每案的全部內容併入本案作為參考。
另外的抗CTLA-4拮抗劑包括但不限於能阻斷CTLA-4結合至配體CD80/86之能力的任何抑制劑。
抑制檢查點受體PD-1(程序性死亡-1)表現於經活化之T細胞，並且能在與程序性死亡配體1與2(PD-L1，也稱為B7-H1、CD274，與PD-L2，也稱為B7-DC、CD273)接合後誘發T細胞的抑制與凋亡，其一般表現於上皮細胞與內皮細胞和免疫細胞(例如DC、巨噬細胞與B細胞)。在周圍組織(包括腫瘤組織)中，PD-1調控主要在效應期內之T細胞功能。除了經活化的T細胞之外，PD-1還表現於B細胞與骨髓細胞。許多種人腫瘤細胞能表現PD-L1並攔截此調節功能以逃脫細胞毒性T淋巴細胞之免疫識別與消滅。已經證實腫瘤相關PD-L1誘發效應T細胞的凋亡並認為其導致癌之免疫逃脫。
PD-1/PD-L1免疫檢查點似乎參與多種癌型，例如黑色素瘤。PD-L1不僅提供癌細胞免疫逃脫，而且還開啟經活化之T細胞上的凋亡開關。阻斷此交互作用之治療已經證實在幾種癌型有希望的臨床療效。
組分II包含阻斷包括拮抗性肽/抗體之PD-1途徑與可溶PD-L1/2配體的活性劑。這樣之活性劑的非限定性實例列於表1中。 表1：阻斷PD-1與PD-L1/2檢查點途徑之藥劑
Figure 108118962-A0304-0001
根據本揭露，組分II包含抗PD-1與PD-L1/2抑制檢查點途徑之拮抗劑。在一個實施方式中，拮抗劑可為高親和性特異性結合至PD-1或PD-L1/L2的拮抗性抗體，或其功能片段。PD-1抗體可為美國專利號8,779,105、8,168,757、8,008,449、7,488,802、6,808,710；與PCT公開號WO 2012/145493中所教示之抗體；以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。能高親和性特異性結合至PD-L1的抗體可為美國專利號8,552,154、8,217,149、7,943,743、7,635,757；美國公開號2009/0317368；與PCT公開號WO 2011/066389與WO 2012/145493中所揭露的抗體；以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。在某些實例中，組分II包含選自下列之抗體：美國專利號8,008,449中所揭露的17D8、2D3、4H1、5C4(也稱為奈沃單抗(nivolumab)或BMS-936558)、4A11、7D3與5F4；AMP-224；匹地單抗(Pidilizumab)(CT-011)；與派姆單抗(Pembrolizumab)。在其他實例中，抗PD-1抗體可為人源抗PD-1單株抗體變體，例如「混合且匹配」的抗體變體，其中來自特定VH /VL 配對之VH 序列被結構相似的VH 序列替代，或來自特定VH /VL 配對之VL 序列被結構相似的VL 序列替代，如美國公開號2015/125463中所揭露；以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。
在某些實施方式中，組分II包含高親和性結合至PD-L1並阻斷PD-1/PD-L1/2間的交互作用之拮抗性抗體。這樣的抗體可包括但不限於：美國專利號7,943,743(以引用方式將其全部內容併入本案作為參考)中所揭露之3G10、12A4(也稱為BMS-936559)、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、與13G4；MPDL3280A；MEDI4736；與MSB0010718。在另一個實例中，抗PD-L1抗體可為人源抗PD-L1單株抗體變體，例如「混合且匹配」的抗體變體，其中來自特定VH /VL 配對之VH 序列被結構相似的VH 序列替代，或來自特定VH /VL 配對之VL 序列被結構相似的VL 序列替代，如美國公開號2015/125463中所揭露；以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。
在某些實施方式中，組分II包含高親和性結合至PD-L2並阻斷PD-1/PD-L1/2間的交互作用之拮抗性抗體。示範性抗PD-L2抗體可包括但不限於Rozali等人(Rozali et al., Programmed Death Ligand 2 in Cancer-Induced Immune Suppression,Clinical and Developmental Immunology , 2012, Volume 2012(2012), Article ID 656340)所教示的抗體，與美國專利號8,552,154(以引用方式將其全部內容併入本案作為參考)中所揭露之人源抗PD-L2抗體。
在某些實施方式中，組分II包含抑制PD-1、PD-L1與/或PD-L2所誘發之免疫抑制訊息的化合物，比如Sasikumar等人(Aurigene Discovery Tech.)之US9233940、Sasikumar等人的WO2015033303中所揭露之擬肽環化合物；Sasikumar等人的WO2015036927中所揭露之免疫調節性擬肽化合物；Govindan等人的US2015007302中所揭露之1,2,4-㗁二唑衍生物；Sasikumar等人的WO2015033301中所揭露之1,3,4-㗁二唑與1,3,4-噻二唑化合物；或Sasikumar等人的WO2015044900中所揭露的式(I)之肽衍生物的治療性免疫調節化合物與衍生物或藥用鹽類或式(I)之肽衍生物的立體異構物，以引用方式將每案的全部內容併入本案作為參考。
在其他實施方式中，組分II包含具有對PD-L1與PD-L2配體之結合親和性的抗體，例如PCT公開號WO2014/022758中所揭露之抗PD-L1與PD-L2抗體的單一藥劑，以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。
在某些實施方式中，組分II包含二或多種選自抗PD-1抗體、PD-L1抗體與PD-L2抗體的抗體。在一個實例中，透過連接基，單一共軛體可涵括抗PD-L1抗體與抗PD-L2抗體。
在某些實施方式中，組分II包含能同時阻斷PD-1與PD-L1/2媒介負訊息傳導之調節劑。此調節劑可為非抗體型藥劑。在某些態樣中，非抗體型藥劑可為PD-L1蛋白、可溶PD-L1片段、其變體與融合蛋白。非抗體型藥劑可為PD-L2蛋白、可溶PD-L2片段、其變體與融合蛋白。PD-L1與PD-L2多肽、融合蛋白、與可溶片段能藉由防止PD-1之內生性配體(亦即內生性PD-L1與PD-L2)與PD-1交互作用來抑制或降低透過T細胞中的PD-1發生之抑制訊息傳導。此外，非抗體型藥劑可為可溶PD-1片段，結合至PD-1之配體並防止結合至T細胞上的內生性PD-1受體之PD-1融合蛋白。在一個實例中，PD-L2融合蛋白是B7-DC-Ig，與PD-1融合蛋白是PD-1-Ig。在另一個實例中，PD-L1、PD-L2可溶片段分別是PD-L1與PD-L2之胞外功能域。在一個實例中，組分II包含美國公開號2013/017199中所揭露的非抗體型藥劑；以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。
除了CTLA-4與PD-1之外，其他已知免疫抑制檢查點包括：TIM-3(T細胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin and mucin domain-containing molecule 3))、LAG-3(淋巴细胞活化基因-3，也稱為CD223)、BTLA(B與T淋巴细胞衰減因子)、CD200R、KRLG-1、2B4(CD244)、CD160、KIR(殺手細胞免疫球蛋白受體)、TIGIT(具有免疫球蛋白與ITIM功能域的T細胞免疫受體)、VISTA(T細胞活化之V型功能域免疫球蛋白抑制基因(V-domain immunoglobulin suppressor of T-cell activation))、與A2aR(A2a腺苷受體)(Ngiow et al., Prospects for TIM3 targeted antitumor immunotherapy,Cancer Res ., 2011, 71(21)：6567-6571；Liu et al., Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses,PNAS , 2015, 112(21)：6682-6687；與Baitsch et al., Extended Co-Expression of Inhibitory Receptors by Human CD8 T-Cells Depending on Differentiation, Antigen-Specificity and Anatomical Localization.2012,Plos One , 7(2)：e30852)。這些類似地調節T細胞活化之分子被評定為癌免疫療法的標靶。
TIM-3是組成性表現於IFN-γ-分泌T-輔助1(Th1/Tc1)細胞上的跨膜蛋白(Monney et al., Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune disease.Nature . 2002, 415：536-541)、DCs、單核球、CD8+ T細胞、與其他淋巴細胞亞群。TIM-3是向下調節效應Th1/Tc1細胞反應，藉由結合至其配體半乳糖凝集素-9(Galectin-9)誘發Th1細胞死亡、和誘發周邊耐受性的抑制分子(Fourcade et al. Upregulation of Tim-3 and PD-1 expression is associated with tumor antigen-specific CD8+ T cell dysfunction in melanoma patients.J experimental medicine . 2010；207：2175-2186)。阻斷TIM-3能增強癌疫苗效力(Lee et al., The inhibition of the T cell immunoglobulin and mucin domain 3(Tim-3)pathway enhances the efficacy of tumor vaccine.Biochem. Biophys. Res Commun , 2010, 402：88-93)。
已經證實在腫瘤微環境中由缺氧所產生之胞外腺苷結合至表現於種種免疫細胞與內皮細胞上的A2a受體。免疫細胞上之A2aR活化誘發增加的免疫抑制性細胞激素(例如TGF-β、IL-10)產量、替代免疫檢查點途徑受體(例如PD-1、LAG-3)之向上調節、增加的驅動調節T細胞表現型之CD4+T細胞中的FOXP3表現、與效應T細胞無細胞免疫反應性之誘發。Beavis等人證實A2aR阻斷能改善效應T細胞功能與抑制轉移(Beavis et al., Blockade of A2A receptors potently suppresses the metastasis of CD73 + tumors.Proc Natl Acad Sci USA , 2013, 110：14711-14716)。某些A2aR抑制劑被用於阻斷A2aR抑制訊息，其包括但不限於SCH58261、SYN115、ZM241365與FSPTP(Leone et al., A2aR antagonists：Next generation checkpoint blockade for cancer immunotherapy,Comput Struct Biotechnol. J 2015, 13：265-272)。
