JP2021501145A5 - - Google Patents
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Description
本発明の特定の実施形態が論じられているが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形例は、本明細書および以下の特許請求の範囲を検討するときに、当業者に明らかになるであろう。本発明の完全な範囲は、均等物の全範囲と共に特許請求の範囲、およびこうした変形例と共に本明細書を参照して決定されるべきである。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項1
B細胞リンパ腫2(BCL−2)阻害剤と共同して式(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象において癌を治療するまたは予防する方法であって、
式中、
Z 1 は、任意により置換されるヘテロアリールであり、
Z 2 は、任意により置換されるヘテロシクロアルキル、任意により置換されるヘテロアリールであるかまたは直接結合であり、
R 1 は、アルキル、シアノ、−NR a R b またはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意により置換される基であり、置換基は、各出現で、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−OCO−CH 2 −O−アルキル、−OP(O)(O−アルキル) 2 または−CH 2 −OP(O)(O−アルキル) 2 であり、
R 2 は、各出現で、独立してアルキルまたはシクロアルキルから選択される任意により置換される基であり、前記置換基は、各出現で、独立してハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり、
R 3 は、各出現で、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、−NR a R b 、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり、
R a は、水素またはアルキルであり、
R b は、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、−SO 2 −アルキルまたは任意により置換されるシクロアルキルであり、かつ
「m」および「n」は、独立して1または2である、
方法。
項2
Z 1 は、5員または6員のヘテロアリールである、項1に記載の方法。
項3
Z 1 は、任意により置換されるヘテロアリールであり、前記任意の置換基は、アルキルである、項1または2に記載の方法。
項4
Z 1 は、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニルおよびピラゾリルである、項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
項5
Z 1 は、ピリジルおよびオキサゾリルから選択される、項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
項6
前記化合物は、式(IA)、
またはその薬学的に許容される塩によって表され、
式中、Z 2 、R 1 、R 2 、R 3 、「m」および「n」は、項1に定義されるものと同じである、項1に記載の方法。
項7
前記化合物は、式(IB)、
またはその薬学的に許容される塩によって表され、
式中、Z 2 、R 1 、R 2 、R 3 、「m」および「n」は、項1に定義されるものと同じである、項1に記載の方法。
項8
前記化合物は、式(IC)、
またはその薬学的に許容される塩によって表され、
式中、Z 2 、R 1 、R 2 、R 3 、「m」および「n」は、項1に定義されるものと同じである、項1に記載の方法。
項9
Z 2 は、5員または6員のヘテロシクロアルキルまたは5員または6員のヘテロアリールである、項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
項10
Z 2 は、ヘテロシクロアルキルまたは直接結合である、項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
項11
Z 2 は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4−ジオキサニル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニルおよびピラゾリルである、項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
項12
Z 2 は、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニル、または直接結合である、項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
項13
Z 2 は、直接結合である、項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
項14
mは、1でありかつnは、1または2である、項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
項15
mおよびnは、それぞれ1である、項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
項16
R 1 は、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、−NR a R b 、アリール、およびヘテロシクリルから選択される、項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
項17
R 1 は、シアノ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルから選択される、項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
項18
R 1 は、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、およびモルホリニルから選択される、項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
項19
R 1 は、任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたはアミノである、項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
項20
R 1 は、任意により置換されるアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはアゼパニルである、項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
項21
R 1 は、任意により置換されるピペリジニルまたはモルホリニルである、項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
項22
R 1 は、任意により置換されるフェニルであり、前記置換基は、ハロゲンである、項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
項23
R 1 は、シアノまたはシクロアルキルである、項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
項24
R 1 は、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである、項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
項25
R 1 は、−NR a R b であり、R a は、水素であり、R b は、任意により置換されるシクロアルキルであり、前記置換基は、ヒドロキシルである、項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
項26
R 2 は、任意により置換されるアルキルでありかつ前記置換基は、アルコキシである、項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
項27
R 2 は、シクロプロピルまたはシクロペンチルである、項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
項28
R 3 は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−NR a R b 、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり、かつR a およびR b は、項1に定義されるものである、項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
項29
R 3 は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシルから選択される、項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
項30
R 3 は、水素、アルキルおよび−NR a R b から選択される、項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
項31
R 3 は、Hである、項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
項32
前記式(I)の化合物は、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性から選択される、項1に記載の方法。
項33
前記化合物は、
N−(2−シクロペンチル−6−モルホリノ−2H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
(R)−6−(1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(2−メチル−6−(ピペリジン−1−イル)−2H−インダゾール−5−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;および
N−(2−シクロペンチル−6−シクロプロピル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアミド
から選択される、項1に記載の方法。
項34
前記化合物は、
N−(6−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
2−(2−アミノピリジン−4−イル)−N−(6−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
N−(6−(4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;および
(S)−N−(6−シクロプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピコリンアミド
から選択される、項1に記載の方法。
項35
B細胞リンパ腫2(BCL−2)阻害剤と共同して式(II)の化合物
またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象の癌を治療または予防する方法であって、
式中、
