JP2012162464A - Ｎ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 医薬中間体の重要な製造用前駆体として使用されるＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドを、効率よく高純度に製造する方法を提供すること。
【解決手段】 ２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルとクロロギ酸フェニル化合物とを所定のモル比で反応させて得られるフェノキシカルボニルアミン化合物を単離することなく、Ｎ−アセチル １，４−フェニレンジアミンと溶媒中で塩基存在下にて反応させることで得られるＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの製造方法を提供する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、医薬中間体の重要な製造用前駆体として使用されるＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの製造方法に関する。

医薬中間体の重要な製造用前駆体であるＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの製造方法としては、従来、以下のような方法が知られている。
（１）２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルとホスゲンとを反応させ、イソシアネートまたはカルバモイルクロライドとなし、次いで一方のアミノ基を保護したフェニレンジアミンと反応させた後、塩基存在下で環化反応を行い目的物を得る方法。
（２）２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル１モルに対してクロロギ酸フェニル化合物としてのクロロギ酸４−ニトロフェニル１．２モルを溶媒中で反応させ、晶析、ろ過により単離した後、一方のアミノ基を保護したフェニレンジアミンと反応させた後、塩基存在下で環化反応を行い目的物を得る方法（以上特許文献１）等が挙げられる。

国際公開第０７／０５６１６７号パンフレット

しかしながら、前記の（１）の製造方法によると、反応試剤として猛毒性のホスゲンを使用しており、その取り扱いには厳重な注意が必要であるため、特殊な製造設備を必要とする等、工業的生産において有利な製造方法ではなかった。

また、前記の（２）の製造方法によると、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルとクロロギ酸４−ニトロフェニルとを反応させて得られる４，５−ジフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルを単離するため、ろ過等の煩雑な単離操作が必要であった。
一般に、副生成物は目的生成物と物理化学的性質が類似し、分離精製が容易でない場合が多いため、特に、医薬中間体の製造用前駆体として求められる高純度の目的生成物を得るためには、前記のような単離操作を行うことが必要である。

特に、前記の（２）の製造方法においては、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル１モルに対してクロロギ酸４−ニトロフェニル１．２モルを用いて反応を行わせるため、その反応終了後にも反応系中に未反応のクロロギ酸４−ニトロフェニルが存在することとなり、次工程の反応で生成され得る副生成物の形成を防ぐためには、前記の単離操作を省略することは困難であった。したがって、前記の（２）の製造方法は、目的生成物を得るまでの製造工程が長く、工業的生産において有利な製造方法ではなかった。
このため、目的化合物を効率よく、かつ高純度に製造する方法が求められていた。

本発明は、医薬中間体の重要な製造用前駆体として有用なＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドを効率よく、かつ高純度に製造する方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルとクロロギ酸フェニル化合物との反応において、所定のモル比を用いることで、フェノキシカルボニルアミン化合物を単離することなく、Ｎ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドを効率よく、かつ高純度に製造できることを見出した。

すなわち、本発明は、
式（１）：

で表される２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル１モルに対して、式（２）：

（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示す。）で表されるクロロギ酸フェニル化合物を０．９〜１．１モル反応させる工程１、および
工程１にて得られる式（３）：

（式中、Ｒは式（２）におけるＲと同じ基を示す。）で表されるフェノキシカルボニルアミン化合物を単離することなく、式（４）：

で表されるＮ−アセチル １，４−フェニレンジアミンと溶媒中で塩基存在下にて反応させる工程２を含む、式（５）：

で表されるＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの製造方法を提供する。

また、本発明は、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル１モルに対するクロロギ酸フェニル化合物が、０．９８〜１．０４モルである、上記製造方法を提供する。
さらに、本発明は、前記の工程２において、有機塩基を用いることを特徴とする、上記製造方法を提供する。

本発明によれば、種々の医薬中間体の製造用前駆体として有用なＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドを効率よく、かつ高純度に製造することができる。

