JP2021185157A - クラウンエーテル触媒を利用した、置換クロロアシラールを用いたピコリンアミドのアルキル化 - Google Patents

クラウンエーテル触媒を利用した、置換クロロアシラールを用いたピコリンアミドのアルキル化 Download PDF

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Abstract

【課題】ピコリンアミド誘導体の合成方法を提供する。【解決手段】ピコリンアミドを、置換クロロアシラールでアルキル化させて、式（ＩＩＩ）の構造を生成させる方法であって、この反応は、相間移動触媒及び無機ハロゲン化物助触媒の存在下で行われる。[Ｒ１は、第１級アルキル基又は第２級アルキル基であり、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含む５から１２の原子の複素環であって、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアシル基、＝Ｏ基、ベンジル基、炭素数１から６のアルキルエーテル又はアリールエーテルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基をもつ複素環であり、Ｒ３は、第１級アルキル基、第２級アルキル基又は第３級アルキル基である。]【選択図】なし

Description

関連特許出願の相互参照
本出願は、その開示内容がその全体で参照により本明細書に援用される、２０１５年１
０月６日に出願された米国仮特許出願第６２／２３７，８４４号の利益を主張するもので
ある。
本開示の態様は、ピコリンアミド誘導体の合成方法に関する。本開示のいくつかの態様
は、クラウンエーテル触媒を利用した、置換クロロアシラールを用いたヒドロキシピコリ
ンアミドのアルキル化方法に関する。
この特許出願には、殺真菌性の大環状ピコリンアミドの合成に用いる様々な経路が記載
されている。それは、例えば時間的効率及び費用対効果を改善するような試薬及び／又は
中間体を用いることによって、殺真菌性の大環状ピコリンアミド及び関連化合物の合成方
法のより短くかつ効率的な方法を提供するのに有利となり得る。
本明細書では、一般式（Ｉ）の化合物を含むピコリンアミドを、
Figure 2021185157
 一般式（ＩＩ）の置換クロロアシラールでアルキル化させて、
Figure 2021185157
 一般式（ＩＩＩ）の構造を生成させる方法を提供する。
Figure 2021185157
 （式中、Ｒ１は、第１級アルキル基又は第２級アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含む５から
１２の原子を含有する複素環であって、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６の
アシル基、＝Ｏ基、ベンジル基、炭素数１から６のアルキルエーテル又はアリールエーテ
ル（aryl ether）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基をもつ複素環であり、
Ｒ３は、第１級アルキル基、第２級アルキル基又は第３級アルキル基である。）
いくつかの例示的な実施形態では、一般式（Ｉ）のピコリンアミドは、有機溶媒中で、
クラウンエーテルの相間移動触媒と、無機ヨウ化物の助触媒と、金属炭酸塩とを用いて、
一般式（ＩＩ）のクロロアシラールでアルキル化される。
例示的な一実施形態では、ピコリンアミドは、ＵＫ−２Ａ（ＣＡＳ Ｎｏ．１６７１７
３−８５−５）であり、一般式（ＩＶ）の（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ベンジル−
３−｛［（３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−
６−メチル−４，９−ジオキソ−１，５−ジオキソナン−７−イル ２−メチルプロパノ
エート］((3S,6S,7R,8R)-8-benzyl-3-{[(3-hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl)carbonyl]am
ino}-6-methyl-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-yl 2-methylpropanoate]）である。

Figure 2021185157
 例示的な一実施形態では、ＵＫ−２Ａが、一般式（Ｖ）のイソ酪酸クロロメチル（chloro
methyl isobutyrate）（CAS No. 61644-18-6）でアルキル化されて、
Figure 2021185157