X 1 およびX 3 は独立して、CHまたはNであり、X 2 は、CR 2 またはNであり、ただしX 1 、X 2 、またはX 3 の1つまたは多くて1つはNであり、
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH 2 −またはOであり、
Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R 1 は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−NR a R b であり、
R 2 は、水素、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、前記置換基は、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり、
R 3 は、各出現で、アルキルまたはヒドロキシルであり、
R a およびR b は、独立して水素、アルキル、アシルまたはヘテロシクリルであり、
「m」および「n」は、独立して0、1または2であり、
「p」は、0または1である、
方法。
項36
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH 2 −またはOであり、
Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R 1 は、各出現で、独立してハロ、または任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり、
R 2 は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、
「m」は、0であり、
「n」は、1である、
項35に記載の方法。
項37
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH 2 −またはOであり、
Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R 1 は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルであり、
R 2 は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され、
「m」および「n」は、独立して0、1または2であり、
「p」は、0または1である、
項35に記載の方法。
項38
前記基
であり、
式中、R 2 は、項35に記載されたものである、項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
項39
Zは、アリールまたは5または6員のヘテロシクリルである、項35〜38のいずれか一項に記載の方法。
項40
Zは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4−ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルおよびアザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される任意により置換されるヘテロシクリルであり、その各々は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−NR a R b で任意により置換され、かつR a およびR b は、独立して水素、アルキルまたはアシルである、項35〜38のいずれか一項に記載の方法。
項41
式(IIA):
またはその薬学的に許容される塩によって表され、
式中、A、Y、R 1 、R 2 、R 3 、「m」、「p」および「n」は、項35に記載されたものと同じである、項35に記載の方法。
項42
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH 2 −またはOであり、
R 1 は、各出現で、独立してハロ、または任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり、
R 2 は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、
「m」は、0であり、かつ
「n」は、1である、
項41に記載の方法。
項43
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH 2 −またはOであり、
R 1 は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルであり、
R 2 は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され、かつ
「m」および「n」は、独立して0、1または2である、
項41に記載の方法。
項44
式(IIB):
またはその薬学的に許容される塩によって表され、
式中、A、Y、R 1 、R 2 および「n」は、項35に定義されたものと同じである、項35に記載の方法。
項45
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH 2 −またはOであり、
R 1 は、各出現で、独立してハロ、または任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり、
R 2 は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、かつ
「n」は、1である、
項44に記載の方法。
項46
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH 2 −またはOであり、
R 1 は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルであり、
R 2 は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され、かつ
「m」および「n」は、独立して0、1または2である、
項44に記載の方法。
項47
式(IIC)の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、A、Y、R 1 、R 2 および「n」は、項35に定義されたものと同じである、項35に記載の式(I)の方法。
項48
R 1 は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素またはアシルである、項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
項49
R 1 は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素またはアシルである、項36〜47のいずれか一項に記載の方法。
項50
R 1 は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルである、項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
項51
R 1 は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシまたは−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルである、項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
項52
R 1 は、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、項48〜51のいずれか一項に記載の方法。
項53
R 1 は、任意により置換されるピラゾリルであり、前記置換基は、アルキル、ヒドロキシルまたは−NR a R b である、項50に記載の方法。
項54
R 1 は、ハロである、項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
項55
R 2 は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NR a R b である、項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
項56
R 2 は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択される、項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
項57
R 2 は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、フラニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、ヒドロキシル、ハロ、アルキルまたはアミノである、項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
項58
R 2 は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである、項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
項59
R 2 は、水素である、項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
項60
R 2 は、シクロアルキルである、項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
項61
R 2 は、シクロプロピルである、項60に記載の方法。
項62
R 3 は、アルキルである、項35〜61のいずれか一項に記載の方法。
項63
mは、0でありかつpは、1である、項35〜62のいずれか一項に記載の方法。
項64
mは、0または2であり、かつpは、0または1である、項35〜62のいずれか一項に記載の方法。
項65
前記式(II)の化合物は、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性から選択される、項35に記載の方法。
項66
前記式(II)の化合物は、
6’−アミノ−N−(2−モルホリノオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6−カルボキシアミド;
N−(5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−モルホリノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)フラン−2−カルボキシアミド;
N−(2,5−ジ(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアミド塩酸塩;および
(R)−N−(5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−モルホリノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド
から選択される、項35に記載の方法。
項67
前記式(II)の化合物は、
N−(5−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−2−モルホリノチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)フラン−2−カルボキシアミド;
N−(5−(アゼパン−1−イル)−2−モルホリノチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
