JP2021506974A - チロシンキナーゼ阻害剤として有用なピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
特定の実施形態では、本開示は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Qは、
であり;
R1は、独立してH、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたC1−6アルキル、任意に置換されたC1−6アルコキシ、任意に置換されたC2−6アルケニル、任意に置換されたC2−6アルキニル、任意に置換されたベンジルオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、任意に置換されたフェノキシ、またはモノ−、ジ−、またはトリフルオロメチルであり;
nは、1、2、または3であり;
R2は、HまたはC1−6アルキルであり;
R3は、HまたはC1−6アルキルであり;
R4は、H、N(R6)2、任意に置換されたC1−3アルキル、任意に置換されたC1−3アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、(S)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)、またはモノ−、ジ−、またはトリフルオロメチルであり;
R5は、HまたはC1−6アルキルであり;
R6は、独立してH、C1−3アルキル、C1−6アルキルアミン、またはC1−6アルキルヒドロキシであり;
Xは、C1−6アルキル、−N(R5)C(O)−、−O−(C1−6アルキル)−、−N(R5)−(C1−6アルキル)−、−C(O)N(R5)−、−C(O)N(R5)−(C1−6アルキル)−、−SO2N(R5)−、または−N(R5)SO2−(C1−6アルキル)−であり;
Yは
であり;
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルキルヒドロキシ、任意に置換されたC1−6アルキルエーテル、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルジカルボン酸、任意に置換されたC1−6アルキルエステル、C1−6アルキルカルボキシレート、任意に置換されたC1−6アルキルリン酸、またはC1−6アルキル硫酸であり;
R8は、C1−6アルキルであり;
R9は、C1−6アルキルカルボン酸であり;
UはCまたはNであり;
R10は、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルアルコール、C1−6アルキルエーテル、またはC1−6アルキルエステルであり;
R11は、H、C1−6アルキル、C1−6アルキルアルコール、C1−6アルキルエーテル、またはC1−6アルキルエステルであり;
Wは、C、S、またはOであり;
R12は、C1−6アルキルカルボン酸またはC1−6アルキルヒドロキシであり;
R13は、HまたはC1−6アルキルであり;
R14は、C1−6アルキルであり;
Jは、OまたはSであり;
R15は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、C1−6シアノアルキルであり;および、
R16は、任意に置換されたアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;
式中、*は結合点を表す。
式中、
R10は、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルアルコール、C1−6アルキルエーテル、またはC1−6アルキルエステルであり;
R11は、H、C1−6アルキル、C1−6アルキルアルコール、C1−6アルキルエーテル、またはC1−6アルキルエステルであり;
R17は、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
R18は、H、またはC1−6アルキルであり;および、
R19は、H、任意に置換されたアミン、または、任意に置換されたジアミンである。
それらの活性のために、本開示の化合物は、医薬において有利に有用である。上記のように、本開示の化合物は、それを必要とする対象におけるがんの治療に有用である。本明細書で使用される「対象」という用語は、本開示の化合物の有益な効果を経験する可能性がある任意の動物を指す。そのような動物の第一のものは哺乳動物、例えばヒトおよび伴侶動物であるが、本開示はそのように限定されることを意図していない。
本明細書に記載される化合物、組成物、および方法は、以下の実施例を参照してさらに詳細に説明される。これらの例は、例示のみの目的で提供されており、本明細書で説明される実施形態は、決してこれらの例に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、実施形態は、本明細書に提供される教示の結果として明らかになるあらゆる変形を包含すると解釈されるべきである。
MTTアッセイを実施して、EGFR阻害剤としての適合性について化合物をスクリーニングすることができる。サンプルMTTアッセイのプロトコルは次のとおりである。
RBCホットスポットキナーゼアッセイを実行して、キナーゼ活性データを決定できる。サンプルRBCホットスポットキナーゼアッセイのプロトコルは次のとおりである。
エタノール150mL中の化合物003−1(15g、71.73mmol)の溶液に0℃に冷却し、ナトリウムエトキシド(10.74g、157.81mmol)をゆっくりと加えた。次に、混合物を2時間還流した(LCMSでモニター)。溶媒を蒸発させ、溶液をHCl水溶液でpH=2〜3に中和した。固体を濾過し、濾塊を収集し、真空で乾燥させて、黄色固体として化合物003−2(14g、収率83%)を得た。
化合物003−2(14g、59.52mmol)の溶液に、250mLの丸底フラスコ中のDMF(474mg、6.49mmol)を0℃に冷却し、120mLの塩化チオニルを滴下した。次に、混合物を室温で4時間撹拌した(LCMSでモニター)。溶媒を蒸発させ、50mLのPE:EA=3:1を加え、室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、濾塊を収集し、真空で乾燥させて、黄色固体として化合物003−3(11g、収率72.8%)を得た。
