JP2021105004A - Ｅｒｋ１及びｅｒｋ２の複素環式阻害剤並びに癌治療におけるその使用 - Google Patents

Ｅｒｋ１及びｅｒｋ２の複素環式阻害剤並びに癌治療におけるその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】癌の治療のための改善された有効なＥＲＫ１／２阻害剤である複素環式化合物を提供する。【解決手段】例えば、下記の化合物が示される。【選択図】なし

Description

（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１５年６月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１７５，７５６号の優先権を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２の阻害剤として有用な新規複素環式化合物に関する。本発明はさらに、そのような化合物を含有する組成物、及びその使用方法に関する。
（発明の背景）
ＥＲＫ１及びＥＲＫ２（まとめて「ＥＲＫ１／２」と称する）は、特にＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路に関与するタンパク質−セリン／スレオニンキナーゼであり、この経路は、時にマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路と記載される。この経路は、細胞増殖、生存、接着、サイクル進行、遊走、分化、代謝、及び転写の１つ以上を含む多くの基本的な細胞プロセスの調節に中心的な役割を果たすと考えられている。ＭＡＰＫ経路の活性化は、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎癌、及び卵巣癌を含む多くのタイプの腫瘍で報告されている。従って、活性化を低下させ得る物質は、治療法の可能性があり興味深い。
ＥＲＫ１／２は、スレオニン残基及びチロシン残基の両方のリン酸化、すなわちＴｙｒ２０４／１８７及びＴｈｒ２０２／１８５でのリン酸化を介して、ＭＥＫにより活性化されると考えられる。いったん活性化されるとＥＲＫ１／２は、１００を超える基質のセリン／スレオニン残基のリン酸化を触媒し、細胞の成長、増殖、生存、血管形成、及び分化（全て癌の表現型の特徴である）に関連する細胞質タンパク質及び核タンパク質の両方を活性化する。すなわち、腫瘍増殖を阻害する方法としてＥＲＫを標的として、ＥＲＫ１／２阻害剤を開発及び使用することが有益であり得る。
さらにＥＲＫ阻害剤は、他のＭＡＰＫ阻害剤と組み合わせて有用性を有することができる。最近研究者らは、小分子阻害剤によるＭＥＫ及びＥＲＫの二重阻害が相乗的であり、ＭＥＫ阻害剤に対する獲得耐性を克服するように作用することを報告した。Hatzivassiliou et al., ERK Inhibition Overcomes Acquired Resistance to MEK Inhibition, Mol. Cancer Ther. 2012, 11, 1143-1154を参照。
小分子ＥＲＫ阻害剤は、米国特許第６，７４３，９４１号、米国特許第８，５４６，４０４号、及び Ren et al., Discovery of Highly Potent, Selective and Efficacious Small Molecule Inhibitors of ERK1/2, J. Med. Chem., 2015, 58(4), 1976-1991 などの文献に報告されている。少数のＥＲＫ阻害剤（例えば、ＢＶＤ−５２３及びＧＤＣ−０９９４）は臨床開発の早期段階にある。しかし、後期臨床試験段階に進んでいると報告されているＥＲＫ阻害剤はない。従って、癌の治療のための改善された有効なＥＲＫ１／２阻害剤の開発が引き続き必要とされている。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2021105004
 の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体を対象とし、式中、
Ｒ1は、非置換若しくは置換Ｃ6-12アリール、又は非置換若しくは置換５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ8）（ＣＨ2）n−から選択されるリンカー基であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、置換されていないか又は置換されており；
又は、Ｒ2、Ｒ8、及びＲ2とＲ8の両方が結合しているＣ原子は一緒に結合して、３〜１０員のシクロアルキル又は４〜１０員のヘテロシクリル環を形成し、ここで当該シクロアルキル又はヘテロシクリル環は、置換されていないか又は置換されており；
ｎは０〜６であり；
Ｒ3は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｍは、結合又はＮＨであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ7、又はＮであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又は−Ｏ−Ｃ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ7はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されおり；そして
Ｒ4は、非置換若しくは置換Ｃ1-6アルキル、非置換若しくは置換Ｃ3-10シクロアルキル、非置換若しくは置換Ｃ4-10シクロアルケニル、非置換若しくは置換４〜１０員ヘテロシクリル、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換５〜１０員ヘテロアリール、非置換若しくは置換−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、非置換若しくは置換−Ｃ1-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、又は非置換若しくは置換−Ｃ1-6アルキル−フェニルである。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体を対象とし、式中：
Ｒ1は、フェニル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）から選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ8）（ＣＨ2）nであり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
又は、Ｒ2、Ｒ8、及びＲ2とＲ8の両方が結合しているＣ原子は一緒に結合して、３〜１０員のシクロアルキル又は４〜１０員のヘテロシクリル環を形成し、ここで当該シクロアルキル又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、若しくはＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは０〜６であり；
Ｒ3は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｍは、結合又はＮＨであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ7、又はＮであり；
Ｒ7はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又はＯＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；そして
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、−Ｃ1-6アルキル−フェニル、−Ｃ1-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、又はフェニルであり、ここで当該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシル、又はヒドロキシＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、若しくは４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体を対象とし、式中：
Ｒ1は、フェニル又はチエニルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、若しくはＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＣ1-6アルキルは、置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｊは−ＣＨ（Ｒ2）−であり；
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり；
Ｒ3はＨであり；
Ｍは結合であり；
ＸはＣＨであり；
ＹはＣＨ又はＮであり；
ＺはＮであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6はＨであり；そして
Ｒ4は、ヒドロキシＣ1-6アルキル、
Figure 2021105004
 であり、これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明はさらに、以下：
（Ｓ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（クロマン−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；及び
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体を対象とする。
本発明はさらに、請求項１に記載の化合物の薬学的に許容される塩であって、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩；及び
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩、から選択される塩を対象とする。
本発明はさらに、そのような化合物を含有する組成物に、及びＥＲＫ１／２を阻害することによって治療可能な症状を治療する場合のその使用方法に関する。
一実施態様において前記症状は、前立腺、頭部、頸部、眼、口、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、子宮、子宮頸部、***、卵巣、膣、睾丸、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎、皮膚の癌、又は白血病又はリンパ腫である。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2021105004