 一般式（ＶＩ）の構造を形成する。一般式（ＶＩ）は、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−
８−ベンジル−３−｛［（４−メトキシ−３−｛［（２−メチルプロパノイル）オキシ］
メトキシ｝−ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−６−メチル−４，９−ジオキ
ソ−１，５−ジオキソナン−７−イル ２−メチルプロパノエート］（(3S,6S,7R,8R)-8-
benzyl-3-{[(4-methoxy-3-{[(2-methylpropanoyl)oxy]methoxy}-pyridin-2-yl)carbonyl]
amino}-6-methyl-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-yl 2-methylpropanoate]）である。例えば
一般式（ＶＩＩ）の化合物である他の副生成物もまた形成され得る。本明細書に開示され
る方法の利点のひとつは、該方法は、一般式（ＶＩＩ）の化合物の形成を退け、それによ
って、より一般式（ＶＩ）であるより所望の生成物の収率が増加することである。
Figure 2021185157
 この開示全体を通して、本開示の化合物に対する言及は、光学異性体及び塩もまた含む
ものと見ることができる。具体的には、本開示の化合物が不斉炭素を含有する場合、かか
る化合物は、光学異性体、ジアステレオマー及びそれらのラセミ体と非ラセミ体との混合
物を含み得る。例示的な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等が含まれ
得る。炭素−炭素二重結合を含有する化合物は、Ｅ配置、Ｚ配置又はＥ／Ｚ混合配置とし
て存在し得る。
この文書に開示する或る化合物は、１つ又は複数の異性体として存在することができる
。当業者は、１つの異性体が他の異性体よりも生物活性が高い場合があることを理解する
であろう。本開示で記載した構造は概して、存在する主たる立体異性体を表したひとつの
幾何学的形態で描いており、存在し得る可能性のある全ての分子の幾何学的形態及び互変
異性体を表すことを意図しているものではない。特定の不斉炭素原子の立体配置が不明で
ある又は各立体異性体が同様の量で混合しているような状況では、その構造は、その絶対
配置を示さずに描くことがある（すなわち、非実線又は破線のくさび形結合を用いること
がある）。
上記に記載した実施形態では、単に例示を意図しており、当業者は、ほんの日常的実験
を用いることで、特定の方法、物質及び手順についての多数の均等物を認識又は確認する
ことができるだろう。かかる均等物は全て、この発明の範囲内にあり、かつ、添付の請求
項によって包含されているものと考えられる。
一般式（Ｉ）のようなピコリンアミドを、スキームＩに従って、一般式（ＩＩ）のクロ
ロアシラールでアルキル化させて、一般式（ＩＩＩ）にかかる構造を生成させる。
Figure 2021185157
 式中、Ｒ１は、第１級アルキル基又は第２級アルキル基であり、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及
びＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含む５から１２の原子を含有する複
素環であって、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアシル基、＝Ｏ基、ベン
ジル基、炭素数１から６のアルキルエーテル又はアリールエーテルからなる群から選択さ
れる１つ又は複数の置換基をもつ複素環であり、Ｒ３は、第１級アルキル基、第２級アル
キル基又は第３級アルキル基であり、Ｍは、リチウム、ナトリウム又はカリウムからなる
群から選択される。この反応では、一般式（ＩＩＩ）の化合物に加えて、１つ又は複数の
付加的な副生成物もまた生成され得る。
いくつかの実施形態では、この反応は有機溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では
、有機溶媒は、ケトン化合物系、酢酸エステル、芳香族炭化水素、塩素化有機物又は有機
ニトリルからなる群から選択される。さらに他の実施形態では、有機溶媒は、アセトン、
酢酸エチル及びトルエンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、この反応は、相間移動触媒及び無機ハロゲン化物の助触媒の
存在下で行われる。この発明の実施に用いられ得るいくつかの例示的な相間移動触媒とし
ては、例えば、クラウンエーテル、トリトンＸ−１００（Triton（商標）X-100）、約２
００から約１０００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）、トリス［２
