JP2021181485A - デングウイルス複製阻害剤としての一または二置換インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】デングウイルス感染を予防または治療する薬剤として使用するための、一または二置換インドール化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）によって示される化合物。［式中、Ｒ１はＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３から、Ｒ２はＨ、Ｆ、ＣｌもしくはＯＣＨ３から、Ｒ３はＨもしくはＣＨ３から、特定の組み合わせで選択される］【選択図】なし

Description

本発明は、一または二置換インドール誘導体、これらの化合物を使用することによって
デングウイルス感染を予防または治療する方法に関し、また、薬剤として使用するため、
より好ましくはデングウイルス感染を治療または予防する薬剤として使用するためのこれ
らの化合物に関する。本発明はさらに、その化合物の医薬組成物または配合剤、薬剤とし
て使用するため、より好ましくはデングウイルス感染を予防または治療するための組成物
または配合剤に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造方法に関する。

蚊またはダニによって伝播されるフラビウイルスは、脳炎や出血熱などの人の生命を脅
かす感染症を引き起こす。４種のはっきりと区別されるものの、血清型が近似しているフ
ラビウイルスデング、いわゆるＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３およびＤＥＮ
Ｖ−４が知られている。デングは、世界の殆どの熱帯および亜熱帯地域、主に都市部およ
び準都市部に特有である。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａ
ｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）によれば、２５億人（そのうちの１０億人が小児である）がＤＥＮ
Ｖ感染の危険性がある（ＷＨＯ、２００２）。毎年、世界で、推定５千万〜１億例のデン
グ熱［ＤＦ］、５０万例の重度のデング熱疾患（すなわち、デング出血熱［ＤＨＦ］およ
びデング熱ショック症候群［ＤＳＳ］）、および２０，０００人を超える死者が発生して
いる。ＤＨＦは、流行地における小児の入院および死亡の主な要因となっている。要する
に、デング熱はアルボウイルス病の最大の原因である。ラテンアメリカ、東南アジアおよ
び西太平洋にある国々（ブラジル、プエルトリコ、ベネズエラ、カンボジア、インドネシ
ア、ベトナム、タイなど）における最近の大流行のために、過去数年に亘って、デング熱
の症例数が著しく増加している。この病気が新しい地域に広がっているため、デング熱の
症例数が増加しているだけでなく、発生がより深刻化する傾向が見られる。

デングウイルス感染に関連する疾患の予防および／または制御のために使用可能な方法
は、現在のところ、ベクターを制御する蚊の根絶戦略のみである。デングウイルスに対す
るワクチンの開発が進められているが、多くの困難がある。そのような困難には、抗体依
存性感染増強（ＡＤＥ）と称する現象の存在が含まれる。

１種の血清型による感染からの回復により、その血清型に対して生涯続く免疫が得られる
が、他の３種の血清型の１種によるその後の感染に対しては、部分的で、かつ一時的な保
護を与えるのみである。他の血清型に感染すると、既に存在している異種抗体が、新たに
感染したデングウイルスの血清型と複合体を形成するが、その病原体を中和することはな
い。それどころか、細胞へのウイルスの侵入が促進され、ウイルスの無制御な複製が生じ
、ウイルス力価のピークがより高くなる。一次感染および二次感染ではいずれも、ウイル
ス力価が高くなると、デング熱疾患はより重度となる。母親由来抗体は授乳によって容易
に乳児に伝わるため、これが、重度のデング熱疾患による影響が子供の方が大人より大き
いことの理由の１つであるかもしれない。

２種以上の血清型が同時に広まった地域は、大流行地とも呼称されるが、そこでは、２
次の、より重度の感染の危険性が増大するため、重度のデング熱疾患の危険性が非常に高
くなる。さらに、流行が過度に及んだ状況では、より悪性の高い株が出現する可能性が増
し、これは、次には、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群の可能性を
増大させる。

アエデス・アエギプチ（Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ）およびアエデス・アルボピクツ
ス（Ａｅｄｅｓ ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）（ヒトスジシマカ）などの、デングウイルスを
運ぶ蚊は地球上の北に移動してきている。米国疾病対策センター（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａ
ｔｅｓ（ＵＳ）Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐ
ｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ））によれば、それらの蚊はいずれも、現在、テキサス州南
部に偏在している。デングウイルスを運ぶ蚊の北への広がりは、米国に限らず、ヨーロッ
パでも観察されている。

最近（２０１５年、１２月）、ＳａｎｏｆｉＰａｓｔｅｕｒで製造されたデングワクチ
ンが初めてＭｅｘｉｃｏで承認された。ワクチンはまた、Ｂｒａｚｉｌ、ＴｈｅＰｈｉｌ
ｉｐｐｉｎｅｓおよびＥｌＳａｌｖａｄｏｒでも承認された。デング熱が公衆衛生上、優
先される他の国々では、規制当局による審査プロセスが続いている。とは言え、特にＤＥ
ＮＶ−１およびＤＥＮＶ−２に対する効果が限られていること、フラボウイルス未感染患
者における効果が低いこと、ならびに投薬スケジュールが長期に亘ることから、ワクチン
には改善の余地がかなり残されている。

これらの欠点の存在にもかかわらず、ワクチンは人口の大部分を保護するため（しかし
、デング熱の負担が最も大きい乳幼児は保護されないであろう）、流行環境下では大変革
をもたらすものである。また、ワクチンは、投薬スケジュールや、フラボウイルス未感染
患者において効果が非常に限られているために、デング熱の非流行地から流行地へ移動す
る人にとっては、ワクチンは好適なものではなく、価値／費用効率は低いであろう。デン
グワクチンの上記欠点が、予め曝露させる予防性の高デングウイルス剤が要望されている
理由である。

さらに、今日、デング熱ウイルス感染を治療または予防する特定の抗ウイルス薬を入手
することはできない。明らかに、満たされていない、動物、特にヒトにおけるウイルス感
染、特に、フラビウイルス、特にデングウイルスにより引き起こされるウイルス感染を予
防または治療する治療学上の大きな医療ニーズが依然としてある。良好な抗ウイルス力を
有し、副作用がないか、もしくは少なく、複数のデングウイルス血清型に対し広い抗ウイ
ルス活性スペクトルを有し、低毒性で、かつ／または良好な薬物動態特性もしくは薬理特
性を有する化合物が強く求められている。

本発明は、今、デングウイルスの４種の血清型全てに対して高い活性を示す化合物、一
または二置換インドール誘導体を提供するものである。本発明の化合物は、また、良好な
薬物動態学的プロファイルを有し、驚くべきことに、これらの特定の化合物は良好なキラ
ル安定性を示す。

本発明は、本発明の化合物によって上記問題の少なくとも１つを解決することができる
という予期しない発見に基づいている。

本発明は、現在知られている４種の血清型全てに対して高い抗ウイルス活性を有するこ
とが明らかとなった化合物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物がデングウイル
ス（ＤＥＮＶ）の増殖を効果的に阻害することを示す。したがって、これらの化合物は、
動物、哺乳動物およびヒトにおけるウイルス感染の治療および／または予防に、特にデン
グウイルス感染の治療および／または予防に使用することができる有用な強力化合物群を
構成する。

本発明はさらに、そのような化合物の医薬としての使用、ならびに、ウイルス感染、特
に、動物または哺乳動物におけるデングウイルスファミリーに属するウイルスによる感染
、より特には、ヒトにおける感染を治療および／または予防する薬剤を製造するための使
用に関する。本発明はまた、そのような化合物の全てを製造する方法、およびそれらを有
効量含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、そのような化合物の１種以上、または薬学的に許容されるその塩の有効
量を、任意選択により、１種以上の他の医薬、例えば、他の抗ウイルス剤と併用して、そ
れを必要としている患者に投与することにより、ヒトにおけるデングウイルス感染を治療
または予防する方法に関する。

本発明の一態様は、一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）

によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多
形体の提供であり、前記化合物は以下の群から選択される：
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦ、ＣｌもしくはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦもしくはＣｌであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３であり、かつＲ_２はＨであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、または
Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である。

特に、本発明の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、または多形体は、以下の群から選択される。

本発明の一部はまた、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に
、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多
形体を含む医薬組成物である。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げ
られる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を生成する酸から生成される。好適な塩基塩は、非
毒性塩を生成する塩基から生成される。

本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してもよい。本明細書で
は「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分
子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を表すために用いられる。

「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在でき
ることを指す。

本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与され得る。それらは、沈殿、
結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ
、粉末、またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、または本発明の１
種以上の他の化合物と組み合わされて、または１種以上の他の薬剤と組み合わされて投与
され得る。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とともに製剤として
投与されるであろう。本明細書では「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意
の成分を表すために使用される。賦形剤の選択は、具体的な投与形態、溶解性および安定
性に対する賦形剤の影響、および剤形の性質などの要因に大きく左右される。

本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬品形態
へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用されるあらゆ
る組成物を挙げ得る。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分として、特定の化合
物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて緊
密な混合物とする。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態
をとり得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口または直腸投与に好適な単一の剤形で
あることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エ
リキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール
、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、また散剤、丸
剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤および
カプセル剤は最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される
。使用の直前に、液体形態に変換することができる固形製剤もまた含まれる。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化す
ることはとりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単位投与量として好適
な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生
じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（
分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐
剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。

感染症の治療の当業者は、本明細書で以下に示される試験結果から有効量を決定するこ
とができるであろう。一般に、有効な日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重
、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な
用量を２、３、４またはそれより多数のサブ用量として、一日の間に適切な間隔を置いて
投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００
ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。

正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用する式（Ｉ）
の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重篤度、特定の患者の年齢、
体重および全身的な身体状態、ならびに個体が摂取している可能性のある他の薬剤に応じ
て決まる。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、および／または本発明の
化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加させ得ることは明らかである。し
たがって、上記の有効量の範囲は単に指針に過ぎず、本発明の範囲または使用を、いかな
る程度であれ限定することを意図するものではない。

本開示はまた、本発明の化合物に含まれる原子の同位体を含むことを意図している。例
えば、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体は、Ｃ−１
３およびＣ−１４を含む。

本発明に使用される本化合物は、また、それらの立体化学的な異性体で存在してもよく、
同じ順序で結合している同じ原子から構成されるが、異なる三次元構造を有し、交換可能
ではない全ての可能な化合物を定義する。他に特記しない限り、化合物の化学名は、前記
化合物が所有し得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。

