JP2021524494A - Ep4受容体アンタゴニストとしての(r)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロジリン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸 - Google Patents
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Abstract
Description
a)(tert−ブトキシカルボニル)−D−プロリン(N−Boc−D−プロリン)を4−(1−アミノシクロプロピル)安息香酸メチルと、カップリング剤の存在下で反応させることによりアミド(中間体P1)を生成する工程
d)化合物1を得るために、強い塩基の存在下で誘導されたメチルエステル(中間体P3)を加水分解する工程
a)中間体P4を得るために溶媒としてアルコールを用いる強塩基の存在下で4−トリフルオロメチルベンジルブロミドでD−プロリンをアルキル化する工程
c)化合物1を得るために強塩基の存在下で中間体P3を加水分解する工程。
a)カップリング剤の存在下で(tert−ブトキシカルボニル)−D−プロリン(N−Boc−D−プロリン)をメチル4−(1−アミノシクロプロピル)と反応させることによってアミド(中間体P1)を生成する工程
d)化合物1を得るために強塩基の存在下で誘導されたメチルエステル(中間体P3)を加水分解する工程。
a)中間体P4を得るために溶媒としてアルコールを用いて強塩基の存在下でD−プロリンを4−トリフルオロメチルベンジルブロミドでアルキル化する工程
c)化合物1を得るために強塩基の存在下で中間体P3を加水分解する工程。
NH4Cl:塩化アンモニウム;NaHCO3:重炭酸ナトリウム;Cs2CO3炭酸セシウム;NaOH:水酸化ナトリウム;KOH:水酸化カリウム;TEA:トリエチルアミン;NH3:アンモニア;HCl:塩酸;EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;Na2SO4:硫酸ナトリウム;DCM:ジクロロメタン;EtOH:エタノール;MeOH:メタノール;IsOH:2−プロパノール;THF:テトラヒドロフラン;t.a.:室温。
本発明の第1の方法による化合物1の調製
調製1:Tert−ブチル(R)−2−((1−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロピル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(中間体P1)の調製
N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(25.6g、167mmol)およびEDC(40.1g、209mmol)を、(tert−ブトキシカルボニル)−D−プロリン(30g、139mmol)のDCM(550ml)溶液に加え、混合物を、室温で1時間撹拌した。この時間の後、4−(1−アミノシクロプロピル)安息香酸メチル塩酸塩(33.0g、145mmol)およびTEA(26.2ml、188mmol)を加えた。反応を24時間撹拌した。反応が完了したら水(350mL)を加え、2相を約10分間撹拌した。有機相を水相から分離し、NaHCO3の飽和溶液(300ml)、NH4Clの1つ(300ml)で順次洗浄し、最後に水300mLで洗浄した。
MS:(ES/+)m/z:389[MH−]
tert−ブチル(R)−2−(((1−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロピル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(49.5g、122mmol)をDCM(400mL)に溶解し、2,2,2−トリフルオロ酢酸(80mL、1038mmol)を添加する前に混合物を0℃に冷却した。反応は、室温に達するまで放置した後、3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗残留物をSPE−SCXカートリッジ(150g)に負荷させ、最初にMeOHのみで、その後MeOH中のNH3 1Mで溶出させた。アンモニアを含む画分を蒸発させて、所望の残留固体(30.9g:収率88%)を得た(中間体P2)。
MS:(ES/+)m/z:289
メチル(R)−4−(1−(ピロリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(29.6g、103mmol)を、THF(500ml)に溶解した。Cs2CO3(57.2g、176mmol)および4−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(16.82ml、109mmol)を順次加え、混合物を室温で24時間撹拌した。THFを蒸発させ、残留物をDCM(250ml)と水(250ml)との間で分配し、得られた混合物を約10分間激しく撹拌した。有機相を水相から分離し、4.5%NaCl(250ml)溶液で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、白色固体(46.5g)を得、これにDCM(100mL)を添加し、完全に溶解するまで約40℃に加熱した。この時点で、溶液を室温に達するまで放置した後、n−ヘプタン(500mL)を添加して、白色沈殿を得、それを次いで濾過し、50℃で24時間乾燥して、所望の化合物(50g;収率:89%)を得た。(中間体P3)