−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amine）
、１−アザ−１５−クラウン−５、４，７，１３，１６，２１−ペンタオキサ−１，１０
−ジアザビシクロ−［８．８．５］トリコサン（クリプトフィックス２２１（Kryptofix
（登録商標）221)）、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコール
ジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド、テトラメチルアンモニ
ウムクロリド及びテトラ−ｎ−オクチルアンモニウムブロミドが挙げられる。
いくつかの実施形態では、相間移動触媒はクラウンエーテルであり、さらに他の実施形
態では、相間移動触媒はエチレンオキシドのクラウンエーテルオリゴマーである。この発
明のいくつかの態様を実施するために用いられ得る例示的なクラウンエーテルとしては、
例えば、１２−クラウン−４（一般式ＶＩＩＩ）、１５−クラウン−５（一般式ＩＸ）及
び１８−クラウン−６（一般式Ｘ）が挙げられる。さらなる相間移動触媒としては、それ
らのベンゾ−クラウンエーテル及びジベンゾ−クラウンエーテルであって、例えばベンゾ
−１２−クラウン−４（一般式ＸＩ）、ベンゾ−１５−クラウン−５（一般式ＸＩＩ）及
びジベンゾ−１８−クラウン−６（一般式ＸＩＩＩ）が挙げられる。
Figure 2021185157
いくつかの実施形態では、相間移動触媒は、わずか１モル％程度の量、２モル％、３モ
ル％、５モル％、７モル％、１０モル％、１５モル％に達する量、又は例えば１モル％か
ら１５モル％などである前述の任意の２つの値の間に規定される任意の範囲内の量が用い
られる。
この発明のいくつかの態様を実施するために用いられ得る例示的なハロゲン化物の助触
媒としては、例えばヨウ化ナトリウム及びヨウ化カリウムなどである無機ヨウ化物が挙げ
られる。いくつかの実施形態では、無機ヨウ化物の助触媒は、わずか１モル％、２モル％
、３モル％程度の量、５モル％、８モル％、１０モル％、１５モル％に達する量、又は例
えば１モル％から１５モル％などである前述の任意の２つの値の間に規定される任意の範
囲内の量が用いられる。
いくつかの実施形態では、この反応は、塩基性環境で行われる。この発明の態様を実施
するために用いられ得る塩基としては、例えば炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）及び炭酸
カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などである金属炭酸塩が挙げられる。一実施形態では、金属炭酸
塩は、一般式（Ｉ）のピコリンアミドを１．０モル当量として、わずか０．９当量、１当
量、１．２５当量程度の量、１．５当量、２当量、２．５当量に達する量、又は例えば０
．９当量から２．５当量などである前述の任意の２つの値の間に規定される任意の範囲内
の量が用いられる。さらに特定の実施形態では、化学量論量の炭酸カリウム又は炭酸ナト
リウムが用いられる。
この発明のいくつかの実施形態では、一般式（ＩＩ）の置換クロロアシラールは、一般
式（Ｉ）のピコリンアミドを１．０モル当量として、わずか０．９当量、１．０当量程度
の量、１．１当量、１．２当量、１．３当量、１．４当量もしくは１．５当量に達する量
、又は例えば０．９当量から１．５当量などである前述の任意の２つの値の間に規定され
る任意の範囲内の量が用いられる。さらに他の実施形態では、化学量論量の置換クロロア
シラールが用いられる。
いくつかの実施形態では、この反応は、わずか３０℃、４０℃、５０℃程度の温度、１
００℃、１１０℃に達する温度、又は例えば３０℃から１１０℃などである前述の任意の
２つの値の間に規定される任意の範囲内の温度で行われる。
いくつかの実施形態では、この反応における一般式（Ｉ）のピコリンアミドの質量％（
ｗｔ％）は、この反応混合物の総質量に対して、わずか１ｗｔ％、５ｗｔ％、８ｗｔ％、
１０ｗｔ％程度の量、１５ｗｔ％、２０ｗｔ％、２５ｗｔ％に達する量、又は例えば１ｗ
ｔ％から２５ｗｔ％などである前述の任意の２つの値の間に規定される任意の範囲内であ
る。
いくつかの実施形態では、一般式（Ｉ）のピコリンアミドはＵＫ−２Ａであり、一般式
（ＩＩ）の置換クロロアシラールは一般式（Ｖ）のイソ酪酸クロロメチルであり、金属炭
酸塩は炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）であり、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム
ＩＩによれば、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ベンジル−３−｛［（４−メトキシ−
３−｛［（２−メチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝−ピリジン−２−イル）カルボ
ニル］アミノ｝−６−メチル−４，９−ジオキソ−１，５−ジオキソナン−７−イル ２
−メチルプロパノエート］((3S,6S,7R,8R)-8-benzyl-3-{[(4-methoxy-3-{[(2-methylprop
anoyl)oxy]methoxy}-pyridin-2-yl)carbonyl]amino}-6-methyl-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-
7-yl 2-methylpropanoate]）（一般式VI）である。
Figure 2021185157
スキームＩＩに示すように、この反応では、例えば一般式（ＶＩＩ）の化合物である、
付加的な副生成物が生成され得る。例示的な一実施形態では、この反応は、クラウンエー
テル触媒を用いた場合に、一般式（ＶＩ）の化合物に対して相対的に高い選択性を有する
。例示的な一実施形態では、一般式（ＶＩ）の化合物の収率は、少なくて約８０ ± ２
％程度の収率、又は約９８ ± ２％に達する収率、又は前述の値で規定される範囲内の
いずれかの値である。
表１に示すように、例えばピコリンアミドなどの出発物質から、例えば一般式（ＶＩ）
などの化合物を生成する際にクラウンエーテルの相間移動触媒を使用することは、反応速
度においても、一般式（ＶＩ）の化合物の収率においても、どちらにも有利な影響を与え
る。この反応においてクラウンエーテル触媒を使用しないと（表１、エントリー１）、一
般式（ＶＩ）の化合物の収率は少なく（８８％）、一般式（ＩＶ）の化合物が反応率９４
％となるのに４８時間を必要とする。この反応において、相間移動触媒として１５−クラ
ウン−５（一般式ＩＸ）が存在すると、２４時間以内に一般式（ＩＶ）の化合物の反応率
が＞９９％となり、一般式（ＶＩ）の化合物の収率が９５％、副生成物である一般式（Ｖ
ＩＩ）の収率が５％となる（表１、エントリー２）。１５−クラウン−５（一般式ＩＸ）
の添加量を減少させると、一般式（ＶＩ）の化合物の収率は９５％から９３％に減少し、
副生成物である一般式（ＶＩＩ）の収率が５％から６％に増加する（表１、エントリー２
に対してエントリー３）。１５−クラウン−５（一般式ＩＸ）の添加量を増加させると、
一般式（ＩＶ）の化合物の反応率が向上し（１０時間以内に＞９９％）、結果として一般
式（ＶＩ）の化合物の収率が９５％から９７％に増加し、副生成物である一般式（ＶＩＩ
）の収率が５％から３％に減少する（表１、エントリー２に対してエントリー４）。ヨウ
化ナトリウム助触媒の添加量を変えることにより、一般式ＶＩの化合物を高収率（＞９６
％）で得ることもまた可能である（表１、エントリー５〜７）。１５−クラウン−５と比
較して、ヨウ化ナトリウムと共にベンゾ−１５−クラウン−５（一般式ＸＩＩ）を用いた
系（表１、エントリー８）又はヨウ化カリウムと共に１８−クラウン−６（一般式Ｘ）を
用いた系（表１、エントリー９）である相間移動触媒系でもまた、相間移動触媒を用いな
い一般式（ＶＩ）の化合物の収率（例：表１、エントリー１）よりも優れた収率で、一般
式（ＶＩ）の化合物を与えた。代替的に、一般式（ＶＩ）の化合物を高収率で維持しなが
ら、酢酸エチルの代わりにアセトン（表１、エントリー１０）及びトルエン（表１、エン
トリー１１）を溶媒として用いることができるが、ただし、少なくとも１つのクラウンエ
ーテル触媒の存在下で反応を行う。さらに他の実施形態では、相間移動触媒を用いない反
応において、溶媒にアセトン又はトルエンを用いることにより、クラウンエーテル触媒の
存在下で同様の反応を行った場合に対して、一般式（ＩＶ）の生成物への反応率と、化合
物（ＶＩ）の収率とが、＞５％の減少を示した。
Figure 2021185157
実施例１：酢酸エチル溶媒中における、イソ酪酸クロロメチル（一般式Ｖ）、１５−クラ
ウン−５（一般式ＩＸ）、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）及び炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ
３）の存在下での、ＵＫ−２Ａ（一般式ＩＶ）から一般式（ＶＩ）への反応率（表１のエ
ントリー４に対応）
窒素充填可能で、上方に取り付けた攪拌モータ、下方流型（ｄｏｗｎ−ｐｕｍｐｉｎｇ
）の４５度傾斜した４枚の攪拌翼、“ｈ”状邪魔板、ウェスト冷却器及びサーモウェルを
備えた１Ｌのジャケット式ガラス反応容器に、固体ＵＫ−２Ａ（５６．１０ｇ、０．１０