 のＥＲＫ１及びＥＲＫ２の新規阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体を提供し、式中、
Ｒ1は、フェニル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）から選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ8）（ＣＨ2）n−から選択されるリンカー基であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
又は、Ｒ2、Ｒ8、及びＲ2とＲ8の両方が結合しているＣ原子は一緒に結合して、３〜１０員のシクロアルキル又は４〜１０員のヘテロシクリル環を形成し、ここで当該シクロアルキル又はヘテロシクリル環は、置換されていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、若しくはＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは０〜６であり；
Ｒ3は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｍは、結合又はＮＨであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ7、又はＮであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又はＯＣ1-6アルキルであり、ここでＣ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ7はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；そして
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、−Ｃ1-6アルキル−フェニル、−Ｃ1-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、４〜１０員ヘテロシクリル、フェニル、又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで当該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシル、又はヒドロキシＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、若しくは４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
一実施態様において本発明は、式（ＩＩ）
Figure 2021105004
 のＥＲＫ１及びＥＲＫ２の新規阻害剤又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体、を提供し、式中、
Ｒ1は、フェニル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、これは置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）から選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは０〜６であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ8は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
あるいは、Ｒ2、Ｒ8、及びＲ2とＲ8の両方が結合しているＣ原子は一緒に結合して、３〜１０員のシクロアルキル又は４〜１０員のヘテロシクリル環を形成し、ここで当該シクロアルキル又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、若しくはＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ3は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｍは、結合又はＮＨであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ7、又はＮであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又は−Ｏ−Ｃ1-6アルキルであり、ここでＣ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ7はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されおり；そして
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、−Ｃ1-6アルキル−フェニル、−Ｃ1-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、４若しくは１０員ヘテロシクリル、フェニル、又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで当該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシル、又はヒドロキシＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、若しくは４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
一実施態様において、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体［式中、
Ｒ1は、フェニル、ピリジル、チエニル、又はチアゾリルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、又はアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは０〜１であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ8は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
あるいは、Ｒ2、Ｒ8、及びＲ2とＲ8の両方が結合しているＣ原子は一緒に結合して、３〜６員のシクロアルキル又は４〜６員ヘテロシクリル環を形成し、ここで当該シクロアルキル又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、若しくはＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ3は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｍは、結合又はＮＨであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ7、又はＮであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又は−Ｏ−Ｃ1-6アルキルであり、ここでＣ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ7はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜３個のハロゲンで置換されおり；そして
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、−Ｃ1-6アルキル−フェニル、−Ｃ1-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、４若しくは１０員ヘテロシクリル、フェニル、又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで当該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシル、又はヒドロキシＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、若しくは４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている］。
一実施態様において、Ｒ1は、非置換若しくは置換Ｃ6-12アリール、又は非置換若しくは置換５〜１０員ヘテロアリールである。一実施態様において、Ｒ1は、フェニル、又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり、ここでフェニル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）から選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
一実施態様においてＲ1は、フェニル、ピリジル、チエニル、又はチアゾリルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、又はアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様においてＲ1は、フェニル、ピリジル、チエニル、又はチアゾリルであり、これは、置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、Ｃ1-3アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、又はアミノＣ1-3アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はＦから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様においてＲ1は、フェニル、ピリジル、チエニル、又はチアゾリルであり、これは、置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＮ、又は−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様においてＲ1は、フェニルであり、これは、置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＮ、又は−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