LAG-3是表現於經活化之CD4+ 與CD8+ T細胞、γδ T細胞亞群、NK細胞與調節T細胞(Treg)上的第I型跨膜蛋白，並且能向下調節免疫反應(Jha et al., Lymphocyte Activation Gene-3(LAG-3)Negatively Regulates Environmentally-Induced Autoimmunity,PLos One , 2014, 9(8)：e104484)。LAG-3藉由抑制T細胞受體誘發之鈣離子流，從而控制記憶型T細胞庫大小來向下調節T細胞的增殖。LAG-3訊息對自體免疫反應之CD4+ 調節T細胞抑制很重要，並且LAG-3經由對CD8+ T細胞的直接效應維持對自體抗原與腫瘤抗原之耐受性。最新研究證實在自體免疫的小鼠模型中阻斷PD-1與LAG-3能引起免疫細胞活化，顯示LAG-3可能是檢查點阻斷之另一個重要的潛在標靶。
BTLA(為Ig超家族成員)結合至HVEM(疱疹病毒進入調控因子；也稱為TNFRSF14或CD270，為腫瘤壞死因子超家族(TNFRSF)成員)(Watanabe et al., BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1 Nat Immunol, 2003, 4670-679)。HVEM表現於T細胞(例如CD8+T細胞)上。HVEM-BTLA途徑在調節T細胞增生方面產生抑制作用(Wang et al., The role of herpesvirus entry mediator as a negative regulator of T cell-mediated responses, J Clin Invest., 2005, 115：74-77)。CD160是HVEM的另一種配體。CD160/HVEM之共抑制訊息能抑制CD4+輔助T細胞活化(Cai et al., CD160 inhibits activation of human CD4+ T cells through interaction with herpesvirus entry mediator.Nat Immunol. 2008；9：176-185)。
CD200R是表現於骨髓細胞上的CD200之受體。CD200(OX2)是許多種細胞上之高度表現的膜糖蛋白。研究表明CD200與CD200R交互作用能擴大骨髓衍生性抑制細胞(MDSC)群體(Holmannova et al., CD200/CD200R paired potent inhibitory molecules regulating immune and inflammatory responses；Part I：CD200/CD200R structure, activation, and function.Acta Medica(Hradec Kralove) 2012, 55(1)：12-17；和Gorczynski, CD200 and its receptors as targets of immunoregulation,Curr Opin Investig Drug , 2005, 6(5)：483-488)。
TIGIT是高度表現的腫瘤浸潤性T細胞之共抑制受體。在腫瘤微環境中，TIGIT能與CD226(在T細胞上的呈順式之共刺激分子)交互作用，因此阻斷CD226二聚合作用。此抑制效應能關鍵地限制抗腫瘤與其他CD8+T細胞依賴性反應(Johnston et al., The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8(+)T cell effector function, Cancer cell, 2014, 26(6)：923-937)。
KIR是表現於自然殺手細胞(NK)上的細胞表面蛋白質家族。彼等藉由與表現於任何細胞型上之MHC第一型分子交互作用，偵測受病毒感染的細胞或腫瘤細胞來調節這些細胞的毒殺功能。大多數KIR是抑制性的，是指其之MHC分子識別抑制其NK細胞的胞毒活性(Ivarsson et al., Activating killer cell Ig-like receptor in health and disease,Frontier in Immu ., 2014, 5：1-9)。
另外的影響T細胞活化之共抑制訊息包括但不限於KLRG-1、2B4(也稱為CD244)、與VISTA(Lines et al., VISTA is a novel broad-spectrum negative checkpoint regulator for cancer immunotherapy,Cancer Immunol Res ., 2014, 2(6)：510-517)。
根據本揭露，組分II包含選自下列的共抑制分子之拮抗劑或抑制劑：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM-3、LAG-3(CD223)、BTLA、CD160、CD200R、TIGIT、KRLG-1、KIR、2B4(CD244)、VISTA、A2aR、與其他免疫檢查點。在某些態樣中，拮抗劑可為抗選自下列的共抑制檢查點分子之拮抗性抗體，或其功能片段：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM-3、LAG-3(CD223)、BTLA、CD160、CD200R、TIGIT、KRLG-1、KIR、2B4(CD244)、VISTA與A2aR。
在某些實施方式中，組分II包含對LAG-3 (CD223)具特異性之拮抗性抗體，與/或其功能片段。這樣的拮抗性抗體能特異性結合至LAG-3(CD223)並抑制腫瘤中調節T細胞。在一個實例中，其可為美國專利號9,005,629與8,551,481中所揭露的拮抗性抗- LAG-3(CD223)抗體。組分II也可包含結合至CD223功能必需之LAG-3 (CD223)細胞質內功能域中的胺基酸基序KIEELE之任何抑制劑，如使用美國專利號9,005,629與8,551,481中所揭露之方法所識別；以引用方式將每案的全部內容併入本案作為參考。其他對LAG-3(CD223)具特異性之拮抗性抗體可包括美國公開號20130052642中所揭露的抗體；以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。
在某些實施方式中，組分II包含對TIM-3具特異性之拮抗性抗體，與/或其功能片段。這樣的拮抗性抗體能特異性結合至TIM-3並能內化於TIM-3表現細胞(比如腫瘤細胞)，以毒殺腫瘤細胞。在其他態樣中，特異性結合至TIM-3之胞外功能域的TIM-3特異性抗體能抑制在結合時TIM-3表現細胞之增生(例如和在沒有抗體下的增生比較)，並且促進T細胞活化、效應功能、或運輸至腫瘤部位。在一個實例中，拮抗性抗TIM-3抗體可選自美國專利號8,841,418、8,709,412、8,697,069、8,647,623、8,586,038、與8,552,156中所揭露之任何抗體；以引用方式將每案的全部內容併入本案作為參考。
此外，拮抗性TIM-3特異性抗體可為美國專利號8,697,069、8,101,176、與7,470,428中所揭露之單株抗體8B.2C12、25F.1D6；以引用方式將每案的全部內容併入本案作為參考。
在其他實施方式中，組分II包含能特異性結合至半乳糖凝集素-9並中和其與TIM-3的結合之藥劑，包括PCT公開號2015/013389中所揭露之中和抗體；以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。
在某些實施方式中，組分II包含對BTLA具特異性之拮抗性抗體，與/或其功能片段，包括但不限於美國專利號8,247,537、8,580,259中所揭露之抗體與抗體的抗原結合部分；美國專利號8,563,694中的全人源單株抗體；與美國專利號8,188,232中的BTLA阻斷抗體；以引用方式將每案的全部內容併入本案作為參考。
其他另外的能抑制BTLA與其受體HVEM之拮抗劑可包括PCT公開號2014/184360、2014/183885、2010/006071與2007/010692中所揭露之藥劑；以引用方式將每案的全部內容併入本案作為參考。
在某些實施方式中，組分II包含對KIR具特異性之拮抗性抗體，與/或其功能片段，例如Benson等人所教示的IPH2101(A phase I trial of the anti-KIR antibody IPH2101 and lenalidomide in patients with relapsed/ refractory multiple myeloma,Clin Cancer Res ., 2015, May 21. pii：clincanres.0304.2015)；以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。
在其他實施方式中，拮抗劑可為能抑制選自下列的共抑制檢查點分子之抑制功能的任何化合物：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM-3、LAG-3 (CD223)、BTLA、CD160、CD200R、TIGIT、KRLG-1、KIR、2B4(CD244)、VISTA與A2aR。
在某些實例中，拮抗劑可為非抗體型抑制劑，比如LAG-3-Ig 融合蛋白(IMP321)(Romano et al.,J transl. Medicine , 2014, 12：97)，和單純疱疹病毒(HSV)-1糖蛋白D(gD)，BTLA)/CD160-HVEM)途徑拮抗劑(Lasaro et al.,Mol Ther . 2011；19(9)：1727-1736)。
在某些實施方式中，組分II包含雙特異性藥劑或多特異性藥劑。本文中使用之術語「雙特異性藥劑」與「多特異性藥劑」是指能同時結合至二個標靶或多個標靶的任何藥劑。在某些態樣中，雙特異性藥劑可為具有結合第一種標靶之第一肽序列和結合第二種不同標靶的第二肽序列之雙特異性肽藥劑。二種不同標靶可為選自下列的二種不同抑制檢查點分子：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM-3、LAG-3(CD223)、BTLA、CD160、CD200R、TIGIT、KRLG-1、KIR、2B4(CD244)、VISTA與A2aR。雙特異性肽藥劑之非限定性實例是雙特異性抗體或其抗原結合片段。類似地，多特異性藥劑可為具有多於一種的特異性結合序列功能域以結合至多於一種標靶之多肽特異性藥劑。例如，多特異性多肽能結合至少二種、至少三種、至少四種、至少五種、至少六種、或多種標靶。多特異性肽藥劑之非限定性實例是多特異性抗體或其抗原結合片段。
