特に定義しない限り、本明細書で使われる技術的及び科学的用語はいずれも、本発明の属する技術の分野における熟練した専門家に通常理解されるのと同じ意味を有する。一般に、本明細書における命名法は、本技術分野でよく知られており、通常用いられるものである。
本発明では新規なヘテロサイクル誘導体を合成し、前記誘導体が毛乳頭細胞の増殖を誘導することによって脱毛を防止し且つ毛髪成長を促進させ、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症のような脱毛症状に非常に効果的であることを確認した。
したがって、本発明は、一観点において、下記化学式1で表示される化合物に関する。
本発明は、下記化学式1で表示される化合物、その塩又は異性体に関する。
以下、本発明をより詳細に説明すると、次の通りである。
化学式1において、R
1、R
2、R
3及びR
4はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、シアノ、アルキルアルコキシホスフェート、−NR
6R
7、−CH
2NR
8R
9、−CONR
10R
11、−SO
2R
12、−CH
2SO
2R
13、−N=NR
42(ここで、R
6〜R
13及びR
42は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又はヒドロキシである。)、アリル、アリール、ハロゲン又はハロアルキルに置換されたアリール、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルエステル、アルキルアミド又はアクリルであり、ここで、アルキル又はアルコキシはC
1−C
6、シクロアルキルはC
3−C
10、アリルはC
2−C
20、アリールはC
6−C
20であり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する1価ラジカルであり、
R
5は、アリール、アルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアルコキシ又は−NR
14R
15(ここで、R
14及びR
15は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。);又は
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる2〜4個の官能基が融合された多環式官能基であり、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、N、O又はSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは非置換、又はアルキル、ハロアルキル、アルキルエステル、−NR
16R
17(ここで、R
16及びR
17は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルに置換され、
ここで、アルキル又はアルコキシはC
1−C
6、シクロアルキルはC
3−C
10、アリールはC
6−C
20であり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する1価ラジカルであり、
X
1及びX
2はそれぞれ独立して窒素(N)又は炭素(C)であり、一つ以上の炭素(C)を必ず含み、
は、単結合又は二重結合であり、
Lは、単結合、−CH
2−、−NH−、−CH
2NH−、−O−、−S−、−NR
18(ここで、R
18は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。)、直鎖又は分枝鎖アルキレン、シクロアルキレン、ハロアルキレン、アリーレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアリーレン、アリーレンアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンアルキレン、アルキレンエステル又はアルキレンアミドであり、ここで、アルキレンはC
1−C
6、シクロアルキレンはC
3−C
10、アリーレンはC
6−C
20であり、ヘテロアルキレン又はヘテロアリーレンは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する2価ラジカルである。
本発明は、R1は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、−NR6R7、−CONR10R11、−CH2SO2R13(ここで、R6、R7、R10、R11及びR13は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。)、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アルキルアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルはC1−C6、シクロアルキルはC3−C10、アリールはC6−C20であり、ヘテロシクロアルキルはフッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する1価ラジカルであり、
R2はそれぞれ独立してヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−NR6’R7’、−CH2NR8’R9’、−CONR10’R11’、−SO2R12’、−CH2SO2R13’、−N=NR42(ここで、R6’〜R13’及びR42は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又はヒドロキシである。)又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル又はアルコキシはC1−C6、シクロアルキルはC3−C10、アリルはC2−C20、アリールはC6−C20であり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する1価ラジカルであり、
R3は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン又はハロアルキル、シクロハロアルキルであり、ここで、アルキルはC1−C6であり、シクロアルキルはC3−C6であり、
R4は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シクロハロアルキル、ハロゲン、カルボキシル、アリール又はアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニルであり、ここで、アルキル又はアルコキシはC1−C6であり、シクロアルキルはC3−C6であり、アリールはC6−C20であることが好ましい。
また、本発明において、前記R5はアリール;又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる2〜4個の官能基が融合された多環式官能基であり、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、N、O又はSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは非置換、又はアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルキルエステル、−NR19R20(ここで、R19及びR20は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。)又はハロアルキルに置換されることがより好ましい。
また、本発明において、前記R5は、アリール;又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる2〜4個の官能基が融合された多環式官能基であり、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、N、O又はSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは非置換、又はアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルキルエステル、−NR19R20(ここで、R19及びR20は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。)又はハロアルキルに置換されることがより好ましい。
本発明において、前記R
5は、化学式2、化学式3及び化学式4からなる群から選ばれる1価のラジカルであることが好ましい。
化学式2において、R
21〜R
25は独立して水素原子、ヒドロキシ、アミン、アルキル、−NR
40R
41(ここで、R
40及びR
41は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。)、ヘテロアリール、シアノ、アルコキシ、エステル、ハロゲン又はハロアルキルであり、ここで、アルキル又はアルコキシはC
1−C
6、シクロアルキルはC
3−C
10、アリルはC
2−C
20、アリールはC
6−C
20であり、ヘテロアリールはフッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する1価ラジカルである。
化学式3において、X
3、X
4、X
5及びX
6はそれぞれ独立して窒素(N)、酸素(O)又は炭素(C)であり、X
4、X
5及びX6がそれぞれ酸素であるとき、R
29、R
30及びR
31はそれぞれ存在しなく、X
5とX
6間の結合及びR
26とR
28間の結合
は、単結合又は二重結合であり、R
26〜R
31は独立して水素原子、C
1−C
6アルキル、アルコキシ、酸素又はハロゲンである。
ただし、R
26〜R
31のいずれか一つは存在せず、当該部位でリンカーと連結される。
化学式4において、X
7は窒素(N)又は炭素(C)であり、窒素であるとき、R
32は存在せず、R
32〜R
39は独立して水素原子又はC
1−C
6アルキルであり、R
36、R
37、R
38、R
39間の結合である
は、単結合又は二重結合であり得る。
ただし、R
32〜R
39のいずれか一つは存在せず、当該部位でリンカーと連結される。
本発明の前記化学式3及び化学式4において、各結合される置換体に関係なく全ての位置でリンカー(L)に結合し得る。
本発明において、化学式1の化合物は、好ましくは、化学式1−1のピラゾール[3,4−b]ピリジン、化学式1−2のピラゾール[3,4−b]ピラジン及び化学式1−3のピラゾール[3,5−d]ピリミジンからなる群から選択することができる。
化学式1−1〜1−3において、R
1、R
2、R
3及びR
4はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、シアノ、−NR
6R
7、−CH
2NR
8R
9、−CONR
10R
11、−SO
2R
12、−CH
2SO
2R
13、−N=NR
42(ここで、R
6〜R
13及びR
42は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又はヒドロキシである。)、アリル、アリール、ハロゲン又はハロアルキルに置換されたアリール、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルエステル、アルキルアミド又はアクリルであり、ここで、アルキルはC
1−C
6、シクロアルキルはC
3−C
10、アリルはC
2−C
20、アリールはC
6−C
20であり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、フッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する1価ラジカルであり、
R
5は、アリール;又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる2〜4個の官能基が融合された多環式官能基であり、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、N、O又はSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは非置換、又はアルキル、ハロアルキル、アルキルエステル、−NR
14R
15(ここで、R
14及びR
15は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルに置換される。
上記でR
5は、化学式2、化学式3及び化学式4からなる群から選ばれる1価のラジカルであることが好ましい。
化学式2において、R
21〜R
25は独立して水素原子、ヒドロキシ、アミン、アルキル、−NR
40R
41(ここで、R
40及びR
41は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアルコキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニルである。)、ヘテロアリール、シアノ、アルコキシ、エステル、ハロゲン又はハロアルキルであり、ここで、アルキル又はアルコキシはC
1−C
6、シクロアルキルはC
3−C
10、アリルはC
2−C
20、アリールはC
6−C
20であり、ヘテロアリールはフッ素、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する1価ラジカルである。
化学式3において、X
3、X
4及びX
5はそれぞれ独立して窒素(N)又は炭素(C)であり、X
5とX
6間の結合及びR
26、R
27、R
28間の結合
は、単結合又は二重結合であり、R
26〜R
31は独立して水素原子、C
1−C
6アルキル、アルコキシ、酸素又はハロゲンである。
ただし、R
26〜R
31のいずれか一つは存在せず、当該部位でリンカーと連結される。
化学式4において、X
7は窒素(N)又は炭素(C)であり、窒素であるとき、R
32は存在せず、R
32〜R
39は独立して水素原子又はC
1−C
6アルキルである。
ただし、R
32〜R
39のいずれか一つは存在せず、当該部位でリンカーと連結される。
本発明において、好ましい新規ヘテロサイクル誘導体は、下記化合物から選択され得るが、これに限定されるものではない。
本発明は、他の観点において、前記ヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体を有効成分として含む脱毛症状の予防又は治療用組成物に関する。
本発明において、前記脱毛症状は、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、分娩後脱毛症、脂漏性脱毛症、粃糠性脱毛症、老人性脱毛症、化学療法剤性脱毛症又は放射線被爆性脱毛症から選ばれるものが好ましい。
本発明に係る脱毛症状の予防又は治療用組成物は、有効成分である新規なヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体と共に、薬学的組成物の製造に通常用いられる適切な担体、賦形剤及び希釈剤をさらに含むことができる。本発明に係る新規なヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体は、投与形態に関係なく薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共に製剤化可能である。
このような担体、賦形剤及び希釈剤には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油を挙げることができる。
その他にも、薬学的に許容可能な添加剤をさらに含むことができ、例えば、カルシウムホスフェート及びケイ酸誘導体のような充填剤及び増量剤;澱粉、糖、マンニトール、トレハロース、デキストリン、アミロペクチン、スクロース、グルテン、アラビアガム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸塩、及びポリビニルピロリドンのような結合剤;滑石、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、水素化ひまし油、タルカムパウダー、及び固相ポリエチレングリコールのような潤滑剤;ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンのような崩壊剤;ポリソルベート、セチル(cetyl)アルコール、及びグリセロールモノステアレートなどのような界面活性剤;及びその組合せからなる群から選ばれる成分をさらに含むことができる。
本発明に係る脱毛症状の予防又は治療用組成物は、有効成分として新規なヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体を組成物全重量基準で0.1〜95重量%、好ましくは1〜70重量%の量で含むことができるが、これに限定されるものではない。
本発明に係る脱毛症状の予防又は治療用組成物は、様々な経路、例えば、経口又は非経口経路を通じて有効量で患者に投与できる。本発明の脱毛症状の予防又は治療用組成物は様々な形態で剤形化されて治療剤として使用可能であり、好ましくは、カプセル、錠剤、分散液及び懸濁液のような経口投与の形態、又は注射剤の形態で製造可能であるが、これに限定されるものではない。前記カプセル又は錠剤は腸用被覆された形態であるか、又は腸用被覆された新規なヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体のペレットを含有することができる。
前記新規なヘテロサイクル誘導体、その塩又は異性体の通常の1日投与量は、ヒトを含むほ乳動物に対して約5〜500mg/kg体重、好ましくは10〜100mg/kg体重の範囲にすることができ、一日に単回投与又は分割投与の形態で投与可能である。しかし、有効成分の実際投与量は、投与経路、患者の年齢、性別及び体重、及び疾患の重症度などの様々な関連因子に照らして決めるべきであり、したがって、前記投与量は如何なる面においても本発明の範囲を限定するものではない。
一方、本発明に係る新規なヘテロサイクル誘導体を含む脱毛症状の予防又は治療用組成物は、様々な形態に剤形化して治療剤として用いることができる。
また、本発明は、さらに他の観点において、前記組成物を含む化粧料に関する。
本発明に係る化粧料において、化粧品に許容可能な担体、賦形剤、補助剤及び希釈剤からなる群から選ばれる1種以上の添加剤をさらに含むことが好ましい。
また、前記化粧料において、化粧水、乳液、クリーム、ゲル、美容液、ゲル、パック、シャンプー及び石鹸からなる群から選ばれる1種の剤形であり得る。
本発明のさらに他の目的は、前記新規なサイクル誘導体化合物、その塩又は異性体を予防又は治療を必要とする個体に投与することを特徴とする脱毛症状の予防又は治療方法に関する。
本発明に係る化合物を定義するために使われる用語は、下記のような意味を有する。
用語“ハロゲン”の具体的な例としては、フルオロ(F)、クロリン(Cl)、ブロム(Br)及びヨード(I)を挙げることができ、特に、フルオロ(F)及びクロリン(Cl)であり得る。
用語“シアノ”は−CNで表すことができ、炭素と窒素が1原子ずつ結合した原子団であり、三重結合を有し、他の原子や官能基が炭素原子に結合してシアン化水素、金属シアン化物又はニトリルであり得る。
用語“C1−C6アルキル(alkyl)”は、1〜6個の炭素原子を有する、単に炭素と水素原子のみからなる1価線形又は分枝形飽和された炭化水素残基を意味する。このようなアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、2級−ブチル、3級−ブチルなどを含むが、それらに限定されない。“分枝形アルキル”の例にはイソプロピル、イソブチル、3級−ブチルなどがある。
用語“C1−C6アルコキシ(alkoxy)”は、化学式−O−C1−6アルキルを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、3級−ブトキシなどを含むが、それらに限定されない。
用語“C3−C10環式アルキル(cyclic alkyl)”は、3〜10個の炭素原子を有する、単に炭素と水素原子のみからなる環状の飽和された炭化水素残基を意味する。このような環式アルキル基の例としてはシクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、それらに限定されない。
用語“C2−C20、アリル(allyl)”は、2〜20個の炭素原子を有する、1価の不飽和原子団CH2=CH−CH2−を含む線形又は分枝形飽和された炭化水素残基を意味する。このようなアリル基の例としては2−プロフェニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニルなどを含むが、それらに限定されない。
用語“C6−C20アリール(aryl)”は、共有パイ電子系を有する少なくとも一つの環を含み、例えば、単環式又は融合環多環式(すなわち、炭素原子の隣接した対を分け持つリング)基を含む。すなわち、本明細書において、アリールは、別に断りのない限り、フェニル、ナフチルなどとビアリールを含むことができる。本発明の一実施例において、アリールは、炭素数6〜200の芳香族環を指す。
用語“ヘテロアリール(heteroaryl)”は、別に断りのない限り、N、O及びSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む環原子の数5又は6の芳香族環であるか、又は前記ヘテロアリール環がベンゼン環又は他のヘテロアリール環に融合された2環式の環を指す。単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれと類似の基を挙げることができるが、それらに制限されるものではない。非環式ヘテロアリールの例には、インドリル、アザインドリル、インドリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル,キノリニル、イソキノリニル、プリニル、フロピリジニル及びこれと類似の基を挙げることができるが、それらに制限されるものではない。
用語“ヘテロシクロアルキル”は、炭素原子の他に、N、O及びSから選択された1〜3個のヘテロ原子を含む環原子の数5〜9の飽和されたり或いは部分的に不飽和されたカルボサイクリック環のことを指す。例えば、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、又はベンゾジオキサニルである。
本発明において、前記化合物を含む組成物に含み得る担体、賦形剤、補助剤及び希釈剤には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油を挙げることができる。
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は、単に本発明を例示するためのもので、本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されるものと解釈されないことは、当業界における通常の知識を有する者にとって明らかであろう。
実施例
実施例1:6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)oxy)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−3−amineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
25mg(0.13mmol)の化合物1と21mg(0.143mmol、1.1eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)0.52mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)68uL(0.39mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、6時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(0.026g、65.7%)を淡褐色の固体として得た。
段階2
20mg(0.07mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)過量(excess)(1.4mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン(Dichloromethane)とヘキサン(Hexane)を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物4(8mg、42.8%)を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ = 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H).
実施例2:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−5−yl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