前記混合物は、前記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエ
ナンチオマーを含み得る。純粋な形態または混合されている、本発明において使用される
化合物の立体化学的異性体は、ラセミ混合物またはラセミ化合物を含め、全て本発明の特
許請求の範囲に包含されることを意図している。

本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性体は、同じ基本分子構造を有
する、前記化合物または中間体の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に
含まない異性体と定義される。特に、「立体異性体として純粋な」という用語は、立体異
性体過剰率が少なくとも８０％（すなわち最小９０％の１種の異性体および最大１０％の
他の可能な異性体）から立体異性体過剰率が１００％（すなわち１００％の１種の異性体
で他種の異性体を全く含まない）までの化合物または中間体、より特定すると、９０％か
ら１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにより特定すると９４％から１００％
までの立体異性体過剰率を有する、最も特定すると、９７％から１００％までの立体異性
体過剰率を有する化合物または中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」および
「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場
合、それらはそれぞれ、当該混合物のエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率に
関するものとする。

本発明において使用される化合物および中間体の純粋な立体異性体は、この分野で知ら
れている手順を適用することにより得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学
的に活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化すること
により互いに分離することができる。光学活性酸の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、
キラル固定相を用いたクロマトグラフ法により分離することができる。前記純粋な立体化
学的異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもで
きるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体が必要な場合、
前記化合物を立体特異的な製造方法により合成することが好ましいであろう。これらの方
法は、エナンチオマーとして純粋な出発原料を使用するのが有利であろう。

一般合成方法
一般式Ｉの化合物は、スキーム１に概説したように合成することができる。ヒドロキシ
ル官能基のＯ−保護基ＰＧ（ＰＧは、例えばＯ−ベンジル保護基であり得る）を含む、一
般式ＩＩで示される２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸
誘導体を、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの塩素化試薬を用いて一般式
ＩＩＩで示される、対応する酸塩化物誘導体に変換することができる。一般式ＩＶで示さ
れる置換インドールによる一般式ＩＩＩで示される酸塩化物のフリーデル・クラフツ反応
は、例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２などの好適な溶媒に溶解した、例えば、Ｅｔ_２ＡｌＣｌなどの
ルイス酸試薬を使用し、通常、冷却を含む、好適な反応条件下で行うことができ、一般式
Ｖで示される３−アシル化インドールを得ることができる。一般式Ｖで示される化合物か
らの保護基ＰＧの除去は、例えば、還元的水素化分解（ＰＧ＝ベンジル）によって、例え
ば、ＥｔＯＡｃなどの好適な溶媒中で行うことができ、一般式ＶＩで示される化合物を得
ることができる。一般式ＶＩで示される化合物のカルボニル部分へのアルファ位のアニリ
ン部分の導入は、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中での、例えば、フェニルトリメチル
アンモニウムトリブロミドなどの試薬によるＶＩの臭素化を例えば含む一連の反応によっ
て行うことができ、一般式ＶＩＩＩで示される化合物を得ることができ、その後、一般式
ＶＩＩで示される化合物を、例えば、ＣＨ_３ＣＮなどの好適な溶媒中で、３−メトキシ−
５−（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩＩ）と、任意選択的に、例えば、ＴＥＡまた
はＤＩＰＥＡなどの塩基を使用して反応させることにより、一般式Ｉで示される化合物を
ラセミ混合物として得ることができる。一般式Ｉで示される化合物のキラル分離は、例え
ば、キラルクロマトグラフィーによって行うことができ、一般式ＩのエナンチオマーＡお
よびＢを得ることができる。

あるいは、一般式Ｉで示される化合物に、一般式Ｖで示される中間体への変換は、スキ
ーム２に概説する一連の反応により達成することもできる：例えば、ＴＨＦのような好適
な溶媒中で、例えば、三臭化フェニルトリメチルアンモニウムのような好適な臭素化試薬
を用いた、一般式Ｖで示される中間体のカルボニル官能基のα位での臭素化により、一般
式ＩＸで示される化合物が得られる。例えば、ＣＨ_３ＣＮのような好適な溶媒中で、任意
で例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡのような塩基を用いた、一般式ＩＸで示される化合物
と３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩＩ）とのその後の反応によ
り、一般式Ｘの化合物が得られる。例えば、還元的水素化分解（ＰＧ＝ベンジル）による
、例えば、ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中での一般式Ｘで示される化合物
からのＯ−保護基（ＰＧ）の除去の後、一般式Ｉで示される化合物がラセミ混合物として
生成される。一般式Ｉで示される化合物のキラル分離は、例えば、キラルクロマトグラフ
ィーによって行うことができ、一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを得ることができる
。

第３の方法では、一般式Ｉの化合物は、スキーム３に概説する一連の反応により合成す
ることができる。この方法は、重要な反応工程として、ワンポットの３成分反応を用いて
、一般式Ｉで示される化合物の中心骨格を構成する：例えば、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒
中での２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロベンズアルデヒド（ＸＩ）
と３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩＩ）との縮合により、中間
体イミンＸＩＩが生成し、これは、一般式ＸＩＩＩで示される置換されたＮ−Ｂｏｃ保護
インドールカルボキシアルデヒドの添加、および、例えば、３−ベンジル−５−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−メチルチアゾール−３−イウムなどの極反転触媒の存在下で、一
般式Ｘで示される化合物を生成する。例えば、還元的水素化分解（ＰＧ＝ベンジル）によ
る、例えば、ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中での一般式Ｘで示される化合
物からのＯ−保護基（ＰＧ）の除去の後、一般式Ｉで示される化合物がラセミ混合物とし
て生成される。一般式Ｉで示される化合物のキラル分離は、例えば、キラルクロマトグラ
フィーによって行うことができ、一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを得ることができ
る。

ＬＣ／ＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記されるような
ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用
して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合
物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調
整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識
の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

化合物は、それらの実測保持時間（Ｒ_ｔ）およびイオンで表される。データの表に別に
明示されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び
／又は［Ｍ＋Ｈ］⁻（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかっ
た場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻な
ど）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）では、報告する値は最も低い同
位体質量について得られた値である。得られた全ての結果には、使用した方法に通常付随
する実験による不確かさを伴った。

以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意
味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッ
ドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカ
を意味する。

ＬＣ／ＭＳ法コード（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は
分で表す）

ＳＦＣ／ＭＳ法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）を送るバイナリポンプおよび修飾剤、オートサン
プラ、カラムオーブン、４００ｂａｒまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオ
ードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを
使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ
）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオ
ンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定する
ことは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った
。

分析ＳＦＣ／ＭＳ法（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間
は分で表し、背圧（ＢＰＲ）はｂａｒで表す。

融点
値はピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の
不確実性を伴って得られる。

ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣとして示す）
多くの化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測
定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。

旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定
し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］_λ ^Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは
温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）
である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄ
を使用することができる。旋光度の符号（＋または−）は常に記載されるべきである。こ
の式を用いる場合、濃度および溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を
用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それはｇ／１００ｍｌであるとしている）。

実施例１：２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−
フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホ
ニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１）の合成、ならびにエナンチオマー１Ａお
よび１Ｂへのキラル分離

中間体１ａの合成：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ １７０７３７−９５−８］
（２０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を０℃で冷却した。塩化オ
キサリル（１８ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを加えた。この反応混合物を
室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残留物をエタノール（３００ｍＬ）に
溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、エチル２−（
４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセテート１ａ（２３ｇ）を得、さらに精製するこ
となく次の工程で使用した。

中間体１ｂの合成：
−３０℃で冷却したエチル２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセテート１ａ
（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）溶液に、１ＭのＢＢｒ_３のＣＨ
_２Ｃｌ_２溶液（８７．５ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ）を、温度を２０度未満に保持しながら
滴下した。メタノールで急冷する前に、この反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。Ｎａ
ＨＣＯ_３の飽和水溶液を添加して、ｐＨを８に調整した。これらの相を分離した。水相を
ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をまとめて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過、減圧濃縮して
、エチル２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アセテート１ｂ（９．５ｇ）を得
、さらに精製することなく次の工程で使用した。

中間体１ｃの合成：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アセテー
ト１ｂ［ＣＡＳ１２６１８２６−３０−５］（２．８２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および炭
酸セシウム（８．５６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジル２−ブロモエチルエ
ーテル［ＣＡＳ１４６２−３７−９］（２．２９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の反応混合物を室温で２４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで
抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ（２％〜２０％）の勾
配で精製し、エチル２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニ
ル）アセテート１ｃ（４．１７ｇ）を得た。

中間体１ｄの合成：
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物中のエチル２−（２−（２−
（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）アセテート１ｃ（４．１７ｇ、１
２．０ｍｍｏｌ）溶液に、０．５Ｎ ＮａＯＨ（７２ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加し
た。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を部分的に減圧濃縮して有機溶
媒を除去した。残留物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、この混合物をＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、２−（２−（２−
（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）酢酸１ｄ（３．８３ｇ）を得た。

中間体１ｅの合成：
２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）酢酸１ｄ（７
．１２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５０ｍＬ、６８９ｍｍｏｌ）溶液を室温
で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンと共蒸発させて、２−（２−（
２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（７．
５３ｇ）を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。

中間体１ｆの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（２２．２ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）溶
液を０℃で、６−フルオロ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ ３９９−５１−９］（２ｇ、１
４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に滴下した。１５分間０℃に保持し
た後、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）アセチル
クロリド１ｅ（７．５３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を、
反応混合物の内部温度を４度未満に保持しながら１時間以上滴下した。反応混合物を０℃
で２時間撹拌した。酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（ロッシェル塩）［ＣＡＳ６１０
０−１６−９］（８．３５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）溶液を滴下した。反応
混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_４（３５ｇ）
を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商
標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。ろ液をまとめて減圧蒸発させ、続い
てＣＨ_３ＣＮで共蒸発させた。固形残留物をＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中、４０℃で撹拌し
た。沈殿物をろ別し、固形分をＣＨ_３ＣＮ（３×３ｍＬ）で洗浄し、真空下、４５℃で乾
燥させて粗化合物１ｆ（２．４８ｇ）を得た。ろ液を濃縮して第２の生成物１ｆ（０．９
ｇ）を得た。まとめた画分（３．４ｇ）をＥｔＯＡｃで再結晶化させた。沈殿物をろ別し
、ＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させて、２−（２−（２−（ベン
ジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）エタノン１ｆ（２．２１ｇ）を得た。