在一個實例中，這樣的雙特異性藥劑是用於靶向TIM-3與PD-1之雙特異性多肽抗體變體，如美國公開號2013/0156774中所揭露；以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。
在某些實施方式中，組分II包含在一個共軛體中具有經由連接基結合之一種、二種或多種檢查點拮抗劑/抑制劑的共軛體。
在某些實施方式中，組分II包含結合至檢查點受體並抑制檢查點受體之任何藥劑。檢查點受體係選自由下列所組成的群組：CTLA-4、PD-1、CD28、可誘發型T細胞共刺激因子(ICOS)、B與T淋巴細胞弱化子(BTLA)、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)、淋巴細胞活化基因3(LAG3)、CD137、OX40、CD27、CD40L、T細胞膜蛋白3(TIM3)、與腺苷A2a受體(A2aR)。
在一個實例中，組分II包含CTLA-4拮抗劑。
在另一個實例中，組分II包含PD-1拮抗劑。
在又一個實例中，組分II包含PD-L1拮抗劑。放射治療
在某些實施方式中，組分II包含放射治療用藥劑。組分I可用於對放射治療敏感的患者並可在放射治療之前與/或同時投予。
在某些實施方式中，組分II可包含放射活性劑。在一個實例中，組分II包含鎦177(Lu 177)與dotatate，比如Lutathera。可在Lutathera治療之前與/或同時給予組分I。也可在Lutathera治療之後給予組分I。組分I可為共軛體1。HDAC 抑制劑
組織蛋白乙醯化是基因轉錄作用的重要調控機制並能導致基因轉錄作用增加或減少：組織蛋白乙醯化導致染色質鬆馳；去乙醯化導致染色質濃縮；乙醯化能在組織蛋白、DNA結合蛋白、受體、DNA修復酶、轉錄共調節因子、與DNA結合轉錄因子上發生。
大多數組織蛋白去乙醯酶(HDAC)存在於具有多種轉錄共抑制因子的大複合體中，並且經由抑制因子之特異性靶向和與組織蛋白組成性結合而導致基因靜默(gene silecing)。第I型HDAC包括HDAC1、HDAC2、HDAC3與HDAC8。HDAC1過度表現於***癌、胃癌、肺癌、食道癌、結腸癌、與乳癌。HDAC2過度表現於結腸直腸癌、子宮頸癌、與胃癌。HDAC3過度表現於結腸癌與乳癌。HDAC8過度表現於神經胚細胞瘤。第IIa型HDAC包括HDAC4、HDAC5、HDAC7與HDAC9。第IIb型HDAC包括HDAC6(過度表現於***腫瘤)與HDAC10。第III型包括酵母Sir2蛋白質之NAD依賴性同系物1至7。第IV型包括過度表現於橫紋肌肉瘤的HDAC11。已經開發出HDAC抑制劑以治療癌，比如神經內分泌瘤(NET)、***癌、胃癌、肺癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、與乳癌。彼等可誘發癌细胞週期阻滯、分化與細胞死亡、降低血管生成、與調控免疫反應。
在某些實施方式中，組分II可為抑制任何HDAC酶功能之任何HDAC抑制劑。Eckschlager et al.,International Journal of Molecular Sciences , vol.18(7)：1414(2017)的表1中揭露HDAC抑制劑，以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。HDAC抑制劑之非限定性實例是包括：苯甲醯胺類，比如艾亭諾他(Entinostat)、泰地那林(Tacedinaline)、4SC202、或莫亭諾他(Mocetinostat)；環狀四胜肽類，比如羅米地辛(Romidepsin)；羥肟酸類，比如曲古抑菌素A(Trichostatin A)、SAHA、貝林諾他(Belinostat)、潘白司特(Panabiostat)、基文諾他(Givinostat)、雷米諾他(Resminostat)、艾辛諾他(Abexinostat)、盔辛諾他(Quisinostat)、羅西諾他(Rocilinostat)、坯亭諾他(Practinostat)、或CHR-3996；長壽蛋白抑制劑，比如菸鹼醯胺(Nicotinamide)、瑟汀諾(Sirtinol)、肯賓諾(Cambinol)、或EX-527；或短鏈脂肪酸類，比如丙戊酸、丁酸、或苯丁酸。在某些實施方式中，HDAC抑制劑是伏立諾他(vorinostat)(一種辛二醯苯胺羥肟酸或SAHA)。
Figure 02_image005
伏立諾他(Vorinostat)HSP90 抑制劑與 HSP90 結合共軛體
熱休克蛋白90(Hsp90)之抑制作用經由泛素蛋白酶體途徑導致其客戶蛋白(client protein)降解。不像其他伴隨蛋白，Hsp90的客戶蛋白大多是蛋白質激酶或參與傳訊之轉錄因子，並且其客戶蛋白有一些已經證實參與癌進行。突變分析已經證實Hsp90對正常真核細胞之存活是必需的。然而，Hsp90過度表現於許多癌型，表示其可能在癌細胞的存活方面產生顯著作用，並且表示癌細胞比正常細胞對Hsp90之抑制作用更敏感。
在某些實施方式中，組分II是Hsp90抑制劑。非限定性實例包括：甘特司匹(ganetespib)、膠達納黴素(geldanamycin)(坦螺旋黴素(tanespimycin))、IPI-493、麥克黴素類(macbecins)、雷公藤紅素類(tripterins)、坦螺旋黴素類(tanespimycins)、17-AAG(阿螺旋黴素(alvespimycin))、KF-55823、根赤殼菌素類(radicicols)、KF-58333、KF-58332、17-DMAG、IPI-504、BIIB-021、BIIB-028、PU-H64、PU-H71、PU-DZ8、PU-HZ151、SNX-2112、SNX-2321、SNX-5422、SNX-7081、SNX-8891、SNX-0723、SAR-567530、ABI-287、ABI-328、AT-13387、NSC-113497、PF-3823863、PF-4470296、EC-102、EC-154、ARQ-250-RP、BC-274、VER-50589、KW-2478、BHI-001、AUY-922、EMD-614684、EMD-683671、XL-888、VER-51047、KOS-2484、KOS-2539、CUDC-305、MPC-3100、CH-5164840、PU-DZ13、PU-HZ151、PU-DZ13、VER-82576、VER-82160、VER-82576、VER-82160、NXD-30001、NVP-HSP990、SST-0201CL1、SST-0115AA1、SST-0221AA1、SST-0223AA1、新生黴素(novobiocin)、荷賓黴素A(herbinmycin A)、根赤殼菌素(radicicol)、CCT018059、PU-H71、南蛇藤醇(celastrol)、或其互變異構物、類似物、或衍生物。
在某些實施方式中，組分II是包含附接至靶向部分之活性劑或其前藥的共軛體，其中該靶向部分結合至熱休克蛋白，比如HSP90。靶向部分可選自：甘特司匹(ganetespib)、膠達納黴素(geldanamycin)(坦螺旋黴素(tanespimycin))、IPI-493、麥克黴素類(macbecins)、雷公藤紅素類(tripterins)、坦螺旋黴素類(tanespimycins)、17-AAG(阿螺旋黴素(alvespimycin))、KF-55823、根赤殼菌素類(radicicols)、KF-58333、KF-58332、17-DMAG、IPI-504、BIIB-021、BIIB-028、PU-H64、PU-H71、PU-DZ8、PU-HZ151、SNX-2112、SNX-2321、SNX-5422、SNX-7081、SNX-8891、SNX-0723、SAR-567530、ABI-287、ABI-328、AT-13387、NSC-113497、PF-3823863、PF-4470296、EC-102、EC-154、ARQ-250-RP、BC-274、VER-50589、KW-2478、BHI-001、AUY-922、EMD-614684、EMD-683671、XL-888、VER-51047、KOS-2484、KOS-2539、CUDC-305、MPC-3100、CH-5164840、PU-DZ13、PU-HZ151、PU-DZ13、VER-82576、VER-82160、VER-82576、VER-82160、NXD-30001、NVP-HSP990、SST-0201CL1、SST-0115AA1、SST-0221AA1、SST-0223AA1、新生黴素(novobiocin)、荷賓黴素A(herbinmycin A)、根赤殼菌素(radicicol)、CCT018059、PU-H71、南蛇藤醇(celastrol)、或其互變異構物、類似物、或衍生物。
在某些實例中，組分II包含作為活性劑的SN-38或伊立替康(irinotecan)、來那度胺(lenalidomide)、伏立諾他(vorinostat)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)(5-FU)、阿比特隆(abiraterone)、苯達莫司汀(bendamustine)、克唑替尼(crizotinib)、多柔比星(doxorubicin)、培美曲塞(pemetrexed)、氟維司群(fulvestrant)、拓撲替康(topotecan)、血管阻斷劑(VDA)、或其片段、衍生物、或類似物。
在某些實例中，組分II可為2013年4月16日申請的PCT申請案號PCT/US13/36783(WO2013/158644)揭示的任何共軛體，以引用方式將其內容併入本案作為參考。
在一個實例中，組分II是具有如下結構式的共軛體2：
Figure 02_image007
(4-(2-(5-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-5-羥基-4H-1,2,4-***-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸(S )-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-吡喃並[3',4'：6,7]吲𠯤並[1,2-b]喹啉-9-基酯)或其互變異構物。
共軛體2是由透過可裂解之連接基附接至SN-38的甘特司匹(ganetespib)組成之注射型合成小分子藥物共軛體，該SN-38係市售拓樸異構酶I抑制劑伊立替康(irinotecan)的活性代謝產物。此共軛體利用HSP90之增強的腫瘤靶向性質與優先腫瘤滯留性質以遞輸SN-38，導致廣泛的臨床前期抗腫瘤活性。 調合物與投予
能使用一或多種藥學上可接受的賦形劑來配製本揭露之組合治療中的各種組分以：(1)增加穩定性；(2)允許持續釋放或延遲釋放(例如從單順丁烯二醯亞胺之貯庫型調合物)；(3)改變生物分布(例如將單順丁烯二醯亞胺化合物靶向特定組織或細胞型)；(4)改變單順丁烯二醯亞胺化合物的體內釋放輪廓。組分I與組分II能各以不同組成物投予。
賦形劑之非限定性實例包括：任何和全部的溶劑、分散介質、稀釋劑、或其他液體媒劑、助分散劑或助懸劑、界面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、與防腐劑。賦形劑也可包括但不限於：類脂質、微脂體、脂質奈米粒子、聚合物、脂質複合體、核-殼型奈米粒子、肽類、蛋白質類、玻尿酸酶、奈米粒子模擬物與其組合。因此，各組分之調合物可包括一或多種賦形劑，各以一起增加活性劑的穩定性之量。
Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro(Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006；以引用方式將其全部併入本案作為參考)揭露用於配製藥學組成物之各種賦形劑與其已知製備技術。除非任何慣用賦形劑介質均與物質或其衍生物不相容，比如因產生任何非所欲之生物效應，或與藥學組成物的任何其它組分以有害方式交互作用，否則其用途屬於本揭露之範圍。
根據本發明之藥學組成物中的活性成分、藥學上可接受之賦形劑、與/或任何另外的成分之相對量將根據被治療個體的本身、大小、與/或病況並且另外根據組成物之給藥途徑而變化。舉例來說，組成物可包含在0.1重量%與100重量%之間，例如在0.5重量%與50重量%之間、在1重量%與30重量%之間、在5重量%與80重量%之間、至少80重量%的活性成分。
在某些實施方式中，藥學上可接受的賦形劑具有至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或至少100%純度。在某些實施方式中，賦形劑獲准用於人類與獸醫用途。在某些實施方式中，賦形劑獲美國食品藥物管理局核准。在某些實施方式中，賦形劑係藥品級。在某些實施方式中，賦形劑符合美國藥典(USP)、歐洲藥典(EP)、英國藥典、與/或國際藥典的標準。
在某些實施方式中，共軛體1係以藥學組成物對患者投予，其中藥學組成物的pH為約4.0至約5.0。在某些實施方式中，藥學組成物包含pH為約4.0至約4.8的乙酸鹽緩衝劑(乙酸鈉與乙酸)。在某些實施方式中，藥學組成物另外包含甘露醇與聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(polyoxyl 15 hydroxystearate)。
在一個實施方式中，提供用於注射用溶液的組成物來投予共軛體1。該溶液包含共軛體1、甘露醇、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、與水性乙酸鹽緩衝劑。可靜脈內(IV)灌注該組成物。
在某些實施方式中，共軛體2係以藥學組成物對患者投予，其中藥學組成物的pH高於8.0、或高於9.0、或高於10.0。在某些實施方式中，藥學組成物包含氯化鈉溶液。可靜脈內(IV)投予該組成物。共軛體2可為其內酯形式或羧酸鹽形式。
Figure 02_image009
共軛體2之羧酸鹽形式粒子
在某些實施方式中，組合治療的至少一種組分被配製成粒子，比如聚合物粒子、脂質粒子、無機粒子、或其組合(例如經脂質穩定之聚合物粒子)。在某些實施方式中，該粒子是固體聚合物粒子或含有聚合物基質。該粒子可以含有任何本文所述之聚合物或其衍生物或共聚物。該粒子通常含有一或多種生物相容性聚合物。該粒子可為生物可降解性聚合物。該聚合物可為疏水性聚合物、親水性聚合物、或兩親媒性聚合物。在某些實施方式中，該粒子含有一或多種附接著其他的靶向部分之聚合物。
可用Bilodeau等人之2013年12月30日申請的WO2014/106208中所揭露的任何粒子配製組合治療之組分，以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。
可以根據預期的應用而調整粒徑。粒子可為奈米粒子或微米粒子。粒子的直徑可為約10 nm至約10微米、約10 nm至約1微米、約10 nm至約500 nm、約20 nm至約500 nm、或約25 nm至約250 nm。在某些實施方式中，粒子是直徑為從約25 nm至約250 nm的奈米粒子。該領域人士可理解複數粒子會具有多種尺寸，並且直徑是指粒徑分布之平均直徑。
在某些實施方式中，在粒子中組合治療之組分的重量百分率是至少約0.05重量%、0.1重量%、0.5重量%、1重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、或50重量%，使得粒子之組分的重量百分率總和是100重量%。在某些實施方式中，在粒子中組分之重量百分率是從約0.5重量%至約10重量%、或約10重量%至約20重量%、或約20重量%至約30重量%、或約30重量%至約40重量%、或約40重量%至約50重量%、或約50重量%至約60重量%、或約60重量%至約70重量%、或約70重量%至約80重量%、或約80重量%至約90重量%、或約90重量%至約99重量%，使得粒子之全部組分的重量百分率總和是100重量%。投藥
可藉由導致治療有效成效的任何途徑投予組合治療之組分。這些途徑包括但不限於：腸內、胃腸、硬膜外、口、經皮、硬膜外(圍硬膜)、大腦內(進入大腦)、腦室內(進入腦室)、皮上(施用於皮膚上)、皮內、(進入皮膚)、皮下(在皮膚下)、鼻腔投藥(透過鼻子)、靜脈內(進入靜脈)、動脈內(進入動脈)、肌內(進入肌肉)、心內(進入心臟)、骨內灌注(進入骨髓)、鞘內腔(進入脊管)、腹膜內、(灌注或注射到腹膜內)、膀胱內灌注、玻璃體內、(透過眼睛)、海綿體內注射、(進入陰莖根部)、***內投藥、子宮內、羊膜外投藥、經皮(透過完整的皮膚擴散來全身性分佈)、經黏膜(透過黏膜擴散)、吹入(用鼻子吸)、舌下、唇下、灌腸、點眼劑(到結膜上)、或滴耳劑。在具體實施方式中，可以讓組成物穿過血腦障壁、血管障壁、或其他上皮障壁方式投予組成物。
本文所述之調合物含有在適合於對有其需要的患者投予的藥學載劑中的有效量組分。調合物可非腸胃道投予(例如藉由注射或灌注方式)。調合物或其變體可以包括腸內投予、局部投予(例如對眼睛投予)的任何方式來投予，或經由肺部投予來投予。在某些實施方式中，局部投予調合物。劑量
患者所需之各種組分的精確量將在個體之間有所不同，這取決於個體的物種、年齡、與一般狀況、疾病之嚴重程度、特定組成物、其投藥模式、其作用機制等。
典型上將組合治療之組分配製為方便投藥且劑量均一的劑量單位形式。然而，請理解，本發明之組成物的每日總劑量可由主治醫師在深思熟慮的醫療判斷範圍內作出決定。任何特定患者之特定治療有效劑量、預防有效劑量、或適當劑量將取決於包括下列的種種因素：被治療之病症與該病症的嚴重程度；使用之特定化合物的活性；使用之特定組成物；患者之年齡、體重、一般健康、性別與飲食；使用之特定化合物的投藥時間、投藥途徑、與排出率；治療時間；使用之藥物與使用的特定化合物組合或一致；等在醫學領域眾所周知的因素。
在某些實施方式中，可在足夠遞輸下列的劑量下投予根據本揭露之組合治療的組分以獲得所欲之治療、診斷、預防、或成像效果：每日從約0.0001 mg/kg至約100 mg/kg、從約0.001 mg/kg至約0.05 mg/kg、從約0.005 mg/kg至約0.05 mg/kg、從約0.001 mg/kg至約0.005 mg/kg、從約0.05 mg/kg至約0.5 mg/kg、從約0.01 mg/kg至約50 mg/kg、從約0.1 mg/kg至約40 mg/kg、從約0.5 mg/kg至約30 mg/kg、從約0.01 mg/kg至約10 mg/kg、從約0.1 mg/kg至約10 mg/kg、或從約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重，一日一次或多次。
可按照下列遞輸所欲劑量：一日三次、一日二次、一日一次、每隔一日、每隔二日、每週、每二週、每三週、或每四週。在某些實施方式中，可使用多次投藥(例如二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、或更多次投藥)遞輸所欲劑量。當使用多次投藥時，可使用比如本文所述的分次給藥方案。
在藥學組成物中，組分之濃度可為在約0.01 mg/mL與約50 mg/mL之間、在約0.1 mg/mL與約25 mg/mL之間、在約0.5 mg/mL與約10 mg/mL之間、或在約1 mg/mL與約5 mg/mL之間。
如本文所用，「分次劑量」是單一單位劑量或每日總劑量分成二或多次劑量，例如單一單位劑量之二或多次投藥。如本文所用，「單一單位劑量」是在一劑/一次/單一途徑/單一接觸點(亦即單一投藥事件)下的任何治療性投予之劑量。如本文所用，「每日總劑量」是在24小時內所給予或指定的量。其可以單一單位劑量來投予。在一個實施方式中，以分次劑量對個體投予本發明之單順丁烯二醯亞胺化合物。可將單順丁烯二醯亞胺化合物只配製為緩衝劑或配製為本文所述的調合物。
個體可接受任何合適長度的組合治療，比如1週、2週、3週、4週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、1年、或直到達到預定目標(例如高於90%、95%、或99%的TGI%)為止。 II. 使用組合治療之方法
本揭露之一個態樣提供用於治療患有過度增生失調(比如癌)的個體之方法，其中該方法包含至少二種不同的治療劑之組合治療。在某些實施方式中，該方法包含對患者投予：(A)第一組分，其包含作為活性劑之化合物I、或其前藥、衍生物、或藥學上可接受的鹽；和(B)第二組分，其包含作為活性劑之化合物II、或其前藥、衍生物、或藥學上可接受的鹽。
根據本揭露，癌的特徵可能在於腫瘤，例如實性瘤或任何癌瘤。在某些實施方式中，癌是實性瘤。在實性瘤中，大藥物分子具有受限的穿透性。大藥物分子之穿透性低。另一方面，小分子(比如小分子共軛體)可快速且更深地穿透實性瘤。關於藥物的穿透深度，較大之分子穿透較差，儘管具有更持久的藥物動力學。
在某些實施方式中，組合治療抑制癌與/或腫瘤生長。組合治療也可降低包括細胞增生、侵犯、與/或轉移，藉以使其可以用於治療癌。
在某些實施方式中，組合治療可用於防止腫瘤或癌生長，與/或防止腫瘤或癌轉移。在某些實施方式中，組合治療可用於縮小或殺死癌。
在某些實施方式中，組合治療可用於抑制癌細胞增生。在某些實施方式中，組合治療可用於抑制細胞增生，例如抑制細胞增生速率，防止細胞增生，與/或誘發細胞死亡。通常，組合治療能抑制癌細胞之細胞增生或抑制癌細胞的增生與/或誘發細胞死亡。在某些實施方式中，和沒有治療之細胞比較，在用本揭露的組合治療來治療之後，細胞增生降低至少約25%、約50%、約75%、或約90%。在某些實施方式中，和沒有治療的細胞比較，在用組合治療來治療之後，細胞週期阻滯標記磷酸化組織蛋白H3(PH3或PHH3)增加至少約50%、約75%、約100%、約200%、約400%、或約600%。在某些實施方式中，和沒有治療的細胞比較，在用組合治療來治療之後，細胞凋亡標記裂解型凋亡蛋白酶-3(CC3)增加至少50%、約75%、約100%、約200%、約400%、或約600%。
此外，在某些實施方式中，在多種癌型中，組合治療對抑制腫瘤生長有效，不管是以大小(重量、表面積或體積)的淨值計或是以隨時間的速率計。
在某些實施方式中，在用組合治療來治療之後，腫瘤大小減小約60%或更多。在某些實施方式中，腫瘤大小減小至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%、至少約100%，以重量與/或面積與/或體積計。
在某些實施方式中，接受組合治療之個體的腫瘤生長抑制(TGI)可為至少約80%、85%、90%、95%、或99%。