一実施態様においてｎは０〜６である。一実施態様においてｎは０〜２である。一実施態様においてｎは０〜１である。一実施態様においてｎは０である。
一実施態様において、Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；そしてＲ8は、Ｈ又はＣ1-6アルキルである。
一実施態様において、Ｒ2は、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル、アミノＣ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ0-3アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、又は−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ0-3アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、ここで当該Ｃ1-3アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-3アルキル、若しくはアミノＣ1-3アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ8は、Ｈ又はＣ1-3アルキルである。
一実施態様において、Ｒ2は、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル、アミノＣ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ0-3アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、又は−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ0-3アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり；Ｒ8はＨである。一実施態様においてＲ2は、ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）、又は−ＣＨ2ＮＨＣＨ2−（ピロール）であり；Ｒ8はＨである。一実施態様においてＲ2は、ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）、又は−ＣＨ2ＮＨＣＨ2−（ピロール）であり；Ｒ8はＨである。一実施態様においてＲ2は、−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2ＮＨ2であり；Ｒ8はＨである。
別の実施態様において、Ｒ2、Ｒ8、及びＲ2とＲ8の両方が結合しているＣ原子は一緒に結合して、３〜６員のシクロアルキル又は４〜６員ヘテロシクリル環を形成し、ここで当該シクロアルキル又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、若しくはＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ2、Ｒ8、及びＲ2とＲ8の両方が結合しているＣ原子は一緒に結合して、３〜６員のシクロアルキルを形成し、これは、置換されていないか、又はヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ2、Ｒ8、及びＲ2とＲ8の両方が結合しているＣ原子は一緒に結合してシクロブチルを形成し、これは、置換されていないか又はヒドロキシルで置換されている。
一実施態様において、Ｒ3はＨ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。一実施態様において、Ｒ3はＨ又はＣ1-3アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜３個のハロゲンで置換されている。一実施態様において、Ｒ3はＨ又はＣＨ3である。
一実施態様において、Ｍは結合又はＮＨである。一実施態様において、Ｍは結合である。
一実施態様において、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＣＨ、Ｃ−Ｒ7、又はＮである。一実施態様においてＸは、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ3、又はＮである。一実施態様において、ＸはＣＨである。一実施態様においてＹは、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ3、又はＮである。一実施態様において、ＹはＮである。
一実施態様において、Ｒ7はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。一実施態様において、Ｒ7はＣ1-6アルキルである。一実施態様において、Ｒ7はＣＨ3である。
一実施態様において、ＺはＣＨ又はＮである。一実施態様において、ＺはＮである。
一実施態様においてＲ5は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又はＯ−Ｃ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。一実施態様においてＲ5は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1-3アルキル、又は−Ｏ−Ｃ1-3アルキルであり、ここでＣ1-3アルキルは、置換されていないか又は１〜３個のハロゲンで置換されている。一実施態様において、Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、又は−ＯＣＨ3である。
一実施態様において、Ｒ6はＨ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。一実施態様において、Ｒ6はＨ又はＣＨ3である。一実施態様において、Ｒ6はＨである。
一実施態様において、Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、−Ｃ1-6アルキル−フェニル、−Ｃ1-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、４若しくは１０員ヘテロシクリル、フェニル、又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで当該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシル、又はヒドロキシＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、若しくは４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
Figure 2021105004
 であり、
ここで、各Ｌは独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨＣ1-6アルキル、又は−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2から選択され、ｘは０、１、２、又は３である。
一実施態様において、Ｒ4はＣ1-6アルキルであり、これは、置換されていないか、又はヒドロキシル若しくはＣ1-6アルコキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4はＣ3-10シクロアルキル又はＣ4-10シクロアルケニルであり、これは置換されていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、若しくはヒドロキシＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4はＣ3-6シクロアルキル又はＣ4-6シクロアルケニルであり、これは置換されていないか、又はヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、若しくはヒドロキシルＣ1-3アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、又はＣ（＝Ｏ）から選択される１〜２個の環ヘテロ原子又はヘテロ基を含む４〜１０員の単環式又は二環式ヘテロシクリルであり、これは置換されていないか、又はＣ1-6アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、Ｏ、Ｎ、又はＳ（＝Ｏ）2から選択される１〜２個の環ヘテロ原子又はヘテロ基を含む４〜６員の単環式ヘテロシクリルであり、これは置換されていないか、又はＣ1-3アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4はフェニルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1―6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ1―6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1―6アルコキシル、又はヒドロキシＣ1―6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1―6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1―6アルキル、若しくは４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 であり、
ここで各Ｌは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）2から選択され、ｎは０、１、２、又は３である。一実施態様において、各Ｌは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2から選択され、ｘは０、１、２、又は３である。