中間体１ｇの合成：
ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオ
キシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３
イル）エタノン１ｆ（２．２１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１
ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。反応混合物をｄｉｃａｌｉｔ
ｅ（登録商標）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびジイ
ソプロピルエーテル（２０ｍＬ）の混合物で結晶化させた。沈殿物をろ別し、ジイソプロ
ピルエーテル（３×）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、２−（４−クロロ−２−
（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３イ
ル）エタノン１ｇ（１．５２ｇ）を得た。

中間体１ｈの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．
７３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を、冷却（０℃）した２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノ
ン１ｇ（１．５２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に数回に分けて添加
した。この混合物を０℃で４５分間、さらに室温で９０分間撹拌した。沈殿物をろ別し、
ＴＨＦで洗浄した。ろ液をまとめて減圧下で濃縮して、２−ブロモ−２−（４−クロロ−
２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−
３−イル）エタノン１ｈ（１．８７ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で
使用した。

化合物１の合成、ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（
６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１ｈ（１．８７ｇ、４．３７ｍｍ
ｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−
４］（１．７６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５１ｍ
Ｌ、８．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１２５ｍＬ）との混合物を６０℃で２０時間撹拌
した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（２×）。有機画分
をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ８０ｇ
、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０〜４０／４５／１５）
により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮと共蒸発させた。残留
物を逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（
Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：勾配、水中炭酸水素アンモニウム（０．２５％）５０％
、水中アセトニトリル（０．２５％）５０％〜水中炭酸水素アンモニウム（０．２５％）
０％、アセトニトリル１００％）を介して精製した。生成物画分をまとめて減圧蒸発させ
、ラセミ混合物として化合物１（１４００ｍｇ）を得た。

化合物１（１４００ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相
：（Ｓ、Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１ ５μｍ、リサイクルピークシェービング技術使用、移
動相：１００％エタノール）により行った。生成物画分をまとめて減圧下で蒸発させ、エ
ナンチオマー１Ａ（５８８ｍｇ）を第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１Ｂ（
４６６ｍｇ）を第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー１Ａをフラッシュクロマト
グラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動
相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０〜４０／４５／１５）により
精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物をＨ_２Ｏ（７．５ｍＬ）＋ＭｅＯ
Ｈ（２．５ｍＬ）中で撹拌した。固形分をろ別し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ ３／１で洗浄し（
３×）、真空下、４５℃で乾燥させて、エナンチオマー１Ａ（０．４２５ｇ）を得た。エ
ナンチオマー１Ｂをフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅ
ｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１０
０／０／０〜４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。
残留物をＨ_２Ｏ（７．５ｍＬ）＋ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中で撹拌した。固形分をろ別し
、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ ３／１で洗浄し（４×）、真空下、４５℃で乾燥させて、エナンチ
オマー１Ｂ（０．３７５ｇ）を得た。

化合物１：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８５−４．０９（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ
）５．３０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）６．５
８（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．９１−７．００（ｍ，２Ｈ）７．０１−７．１
５（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ
）１２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ ３．７０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４７

エナンチオマー１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８８−４．０５（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ
）５．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５
８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２−６．
９７（ｍ，２Ｈ）７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ
）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）１２．１５
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４７
［α］_Ｄ ^２０：＋１３９．３°（ｃ ０．４３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．５２ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５４７、キラル純度
９９．０％。

エナンチオマー１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８８−４．０５（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ
）５．２７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５
８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２−６．
９７（ｍ，２Ｈ）７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ
）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）１２．１５
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４７
［α］_Ｄ ^２０：−１４５．６°（ｃ ０．６０５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．０２ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５４７、キラル純度
９７．９％。

実施例２：１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−クロロ−２−
（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニ
ル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物２）の合成、ならびにエナンチオマー２Ａおよ
び２Ｂへのキラル分離

中間体２ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）溶
液を０℃で、６−クロロ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ １７４２２−３３−２］（１．５
２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）溶液に滴下した。３０分間０℃に
保持した後、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）ア
セチルクロリド１ｅ（５．０９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２
Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。１
Ｍのロッシェル塩溶液を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成した固
形分をろ別し、ＥｔＯＡｃと３Ｎ ＨＣｌの間で分配した。これらの相を分離した。水相
をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し
、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと混合した。沈殿物をろ別し、真空乾燥して、２−
（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（６−クロロ
−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン２ａの第１のバッチを得た。ろ液を減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ
（０％〜５０％）の勾配で精製した。所望の生成物を含む画分をまとめ、減圧濃縮した。
残留物をＥｔＯＡｃと混合した。固形分をろ別し、真空乾燥して、２−（２−（２−（ベ
ンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（６−クロロ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）エタノン２ａ（２つのバッチの全体量：２．１０ｇ）の第２の生成物を得
た。

中間体２ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−ク
ロロフェニル）−１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３イル）エタノン２ａ（１．９
８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰
囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標
）でろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと混合した。固形分をろ別し、
真空乾燥させて１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−クロロ−
２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン２ｂ（１．２９ｇ）を得た。

中間体２ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．
４７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で、１−（６−クロロ−１
Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ
ニル）エタノン２ｂ（１．２９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に滴下
した。混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧
下で濃縮して、２−ブロモ−１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン２ｃ（１．５７ｇ）を
得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物２の合成、ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−クロロ−
２−（２−ヒドロキシエトキシ） フェニル）エタノン２ｃ（１．５７ｇ、３．５５ｍｍ
ｏｌ）および３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０
２−４］（２．１４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３５ｍＬ）およびＴＨＦ（１
０ｍＬ）との混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＥｔ
ＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ_３飽
和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡ
ｃおよびＴＨＦと混合した。固形分をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、ＥｔＯＡｃ（１０％〜１００％
）の勾配で精製した。所望の生成物を含む画分を先に得た固形分とまとめ、減圧濃縮した
。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２
中のＥｔＯＡｃ（５０％）を用いて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）
−２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３メトキシ
−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物２、０．９９ｇ）をラ
セミ混合物として得た。

化合物２（８９４ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：
ＡＳ ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめ、蒸
発させて、エナンチオマー２Ａ（３２４ｍｇ）を第１の溶出生成物として、またエナンチ
オマー２Ｂ（３２８ｍｇ）を第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーを次のよう
に固化させた：固形分を水およびＭｅＯＨの１／１混合物（１０ｍＬ）中で１時間攪拌し
、ろ別し、真空下、５０℃で乾燥させて、白色粉末のエナンチオマー２Ａ（２５３ｍｇ）
およびエナンチオマー２Ｂ（２５２ｍｇ）を得た。

化合物２：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８３−４．１０（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｍ，２Ｈ）５．３１（ｂｒ
．ｓ．，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）６．６６（
ｓ，１Ｈ）６．９０−６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０２−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．２３（
ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０
（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．２３（
ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ １．３７ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６３

エナンチオマー２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８６−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ
，２Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９０−６．９９（ｍ，２Ｈ
）７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７
．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ １．１１ｍｉｎ，ＭＨ＋ ５６３
［α］_Ｄ ^２０：＋１４９．５°（ｃ ０．４３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．１５ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６３、キラル純度
１００％。
融点：１２２℃

エナンチオマー２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８６−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ
，２Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９０−６．９９（ｍ，２Ｈ
）７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７
．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ １．１１ｍｉｎ，ＭＨ＋ ５６３
［α］_Ｄ ^２０：−１４４．１°（ｃ ０．４０１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．６８ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６３、キラル純度
１００％。
融点：１２１℃

実施例３：２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−
メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホ
ニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物３）の合成、ならびにエナンチオマー３Ａお
よび３Ｂへのキラル分離

中間体３ａの合成：
６−メトキシ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ ３１８９−１３−７］（１．６９ｇ、１１
．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５６ｍＬ）懸濁液に、ヘキサン中、１Ｍのジエチルアル
ミニウムクロリド（１７．２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を−５０℃で滴下した。３０分間
−５０℃に保持した後、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフ
ェニル）アセチルクロリド１ｅ（５．８２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照
）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２３ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を−５０℃で３時
間撹拌し、ゆっくりと室温にまで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２
で希釈し、１Ｍのロッシェル塩溶液に注いだ。混合物を室温で２時間撹拌した。これらの
相を分離した。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中、
ＥｔＯＡｃ（２０％〜６０％）の勾配で精製した。所望の生成物を含む画分をまとめ、減
圧蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃと混合した。固形分をろ別し、真空乾燥させて２−（２
−（２（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（６−メトキシ−１
Ｈ−インドール−３−イル）エタノン３ａ（１．３９ｇ）を得た。

中間体３ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−
クロロフェニル）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３イル）エタノン３ａ（２
．１３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）の混合物を、Ｈ
_２雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した
。ろ過パッドをＴＨＦで洗浄した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２
と混合した。固形分をろ別し、真空乾燥させて２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）フェニル）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン３
ｂ（１．３８ｇ）を得た。

化合物３の合成、ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂのキラル分離：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．
５７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）溶液を０℃で、２−（４−クロロ−２
−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３
−イル）エタノン３ｂ（１．３８ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ｍＬ）溶液に滴
下した。この混合物を０℃で１時間、さらに室温で３時間撹拌した。３−メトキシ−５−
（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ ６２６０６−０２−４］（３．８５ｇ、１９．
１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で６４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。これらの相を分離した。有機層を１Ｎ ＨＣｌお
よびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、Ｈ_２Ｏおよび塩水で乾燥させ、ろ
過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ_２
Ｃｌ_２中、ＭｅＯＨ（０％〜１０％）の勾配で精製した。その後、シリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィーにより、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ（５０％〜９５％）の勾配で精製し
、次に、ＥｔＯＡｃにより沈殿させ、２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ
）フェニル）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メト
キシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物３、１．１２ｇ）
をラセミ混合物として得た。

化合物３（１．１２ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：
ＡＳ ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめて減
圧下で蒸発させ、エナンチオマー３Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー３
Ｂを第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー３ＡをＥｔ_２Ｏ（６ｍＬ）およびＣＨ
_３ＣＮ（０．３ｍＬ）の混合物中で撹拌した。固形分をろ別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（５×
１．５ｍＬ）、真空乾燥させて粉末のエナンチオマー３Ａ（３９２ｍｇ）を得た。エナン
チオマー３ＢをＥｔ_２Ｏ（３ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（０．１５ｍＬ）の混合物中で撹拌
した。固形分をろ別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（５×１．０ｍＬ）、真空乾燥させて粉末のエ
ナンチオマー３Ｂ（１７２ｍｇ）を得た。