イソプロパノール100mL中の化合物003−3(11g、43.37mmol)および3−クロロ−4−フルオロアニリン(6.94g、47.71mmol)の溶液に、1時間還流した(LCMSおよびTLCで確認)。固体を濾過し、濾塊を収集し、真空で乾燥させて、黄色固体として化合物003−4(14g、収率89%)を得た。
80mLのエタノールと40mLの水に溶かした化合物003−4(14g、38.6mmol)、鉄粉(12.1g、216.16mmol)、氷酢酸(11g、184mmol)の溶液に1.5時間還流(LCMSおよびTLCで確認)。溶媒を蒸発させ、溶液をNa2CO3水溶液でpH=9〜10に中和した。それをDCM(80mL×5)、ブライン(50mL×1)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、淡黄色固体として化合物003−5(10g、収率77.9%)を得た。
化合物078−1(1.2g、7.27mmol)の溶液に、25mLのDCM中のDMF(20mg、0.27mmol)を0℃に冷却し、塩化オキサリル(1.2g、9.45mmol)を滴下した。次に、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で乾燥させて、次の工程に使用される黄色の油として化合物078−2(1.6g(粗製))を得た。
化合物078−3(1.0g、11.22mmol)の溶液に、20mLのDCM中のイミザドール(1.15g、16.83mmol)を0℃に冷却し、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(2.03g、13.46mmol)をゆっくりと加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20:1)によって精製して、黄色の油として化合物078−4(1.2g、収率52.6%)を得た。
15mLのDMF中の化合物003−5(2g、6.01mmol)およびトリエチルアミン(1.52g、15.03mmol)の溶液に、5mLのDMF中の化合物078−2(1.6g(粗製))の溶液を滴下して加えた。次に、反応混合物をN2下において室温で2時間撹拌した(LCMSで確認)。20mLの水を加え、EtOAc(40mL×2)で抽出し、水(20mL×3)、食塩水(20mL×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCMを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として化合物078−5(2.5g、86.5%)を得た。
15mLのTHF中の化合物078−5(1.5g、3.13mmol)およびトリエチルアミン(475mg、4.7mmol)の溶液に、化合物078−4(866mg、3.76mmol)を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した(LCMSで確認)。反応混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出し、水(10mL×1)、食塩水(20mL×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、次の工程に使用される黄色の油として化合物078−6(2g、(粗製))を得た。
20mLのメタノール中の化合物078−6(2g(粗製))の溶液に0℃に冷却し、4N HCl(2mL)を滴下した。次に、混合物を室温で1.5時間撹拌した(LCMSで確認)。粗混合物を分取HPLCにより精製して、淡黄色固体として、SGI−078(210mg、2段階の総収率、1.2%)を得た。
150mLのエタノール中の化合物003−1(15g、71.73mmol)の溶液に0℃に冷却し、ナトリウムエトキシド(10.74g、157.81mmol)をゆっくりと加えた。次に、混合物を2時間還流した(LCMSで確認)。それを蒸発させ、溶液をHCl水溶液でpH=2〜3に中和した。固体を濾過し、濾塊を収集し、真空で乾燥させて、黄色固体として化合物003−2(14g、収率83%)を得た。
化合物003−2(14g、59.52mmol)の溶液に、250mLの丸底フラスコ中のDMF(474mg、6.49mmol)を0℃に冷却し、120mLの塩化チオニルを滴下した。次に、混合物を室温で4時間撹拌した(LCMSで確認)。それを蒸発させ、50mLのPE:EA=3:1を加え、そして室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、濾塊を収集し、真空で乾燥させて、黄色固体として化合物003−3(11g、収率72.8%)を得た。
100mLのイソプロパノール中の化合物003−3(11g、43.37mmol)および3−クロロ−4−フルオロアニリン(6.94g、47.71mmol)の溶液に、1時間還流した(LCMSおよびTLCで確認)。固体を濾過し、濾塊を収集し、真空で乾燥させて、黄色固体として化合物003−4(14g、収率89%)を得た。
80mLのエタノールと40mLの水に溶かした化合物003−4(14g、38.6mmol)、鉄粉(12.1g、216.16mmol)、氷酢酸(11g、184mmol)の溶液に1.5時間還流した(LCMSおよびTLCで確認)。それを蒸発させ、溶液をNa2CO3水溶液でpH=9〜10に中和し、DCM(80mL×5)、ブライン(50mL×1)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、淡黄色固体として化合物003−5(10g、収率77.9%)を得た。
25mLのDCM中の化合物078−1(1.2g、7.27mmol)の溶液に、DMF(20mg、0.27mmol)を0℃に冷却し、塩化オキサリル(1.2g、9.45mmol)を滴下した。次に、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥させて、次の工程に使用される黄色の油として化合物078−2(1.6g(粗製))を得た。