MS:(ES/+)m/z:447
メチル(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)−ベンゾエート(40.95g、92mmol)(中間体P3)をTHF(450ml)および水(250ml)の混合物に溶解した後、NaOH(4.40g、110mmol)を加えた。白色を帯びた懸濁液を、室温で24時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をRediSep Gold C−18Aqカラムに負荷したところ、まず水(2カラム体積)のみで、最後にMeOH(3カラム体積)で溶出した。MeOHを含有する画分を濃縮し、得られた残留物固体を真空下、60℃で乾燥させて、35.5gの化合物1ナトリウム塩(84%収率)を得た。
C23H22F3N2NaO3
MS:(ES/+)m/z:433[MH−]
本発明の第2の方法による化合物1の調製
調製1:(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−D−プロリン(中間体P4)の調製
2−プロパノール500mlに溶解した水酸化カリウム73g(1.3モル)の溶液に、D−プロリン50g(0.43モル)を加え、続いて2−プロパノール300mlに溶解した4−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド74ml(0.477モル)を分割して加え、50℃で12時間撹拌しながら溶液を反応させた。溶液を、その後0℃に冷却し、32%HCl水溶液でpHを約4±1に調整した。形成された沈殿した固体を濾過し、少量の2−プロパノールで洗浄し、アセトンに溶解し、熱間濾過し、メチル−terブチルエーテルを加えることによって再沈殿させて、濾過および乾燥後、所望の化合物(99g;収率83%)を得た。(中間体P4)
MS:(ES/+)m/z:274
4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−D−プロリン26g(95.4mmol)およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(17.6g、114mmol)をDCM600mlに溶解した溶液に、TEA(570mmol)80mlおよびEDCI20g(105mmol)を窒素流下で添加した。反応混合物を約6時間撹拌下に放置した後、メチル−4−(1−アミノシクロプロピル)ベンゾエート塩酸塩24g(105mmol)を加え、室温でさらに24時間撹拌しながら常時反応させた。反応が完了したとき、水(500mL)を加え、2相を約10分間撹拌した。有機相を水相から分離し、NaHCO3の飽和溶液(400ml)で順次洗浄し、最後に水400mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、固形クリーム色を得た。この固体を1リットルのメチル−テルブチル−エーテルに懸濁し、沸騰するまで加熱し、濾過し、このようにして得られた透明な溶液を真空下で濃縮乾固して白色固体を得、それを次いで50℃で24時間乾燥して、所望の化合物(32.5g;収率:75%)を得た。(中間体P3)
MS:(ES/+)m/z:447
メチル(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)−ベンゾエート(40.95g、92mmol)(中間体P3)をTHF(450ml)および水(250ml)の混合物に溶解した後、NaOH(4.40g、110mmol)を加えた。白色を帯びた懸濁液を、室温で24時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をRediSep Gold C−18Aqカラムに負荷したところ、まず水(2カラム体積)のみで、最後にMeOH(3カラム体積)で溶出した。MeOHを含む画分を濃縮し、得られた残留物固体を真空下60℃で乾燥して、化合物1ナトリウム塩35.5g(収率84%)を得た。
C23H22F3N2NaO3
MS:(ES/+)m/z:433[MH−]
(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸(化合物1両性イオン)の調製
酢酸1.7ml(29.4mmol)を、H2O80mlに溶解した(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸のナトリウム塩6.1g(13.4mmol)の溶液に加え、この溶液をDCM80mlで2回抽出した。結合した有機相をH2Oで洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、非晶質外観の薄いクリーム色の固体(5.7g;収率96%)を得た。
C23H23F3N2O3
MS:(ES/+)m/z:433
(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸(化合物1HCl)の調製
HCl1N(30mL、30mmol)を、ブタン−2−オン300mlに溶解した(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸(化合物1「双性イオン」)7g(16.2mmol)の溶液に添加した。反応混合物を12時間撹拌し、懸濁液中に形成された白色沈殿を濾過し、真空下、60℃で乾燥して、化合物1塩酸塩5.8gを得た(収率85%)
C23H23F3N2O3*HCl.