化合物３：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．８６−４．１０（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｍ，
２Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６
．５７（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１
Ｈ）６．９４（ｍ，３Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）
７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．５５
（ｓ，１Ｈ）１１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ ３．４９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５５９

エナンチオマー３Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）５．２６−５．３３（ｍ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，１Ｈ）６．５５−６．５８（ｍ，１Ｈ）６．６３−６．６７（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−６．９７（ｍ，３Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１１．９２（
ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ １．９０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５５９
［α］_Ｄ ^２０：＋１３９．１°（ｃ ０．４４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．０４ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５５９、キラル純度
１００％。
融点：１４６℃

エナンチオマー３Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）５．２６−５．３３（ｍ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ
，１Ｈ）６．５５−６．５８（ｍ，１Ｈ）６．６３−６．６７（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−６．９７（ｍ，３Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１１．９２（
ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ １．８９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５５９
［α］_Ｄ ^２０：−１３６．０°（ｃ ０．４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．４７ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５５９、キラル純度
１００％。
融点：１４９℃

実施例４：２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−
フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（
メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物４）の合成、ならびにエナンチ
オマー４Ａおよび４Ｂへのキラル分離

中間体４ａの合成：
６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ ５７８１７−１０−４］（１
．２０ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１７ｍＬ）懸濁液に、ヘキサン（１２．
２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）中、１Ｍのジエチルアルミニウムクロリドを０℃で滴下した
。３０分間０℃に保持した後、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−ク
ロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（４．０９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、合成：実施例１
を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１７ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で２
時間撹拌した。１Ｍのロッシェル塩溶液を添加し、混合物を２時間激しく撹拌した。Ｅｔ
ＯＡｃを添加した。これらの相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をまと
め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、ＥｔＯＡｃ（５％〜５０％）の勾配で精製した
。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ（５％〜５
０％）の勾配でさらに精製し、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−ク
ロロフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタ
ノン４ａ（２．９４ｇ）を得た。

中間体４ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−
クロロフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３イル）エタ
ノン４ａ（２．６９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．３ｇ）の
混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標
）でろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと混合した。固形分をろ別し、
真空乾燥させて２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（
６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン４ｂ（１．１５ｇ）
を得た。

中間体４ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．
０９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を０℃で、２−（４−クロロ−２
−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エタノン４ｂ（０．９５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍ
Ｌ）溶液に滴下した。この混合物を０℃で１５分間、さらに室温で２時間撹拌した。沈殿
物をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、２−ブロモ−２−（４−
クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル
−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン４ｃ（１．１６ｇ）を得、これをさらに精製す
ることなく次の工程で使用した。

化合物４の合成、ならびにエナンチオマー４Ａおよび４Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（
６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン４ｃ（１．１６ｇ、
２．６３ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６
２６０６−０２−４］（１．５９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）および
ＴＨＦ（６ｍＬ）との混合物を室温で６日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄
し、ＭｇＳＯ_４、Ｈ_２Ｏおよび塩水で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、ＥｔＯＡｃ（１５％〜７０
％）の勾配で精製した。所望の生成物を含む画分をまとめ、減圧濃縮した。残留物をＣＨ
_２Ｃｌ_２と混合した。固形分をろ過し、真空乾燥させて２−（４−クロロ−２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−
３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタ
ノン（化合物４、１．０５ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物４（１．３７ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃ
ｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：３６．２％Ｍ
ｅＯＨ、６０％ＣＯ_２、３．８％ＤＣＭ）により行った。生成物画分をまとめて減圧下で
蒸発させ、エナンチオマー４Ａ（５４８ｍｇ）を第１の溶出生成物として、またエナンチ
オマー４Ｂ（５７４ｍｇ）を第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー４ＡをＥｔ_２
Ｏ（６ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（０．２５ｍＬ）の混合物中で撹拌した。固形分をろ別し
、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（３×１．５ｍＬ）、５０℃で真空乾燥させて粉末のエナンチオマー
４Ａ（３６９ｍｇ）を得た。エナンチオマー４ＢをＥｔ_２Ｏ（６ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ
（０．２５ｍＬ）の混合物中で撹拌した。固形分をろ別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（５×１．
０ｍＬ）、５０℃で真空乾燥させて粉末のエナンチオマー４Ｂ（３５２ｍｇ）を得た。

化合物４：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．
０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８−４．１０（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｍ，
２Ｈ）５．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（
ｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．８９−７．００（ｍ，２Ｈ）７．０１−７．０９（
ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ
）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１２．２４（
ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ １．３１ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１

エナンチオマー４Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）３．
０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６５−６．６８（ｍ，
１Ｈ）６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ）６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８
．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）１２．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１
［α］_Ｄ ^２０：＋１１６．９°（ｃ ０．５７５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．５４ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６１、キラル純度
１００％。

エナンチオマー４Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３５−２．４４（ｍ，
３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０−４．０８（ｍ，２Ｈ）４．
２０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．６０（ｍ，１Ｈ）６．６４−６．７０（ｍ，１Ｈ）６．９
２−６．９７（ｍ，２Ｈ）６．９８−７．０７（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２
Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１２．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ ２．０４ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１
［α］_Ｄ ^２０：−１１５．４°（ｃ ０．４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．０９ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６１、キラル純度
１００％。
融点：１７３℃

実施例５：２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−
クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メ
チルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物５）の合成、ならびにエナンチオ
マー５Ａおよび５Ｂへのキラル分離

中間体５ａの合成：
６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ ５７８１７−０９−１］（０．
９８４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に、ヘキサン中、１Ｍの
ジエチルアルミニウムクロリド（８．９１ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。
３０分間０℃に保持した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジル
オキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（２．１１ｇ、６．２
２ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を加え、こ
の反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、溶媒
を減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μ
ｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０）により精製した。純粋画分をまとめ
て蒸発乾固させ、２−（２−（２（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）
−１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン５ａ（１．０
８ｇ）を得た。

中間体５ｂの合成：
Ｎ_２フロー下、０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２
０７−５６−１］（０．９１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、２−
（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（６−クロロ
−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン５ａ（１．０８ｇ、２．３１ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、冷却浴を取
り去り、室温で２．５時間撹拌を続けた。沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液
を減圧下で濃縮して、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェ
ニル）−２−ブロモ−１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
タノン５ｂ（１．３ｇ）を得た。

中間体５ｃの合成：
ＣＨ_３ＣＮ（８０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−ク
ロロフェニル）−２−ブロモ−１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−
イル）エタノン５ｂ（１．３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−（メチル
スルホニル）アニリン［ＣＡＳ ６２６０６−０２−４］（１．４３ｇ、７．１３ｍｍｏ
ｌ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０
／３０）により精製した。純粋画分をまとめて蒸発乾固させ、２−（２−（２（ベンジル
オキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）ア
ミノ）エタノン５ｃ（１．１ｇ）を得た。

化合物５の合成、ならびにエナンチオマー５Ａおよび５Ｂのキラル分離：
２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（６−
クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メ
チルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン５ｃ（０．８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥｔ
ＯＡｃ（４０ｍＬ）との混合物を大気圧下のＨ_２でＰｄ／Ｃ（１０％）（５４ｍｇ、０．
０５ｍｍｏｌ）を触媒として用いて１２時間水素化した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商
標）のパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ
９０／１０で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。ＣＨ_３ＣＮを添加して、生じた固形分をろ
過し、乾燥させて２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−
（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５
−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物５）をラセミ混合物として
得た。

化合物５（６４２ｍｇ）のエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａ
ｋ（登録商標）ＩＣＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０
％ＭｅＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離し、３０１ｍｇの第１の溶出エナン
チオマーおよび３２０ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１のエナンチオマーを
ＣＨ_３ＣＮで結晶化させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、１９８ｍｇのエナンチオマー
５Ａを得た。第２の溶出エナンチオマーをＣＨ_３ＣＮで結晶化させた。沈殿物をろ別し、
乾燥させて、１９８ｍｇのエナンチオマー５Ｂを得た。

化合物５：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．９１−４．０６（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ
）５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｍ，１
Ｈ）６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ
，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
８．６４（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．２０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７７

エナンチオマー５Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．９０−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ
）５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ
＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．９３−６．９６（ｍ，２Ｈ）７．０６（
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．２０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７７
［α］_Ｄ ^２０：−１１９．５°（ｃ ０．３７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ２．３０ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５７７、キラル純度
１００％。
融点：２０７℃

エナンチオマー５Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．９０−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ
）５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ
＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０７（
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．２０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７７
［α］_Ｄ ^２０：＋１２６．１°（ｃ ０．３３４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ２．９３ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５７７、キラル純度
９９．２％。
融点：２０６℃

実施例６：２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３
−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物６）の合成、ならびにエナンチ
オマー６Ａおよび６Ｂへのキラル分離

中間体６ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１８．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）溶
液を、０℃で、６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ １０７１９７３
−９５−９］（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液に滴下した。
３０分間０℃に保持した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジル
オキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（４．４１ｇ、１３．
０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を加え、こ
の反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、溶媒
を減圧蒸発させた。粗生成物をＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルと混合することによ
って固化させた。固形分をろ別し、乾燥して、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エト
キシ）−４−クロロフェニル）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−
３−イル）エタノン６ａ（２．６５ｇ）を得た。

中間体６ｂの合成：
２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（６−
メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ａ（１．７ｇ、３．６
６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）との混合物を大気圧下のＨ_２でＰｄ／Ｃ（１０％
）（１６４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を触媒として用いて１２時間水素化した。混合物
をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減
圧下で濃縮して、２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−
（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ｂ（９１０ｍｇ
）を得た。

化合物６の合成、ならびにエナンチオマー６Ａおよび６Ｂのキラル分離：
Ｎ_２フロー下、０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２
０７−５６−１］（１．０９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、２−
（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−メトキシ−５−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ｂ（１．０８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、冷却浴を取り去り
、室温で３時間撹拌を続けた。３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡ
Ｓ ６２６０６−０２−４］（１．７４ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ
）溶液を滴下し、得られた混合物を５５℃で７２時間攪拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で
希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄（２回）し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で
蒸発させた。精製をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ
、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９８．５／１．５）により行った。純粋画分をまとめて蒸
発乾固させ、２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（
３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５
−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物６、８６２ｍｇ）をラセミ混
合物として得た。