本揭露之組合治療可治療的癌通常發生在哺乳動物中。哺乳動物包括例如人類、非人靈長類動物、犬、貓、大鼠、小鼠、兔、雪貂、天竺鼠、馬、豬、綿羊、山羊、與牛。在各種實施方式中，癌是肺癌、乳癌(例如BRCA1突變型與/或BRCA2突變型乳癌、非BRCA相關乳癌)、結腸直腸癌、卵巢癌、胰腺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、***癌、子宮頸癌、腎癌、白血病、中樞神經系統癌、骨髓瘤、與黑色素瘤。
在某些實施方式中，癌是神經內分泌癌，比如但不限於：小細胞肺癌(SCLC)、腎上腺髓質瘤(例如嗜鉻細胞瘤、神經胚細胞瘤、神經節細胞瘤、或副神經節瘤)、胃腸胰神經內分泌瘤(例如類癌、胃泌細胞瘤、升糖素瘤、激脈腸多肽分泌瘤、胰多肽分泌瘤、或無功能胃腸胰瘤)、甲狀腺髓質癌、Merkel氏細胞皮膚腫瘤、垂體腺瘤、與胰腺癌。生長抑制素受體(SSTR2)過度表現於50至90%的神經內分泌癌。在某些實施方式中，神經內分泌癌是原發性神經內分泌癌。在某些實施方式中，神經內分泌癌是神經內分泌轉移。神經內分泌轉移可能是在個體的肝、肺、骨、或腦。在某些實施方式中，該癌是腦癌、人肺癌、卵巢癌、胰腺癌或結腸直腸癌。
在一個實施方式中，使用本揭露之組合治療來治療小細胞肺癌。約12%至15%的肺癌患者患有小細胞肺癌。轉移性小細胞肺癌之存活率差。診斷後5年的存活率低於5%。美國小細胞肺癌發病數是約26K至30K。在這些患者中，約40%至80%是SSTR2陽性。
在某些實施方式中，使用本揭露之組合治療來治療患有表現或過度表現生長抑制素受體(SSTR陽性)的腫瘤之患者。這樣的患者能用在該領域中已知的任何方法識別，比如但不限於使用放射核種顯影劑、放射性標誌生長抑制素類似物顯影劑、SSTR閃爍攝影、或SSTR正子斷層攝影(PET)。在一個實施方式中，使用111 銦(銦111)標誌噴曲肽(pentetreotide)閃爍攝影(OctreoScanTM )識別患有SSTR表現腫瘤的患者。在另一個實施方式中，在PET顯影中使用68Ga共軛體比如68Ga-DOTA-TATE、68Ga-DOTA-TOC、或68Ga-DOTA-NOC以識別患有SSTR表現腫瘤的患者。用本揭露之組合治療來治療用銦111標誌噴曲肽(pentetreotide)閃爍攝影檢測的掃描結果顯示為陽性之患者。
在某些實施方式中，使用本揭露之組合治療來治療患有低SSTR表現的腫瘤之患者。可對患者投予組合治療的組分作為預先治療以增加SSTR表現。
可以用該領域之具有普通技藝者已知的任何合適方法測量SSTR表現。可以用北方印漬法、原位雜交法與反轉錄-聚合酶連鎖反應(RT-PCR)檢測SSTR mRNA量。可以用西方印漬法與免疫組織化學法(IHC)測量SSTR蛋白質量。例如，可獲得經福馬林固定與石蠟包埋之腫瘤樣本(FFPE)的免疫反應評分(IRS)、人類表皮生長因子受體2(HER2)/neu評分、與/或賀爾蒙受體評分(H評分)。具有IRS≥3分、HER2/neu評分為2+或3+、與/或H評分≥50分之值的樣本通常被認為是SSTR陽性。具有低於上述值之值的樣本通常被認為是低SSTR表現。
在一個實施方式中，使用本揭露之組合治療來治療患有經組織檢查證實為局部進展性或轉移性高級數神經內分泌癌(NEC)的患者。在某些實施方式中，患者可能患有未知原發部位或任何肺外部位之小細胞與大細胞神經內分泌癌。在某些實施方式中，如果Ki-67＞30%，患者可能患有分化良好G3神經內分泌腫瘤。在某些實施方式中，患者可能患有小細胞或大細胞組織學之***的神經內分泌***癌(原發性或在治療中出現)。在某些實施方式中，如果高級數(小細胞或大細胞)NEC組分包含＞50%的原樣本或後續活體組織切片，則患者可能患有混合腫瘤，例如混合性腺神經內分泌癌(MANEC)或混合性鱗狀細胞或腺泡細胞NEC。在某些實施方式中，患者可能患有去勢療法出現抗性的***癌(CRPC)。
組合治療之組分的特徵是相對低生物毒性，同時維持抑制(例如減緩或中止)腫瘤生長的效力。本文中使用之「毒性」是指物質或組成物對細胞、組織或細胞環境有害或有毒的能力。低毒性是指物質或組成物對細胞、組織或細胞環境有害或有毒的能力降低。這樣的降低毒性或低毒性可能相對於標準計量、相對於治療或相對於沒有治療。例如，包含作為活性劑之DM1的共軛體1具有比單獨投予的DM1更低之毒性。包含作為活性劑的SN-38之共軛體2具有比單獨投予的SN-38更低之毒性。
另外可以相對於個體之體重減輕來測量毒性，其中體重減輕多於15%、多於20%或多於30%之體重顯示毒性。也可以測量其他毒性指標，比如患者外觀指標，包括嗜睡與全身不適。嗜中性白血球減少、血小板減少、白血球(WBC)計數、全血球(CBC)計數也可為毒性指標。毒性之藥理指標包括高轉胺酶(AST/ALT)量、神經毒性、腎功能損傷、胃腸損傷等。在一個實施方式中，本揭露的組合治療未導致個體體重顯著改變。在用本揭露之組合治療來治療後，個體體重減輕低於約30%、約20%、約15%、約10%、或約5%。在另一個實施方式中，本揭露之組合治療未導致個體的AST/ALT量顯著增加。在用本揭露之組合治療來治療之後，個體的AST量或ALT量增加低於約30%、約20%、約15%、約10%、或約5%。在又一個實施方式中，在用本揭露之組合治療來治療之後，本揭露的組合治療未導致個體CBC計數或WBC計數顯著改變。在用本揭露的組合治療來治療之後，個體CBC量或WBC量減少低於約30%、約20%、約15%、約10%、或約5%。 III. 套組與裝置
本揭露之一個態樣提供用於方便地與/或有效地進行本發明的方法之種種套組與裝置。典型地，套組將包含足夠量與/或數目的組分以允許使用者進行個體之多種治療與/或進行多種實驗。
在一個實施方式中，本發明提供用於抑制體外或體內的腫瘤細胞生長之套組，其包含至少二種不同的治療劑。在某些實施方式中，用於抑制腫瘤細胞生長之套組包含：(A)第一組分，其包含作為活性劑之化合物I、或其前藥、衍生物、或藥學上可接受的鹽；和(B)第二組分，其包含作為活性劑之化合物II、或其前藥、衍生物、或藥學上可接受的鹽。
套組可另外包含包裝與指示說明書與/或輸送劑(delivery agent)以形成調合物。輸送劑(delivery agent)可包含鹽溶液、緩衝溶液、或本文中所揭露的任何輸送劑(delivery agent)。可改變各種輸送劑之量以實現一致性兼可再現性高濃度鹽溶液或簡單緩衝調合物。也可改變輸送劑以便在一段時間內與/或在種種狀況下增加組合治療的組分之穩定性。
本揭露提供可合併組合治療的組分之裝置。這些裝置含有可以被立即遞輸給有此需要的個體(比如人類患者)之穩定調合物。在某些實施方式中，個體患有癌症。
上述裝置之非限定性實例包括：泵、導管、針、皮膚藥貼、加壓嗅覺遞輸裝置、離子電滲裝置、多層微流道裝置。該裝置可用於根據單次、多次、或分次給藥方案遞輸組合治療的組分。該裝置可用於穿過生物組織、經由皮內、皮下、或肌內方式遞輸組合治療之組分。 IV. 定義
本文中使用之術語「化合物」旨在包括所繪出的結構式之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物、與同位素。在本申請案中，化合物與共軛體交替使用。因此，本文中使用之共軛體也旨在包括所繪出的結構式之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物、與同位素。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立構中心)。除非另外指出，否則旨在包括所有立體異構物比如鏡像異構物與非鏡像異構物。含有經不對稱取代之碳原子的本揭露之化合物可以被單離為旋光形式或外消旋形式。如何由旋光性起始原料製備旋光形式的方法在該領域中已知，比如藉由外消旋混合物離析或藉由立體選擇性合成方式。烯烴的許多種幾何異構物、C=N雙鍵等也能存在於本文所述之化合物中，並且本揭露設想到全部的這類穩定異構物。本揭露之化合物的順式與反式幾何異構物被描述並可被單離為異構物之混合物或被單離為經分離的異構形式。
本揭露之化合物也包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵置換並伴隨質子轉移所產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式與總電荷的異構質子化狀態。質子轉移互變異構物實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-亞胺酸對、烯胺-亞胺對、和質子可佔據雜環系統的二或多個位置的環狀形式，比如1H-咪唑與3H-咪唑、1H-1,2,4-***、2H-1,2,4-***與4H-1,2,4-***、1H-異吲哚與2H-異吲哚、和1H-吡唑與2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代在空間上鎖定為一種形式。
本揭露之化合物也包括存在於中間物或最終化合物中的原子之所有同位素。「同位素」是指原子序相同但由於核中的中子數不同導致質量數不同之原子。例如，氫的同位素包括氚與氘。
藉由常規方法可結合溶劑或水分子製備本揭露之化合物與鹽類以形成溶劑化物與水合物。
本文中使用之術語「個體」或「患者」是指可為了實驗、治療、診斷、與/或預防目的而被投予組合治療之任何生物。典型個體包括動物(例如哺乳動物，比如小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、牛、豬、羊、馬、犬、貓、倉鼠、駱馬、非人靈長類動物、與人類)。
本文中使用之術語「治療」或「預防」可包括預防疾病、病症或病況在可能易患該疾病、病症與/或病況但尚未被診斷為患有該疾病、病症或病況的動物中發生；抑制該疾病、病症或病況，例如阻止其進行；和緩解該疾病、病症或病況，例如導致該疾病、病症與/或病況消退。治療該疾病、病症或病況可包括改善特定疾病、病症或病況之至少一種症狀，即便沒影響潛在病理生理學，比如藉由投予鎮痛劑治療個體疼痛，即便這樣的藥劑未治療疼痛起因。
本文中使用之術語「標靶」是指靶向構建體結合的部位。標靶可為體內的或體外的。在某些實施方式中，標靶可為在白血病或腫瘤(例如腦腫瘤、肺(小細胞與非小細胞)腫瘤、卵巢腫瘤、***腫瘤、***腫瘤與結腸腫瘤和其他癌與肉瘤)中發現的癌細胞。在再其他實施方式中，標靶可能指靶向部分或配體結合的分子結構，比如不完全抗原、抗原決定位、受體、dsDNA片段、醣類或酶。標靶可為組織型，例如神經元組織、腸組織、胰組織、肝組織、腎組織、***組織、卵巢組織、肺組織、骨髓組織、或***組織。
可作為組合治療用的標靶之「標靶細胞」通常是動物細胞，例如哺乳動物細胞。本方法可用於修飾體外(亦即在細胞培養物中)或體內活細胞的細胞功能，其中該細胞形成動物組織之一部分或存在於動物組織中。因此，標靶細胞可包括例如血液、淋巴組織、內襯消化道的細胞(比如口黏膜與咽黏膜)、形成小腸絨毛之細胞、內襯大腸的細胞、內襯動物呼吸系統(鼻道/肺)之細胞(可藉由吸入本發明而接觸到的)、真皮細胞/表皮細胞、***細胞與直腸細胞、內臟器官細胞(包括胎盤細胞與所謂血/腦障壁細胞等)。一般來說，標靶細胞表現至少一型SSTR。在某些實施方式中，標靶細胞可為表現SSTR且被本文所述之共軛體靶向的細胞，並且接近被共軛體的活性劑釋放影響之細胞。例如，接近腫瘤的表現SSTR之血管可為標靶，同時在該部位被釋放的活性劑會影響腫瘤。