20mg(0.105mmol)の化合物1と21mg(0.116mmol、1.1eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)0.42mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)54.4uL(0.315mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、6時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(0.020g、60%)を淡褐色の固体として得た。
段階2
20mg(0.07mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)過量(excess)(1.4mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン(Dichloromethane)とヘキサン(Hexane)を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物4(5mg、25.5%)を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ = 7.72 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 4H), 2.10 (p, J = 7.6 Hz, 2H).
実施例3:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2g(10.47mmol)の化合物1と1.53g(11.52mmol、1.1eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)41.9mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)5.49mL(31.4mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、6時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(2.4g、80%)を黄色の固体として得た。
段階2
2.4g(8.34mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)41.7mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)8.09mL(167mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン(Dichloromethane)とヘキサン(Hexane)を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物4(2.02g、85%)を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 11.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.71 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.89 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.97 (quin, J=7.5 Hz, 2H).
実施例4:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
100mg(0.578mmol)の化合物1と115mg(0.867mmol、1.5eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)2.312mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.303mL(1.734mmol、3eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(140mg、90%)を黄色の固体として得た。
段階2
140mg(0.519mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)2.595mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.504mL(10.38mmol、20eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物4(101mg、73%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 11.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.71 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.89 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.97 (quin, J=7.5 Hz, 2H).
実施例5:N6−(3−(tert−butyl)phenyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
50mg(0.262mmol)の化合物1と50.8mg(0.340mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)1.047mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.137mL(0.785mmol、3eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(80.5mg、101%)をオレンジ色の固体として得た。
段階2
80.5mg(0.265mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.325mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.257mL(5.30mmol、20eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物4(53.5mg、67%)を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 11.53 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 1.30 (s, 9H).
実施例6:5−fluoro−N6−(1−methyl−1H−indol−4−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
50mg(0.262mmol)の化合物1と49.8mg(0.340mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)1.309mL(0.2M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.137mL(0.785mmol、3eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(75.5.mg、96%)を褐色の固体として得た。
段階2
75.5mg(0.251mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.255mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.244mL(5.02mmol、20eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物4(42.2mg、57%)を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 11.45 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.75 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.78 (S, 3H).
実施例7:N6−(benzo[d][1,3]dioxol−4−yl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
50mg(0.262mmol)の化合物1と46.7mg(0.340mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)1.309mL(0.2M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.137mL(0.785mmol、3eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、マイクロウエーブ(Microwave)で2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(52.5mg、69%)を黄色の固体として得た。
段階2
52.5mg(0.180mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)0.9mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.175mL(3.60mmol、20eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物4(26mg、50%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 11.47 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.72 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.22 (s, 2H).
実施例8:3−chloro−N−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−amineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 100mg(0.35mmol)、亜硝酸ナトリウム72mg(0.7mmol、2eq)、HCl(52.5uL、1.75mmol)にアセトニトリル5mlを入れた。0℃から徐々に温度を50℃に上げた後、12時間反応した。反応が終了したことを確認した後、H
2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO
4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、黄色の固体である目的化合物2(20mg、21%)を得た。
段階2
化合物2 10mg(0.037mmol)、1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(1−chloropyrrolidine−2,5−dione)7.5mg(0.056mmol、2.5eq.)CCl
4 3mLを入れた。温度100℃で1.5時間撹拌した。白色の固体目的化合物(12mg、53.1%)を得た。
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ = 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J=11.1Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.9Hz,1H), 7.14 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H).
実施例9:N6−(1,3−dihydroisobenzofuran−4−yl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
50mg(0.262mmol)の化合物1と46mg(0.340mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)1.047mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.137mL(0.785mmol、3eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(63.4mg、84%)をアイボリー色の固体として得た。
段階2
53.4mg(0.184mmol)の目的化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)0.922mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.179mL(3.69mmol、20eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物4(31.7mg、60%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 11.47 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.74 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.92 (s, 2H).
実施例10:N6−(benzofuran−4−yl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
50mg(0.262mmol)の化合物1と45.3mg(0.340mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)1.047mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.137mL(0.785mmol、3eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(59.5mg、79%)をアイボリー色の固体として得た。
段階2
59.5mg(0.207mmol)の目的化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.034mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.201mL(4.14mmol、20eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物4(20.8mg、36%)をアイボリー色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.48 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.24 (s, 2H).
実施例11:5−chloro−N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
50mg(0.241mmol)の化合物1と41.7mg(0.313mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)0.964mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.126mL(0.723mmol、3eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(69.2mg、94%)を黄色の固体として得た。
段階2
69.2mg(0.228mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.138mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.221mL(4.55mmol、20eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物4(32.5mg、48%)を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (quin, J = 7.4 Hz, 2H).
実施例12:N6−(2,3−dimethylphenyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
50mg(0.262mmol)の化合物1と41.2mg(0.340mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)1.047mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.137mL(0.785mmol、3eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(66.6mg、92%)を黄色の固体として得た。
段階2
66.6mg(0.242mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.208mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.234mL(4.83mmol、20eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物4(34.7mg、53%)を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.33 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
実施例13:6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−3−olの製造
下記化学式の化合物を製造した。
60mg(0.252mmol)の化合物1と43.6mg(0.328mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)1.008mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.132mL(0.756mmol、3eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(57mg、68%)を淡い黄色の固体として得た。
段階2
57mg(0.170mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)0.851mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.165mL(3.41mmol、20eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物4(5.7mg、12%)を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.24 - 11.02 (m, 1H), 10.55 - 10.33 (m, 1H), 8.56 - 8.50 (m, 1H), 7.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (br t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
実施例14:ethyl 3−amino−6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−5−carboxylateの製造
下記化学式の化合物を製造した。
240mg(0.979mmol)の化合物1と170mg(1.273mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)3.917mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.513mL(2.94mmol、3eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、4時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(168mg、50%)と化合物4(97.7mg、23%)を黄色の固体として得た。
段階2
168mg(0.492mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)2.458mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.477mL(9.83mmol、20eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、4時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物5(89.2mg、54%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.84 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例15:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyrazine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
100mg(0.575mmol)の化合物1と100mg(0.747mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)2.299mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.301mL(1.724mmol、3eq.)を滴加した。反応溶液は室温で12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(98.7mg、63%)を黄色の固体として得た。
段階2
98.7mg(0.365mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.823mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.354mL(7.29mmol、20eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物4(65.2mg、67%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.84 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例16:3−amino−6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−5−carboxylic acidの製造
下記化学式の化合物を製造した。
240mg(0.979mmol)の化合物1と170mg(1.273mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)3.917mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.513mL(2.94mmol、3eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、4時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(168mg、50%)と化合物4(97.7mg、23%)を黄色の固体として得た。
段階2
168mg(0.492mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)2.458mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.477mL(9.83mmol、20eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、4時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物5(89.2mg、54%)を黄色の固体として得た。
段階3
30mg(0.089mol)の化合物5をエタノール(Ethanol)0.889mL(0.1M)に溶かした後、1M水酸化ナトリウム溶液(1M NaOH solution)0.445mL(0.445mmol、5eq.)を滴加した。温度を80℃に上げた後、1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、エタノール(Ethanol)を減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物6(5.9mg、21%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.34 - 13.17 (m, 1H), 12.23 - 12.02 (m, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 4H), 2.55 (s, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 2H).