本発明は、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルとクロロギ酸フェニル化合物とを反応させて得られるフェノキシカルボニルアミン化合物を単離することなく、Ｎ−アセチル １，４−フェニレンジアミンと溶媒中で塩基存在下にて反応させることで得られるＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドを製造する方法に関する。
以下に本発明を詳細に説明する。

本発明にかかる製造方法において、まずは、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルとクロロギ酸フェニル化合物を混合して反応させる工程１を行う。
本発明に用いられる２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルは何れの方法によって得られたものもよいが、ＵＳ２００２／０７７４８６に記載の方法等によれば、比較的容易に製造することができる。

また、本発明に用いられるクロロギ酸フェニル化合物は下記式（２）で表される。

式（２）中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示す。これらの中でも、水素原子およびニトロ基が好適に用いられる。
ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。これらの中でも塩素原子が好適に用いられる。

本発明に用いられる式（２）で表されるクロロギ酸フェニル化合物の具体例としては、例えば、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸４−クロロフェニル、クロロギ酸４−ブロモフェニル、クロロギ酸４−ニトロフェニル、クロロギ酸３−ニトロフェニル等を挙げることができる。これらの中でも入手が容易であること等からクロロギ酸フェニル、クロロギ酸４−ニトロフェニルが好適に用いられる。
前記クロロギ酸フェニル化合物は、市販のものを使用してもよいし、種々の公知の方法によって得られたものを使用してもよい。

前記工程１の２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルとクロロギ酸フェニル化合物との反応におけるクロロギ酸フェニル化合物の使用量は、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル１モルに対して、０．９〜１．１モルである。好ましくは、０．９８〜１．０４モルであり、より好ましくは１．０１〜１．０２モルである。

前記工程１の反応は、例えば、溶媒の存在下にて行われ、かかる溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類等が挙げられる。これらの中でも、反応性等の観点から、ベンゼン、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、中でもクロロベンゼンが好適に用いられる。

前記溶媒の使用量としては、特に限定されないが、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル１００重量部に対して５００〜２０００重量部、好ましくは８００〜１２００重量部であることが好ましい。溶媒の使用量が５００重量部未満の場合、攪拌が困難になるおそれがある。また、溶媒の使用量が２０００重量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。

前記工程１の反応温度は、例えば、６５〜８０℃である。６５℃未満では、反応に長時間を要するおそれがあり、８０℃を超えると、副反応が起こり、その結果として収率が低下するおそれがある。反応時間は、反応温度により異なるが、通常、１〜７時間である。

かくして得られるフェノキシカルボニルアミン化合物は式（３）で表される。

式中、Ｒは式（２）におけるＲと同じ基を示す。
前記フェノキシカルボニルアミン化合物は、単離することなく、引き続き次工程２を行う。なお、所望により反応液から溶媒を留去した後に、引き続き次工程２を行うことができる。
工程１および次工程２の反応は、フェノキシ基のフェニル環が置換されていなくても進行する。工程１および次工程２の反応を阻害しない限り、前記フェニル環は置換されていてもよい。そのようなＲとしては、ハロゲン原子またはニトロ基が挙げられる。

次工程２では、前記工程１の反応で得られたフェノキシカルボニルアミン化合物と、一方のアミノ基を保護したフェニレンジアミンとを溶媒中で塩基存在下にて反応させ、反応系内で２−［３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−ウレイド］−４，５−ジフルオロ−安息香酸メチルを経由し、Ｎ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドを得る。

本発明にかかる一方のアミノ基を保護したフェニレンジアミンとしては、例えば、ベンジル基、アセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等で一方のアミノ基を保護したフェニレンジアミンを使用できるが、安価で入手性に優れていることから一方のアミノ基をアセチル基で保護したＮ−アセチル １，４−フェニレンジアミンが好適である。前記Ｎ−アセチル １，４−フェニレンジアミンは市販のものを使用してもよいし、種々の公知の方法によって得られたものを使用してもよい。

前記工程２の反応において、使用する溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類等が挙げられる。これらの中でも、反応性等の観点から、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、並びにベンゼン、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類が好適に用いられる。中でもエーテル類とりわけジオキサンが好適に用いられる。