術語「治療效果」是本領域公認的且是指在動物(特別是哺乳動物，更特別是人)中由藥理活性物質導致之局部或全身性效果。因此該術語意指擬用於診斷、治癒、減輕、治療或預防在動物(例如人)中在所欲之生理發展或心智發展與狀況加強下之疾病、病症或病況的任何物質。
術語「調控」是本領域公認的且是指反應之向上調節(亦即活化或刺激)、向下調節(亦即抑制(inhibition)或抑制(suppression))、或兩者結合或分開。調控一般是和可為被治療實體之內部或外部的基準或參考比較。
本文中交替使用之術語「足夠的」與「有效的」是指達到一或多種所欲之結果所需要的量(例如質量、體積、劑量、濃度、與/或時間週期)。「治療有效量」至少是影響至少一種症狀或特定病況或病症之可測改善或預防，實現預期壽命的可測增強，或普遍改善患者生活品質所需要之最小濃度。因此，治療有效量取決於特異性生物活性分子與待治療的特定病況或病症。許多種活性劑(比如抗體)之治療有效量在該領域中已知。本文所述的化合物與組成物之治療有效量(例如用於治療特定病症)可藉由在該領域技術人員(比如醫師)之工藝範圍內的技術來測定。
本文中交替使用之術語「生物活性劑」與「活性劑」包括但不限於在體內局部性或全身性作用的生理活性物質或藥理活性物質。生物活性劑是用於治療(例如治療劑)、預防(例如預防劑)、診斷(例如診斷劑)、治癒或減輕疾病或病的物質，影響身體構造或機能的物質、或前藥，其在被置於預定生理環境中之後變成生物活性的或更有效。
術語「前藥」是指藥劑，包括小有機分子、肽、核酸或蛋白質，其在體外與/或在體內被轉化成生物活性形式。在某些情況下，前藥可以有用，由於其可以比母化合物(活性化合物)更易於投予。例如，前藥可為口服生體可用的，但母化合物不是。在藥學組成物中，和原型藥比較，前藥也可具有改善之溶解性。前藥也可能毒性比原型藥(parent drug)更少。前藥可藉由各種機制(包括酶作用與代謝性水解)被轉化成原型藥。Harper, N.J.(1962)Drug Latentiation in Jucker, ed.Progress in Drug Research , 4：221-294；Morozowich et al.(1977) Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design in E. B. Roche ed.Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs , APhA； Acad. Pharm. Sci.；E. B. Roche, ed.(1977)Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application , APhA；H. Bundgaard, ed.(1985)Design of Prodrugs , Elsevier；Wang et al.(1999)Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug, Curr. Pharm. Design. 5(4)：265-287；Pauletti et al.(1997)Improvement in peptide bioavailability：Peptidomimetics and Prodrug Strategies, Adv. Drug. Delivery Rev. 27：235-256；Mizen et al. (1998). The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of β-Lactam antibiotics, Pharm. Biotech. 11：345-365；Gaignault et al.(1996)Designing Prodrugs and Bioprecursors I. Carrier Prodrugs, Pract. Med. Chem. 671-696；M. Asgharnejad (2000). Improving Oral Drug Transport Via Prodrugs, in G. L. Amidon, P. I. Lee and E. M. Topp, Eds.,Transport Processes in Pharmaceutical Systems , Marcell Dekker, p. 185-218；Balant et al.(1990)Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration,Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet ., 15(2)：143-53；Balimane and Sinko(1999). Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogues,Adv. Drug Delivery Rev ., 39(1-3)：183-209；Browne(1997). Fosphenytoin(Cerebyx),Clin. Neuropharmacol . 20(1)：1-12；Bundgaard(1979). Bioreversible derivatization of drugs--principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs,Arch. Pharm. Chemi . 86(1)：1-39；H. Bundgaard, ed.(1985)Design of Prodrugs, New York：Elsevier；Fleisher et al.(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs,Adv. Drug Delivery Rev. 19(2)：115-130；Fleisher et al.(1985)Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting,Methods Enzymol . 112：360-81；Farquhar D, et al. (1983)Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups,J. Pharm. Sci ., 72(3)：324-325；Han, H.K. et al. (2000)Targeted prodrug design to optimize drug delivery,AAPS PharmSci ., 2(1)：E6；Sadzuka Y.(2000)Effective prodrug liposome and conversion to active metabolite,Curr. Drug Metab. , 1(1)：31-48；D.M. Lambert(2000)Rationale and applications of lipids as prodrug carriers,Eur. J. Pharm. Sci. , 11 Suppl. 2：S15-27；Wang, W. et al.(1999)Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drugs.Curr. Pharm. Des., 5(4)：265-87。
本文中使用之術語「生物相容性的」是指一般對接受者無毒並且未對接受者導致任何顯著副作用的材料(以及其任何代謝產物或降解產物)。一般而言，生物相容性材料是當對患者投予時不引出顯著發炎反應或免疫反應的材料。
本文中使用之術語「生物可降解性的」一般是指在生理狀況下會降解或腐蝕成能夠被個體代謝、消除、或***之更小的單位或化學物種之材料。降解時間是組成物與型態的函數。降解時間可為從數小時至數週。
本文中使用之術語「藥學上可接受的」是指化合物、材料、組成物、與/或劑型，其在深思熟慮之醫療判斷範圍內適用於接觸人類和動物之組織，而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應、或其他問題或併發症，和合理收益/風險比相稱，以上係根據政府專門機構比如美國食品藥物管理局的準則。本文中使用之術語「藥學上可接受的載劑」是指在體內促進組成物遞輸之藥學調合物的所有組分。藥學上可接受之載劑包括但不限於：稀釋劑、防腐劑、黏合劑、潤滑劑、崩散劑、膨脹劑、填料、安定劑、與其組合。
本文中使用之術語「分子量」一般是指材料的質量或平均質量。若是聚合物或寡聚物，則分子量可以指塊體聚合物的相對平均鏈長或相對鏈分子量。實際上，可以各種方式(包括凝膠滲透層析法(GPC)或毛細管黏度測定法)估計或特性化聚合物與寡聚物之分子量。GPC分子量被報告為重量平均分子量(Mw)，而不是數目平均分子量(Mn)。毛細管黏度測定法提供按使用一套特定之濃度、溫度、與溶劑條件從稀聚合物溶液所測定之固有黏度形式估計分子量。
本文中使用之術語「小分子」一般是指分子量少於2000 g/mol、少於1500 g/mol、少於1000 g/mol、少於800 g/mol、或少於500 g/mol的有機分子。小分子是非聚合物與/或非寡聚物。
術語「多肽」、「肽」與「蛋白質」一般是指胺基酸殘基之聚合物。如本文所用，該術語也適用於胺基酸聚合物，其中一或多種胺基酸是對應的天然胺基酸之化學類似物或經修飾衍生物，或是非天然胺基酸。本文中普遍使用之術語「蛋白質」是指藉由肽鍵彼此鍵聯以形成多肽的胺基酸聚合物，其中鏈長足夠產生三級結構與/或四級結構。術語「蛋白質」按照定義來說不包括小分子肽，該小分子肽缺少被認為是蛋白質必需的必要高級結構。
術語「核酸」、「多核苷酸」、與「寡核苷酸」被交替地用來指去氧核糖核苷酸或核醣核苷酸聚合物，其係線性構形或環狀構形，和單股形式或雙股形式。這些術語不被解釋為限制了聚合物長度。這些術語可包含已知天然核苷酸之類似物，和在鹼部分、糖部分與/或磷酸部分(例如硫代磷酸骨架)經修飾的核苷酸之類似物。通常與除非另外具體說明，特定核苷酸之類似物具有相同的鹼基配對特異性；亦即A之類似物會和T鹼基配對。術語「核酸」是指一連串至少二個鹼-糖-磷酸單體單元的術語。核苷酸是核酸聚合物之單體單元。該術語包括傳訊RNA、反義、質粒DNA、質粒DNA的部分或由病毒衍生之遺傳物質形式的去氧核糖核酸(DNA)與核糖核酸(RNA)。反義核酸是干擾DNA序列與/或RNA序列表現的多核苷酸。術語核酸是指一連串至少二個鹼-糖-磷酸組合物。天然核酸具有磷酸骨架。人造核酸可能含有其他類型骨架，但含有與天然核酸相同的鹼基。該術語也包括PNA(肽核酸)、硫代磷酸、與天然核酸之磷酸骨架的其他變體。
本文中使用之術語「連接基」是指可含有雜原子(例如氮、氧、硫等)的碳鏈並且其可具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50個原子長度。連接基可經各種取代基取代，該取代基包括但不限於：氫原子、烷基、烯基、炔基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、三烷基胺基、烴基、烷氧基、鹵素、芳基、雜環、芳族雜環、氰基、醯胺、胺甲醯基、羧酸、酯、硫醚、烷基硫醚、硫醇、與脲基。該領域之習知技藝者將認識到這些基團各者可進而被取代。連接基實例包括但不限於：pH敏感性連接基、蛋白酶可裂解性肽連接基、核酸酶敏感性核酸連接基、脂酶敏感性脂質連接基、醣苷酶敏感性醣連接基、缺氧敏感性連接基、光可裂解性連接基、不耐熱性連接基、酶可裂解性連接基(例如酯酶可裂解性連接基)、超音波敏感性連接基、與X射線可裂解性連接基。