MS:(ES/+)m/z:433
(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸のリチウム塩の調製
水酸化リチウム一水和物1.4g(33.1mmol)を、50%H2O−ジオキサンの混合物に溶解したメチル(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート8g(18mmol)の溶液に加えた。この溶液を6時間撹拌下に放置した後、ジオキサンを真空下で蒸発させた。残留物をBiotage C−18カラムに負荷させ、まず水のみで溶出し(2カラム体積)、最後にMeOHで溶出した(3カラム体積)。MeOHを含有する画分を濃縮し、得られた固体を真空下60℃で乾燥して、6.9gの化合物1リチウム塩を得た(収率88%)。
C23H22F3N2LiO3
MS:(ES/+)m/z:433
化合物2は、本発明の第1の方法に従って調製されたため、実施例1に記載された全プロセスに従って量および試薬を含むが、(tert−ブトキシカルボニル)−D−プロリンの代わりに(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリンから始める。
C23H22F3N2NaO3.
MS:(ES/+)m/z:433
実施例7
ヒトEP4受容体に対する結合の研究
実験は、Abramovitz et al(Biochemica and Biophysica Acta;1483,285−293,2000)によって記載されている手順に従って実施した。
HEK293細胞(Human Embryonic Kidney 293)により安定的に発現されるヒトEP4受容体を有する細胞膜を、以下に記載するように調製した。培地(DMEM、Glutamax Iを添加し、10%のウシ胎児血清およびブラスチシジン10μg/mlを含む)を除去した後、低張溶解緩衝液(TRIS−Cl5mM+EDTA5mM−pH7.4)10mlで細胞単層の洗浄を行った。37℃、5%CO2で上記媒体で付着性に成長した細胞を、増殖容器(150cm2フラスコ)から剥離し、機械的作用により溶解し、新鮮溶解緩衝液20mlを加えた。溶解物を30秒間撹拌し、40000×gで4℃で22分間遠心分離した。最終ペレットは、使用まで−80℃で保存した。結合実験の時点で、膜を解凍し、分析緩衝液(10mM MES−KOH pH6、10mM MgCl2および1mM CaCl2を含有)に再懸濁して、1mgのタンパク質/mlの濃度を得た。ウシ血清アルブミンを標準として使用して、膜懸濁液のタンパク質含量を測定した。
実験では、膜の10μlアリコートを、試験すべき化合物の種々の濃度の非存在下または存在下で、1nMの濃度で放射性リガンド[3H]−プロスタグランジンE2(PGE2)と共にインキュベートした。非特異性結合は、PGE21μMの存在下で決定された。インキュベーションは、最終容量0.1mlで、96の深いマイクロプレートで行い、25℃で90分間進行した。受容体に結合した遊離の放射性リガンドの分離は、Unifilter GFBガラス繊維フィルターマイクロプレートを用いて、減圧下での急速ろ過により起こり、分析緩衝液に溶解したポリエチレンイミン0.3%であらかじめ湿らせた後、低温緩衝液(50mM HEPES、NaCl 500mM、BSA 0.1%、pH7.4)で3回洗浄した。次にろ過ディスクを30℃で乾燥し、これにMicroscint−20シンチレーション液(Perkin Elmer)0.05mlをそれぞれに加え、最後に存在する放射能を安定化の少なくとも1時間後に測定した。
ヒトEP4受容体をトランスフェクトしたCHO細胞におけるcAMPの判定(機能試験)
方法:ヒトEP4受容体をトランスフェクトしたCHO細胞において発現したヒトEP4受容体における化合物1のアゴニスト活性およびアンタゴニスト活性を、内因性アゴニストPGE2の非存在下および存在下でcAMP産生に及ぼす影響を測定することにより評価する。
機能的cAMP試験は、化合物1がアゴニスト型活性を持たないヒトEP4受容体の純粋なアンタゴニストであることを示した(Kb値:15nM化合物1対7.8nM CR6086)。
化合物1
アゴニスト効果:10−6Mまで不活性
アンタゴニスト効果:IC50=1.6×10−7M;Kb=1.5×10−8M
CR6086
アゴニスト効果:10−6Mまで不活性
アンタゴニスト効果:IC50=8.2×10−8M;Kb=7.8×10−9M