前記溶媒の使用量としては、特に限定されないが、前記工程１で用いた２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル１００重量部に対して５００〜３０００重量部、１２００〜１８００重量部であることがより好ましい。

前記工程２の反応において、使用する塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート等の無機塩基、およびトリエチルアミン等の有機塩基を挙げることができる。これらの中でも、工程２の反応時にフェノキシカルボニルアミン化合物から副生するフェノール類が反応溶媒に不溶性のナトリウム塩とならず、大量の水で洗浄すること（リパルプ洗浄）なく容易に溶媒に溶解し、ろ液として除去できること等から有機塩基を使用することが好ましい。

使用する有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン；ジメチルアニリン等のジアルキルアリールアミン；２−メチル−５−エチルピリジン、ピリジン等の複素芳香族アミン；等が挙げられる。これらの中でも、トリアルキルアミンが好ましく、より好ましくは、トリエチルアミン、トリブチルアミンが用いられる。
前記塩基の使用量は、前記工程１で用いた２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル１モルに対して０．０１〜０．５モル添加することが好ましく、０．０５〜０．１モル添加することがより好ましい。

前記工程２の反応温度は、例えば、５０〜１２０℃であることが好ましい。

また、反応時間は、反応温度により異なるが、通常、０．１〜２４時間である。

かくして得られた反応液には、目的生成物であるＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドと共に、目的生成物の環化前の２−［３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−ウレイド］−４，５−ジフルオロ−安息香酸メチルが含まれる場合がある。

環化前の２−［３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−ウレイド］−４，５−ジフルオロ−安息香酸メチルは、引き続き環化反応を行い、目的生成物であるＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドを得ることができる。
前記環化反応としては、工程２で得られた反応液を、再度昇温することにより、または、昇温し必要に応じて塩基を添加することにより環化する方法等が用いられる。

前記環化反応において、添加する塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート等の無機塩基、およびトリエチルアミン等の有機塩基を挙げることができる。これらの中でも、有機塩基を添加することが好ましい。
前記塩基の使用量は、前記工程１で用いた２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルに対して、０〜０．５モルが好ましい。
また、環化反応の温度は、例えば、９０〜１２０℃が好ましい。反応時間は、反応温度により異なるが、通常、６〜１８時間である。
反応終了後、冷却し、析出している結晶をろ過した後、乾燥することによって、Ｎ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドを得ることができる。

以下に実施例および比較例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によってなんら限定されるものではない。
純度の測定は、以下の方法に従って行い、クロマトグラフのピークの面積％として求めた。
・装置：島津ＬＣ１０Ａシステム
・カラム：Ｗａｔｒｅ Ｘｔｅｒａ ＲＰ１８ ３．５μｍ ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ
・検出波長：２５４ｎｍ
・カラム温度：４０℃
・注入量：１μｌ
・移動相：アセトニトリル／水（りん酸０．５ｗｔ％添加）＝５０／５０
・移動相流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ

実施例１
攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた３Ｌ容の４つ口フラスコに、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル９３．５ｇ（０．５０モル）、クロロギ酸４−ニトロフェニル１０３．８ｇ（０．５１モル）、およびクロロベンゼン１０００ｇを仕込み、７５℃まで昇温を行った。その後同温度にて６時間攪拌を行い、反応終了後、溶媒を留去した。反応液中の４，５−ジフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルの純度は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて９８．５面積％であった。

次に、得られた４，５−ジフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルの全量、ジオキサン１６００ｇ、およびＮ−アセチル １，４−フェニレンジアミン７５．０９ｇ（０．５モル）を仕込み、トリエチルアミン５．０ｇ（０．０５モル）を添加した後、６５℃まで昇温を行い、同温度にて１時間攪拌した。
引き続き、前記反応液を１００℃まで昇温し、トリエチルアミン１５．１ｇ（０．１５モル）を添加し、同温度にて７時間攪拌を行った。反応終了後、反応液を２０〜３０℃まで冷却し、析出した生成物をろ過し、乾燥することにより、Ｎ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド１５２．４ｇ（０．４６モル）を得た。得られたＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの純度はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて９９．８面積％であり、収率は２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルに対して９２％であった。