術語「藥學上可接受之鹽」是指可能存在於本組成物中所用的化合物中之酸基或鹼基的鹽類。本組成物所包括之鹼性化合物能夠與各種無機酸類與有機酸類形成種種鹽類。可用於製備這類鹼性化合物的藥學上可接受之酸加成鹽類的酸類是形成無毒性酸加成鹽類(亦即含有藥理學上可接受之陰離子的鹽類)之酸類，該鹽類包括但不限於：硫酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖二酸鹽(glucaronate)、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽與雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))類。本組成物所包括之包括胺基部分的化合物還可與除了上述酸類之外的各種胺基酸類形成藥學上可接受之鹽類。本組成物所包括的酸性化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子類形成鹼式鹽類。這類鹽類實例包括鹼金屬鹽類或鹼土金屬鹽類、特別是鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀、與鐵鹽類。
若獲得酸加成鹽形式的本文所述之化合物，可以將酸式鹽溶液鹼化來獲得游離鹼。相反地，若產物是游離鹼，可根據慣用由鹼性化合物製備酸加成鹽的步驟，將該游離鹼溶於合適有機溶劑中並用酸處理溶液來產生加成鹽，特別是藥學上可接受之加成鹽。該領域之習知技藝者將認識到可用於製備無毒性藥學上可接受之加成鹽的各種合成方法。
藥學上可接受之鹽可以由選自下列的酸衍生：1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-側氧戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基水楊酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸(十碳酸)、己酸(六碳酸)、辛酸(八碳酸)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄糖甲酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、異丁酸、乳酸、乳糖醛酸、十二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、泛酸、磷酸、丙酸、焦麩胺酸、水楊酸、癸二酸、硬酯酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、與十一烯酸。
術語「生體可用的」是本領域公認的且是指本發明允許的一種形式，或投予量的一部分，被所投予的個體或患者吸收，併入，或生理可用。
應理解以下實施例旨在說明而非限制本發明。在閱讀本揭露之後，在不脫離本發明的精神和範圍前提下，該領域之習知技藝者將顯而易知前面的說明與實例之各種其他實例與修改，並且我們希望後附的申請專利範圍涵括一切這樣的實例或修改。以引用方式將本文引用之一切公開與專利的全部內容併入本案作為參考。 [實施例] 實施例1：共軛體1與共軛體2之合成與HPLC分析
在某些實施方式中，組分I是包含附接至靶向部分之活性劑或其前藥的共軛體，其中該靶向部分結合至生長抑制素受體(SSTR)，比如SSTR2。SSTR靶向共軛體的合成與HPLC分析可以用2015年6月30日申請之PCT申請案號PCT/US15/38569(WO2016/004048)的實施例A，1-7，與14中所揭露之方法來進行，以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。特別地，可以根據PCT/US15/38569的實施例14來製備共軛體1或其藥學上可接受之鹽。
在某些實施方式中，組分II是包含附接至靶向部分之活性劑或其前藥的共軛體，其中該靶向部分結合至熱休克蛋白，比如HSP90。HSP90靶向共軛體的合成與HPLC分析可以用2013年4月16日申請之PCT申請案號PCT/US13/36783(WO2013/158644)的實施例1，6，8，1-29中所揭露之方法來進行，以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。特別地，可以根據PCT/US13/36783的實施例6來製備共軛體2或其藥學上可接受之鹽。 實施例2：共軛體1結合共軛體2之抗腫瘤效力
本研究之目的是評估在裸鼠(CrTac：NCr-Foxn1nu)中的SSTR2表現NCI-H69人SCLC異種移植模型中之共軛體1結合共軛體2的抗腫瘤效力。
在本實驗中，每週一次共進行四週經由靜脈(iv)投予化合物，各組是由十隻動物組成且治療組包括：在0.7 mg/kg或2.0 mg/kg的共軛體1，在25 mg/kg的共軛體2，和以兩種不同順序給予之在25 mg/kg的共軛體2與在0.7 mg/kg的共軛體1組合：(a)在共軛體2之前24 h給予共軛體1(組合1(combo 1))；與(b)在共軛體1之前24 h給予共軛體2(組合2(combo 2))。評定動物的體重(BW)變化並監測其健康。根據每週2次(2x weekly)計畫表測量腫瘤體積與BW。在第25日測定百分比腫瘤生長抑制(TGI)。百分比TGI被定義為媒劑組之代謝腫瘤體積(MTV)與各治療組的MTV之間的差異，表示為在研究結束時媒劑組的MTV百分率。藉由使用Graphpad軟體之單因子變異數分析(one-way ANOVA)測定統計顯著性。
全部組沒有經歷平均組BW減少。在第25日，與單獨媒劑比較，0.7 mg/kg共軛體1顯示沒有統計顯著的-7% TGI(P＞0.999)。然而，與媒劑比較，2 mg/kg共軛體1是統計顯著之99% TGI(P＜0.0001)。與單獨媒劑比較，25 mg/kg共軛體2顯示統計顯著之57% TGI效力(P=0.0006)。與媒劑對照組比較，兩組合組分別顯示統計顯著之組合1的95% TGI與組合2之93% TGI效力(P＜0.0001)。此外，兩組合組均優於0.7 mg/kg共軛體1治療組(P＜0.0001)與25 mg/kg共軛體2治療組(P＜0.05)。數據被總結於圖1。總之，這些數據表明，當給予和組合治療相同的劑量時，比起單獨各藥劑之單一藥物治療，結合共軛體1與共軛體2的效力可以更大。 實施例3：在用共軛體1治療後的免疫細胞群體之評估
評估在Pan02小鼠模型(胰腺癌具正常免疫力之小鼠模型)中的免疫細胞變化。在本研究中，藉由廣泛剖析小鼠中免疫細胞變化來廣泛探究免疫細胞變化。例如，將免疫細胞群體計數。
在用共軛體1治療後進行活體組織切片。由兩位受過訓練之組織病理學家獨立地評定分散於癌細胞間的基質中之腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)。
分析T細胞上的免疫檢查點受體與其在腫瘤相關巨噬細胞(TAM)上的同源配體之表現。例如，分析在共軛體1治療後在CD4+與CD8+ T細胞上的CTLA-4、PD-1表現。
也測量被治療小鼠中的化學激素與細胞激素。 實施例4：共軛體1結合檢查點抑制劑之抗腫瘤效力
本體內研究之目的是評估在胰腺癌之Pan02小鼠模型中之共軛體1結合檢查點抑制劑的抗腫瘤效力。
將小鼠分成下列組：1. 用媒劑治療；2. 用共軛體1治療；3. 用PD-1阻斷抗體治療；4. 用PD-L1抗體治療；5. 用共軛體1與PD-1阻斷抗體治療；和6. 用共軛體1與PD-L1阻斷抗體治療。監測小鼠的體重(BW)與健康。測量腫瘤體積和測定腫瘤生長抑制。 實施例5：共軛體1結合HDAC抑制劑之抗腫瘤效力
用小細胞肺癌(SCLC)模型比如NCI-H69研究共軛體1結合HDAC抑制劑、伏立諾他(vorinostat)的抗腫瘤效力。
將小鼠分成下列組：1. 用媒劑治療；2. 用共軛體1(0.7 mg/kg)治療；3. 用伏立諾他(vorinostat)(50 mg/kg)治療；和4. 用共軛體1與伏立諾他(vorinostat)組合治療。在第4組中，用每週1次共進行2週(總共2劑)經由IV的共軛體1和每週5日共進行2週(總共10劑)經由IP的伏立諾他(vorinostat)治療小鼠。
監測小鼠的體重(BW)與健康。測量腫瘤體積和測定腫瘤生長抑制。如圖2所示，共軛體1治療產生60%之腫瘤生長抑制(P＜0.0001)。伏立諾他(Vorinostat)治療產生42%的腫瘤生長抑制(P=0.003)。組合治療產生90%之腫瘤抑制。在NCI-H69異種移植模型中看到用共軛體1與伏立諾他(Vorinostat)組合的腫瘤生長抑制統計顯著(P=0.033)增加。在組合治療下10個腫瘤中有5個顯示消退(＜100 mm3 )。
進行類似研究以測量在嗜鉻細胞瘤模型比如PC12中，共軛體1結合HDAC抑制劑的抗腫瘤效力。 實施例6：腫瘤組織中的SSTR2表現
共軛體1之靶向肽選擇性結合至SSTR2，引發受體的內化，導致DM1聚積，藉由阻斷微管網絡導致細胞凋亡與有絲***驟變來提供抗腫瘤活性。在臨床前期研究中，單一藥劑共軛體1治療導致過度表現SSTR2之異種移植模型中完全且持續的腫瘤消退。
進行本研究以評估是來自HDAC還是來自其他表觀遺傳調節劑之表觀遺傳調控會增加SSTR2表現；和是否DM1藥物與表觀遺傳調節劑的增效作用可能使可用共軛體1治療之腫瘤擴大。
經由IP用伏立諾他(Vorinostat)治療帶有NCI-H69腫瘤(小細胞肺癌)的小鼠10日(q.d.x5)。採集腫瘤並利用IHC方式進行SSTR2表現。
如圖3所示，由於伏立諾他(Vorinostat)治療而觀測到增加之SSTR2表現。在第6日，IRS評分從媒劑組的6加倍至治療組的12。將在四個等級中的染色強度和在五個等級中的陽性細胞百分率相乘來測定免疫反應評分(IRS)。
總之，和媒劑對照組所顯示之異源表現型式相比，腫瘤顯示更均勻的表現型式。然而，在正常脾組織中沒觀測到表現增加。
在另一個研究中，評估是否增加的SSTR2表現會導致共軛體1更好地遞輸至小細胞肺癌細胞(NCI-H69)。比較有伏立諾他(Vorinostat)預先治療之共軛體1效價與沒有伏立諾他(Vorinostat)預先治療的共軛體1效價。如圖4所示，在體外在伏立諾他(Vorinostat)預先治療下觀測到共軛體1效價增加。單獨伏立諾他(Vorinostat)對NCI-H69細胞增生沒有效果(誤差線代表STD值)。
在體內，用伏立諾他(Vorinostat)預先治療帶有NCI-H69腫瘤的小鼠，然後投予共軛體1。分析腫瘤的共軛體1濃度。如圖5所示，由於伏立諾他(Vorinostat)預先治療而觀測到共軛體1濃度統計顯著(P=0.03)增加(誤差線代表SEM值)。 實施例7：共軛體1結合伏立諾他(Vorinostat)之抗腫瘤效力
在一個用NCI-H727模型的研究中，在對單獨一種藥劑沒有敏感性的腫瘤模型中測試共軛體1與伏立諾他(Vorinostat)組合。