一実施態様において、Ｒ4は、Ｎ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、又はＳから選択される１〜２個の環ヘテロ原子又はヘテロ基を含む５員若しくは１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、若しくはＣ4-6シクロアルケニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、Ｎ又はＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含む５員又は６員の単環式ヘテロアリールであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣＨ3から選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4は−Ｃ1-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4は−Ｃ1-6アルキル−フェニルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は−ＣＨ2−フェニルであり、これは置換されていないか、又はＣＨ3で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4は−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）であり、これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体［式中、
Ｒ1は、フェニル、ピリジル、チエニル、又はチアゾリルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル。若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは０であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ8はＨであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｍは結合であり；
ＸはＣＨであり；
ＹはＣＨ又はＮであり；
ＺはＮであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6はＨであり；そして
Ｒ4は、
Figure 2021105004
 であり、
これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］。
一実施態様において、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体［式中、
Ｒ1は、フェニル又はチエニルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル。若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは０であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ8はＨであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｍは結合であり；
ＸはＣＨであり；
ＹはＣＨ又はＮであり；
ＺはＮであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6はＨであり；そして
Ｒ4は、
Figure 2021105004
 であり、
これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］。
一実施態様において、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体［式中、
Ｒ1は、フェニルであり、これは、置換されていないか、又はＦ又はＣｌから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは０であり；
Ｒ2は、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）、又は−ＣＨ2ＮＨ−ＣＨ2−（１Ｈ−ピロール）であり；そして
Ｒ8はＨであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｍは結合であり；
ＸはＣＨであり；
ＹはＮであり；
ＺはＮであり；
Ｒ5はＣＨ3であり；
Ｒ6はＨであり；そして
Ｒ4は、
Figure 2021105004
 である。
ある態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2021105004
 のＥＲＫ１及びＥＲＫ２の新規阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体を提供し、式中、
Ｒ1は、フェニル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで当該フェニル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2から選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは０〜６であり；
Ｒ3は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここでＣ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｍは、結合又はＮＨであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ7、又はＮであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又はＯ−Ｃ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ7はＣ1-6アルキルであり、ここでＣ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されおり；そして
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、−Ｃ1-6アルキル−フェニル、−Ｃ1-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、４〜１０員ヘテロシクリル、フェニル、又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで当該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシル、又はヒドロキシＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、若しくは４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
一実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体［式中、
Ｒ1は、フェニル、ピリジル、チエニル、又はチアゾリルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、又はアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは１〜２であり；
Ｒ3は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｍは結合又はＮＨであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ7、又はＮであり；
ＺはＣＨ又はＮであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又はＯ−Ｃ1-6アルキルであり、ここでＣ1-6アルキルは、置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ7はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されており；そして
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、−Ｃ1-6アルキル−フェニル、−Ｃ1-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、４若しくは１０員ヘテロシクリル、フェニル、又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで当該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシル、又はヒドロキシＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、若しくは４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている］。
一実施態様において、Ｒ1は、非置換若しくは置換Ｃ6-12アリール、又は非置換若しくは置換５〜１０員ヘテロアリールである。一実施態様において、Ｒ1は、フェニル、又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり、ここで当該フェニル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2から選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ1は、フェニル、ピリジル、チエニル、又はチアゾリルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、又はアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ1は、フェニル、ピリジル、チエニル、又はチアゾリルであり、これは、置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、Ｃ1-3アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、又はアミノＣ1-3アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-3アルキルは、置換されていないか、又はＦから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ1は、フェニル、ピリジル、チエニル、又はチアゾリルであり、これは、置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＮ、若しくは又は−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ1はフェニルであり、これは、置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＮ、若しくは−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
一実施態様において、ｎは０〜６である。一実施態様において、ｎは１〜２である。一実施態様において、ｎは１である。