実施例17:5−chloro−N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−4−methyl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
80mg(0.361mmol)の化合物1と62.5mg(0.470mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)1.445mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.189mL(1.084mmol、3eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、3時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物3(37.3mg、33%)をアイボリー色の固体として得た。
段階2
37.3mg(0.117mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)0.586mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.114mL(2.344mmol、20eq.)を滴加した。温度を80℃に上げた後、6時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物4(16.5mg、45%)を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.59 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 2H).
実施例18:N6−(3,4−dimethylphenyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
60mg(0.314mmol)の化合物1と49.5mg(0.408mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)1.257mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.165mL(0.942mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(87mg、100%)を黄色の固体として得た。
段階2
87mg(0.316mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.578mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.306mL(6.31mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、4時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物4(53.2mg、62%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 8.7 Hz, 6H.
実施例19:5−fluoro−N6−(5,6,7,8−tetrahydronaphthalen−1−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
70mg(0.367mmol)の化合物1と70.1mg(0.476mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)1.466mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.192mL(1.100mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、4時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(68mg、62%)を黄色の固体として得た。
段階2
59.1mg(0.196mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)0.979mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.19mL(3.92mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、5時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物4(40mg、69%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.87 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.77 (br s, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 4H).
実施例20:5−fluoro−N6−(4,5,6,7−tetrahydropyrazolo[1,5−a]pyridin−3−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
70mg(0.367mmol)の化合物1と83mg(0.476mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)1.466mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.192mL(1.100mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン(Dichloromethane)とヘキサン(Hexane)を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物3(82mg、77%)を淡い褐色の固体として得た。
段階2
70.3mg(0.241mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.205mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.234mL(4.82mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、3時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物4(58.9mg、85%)を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.89 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.96 (br d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.77 (br d, J = 5.9 Hz, 2H).
実施例21:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−propyl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
60mg(0.279mmol)の化合物1と48.3mg(0.363mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)1.116mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.146mL(0.837mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、10日間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(46.3mg、53%)を黄色の固体として得た。
段階2
46mg(0.148mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)0.738mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.143mL(2.95mmol、20eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、6時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物4(10.5mg、23%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.45 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (td, J = 7.4, 11.8 Hz, 4H), 1.98 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.68 (sxt, J = 7.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例22:5−chloro−N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−4−propyl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
70mg(0.281mmol)の化合物1と44.8mg(0.337mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)1.122mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.147mL(0.842mL,3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、4時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(67mg、69%)を黄色の固体として得た。
段階2
65mg(0.188mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)0.939mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.182mL(3.75mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物4(16.8mg、26%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.67 (sxt, J = 7.6 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例23:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−phenyl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
60mg(0.241mmol)の化合物1と41.7mg(0.313mmol、1.3eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)0.963mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.126mL(0.723mmol、3eq.)を滴加した。温度を120℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(41mg、49%)を黄色の固体として得た。
段階2
41mg(0.119mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)0.593mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.115mL(2.371mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物4(4.1mg、10%)を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (br s, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (br d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.49 (br dd, J = 2.4, 5.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.97 (s, 2H).
実施例24:5−fluoro−N6−(naphthalen−1−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−カルボニトリルピリジン(2,6−dichloro−5−fluoro−3−carbonitril pyridine)(1.0g、5.24mmol、1.0eq)と1−ナフタルアミン(1−naphthalamine)(0.788g、5.5mmol、1.05eq)をNMPに入れて溶かした。その後、DIPEA(1.369ml、10.59mmol、1.5eq)を入れ、100〜110℃で15時間撹拌した。その後、NH
2NH
2(1.271ml、25.39mmol、5eq)を追加し、25℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液の温度を25〜30℃に冷却させた後、H
2O 10mLを滴加した。固体が析出された反応液にEA 10mLを投入し、層分離した。有機層をMgSO
4を用いて脱水処理して濃縮した。濃縮残渣にTHF 4mLとMC 4mLを追加し、結晶化した。得られた結晶をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、98.88%の目的化合物201mgを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.95 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 5.20 (s, 2H).
実施例25:N6−(1−naphthyl)−4−(trifluoromethyl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル(2,6−dichloro−4−(trifluoromethyl)pyridine−3−carbonitrile)(1g、4.15mmol、1.0eq)と1−ナフタルアミン(1−naphthalamine)(0.624g、4.36mmol、1.05eq)をNMPに入れて溶かした。その後、DIPEA(1.369ml、10.59mmol、1.5eq)を入れ、100〜110℃で15時間撹拌した。その後、NH
2NH
2(1.271ml、25.39mmol、5eq)を追加し、25℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液の温度を25〜30℃に冷却させた後、H
2O 10mLを滴加した。固体が析出された反応液にEA 10mLを投入し、層分離した。有機層をMgSO
4を用いて脱水処理して濃縮した。濃縮残渣にTHF 4mLとMC 4mLを追加し、結晶化した。得られた結晶をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、98.98%の目的化合物198mgを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 4H), 2.02 - 1.99 (m, 2H).
実施例26:N6−indan−4−yl−4−(trifluoromethyl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル(1g、4.15mmol、1.0eq)と4−アミノインダン(4−aminoindane)(0.581g、4.36mmol、1.05eq)をNMPに入れて溶かした。その後、DIPEA(1.369ml、10.59mmol、1.5eq)を入れ、100〜110℃で15時間撹拌した。その後、NH
2NH
2(1.271ml、25.39mmol、5eq)を追加し、25℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液の温度を25〜30℃に冷却させた後、H
2O 10mLを滴加した。固体が析出された反応液にEA 10mLを投入し、層分離した。有機層をMgSO
4を用いて脱水処理して濃縮した。濃縮残渣にTHF 4mLとMC 4mLを追加し、結晶化した。得られた結晶をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、99.66%の目的化合物1.34gを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.04 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.14 - 8.12 (m, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.92 (m, 1H), 7.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.72 (s, 2H).
実施例27:5−fluoro−N6−(6−methyl−2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
80mg(0.419mmol)の化合物1と67.8mg(0.461mmol、1.1eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)1.675mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.219mL(1.257mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、3時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(86mg、68%)を淡い黄色の固体として得た。
段階2
76mg(0.252mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.259mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.244mL(5.04mmol、20eq,)を滴加した。温度を90℃に上げた後、4時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジエチルエーテル(Diethyl ether)を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物4(39mg、52%)を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.96 (quin, J = 7.4 Hz, 2H).
実施例28:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−fluoro−N6−methyl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
100mg(0.348mmol)の化合物3をテトラヒドロフラン(THF)1.159mL(0.3M)に溶かした後、温度を0℃に下げる。水素化ナトリウム(NaH)18.07mg(0.452mmol、1.3eq.)を徐々に滴加し、同温度で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(MeI)32.6μL(0.521mmol、1.5eq.)を同温度で徐々に滴加した後、室温に上げて3時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oとジクロロメタン(Dichloromethane)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣である目的化合物3(101mg、96%)は、別の精製無しで次の反応に用いた。
段階2
90mg(0.298mmol)の化合物4を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.491mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.289mL(5.97mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、4時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物5(85.1mg、96%)を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.72 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.98 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 (quin, J = 7.5 Hz, 2H).
実施例29:5−fluoro−N6−(1,2,3,5,6,7−hexahydro−s−indacen−4−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
95mg(0.497mmol)の化合物1と95mg(0.547mmol、1.1eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)4.97mL(0.1M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.261mL(1.492mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(160mg、98%)を濃い赤色の固体として得た。
段階2
160mg(0.488mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)4.88mL(0.1M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.474mL(9.76mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物4(79mg、50%)を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.85 (br t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 (br t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.06 - 1.89 (m, 4H).
実施例30:methyl 3−[(3−amino−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−yl)amino]−2−methyl−benzoateの製造
下記化学式の化合物を製造した。
メチル−3−アミノ−2−安息香酸メチル(methyl−3−amino−2−methyl benzoate)(190mg、1.15mmol)と2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3カルボニトリルピリジン(2,6−dichloro−5−fluoro−3 carbonitril pyridine)(200mg、1.05mmol)を使用し、実施例3の方法で表題の目的化合物を白色の固体(14.7mg、52%)として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.38 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
実施例31:5−fluoro−N6−(7−methyl−1−naphthyl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
7−メチルナフタレン−1−アミン(7−methylnapthalen−1−amine)(99mg、0.6mmol)と2,6−ジクロロ−5−fフルオロ−3カルボニトリルピリジン(2,6−dichloro−5−fluoro−3carbonitril pyridine)(100mg、0.5mmol)を使用し、実施例3の方法で表題の目的化合物を白色の固体(32.4mg、65%)として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.32 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
実施例32:N6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)methyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
95mg(0.497mmol)の化合物1と81mg(0.547mmol、1.1eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)4.97mL(0.1M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.261mL(1.492mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(150mg、100%)を黄色の固体として得た。
段階2
150mg(0.497mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)4.97mL(0.1M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.482mL(9.94mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン(Dichloromethane)とヘキサン(Hexane)を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物4(148mg、100%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.18 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 4.55 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (td, J = 7.5, 15.4 Hz, 4H), 2.04 (quin, J = 7.3 Hz, 2H).
実施例33:N6−(3−(dimethylamino)−2−methylphenyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
80mg(0.419mmol)の化合物1と69.2mg(0.461mmol、1.1eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)1.675mL(0.25M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.219mL(1.257mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、8時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(76mg、60%)を黄色の固体として得た。
段階2
64.3mg(0.211mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.055mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.205mL(4.22mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、3時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物4(36.5mg、58%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.35 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.70 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.91 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.18 (br s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.12 (s, 3H).