実施例２
攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた３Ｌ容の４つ口フラスコに、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル９３．５ｇ（０．５０モル）、クロロギ酸４−ニトロフェニル９８．７６ｇ（０．４９モル）、およびクロロベンゼン１０００ｇを仕込み、７５℃まで昇温を行った。その後同温度にて６時間攪拌を行い、反応終了後、溶媒を留去した。反応液中の４，５−ジフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルの純度は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて９７．５面積％であった。

次に、得られた４，５−ジフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルの全量、ジオキサン１６００ｇ、およびＮ−アセチル １，４−フェニレンジアミン７５．０９ｇ（０．５モル）を仕込み、トリエチルアミン５．０ｇ（０．０５モル）を添加した後、６５℃まで昇温を行い、同温度にて１時間攪拌した。
引き続き、前記反応液を１００℃まで昇温し、トリエチルアミン１５．１ｇ（０．１５モル）を添加し、同温度にて７時間攪拌を行った。反応終了後、反応液を２０〜３０℃まで冷却し、析出した生成物をろ過し、乾燥することにより、Ｎ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド１４５．７６ｇ（０．４４モル）を得た。得られたＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの純度はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて９９．９面積％であり、収率は２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルに対して８８％であった。

実施例３
攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた３Ｌ容の４つ口フラスコに、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル９３．５ｇ（０．５０モル）、クロロギ酸４−ニトロフェニル１０４．８ｇ（０．５２モル）、およびクロロベンゼン１０００ｇを仕込み、７５℃まで昇温を行った。その後同温度にて６時間攪拌を行い、反応終了後、溶媒を留去した。反応液中の４，５−ジフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルの純度は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて９７．８面積％であった。

次に、得られた４，５−ジフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルの全量、ジオキサン１６００ｇ、およびＮ−アセチル １，４−フェニレンジアミン７５．０９ｇ（０．５モル）を仕込み、トリエチルアミン５．０ｇ（０．０５モル）を添加した後、６５℃まで昇温を行い、同温度にて１時間攪拌した。
引き続き、前記反応液を１００℃まで昇温し、トリエチルアミン１５．１ｇ（０．１５モル）を添加し、同温度にて７時間攪拌を行った。反応終了後、反応液を２０〜３０℃まで冷却し、析出した生成物をろ過し、乾燥することにより、Ｎ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド１４４．０９ｇ（０．４３５モル）を得た。得られたＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの純度はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて９９．８面積％であり、収率は２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルに対して８７％であった。

実施例４
攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた３Ｌ容の４つ口フラスコに、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル９３．５ｇ（０．５０モル）、クロロギ酸４−ニトロフェニル９０．７ｇ（０．４５モル）、およびクロロベンゼン１０００ｇを仕込み、７５℃まで昇温を行った。その後同温度にて６時間攪拌を行い、反応終了後、溶媒を留去した。反応液中の４，５−ジフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルの純度は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて９１．３面積％であった。

次に、得られた４，５−ジフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルの全量、ジオキサン１６００ｇ、およびＮ−アセチル １，４−フェニレンジアミン７５．０９ｇ（０．５モル）を仕込み、トリエチルアミン５．０ｇ（０．０５モル）を添加した後、６５℃まで昇温を行い、同温度にて１時間攪拌した。
引き続き、前記反応液を１００℃まで昇温し、トリエチルアミン１５．１ｇ（０．１５モル）を添加し、同温度にて７時間攪拌を行った。反応終了後、反応液を２０〜３０℃まで冷却し、析出した生成物をろ過し、乾燥することにより、Ｎ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド１３５．８ｇ（０．４１モル）を得た。得られたＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの純度はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて９９．４面積％であり、収率は２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルに対して８２％であった。