一実施態様において、Ｒ3はＨ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。一実施態様において、Ｒ3はＨ又はＣ1-3アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜３個のハロゲンで置換されている。一実施態様において、Ｒ3はＨ又はＣＨ3である。
一実施態様において、Ｍは結合又はＮＨである。一実施態様において、Ｍは結合である。
一実施態様において、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−ＣＲ7、又はＮである。一実施態様においてＸは、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ3、又はＮである。一実施態様において、ＸはＣＨである。一実施態様において、ＹはＣＨ、Ｃ−ＣＨ3、又はＮである。一実施態様において、ＹはＮである。
一実施態様において、Ｒ7はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。一実施態様において、Ｒ7はＣ1-6アルキルである。一実施態様において、Ｒ7はＣＨ3である。
一実施態様において、ＺはＣＨ又はＮである。一実施態様において、ＺはＮである。
一実施態様において、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又はＯ−Ｃ1-6アルキルであり、ここでＣ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。一実施態様において、Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1-3アルキル、又は−Ｏ−Ｃ1-3アルキルであり、ここで当該Ｃ1-3アルキルは、置換されていないか、又は１〜３個のハロゲンで置換されている。一実施態様において、Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、又は−ＯＣＨ3である。
一実施態様において、Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。一実施態様において、Ｒ6はＨ又はＣＨ3である。一実施態様において、Ｒ6はＨである。
一実施態様においてＲ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、−Ｃ1-6アルキル−フェニル、−Ｃ1-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、４又は１０員ヘテロシクリル、フェニル、又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで当該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシル、又はヒドロキシＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、若しくは４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
Figure 2021105004
 であり、
ここで、各Ｌは独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨＣ1-6アルキル、又は−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2から選択され、ｘは、０、１、２、又は３である。
一実施態様において、Ｒ4はＣ1-6アルキルであり、これは、置換されていないか、又はヒドロキシル若しくはＣ1-6アルコキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4はＣ3-10シクロアルキル又はＣ4-10シクロアルケニルであり、これは置換されていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、若しくはヒドロキシＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4はＣ3-6シクロアルキル又はＣ4-6シクロアルケニルであり、これは置換されていないか、又はヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、若しくはヒドロキシルＣ1-3アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様においてＲ4は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、又はＣ（＝Ｏ）から選択される１〜２個の環ヘテロ原子又はヘテロ基を含む４〜１０員のヘテロシクリルであり、これは置換されていないか、又はＣ1-6アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されている。一実施態様においてＲ4は、Ｏ、Ｎ、又はＳ（＝Ｏ）2から選択される１〜２個の環ヘテロ原子又はヘテロ基を含む４〜６員の単環式ヘテロシクリルであり、これは置換されていないか、又はＣ1-3アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4はフェニルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1―6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ1―6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1―6アルコキシル、又はヒドロキシＣ1―6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1―6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1―6アルキル、若しくは４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 であり、
ここで各Ｌは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）2から選択され、ｎは０、１、２、又は３である。一実施態様において、各Ｌは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2から選択され、ｘは０、１、２、又は３である。
一実施態様において、Ｒ4は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、又はＣ（＝Ｏ）から選択される１〜２個の環ヘテロ原子又はヘテロ基を含む５員若しくは１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、若しくはＣ4-6シクロアルケニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、Ｎ又はＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含む５員又は６員の単環式ヘテロアリールであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣＨ3から選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4は−Ｃ1-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4は−Ｃ1-6アルキル−フェニルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は−ＣＨ2−フェニルであり、これは置換されていないか、又はＣＨ3で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4は−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）であり、これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、Ｒ4は、以下、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体［式中、
Ｒ1は、フェニル又はチエニルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル。若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは１であり；
Ｒ3はＨであり；
Ｍは結合であり；
ＸはＣＨであり；
ＹはＮであり；
ＺはＮであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6はＨであり；そして
Ｒ4は、
Figure 2021105004
 であり、
これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］。
一実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体［式中、
Ｒ1は、フェニルであり、これは置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル。若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは１であり；
Ｒ3はＨであり；
Ｍは結合であり；
ＸはＣＨであり；
ＹはＮであり；
ＺはＮであり；
Ｒ5はＣＨ3であり；
Ｒ6はＨであり；そして
Ｒ4は、
Figure 2021105004
 であり、
これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］。
一実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体［式中、
Ｒ1は、フェニルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＨ2ＯＨ、若しくはＣＨ2ＮＨ2から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは１であり；
Ｒ3はＨであり；
Ｍは結合であり；
ＸはＣＨであり；
ＹはＮであり；
ＺはＮであり；
Ｒ5はＣＨ3であり；
Ｒ6はＨであり；そして
Ｒ4は、
Figure 2021105004
 であり、
これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］。
一実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体［式中、