(R)−N−(5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−モルホリノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;および
N−(2,5−ジ(ピペリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアミド
から選択される、項35に記載の方法。
項68
B細胞リンパ腫2(BCL−2)阻害剤と共同して式(III)の化合物
またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象において癌を治療するまたは予防する方法であって、
式中、
Z 1 は、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリルであるかまたは存在せず、
Z 2 は、任意により置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R 1 は、水素、任意により置換されるアルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、任意により置換されるアリールアルキルまたは任意により置換されるヘテロシクリルアルキルであり、
R 2 は各出現で、水素、ハロゲン、アミノ、任意により置換されるアルキル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、任意により置換されるアリールアルキルまたは任意により置換されるヘテロシクリルアルキルであり、
R 3 は各発現で、ヒドロキシ、ハロゲン、任意により置換されるアルキル、任意により置換されるアルコキシ、任意により置換されるシクロアルキルまたは−NR a R b であり、
R a およびR b は独立して各出現で、水素、任意により置換されるアルキル、任意により置換されるアシル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、任意により置換されるアリールアルキルまたは任意により置換されるヘテロシクリルアルキルであり、
mは、各出現で、0、1または2であり、かつ
nは、各出現で、0、1または2である、
方法。
項69
Z 1 は、任意により置換されるヘテロシクリルである、項68に記載の方法。
項70
Z 1 は、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタルアジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、9H−カルバゾリル、α−カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロロピリジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニルおよびピラゾロピリミジルから選択されるヘテロシクリルである、項68または70に記載の方法。
項71
式(IIIA)
またはその薬学的に許容される塩で表され、
式中、Z 2 、R 1 、R 2 、R 3 、mおよびnは、項68に記載されたものである、項68〜70のいずれか一項に記載の方法。
項72
式(IIIB)
またはその薬学的に許容される塩で表され、
式中、Z 2 、R 1 、R 2 、R 3 、mおよびnは、項68に記載されたものである、項68〜70のいずれか一項に記載の方法。
項73
Z 2 は、ヘテロシクリルである、項68〜72のいずれか一項に記載の方法。
項74
Z 2 は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4−ジオキサニル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル、ピラゾリル、インドリニル、インドリニルメチル、2−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタニル、クロマニル、キサンテニルまたはピロロロピリジルから選択されるヘテロシクリルである、項68〜73のいずれか一項に記載の方法。
項75
Z 2 は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジル、テトラヒドロピリジニルまたはピロロロピリジルである、項68〜74のいずれか一項に記載の方法。
項76
Z 2 は、ピロリジニルまたはピリジニルである、項68〜75のいずれか一項に記載の方法。
項77
R 1 は、任意により置換されるヘテロシクリルである、項68〜76のいずれか一項に記載の方法。
項78
R 1 は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルで任意により置換される、項68〜77のいずれか一項に記載の方法。
項79
R 1 は、任意により置換されるアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはアザビシクロオクタニルである、項68〜78のいずれか一項に記載の方法。
項80
R 1 は、ピペリジニルである、項68〜79のいずれか一項に記載の方法。
項81
R 2 は、任意により置換されるアルキルである、項68〜80のいずれか一項に記載の方法。
項82
R 2 は、アルキルであり、ヘテロシクリルで任意により置換される、項68〜81のいずれか一項に記載の方法。
項83
R 2 は、水素である、項68〜80のいずれか一項に記載の方法。
項84
R 2 は、シクロプロピルである、項68〜80のいずれか一項に記載の方法。
項85
R 3 は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−NR a R b 、シクロアルキル、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり、かつR a およびR b は、項113に定義されるものである、項68〜84のいずれか一項に記載の方法。
項86
R 3 は、メチル、ヒドロキシルまたはアミノである、項68〜85のいずれか一項に記載の方法。
項87
R 3 は、ヒドロキシルまたはアミノである、項68〜86のいずれか一項に記載の方法。
項88
Z 1 は、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、または任意により置換されるヘテロシクリルであり、
Z 2 は、任意により置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R 1 は、水素、アルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
R 2 は、アミノ、アルキル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
R 3 は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、または−NR a R b であり、
R a およびR b は独立して各出現で、水素、アルキル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
mは、1であり、かつ
nは、1である、
項68に記載の方法。
項89
Z 1 は、ヘテロシクリルであり、
Z 2 は、ヘテロシクリルであり、
R 1 は、任意により置換されるヘテロシクリルであり、
R 2 は、アルキルであり、
R 3 は、ヒドロキシ、アルキル、またはアミノであり、
mは、1であり、かつ
nは、1である、
項68に記載の方法。
項90
前記式(III)の化合物は、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性から選択される、項68に記載の方法。
項91
前記式(III)の化合物は、
(S)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(2−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)−2H−インダゾール−6−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
6−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−N−(5−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)ピコリンアミド;
(S)−N−(1−エチル−5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド塩酸塩;および
(S)−N−(5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(2−メチルピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド塩酸塩
から選択される、項68に記載の方法。
項92
前記式(III)の化合物は、
(S)−2−(2−シクロプロピルピリジン−4−イル)−N−(5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド塩酸塩;
(S)−N−(1−シクロプロピル−5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド塩酸塩;
N−(2−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)−2H−インダゾール−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド塩酸塩;および
(S)−6−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(1−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)−1H−インダゾール−6−イル)ピコリンアミド
から選択される、項68に記載の方法。
項93
前記癌は、びまん性大細胞B細胞リンパ腫(DLBCL)または原発性マクログロブリン血症(WM)である、項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
項94
前記DLBCLまたはWMは、MYD88でのL265P突然変異により特徴づけられる、項93に記載の方法。
項95
DLBCLを治療するまたは予防するためである、項93に記載の方法。
項96
前記DLBCLは、活性化B細胞サブタイプDLBCLである、項95に記載の方法。
項97
WMを治療するまたは予防するためである、項94に記載の方法。
項98
前記癌は、非ホジキンリンパ腫である、項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
項99
前記非ホジキンリンパ腫は、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、濾胞性リンパ腫(FL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、CNSリンパ腫、および精巣リンパ腫から選択される、項98に記載の方法。
項100
前記癌は、白血病である、項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
項101
前記白血病は、急性骨髄性白血病(AML)である、項100に記載の方法。
項102
前記白血病は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)である、項100に記載の方法。
項103
前記白血病は、慢性リンパ性白血病(CLL)である、項100に記載の方法。
項104