実施例５
攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた３Ｌ容の４つ口フラスコに、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル９３．５ｇ（０．５０モル）、クロロギ酸４−ニトロフェニル１１０．９ｇ（０．５５モル）、およびクロロベンゼン１０００ｇを仕込み、７５℃まで昇温を行った。その後同温度にて６時間攪拌を行い、反応終了後、溶媒を留去した。反応液中の４，５−ジフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルの純度は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて９５．２面積％であった。

次に、得られた４，５−ジフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルの全量、ジオキサン１６００ｇ、およびＮ−アセチル １，４−フェニレンジアミン７５．０９ｇ（０．５モル）を仕込み、トリエチルアミン２５．３ｇ（０．２５モル）を添加した後、１００℃まで昇温を行い、同温度にて７時間攪拌を行った。反応終了後、反応液を２０〜３０℃まで冷却し、析出した生成物をろ過し、乾燥することにより、Ｎ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド１４２．４ｇ（０．４３モル）を得た。得られたＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの純度はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて９９．０面積％であり、収率は２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルに対して８６％であった。

比較例１
攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた３Ｌ容の４つ口フラスコに、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル９３．５ｇ（０．５０モル）、クロロギ酸４−ニトロフェニル１２０．９ｇ（０．６０モル）、およびクロロベンゼン１０００ｇを仕込み、７５℃まで昇温を行った。その後同温度にて６時間攪拌を行い、反応終了後、溶媒を留去した。反応液中の４，５−ジフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルの純度は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて９１．５面積％であった。

次に、得られた４，５−ジフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルの全量、ジオキサン１６００ｇ、およびＮ−アセチル １，４−フェニレンジアミン７５．０９ｇ（０．５モル）を仕込み、次にトリエチルアミン５．０ｇ（０．０５モル）を添加した後、６５℃まで昇温を行い、同温度にて１時間攪拌した。
引き続き、前記反応液を１００℃まで昇温し、トリエチルアミン１５．１ｇ（０．１５モル）を添加し、同温度にて７時間攪拌を行った。反応終了後、反応液を２０〜３０℃まで冷却し、析出した生成物をろ過し、乾燥することにより、Ｎ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド１０５．０ｇ（０．３１７モル）を得た。得られたＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの純度はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて７７．９面積％であり、収率は２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルに対して６３％であった。

比較例１で得られた最終生成物、Ｎ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドには、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルとクロロギ酸フェニル化合物との反応後の余剰のクロロギ酸フェニル化合物と、次工程で用いたＮ−アセチル １，４−フェニレンジアミンとで生成された副生成物、Ｎ−｛４−［３−アセチルアミノ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセトアミド等が、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて約１７面積％確認された。また、前記副生成物および各反応工程で用いた化合物の未反応物に加え、構造不明の複数の副生成物がＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて約５面積％存在することが確認された。従って、比較例１で得られたＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドは、医薬中間体の重要な製造用前駆体として用いるには好ましくない。これに対し、実施例１〜５においては、そのような構造不明の副生成物の存在は、確認されず、本願の製造方法が、医薬中間体の重要な製造用前駆体としてのＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドを高純度に製造でき、さらに、従来のＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの製造方法（例えば、特許文献１に記載の製造方法）に対しては、ろ過などの単離工程を省略できるという、工業的生産において極めて有利な効果を発揮できる製造方法であることが分かった。

Claims (3)

1. 式（１）：
   

   

   で表される２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル１モルに対して、式（２）：
   

   

   （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示す。）で表されるクロロギ酸フェニル化合物を０．９〜１．１モル反応させる工程１、および
   工程１にて得られる式（３）：
   

   

   （式中、Ｒは式（２）におけるＲと同じ基を示す。）で表されるフェノキシカルボニルアミン化合物を単離することなく、式（４）：
   

   

   で表されるＮ−アセチル １，４−フェニレンジアミンと溶媒中で塩基存在下にて反応させる工程２を含む、式（５）：
   

   

   
   で表されるＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの製造方法。
   
2. ２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル１モルに対するクロロギ酸フェニル化合物が、０．９８〜１．０４モルである、請求項１に記載の製造方法。
3. 工程２における塩基が有機塩基である、請求項１または２に記載の製造方法。