NCI-H727(肺類癌)細胞表現極低量SSTR2，總體免疫反應評分(IRS)為1。在本模型中由於受限制之SSTR2表現，作為單一藥劑的共軛體1顯示沒有活性。然而，當在同一日開始共軛體1結合伏立諾他(Vorinostat)的治療時(每週1次(1x week)共進行5週(總共5劑)經由靜脈注射(IV)的共軛體1和每週5日共進行5週(總共25劑)經由腹腔內注射(IP)的伏立諾他(Vorinostat))，達到如圖6所示之腫瘤生長抑制(誤差線代表SEM值)。
在另一個用NCI-H69模型(小細胞肺癌)之研究中，對帶有腫瘤的小鼠給予低劑量共軛體1，並且追蹤腫瘤消退。共軛體1之1/3 MTD是0.7 mpk。共軛體1的1/6 MTD是0.35 mpk。
用在同一日開始的伏立諾他(Vorinostat)與共軛體1組合治療帶有NCI-H69腫瘤之小鼠，或用伏立諾他(Vorinostat)預先IP治療4日再投予低劑量共軛體1治療該小鼠。小鼠總共接受了10劑伏立諾他(Vorinostat)(q.d x5)和2劑共軛體1(q.w.x2)。
如圖7A與圖7B所示，用伏立諾他(Vorinostat)預先治療使在0.7 mpk(1/3 MTD)共軛體1+伏立諾他(Vorinostat)組中觀測到的消退數目從10隻小鼠中有5隻增加至10隻小鼠中有10隻。此外，在0.35 mpk(1/6 MTD)共軛體1觀測到大於80%之腫瘤生長抑制(誤差線代表SEM值)。在這些研究期間沒觀測到顯著體重減輕。因此，由於伏立諾他(Vorinostat)預先治療導致增加的SSTR2表現，即使在低劑量共軛體1下，用伏立諾他(Vorinostat)預先治療仍導致比單獨組合治療更好的效力。
這些數據都證實共軛體1與表觀遺傳調節劑(比如HDAC抑制劑)組合提供比單獨一種藥劑活性更大的效力，並且支持這樣之組合的進一步評估。
本發明之範圍並不旨在限於以上發明說明，而是如隨附申請專利範圍中所述。
在申請專利範圍中，除非相反地指示或另外從上下文顯而易見，否則冠詞比如「a」、「an」、與「the」可以意指一或大於一。若群組成員中的一者、多於一者、或全部存在於，用於，或另外有關於給定之產品或方法，則認為符合包括了在群組中的一或多個成員之間的「或」之申請專利範圍或發明說明，除非相反地指示或另外從上下文顯而易見。本發明包括實施方式，其中群組中的一個成員存在於，用於，或另外有關於給定之產品或方法。本發明包括實施方式，其中多於一個或全部群組成員存在於，用於，或另外有關於給定的產品或方法。
還要注意的是，術語「包含」旨在是開放式的並且允許但不要求納入額外的要素或步驟。當本文中使用術語「包含」時，也涵蓋並揭露術語「由……組成」。
在給出範圍的情況下，也包括端點在內。此外，應當理解，除非另外指示或另外從上下文和該領域之習知技藝者的理解顯而易見，否則以範圍表示之數值能假定在本發明的不同實施方式中之陳述範圍內的任何特定值或子範圍，到該範圍下限單位的十分之一，除非上下文另外清楚地規定。
此外，應當理解，可從申請專利範圍中的任何一或多項中明確地排除屬於先前技術之本發明的任何特定實施方式。由於這樣的實施方式被視為是該領域之具有普通技藝者已知的，所以即使本文未明確地表明排除在外，仍可將它們排除。可以從申請專利範圍中的任何一或多項中排除本發明之組成物的任何特定實施方式，無論任何理由，不論是否與先前技術的存在有關。
所有引用之來源，例如本文引用的參考文獻、出版物、資料庫、資料庫建立皆以引用方式併入本申請案作為參考，即便沒有在引文中明確地陳述。假如引用之來源與本申請案之陳述發生抵觸，則以本申請案中的陳述為準。
章節與表頭無意加以限制。
圖1顯示媒劑、在0.7 mg/kg的共軛體1(Conj. 1)、在2 mg/kg之共軛體1(Conj. 1)、在25 mg/kg的共軛體2(Conj. 2)、組合1(Combo 1)(在0.7 mg/kg之共軛體1 + 在25 mg/kg的共軛體2)、與組合2(Combo 2)(在25 mg/kg之共軛體2 + 在0.7 mg/kg的共軛體1)之NCI-H69異種移植效力。誤差線表示平均值的標準誤差。
圖2顯示媒劑、在0.7 mg/kg的共軛體1(Conj. 1)、在50 mg/kg之伏立諾他(vorinostat)、和使用共軛體1與伏立諾他(vorinostat)的組合治療之NCI-H69異種移植效力。
圖3顯示在伏立諾他(vorinostat)治療後在腫瘤組織與正常組織(脾)中的SSTR2表現。
圖4顯示在體外在NCI-H69細胞中用伏立諾他(Vorinostat)預先治療與沒用伏立諾他(Vorinostat)預先治療的共軛體1效價。
圖5顯示在帶有NCI-H69腫瘤的小鼠中用伏立諾他(Vorinostat)預先治療與沒用伏立諾他(Vorinostat)預先治療之共軛體1腫瘤攝取。
圖6顯示在用共軛體1與伏立諾他(Vorinostat)組合治療後，在NCI-H727異種移植模型中的腫瘤體積。
圖7A(沒用伏立諾他(Vorinostat)預先治療)與圖7B(用伏立諾他(Vorinostat)預先治療)顯示在各種治療處方後，在NCI-H69模型中的腫瘤體積。

Claims (44)

  1. 一種用於治療個體的癌之藥學組合，其包含： (A)第一組分，其包含組分I、或其前藥、衍生物、或藥學上可接受的鹽；和(B)第二組分，其包含組分II、或其前藥、衍生物、或藥學上可接受的鹽，其中 組分I是包含附接至靶向部分(targeting moiety)之活性劑或其前藥的共軛體，其中該活性劑包含微管蛋白抑制劑或其前藥；和 組分II不同於組分I。
  2. 如請求項1之組合，其中組分I的該靶向部分結合至生長抑制素受體(SSTR)。
  3. 如請求項2之組合，其中該靶向部分係選自由下列所組成的群組：生長抑制素、體抑素胜肽(octreotide)、司格列肽(seglitide)、伐普肽(vapreotide)、Tyr3 -奥曲肽(Tyr3 -octreotate)(TATE)、環(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)，其中AA是α-N-Me離胺酸或N-Me麩胺酸、派司瑞肽(pasireotide)、蘭瑞肽(lanreotide)、或其類似物或衍生物。
  4. 如請求項2之組合，其中組分I的該靶向部分是TATE。
  5. 如請求項1之組合，其中組分I的該活性劑是DM1。
  6. 如請求項1之組合，其中組分I包含作為該靶向部分的TATE和作為該活性劑的DM1。
  7. 如請求項1之組合，其中組分I是具有如下結構式的共軛體1：
    Figure 03_image011
    (共軛體1)           。
  8. 如請求項7之組合，其中共軛體1係以pH在約4.0與約5.0之間的藥學組成物投予。
  9. 如請求項8之組合，其中該藥學組成物包含乙酸鹽緩衝劑。
  10. 如請求項8之組合，其中共軛體1的濃度是在約2.0與約5.0 mg/mL之間。
  11. 如請求項8之組合，其中該藥學組成物另外包含甘露醇。
  12. 如請求項11之組合，其中該甘露醇的濃度是在約25與約75 mg/mL之間。
  13. 如請求項8之組合，其中該藥學組成物另外包含聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(polyoxyl 15 hydroxystearate)。
  14. 如請求項13之組合，其中該聚乙二醇15羥基硬脂酸酯的濃度是在約10與約50 mg/mL之間。
  15. 如請求項8之組合，其中經由靜脈內(IV)灌注投予該藥學組成物。
  16. 如請求項1之組合，其中組分II是檢查點抑制劑。
  17. 如請求項16之組合，其中組分II包含CTLA-4拮抗劑。
  18. 如請求項16之組合，其中組分II阻斷PD-1與PD-L1/2檢查點途徑。
  19. 如請求項18之組合，其中組分II包含PD-1拮抗劑。
  20. 如請求項18之組合，其中組分II包含PD-L1拮抗劑。
  21. 如請求項1之組合，其中組分II是HDAC抑制劑。
  22. 如請求項21之組合，其中該HDAC抑制劑是伏立諾他(vorinostat)。
  23. 如請求項1之組合，其中組分II是體抑素胜肽(octreotide)或其衍生物/類似物。
  24. 如請求項1之組合，其中組分II包含放射活性劑。
  25. 如請求項1之組合，其中該個體另外接受放射治療。
  26. 如請求項1之組合，其中組分II是包含附接至靶向部分的活性劑或其前藥之共軛體，其中該靶向部分結合至熱休克蛋白90(HSP90)。
  27. 如請求項26之組合，其中組分II的該靶向部分係選自由下列所組成的群組：甘特司匹(ganetespib)、膠達納黴素(geldanamycin)、IPI-493、麥克黴素類(macbecins)、雷公藤紅素類(tripterins)、坦螺旋黴素類(tanespimycins)、17-AAG、或其互變異構物、類似物、或衍生物。
  28. 如請求項26之組合，其中組分II的該靶向部分是甘特司匹(ganetespib)。
  29. 如請求項26之組合，其中組分II的該活性劑係選自由下列所組成的群組：SN-38、伊立替康(irinotecan)、來那度胺(lenalidomide)、伏立諾他(vorinostat)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)(5-FU)、阿比特隆(abiraterone)、苯達莫司汀(bendamustine)、克唑替尼(crizotinib)、多柔比星(doxorubicin)、培美曲塞(pemetrexed)、氟維司群(fulvestrant)、拓撲替康(topotecan)、血管阻斷劑(VDA)、或其片段、衍生物、或類似物。
  30. 如請求項26之組合，其中組分II是具有如下結構式的共軛體2或其互變異構物：
    Figure 03_image013
    (共軛體2)        。
  31. 如請求項30之組合，其中共軛體2係以pH高於8.0的藥學組成物投予。
  32. 如請求項31之組合，其中共軛體2是呈其羧酸鹽形式。
  33. 如請求項31之組合，其中該藥學組成物另外包含氯化鈉。
  34. 如請求項19之組合，其中經由靜脈內(IV)灌注投予該藥學組成物。
  35. 如請求項1之組合，其中組分I是共軛體1，和組分II是共軛體2。
  36. 如請求項1之組合，其中組分I是共軛體1，和組分II是伏立諾他(vorinostat)。
  37. 如請求項36之組合，其中在共軛體1之前投予伏立諾他(vorinostat)。
  38. 如請求項1之組合，其中在組分II之前投予組分I。
  39. 如請求項1之組合，其中在組分I之前投予組分II。
  40. 如請求項1之組合，其中組分I的投予與組分II的投予是同時的。
  41. 如請求項1之組合，其中該癌係選自由下列所組成的群組：肺癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胰腺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、***癌、子宮頸癌、腎癌、白血病、中樞神經系統癌、骨髓瘤、與黑色素瘤。
  42. 如請求項1之組合，其中該癌是神經內分泌癌。
  43. 如請求項1之組合，其中該癌是SSTR陽性。
  44. 如請求項1之組合，其中該癌的SSTR表現低。
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