153mLのDMF中の化合物003−5(2g、6.01mmol)およびトリエチルアミン(1.52g、15.03mmol)の溶液に、5mLのDMF中の078−2(1.6g(粗製))の溶液を滴下した。次に、反応混合物をN2下において、室温で2時間撹拌した。LCMSによって確認される。20mLの水を加え、EtOAc(40mL×2)で抽出し、水(20mL×3)、食塩水(20mL×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上の溶離剤としてDCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として化合物078−5(2.5g、86.5%)を得た。
15mLのDCM中の化合物105−1(1.0g、11.22mmol)およびトリエチルアミン(2.27g、22.44mmol)の溶液に0℃に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.94g、13.46mmol)を滴下した。次に、混合物を室温で1.5時間撹拌した(TLCで確認)。反応混合物をDCM(15mL×2)で抽出し、水(10mL×1)、ブライン(20mL×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2:1)により精製して、白色の油として化合物105−2(1.1g、51.9%)を得た。
10mLのTHF中の水素化ナトリウム(109mg、7.55mmol)の懸濁液に0℃に冷却し、15mLのTHF中の化合物105−2(1.1g、5.81mmol)の溶液を滴下した。次に、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。ヨードメタン(990mg、6.97mmol)をゆっくりと加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した(TLCで確認)。反応混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出し、水(10mL×1)、ブライン(20mL×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20:1)により精製して、白色の油として105−3(700mg、59.3%)を得た。
10mLのメタノール中の化合物105−3(700mg、3.44mmol)の溶液に0℃に冷却し、4N HCl(2mL)を滴下した。次に、混合物を室温で1.5時間撹拌した(LCMSで確認)。反応混合物を真空中で乾燥させて、次の工程に使用される白色の油として化合物105−4(550mg(粗製))を得た。
15mLのDMF中の化合物078−5(1.1g、2.3mmol)およびトリエチルアミン(475mg、4.6mmol)の溶液に、105−4(550mg(粗製))を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した(LCMSで確認)。粗混合物を分取TLC(DCM/MeOH=20:1)により精製して、淡黄色固体としてSGI−105(120mg、10.3%)を得た。
エタノール50mL中の化合物106−1(5g、56mmol)の溶液に、ギ酸エチル(7.2g、84mmol)を加えた。次に、混合物を18時間還流した(TLCで確認)。反応混合物を真空で乾燥させ、シリカゲルのフラッシュカラム(PE/EtOAc=10:1)により精製して、油として化合物106−2(4.1g、62.4%)を得た。
30mLのTHF中の水素化アルミニウムリチウム(2g、52.5mmol)の懸濁液は、化合物106−2(4.1g、35mmol)の溶液であった。次に、混合物を2時間還流した(TLCで確認)。10mLの水を加えて濾過し、濾液を集めて真空で濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラム(PE/EtOAc=10:1)で精製して、油として化合物106−3(2g、55.6%)を得た。
156mLのDCM中の化合物106−3(1.0g、9.7mmol)、トリエチルアミン(1.96g、19.4mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(109mg、0.97mmol)の溶液に、0℃に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.54g、11.64mmol)を滴下した。次に、混合物を室温で1.5時間撹拌した(TLCで確認)。反応混合物をDCM(15mL×2)で抽出し、水(10mL×1)、ブライン(20mL×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラム(PE/EtOAc=2:1)により精製して、油として化合物106−4(1.2g、60.9%)を得た。
10mLのTHF中の水素化ナトリウム(354mg、8.85mmol)の懸濁液に0℃に冷却し、15mLのTHF中の化合物106−4(1.2g、5.9mmol)の溶液を滴下した。次に、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。ヨードメタン(1.51g、10.62mmol)をゆっくりと加えた。次に、混合物を室温で1.5時間撹拌しました(TLCで確認)。反応混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出し、水(10mL)、ブライン(20mL×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20:1)によって精製して、油として化合物106−5(600mg、46.9%)を得た。
10mLのメタノール中の化合物106−5(600mg、2.76mmol)の溶液に0℃に冷却し、4N HCl(2mL)を滴下した。次に、混合物を室温で1.5時間撹拌した(LCMSで確認)。反応混合物を真空中で乾燥させて、次のステップに使用される油として化合物106−6(500mg(粗製))を得た。
10mLのDMF中の化合物078−5(500mg、1.04mmol)およびトリエチルアミン(210mg、2.08mmol)の溶液に、化合物106−6(500mg、粗製)を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した(LCMSで確認)。粗混合物を分取TLC(DCM/MeOH=20:1)により精製して、淡黄色の固体としてSGI−106(23mg、4.3%)を得た。