実施例34:5−fluoro−6−[(indan−4−ylamino)methyl]−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−3−amineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
4−アミノインダン(21ul、0.17mmol)と6−(ブロモメチル)−2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニトリル(6−(bromomethyl)−2−chloro−5−fluoro−pyridine−3−carbonitrile)(40mg、0.16mmol)を使用し、実施例3と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体(11.5mg、45%)として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (m, 3H), 4.48 (dd, J = 5.7, 1.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H).
実施例35:N6−(naphthalen−1−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−3−シアンピリジン173mg(1.0mmol)と1−ナフタルアミン143mg(1.1mmol)を使用し、実施例3と同じ方法で白色の固体(52mg、90%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.31 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.92 (ddd, J = 15.6, 7.2, 2.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 4H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H).
実施例36:N6−(1−naphthyl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyrazine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
1−ナフタルアミン(181mg、1.26mmol)と3−5−ジクロロピラジン−2−カルボニトリル(200mg、1.14mmol)を使用し、実施例3と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体(13mg、5%)として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.60 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 5.30 (s, 2H)
実施例37:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−4−methyl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−3−シアノ−4−メチルピリジン187mg(1.0mmol)と4−アミノインダン146mg(1.1mmol)を使用し、実施例3と同じ方法で白色の固体(65mg、75%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H).
実施例38:N6−(5,6,7,8−tetrahydronaphthalen−1−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−3−シアノピリジン173mg(1.0mmol)と5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−アミン162mg(1.1mmol)を使用し、実施例3と同じ方法で白色の固体(49mg、84%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.35 (m, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.49 (p, J = 1.9 Hz, 7H), 1.68 (q, J = 3.4 Hz, 4H).
実施例39:N6−[3−(difluoromethyl)−2−fluoro−phenyl]−1H−pyrazolo[3,4−b]pyrazine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−アニリン(203mg、1.26mmol)と3−5−ジクロロピラジン−2−カルボニトリル(200mg、1.14mmol)を使用し、実施例3と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体(11.5mg、15%)として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.80 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.42 - 7.21 (m, 3H), 5.38 (s, 2H).
実施例40:5−fluoro−N6−(spiro[4.5]decan−7−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−シアノピリジン191mg(1.0mmol)とスピロ[4,5]デカン−7−アミンHCl 190mg(1.1mmol)を使用し、実施例3と同じ方法で白色の固体(130mg、78%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.26 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 11.4, 0.7 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.92 (dt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.27 (m, 15H).
実施例41:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−1−yl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−シアノピリジン191mg(1.0mmol)と1−アミノインダン147mg(1.1mmol)を使用し、実施例3と同じ方法で白色の固体(83mg、84%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.34 (s, 1H), 7.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 5.66 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H).
実施例42:4,5−dichloro−N6−indan−4−yl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
250mg(1.034mmol)の化合物1と165mg(1.240mmol、1.2eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)5.168mL(0.2M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.542mL(3.10mmol、3eq.)を滴加した。温度を80℃に上げた後、1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン(Dichloromethane)とヘキサン(Hexane)を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物3(227mg、65%)を淡い黄色の固体として得た。
段階2
190mg(0.561mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)2.806mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.544mL(11.22mmol、20eq.)を滴加した。反応溶液は、室温で1時間撹拌した後、温度を40℃に上げて2時間30分撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物4(70.3mg、38%)と目的化合物5(26.4mg、14%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.35 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
実施例43:5−fluoro−N6−[(4−methoxyphenyl)methyl]−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
500mg(2.62mmol)の化合物1と0.410mL(3.14mmol、1.2eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)12.6mL(0.2M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)1.372mL(7.85mmol、3eq.)を滴加した。温度を60℃に上げた後、4時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(688mg、90%)を黄色の固体として得た。
段階2
675mg(2.314mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)11.6mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)2.245mL(46.3mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、20時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン(Dichloromethane)とヘキサン(Hexane)を用いて結晶化後に濾過し、目的化合物4(490mg、74%)を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.27 (s, 1H), 7.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H).
実施例44:5−fluoro−N6−norbornan−2−yl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−シアノピリジン191mg(1.0mmol)と2−アミノノルボルナン148mg(1mmol)を使用し、実施例3と同じ方法で黄色の固体(39mg、90%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.29 (s, 1H), 7.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 3H), 1.31 - 1.27 (m, 1H), 1.27 - 1.19 (m, 2H).
実施例45:N6−tetralin−5−yl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyrazine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
3,5−ジクロロ−ピラジン−2−カルボニトリル188mg(1.08mmol)と5,6,7,8−ヒドロナフチルアミン160mg(1.08mmol)を使用し、実施例3と同じ方法でベージュ色の固体(149mg、92.7%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.81 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.74 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.71-1.67 (m, 4H).
実施例46:5−fluoro−N6−indolin−4−yl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
インドリン−4−アミン(76.7mg、0.57mmol)と2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3カルボニトリルピリジン(100mg、0.5mmol)を使用し、実施例3における反応式の段階1、段階2と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体(34.8mg、53%)として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 8.3 Hz, 2H).
実施例47:5−fluoro−N6−(1H−indol−7−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−シアノピリジン57mg(0.3mmol)と7−アミノインドールmg(0.3mmol)を使用し、実施例3の方法で褐色の固体(50mg、58%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.39 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.44 - 6.39 (m, 1H), 5.16 (s, 2H).
実施例48:5−fluoro−N6−(1H−inden−7−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−シアノピリジン60mg(0.3mmol)と7−1H−インダン−7−アミン43.3mg(0.33mmol)を使用し、実施例3の方法で褐色の固体(5mg、33%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ = 7.82 (dd, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.62-6.58 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H).
実施例49:5−fluoro−N6−(6−methoxy−2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
95mg(0.50mmol)の化合物1と89mg(0.55mmol、1.1eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)2.49mL(0.2M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.26mL(1.49mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(140mg、89%)を橙色の固体として得た。
段階2
130mg(0.41mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)2.05mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.40mL(8.18mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物4(82mg、64%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.08 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 5.16 (br s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.78 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 1.90 (br t, J = 6.5 Hz, 2H)
実施例50:5−fluoro−N6−(5−methoxy−2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
95mg(0.50mmol)の化合物1と89mg(0.55mmol、1.1eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)2.49mL(0.2M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.26mL(1.49mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(130mg、82%)を橙色の固体として得た。
段階2
120mg(0.38mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.89mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.37mL(7.55mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物4(110mg、93%)を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.25 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 6.99 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.08 (br s, 2H), 3.62 (br s, 3H), 2.77 (br s, 2H), 2.61 (br s, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H)
実施例51:N6−(1,1−dimethyl−2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
95mg(0.50mmol)の化合物1と88mg(0.55mmol、1.1eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)2.49mL(0.2M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.26mL(1.49mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(150mg、96%)を橙色の固体として得た。
段階2
140mg(0.44mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)2.22mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.43mL(8.87mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物4(120mg、87%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.14 (br s, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 1.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H)
実施例52:N6−(2,2−dimethyl−2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
95mg(0.50mmol)の化合物1と88mg(0.55mmol、1.1eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)2.49mL(0.2M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.26mL(1.49mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(150mg、96%)を橙色の固体として得た。
段階2
140mg(0.44mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)2.22mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.43mL(8.87mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物4(130mg、94%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 - 8.24 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.15 (br s, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.51 - 2.45 (m, 3H), 1.01 (s, 6H)
実施例53:4−((3−amino−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−yl)amino)isoindolin−1−oneの製造
下記化学式の化合物を製造した。
95mg(0.50mmol)の化合物1と81mg(0.55mmol、1.1eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)2.49mL(0.2M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.26mL(1.49mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(47mg、32%)を淡い黄色の固体として得た。
段階2
46mg(0.15mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)0.76mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.15mL(3.04mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物4(17mg、38%)を淡いアイボリー色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.45 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.3, 7.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 5.22 (br s, 2H), 4.27 (s, 2H)
実施例54:4−((3−amino−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−yl)amino)indolin−2−oneの製造
下記化学式の化合物を製造した。
95mg(0.50mmol)の化合物1と81mg(0.55mmol、1.1eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)2.49mL(0.2M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.26mL(1.49mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(120mg、80%)を褐色の固体として得た。
段階2
110mg(0.36mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.82mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.35mL(7.27mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物4(28mg、26%)を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.42 (br s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 2.9, 5.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.36 - 3.35 (m, 2H)
実施例55:4−((3−amino−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−yl)amino)−1,3−dihydro−2H−benzo[d]imidazol−2−oneの製造
下記化学式の化合物を製造した。
95mg(0.50mmol)の化合物1と82mg(0.55mmol、1.1eq.)の化合物2をN−メチルピロリドン(NMP)2.49mL(0.2M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)0.26mL(1.49mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(96mg、64%)を黄色の固体として得た。
段階2
95mg(0.31mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.56mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.30mL(46.3mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物4(48mg、52%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.36 (br s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 10.36 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.64 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.12 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.13 (br s, 2H)
実施例56:7−[(3−amino−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−yl)amino]indan−5−olの製造
下記化学式の化合物を製造した。
30mg(0.09mmol)の化合物4(実施例49)をジクロロメタン(DCM)に溶かした後、1M濃度のBBr
3ジクロロ溶液270ul(0.27mmol)を0℃で滴加した。温度を常温に上げた後、5時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、溶媒を減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物5(11.5mg、40%)を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.39 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H).
実施例57:4−[(3−amino−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−yl)amino]indan−5−olの製造
下記化学式の化合物を製造した。
30mg(0.09mmol)の化合物4(実施例50)をジクロロメタン(DCM)に溶かした後、1M濃度のBBr
3ジクロロ溶液270ul(0.27mmol)を0℃で滴加した。温度を常温に上げた後、5時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、溶媒を減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物5(5.2mg、19%)を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.31 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H).
実施例58:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−4,5−dimethyl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 80mg(0.398mmol)、化合物2 68.9mg(0.517mmol、1.3eq.)、キサントホス(Xantphos)46mg(0.080mmol、0.2eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)389mg(1.194mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)1.99mL(0.2M)を入れた。ここにPd
2(dba)
3 36.4mg(0.040mmol、0.1eq.)を添加した。温度を90℃に上げた後、4時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、黄色の固体である目的化合物3(51.3mg、43%)を得た。
段階2
51.3mg(0.172mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)0.861mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.167mL(3.45mmol、20eq.)を滴加した。温度を100℃に上げた後、6時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物4(11.5mg、23%)を得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.24-7.19 (m, 3H), 2.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, H = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (quin, J = 7.4 Hz,, 2H).
実施例59:N6−(2,3−dichlorophenyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 80mg(0.419mmol)、化合物2 71.3mg(0.440mmol、1.05eq.)、キサントホス48.5mg(0.084mmol、0.2eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)409mg(1.257mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)2.094mL(0.2M)を入れた。ここに、Pd
2(dba)
3 38.4mg(0.042mmol、0.1eq.)を添加した。温度を60℃に上げた後、3時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、黄色の固体である目的化合物3(139mg、105%)を得た。
段階2
133mg(0.420mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)2.101mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.408mL(8.40mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン(Dichloromethane)とヘキサン(Hexane)を用いて結晶化後に濾過し、白色の固体である目的化合物4(60.5mg、46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 5.28 (s, 2H).