ex−vivo機能性試験:CR6086(30mg/kg)法と比較した、化合物1(30mg/kg)によるEP4受容体占有のラット7における評価
方法:エンドトキシンリポ多糖(大腸菌由来)によって誘導され、PGE2の濃度の増加によって調節されるサイトカインTNFαの放出を、ラットの全血に存在し、EP4受容体を発現する細胞によって評価した。文献から知られているように、PGE2は、これを阻害することによりこの放出を調節し、試験した化合物は、それらの取り込み後に血中に存在する場合、EP4受容体に選択的であり、受容体に結合し、PGE2がサイトカイン放出を阻害することを妨げる。このTNFα放出調節の反転作用は、EP4受容体に対する拮抗作用のバイオマーカーと考えることができる。
試験中の化合物による受容体占有の影響を、それらの投与の1時間後に評価し、ビヒクル単独の存在下で測定したものと比較した。イソフルオランによるガス麻酔の後、腹部大動脈から血液を採取し、ヘパリン(0.1〜0.2U/ml)を含むチューブに移した。次に、0.4mlの血液アリコートを採り、37℃で10分間あらかじめ加熱した一連の試験管に分注した。LPS(最終濃度0.1μg/ml)を試料に加え、これは、試験対照、またはLPS混合(最終濃度0.1μg/ml)+PGE2を様々な濃度で表した。サイトカインの基礎放出を表すサンプルでは、LPSを、滅菌リン酸緩衝液(PBS)によって置き換えた。試料を37℃で4時間インキュベートした後、10mMのEDTA40μlを加え、試料を氷中に移した。次いで、試料を、1500×gで10分間、4℃で遠心分離し、このようにして得られた血漿を取り出し、投与時まで−80℃で保存した。血漿中のTNFα含有量は、特定の市販キットによって測定した。
マウスのコラーゲン関節炎(CIA):マウスの関節リウマチのモデルにおけるCR6086と比較した化合物1の効果
方法:フロイント完全アジュバント(CFA)中に乳化した異種コラーゲンの皮内注射により、マウスにおいて関節炎を誘発した。発症した関節炎は、免疫複合体の沈着、滑膜炎および関節周囲の炎症を伴う関節軟骨の著しい破壊を特徴とした。コラーゲンは抗原として作用し、抗コラーゲン抗体の産生とともに、TおよびBリンパ球の両方を含む免疫応答を誘導した。この実験モデルを用いてマウスで行われた研究により、ヒト関節リウマチの病因に関与するサイトカインおよびケモカインの多くを同定することが可能になった。イソフルラン/O2による気体状麻酔の後、成熟雄DBA/1マウスを、CFA中のタイプIIウシコラーゲン200μgを含むエマルジョン100μlで尾の基部の皮内注射により免疫した。CFAは、次に、パラフィン油およびモノオレエートマンニドの混合物に懸濁したMicobacterium tuberculosisの3mg/mlから構成された。非免疫動物群を、健常対照群とした。マウスは、後肢および前肢の浮腫および発赤など、病理学の最初の臨床症状の発症時に試験に登録した。病理の誘発とは異なる時期に、以下の規模に従って臨床スコアを割り当てることによって病理の程度を評価した:0=通常、1=足首のわずかな発赤および腫脹、2=顕著な浮腫、3=重度の浮腫および強直;次いで、各足に割り当てられた臨床スコア値を追加した。4つの足の体積も測定し、マイクロゲージを用いて合計した。試験終了時に動物を屠殺し、4本の足を採取し、10%ホルマリンで固定し、組織学的分析のために処理した。標本を光学顕微鏡で分析して、軟骨および骨の分解、炎症性細胞浸潤および滑膜炎症を評価した。この目的のために、評価した個々のパラメータの重症度を定量化するためにスコアを割り当てた。被験薬は、浮腫、臨床スコアおよび関節の組織損傷を減少させることにより、疾患の進行を打ち消すことができれば、有効であると考えられた。蒸留水に溶解した化合物1(45〜90mg/kg)およびCR6086(30mg/kg)を、病状の進行中に16日間経口投与した。
化合物1の治療効果を、マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎の進行に対して、45および90mg/kgの用量で経口投与し、評価した。化合物1は、用量依存的に、薬物治療の16日間にわたって病理学の進展を有意に低下させた。このようにして得られた結果を、浮腫のCIA評価を示す図2およびCIAの臨床評価を報告する図3にグラフでまとめた。
薬物動態
Wistarラットに投与した化合物1は、優れた経口バイオアベイラビリティを示した。実際、5mg/kgの投与量で投与した場合、化合物1は、4270ng/mlのCMAXおよび5460ngxh/mlのAUC(0〜24時間)を示した。CMAX濃度4270ng/mlは、血漿中濃度約9000nMに相当し、表1から得られるIC50値の約200倍であった。この結果は、図2に示したCIAモデルにおける炎症(足の腫脹)の阻害における化合物1の活性を完全に正当化した。