９モル、１．０当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（２３．０９ｇ、０．２１８モル、２．０当量
）、固体ＮａＩ（０．９７９ｇ、０．００６５モル、６モル％）、ノニルフェニルケトン
（１．５０２２ｇ、ＨＰＬＣ分析用の非反応性内部標準）、１５−クラウン−５（２．４
４４ｇ、０．０１０９モル、１０モル％）、純粋なイソ酪酸クロロメチル（１６．４７ｇ
、０．１２０モル、１．１当量）及び酢酸エチル（３６１ｇ）を順次入れた。この１Ｌの
反応容器を、窒素雰囲気下で攪拌を開始し、反応混合物を６５℃に加熱した。反応混合物
のサンプル（約１ｍＬ）を、５時間及び１０時間で取り出した。各サンプルを、新しい酢
酸エチル（５ｍＬ）に加え、シリンジフィルターでろ過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中の０．１％ギ酸で約６：１（ｖ／ｖ）に希釈した。得られたサンプルをＨＰＬＣ（Ｕ
Ｖ検出、２７０ｎｍ）で分析し、既知の量の内部標準（ノニルフェニルケトン）を基に、
未反応のＵＫ−２Ａ（一般式ＩＶ）と、一般式（ＶＩ）と、一般式（ＶＩＩ）である副生
成物とに関してモル濃度を決定した。この情報に基づいて、一般式（ＩＶ）の反応率及び
一般式（ＶＩ）と一般式（ＶＩＩ）の収率を計算することができる（例えば、表１のエン
トリー４を参照）。
実施例２： 酢酸エチル溶媒中における、イソ酪酸クロロメチル（一般式Ｖ）、ベンゾ−
１５−クラウン−５（一般式ＸＩＩ）、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）及び炭酸ナトリウム
（Ｎａ２ＣＯ３）の存在下でのＵＫ−２Ａ（一般式ＩＶ）の一般式（ＶＩ）への反応率（
表１のエントリー８に対応）
窒素充填可能で、上方に取り付けた攪拌モータ、下方流型の４５度傾斜した４枚の攪拌
翼、“ｈ”状邪魔板、ウェスト冷却器及びサーモウェルを備えた１Ｌのジャケット式ガラ
ス反応容器に、固体ＵＫ−２Ａ（５６．０９ｇ、０．１０９モル、１．０当量）、無水Ｎ
ａ２ＣＯ３（２３．０９ｇ、０．２１８モル、２．０当量）、固体ＮａＩ（０．９７３ｇ
、０．００６５モル、６モル％）、ノニルフェニルケトン（１．５２６９ｇ、ＨＰＬＣ分
析用の非反応性内部標準）、ベンゾ−１５−クラウン−５（１．４５４ｇ、０．００５４
モル、５モル％）、純粋なイソ酪酸クロロメチル（１６．４８ｇ、０．１２０モル、１．
１当量）及び酢酸エチル（３１７ｇ）を順次入れた。この１Ｌの反応容器を、窒素雰囲気
下で攪拌を開始し、反応混合物を５５℃に加熱した。反応混合物のサンプル（約１ｍＬ）
を、５時間、１０時間及び２４時間で取り出した。各サンプルを、新しい酢酸エチル（５
ｍＬ）に加え、シリンジフィルターでろ過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．１
％ギ酸で約６：１（ｖ／ｖ）に希釈した。得られたサンプルをＨＰＬＣ（ＵＶ検出、２７
０ｎｍ）で分析し、既知の量の内部標準（ノニルフェニルケトン）を基に、未反応のＵＫ
−２Ａ（一般式ＩＶ）と、一般式（ＶＩ）と、一般式（ＶＩＩ）である副生成物とに関し
てモル濃度を決定した。この情報に基づいて、一般式（ＩＶ）の反応率及び一般式（ＶＩ
）と一般式（ＶＩＩ）の収率を計算することができる（例えば、表１のエントリー８を参
照）。
実施例３： 酢酸エチル溶媒中における、イソ酪酸クロロメチル（一般式Ｖ）、１８−ク
ラウン−６（一般式Ｘ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）及び炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）
の存在下でのＵＫ−２Ａ（一般式ＩＶ）の一般式（ＶＩ）への反応率（表１のエントリー
９に対応）
窒素充填可能で、上方に取り付けた攪拌モータ、下方流型の４５度傾斜した４枚の攪拌
翼、“ｈ”状邪魔板、ウェスト冷却器及びサーモウェルを備えた１Ｌのジャケット式ガラ
ス反応容器に、固体ＵＫ−２Ａ（５６．０５ｇ、０．１０９モル、１．０当量）、無水Ｎ
ａ２ＣＯ３（２３．１２ｇ、０．２１８モル、２．０当量）、固体ＫＩ（１．０９６ｇ、
０．００６５モル、６モル％）、ノニルフェニルケトン（１．５２７０ｇ、ＨＰＬＣ分析
用の非反応性内部標準）、１８−クラウン−６（１．４５４ｇ、０．００６６モル、６モ
ル％）、純粋なイソ酪酸クロロメチル（１６．５４ｇ、０．１２１モル、１．１当量）及
び酢酸エチル（３１７ｇ）を順次入れた。この１Ｌの反応容器を、窒素雰囲気下で攪拌を
開始し、反応混合物を５５℃に加熱した。反応混合物のサンプル（約１ｍＬ）を、５時間
、１０時間及び２４時間で取り出した。各サンプルを、新しい酢酸エチル（５ｍＬ）に加