前記白血病は、慢性骨髄性白血病(CML)である、項100に記載の方法。
項105
前記癌は、骨髄異形成症候群である、項100に記載の方法。
項106
前記骨髄異形成症候群は、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、移行期の過剰な芽球を伴う不応性貧血、慢性骨髄球性白血病から選択される、項105に記載の方法。
項107
前記癌は、骨髄増殖性新生物である、項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
項108
前記骨髄増殖性新生物は、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、真性多血症(PCV)、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症、慢性好酸球性白血病、および肥満細胞症から選択される、項107に記載の方法。
項109
前記癌は、固形悪性腫瘍である、項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
項110
前記固形悪性腫瘍は、胆道癌、胆管癌、膀胱癌、乳癌、***の腺癌、***の乳頭癌、乳癌(mammary cancer)、***の髄様癌、脳腫瘍、髄膜腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、子宮頸癌、子宮頸部腺癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌、胃癌、胃腺癌、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌、口腔扁平上皮癌(OSCC)、腎癌、腎芽腫、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、悪性肝癌、肺癌、気管支癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経線維腫症(NF)1型または2型、神経鞘腫、神経内分泌癌、胃腸膵神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍、骨肉腫、卵巣癌、嚢胞腺癌、卵巣胎芽性癌、卵巣腺癌、膵癌、膵腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、前立腺癌、前立腺腺癌、皮膚癌、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(A)、黒色腫、基底細胞癌(BCC)、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、および骨肉腫から選択される、項109に記載の方法。
項111
前記固形悪性腫瘍は、乳癌または膵癌である、項109に記載の方法。
項112
前記BCL−2阻害剤は、ベネトクラクスである、項1〜111のいずれか一項に記載の方法。
項113
前記BCL−2阻害剤を共同投与することは、前記式(I)の化合物、前記式(II)の化合物、または前記式(III)の化合物、および前記BCL−2阻害剤を別々に投与することと比較して改善された有効性をもたらす、項1〜112のいずれか一項に記載の方法。
項114
前記BCL−2阻害剤を共同投与することは、相乗効果をもたらす、項1〜113のいずれか一項に記載の方法。
項115
前記式(I)の化合物、前記式(II)の化合物、または前記式(III)の化合物、および前記BCL−2阻害剤は、同時に投与される、項1〜114のいずれか一項に記載の方法。
項116
前記BCL−2阻害剤は、前記式(I)の化合物、前記式(II)の化合物、または前記式(III)の化合物の投与の前または後の約5分以内〜約168時間以内に投与される、項1〜114のいずれか一項に記載の方法。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項1
B細胞リンパ腫2(BCL−2)阻害剤と共同して式(I)の化合物
式中、
Z 1 は、任意により置換されるヘテロアリールであり、
Z 2 は、任意により置換されるヘテロシクロアルキル、任意により置換されるヘテロアリールであるかまたは直接結合であり、
R 1 は、アルキル、シアノ、−NR a R b またはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意により置換される基であり、置換基は、各出現で、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−OCO−CH 2 −O−アルキル、−OP(O)(O−アルキル) 2 または−CH 2 −OP(O)(O−アルキル) 2 であり、
R 2 は、各出現で、独立してアルキルまたはシクロアルキルから選択される任意により置換される基であり、前記置換基は、各出現で、独立してハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり、
R 3 は、各出現で、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、−NR a R b 、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり、
R a は、水素またはアルキルであり、
R b は、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、−SO 2 −アルキルまたは任意により置換されるシクロアルキルであり、かつ
「m」および「n」は、独立して1または2である、
方法。
項2
Z 1 は、5員または6員のヘテロアリールである、項1に記載の方法。
項3
Z 1 は、任意により置換されるヘテロアリールであり、前記任意の置換基は、アルキルである、項1または2に記載の方法。
項4
Z 1 は、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニルおよびピラゾリルである、項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
項5
Z 1 は、ピリジルおよびオキサゾリルから選択される、項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
項6
前記化合物は、式(IA)、
式中、Z 2 、R 1 、R 2 、R 3 、「m」および「n」は、項1に定義されるものと同じである、項1に記載の方法。
項7
前記化合物は、式(IB)、
式中、Z 2 、R 1 、R 2 、R 3 、「m」および「n」は、項1に定義されるものと同じである、項1に記載の方法。
項8
前記化合物は、式(IC)、
式中、Z 2 、R 1 、R 2 、R 3 、「m」および「n」は、項1に定義されるものと同じである、項1に記載の方法。
項9
Z 2 は、5員または6員のヘテロシクロアルキルまたは5員または6員のヘテロアリールである、項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
項10
Z 2 は、ヘテロシクロアルキルまたは直接結合である、項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
項11
Z 2 は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4−ジオキサニル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニルおよびピラゾリルである、項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
項12
Z 2 は、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニル、または直接結合である、項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
項13
Z 2 は、直接結合である、項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
項14
mは、1でありかつnは、1または2である、項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
項15
mおよびnは、それぞれ1である、項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
項16
R 1 は、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、−NR a R b 、アリール、およびヘテロシクリルから選択される、項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
項17
R 1 は、シアノ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルから選択される、項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
項18
R 1 は、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、およびモルホリニルから選択される、項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
項19
R 1 は、任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたはアミノである、項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
項20
R 1 は、任意により置換されるアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはアゼパニルである、項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
項21
R 1 は、任意により置換されるピペリジニルまたはモルホリニルである、項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
項22
R 1 は、任意により置換されるフェニルであり、前記置換基は、ハロゲンである、項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
項23
R 1 は、シアノまたはシクロアルキルである、項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
項24
R 1 は、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである、項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
項25
R 1 は、−NR a R b であり、R a は、水素であり、R b は、任意により置換されるシクロアルキルであり、前記置換基は、ヒドロキシルである、項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
項26
R 2 は、任意により置換されるアルキルでありかつ前記置換基は、アルコキシである、項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
項27
R 2 は、シクロプロピルまたはシクロペンチルである、項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
項28