実施例60:5−fluoro−N6−(quinolin−5−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 80mg(0.419mmol)、化合物2 63.4mg(0.440mmol、1.05eq.)、キサントホス48.5mg(0.084mmol、0.2eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)409mg(1.257mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)2.094mL(0.2M)を入れた。ここにPd
2(dba)
3 38.4mg(0.042mmol、0.1eq.)を添加した。温度を60℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣である目的化合物3(151mg、121%)は、別の精製無しで次の反応に用いた。
段階2
151mg(crude)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)2.092mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.406mL(8.37mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、黄色の固体である目的化合物4(17.8mg、14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.35 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H).
実施例61:N6−(3−(difluoromethyl)−2−fluorophenyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 80mg(0.419mmol)、化合物2 70.9mg(0.440mmol、1.05eq.)、キサントホス48.5mg(0.084mmol、0.2eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)409mg(1.257mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)2.094mL(0.2M)を入れた。ここにPd
2(dba)
3 38.4mg(0.042mmol、0.1eq.)を添加した。温度を60℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、淡い褐色の固体である目的化合物3(103mg、78%)を得た。
段階2
92mg(0.291mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.457mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.283mL(5.83mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物4(52.5mg、58%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.14 - 9.05 (m, 1H), 7.88 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.11 (m, 1H).
実施例62:5−fluoro−N6−(3−fluoro−2−(trifluoromethyl)phenyl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 80mg(0.419mmol)、化合物2 75mg(0.419mmol、1eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)409mg(1.257mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)1.396mL(0.3M)を入れた。ここにPd
2(dba)
3 38.4mg(0.042mmol、0.1eq.)を添加した。反応溶液は、室温で12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、褐色の固体である目的化合物3(84.5mg、61%)を得た。
段階2
73mg(0.219mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)0.875mL(0.25M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.212mL(4.38mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物4(54.8mg、76%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.29 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H).
実施例63:2−[(3−amino−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−yl)amino]−6−methoxy−benzonitrileの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2−アミノ−6−メトキシベンゾニトリル(186mg、1.26mmol)と2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3カルボニトリルピリジン(200mg、1.04mmol)を使用し、実施例58における反応式の段階1、段階2と同じ方法で表題の目的化合物として黄色の固体(6.5mg、66%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.56 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
実施例64:5−fluoro−N6−(2−fluoro−3−(trifluoromethyl)phenyl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2−フルオロ−3−トリフルオロメチルアニリン(160ul、1.24mmol)と2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3カルボニトリルピリジン(200mg、1.04mmol)を使用し、実施例58における反応式の段階1、段階2と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体(42.9mg、33%)として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.53 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81(d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H).
実施例65:N6−[2−fluoro−3−(trifluoromethyl)phenyl]−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2−フルオロ−3−トリフルオロメチルアニリン(89ul、0.69mmol)と2,6−ジクロロ−3シアノ−ピリジン(100mg、0.57mmol)を使用し、実施例58における反応式の段階1、段階2と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体(67.6mg、37%)として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.52 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 - 8.63 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H).
実施例66:N6−[2−fluoro−3−(trifluoromethyl)phenyl]−1H−pyrazolo[3,4−b]pyrazine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
3,5−ジクロロピラジン−2−カルボニトリル87mg(0.5mmol)と2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アラニン90mg(0.5mmol)を使用し、実施例58の方法で白色の固体(16mg、43%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.83 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 5.40 (s, 2H).
実施例67:N6−(3−chloro−2−methylphenyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 80mg(0.419mmol)、化合物2 65.2mg(0.461mmol、1.1eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)409mg(1.257mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)1.396mL(0.3M)を入れた。ここにPd
2(dba)
3 38.4mg(0.042mmol、0.1eq.)を添加した。反応溶液は、室温で6時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン(Dichloromethane)とヘキサン(Hexane)を用いて結晶化後に濾過し、黄色の固体である目的化合物3(121mg、98%)を得た。
段階2
105mg(0.355mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.773mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.344mL(7.09mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物4(75.2mg、73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.56 - 12.04 (m, 1H), 9.18 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 2.20 (s, 3H).
実施例68:5−fluoro−N6−(2−fluoro−5−(trifluoromethyl)phenyl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 80mg(0.419mmol)、化合物2 83mg(0.461mmol、1.1eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)409mg(1.257mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)1.396mL(0.3M)を入れた。ここにPd
2(dba)
3 38.4mg(0.042mmol、0.1eq.)を添加した。反応溶液は、室温で6時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物3(128mg、92%)を得た。
段階2
110mg(0.330mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.648mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.320mL(6.59mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物4(67mg、62%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (br s, 1H), 8.07 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H).
実施例69:N6−(3,4−difluoro−5−(trifluoromethyl)phenyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 80mg(0.419mmol)、化合物2 91mg(0.461mmol、1.1eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)409mg(1.257mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)1.396mL(0.3M)を入れた。ここにPd
2(dba)
3 38.4mg(0.042mmol、0.1eq.)を添加した。反応溶液は、室温で6時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン(Dichloromethane)とヘキサン(Hexane)を用いて結晶化後に濾過し、褐色の固体である目的化合物3(135mg、92%)を得た。
段階2
120mg(0.341mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.706mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.331mL(6.83mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物4(108mg、91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.71 (br s, 1H), 8.53 (ddd, J = 2.4, 7.1, 13.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H).
実施例70:N6−[3−(difluoromethyl)−2−fluoro−phenyl]−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−3−シアノピリジン173mg(1.0mmol)と3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロアニリン161mg(1.0mmol)を使用し、実施例58の方法で黄色の固体(34mg、58%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.49 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.12 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H).
実施例71:5−fluoro−N6−[3−(trifluoromethyl)phenyl]−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−シアノピラジン191mg(1.0mmol)と3−(トリフルオロメチル)アニリン161mg(1.0mmol)を使用し、実施例58の方法で白色の固体(55mg、88%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.69 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H).
実施例72:5−fluoro−N6−[3−fluoro−4−(trifluoromethyl)phenyl]−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−シアノピリジン191mg(1.0mmol)と3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)アニリン179mg(1.0mmol)を使用し、実施例58の方法で白色の固体(54mg、82%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.81 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.28 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H).
実施例73:N6−[2,5−difluoro−3−(trifluoromethyl)phenyl]−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,5−ジフルオロ−3−トリフルオロメチルアニリン(170.3mg、0.86mmol)と2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3カルボニトリルピリジン(150mg、0.78mmol)を使用し、実施例58における反応式の段階1、段階2と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体(107mg、64%)として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.17 (ddd, J = 9.8, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 7.87(d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H).
実施例74:N6−(3−chloro−2−fluorophenyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−シアノピリジン191mg(1.0mmol)と3−クロロ−2−フルオロアニリン146mg(1.0mmol)を使用し、実施例58の方法で白色の固体(49mg、83%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.51 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.77 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H).
実施例75:N6−(4−chloro−3−(difluoromethyl)phenyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 80mg(0.42mmol)、化合物2 82mg(0.46mmol、1.1eq.)、キサントホス46mg(0.080mmol、0.2eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)409mg(1.26mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)1.40mL(0.3M)を入れた。ここにPd
2(dba)
3 38mg(0.042mmol、0.1eq.)を添加した。反応溶液は、室温で6時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン(Dichloromethane)とヘキサン(Hexane)を用いて結晶化後に濾過し、白色の固体である目的化合物3(115mg、83%)を得た。
段階2
120mg(0.36mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)3.61mL(0.1M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.35mL(7.23mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物4(110mg、93%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9.63 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 1H)
実施例76:N6−(6−chloro−2−fluoro−3−methylphenyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 80mg(0.42mmol)、化合物2 74mg(0.46mmol、1.1eq.)、キサントホス46mg(0.080mmol、0.2eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)409mg(1.26mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)1.40mL(0.3M)を入れた。ここにPd
2(dba)
3 38mg(0.042mmol、0.1eq.)を添加した。反応溶液は、室温で20時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン(Dichloromethane)とヘキサン(Hexane)を用いて結晶化後に濾過し、淡い黄色の固体である目的化合物3(45mg、35%)を得た。
段階2
44mg(0.14mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.40mL(0.1M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.14mL(2.80mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物4(42mg、97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.19 (s, 1H), 7.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 2.28 - 2.24 (m, 3H)
実施例77:N6−(2−chloro−3−(trifluoromethyl)phenyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 80mg(0.42mmol)、化合物2 90mg(0.46mmol、1.1eq.)、キサントホス46mg(0.080mmol、0.2eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)409mg(1.26mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)1.40mL(0.3M)を入れた。ここにPd
2(dba)
3 38mg(0.042mmol、0.1eq.)を添加した。反応溶液は、室温で6時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン(Dichloromethane)とヘキサン(Hexane)を用いて結晶化後に濾過し、淡い褐色の固体である目的化合物3(101mg、69%)を得た。
段階2
90mg(0.26mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.29mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.25mL(5.14mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物4(82mg、92%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.14 - 8.97 (m, 1H), 8.06 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H)
実施例78:N6−(2,4−difluoro−5−(trifluoromethyl)phenyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 80mg(0.42mmol)、化合物2 91mg(0.46mmol、1.1eq.)、キサントホス46mg(0.080mmol、0.2eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)409mg(1.26mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)1.40mL(0.3M)を入れた。ここにPd
2(dba)
3 38mg(0.042mmol、0.1eq.)を添加した。反応溶液は、室温で6時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(124mg、84%)を淡い褐色の固体として得た。
段階2
100mg(0.28mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.42mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.069mL(1.42mmol、5eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、3時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物4(43mg、43%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.19 - 9.09 (m, 1H), 8.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 10.6 Hz, 1H)
実施例79:3−[(3−amino−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−yl)amino]−2−fluoro−benzonitrileの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(85mg、0.62mmol)と2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3カルボニトリルピリジン(100mg、0.52mmol)を使用し、実施例58における反応式の段階1、段階2と同じ方法で表題の目的化合物を白色の固体(12mg、53%)として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H).
実施例80:N6−(2,4−difluoro−3−(trifluoromethyl)phenyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 95mg(0.50mmol)、化合物2 108mg(0.55mmol、1.1eq.)、キサントホス58mg(0.099mmol、0.2eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)486mg(1.49mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)4.97mL(0.1M)を入れた。ここにPd
2(dba)
3 46mg(0.050mmol、0.1eq.)を添加した。反応溶液は、室温で12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(120mg、69%)を淡い褐色の固体として得た。
段階2
110mg(0.31mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)3.13mL(0.1M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.30mL(6.26mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、淡いアイボリー色の固体である目的化合物4(73mg、68%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.21 (s, 1H), 7.96 (dt, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 9.9 Hz, 1H)
実施例81:5−fluoro−N6−(1,2,3,4−tetrahydronaphthalen−1−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−シアノピリジン130mg(0.79mmol)と1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン128mg(0.3mmol)を使用し、実施例3の方法で褐色の固体(2mg、3%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.28 (s, 1H), 7.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 5.06(s, 2H), 2.82-2.68 (m, 4H), 1.95-1.91 (m, 2H).