え、シリンジフィルターでろ過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．１％ギ酸で約
６：１（ｖ／ｖ）に希釈した。得られたサンプルをＨＰＬＣ（ＵＶ検出、２７０ｎｍ）で
分析し、既知の量の内部標準（ノニルフェニルケトン）を基に、未反応のＵＫ−２Ａ（一
般式ＩＶ）と、一般式（ＶＩ）と、一般式（ＶＩＩ）である副生成物とに関してモル濃度
を決定した。この情報に基づいて、一般式（ＩＶ）の反応率及び一般式（ＶＩ）と一般式
（ＶＩＩ）の収率を計算することができる（例えば、表１のエントリー９を参照）。
実施例４：アセトン溶媒中における、イソ酪酸クロロメチル（一般式Ｖ）、１５−クラウ
ン−５（一般式Ｘ）、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）及び炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）
の存在下でのＵＫ−２Ａ（一般式ＩＶ）の一般式（ＶＩ）への反応率（表１のエントリー
１０に対応）
窒素充填可能で、上方に取り付けた攪拌モータ、下方流型の４５度傾斜した４枚の攪拌
翼、“ｈ”状邪魔板、ウェスト冷却器及びサーモウェルを備えた１Ｌのジャケット式ガラ
ス反応容器に、固体ＵＫ−２Ａ（５６．０２ｇ、０．１０９モル、１．０当量）、無水Ｎ
ａ２ＣＯ３（２３．０９ｇ、０．２１８モル、２．０当量）、固体ＮａＩ（０．９７１ｇ
、０．００６５モル、６モル％）、ノニルフェニルケトン（１．５４６９ｇ、ＨＰＬＣ分
析用の非反応性内部標準）、１５−クラウン−５（１．４６７ｇ、０．００６５モル、６
モル％）、純粋なイソ酪酸クロロメチル（１６．５０ｇ、０．１２０モル、１．１当量）
及びアセトン（３１７ｇ）を順次入れた。この１Ｌの反応容器を、窒素雰囲気下で攪拌を
開始し、反応混合物を加熱して還流させた（約５４℃）。反応混合物のサンプル（約１ｍ
Ｌ）を、５時間、１０時間及び２４時間で取り出した。各サンプルを、新しい酢酸エチル
（５ｍＬ）に加え、シリンジフィルターでろ過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０
．１％ギ酸で約６：１（ｖ／ｖ）に希釈した。得られたサンプルをＨＰＬＣ（ＵＶ検出、
２７０ｎｍ）で分析し、既知の量の内部標準（ノニルフェニルケトン）を基に、未反応の
ＵＫ−２Ａ（一般式ＩＶ）と、一般式（ＶＩ）と、一般式（ＶＩＩ）である副生成物とに
関してモル濃度を決定した。この情報に基づいて、一般式（ＩＶ）の反応率及び一般式（
ＶＩ）と一般式（ＶＩＩ）の収率を計算することができる（例えば、表１のエントリー１
０を参照）。
実施例５： トルエン溶媒中における、イソ酪酸クロロメチル（一般式Ｖ）、１５−クラ
ウン−５（一般式Ｘ）、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）及び炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３
）の存在下でのＵＫ−２Ａ（一般式ＩＶ）の一般式（ＶＩ）への反応率（表１のエントリ
ー１１に対応）
窒素充填可能で、上方に取り付けた攪拌モータ、下方流型の４５度傾斜した４枚の攪拌
翼、“ｈ”状邪魔板、ウェスト冷却器及びサーモウェルを備えた１Ｌのジャケット式ガラ
ス反応容器に、固体ＵＫ−２Ａ（５６．１６ｇ、０．１０９モル、１．０当量）、無水Ｎ
ａ２ＣＯ３（２３．１２ｇ、０．２１８モル、２．０当量）、固体ＮａＩ（０．９６１ｇ
、０．００６４モル、６モル％）、ノニルフェニルケトン（１．５０４９ｇ、ＨＰＬＣ分
析用の非反応性内部標準）、１５−クラウン−５（１．４８１ｇ、０．００６６モル、６
モル％）、純粋なイソ酪酸クロロメチル（１６．５３ｇ、０．１２１モル、１．１当量）
及びトルエン（３２６ｇ）を順次入れた。この１Ｌの反応容器を、窒素雰囲気下で攪拌を
開始し、反応混合物を５５℃に加熱した。反応混合物のサンプル（約１ｍＬ）を、５時間
、１０時間、２４時間及び３０時間で取り出した。各サンプルを、新しい酢酸エチル（５
ｍＬ）に加え、シリンジフィルターでろ過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．１
％ギ酸で約６：１（ｖ／ｖ）に希釈した。得られたサンプルをＨＰＬＣ（ＵＶ検出、２７
０ｎｍ）で分析し、既知の量の内部標準（ノニルフェニルケトン）を基に、未反応のＵＫ
−２Ａ（一般式ＩＶ）と、一般式（ＶＩ）と、一般式（ＶＩＩ）である副生成物とに関し
てモル濃度を決定した。この情報に基づいて、一般式（ＩＶ）の反応率及び一般式（ＶＩ
）と一般式（ＶＩＩ）の収率を計算することができる（例えば、表１のエントリー１１を
参照）。