R 3 は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−NR a R b 、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり、かつR a およびR b は、項1に定義されるものである、項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
項29
R 3 は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシルから選択される、項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
項30
R 3 は、水素、アルキルおよび−NR a R b から選択される、項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
項31
R 3 は、Hである、項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
項32
前記式(I)の化合物は、
項33
前記化合物は、
N−(2−シクロペンチル−6−モルホリノ−2H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
(R)−6−(1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(2−メチル−6−(ピペリジン−1−イル)−2H−インダゾール−5−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;および
N−(2−シクロペンチル−6−シクロプロピル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアミド
から選択される、項1に記載の方法。
項34
前記化合物は、
N−(6−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
2−(2−アミノピリジン−4−イル)−N−(6−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
N−(6−(4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;および
(S)−N−(6−シクロプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピコリンアミド
から選択される、項1に記載の方法。
項35
B細胞リンパ腫2(BCL−2)阻害剤と共同して式(II)の化合物
式中、
X 1 およびX 3 は独立して、CHまたはNであり、X 2 は、CR 2 またはNであり、ただしX 1 、X 2 、またはX 3 の1つまたは多くて1つはNであり、
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH 2 −またはOであり、
Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R 1 は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−NR a R b であり、
R 2 は、水素、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、前記置換基は、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり、
R 3 は、各出現で、アルキルまたはヒドロキシルであり、
R a およびR b は、独立して水素、アルキル、アシルまたはヘテロシクリルであり、
「m」および「n」は、独立して0、1または2であり、
「p」は、0または1である、
方法。
項36
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH 2 −またはOであり、
Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R 1 は、各出現で、独立してハロ、または任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり、
R 2 は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、
「m」は、0であり、
「n」は、1である、
項35に記載の方法。
項37
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH 2 −またはOであり、
Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R 1 は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルであり、
R 2 は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され、
「m」および「n」は、独立して0、1または2であり、
「p」は、0または1である、
項35に記載の方法。
項38
前記基
式中、R 2 は、項35に記載されたものである、項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
項39
Zは、アリールまたは5または6員のヘテロシクリルである、項35〜38のいずれか一項に記載の方法。
項40
Zは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4−ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルおよびアザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される任意により置換されるヘテロシクリルであり、その各々は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−NR a R b で任意により置換され、かつR a およびR b は、独立して水素、アルキルまたはアシルである、項35〜38のいずれか一項に記載の方法。
項41
式(IIA):
式中、A、Y、R 1 、R 2 、R 3 、「m」、「p」および「n」は、項35に記載されたものと同じである、項35に記載の方法。
項42
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH 2 −またはOであり、
R 1 は、各出現で、独立してハロ、または任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり、
R 2 は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、
「m」は、0であり、かつ
「n」は、1である、
項41に記載の方法。
項43
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH 2 −またはOであり、
R 1 は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルであり、
R 2 は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され、かつ
「m」および「n」は、独立して0、1または2である、
項41に記載の方法。
項44
式(IIB):
式中、A、Y、R 1 、R 2 および「n」は、項35に定義されたものと同じである、項35に記載の方法。
項45
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH 2 −またはOであり、
R 1 は、各出現で、独立してハロ、または任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり、
R 2 は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、かつ
「n」は、1である、
項44に記載の方法。
項46
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH 2 −またはOであり、
R 1 は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルであり、
R 2 は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され、かつ
「m」および「n」は、独立して0、1または2である、
項44に記載の方法。
項47
式(IIC)の化合物
式中、A、Y、R 1 、R 2 および「n」は、項35に定義されたものと同じである、項35に記載の式(I)の方法。
項48
R 1 は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素またはアシルである、項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
項49
R 1 は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素またはアシルである、項36〜47のいずれか一項に記載の方法。
項50
R 1 は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルである、項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
項51
R 1 は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシまたは−NR a R b であり、R a およびR b は、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルである、項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
項52
R 1 は、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、項48〜51のいずれか一項に記載の方法。
項53
R 1 は、任意により置換されるピラゾリルであり、前記置換基は、アルキル、ヒドロキシルまたは−NR a R b である、項50に記載の方法。
項54
R 1 は、ハロである、項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
項55
R 2 は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NR a R b である、項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
項56
R 2 は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NR a R b であり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択される、項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
項57
R 2 は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、フラニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、ヒドロキシル、ハロ、アルキルまたはアミノである、項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
項58
R 2 は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである、項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