化合物６（１．３ｇ）のエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅ
ｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ_２、４５％Ｅ
ｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマーを石油
エーテル／ジイソプロピルエーテルで固化させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、４４１
ｍｇのエナンチオマー６Ａを得た。第２の溶出エナンチオマーを石油エーテル／ジイソプ
ロピルエーテルで結晶化させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、４６１ｍｇのエナンチオ
マー６Ｂを得た。

化合物６：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．２１（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３
Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０６（ｍ，２Ｈ）４．１
９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．８
９（ｓ，１Ｈ）６．９２ − ６．９６（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．
９０（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７３

エナンチオマー６Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２２（ｓ，３Ｈ）３．
０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．９０−４．０７（ｍ，
２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３４（ｄ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９０（
ｓ，１Ｈ）６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．
１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ
，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）１１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９８ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７３
［α］_Ｄ ^２０：＋１４７．１°（ｃ ０．２９３６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ １．８６ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５７３、キラル純度
１００％。

エナンチオマー６Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２２（ｓ，３Ｈ）３．
０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．９０−４．０７（ｍ，
２Ｈ）４．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３
４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．
９０（ｓ，１Ｈ）６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ
）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９
１（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）１１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９８ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７３
［α］_Ｄ ^２０：−１５２．４°（ｃ ０．２９２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ ３．４３ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５７３、キラル純度
１００％。

実施例７：２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（５，
６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチル
スルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物７）の合成、ならびにエナンチオマー
７Ａおよび７Ｂへのキラル分離

中間体７ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）溶
液を０℃で、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ １６９６７４−０１−５
］（１．２７ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に滴下した。３０
分間０℃に保持した後、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフ
ェニル）アセチルクロリド１ｅ（４．２３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照
）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３時間撹
拌した。１Ｍのロッシェル塩溶液を添加し、混合物を３０分間激しく撹拌した。Ｈ_２Ｏを
加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をまとめ、塩水で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏと混合した。固形分
をろ別し、真空乾燥させて２−（２−（２（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフ
ェニル）−１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン７ａ（１
．３７ｇ）を得た。

中間体７ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−ク
ロロフェニル）−１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３イル）エタノン７ａ
（１．４３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．０７ｇ）の混合物
を、Ｈ_２雰囲気下、室温で４５分間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で
ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによ
り、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、ＥｔＯＡｃ（０％〜１５％）の勾配で精製し、２−（４−クロロ−
２−（２ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）エタノン７ｂ（０．８８ｇ）を得た。

中間体７ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．
６８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、２−（４−クロロ−２−（２
−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インド−ル−３
−イル）エタノン７ｂ（１．４９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に滴
下した。混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液
を減圧下で濃縮して、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）
フェニル）−１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン７ｃ（
１．８１ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物７の合成、ならびにエナンチオマー７Ａおよび７Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（
５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン７ｃ（１．８１ｇ、４．０
７ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０
６−０２−４］（２．４６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）との混合物
を室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣ
ｌの間で分配した。これらの相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をまと
め、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ（５０％〜１００％）の
勾配で精製した。所望の生成物を含む画分をまとめ、減圧濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ
_２と混合した。固形分をろ過し、真空乾燥させて２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）フェニル）−１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−
２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物
７、０．９７ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物７（９１４ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：
ＡＳ ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめ、蒸
発させて、エナンチオマー７Ａ（３５１ｍｇ）を第１の溶出生成物として、またエナンチ
オマー７Ｂ（３３７ｍｇ）を第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー７ＡをＭｅＯ
Ｈおよび水の１／１混合物（１０ｍＬ）中で撹拌した。固形分をろ別し、少量のＭｅＯＨ
／水 １／１で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて白色粉末のエナンチオマー７Ａ（３２３
ｍｇ）を得た。エナンチオマー７Ｂを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ
（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ（＋０
．４％ｉＰｒＮＨ_２））を用いてさらに精製した。所望の生成物を含む画分をまとめ、減
圧蒸発した。残留物をＭｅＯＨおよび水の１／１混合物（１０ｍＬ）中で３０分間撹拌し
た。固形分をろ別し、少量のＭｅＯＨ／水 １／２で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて白
色粉末のエナンチオマー７Ｂ（２０９ｍｇ）を得た。

化合物７：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８６−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｍ，２Ｈ）５．２９（ｔ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）６
．６５（ｓ，１Ｈ）６．９１−７．０１（ｍ，２Ｈ）７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ）７
．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ
）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）１２．３１
（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ １．２１ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６５

エナンチオマー７Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８７−４．０５（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ
，２Ｈ）５．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ）６．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９２−７．０１（ｍ
，２Ｈ）７．０６−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５
０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）１２．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６５
［α］_Ｄ ^２０：＋１２０．２°（ｃ ０．４９９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．４７ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６５、キラル純度
１００％。

エナンチオマー７Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８６−４．０６（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ
，２Ｈ）５．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ）７．
０６−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ
＝１０．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）８
．７２（ｓ，１Ｈ）１２．３０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６５
［α］_Ｄ ^２０：−１２５．０°（ｃ ０．４１４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ １．６０ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６５、キラル純度
１００％。

実施例８：２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−
フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（
メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物８）の合成、ならびにエナンチ
オマー８Ａおよび８Ｂへのキラル分離

中間体８ａの合成：
６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ １６２１００−９５−０］（
１．６９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に、ヘキサン中、１
Ｍのジエチルアルミニウムクロリド（１７．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を０℃およびＮ
_２雰囲気下で滴下した。１５分間０℃に保持した後、２−（２−（２−（ベンジルオキシ
）エトキシ）−４−クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（５．３７ｇ、１５．８ｍｍ
ｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した
。この反応混合物を０℃で１時間、さらに室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷／ロッ
シェル塩溶液に注ぎ、混合物を激しく攪拌した。層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾
燥させ、ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドでろ過した。ろ過ケーキをＴＨ
Ｆで数回洗浄し、ろ液をまとめ、減圧濃縮した。固形残留物をＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）に
懸濁させ、ろ別し、少量のＣＨ_３ＣＮで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、白色固体
の２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（６−
フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン８ａ（２．３９ｇ）を得
た。

中間体８ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（１３５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジル
オキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−
インドール−３イル）エタノン８ａ（２．３９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）および１０％パラ
ジウム炭素（０．５ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。反応混合
物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃおよびＴＨＦで洗
浄した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥ／ＴＨＦ（２／１）中で攪拌し
、ろ別し、ＤＩＰＥ（３×）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、２−（４−クロロ
−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ
−インドール−３イル）エタノン８ｂ（０．９０ｇ）を得た。

中間体８ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（９８
２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、冷却（０℃）した２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−
イル）エタノン８ｂ（９００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にＮ_２
雰囲気下で添加した。この反応混合物を０℃で９０分間、さらに室温で３０分間撹拌した
。沈殿物をろ別し、ＴＨＦ（２×）で洗浄した。ろ液をまとめて減圧下で濃縮して、２−
ブロモ−２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−フ
ルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン８ｃ（１．１ｇ）を得、こ
れをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物８の合成、ならびにエナンチオマー８Ａおよび８Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（
６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン８ｃ（１．１０ｇ、
２．４９ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６
０６−０２−４］（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（８５７μＬ、４．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）との混合物を５５℃で１８
時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、撹拌した水（２５０ｍＬ）に注いだ。生成物
をＥｔ_２Ｏ／２−ＭｅＴＨＦ ９／１の混合物で抽出し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機層を
まとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ
４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０〜４０／４５／
１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物を分取ＨＰＬＣ（固
定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５０×
１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。
所望の画分をまとめ、減圧蒸発させて、固形残留物を５０℃で減圧乾燥し、２−（４−ク
ロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−
１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェ
ニル）アミノ）エタノン（化合物８、６００ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物８（５７０ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：
ＡＳ ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめ、蒸
発させて、エナンチオマー８Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー８Ｂを第
２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーを水／ＭｅＯＨ ４／１（５ｍＬ）中に攪
拌し、ろ別し、水／ＭｅＯＨ ４／１で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、エナンチ
オマー８Ａ（１７８ｍｇ）およびエナンチオマー８Ｂ（１８９ｍｇ）を得た。

化合物８：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．３
Ｈｚ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８−４．０５（ｍ，２Ｈ
）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）５．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｔ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ，１Ｈ）６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７
．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１
Ｈ）１２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ ２．０１ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１

エナンチオマー８Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．３
Ｈｚ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８７−４．０６（ｍ，２Ｈ
）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）５．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５
（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９２ − ６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．１
Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）１２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１
［α］_Ｄ ^２０：＋１７２．４°（ｃ ０．４８５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．５９ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６１、キラル純度
１００％。

エナンチオマー８Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．３
Ｈｚ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８−４．０５（ｍ，２Ｈ
）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝１．８
Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７
．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１
Ｈ）１１．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１
［α］_Ｄ ^２０：−１７０．６°（ｃ ０．４２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．０６ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６１、キラル純度
９８．７％。

実施例９：２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３
−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロ
メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物９）の合成、ならびにエナン
チオマー９Ａおよび９Ｂへのキラル分離

中間体９ａの合成：
ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中の４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡ
Ｓ ２４２０−２６−０］（７．７２ｇ、４９．３１ｍｍｏｌ）、ベンジル２−ブロモエ
チルエーテル［ＣＡＳ １４６２−３７−９］（７．８ｍＬ、４９．３１ｍｍｏｌ）およ
び炭酸カリウム（８．２ｇ、５９．１７ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間加熱還流した。混
合物を減圧蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄（２回）し、ＭｇＳＯ_４
で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）
−４−クロロベンズアルデヒド９ａ（１４．２ｇ）を得た。

中間体９ｂの合成：
ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中の２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロベン
ズアルデヒド９ａ（２．１ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−（メチルス
ルホニル）アニリン［ＣＡＳ ６２６０６−０２−４］（１．４５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ
）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。得られたイミン９ｂを含む溶液をそのまま次の工
程に使用した。

中間体９ｃの合成：
３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール−３−イウムク
ロリド［ＣＡＳ ４５６８−７１−２］（１．９５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（
１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混
合物を７０℃で１０分間攪拌した。この溶液を、イミン９ｂ（３．４２ｇ、７．２２ｍｍ
ｏｌ、ＥｔＯＨ溶液、上記参照：中間体９ｂの合成）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミ
ル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート［ＣＡＳ
１４９３７９９−６０−２］（２．７ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で添
加した。この混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、密封管
に移し、その後、１つの単一モードのマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
ＥＸＰ６０）を用いて、出力０〜４００Ｗ、１６０℃で４分間（一定保持時間）加熱し
た。混合物を減圧蒸発させた。精製をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５〜
４０μｍ、１２０ｇ、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９９．５／０．５）により行っ
た。純粋画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物（３．４８ｇ）をＣＨ_３ＯＨに溶解し、室
温で１時間撹拌した。沈殿物をろ別し、乾燥させて、２−（２−（２−（ベンジルオキシ
）エトキシ）−４−クロロフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル
）フェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エタノン９ｃ（１．２３ｇ）を得た。