Claims (19)

  1. 一般式（Ｉ）のピコリンアミドを、
    Figure 2021185157
     一般式（ＩＩ）の置換クロロアシラールと反応させて、
    Figure 2021185157
     一般式（ＩＩＩ）の化合物を生成させることであるステップを含む方法であって
    Figure 2021185157
     （式中、
    Ｒ１は、第１級アルキル基又は第２級アルキル基であり、
    Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含む５から１
    ２の原子の複素環であって、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアシル基、
    ＝Ｏ基、ベンジル基、炭素数１から６のアルキルエーテル又はアリールエーテル（ａｒｙ
    ｌ ｅｔｈｅｒ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基をもつ複素環であり、
    Ｒ３は、第１級アルキル基、第２級アルキル基又は第３級アルキル基である）、
    反応させるステップは、相間移動触媒及び無機ハロゲン化物助触媒の存在下で行われる、
    方法。
  2. 前記相間移動触媒はクラウンエーテルである、請求項１記載の方法。
  3. 前記クラウンエーテルは、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン
    −６ならびにそれらのベンゾ−クラウンエーテル及びジベンゾ−クラウンエーテルからな
    る群から選択される、少なくとも１つのエーテルである、請求項２記載の方法。
  4. 前記クラウンエーテルは、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン
    −６からなる群から選択される、少なくとも１つのエーテルである、請求項２記載の方法
    。
  5. 前記無機ハロゲン化物助触媒は、無機ヨウ化物である、請求項１記載の方法。
  6. 前記無機ヨウ化物は、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化カリウムからなる群から選択される
    、少なくとも１つのヨウ化物塩である、請求項５記載の方法。
  7. 反応は、有機溶媒中で行われる、請求項１記載の方法。
  8. 前記有機溶媒は、ケトン化合物系、酢酸エステル、芳香族炭化水素、塩素化有機物及び
    有機ニトリルからなる群から選択される、少なくとも１つの有機溶媒である、請求項７記
    載の方法。
  9. 前記有機溶媒は、アセトン、酢酸エチル及びトルエンからなる群から選択される、少な
    くとも１つの溶媒である、請求項８記載の方法。
  10. 反応は、塩基性環境で行われる、請求項１記載の方法。
  11. 前記塩基性環境は、金属炭酸塩によりもたらされる、請求項１０記載の方法。
  12. 前記金属炭酸塩は、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムからなる群から選択される、少な
    くとも１つの炭酸塩である、請求項１１記載の方法。
  13. 前記一般式（Ｉ）のピコリンアミドは、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ベンジル−
    ３−｛［（３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−
    ６−メチル−４，９−ジオキソ−１，５−ジオキソナン−７−イル ２−メチルプロパノ
    エート］（(3S,6S,7R,8R)-8-benzyl-3-{[(3-hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl)carbonyl]a
    mino}-6-methyl-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-yl 2-methylpropanoate]）であり、前記一般
    式（ＩＩ）の置換クロロアシラールは、イソ酪酸クロロメチル（chloromethyl isobutyra
    te）であり、前記一般式（ＩＩＩ）の化合物は、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ベン
    ジル−３−｛［（４−メトキシ−３−｛［（２−メチルプロパノイル）オキシ］メトキシ
    ｝−ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−６−メチル−４，９−ジオキソ−１，