Ｒ1は、フェニルであり、これは、置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、ＣＨ2ＯＨ、若しくはＣＨ2ＮＨ2から選択される１〜３個の置換基で置換されており、少なくとも１つのオルト位は置換されており；
ｎは１であり；
Ｒ3はＨであり；
Ｍは結合であり；
ＸはＣＨであり；
ＹはＮであり；
ＺはＮであり；
Ｒ5はＣＨ3であり；
Ｒ6はＨであり；そして
Ｒ4は、
Figure 2021105004
 である］。
一実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体［式中、
Ｒ1はフェニルであり、これは置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、ＣＨ2ＯＨ、若しくはＣＨ2ＮＨ2から選択される１〜３個の置換基で置換されており、少なくとも１つのオルト位は、ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ2ＮＨ2で置換されており；
ｎは１であり；
Ｒ3はＨであり；
Ｍは結合であり；
ＸはＣＨであり；
ＹはＮであり；
ＺはＮであり；
Ｒ5はＣＨ3であり；
Ｒ6はＨであり；そして
Ｒ4は、
Figure 2021105004
 である。
一実施態様において、化合物は、以下：
（Ｓ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（クロマン−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；及び
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
から選択されるもの、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体である。
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、化学的に実現可能で安定なものに限定される。すなわち上記の化合物における置換基又は可変物の組み合わせは、そのような化合物が安定又は化学的に実現可能な化合物をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物は、４０℃又はそれ以下の温度で、湿気又は他の化学的反応性条件の非存在下で、少なくとも１週間保たれた場合、その化学構造が実質的に変化しない化合物である。
文脈から特に他に明記されない場合又は矛盾しない場合、可能な限り、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物及びその各分子種は、単独で又は組み合わせて、その塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、代謝物、及びそれらの混合物である。
代表的な「薬学的に許容される塩」としては、特に限定されないが、水溶性及び水不溶性の塩が挙げられる。一実施態様において、塩は塩基の塩である。塩は、例えば、アルカリ金属塩塩基、例えばナトリウム、リチウム又はカリウム塩塩基、及び有機塩基、例えばアンモニウム、モノ−、ジ−、及びトリメチルアンモニウム、モノ−、ジ−、及びトリエチルアンモニウム、モノ−、ジ−、及びトリプロピルアンモニウム、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ−、ジ−、及びトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニウム塩基などから選択される塩であり得る。別の実施態様において、塩は酸の塩である。塩は、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、樟脳スルホン酸などから選択される塩であり得る。場合により本発明の組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩と遊離塩基形態の両方を含み得る。
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物のプロドラッグは、当業者に公知の様々な方法を用いて薬物動態学的特性を調節するために使用することができる。例えば、Jarkko Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery, 7:255-270 (2008)（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。Ｒ2がＣＨ2ＮＨ2であるようなアミン部分を含む薬物の場合、様々なプロドラッグアプローチが A. L. Simplicio, Molecules, 13:519-547 (2008) によって概説されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。より具体的には、カルバミン酸（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル、カルバミン酸（アシルオキシ）アルキル、及びカルバミン酸（オキソジオキソレニル）アルキルが、Zhong Li, Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:2909-2912 (1997); J. Alexander, J. Med. Chem., 34:78-81 (1991); J. Alexander, J. Med. Chem., 31:318-322 (1988); 及び J. Alexander, J. Med. Chem., 39:480-486 (1996)（これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる） により、アミンの有効なプロドラッグ戦略として報告されている。一実施態様において、プロドラッグは式（Ｉ〜ＩＩＩ）のアミドである。一実施態様において、Ｒ2がＣＨ2ＮＨ2である場合、アミドは ---Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは場合により置換されていてもよい。別の実施態様において、プロドラッグは、式（Ｉ〜ＩＩＩ）のエステルである。一実施態様において、Ｒ2がＣＨ2ＯＨである場合、そのエステルは ---Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは場合により置換されていてもよい。
さらなる実施態様において、本発明の化合物は溶媒和物であってもよい。本明細書で使用される「溶媒和物」は、化合物の生理学的活性又は毒性を大きく変化させず、従って、本発明の非溶媒和化合物に対する薬理学的等価物として機能し得る。本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と溶媒分子との組み合わせ、物理的結合、及び／又は溶媒和化である。この物理的結合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。場合によっては溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、単離することができる。すなわち「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。水和物は、結晶水として特定の比率で水を含む溶媒和物の特別な形態である。
本明細書に記載の化合物は不斉中心を含むことができ、従って鏡像異性体として存在し得る。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして存在し得る。本発明の式において、キラル中心への結合が直線として示される場合、（Ｒ）及び（Ｓ）立体配置の両方、従って両方の鏡像異性体及びそれらの混合物が包含されると理解される。本発明は、特定の立体化学が具体的に示されていない限り、全てのそのような可能な立体異性体を含む。ラセミ形態の分割又は光学活性出発物質からの合成などの、実質的に純粋な立体異性体の調製方法は、当該技術分野において周知である。一実施態様において式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は実質的に純粋な立体異性体である。「実質的に純粋な立体異性体」とは、立体異性体形態が、それ以外は同じ構造の他の立体異性体に対して、少なくとも９５％純粋であることを意味する。
以下の定義は、本明細書に記載の化合物に関連して使用される。一般に、所定の基に存在する炭素原子の数は「Ｃｘ−ｙ」と表示され、ここでｘ及びｙはそれぞれ下限及び上限である。本明細書の定義において使用される炭素数は炭素主鎖と炭素分岐鎖を指すが、例えばアルコキシ置換基などの置換基の炭素原子を含まない。特に別の指定がなければ、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を左から右に命名し、続いて結合点に隣接する官能基を命名することによって決定される。本明細書で使用される「場合により置換される」とは、炭素原子又は窒素原子などの指定原子上の少なくとも１つの水素原子が、場合により他の置換基で置換されることを意味するが、記載の原子の正常な原子価は超えず、置換により安定な化合物が得られるものでなければならない。原子又は基上に複数の置換基が存在する場合、選択された置換基は、互いに独立している（すなわち、同一でも異なっていてもよい）。
「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり得る炭化水素鎖を指す。一実施態様において「Ｃ1-7アルキル」は、１〜７個（両端を含む）の炭素原子を含むアルキルを意味する。別の実施態様において「Ｃ1-6アルキル」は、１〜６個（両端を含む）の炭素原子を含むアルキルを意味する。さらに別の実施態様において「Ｃ1-4アルキル」は、１〜４個（両端を含む）の炭素原子を含むアルキルを意味する。炭化水素鎖であるアルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルが挙げられ、これらの例のすべての異性体が企図される。
「置換アルキル」とは、特に限定されないが、１つ以上のＦ、１つ又は２つのＣｌ、１つ又は２つのＯＨ、１つのアミノ基、１つの（Ｃ1-6アルキル）アミノ基（すなわち、Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−）、１つの（ジ−Ｃ1-6アルキル）アミノ基（すなわち、（アルキル）2Ｎ−）、１つ又は２つのＣ1-6アルコキシ基、１つの−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルアミノ基、１つの−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2基、１つの−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）基、１つの−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2基、若しくは１つのシアノ基、又はこれらの置換基の任意の組み合わせを含む基で置換された上記のアルキル基を指す。「置換された」とは、アルキル基の水素原子の１つ以上が上記の置換基で置換されていることを意味する。