化合物９の合成、ならびにエナンチオマー９Ａおよび９Ｂのキラル分離：
２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−２−（（３
−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロ
メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン９ｄ（１．１０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ
）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との混合物を大気圧下のＨ_２で１０％Ｐｄ／Ｃ（３４０ｍｇ
、０．３２ｍｍｏｌ）を触媒として用いて１０分間水素化した。反応物をＥｔＯＡｃで希
釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過した。ろ液を減圧蒸発させ、２−（４−
クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メ
チルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エタノン（化合物９、９１０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物９（１．１５ｇ）のエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａ
ｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ＥｔＯ
Ｈ＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２）により分離し、５４４ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよ
び４６４ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１のエナンチオマーをＣＨ_３ＯＨお
よび水で結晶化させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、３６２ｍｇのエナンチオマー９Ａ
を得た。第２のエナンチオマーをＣＨ_３ＯＨおよび水で結晶化させた。沈殿物をろ別し、
乾燥させて、３４８ｍｇのエナンチオマー９Ｂを得た。

化合物９：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８７−４．０９（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ
）５．３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５
９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ）
７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６
７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）１２．５３
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．１２ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５９７
融点：２２８℃

エナンチオマー９Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７３（ｓ，３Ｈ）３．８７−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ
）５．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
６．５９（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ）７
．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）１２．５２（ｂｒ ｓ，
１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．１２ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５９７
［α］_Ｄ ^２０：−１５４．３°（ｃ ０．２４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ １．７５ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５９７、キラル純度
１００％。

エナンチオマー９Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８８−４．０６（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ
）５．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
６．５９（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．
１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ
，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８
．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．１２ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５９７
［α］_Ｄ ^２０：＋１４２．６°（ｃ ０．２８４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ２．１５ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５９７、キラル純度
１００％。

実施例１０：２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（
３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオ
ロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１０）の合成、ならびに
エナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂへのキラル分離

中間体１０ａの合成：
５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ ２６２５９３−６３−５
］（２．４４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に、ヘキサン中
、１Ｍのジエチルアルミニウムクロリド（１８．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を０℃およ
びＮ_２雰囲気下で滴下した。１５分間０℃で攪拌した後、２−（２−（２−（ベンジルオ
キシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（６．１７ｇ、１８．２
ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと添加
した。この反応混合物を０℃で９０分間、さらに室温で２時間撹拌した。この反応混合物
を０℃にまで冷却し、ロッシェル塩［ＣＡＳ６１００−１６−９］（６．８５ｇ、２４．
３ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間激しく撹拌した。
氷浴を取り去り、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎａ_２
ＳＯ_４（２５ｇ）を添加した。混合物を９０分間撹拌し、ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）
でろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄し（４×１５０ｍＬ）、ろ液をまとめ、減圧蒸発
させ、続いてＣＨ_３ＣＮおよびトルエンの混合物で共蒸発乾固させた。固形残留物をトル
エン（５ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（２．５ｍＬ）中で攪拌し、ろ別し、少量のトルエン／
ＣＨ_３ＣＮ（２／１）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、２−（２−（２−（ベン
ジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）
−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１０ａ（１．８９ｇ）を得た。ろ液を減圧蒸発
させた。残留物（６．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商
標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ｓｉｌｉｃａ １００ｇ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／
ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０〜４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまと
め、減圧蒸発させ、ＥｔＯＡｃと共蒸発させた。生成物をＤＩＰＥ（１５ｍＬ）およびＥ
ｔＯＡｃ（１ｍＬ）の混合物中で撹拌し、ＤＩＰＥで洗浄し（２×）、真空下５０℃で乾
燥して、１０ａの第２のバッチ（１．６２ｇ）を得た。

中間体１０ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオ
キシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ
−インドール−３イル）エタノン１０ａ（１．６２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）および１０％
パラジウム炭素（０．５ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。反応
混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄した。ろ液
をまとめ、減圧濃縮した。固形残留物を他の画分とまとめ（総量：３ｇ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２
（８ｍＬ）中で撹拌し、ろ別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し（５×１ｍＬ）、真空下、４５℃
で乾燥させて、２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（
５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１０ｂ（１．６
４ｇ）を得た。

中間体１０ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．
５６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、冷却（０℃）した２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−
３−イル）エタノン１０ｂ（１．６４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液
にＮ_２雰囲気下で少量ずつ添加した。この反応混合物を０℃で１時間、さらに室温で４０
分間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＴＨＦ（２×）で洗浄した。ろ液をまとめて減圧下で濃
縮して、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−
１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１０ｃ（
１．９２ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物１０の合成、ならびにエナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（
５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１０ｃ（１．９
５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ
６２６０６−０２−４］（１．６０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチル
アミン（１．３７ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（７５ｍＬ）との混合物を、５
５℃で１８時間、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、撹拌した水（３
５０ｍＬ）に注いだ。生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した（２×）。有機層をまとめて塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ８０ｇ、移動相：
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０〜４０／４５／１５）により精製
した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮと共蒸発させた。残留物を分取Ｈ
ＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μ
ｍ、５０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により
精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させて、ＭｅＯＨと共蒸発させ、５０℃で減圧
乾燥し、ラセミ２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（
（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（５−（トリフル
オロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１０、７００ｍｇ）を
得た。化合物１０（５０ｍｇ）の試料少量を、Ｒｏｔａｖａｐｏｒを用いてＭｅＯＨ／水
の溶液からゆっくりと蒸発させることによって固化した。固形分をろ別し、水で洗浄し（
３×）、真空下、４５℃で乾燥させて、化合物１０の分析サンプル（４６ｍｇ）を得た。

化合物１０（６５０ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相
：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）、移動相：２０％エタノール、８０％ヘプタン）により行
った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー１０Ａを第１の溶出生成物とし
て、またエナンチオマー１０Ｂを第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーを水（
４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ）の混合物中に攪拌し、ろ別し、水／ＭｅＯＨ
４／１で洗浄（４×）し、真空下、４５℃で乾燥させて、エナンチオマー１０Ａ（１１５
ｍｇ）およびエナンチオマー１０Ｂ（１４０ｍｇ）を得た。

化合物１０：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８７−４．０５（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ
）５．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５
８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２−６．
９８（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ
，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ
）８．７７（ｓ，１Ｈ）１２．３７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６１３

エナンチオマー１０Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８７−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ
，２Ｈ）５．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１Ｈ）６．５９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）６
．９１−７．００（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ
＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６１３
［α］_Ｄ ^２０：−１３９．３°（ｃ ０．４２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．２７ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ６１３、キラル純度
１００％。

エナンチオマー１０Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８８−４．０５（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ
）５．２９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５
８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９２−６．
９９（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ
，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ
）８．７７（ｓ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６１３
［α］_Ｄ ^２０：＋１４１．７°（ｃ ０．５２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９２ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ６１３、キラル純度
１００％。

実施例１１：２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（
３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５
−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１１）の
合成、ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂを得るためのキラル分離

中間体１１ａの合成：
冷却した（−１５℃）、３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒ
ド［ＣＡＳ８５３７７１−９０−１］（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）およびアジドギ酸エチ
ル（８９ｇ、６９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＥｔ溶液（０．
６９ｍｏｌ、Ｎａ １５．９ｇおよびＥｔＯＨ ７００ｍＬから生成）を２時間かけて滴
下した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴で冷却した後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液
（１．２Ｌ）で反応を停止させ、１０分間撹拌した。沈澱物をろ別し、水で洗浄し、乾燥
させて、（Ｚ）−エチル２−アジド−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ
）フェニル）アクリレート１１ａ（３２ｇ）を黄色の固形物として得た。

中間体１１ｂの合成：
（Ｚ）−エチル２−アジド−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェ
ニル）アクリレート１１ａ（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のキシレン（４０ｍＬ）溶液を終夜加
熱還流した。室温にまで冷却した後、溶媒を蒸発乾固させた。残留物をヘキサン（５０ｍ
Ｌ）と混合し、沈殿物をろ別してメチル６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−
１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１１ｂ（収量：１．４〜１．６ｇ）を黄色の固
形物として得た。

中間体１１ｃの合成：
メチル６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボ
キシレート１１ｂ（２５ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２／１、３００ｍＬ）
との混合物に、ＮａＯＨ（７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、透明な溶液
が得られるまで、加熱還流した。室温にまで冷却した後、メタノールの大部分を減圧除去
し、残りの水溶液を濃ＨＣＬでｐＨ３〜４まで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２
５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて
、６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１
１ｃ（２２．７ｇ）を灰色の固形物として得た。

中間体１１ｄの合成：
６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１
１ｃ（７．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＣｕ（１．２２ｇ、０．７当量）のキノリン（１
５０ｍＬ）懸濁液を、不活性雰囲気下で１２時間、２２０〜２３０℃に加熱した。室温に
まで冷却した後、この混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４００ｍＬ
）で希釈し、ＮａＨＳＯ_４飽和水溶液で洗浄した（２×５００ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ
_４で乾燥させ、シリカゲルのショートパッドでろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）
−１Ｈ−インドール１１ｄ（３．７５ｇ）を黄色の固形物として得た。

中間体１１ｅの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（９．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）溶液を
０℃で、６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール１１ｄ（１．
５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液に滴下した。３０分間０℃に保
持した後、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）アセ
チルクロリド１ｅ（２．４ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液を滴
下した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷を用いて０℃で慎重に反応物を反応停止させ
た。水を加え、層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ
４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。精製をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（１５〜４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により
行った。純粋画分をまとめて蒸発乾固させ、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキ
シ）−４−クロロフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１
Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ｅ（２．１ｇ）を得た。