10μMのATPの存在下での様々なEGFR変異体に対する異なる阻害剤の活性を図3に示す。SGI−078とSGI−105の両方は、EGFR(C797S)に対して非常に強い活性を示し、EGFR(d746−750/T790M/C797S)とEGFR(L858R/T790M/C797S)に対して優れた活性を示す。エッセイは、実施例1および2に概説されているように行われた。
EGFRキナーゼ阻害剤のIC50を決定するためのA431細胞およびNCI−1975細胞のインビトロ増殖を図4に示す。SGI−078とSGI−105はどちらも、野生型EGFRを発現するA431細胞に対して弱い活性を示し、EGFR(T790M)変異体を発現するNCI−H1975細胞に対してより良い活性を示す。SG1−105はHCI−H1975細胞増殖の抑制においてSGI−078よりも活性があります。SGI−105はAZD−9291よりもわずかに優れている(181nM対260nM)。エッセイは、実施例1および2に概説されているように行われた。
AZD9291およびSGI−101と比較したSGI−105の経口PK研究を図5に示す。化合物はマウスに10mg/kgの単回投与として投与された。エッセイは、実施例1および2に概説されているように行われた。
Claims (71)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Qは
であり、
R1は、独立してH、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたC1−6アルキル、任意に置換されたC1−6アルコキシ、任意に置換されたC2−6アルケニル、任意に置換されたC2−6アルキニル、任意に置換されたベンジルオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、任意に置換されたフェノキシ、またはモノ−、ジ−、またはトリフルオロメチルであり;
nは、1、2、または3であり;
R2は、HまたはC1−6アルキルであり;
R3は、HまたはC1−6アルキルであり;
R4は、H、N(R6)2、任意に置換されたC1−3アルキル、任意に置換されたC1−3アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、(S)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)、またはモノ−、ジ−、またはトリフルオロメチルであり;
R5は、HまたはC1−6アルキルであり;
R6は、独立してH、C1−3アルキル、C1−6アルキルアミン、またはC1−6アルキルヒドロキシであり;
Xは、C1−6アルキル、−N(R5)C(O)−、−O−(C1−6アルキル)−、−N(R5)−(C1−6アルキル)−、−C(O)N(R5)−、−C(O)N(R5)−(C1−6アルキル)−、−SO2N(R5)−、または−N(R5)SO2−(C1−6アルキル)−であり;
Yは
であり;
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルキルヒドロキシ、任意に置換されたC1−6アルキルエーテル、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルジカルボン酸、任意に置換されたC1−6アルキルエステル、C1−6アルキルカルボキシレート、任意に置換されたC1−6アルキルリン酸、またはC1−6アルキル硫酸であり;
R8は、C1−6アルキルであり;
R9は、C1−6アルキルカルボン酸であり;
UはCまたはNであり;
R10は、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルアルコール、C1−6アルキルエーテル、またはC1−6アルキルエステルであり;
R11は、H、C1−6アルキル、C1−6アルキルアルコール、C1−6アルキルエーテル、またはC1−6アルキルエステルであり;
Wは、C、S、またはOであり;
R12は、C1−6アルキルカルボン酸またはC1−6アルキルヒドロキシであり;
R13は、HまたはC1−6アルキルであり;
R14は、C1−6アルキルであり;
Jは、OまたはSであり;
R15は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、C1−6シアノアルキルであり;および、
R16は、任意に置換されたアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;
式中、*は結合点を表す、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物において、前記R1は、シアノまたはハロである、化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物において、前記R1は、フルオロまたはクロロである、化合物。
- 請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物において、前記nは2である、化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物において、前記R2は、Hである、化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物において、前記R2は、メチルまたはエチルである、化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物において、前記R3は、Hである、化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物において、前記R3は、メチルまたはエチルである、化合物。
- 請求項1〜16のいずれか1つに記載の化合物において、前記R4は、任意に置換されたC1−6アルコキシである、化合物。
- 請求項1〜17のいずれか1つに記載の化合物において、前記C1−6アルコキシは、C1−6アルキルヒドロキシル、C1−3アルコキシ、C3−6シクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルによって置換されている、化合物。