「ヒドロキシアルキル」は−（アルキル）ＯＨを指し、ここで、アルキルは場合により置換されており、上で定義されている。ヒドロキシアルキルのＯＨ部分は、任意の炭素原子、例えば炭化水素アルキル鎖の内部炭素原子又は末端炭素原子のいずれか１つに結合することができる。ヒドロキシアルキルの例としては、特に限定されないが、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、−（２−ヒドロキシ）−シクロペンチル、（３−ヒドロキシ）−シクロブチルなどが挙げられる。
「Ｃ3-10シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式、多環式、又は縮合／架橋環系であり得る飽和環状アルキル基を指す。シクロアルキル基の例としては、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。典型的な架橋シクロアルキルには、特に限定されないが、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビシクロ［１．１．０］ブタニル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）などが挙げられる。Ｃ3-10シクロアルキルは、置換されていないか、又は特に限定されないが、ヒドロキシル、ハロゲン、若しくはＣ1-6アルキルを含む１つ以上の基で置換されていてもよい。
「Ｃ4-10シクロアルケニル」は、４〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式、多環式、又は縮合／架橋環系であり得る不飽和若しくは部分飽和非芳香族環状アルキル基を指す。シクロアルキル基の例として、特に限定されないが、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサ−１，４−ジエンなどが挙げられる。
「Ｃ2-6アルケニル（alkenl）」は、少なくとも１つの二重結合を含む２〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基又は分枝状一価炭化水素基を指す。シクロアルケニル基の例としては、特に限定されないが、エテニル、プロペニルなどが挙げられるが挙げられる。
「Ｃ2-6アルキニル（alkynl）」は、少なくとも１つの三重結合を含む２〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基又は分枝状一価炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例としては、特に限定されないが、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。
「アルコキシ」は（アルキル）Ｏを指し、ここで当該アルキルは場合により置換されており、上記で定義されている。アルコキシの例としては、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。アルコキシ基のアルキル基は、上記で定義したように置換されていなくても置換されていてもよい。
「アリール」は、炭素原子を含む単環式、二環式、又は多環式の芳香族炭化水素基を指す。一実施態様において、アリールは６〜１２個の炭素原子を含む。一実施態様において、アリールはフェニルである。一実施態様において、アリールは芳香族若しくは部分芳香族の二環式基である。別の実施態様において、アリールは、ナフチル（例えばα−ナフチル又はβ−ナフチル）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、又はインダニルである。アリール基は、置換されていないか、又は、特に限定されないが、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、若しくは−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）を含む１つ以上の基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、又はアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、アリール基は、特に限定されないが、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシル、又はヒドロキシルＣ1-6アルキルを含む１つ以上の基で置換することができ、ここでヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、若しくは４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
「置換フェニル」は、特に限定されないが、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、若しくは−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）を含む１つ以上の基で置換されたフェニル基を指し、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、フェニル基は、特に限定されないが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシル、又はヒドロキシルＣ1-6アルキルを含む１つ以上の基で置換することができ、ここでヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、若しくは４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、又はＣ（＝Ｏ）から選択される１〜３個のヘテロ原子又はヘテロ基を有する単環式、二環式、又は多環式芳香族若しくは部分芳香族環系を指す。「部分芳香族」とは、すべての環ではなく少なくとも１つの環が芳香族であるベンゾジオキソール基などの、多環式縮合環基を指す。一実施態様において、ヘテロアリールは５〜１０員環系である。別の実施態様において、ヘテロアリールは５〜６員環系である。ヘテロアリール環基の例には、特に限定されないが、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾチアゾリル、オキサジアゾリル、インドリジジニル、インドリニル、インダゾリル、クロマニル、オキソインドリニル、インドリル、オキソインドリル、キノリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、２Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、キノキサリン−２−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ピラゾロ［１，５ａ］ピリジニルなどが挙げられる。
「置換ヘテロアリール」は、特に限定されないが、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）を含む１つ以上の基で置換された、上記で定義されたヘテロアリール基を指し、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、ヘテロアリール基は、特に限定されないが、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、又はアミノＣ1-6アルキルを含む１つ以上の基で置換することができる。一実施態様において、ヘテロアリール基は、特に限定されないが、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシル、又はヒドロキシＣ1-6アルキルを含む１つ以上の基で置換することができ、ここで、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、若しくは４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、又はＣ（＝Ｏ）から選択される１〜３個のヘテロ原子又はヘテロ基を有する単環式、二環式、又は多環式飽和環系を指す。単環式複素環は４〜１０員環であってもよく、一方二環式複素環は、５〜１０個の環原子を有する２つの縮合又は架橋した４〜６員環を含む。ヘテロシクリル基の例には特に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル（チオラニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等が挙げられる。
「置換複素環」又は「置換ヘテロシクリル」は、特に限定されないが、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）2、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシル、又はヒドロキシＣ1-6アルキルを含む１つ以上の基で置換された複素環又はヘテロシクリル基を指し、ここでヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ−（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、若しくは４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。一実施態様において、ヘテロシクリル基は、特に限定されないが、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、又はアミノＣ1-6アルキルを含む１つ以上の基で置換することができる。一実施態様において、ヘテロシクリル基は、特に限定されないが、ヒドロキシル、ハロゲン、又はＣ1-6アルキルを含む１つ以上の基で置換することができる。
「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、及び「含んでなる（comprising）」という用語は、排他的ではなく包括的に解釈されるべきである。「からなる（consist）」、「からなる（consisting）」という用語及びその変化形は、包括的ではなく、排他的に解釈されるべきである。
本明細書で使用される「約」という用語は、特に明記しない限り、与えられた参考値からの１０％の変動を意味する。