中間体１１ｇの合成：
Ｎ_２フロー下、０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２
０７−５６−１］（１．０６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ｍＬ）溶液を、２−
（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（６−メトキ
シ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ｅ（１
．５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物を０℃で
１時間撹拌した。冷却浴を取り去り、室温で３時間撹拌を続けた。３−メトキシ−５−（
メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ ６２６０６−０２−４］（１．６９ｇ、８．４３
ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を５０℃で４８時間
攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、１Ｎ ＨＣｌ（３
回）で洗浄した後、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、
ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。精製をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５〜
４０μｍ、８０ｇ、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９９．５／０．５）により行った
。純粋画分をまとめて蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６０／４０〜５０／５０
）により、再度精製した。純粋画分をまとめて蒸発乾固させ、２−（２−（２−（ベンジ
ルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルス
ルホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−
１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ｇ（１．０７５ｇ）を得た。

化合物１１の合成、ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂのキラル分離：
２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−２−（（３
−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−
（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ｇ（９３４ｍｇ
、１．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（１８ｍＬ）との混合物を大気圧下のＨ_２で１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（２７１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を触媒として用いて１時間水素化した。反応
物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過した。ろ液を減圧
蒸発させた。精製をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２４ｇ
、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９９／１）により行った。純粋画分をまとめて蒸発
乾固させ、２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３
−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−
（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１１、５４
０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。化合物１１（５４０ｍｇ）のエナンチオマーをキラ
ルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、
移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰＯＨ＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２）により分離し、２５０
ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび２６０ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。
第１の溶出エナンチオマーをジイソプロピルエーテル／Ｅｔ_２Ｏ／ヘプタンで沈殿させた
。沈殿物をろ別し、乾燥させて、２０９ｍｇのエナンチオマー１１Ａを得た。第２の溶出
エナンチオマーをジイソプロピルエーテルで沈殿させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、
１７２ｍｇのエナンチオマー１１Ｂを得た。

化合物１１：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８４−４．０４（ｍ，５Ｈ）４．１５−４．２３（ｍ，２Ｈ）５．
２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．
９Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２
，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９
Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ
，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．１０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６４３
融点：２１２℃

エナンチオマー１１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０５（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｂｒ
ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９３
（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．３７（
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ
）１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．０９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６４３
［α］_Ｄ ^２０：−１０２．３°（ｃ ０．２０８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｆ）：Ｒ_ｔ ３．６１ｍｉｎ、Ｍ−Ｆ ６２５、キラル純度
１００％。

エナンチオマー１１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．８８−４．０４（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．
９３（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．３
７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，
１Ｈ）１２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．０９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６４３
［α］_Ｄ ^２０：＋１０１．８°（ｃ ０．２０８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｆ）：Ｒ_ｔ ４．３８ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ６４３、キラル純度
９８．７％。

実施例１２：２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（
３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（７−メチル−５−
（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１２）の合
成、ならびにエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂへのキラル分離

中間体１２ａの合成：
塩化ホウ素（ＩＩＩ）の１ＭＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２５．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）と
、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（３．４０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）との混合物を、ＣＨ_２
Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎ_２−雰囲気下、氷浴で冷却した。２−メチル−４−（ト
リフルオロメトキシ）アニリン［ＣＡＳ８６２５６−５９−９］（４．８８ｇ、２５．５
ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（３．２４ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（７．５ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、氷浴を取り去り、混合物を８時間加熱還流
した。この混合物を氷浴により０℃にまで再び冷却した。２ＮＨＣｌ（７５ｍＬ）を滴下
し、重い沈殿物を生じさせた。得られた懸濁液を９０分間加熱還流し、室温に冷却した。
固体をろ過によって除去した。ろ過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した（４×）。ろ液をま
とめ、相分離させた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥
させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：
Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ １００ｇ、移動相：
ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２ 勾配１００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を
まとめ、残留量３０ｍＬにまで濃縮した。沈殿物をろ別し、ヘプタンおよびＣＨ_２Ｃｌ_２
で洗浄し、真空下、５０℃乾燥させて、１−（２−アミノ−３−メチル−５−（トリフル
オロメトキシ）フェニル）−２−クロロエタノン１２ａ（１．３７ｇ）をえた。ろ液を減
圧濃縮した。固形残留物をヘプタン（２０ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（３ｍＬ
）の混合物中で、撹拌し、ヘプタンで洗浄し（３×）、真空下５０℃で乾燥して、１２ａ
の第２の画分（０．２４ｇ）を得た。

中間体１２ｂの合成：
１−（２−アミノ−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−クロ
ロエタノン１２ａ（１．９２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ
）および水（５ｍＬ）の溶液を撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（３２６ｍｇ、８
．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間、さらに９０℃で２．５
時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した（２×）。
有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ
Ｕｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ ２５ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ 勾配１００／０
〜２０／８０）により精製した。所望の画分をまとめて減圧濃縮し、ヘプタンと共蒸発さ
せ、真空下、５０℃で乾燥させて、７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−
インドール１２ｂ（１．２ｇ）を得た。

中間体１２ｃの合成：
７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール１２ｂ（２．０ｇ、９
．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に、ヘキサン中、１Ｍのジエチルアル
ミニウムクロリド（１８．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を０℃およびＮ_２雰囲気下で滴下
した。２５分間０℃で攪拌した後、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４
−クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（４．７２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、合成：実施
例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）溶液を、反応温度を５℃未満に維持しながらゆ
っくりと添加した。この反応混合物を０℃で９０分間、さらに室温で２時間撹拌した。こ
の反応混合物を０℃にまで冷却し、ロッシェル塩［ＣＡＳ６１００−１６−９］（５．２
５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の水（５．５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間
激しく撹拌した。氷浴を取り去り、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌
した後、Ｎａ_２ＳＯ_４（２５ｇ）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、ｄｉｃａｌｉｔ
ｅ（登録商標）でろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄し（４×１５０ｍＬ）、ろ液をま
とめ、減圧蒸発させた。残留油分をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａ
ｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ １００ｇ、移動相：ヘプタン／
ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０〜４０／４５／１５）により精製した。所望
の画分をまとめ、減圧蒸発した。固形残留物をＤＩＰＥ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（
２ｍＬ）中で攪拌し、ろ別し、ＤＩＰＥで洗浄（３回）し、真空下、５０℃で乾燥させて
、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（７−
メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１２ｃ
（２．８８ｇ）を得た。

中間体１２ｄの合成：
ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオ
キシ）エトキシ）−４−クロロフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメト
キシ）−１Ｈ−インドール−３イル）エタノン１２ｃ（２．８８ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）
および１０％パラジウム炭素（０．５ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で２０分間撹
拌した。反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで洗
浄した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相
：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ｓｉｌｉｃａ ５０ｇ、移動相：
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０〜４０／４５／１５）により精製
した。生成物を含む画分をまとめ、減圧蒸発した。固形残留物をＤＩＰＥ（７．５ｍＬ）
中で攪拌し、ろ別し、ＤＩＰＥ（２×）で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させて、２−（
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（７−メチル−５−（ト
リフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３イル）エタノン１２ｄ（７８０ｍｇ）を得
た。

中間体１２ｅの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（３２
７ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）を、冷却（０℃）した２−（４−クロロ−２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）フェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ
−インドール−３−イル）エタノン１２ｄ（３５４ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１５ｍＬ）溶液にＮ_２雰囲気下で添加した。この反応混合物を０℃で４５分間、さらに
室温で７５分間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＴＨＦ（２×）で洗浄した。ろ液をまとめて
減圧下で濃縮して、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フ
ェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−
イル）エタノン１２ｅ（４１９ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使
用した。

化合物１２の合成、ならびにエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（
７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１
２ｅ（４１９ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）ア
ニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（３３３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（２８５μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）との
混合物を６０℃で２０時間撹拌した。７０℃で７時間、さらに室温で６５時間、反応を続
けた。揮発性物質を減圧蒸発させた。固形残留物と他の画分（１．１４ｇ）をまとめ、フ
ラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シ
リカ４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０〜４０／４
５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物を分取ＨＰＬＣ
（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５
０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製し
た。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。生成物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）から室温で結晶
化し、ろ別し、ＥｔＯＨで洗浄（２×）して、４５℃で減圧乾燥し、ラセミ２−（４−ク
ロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチ
ルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）
−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１２、２生成物：４８５ｍｇおよび１
６９ｍｇ）を得た。

化合物１２（６０２ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相
：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）、移動相：３０％エタノール、７０％ヘプタン）により行
った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー１２Ａを第１の溶出生成物とし
て、またエナンチオマー１２Ｂを第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーを水（
３．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ）の混合物中に攪拌し、ろ別し、水／ＭｅＯ
Ｈ ３／１で洗浄（４×）し、真空下、４５℃で乾燥させて、エナンチオマー１２Ａ（２
０２ｍｇ）およびエナンチオマー１２Ｂ（１６６ｍｇ）を得た。

化合物１２：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５１（ｓ，３Ｈ）３．
０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０−４．０６（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，
１Ｈ）６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．３８（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１８ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６２７

エナンチオマー１２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５１（ｂｒ ｓ，３Ｈ
）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８−４．０９（ｍ，２Ｈ）４．１９
（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）６．
４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０１ − ７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１
１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ
）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．２１ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６２７
［α］_Ｄ ^２０：−１１１．０°（ｃ ０．５１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．３１ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ６２７、キラル純度
１００％。

エナンチオマー１２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５１（ｂｒ ｓ，３Ｈ
）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０−４．０６（ｍ，２Ｈ）４．１９
（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ
，１Ｈ）６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０１ − ７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１１
（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．２１ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６２７
［α］_Ｄ ^２０：＋１０５．２°（ｃ ０．５１５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９１ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ６２７、キラル純度
９８．５％。