実施例82:5−fluoro−N6−(3−fluoro−2−methylphenyl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−シアノピリジン12mg(0.062mmol)と3−フルオロ−2−メチルアニリン8.8mg(0.068mmol)を使用し、実施例3の方法で褐色の固体(5mg、46%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ = 11.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.06 (s, 3H).
実施例83:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−methyl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyrazine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
3,5−ジクロロ−6−メチルピラジン−2−カルボニトリル100mg(0.53mmol)と2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン77.6mg(0.583mmol)を使用し、実施例3の方法で白色の固体1(5mg、50.5%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.26 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.02 (d, J=7.4Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.95 (m, 2H).
実施例84:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−4−methyl−1H−pyrazolo[3,4−d]pyrimidine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル6mg(0.03mmol)と2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン4.4mg(0.033mmol)を使用し、実施例3の方法で黄色の固体(5mg、quantitative)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.58 (d, J=8Hz, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.94 (d, J=8Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.98 (m, 2H).
実施例85:N6−(1,1−difluoro−2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−シアノピリジン191mg(1.0mmol)と1,1−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン169mg(1.0mmol)を使用し、実施例58の方法で白色の固体(140mg、88%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.46 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.55 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 3H).
実施例86:7−((3−amino−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−yl)amino)isoindolin−1−oneの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 95mg(0.50mmol)、化合物2 81mg(0.55mmol、1.1eq.)、キサントホス58mg(0.099mmol、0.2eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)486mg(1.49mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)2.49mL(0.2M)を入れた。ここにPd
2(dba)
3 46mg(0.050mmol、0.1eq.)を添加した。温度を90℃に上げた後、1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(27mg、18%)を淡い黄色の固体として得た。
段階2
26mg(0.341mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)0.43mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.083mL(1.72mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、淡いアイボリー色の固体である目的化合物4(9mg、36%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.01 (br s, 1H), 8.01 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.65 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.58 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (br s, 2H), 5.53 (br s, 2H), 4.88 (br s, 2H)
実施例87:1−(3−amino−6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−1−yl)ethan−1−oneの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 95mg(0.50mmol)、化合物2 74mg(0.55mmol、1.1eq.)、キサントホス58mg(0.099mmol、0.2eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)486mg(1.49mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)2.49mL(0.2M)を入れた。ここにPd
2(dba)
3 46mg(0.050mmol、0.1eq.)を添加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、目的化合物3(120mg、83%)を淡い黄色の固体として得た。
段階2
110mg(0.38mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.90mL(0.2M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.37mL(7.59mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、淡いアイボリー色の固体である目的化合物4(24mg、23%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.79 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 1.93 (quin, J = 7.6 Hz, 2H)
実施例88:1−(3−amino−6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−1−yl)ethan−1−oneの製造
下記化学式の化合物を製造した。
50mg(0.176mmol)の化合物1をテトラヒドロフラン(THF)0.882mL(0.2M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)33.9uL(0.194mmol、1.1eq.)を滴加した。温度を0℃に下げた後、塩化アセチル(Acetyl chloride)12.55μL(0.176mmol、1eq.)をテトラヒドロフラン(THF)0.2mLに希釈して徐々に滴加した後、同温度で30分間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、黄色の固体である目的化合物2(16.1mg、28%)と白色の固体である目的化合物3(2.0mg、3%)を得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 8.68 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.92 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.98 (quin, J=7.4 Hz 2H).
実施例89:N−(6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−3−yl)cyclopentanecarboxamideの製造
下記化学式の化合物を製造した。
60mg(0.212mmol)の化合物1をテトラヒドロフラン(THF)1.059mL(0.2M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)40.7uL(0.233mmol、1.1eq.)を滴加した。温度を0℃に下げた後、シクロペンタンカルボン酸クロリド(Cyclopentanecarbonyl chloride)28.3μL(0.233mmol、1.1eq.)をテトラヒドロフラン(THF)0.2mLに希釈して徐々に滴加した後、同温度で1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、アイボリー色の固体である目的化合物3(10.6mg、13%)を得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 12.55 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.90 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.87 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.97 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.57-1.54 (m, 2H).
実施例90:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−fluoro−1−methyl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
70mg(0.247mmol)の化合物1をジメチルホルムアミド(N,N−Dimethylmethanamide)1.235mL(0.2M)に溶かした後、温度を0℃に下げる。水素化ナトリウム(NaH)10.87mg(0.272mmol、1.1eq.)を徐々に滴加し、同温度で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(MeI)16.99μl(0.272mmol、1.1eq.)をジメチルホルムアミド(N,N−Dimethylmethanamide)1.235mLに希釈して0℃で徐々に滴加した後、同温度で12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)と逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物2(13.5mg、18%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.38 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 3H).
実施例91:N−(6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−3−yl)isonicotinamideの製造
下記化学式の化合物を製造した。
500mg(1.765mmol)の化合物1をジクロロメタン(Dichloromethane)17.6mL(0.1M)に溶かした後、4−ジメチルアミノピラジン(4−Dimethylaminopyridine)21.56mg(0.176mmol、0.1eq.)を添加した。ここに二炭酸ジ−TERTーブチル(Di−tert−butyl dicarbonate)0.41mL(1.765mmol、1eq.)を滴加した後、室温で2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oとジクロロメタン(Dichloromethane)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン(Dichloromethane)とヘキサン(Hexane)を用いて結晶化後に濾過し、黄色の固体である目的化合物2(290mg、43%)を得た。
段階2
50mg(0.130mmol)の化合物2と34.8mg(0.196mmol、1.5eq.)の化合物3をテトラヒドロフラン(THF)0.652mL(0.2M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)68.3μL(0.391mmol、3eq.)を滴加した。反応溶液は、室温で2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物4(16.2mg、32%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.83 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.69 - 8.64 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
実施例92:N−(6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−3−yl)acetamideの製造
下記化学式の化合物を製造した。
50mg(0.176mmol)の化合物1をテトラヒドロフラン(THF)0.882mL(0.2M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)33.9uL(0.194mmol、1.1eq.)を滴加した。温度を0℃に下げた後、塩化アセチル(Acetyl chloride)12.55μL(0.176mmol、1eq.)をテトラヒドロフラン(THF)0.2mLに希釈して徐々に滴加した後、同温度で30分間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、黄色の固体である目的化合物2(16.1mg、28%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.56 (br s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.93 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 2H).
実施例93:1−benzyl−N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
33mg(crude)の化合物2をジメチルホルムアミド(N,N−Dimethylmethanamide)0.235mL(0.3M)に溶かした後、化合物5 12.59μL(0.106mmol、1.5eq.)、炭酸カリウム(Potassium carbonate)29.3mg(0.212mmol、3eq.)を添加した。温度を90℃に上げた後、1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣である目的化合物6(41mg、114%)は、別の精製無しで次の反応に用いた。
段階2
41mg(crude)の化合物6をエタノール(Ethanol)0.235mL(0.3M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)68.5μL(1.412mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、30分撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物7(13.2mg、50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.43 (brs, 1H), 7.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88 (quin, J = 7.4 Hz, 2H).
実施例94:1−(3−amino−6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−1−yl)propan−2−oneの製造
下記化学式の化合物を製造した。
70mg(0.162mmol)の化合物2をジメチルホルムアミド(N,N−Dimethylmethanamide)0.541mL(0.3M)に溶かした後、化合物538.8μL(0.487mmol、3eq.)、炭酸カリウム(Potassium carbonate)112mg(0.811mmol、5eq.)を添加した。温度を90℃に上げた後、5時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣である目的化合物6(91mg、115%)は、別の精製無しで次の反応に用いた。
段階2
79mg(crude)の化合物6をエタノール(Ethanol)0.810mL(0.3M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.157mL(3.24mmol、20eq.)を滴加した。温度を80℃に上げた後、4時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oとジクロロメタン(Dichloromethane)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物7(19.3mg、35%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.48 (brs, 1H), 7.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (quin, J = 7.4 Hz, 2H).
実施例95:2−(6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−3−yl)isoindoline−1,3−dioneの製造
下記化学式の化合物を製造した。
1g(3.53mmol)の化合物1を1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)17.65mL(0.2M)に溶かした後、無水フタル酸(Phthalic anhydride)1.586g(10.59mmol、3eq.)を滴加した。温度を上げて反応溶液を8時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、反応溶液はエタノール(Ethanol)でスラリーした後にろ過し、黄色の固体である目的化合物2(1.39g、95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.38 (s, 1H), 8.83 - 8.79 (m, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (quin, J = 7.5 Hz, 2H).
実施例96:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−1−(2−(dimethylamino)ethyl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
200mg(0.484mmol)の化合物2をジメチルスルホキシド(Dimethylsulfoxide)3.225mL(0.15M)に溶かした後、化合物5 338mg(1.451mmol、3eq.)と水酸化リチウム一水和物(LiOH monohydrate)406mg(9.68mmo,20eq.)を添加した。温度を100℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、反応溶液にH2O 10mLを添加して逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物6(124mg、51%)を得た。
段階2
120mg(0.239mmol)の化合物6をエタノール(Ethanol)2.388mL(0.1M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.232mL(4.78mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物7(12.2mg、14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 (s, 1H), 7.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.05 - 1.94 (m, 2H).
実施例97:2−(6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−5−fluoro−1−(tetrahydro−2H−pyran−2−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−3−yl)isoindoline−1,3−dioneの製造
下記化学式の化合物を製造した。
200mg(0.484mmol)の化合物2(実施例95)を1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)2.419mL(0.2M)に溶かした後、ジヒドロ−2H−ピラン88μL(0.968mmol、2eq.)、p−トルエンスルホン酸一水和物(p−Toluenesulfonic acid monohydrate)9.20mg(0.048mmo,0.1eq.)を滴加した。温度を70℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物3(239mg、99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.01 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 5.66 (dd, J = 2.2, 10.4 Hz, 1H), 3.97 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.34 (br s, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 3H), 1.88 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.54 (br d, J = 7.8 Hz, 2H).