項59
R 2 は、水素である、項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
項60
R 2 は、シクロアルキルである、項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
項61
R 2 は、シクロプロピルである、項60に記載の方法。
項62
R 3 は、アルキルである、項35〜61のいずれか一項に記載の方法。
項63
mは、0でありかつpは、1である、項35〜62のいずれか一項に記載の方法。
項64
mは、0または2であり、かつpは、0または1である、項35〜62のいずれか一項に記載の方法。
項65
前記式(II)の化合物は、
項66
前記式(II)の化合物は、
6’−アミノ−N−(2−モルホリノオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6−カルボキシアミド;
N−(5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−モルホリノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)フラン−2−カルボキシアミド;
N−(2,5−ジ(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアミド塩酸塩;および
(R)−N−(5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−モルホリノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド
から選択される、項35に記載の方法。
項67
前記式(II)の化合物は、
N−(5−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−2−モルホリノチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)フラン−2−カルボキシアミド;
N−(5−(アゼパン−1−イル)−2−モルホリノチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
(R)−N−(5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−モルホリノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;および
N−(2,5−ジ(ピペリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアミド
から選択される、項35に記載の方法。
項68
B細胞リンパ腫2(BCL−2)阻害剤と共同して式(III)の化合物
式中、
Z 1 は、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリルであるかまたは存在せず、
Z 2 は、任意により置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R 1 は、水素、任意により置換されるアルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、任意により置換されるアリールアルキルまたは任意により置換されるヘテロシクリルアルキルであり、
R 2 は各出現で、水素、ハロゲン、アミノ、任意により置換されるアルキル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、任意により置換されるアリールアルキルまたは任意により置換されるヘテロシクリルアルキルであり、
R 3 は各発現で、ヒドロキシ、ハロゲン、任意により置換されるアルキル、任意により置換されるアルコキシ、任意により置換されるシクロアルキルまたは−NR a R b であり、
R a およびR b は独立して各出現で、水素、任意により置換されるアルキル、任意により置換されるアシル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、任意により置換されるアリールアルキルまたは任意により置換されるヘテロシクリルアルキルであり、
mは、各出現で、0、1または2であり、かつ
nは、各出現で、0、1または2である、
方法。
項69
Z 1 は、任意により置換されるヘテロシクリルである、項68に記載の方法。
項70
Z 1 は、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタルアジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、9H−カルバゾリル、α−カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロロピリジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニルおよびピラゾロピリミジルから選択されるヘテロシクリルである、項68または70に記載の方法。
項71
式(IIIA)
式中、Z 2 、R 1 、R 2 、R 3 、mおよびnは、項68に記載されたものである、項68〜70のいずれか一項に記載の方法。
項72
式(IIIB)
式中、Z 2 、R 1 、R 2 、R 3 、mおよびnは、項68に記載されたものである、項68〜70のいずれか一項に記載の方法。
項73
Z 2 は、ヘテロシクリルである、項68〜72のいずれか一項に記載の方法。
項74
Z 2 は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4−ジオキサニル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル、ピラゾリル、インドリニル、インドリニルメチル、2−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタニル、クロマニル、キサンテニルまたはピロロロピリジルから選択されるヘテロシクリルである、項68〜73のいずれか一項に記載の方法。
項75
Z 2 は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジル、テトラヒドロピリジニルまたはピロロロピリジルである、項68〜74のいずれか一項に記載の方法。
項76
Z 2 は、ピロリジニルまたはピリジニルである、項68〜75のいずれか一項に記載の方法。
項77
R 1 は、任意により置換されるヘテロシクリルである、項68〜76のいずれか一項に記載の方法。
項78
R 1 は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルで任意により置換される、項68〜77のいずれか一項に記載の方法。
項79
R 1 は、任意により置換されるアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはアザビシクロオクタニルである、項68〜78のいずれか一項に記載の方法。
項80
R 1 は、ピペリジニルである、項68〜79のいずれか一項に記載の方法。
項81
R 2 は、任意により置換されるアルキルである、項68〜80のいずれか一項に記載の方法。
項82
R 2 は、アルキルであり、ヘテロシクリルで任意により置換される、項68〜81のいずれか一項に記載の方法。
項83
R 2 は、水素である、項68〜80のいずれか一項に記載の方法。
項84
R 2 は、シクロプロピルである、項68〜80のいずれか一項に記載の方法。
項85
R 3 は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−NR a R b 、シクロアルキル、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり、かつR a およびR b は、項113に定義されるものである、項68〜84のいずれか一項に記載の方法。
項86
R 3 は、メチル、ヒドロキシルまたはアミノである、項68〜85のいずれか一項に記載の方法。
項87
R 3 は、ヒドロキシルまたはアミノである、項68〜86のいずれか一項に記載の方法。
項88
Z 1 は、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、または任意により置換されるヘテロシクリルであり、
Z 2 は、任意により置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R 1 は、水素、アルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
R 2 は、アミノ、アルキル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
R 3 は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、または−NR a R b であり、
R a およびR b は独立して各出現で、水素、アルキル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
mは、1であり、かつ
nは、1である、
項68に記載の方法。
項89
Z 1 は、ヘテロシクリルであり、
Z 2 は、ヘテロシクリルであり、
R 1 は、任意により置換されるヘテロシクリルであり、
R 2 は、アルキルであり、
R 3 は、ヒドロキシ、アルキル、またはアミノであり、
mは、1であり、かつ
nは、1である、
項68に記載の方法。
項90
前記式(III)の化合物は、
項91
前記式(III)の化合物は、
(S)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(2−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)−2H−インダゾール−6−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
6−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−N−(5−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)ピコリンアミド;
(S)−N−(1−エチル−5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド塩酸塩;および
(S)−N−(5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(2−メチルピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド塩酸塩
から選択される、項68に記載の方法。
項92
前記式(III)の化合物は、
(S)−2−(2−シクロプロピルピリジン−4−イル)−N−(5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド塩酸塩;
(S)−N−(1−シクロプロピル−5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド塩酸塩;
N−(2−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)−2H−インダゾール−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド塩酸塩;および