Claims (20)
- 前記塩がナトリウム塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記塩がリチウム塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記塩が塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロジリン−2−カルボキサミド)シクロプロピル安息香酸(化合物1)またはその塩の製造方法であって、以下の工程:
a)カップリング剤の存在下で(tert−ブトキシカルボニル)−D−プロリン(N−Boc−D−プロリン)をメチル4−(1−アミノシクロプロピル)と反応させてアミド(中間体P1)を生成する工程
- 工程a)の前記カップリング剤が1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである、請求項5に記載の方法。
- 工程b)において、前記少なくとも1つの酸が2,2,2−トリフルオロ酢酸である、請求項5または6に記載の方法。
- 工程c)において、前記塩基が炭酸セシウムである、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 工程d)において、前記強塩基が水酸化ナトリウムである、請求項5〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 工程a)において、前記塩基が水酸化カリウムであり、前記アルコールが2−プロパノールである、請求項10に記載の方法。
- 工程b)において、前記カップリング剤が好ましくは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである、請求項10〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 工程c)において、前記強塩基が水酸化ナトリウムである、請求項10〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロジリン−2−カルボキサミド)シクロプロピル安息香酸(化合物1)またはその薬学的に許容される塩。
- 病因にプロスタグランジンE2(PGE2)の活性が関与する病理の治療においてEP4受容体アンタゴニストとして使用するための、請求項1〜4のいずれかに記載の(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロジリン−2−カルボキサミド)シクロプロピル安息香酸(化合物1)またはその薬学的に許容される塩。
- 前記病理が、関節リウマチ、脊椎関節炎、乾癬性関節炎および強直性脊椎炎、関節症および炎症による急性および慢性疼痛、変形性関節炎疼痛、免疫学的病因を伴う関節炎疼痛および関節リウマチからなる群より選択される、請求項16に記載の使用のための(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロジリン−2−カルボキサミド)シクロプロピル安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記病理が腫瘍疾患である、請求項16に記載の使用のための(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロジリン−2−カルボキサミド)シクロプロピル安息香酸またはその薬学的に許容される塩。
- 前記病理が、好ましくは未熟児網膜症(ROP)、増殖糖尿病網膜症および加齢黄斑変性(AMD)からなる群より選択される眼疾患である、請求項16に記載の使用のための(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロジリン−2−カルボキサミド)シクロプロピル安息香酸またはその薬学的に許容される塩。
- 前記病理が子宮内膜症である、請求項16に記載の使用のための(R)−4−(1−(1−(4−トリフルオロメチル)ベンジル)ピロジリン−2−カルボキサミド)シクロプロピル安息香酸またはその薬学的に許容される塩。
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