- 請求項1〜16のいずれか1つに記載の化合物において、前記R4は、N(R6)2である、化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1つに記載の化合物において、前記Xは、C1−6アルキルである、化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1つに記載の化合物において、前記Xは、−N(R5)C(O)−である、化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1つに記載の化合物において、前記Xは、−O−(C1−6アルキル)−である、化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1つに記載の化合物において、前記Xは、−N(R5)−(C1−6アルキル)−である、化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1つに記載の化合物において、前記Xは、−C(O)N(R5)−である、化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1つに記載の化合物において、前記Xは、−C(O)N(R5)−(C1−6アルキル)−である、化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1つに記載の化合物において、前記Xは、−SO2N(R5)−である、化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1つに記載の化合物において、前記Xは、−N(R5)SO2−(C1−6アルキル)−である、化合物。
- 請求項1〜34のいずれか1つに記載の化合物において、前記R7は、C1−6アルキルカルボン酸である、化合物。
- 請求項1〜34のいずれか1つに記載の化合物において、前記R7は、任意に置換されたC1−6アルキルエステルである、化合物。
- 請求項1〜34のいずれか1つに記載の化合物において、前記R7は、C1−6アルキルジカルボン酸である、化合物。
- 請求項1〜34のいずれか1つに記載の化合物において、前記R7は、任意に置換されたC1−6アルキルリン酸である、化合物。
- 請求項1〜38のいずれか1つに記載の化合物において、前記R10は、C1−6アルキルアルコールである、化合物。
- 請求項1〜39のいずれか1つに記載の化合物において、前記R11は、C1−6アルキルアルコールである、化合物。
- 請求項1〜40のいずれか1つに記載の化合物において、前記WはCである、化合物。
- 請求項1〜40のいずれか1つに記載の化合物において、前記WはSである、化合物。
- 請求項1〜40のいずれか1つに記載の化合物において、前記WはOである、化合物。
- 請求項1〜43のいずれか1つに記載の化合物において、前記R12は、C1−6アルキルカルボン酸である、化合物。
- 請求項1〜43のいずれか1つに記載の化合物において、前記R12は、C1−6アルキルヒドロキシである、化合物。
- 請求項1〜45のいずれか1つに記載の化合物において、前記JはOである、化合物。
- 請求項1〜45のいずれか1つに記載の化合物において、前記JはSである、化合物。
- 請求項1〜47のいずれか1つに記載の化合物において、前記UはNである、化合物。
- 請求項1〜48のいずれか1つに記載の化合物において、前記R15は、任意に置換されたシクロアルキルである、化合物。
- 請求項1〜48のいずれか1つに記載の化合物において、前記R15は、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである、化合物。
- 請求項1〜50のいずれか1つに記載の化合物において、前記R16は、任意に置換されたアリールである、化合物。
- 請求項1〜50のいずれか1つに記載の化合物において、前記R16は、ヘテロシクロアルキルである、化合物。
- がんの治療に使用するための、請求項1〜55のいずれか1つに記載の化合物。
- 請求項1〜56のいずれか1つに記載の化合物において、前記がんは肺、頭、首、または膵臓のがんを有する、化合物。
- がんを治療する方法であって、前記方法は、それを必要とする対象に請求項1〜57のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を有する、方法。
- 請求項58記載の方法において、前記がんは、肺、頭、首、または膵臓のがんを有する、化合物。
- 請求項58記載の方法において、前記がんは、C797S、d746−750、T790M、またはL858Rからなる群から選択される少なくとも1つのEGFR変異を有する、方法。
- 請求項1〜55のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量、および1つ以上の薬学的に許容される担体を有する、医薬組成物。
- 請求項62記載の化合物において、前記R17は、任意に置換された二環式アリールまたは任意に置換された二環式ヘテロアリールである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項62〜63のいずれか1つに記載の化合物において、前記R17は、任意に置換されたインドールである、化合物。
- がんの治療に使用するための、請求項62〜65のいずれか1つに記載の化合物。
- 請求項62〜66のいずれか1つに記載の化合物において、前記がんは肺、頭、首、または膵臓のがんを有する、化合物。
- がんを治療する方法であって、前記方法は、それを必要とする対象に、請求項62〜67のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を有する、方法。
- 請求項68記載の方法において、前記がんは、肺、頭、首、または膵臓のがんを有する、化合物。
- 請求項68記載の方法において、前記がんは、C797S、d746−750、T790M、またはL858Rからなる群から選択される少なくとも1つのEGFR変異を有する、方法。
- 請求項61〜68のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量、および1つ以上の薬学的に許容される担体を有する、医薬組成物。
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