(S)−6−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(1−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)−1H−インダゾール−6−イル)ピコリンアミド
から選択される、項68に記載の方法。
項93
前記癌は、びまん性大細胞B細胞リンパ腫(DLBCL)または原発性マクログロブリン血症(WM)である、項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
項94
前記DLBCLまたはWMは、MYD88でのL265P突然変異により特徴づけられる、項93に記載の方法。
項95
DLBCLを治療するまたは予防するためである、項93に記載の方法。
項96
前記DLBCLは、活性化B細胞サブタイプDLBCLである、項95に記載の方法。
項97
WMを治療するまたは予防するためである、項94に記載の方法。
項98
前記癌は、非ホジキンリンパ腫である、項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
項99
前記非ホジキンリンパ腫は、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、濾胞性リンパ腫(FL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、CNSリンパ腫、および精巣リンパ腫から選択される、項98に記載の方法。
項100
前記癌は、白血病である、項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
項101
前記白血病は、急性骨髄性白血病(AML)である、項100に記載の方法。
項102
前記白血病は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)である、項100に記載の方法。
項103
前記白血病は、慢性リンパ性白血病(CLL)である、項100に記載の方法。
項104
前記白血病は、慢性骨髄性白血病(CML)である、項100に記載の方法。
項105
前記癌は、骨髄異形成症候群である、項100に記載の方法。
項106
前記骨髄異形成症候群は、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、移行期の過剰な芽球を伴う不応性貧血、慢性骨髄球性白血病から選択される、項105に記載の方法。
項107
前記癌は、骨髄増殖性新生物である、項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
項108
前記骨髄増殖性新生物は、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、真性多血症(PCV)、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症、慢性好酸球性白血病、および肥満細胞症から選択される、項107に記載の方法。
項109
前記癌は、固形悪性腫瘍である、項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
項110
前記固形悪性腫瘍は、胆道癌、胆管癌、膀胱癌、乳癌、***の腺癌、***の乳頭癌、乳癌(mammary cancer)、***の髄様癌、脳腫瘍、髄膜腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、子宮頸癌、子宮頸部腺癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌、胃癌、胃腺癌、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌、口腔扁平上皮癌(OSCC)、腎癌、腎芽腫、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、悪性肝癌、肺癌、気管支癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経線維腫症(NF)1型または2型、神経鞘腫、神経内分泌癌、胃腸膵神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍、骨肉腫、卵巣癌、嚢胞腺癌、卵巣胎芽性癌、卵巣腺癌、膵癌、膵腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、前立腺癌、前立腺腺癌、皮膚癌、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(A)、黒色腫、基底細胞癌(BCC)、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、および骨肉腫から選択される、項109に記載の方法。
項111
前記固形悪性腫瘍は、乳癌または膵癌である、項109に記載の方法。
項112
前記BCL−2阻害剤は、ベネトクラクスである、項1〜111のいずれか一項に記載の方法。
項113
前記BCL−2阻害剤を共同投与することは、前記式(I)の化合物、前記式(II)の化合物、または前記式(III)の化合物、および前記BCL−2阻害剤を別々に投与することと比較して改善された有効性をもたらす、項1〜112のいずれか一項に記載の方法。
項114
前記BCL−2阻害剤を共同投与することは、相乗効果をもたらす、項1〜113のいずれか一項に記載の方法。
項115
前記式(I)の化合物、前記式(II)の化合物、または前記式(III)の化合物、および前記BCL−2阻害剤は、同時に投与される、項1〜114のいずれか一項に記載の方法。
項116
前記BCL−2阻害剤は、前記式(I)の化合物、前記式(II)の化合物、または前記式(III)の化合物の投与の前または後の約5分以内〜約168時間以内に投与される、項1〜114のいずれか一項に記載の方法。
Claims (61)
- 癌の治療における使用のための医薬組成物であって、該組成物は、BCL−2阻害剤と共同して投与するためのものであり、該組成物は、式(II)
(式中、
X1およびX3は独立して、CHまたはNであり、X2は、CR2またはNであり、ただしX1、X2、またはX3の1つまたは多くて1つはNであり、
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R1は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−NRaRbであり、
R2は、水素、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、前記置換基は、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり、
R3は、各出現で、アルキルまたはヒドロキシルであり、
RaおよびRbは、独立して水素、アルキル、アシルまたはヘテロシクリルであり、
「m」および「n」は、独立して0、1または2であり、
「p」は、0または1である)
によって表される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。 - Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R1は、各出現で、独立してハロ、または任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり、
R2は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、
「m」は、0であり、
「n」は、1である、
請求項1に記載の使用のための医薬組成物。 - Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R1は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルであり、
R2は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され、
「m」および「n」は、独立して0、1または2であり、
「p」は、0または1である、
請求項1に記載の使用のための医薬組成物。 - Zは、アリールまたは5または6員のヘテロシクリルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- Zは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4−ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルおよびアザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される任意により置換されるヘテロシクリルであり、その各々は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−NRaRbで任意により置換され、かつRaおよびRbは、独立して水素、アルキルまたはアシルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
R1は、各出現で、独立してハロ、または任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり、
R2は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、
「m」は、0であり、かつ
「n」は、1である、
請求項7に記載の使用のための医薬組成物。 - Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
R1は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルであり、
R2は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され、かつ
「m」および「n」は、独立して0、1または2である、
請求項7に記載の使用のための医薬組成物。 - Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
R1は、各出現で、独立してハロ、または任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり、
R2は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、かつ
「n」は、1である、
請求項10に記載の使用のための医薬組成物。 - Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
R1は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルであり、
R2は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され、かつ
「m」および「n」は、独立して0、1または2である、
請求項10に記載の使用のための医薬組成物。 - R1は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素またはアシルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- R1は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素またはアシルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- R1は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- R1は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシまたは−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- R1は、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項14〜17のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- R1は、任意により置換されるピラゾリルであり、前記置換基は、アルキル、ヒドロキシルまたは−NRaRbである、請求項16に記載の使用のための医薬組成物。