実施例98:ethyl hydrogen(2−(3−amino−6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−1−yl)ethyl)phosphonateの製造
下記化学式の化合物を製造した。
90mg(0.218mmol)の化合物2をジメチルホルムアミド(N,N−Dimethylmethanamide)1.451mL(0.15M)に溶かした後、化合物5 107mg(0.435mmol、2eq.)、炭酸カリウム(Potassium carbonate)150mg(1.089mmol、5eq.)、4−ジメチルアミノピラジン(4−Dimethylaminopyridine)2.66mg(0.022mmol、0.1eq.)を添加した。温度を70℃に上げた後、5時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、反応溶液にジメチルスルホキシド(Dimethylsulfoxide)2mLを添加して逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物6(93mg、72%)を得た。
段階2
93mg(0.156mmol)の化合物6を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.562mL(0.1M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.151mL(3.12mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、反応溶液にジメチルスルホキシド(Dimethylsulfoxide)2mLを添加して逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物7(36.5mg、56%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.45 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.86 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例99:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−fluoro−1−(tetrahydro−2H−pyran−2−yl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
215mg(0.432mmo)の化合物3(実施例97)をエタノール(Ethanol)4.321mL(0.1M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.419mL(8.64mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oとジクロロメタン(Dichloromethane)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物4(130mg、82%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (s, 1H), 7.75 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.34 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.88 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 3H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.73 (br d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.61 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.47 (br s, 2H).
実施例100:2−(3−amino−6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−1−yl)−1−phenylethan−1−oneの製造
下記化学式の化合物を製造した。
120mg(0.290mmol)の化合物2をジメチルホルムアミド(N,N−Dimethylmethanamide)1.935mL(0.15M)に溶かした後、化合物5116mg(0.581mmol、2eq.)、炭酸カリウム(Potassium carbonate)201mg(1.451mmol、5eq.)、ジメチルアミノピラジン(4−Dimethylaminopyridine)3.55mg(0.029mmol、0.1eq.)を添加した。温度を70℃に上げた後、4時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、褐色の固体である目的化合物6(81mg、53%)を得た。
段階2
81mg(0.152mmol)の化合物6をエタノール(Ethanol)1.524mL(0.1M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.148mL(3.05mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、3時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(Trifluoroacetic acid)0.1mLを滴加して12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、反応溶液を減圧濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液(aq.NaHCO3)と酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物7(11.5mg、19%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.55 (br s, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 4H), 1.83 - 1.74 (m, 2H).
実施例101:methyl(6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−3−yl)glycinateの製造
下記化学式の化合物を製造した。
80mg(0.218mmol)の化合物4をジメチルホルムアミド(N,N−Dimethylmethanamide)1.089mL(0.2M)に溶かした後、化合物8 103μL(1.089mmol、5eq.)、炭酸カリウム(Potassium carbonate)90mg(0.653mmol、3eq.)、ジメチルアミノピラジン(4−Dimethylaminopyridine)5.32mg(0.044mmol、0.2eq.)を添加した。温度を70℃に上げた後、1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物9(70.5mg、74%)を得た。
段階2
70.5mg(0.160mmol)の化合物9をメタノール(Methanol)1.604mL(0.1M)に溶かした後、ジオキサン48.7μL中の 塩化水素溶液(Hydrogen chloride solution)4M(1.604mmol、10eq.)を滴加した。温度を50℃に上げた後、4時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(aq.NaHCO3)と酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物10(39.1mg、69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.55 - 8.44 (m, 1H), 7.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (br t, J = 7.3 Hz, 2H).
実施例102:5−fluoro−N6−indan−4−yl−N3−methyl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
1.3g(3.1mmol)の化合物2をジクロロメタン(Dichloromethane)5mLに溶かした後、二炭酸ジ−tert−ブチル(Di−tert butyl dicarbonate)2.4g(12.4mmol、4eq)DMAP 37mg(0.3mmol、0.1eq)を入れて常温で3時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、H
2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO
4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物3(1.6g、83%)を得た。
段階2
900mg(1.46mmol)の化合物3をジオキサン/水1:1(Dioxane/H
2O)5mLに溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)571mg(11.4mmol、9eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物4(700mg、99%)を得た。
段階3
50mg(0.1mmol)の化合物4をジメチルホルムアミド(N,N−Dimethylmethanamide)1mLに溶かした後、水素化ナトリウム(Sodium hydride)8mg(0.2mmol、2eq.)、ヨードメタン(Iodomethane)6.18ul(0.1mmol、1eq)を添加した。温度を80℃に上げた後、1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物5(20mg、55%)を得た。
段階4
22mg(0.055mmol)の化合物5に50%トリフルオロ酢酸(Trifluoroacetic acid)/ジクロロメタン3mlを徐々に滴加した。常温で2時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物6(8.6mg、50%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (s, 1H), 7.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H).
実施例103:N−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−fluoro−3−iodo−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−amineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
1g(3.53mmol)の化合物1をアセトニトリル(Acetonitrile)14.12mL(0.25M)に溶かした後、温度を0℃に下げて亜硝酸ナトリウム(Sodium nitrite)609mg(8.82mmol、2.5eq.)、conc.HCl 0.536mL(17.65mmol、5eq.)を滴加した。10分撹拌後、反応溶液にヨウ化カリウム(Potasium iodide)1.465g(8.82mmol、2.5eq.)を添加した。温度を50℃に上げて12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液(aq.Na2S2O3)、炭酸水素ナトリウム水溶液(aq.NaHCO3)と酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、黄色の固体である目的化合物2(720mg、52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.41 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.55 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H).
実施例104:N−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−amineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
50mg(0.105mmol)の化合物3、MeOH 0.105mL中のジメチルアミン2.0M(0.209mmol、2eq.)、キサントホス12.10mg(0.021mmol、0.2eq.)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)102mg(0.314mmol、3eq.)に1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)0.523mL(0.2M)を入れた。ここにPd
2(dba)
3 9.57mg(10.45μmol,0.1eq.)を添加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。反応の副産物として、脱ヨード化(deiodination)した化合物4が生成された。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、黄色の固体である目的化合物4(23.5mg、64%)を得た。
段階2
23.50mg(0.067mmolの化合物4をメタノール(Methanol)0.667mL(0.1M)に溶かした後、ジオキサン20.26μL中の塩化水素溶液4M(0.667mmol、10eq.)を滴加した。温度を50℃に上げた後、1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(aq.NaHCO3)とジクロロメタン(Dichloromethane)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物5(15.2mg、85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (s, 1H), 7.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 (quin, J = 7.3 Hz, 2H).
実施例105:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−fluoro−N3,N3−dimethyl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
63.5mg(0.161mmol)の化合物2(実施例103)を1,4−ジオキサン(1,4−Dioxane)0.805mL(0.2M)に溶かした後、ジヒドロ−2H−ピラン29.4μL(0.322mmol、2eq.)、p−トルエンスルホン酸一水和物(p−Toluenesulfonic acid monohydrate)3.06mg(0.016mmol、0.1eq.)を滴加した。反応溶液は、室温で12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物3(63.1mg、82%)を得た。
段階2
120mg(0.251mmol)の化合物3、MeOH 0.502mL中のジメチルアミン2.0M(1.004mmol、4eq.)、炭酸カリウム(Potassium carbonate)208mg(1.505mg、6eq.)、DL−プロリン(DL−Proline)14.44mg(0.125mmol、0.5eq.)をジメチルスルホキシド(Dimethylsulfoxide)1.004mL(0.25M)に溶かす。反応溶液にヨウ化銅(I)(Copper(I) iodide)9.56mg(0.050mmol、0.2eq.)を添加した。温度を100℃に上げて2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、塩化アンモニウム水溶液(aq.NH4Cl)と酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物4(67mg、68%)を得た。
段階3
66mg(0.167mmol)の化合物4をメタノール(Methanol)1.669mL(0.1M)に溶かした後、ジオキサン50.7μL中の塩化水素溶液4M(1.669mmol、10eq.)を滴加した。温度を50℃に上げた後、1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(aq.NaHCO3)とジクロロメタン(Dichloromethane)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物5(17.3mg、33%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.85 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 8H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (quin, J = 7.4 Hz, 2H).
実施例106:N−(6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−3−yl)methanesulfonamideの製造
下記化学式の化合物を製造した。
120mg(0.251mmol)の化合物3、メタンスルホンアミド(Methanesulfonamide)95mg(1.004mmol、4eq.)、炭酸カリウム(Potassium carbonate)208mg(1.505mmol、6eq.)、DL−プロリン(DL−Proline)4.44mg(0.125mmol、0.5eq.)をジメチルスルホキシド(Dimethylsulfoxide)1.004mL(0.25M)に溶かす。反応溶液にヨウ化銅(I)9.56mg(0.050mmol、0.2eq.)を添加した。温度を100℃に上げて30時間撹拌した
反応が終了したことを確認した後、塩化アンモニウム水溶液(aq.NH4Cl)と酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、黄色の固体である目的化合物4(85.1mg、76%)を得た。
段階2
75mg(0.168mmol)の化合物4をメタノール(Methanol)1.683mL(0.1M)に溶かした後、ジオキサン51.2μL中の塩化水素溶液4M(1.683mmol、10eq.)を滴加した。温度を50℃に上げた後、2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(aq.NaHCO3)とジクロロメタン(Dichloromethane)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、目的化合物5(39.7mg、65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.73 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (quin, J = 7.4 Hz, 2H).
実施例107:6−((2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)amino)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridine−3−carbonitrileの製造
下記化学式の化合物を製造した。
150mg(0.381mmol)の化合物2をジメチルホルムアミド(N,N−Dimethylmethanamide)1.903mL(0.2M)に溶かした後、シアン化銅(I)(Copper(I) cyanide)102mg(1.142mmol、3eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、12時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物3(75mg、67%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.23 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 (quin, J = 7.5 Hz, 2H).
実施例108:3−(aminomethyl)−N−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−amineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
50mg(0.170mmol)の化合物3(実施例107)をテトラヒドロフラン(THF)0.852mL(0.2M)に溶かした後、温度を0℃に下げてTHF 0.205mL中の水素化リチウムアルミニウム1.0M(0.205mmol、1.2eq.)を徐々に滴加した。反応溶液は同温度で1時間撹拌した。
酒石酸カリウムナトリウム(Potassium sodium tartrate)水溶液を添加して反応を終結した後、室温で1時間撹拌した。ジクロロメタン(Dichloromethane)を用いて有機層を抽出してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物4(7.5mg、15%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.89 - 12.80 (m, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H).