    ５−ジオキソナン−７−イル ２−メチルプロパノエート］（(3S,6S,7R,8R)-8-benzyl-3
    -{[(4-methoxy-3-{[(2-methylpropanoyl)oxy]methoxy}-pyridin-2-yl)carbonyl]amino}-6
    -methyl-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-yl 2-methylpropanoate]）である、請求項１記載の
    方法。
  14. クラウンエーテル及び無機ヨウ化物の存在下で、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ベ
    ンジル−３−｛［（３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］ア
    ミノ｝−６−メチル−４，９−ジオキソ−１，５−ジオキソナン−７−イル ２−メチル
    プロパノエート］（(3S,6S,7R,8R)-8-benzyl-3-{[(3-hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl)ca
    rbonyl]-amino}-6-methyl-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-yl 2-methylpropanoate]）を、イ
    ソ酪酸クロロメチル（chloromethyl isobutyrate）と反応させて、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，
    ８Ｒ）−８−ベンジル−３−｛［（４−メトキシ−３−｛［（２−メチルプロパノイル）
    オキシ］メトキシ｝−ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−６−メチル−４，９
    −ジオキソ−１，５−ジオキソナン−７−イル ２−メチルプロパノエート］（(3S,6S,7
    R,8R)-8-benzyl-3-{[(4-methoxy-3-{[(2-methylpropanoyl)oxy]methoxy}-pyridin-2-yl)c
    arbonyl]amino}-6-methyl-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-yl 2-methylpropanoate]）及び１
    つ又は複数の副生成物を生成させる、方法。
  15. 前記１つ又は複数の副生成物は、一般式ＶＩＩの化合物を含む、請求項１４記載の方法
    。
    Figure 2021185157
  16. （３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ベンジル−３−｛［（４−メトキシ−３−｛［（２
    −メチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝−ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ
    ｝−６−メチル−４，９−ジオキソ−１，５−ジオキソナン−７−イル ２−メチルプロ
    パノエート］（(3S,6S,7R,8R)-8-benzyl-3-{[(4-methoxy-3-{[(2-methylpropanoyl)oxy]m
    ethoxy}-pyridin-2-yl)carbonyl]amino}-6-methyl-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-yl 2-meth
    ylpropanoate]）の収率が、約８０％（±２％）以上である、請求項１４記載の方法。
  17. 前記クラウンエーテルは、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン
    −６ならびにそれらのベンゾ−クラウンエーテル及びジベンゾ−クラウンエーテルからな
    る群から選択される、少なくとも１つのエーテルである、請求項１４記載の方法。
  18. 前記無機ヨウ化物は、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化カリウムからなる群から選択される
    、少なくとも１つのヨウ化物である、請求項１４記載の方法。
  19. 反応は、アセトン、酢酸エチル及びトルエンからなる群から選択される、少なくとも１
    つの有機溶媒中で行われる、請求項１４記載の方法。
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