- R1は、ハロである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- R2は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NRaRbである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- R2は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- R2は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、フラニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、ヒドロキシル、ハロ、アルキルまたはアミノである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- R2は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- R2は、水素である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- R2は、シクロアルキルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- R2は、シクロプロピルである、請求項26に記載の使用のための医薬組成物。
- R3は、アルキルである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- mは、0でありかつpは、1である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- mは、0または2であり、かつpは、0または1である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記化合物は、
6’−アミノ−N−(2−モルホリノオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6−カルボキシアミド;
N−(5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−モルホリノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)フラン−2−カルボキシアミド;
N−(2,5−ジ(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアミド塩酸塩;および
(R)−N−(5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−モルホリノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド
から選択される、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。 - 前記化合物は、
N−(5−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−2−モルホリノチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)フラン−2−カルボキシアミド;
N−(5−(アゼパン−1−イル)−2−モルホリノチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
(R)−N−(5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−モルホリノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;および
N−(2,5−ジ(ピペリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアミド
から選択される、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。 - 前記癌は、びまん性大細胞B細胞リンパ腫(DLBCL)または原発性マクログロブリン血症(WM)である、請求項1〜37のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記DLBCLまたはWMは、MYD88でのL265P突然変異により特徴づけられる、請求項38に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、DLBCLである、請求項38に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記DLBCLは、活性化B細胞サブタイプDLBCLである、請求項40に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、WMである、請求項38に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、非ホジキンリンパ腫である、請求項1〜37のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記非ホジキンリンパ腫は、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、濾胞性リンパ腫(FL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、CNSリンパ腫、および精巣リンパ腫から選択される、請求項43に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、白血病である、請求項1〜37のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記白血病は、急性骨髄性白血病(AML)である、請求項45に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記白血病は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)である、請求項45に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記白血病は、慢性リンパ性白血病(CLL)である、請求項45に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記白血病は、慢性骨髄性白血病(CML)である、請求項45に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記白血病は、骨髄異形成症候群である、請求項45〜49のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記骨髄異形成症候群は、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、移行期の過剰な芽球を伴う不応性貧血、および慢性骨髄球性白血病から選択される、請求項50に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、骨髄増殖性新生物である、請求項1〜37のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記骨髄増殖性新生物は、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、真性多血症(PCV)、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症、慢性好酸球性白血病、および肥満細胞症から選択される、請求項52に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、固形悪性腫瘍である、請求項1〜37のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記固形悪性腫瘍は、胆道癌、胆管癌、膀胱癌、乳癌、***の腺癌、***の乳頭癌、乳癌(mammary cancer)、***の髄様癌、脳腫瘍、髄膜腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、子宮頸癌、子宮頸部腺癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌、胃癌、胃腺癌、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌、口腔扁平上皮癌(OSCC)、腎癌、腎芽腫、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、悪性肝癌、肺癌、気管支癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経線維腫症(NF)1型または2型、神経鞘腫、神経内分泌癌、胃腸膵神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍、骨肉腫、卵巣癌、嚢胞腺癌、卵巣胎芽性癌、卵巣腺癌、膵癌、膵腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、前立腺癌、前立腺腺癌、皮膚癌、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(A)、黒色腫、基底細胞癌(BCC)、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、および骨肉腫から選択される、請求項54に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記固形悪性腫瘍は、乳癌または膵癌である、請求項54に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記BCL−2阻害剤は、ベネトクラクスである、請求項1〜56のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記BCL−2阻害剤を共同投与することは、前記化合物、および前記BCL−2阻害剤を別々に投与することと比較して改善された有効性をもたらす、請求項1〜57のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記BCL−2阻害剤を前記化合物と共同投与することは、相乗効果をもたらす、請求項1〜57のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記BCL−2阻害剤と同時に投与するためのものである、請求項1〜59のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記BCL−2阻害剤の投与の前または後の約5分以内〜約168時間以内に投与するためのものである、請求項1〜57のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
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