実施例109:5−fluoro−N−indan−4−yl−3−phenyl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−amineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
60mg(0.12mmol)の化合物3、 フェニルボロン酸(Phenylboronic acid)22mg(0.18mmol、1.5eq)、炭酸セシウム(Cesium carbonate)117mg(0.36mmol、3eq.)にテトラヒドロフラン(THF)/水(H
2O)4:1溶液2mLを入れた。ここにPd(PPh
3)
4 13mg(0.012mmol、0.1eq.)を添加した。反応溶液を電子レンジ反応器(Microwave reactor)に入れ、温度を100℃に上げて30分間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、H
2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO
4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物4(11mg、20%)を得た。
段階2
11mg(0.025mmol)の化合物4に50%トリフルオロ酢酸(Trifluoroacetic acid)/ジクロロメタン1mlを徐々に滴加した。反応が終了したことを確認した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物5(4.5mg、52%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.17 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.19 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
実施例110:3−cyclopropyl−5−fluoro−N−indan−4−yl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−amineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
30mg(0.062mmol)の化合物1、シクロプロピル臭化マグネシウム1M THF溶液93ul(0.093mmol、1.5eq)、塩化亜鉛8.4mg(0.062mmol、1eq)にテトラヒドロフラン(THF)2mLを入れた。ここにPd(PPh
3)
4 7.1mg(0.0062mmol、0.1eq.)を添加した。反応溶液を電子レンジ反応器に入れ、温度を100℃に上げて1時間30分間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、H
2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO
4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を、50% TFA/ジクロロメタン溶液2mlを入れて常温で4時間撹拌した。反応後に溶媒を減圧乾燥した後、NaHCO
3水溶液と酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO
4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物2(12.8mg、67%)を得た。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ = 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.01 (m, 4H).
実施例111:5−fluoro−N−indan−4−yl−3−methyl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−amineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
30mg(0.062mmol)の化合物1、メチル臭化マグネシウム1M THF溶液93ul(0.093mmol、1.5eq)、塩化亜鉛8.4mg(0.062mmol、1eq)にテトラヒドロフラン(THF)2mLを入れた。ここにPd(PPh
3)
4 7.1mg(0.0062mmol、0.1eq.)を添加した。反応溶液を電子レンジ反応器に入れ、温度を100℃に上げて1時間30分間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、H
2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO
4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を、50% TFA/ジクロロメタン溶液2mlを入れて常温で2時間撹拌した。反応後に溶媒を減圧乾燥した後、NaHCO
3水溶液と酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO
4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物2(2.4mg、15%)を得た。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ = 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.15 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
実施例112:N6−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−1H−pyrazolo[3,4−d]pyrimidine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
120mg(0.646mmol)の化合物1をジクロロメタン(Dichloromethane)3.232mL(0.2M)に溶かした後、mCPBA(77%、メタクロロ過安息香酸(m−Chloroperoxybenzoic acid))319mg(1.422mmol、2.2eq.)を滴加した。室温で30分間撹拌後に、化合物2 86mg(0.646mmol、1eq.)を徐々に滴加した。反応溶液は、室温で20分間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、1N HCl水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液(aq.NaHCO3)、チオ硫酸ナトリウム水溶液(aq.Na2S2O3)とジクロロメタン(Dichloromethane)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物3(153mg、87%)を得た
段階2
70mg(0.259mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.034mL(0.25M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.251mL(5.17mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、5時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、黄色の固体である目的化合物4(38.1mg、55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.19 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
実施例113:N6−(naphthalen−1−yl)−1H−pyrazolo[3,4−d]pyrimidine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
70mg(0.377mmol)の化合物1をジクロロメタン(Dichloromethane)1.885mL(0.2M)に溶かした後、mCPBA(77%、メタクロロ過安息香酸)143mg(0.830mmol、2.2eq.)を滴加した。室温で30分間撹拌後に、化合物2 54mg(0.377mmol、1eq.)を徐々に滴加した。反応溶液は、室温で1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後1N HCl水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液(aq.NaHCO3)、チオ硫酸ナトリウム水溶液(aq.Na2S2O3)とジクロロメタン(Dichloromethane)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、淡い黄色の固体である目的化合物3(86mg、81%)を得た。
段階2
75mg(0.267mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.069mL(0.25M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.259mL(5.34mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、4時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、黄色の固体である目的化合物4(23.5mg、32%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.77 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H).
実施例114:N6−(5,6,7,8−tetrahydronaphthalen−1−yl)−1H−pyrazolo[3,4−d]pyrimidine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
70mg(0.377mmol)の化合物1をジクロロメタン(Dichloromethane)1.885mL(0.2M)に溶かした後、mCPBA(77%、メタクロロ過安息香酸)143mg(0.830mmol、2.2eq.)を滴加した。室温で30分間撹拌後に、化合物2 55.5mg(0.377mmol、1eq.)を徐々に滴加した。反応溶液は、室温で1時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、1N HCl水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液(aq.NaHCO3)、チオ硫酸ナトリウム水溶液(aq.Na2S2O3)とジクロロメタン(Dichloromethane)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物3(93.2mg、87%)を得た。
段階2
80mg(0.279mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)1.117mL(0.25M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.271mL(5.58mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、15時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、黄色の固体である目的化合物4(23.7mg、30%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.14 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.61 (br s, 2H), 1.71 (br t, J = 3.1 Hz, 4H).
実施例115:N6−(3−(difluoromethyl)−2−fluorophenyl)−1H−pyrazolo[3,4−d]pyrimidine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
70mg(0.377mmol)の化合物1をジクロロメタン(Dichloromethane)1.885mL(0.2M)に溶かした後、mCPBA(77%、メタクロロ過安息香酸)143mg(0.830mmol、2.2eq.)を滴加した。室温で30分間撹拌後に、化合物2 60.8mg(0.377mmol、1eq.)を徐々に滴加した。反応溶液は、室温で15時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、1N HCl水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液(aq.NaHCO3)、チオ硫酸ナトリウム水溶液(aq.Na2S2O3)とジクロロメタン(Dichloromethane)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物3(86mg、76%)を得た。
段階2
72mg(0.241mmol)の化合物3を2−メトキシエタノール(2−Methoxyethanol)0.964mL(0.25M)に溶かした後、ヒドラジン一水和物(Hydrazine monohydrate)0.234mL(4.82mmol、20eq.)を滴加した。温度を90℃に上げた後、6時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Reverse phase chromatography)で精製し、黄色の固体である目的化合物4(33.1mg、47%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.32 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.06 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.10 (m, 1H).
実施例116:4−chloro−N6−indan−4−yl−3a,4−didehydro−1H−pyrazolo[3,4−d]pyrimidine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5カルボニトリル200mg(0.9mmol)と4−アミノインダン(0.9mmol)を使用し、実施例112の方法で白色の固体(14mg、29%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.94 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 2H).
実施例117:N6−[2−fluoro−3−(trifluoromethyl)phenyl]−1H−pyrazolo[3,4−d]pyrimidine−3,6−diamineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボニトリル70mg(0.37mmol)と2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アラニンを使用し、実施例112の方法で白色の固体(8mg、23%)を目的化合物として得た
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.82 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H)
実施例118:3−bromo−N−(7−bromoindan−4−yl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−amineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 200mg(0.7mmol)、CuBr
2 189mg(0.84mmol、1.2eq)にアセトニトリル5mlを入れた。0℃で亜硝酸tert−ブチル(tert−butyl nitrite)158mg(1.54mmol、2.2eq)を徐々に入れ、温度を60℃に上げた後、12時間反応した。反応が終了したことを確認した後、H
2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO
4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物2(10.7mg、3.5%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.36 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.91-2.85 (m, 4H), 2.02-1.96 (m, 2H).
実施例119:3−bromo−N−(5,7−dibromoindan−4−yl)−5−fluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−amineの製造
化合物1 200mg(0.7mmol)、CuBr
2 189mg(0.84mmol、1.2eq)にアセトニトリル5mlを入れた。0℃で亜硝酸tert−ブチル158mg(1.54mmol、2.2eq)を徐々に入れ、温度を60℃に上げた後、12時間反応した。反応が終了したことを確認した後、H
2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO
4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物3(4.6mg、1.8%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.36 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 4H), 2.07 (p, J = 7.6 Hz, 2H).
実施例120:3−bromo−5−fluoro−N−indan−4−yl−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−amineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 100mg(0.35mmol)、CuBr
2 117mg(0.52mmol、1.5eq)にアセトニトリル5mlを入れた。0℃でn−amyl nitrite 124mg(1.05mmol、3eq)を徐々に入れ、温度を常温に上げた後、12時間反応した。反応が終了したことを確認した後、H
2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO
4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、白色の固体である目的化合物2(3mg、2.4%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.33 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 2H)
実施例121:N−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−3,5−difluoro−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−amineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
化合物1 50mg(0.18mmol)、亜硝酸ナトリウム31mg(0.45mmol、2.5eq)、HCl(27uL、0.9mmol)にアセトニトリル5mlを入れた。0℃で亜硝酸tert−ブチル158mg(1.54mmol、2.2eq)を徐々に入れ、温度を50℃に上げた後、12時間反応した。反応が終了したことを確認した後、H
2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO
4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、黄色の固体である目的化合物2(18mg、33%)を得た。
段階2
化合物2 5mg(0.018mmol)、KF2.6mg(0.045mmol、2.5eq.)、アセトニトリル5mLを入れた。温度100℃で電子レンジで2時間撹拌した。
反応が終了したことを確認した後、H2Oと酢酸エチル(Ethylacetate)を用いて有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して減圧乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Column chromatography)で精製し、黄色の固体目的化合物(1.8mg、36%)を得た。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ = 8.68 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.19 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J=10.5Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6Hz, 1H), 3.54 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H)
実施例122:(Z)−N−(2,3−dihydro−1H−inden−4−yl)−5−fluoro−3−(hydroxydiazenyl)−1H−pyrazolo[3,4−b]pyridin−6−amineの製造
下記化学式の化合物を製造した。
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−シアノピリジン50mg(0.18mmol)と亜硝酸ナトリウム31mg(0.45mmol)を使用し、実施例121における段階1の方法で黄色の固体(18mg、33%)を目的化合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.99 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.90 (d, J=10Hz, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.29 (d, J=5Hz, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.04 (m, 2H).
実験例
本発明に係るヒト毛乳頭細胞の増殖促進効果検定結果を、表1に示す。
ヒト毛乳頭細胞(ScienCell,2499)を用いて薬物の細胞増殖促進効果分析を行った。間葉系幹細胞用培地(Mesenchymal Stem Cell Medium)(ScienCell,7501)を用いて培養したヒト毛乳頭細胞を、96ウェルプレートに、ウェル当たりに3x103個、100μL体積で入れ、37゜C及び5%CO2において一晩培養した後、薬物を100μL体積で濃度別処理し、0〜30μM範囲の濃度で48時間37゜C及び5% CO2において培養した。細胞増殖の確認のためにメーカーのプロトコル(Promega,G7573)にしたがってCellTiter−Glo(R)細胞生存アッセイを行った。Envision 2102 multilabeled reader(PerkinElmer)装備を用いて発光を読み取り、細胞増殖率確認は、薬物の溶媒であるDMSO処理群(対照群)対比薬物処理群の活性によって分析した。結果は下記表1に示す。
表1に示すように、実施例1〜実施例122の新規なヘテロサイクル誘導体は、対照群に比べて毛乳頭細胞(HFDPC)の分化促進効果に優れることが分かった。したがって、本発明の化学式1の化合物、その塩及び異性体は毛乳頭細胞(HFDPC)の分化促進効果を示し、これに関連した脱毛症状に対して脱毛症状の予防用組成物及びこれを含む脱毛症状の予防又は治療剤、及び化粧料として使用できる。