本発明の化合物の抗ウイルス活性
ＤＥＮＶ−２抗ウイルスアッセイ
本発明の全ての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質で標識したＤＥＮＶ−２
１６６８１株に対する抗ウイルス活性を試験した（ｅＧＰＦ）。培地は、最小必須培地に
、２％の熱失活させたウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）お
よび２ｍＭのＬ−グルタミンを加えたもので構成する。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培
地に懸濁し、２５μＬを、既に抗ウイルス化合物を含む３８４ウェルプレートに加えた（
２５００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートには、５倍段階希釈で９回の希釈工程
を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物が含まれる（２００ｎ
Ｌ）。さらに、各化合物濃度について４回試験する（最終濃度範囲：最も活性の高い化合
物で、２５μＭ〜０．００００６４μＭまたは２．５μＭ〜０．０００００６４μＭ）。
最終的に、各プレートには、ウイルス対照（化合物を含まず、細胞およびウイルスを含む
）、細胞対照（ウイルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）および培地対照（細胞、ウ
イルスおよび化合物を含まず、培地を含む）として割り当てられたウェルが含まれる。培
地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞に代えて、培地２５μＬを加えた。細
胞をプレートに加えてすぐに、プレートを室温で３０分間インキュベートして、細胞をウ
ェル内に均一に分布させた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７
℃、５％ＣＯ_２）で、翌日までインキュベートした。その後、ｅＧＦＰで標識したＤＥＮ
Ｖ−２株１６６８１を感染多重度（ＭＯＩ）０．５で加えた。したがって、１５μＬのウ
イルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照として割り当てられた
ウェルとに加えた。並行して、１５μＬの培地を、培地対照および細胞対照に加えた。次
いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で３日間イン
キュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を用いて、４８８ｎｍ（青レーザー）で
、ｅＧＦＰの蛍光を測定した。社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の阻害用量反
応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）を決定した。したがって、全ての試験濃度の
阻害パーセント（Ｉ）を次式により計算する。Ｉ＝１００×（Ｓ_Ｔ−Ｓ_ＣＣ）／（Ｓ_ＶＣ
−Ｓ_ＣＣ）；Ｓ_Ｔ、Ｓ_ＣＣおよびＳ_ＶＣはそれぞれ、試験化合物、細胞対照およびウイル
ス対照のウェル中のｅＧＦＰシグナル量である。ＥＣ_５０は、ｅＧＦＰ蛍光強度がウイル
ス対照と比較して５０％低下したことによって測定される、ウイルスの複製が５０％阻害
される化合物の濃度を示す。ＥＣ_５０は、線形補間によって算出される（表１）。

並行して、化合物の毒性を同じプレートで評価した。ｅＧＦＰシグナルの読み出しが終
わった時点で、生存細胞染色剤ＡＴＰｌｉｔｅ４０μＬを、３８４ウェルプレートの全ウ
ェルに加えた。ＡＴＰは代謝活性のある全ての細胞に存在し、その濃度は細胞がネクロー
シスまたはアポトーシスを起こしたときに非常に急速に減少する。ＡＴＰＬｉｔｅアッセ
イシステムは、添加されたルシフェラーゼおよびＤ−ルシフェリンとＡＴＰの反応に起因
する光の発生に基づいている。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次に、プ
レートをＶｉｅｗＬｕｘで測定した。蛍光シグナルを細胞対照ウェルと比較して５０％低
下させるのに必要な濃度と定義される、半数細胞毒性（ＣＣ_５０）もまた測定した。最終
的に、化合物の選択指数（ＳＩ）を求めた。それは次のように計算した：ＳＩ＝ＣＣ_５０
／ＥＣ_５０。

並行して、化合物の毒性を同じプレートで評価した。ｅＧＦＰシグナルの読み出しが終
わった時点で、生存細胞染色剤ＡＴＰｌｉｔｅ４０μＬを、３８４ウェルプレートの全ウ
ェルに加えた。ＡＴＰは代謝活性のある全ての細胞に存在し、その濃度は細胞がネクロー
シスまたはアポトーシスを起こしたときに非常に急速に減少する。ＡＴＰＬｉｔｅアッセ
イシステムは、添加されたルシフェラーゼおよびＤ−ルシフェリンとＡＴＰの反応に起因
する光の発生に基づいている。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次に、プ
レートをＶｉｅｗＬｕｘで測定した。蛍光シグナルを細胞対照ウェルと比較して５０％低
下させるのに必要な濃度と定義される、半数細胞毒性（ＣＣ_５０）もまた測定した。最終
的に、化合物の選択指数（ＳＩ）を求めた。それは次のように計算した：ＳＩ＝ＣＣ_５０
／ＥＣ_５０。

四価逆転写酵素定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）アッセイ：プロトコルＡ
ＲＴ−ｑＰＣＲアッセイでは、本発明の化合物の、ＤＥＮＶ−１株 ＴＣ９７４♯６６６
（ＮＣＰＶ）、ＤＥＮＶ−２株 １６６８１、ＤＥＮＶ−３株 Ｈ８７（ＮＣＰＶ）、な
らびにＤＥＮＶ−４株 Ｈ２４１（ＮＣＰＶ）およびＥＤＥＮ（ＳＧ／０６Ｋ２２７０Ｄ
Ｋ１／２００５；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号 ＱＧ３９８２５６）に対する抗ウイルス活性
を試験した。したがって、試験化合物の存在下または非存在下で、ベロ細胞にＤＥＮＶ−
１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３またはＤＥＮＶ−４を感染させた。感染３日後に、細胞
を溶解し、細胞溶解物を、ウイルスターゲット（ＤＥＮＶの３’ＵＴＲ；表２）および細
胞の参照遺伝子（β−アクチン、表２）の両方のｃＤＮＡの製造に使用した。その後、デ
ュプレックスリアルタイムＰＣＲをＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ４８０インスツルメントによ
り行った。生成Ｃｐ値は、これらのターゲットのＲＮＡ発現量に反比例する。試験化合物
によるＤＥＮＶ複製の阻害は、３’ＵＴＲ遺伝子のＣｐ値のシフトをもたらす。他方、試
験化合物が細胞に毒性を有する場合、β−アクチン発現に同様の効果が観察されよう。比
較ΔΔＣｐ法を使用して、ＥＣ_５０を算出する。これは、細胞のハウスキーピング遺伝子
（β−アクチン）で正規化したターゲット遺伝子（３’ＵＴＲ）の相対的遺伝子発現に基
づいている。

培地は、最小必須培地に、２％の熱失活させたウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイ
シン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ−グルタミンを加えたもので構成した。ＥＣＡ
ＣＣから得たベロ細胞を培地に懸濁し、７５μＬ／ウェルを、既に抗ウイルス化合物を含
む９６ウェルプレートに加えた（１００００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートに
は、５倍段階希釈で９回の希釈工程を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍
の試験化合物が含まれる（５００ｎＬ；最終濃度範囲：最も活性の高い化合物で、２５μ
Ｍ〜０．００００６４μＭまたは２．５μＭ〜０．０００００６４μＭ）。さらに、各プ
レートには、ウイルス対照（化合物を含まず、細胞およびウイルスを含む）および細胞対
照（ウイルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）として割り当てられたウェルが含まれ
る。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７
℃、５％ＣＯ_２）で、翌日までインキュベートした。アッセイで約２２〜２４のＣｐ値を
得るために、デングウイルス血清型の１型、２型、３型および４型を希釈した。したがっ
て、２５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照とし
て割り当てられたウェルとに加えた。並行して、２５μＬの培地を、細胞対照に加えた。
次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で３日間イ
ンキュベートした。３日後に、上清をウェルから除去し、氷のように冷却したＰＢＳ（約
１００μＬ）で細胞を２回洗浄した。９６ウェルプレート内の細胞ペレットを少なくとも
１日間、−８０℃で保管した。次いで、Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴ^ＴＭ溶解キットを使用し
、製造会社のガイドラインにしたがってＲＮＡを抽出した（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｉｅｓ）。細胞溶解物は−８０℃で貯蔵するか、または、すぐに逆転写工程に使用する
ことができる。

逆転写工程の準備として、ミックスＡ（表３Ａ）を調製し、９６ウェルプレートに７．
５７μＬ／ウェルで分注した。細胞溶解物５μＬを添加した後、７５℃で５分間の変性工
程を行った（表３Ｂ）。その後、ミックスＢを７．４３μＬ添加し（表３Ｃ）、逆転写工
程を開始して（表３Ｄ）ｃＤＮＡを生成した。

最後に、ＲＴ−ｑＰＣＲミックスであるミックスＣ（表４Ａ）を調製し、９６ウェルＬ
ｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒｑＰＣＲプレートに２２．０２μＬ／ウェルで分注し、それに３μ
ＬのｃＤＮＡを加え、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０により、表４Ｂの条件にしたがっ
てｑＰＣＲを行った。

ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒソフトウェアおよび社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合
物の用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）および半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５
０）を決定した（表５〜８）。

以下の態様を包含し得る。
［１］ 一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）

によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体であって、前記化合物は以下の群：
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＦ、ＣｌもしくはＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＦもしくはＣｌであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＦであり、Ｒ _２ はＦであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＦであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＦ _３ もしくはＯＣＦ _３ であり、かつＲ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、ならびに
Ｒ _１ はＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である
から選択される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。
［２］ 前記化合物は以下の群：

から選択される、上記［１］に記載の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。
［３］ 上記［１］または［２］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
［４］ 薬剤として使用するための、上記［１］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［５］ デング熱の治療に使用するための、上記［１］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［６］ 一または二置換インドール基を含む、次の構造式（Ｉ）

によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体の、生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための使用であって、前記化合物は以下の群：
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＦ、ＣｌもしくはＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＦもしくはＣｌであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＦであり、Ｒ _２ はＦであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＦであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＦ _３ もしくはＯＣＦ _３ であり、かつＲ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、または
Ｒ _１ はＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である、
から選択される使用。
［７］ 追加の治療薬を同時投与することをさらに含む上記［６］に記載の化合物の使用。
［８］ 前記追加の治療薬は、他の抗ウイルス剤である上記［７］に記載の使用。

Claims (8)

1. 一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）
   

   

   
   によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多
   形体であって、前記化合物は以下の群：
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦ、ＣｌもしくはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦもしくはＣｌであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３であり、かつＲ_２はＨであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、ならびに
   Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である
   から選択される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形
   体。
2. 前記化合物は以下の群：
   

   

   
   から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容される
   その塩、溶媒和物、または多形体。
3. 請求項１または２に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容され
   るその塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤また
   は担体と共に含む医薬組成物。
4. 薬剤として使用するための、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体
   、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは請求項３に記載の医薬組
   成物。
5. デング熱の治療に使用するための、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体
   異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは請求項３に記載の
   医薬組成物。
6. 一または二置換インドール基を含む、次の構造式（Ｉ）
   

   

   
   によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多
   形体の、生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための使用であっ
   て、前記化合物は以下の群：
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦ、ＣｌもしくはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦもしくはＣｌであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３であり、かつＲ_２はＨであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、または
   Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   から選択される使用。
7. 追加の治療薬を同時投与することをさらに含む請求項６に記載の化合物の使用。
8. 前記追加の治療薬は、他の抗ウイルス剤である請求項７に記載の使用。