「患者」又は「被験体」は、哺乳動物、例えばヒト又は獣医的患者又は被験体、例えばマウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又は非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒ、若しくはゴリラである。
「治療する」又は「治療」という用語は、緩和ケアを含む疾患又は障害の１つ以上の症状の改善の目的で、本発明の化合物を被験体に投与することを包含することを意味する。「治療上有効量」は、治療に影響を与える活性化合物の最小量を指す。
本明細書で有用な医薬組成物は、薬学的に許容される担体中に、場合により医薬的に化学作用を起こさない又は不活性な他の成分と共に、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体の少なくとも１種以上を含有する。別の実施態様において、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は単一組成物中に存在する。さらなる実施態様において、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、以下に記載されるように、１種以上の賦形剤及び／又は他の治療薬と組み合わされる。
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体の少なくとも１つ以上を、治療の必要な被験体のＥＲＫ１／２を阻害することにより治療可能な症状を治療するのに有効な量で含む。具体的には、治療効果を達成するための式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の投与量は、処方、患者の年齢、体重、及び性別、並びに送達経路に依存する。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の治療量及び用量は、単位剤形で投与してもよく、当業者は、相対的活性レベルを反映するように単位投薬形態を調整することも企図される。使用される具体的な投与量（及び１日に投与される回数）に関する決定は、通常の熟練した医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果をもたらすための特定の状況への用量設定によって変化し得る。一実施態様において治療上有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。別の実施態様において治療上有効量は、約５ｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、又は約１μｇ／ｋｇ未満である。しかし、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の治療上有効量は担当医師によって決定され、治療される状態、投与される化合物、送達経路、患者の年齢、体重、患者の症状の重症度、及び患者の応答パターンに依存する。
治療上有効量は、定期的なスケジュール、すなわち毎日、毎週、毎月、又は毎年、又は様々な投与日、週、月などによる不規則なスケジュールで提供されてもよい。あるいは、投与される治療上有効量は変化してもよい。一実施態様において、１回目の投与の治療上有効量は、その後の複数回の投与の治療上有効量よりも多い。別の実施態様において、１回目の投与の治療上有効量は、その後の複数回の投与の治療上有効量よりも少ない。同等の投与量は、特に限定されないが、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、ほぼ毎週、ほぼ２週間毎、ほぼ３週間毎、ほぼ毎月、及びほぼ２ヶ月毎を含む期間にわたって、投与することができる。完了した治療コースに対応する投与回数及び投与頻度は、医療従事者の判断に従って決定される。本明細書に記載される治療上有効量は、所定の期間にわたって投与される総量を指し；すなわち、２種以上の式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が投与される場合、治療上有効量は投与される総量に対応する。
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、そのままの状態で、又は投与のための１種若しくは１種以上の医薬担体と一緒に処方することができる。医薬担体の量は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、及び標準的な薬理学的慣習によって決定される。医薬担体は、固体又は液体でもよく、固体担体及び液体担体の両方を組み込んでもよい。種々の適切な液体担体が知られており、当業者が容易に選択することができる。このような担体としては、例えばＤＭＳＯ、生理食塩水、緩衝化食塩水、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、及びそれらの混合物が挙げられる。同様に、種々の固体担体及び賦形剤が当業者に知られている。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、それが選択される特定の条件を考慮して、任意の経路で投与することができる。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、特に、注射、吸入（経口、鼻腔内、及び気管内を含む）、眼内、経皮的、血管内、皮下、筋肉内、舌下、頭蓋内、経皮的、経直腸、及び膣内経路で送達することができる。
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は単独で投与することもできるが、生理学的に適合性のある１種以上の医薬担体の存在下で投与することもできる。担体は、乾燥形態又は液体形態であってもよく、薬学的に許容されるものでなければならない。液体医薬組成物は、典型的には無菌の液剤又は懸濁液である。液体担体が非経口投与に利用される場合、それらは望ましくは無菌の液体である。液体担体は、典型的には、液剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、及びエリキシル剤を調製するのに使用される。一実施態様において、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は液体担体に溶解される。別の実施態様において、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は液体担体中に懸濁される。製剤分野の当業者は、投与経路に応じて適切な液体担体を選択することができるであろう。あるいは、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、固体担体中に処方されてもよい。一実施態様において、組成物は単位用量形態、すなわち錠剤又はカプレットに圧縮することができる。別の実施態様において、組成物を単位用量形態、すなわちカプセルに加えてもよい。さらなる実施態様において、組成物は粉末としての投与のために処方され得る。固体担体は、様々な機能を、すなわち、以下に記載される２種以上の賦形剤の機能を果たし得る。例えば、固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用し得る。
組成物はまた、適切な量の式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を含むように細分されてもよい。例えば単位用量は、パッケージされた組成物、例えば、パケット化粉末、バイアル、アンプル、あらかじめ充填されたシリンジ又は液体を含むサッシェでもよい。
１種以上の式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物と組み合わされ得る賦形剤の例としては、特に限定されないが、補助剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、圧縮助剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、皮膚軟化剤、カプセル化材料、充填剤、香味剤、流動促進剤、造粒剤、滑沢剤、金属キレート剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、保存剤、可溶化剤、吸着剤、安定剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、シロップ剤、増粘剤、又は粘度調整剤が挙げられる。例えば "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 第５版、Rowe, Sheskey, and Owen 編、APhA Publications (Washington, DC), December 14, 2005（これは参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている賦形剤を参照されたい。
一実施態様において、組成物は吸入剤として使用することができる。この投与経路のために、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物及び霧化噴霧ポンプによる又は吹送のための乾燥粉末による送達用のビヒクルを用いて、組成物を流体単位用量として調製することができる。
別の実施態様において、組成物は、エアロゾルとして、すなわち経口又は鼻腔内投与のために使用することができる。この投与経路のために、組成物は、気体状又は液化推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパンなどと共に加圧エアロゾル容器での使用のために製剤化される。１回以上の作動による計量投与量の送達も提供される。
別の実施態様において、組成物は持続的送達装置によって投与され得る。本明細書で使用される「持続的送達」とは、遅延された又は制御された式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の送達を指す。当業者は、適切な持続的送達装置を周知している。そのような持続的送達装置での使用のために、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、本明細書に記載されるように製剤化される。
組成物及び式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物において使用するための上記成分に加えて、本明細書に記載の組成物及びキットは、１つ以上の薬物又は治療薬を含み得る。一実施態様において、本明細書に記載の組成物及びキットは、癌、例えば、固形腫瘍を含む腫瘍を特徴とする癌、及び「液体」腫瘍又は非固形腫瘍（例えばリンパ腫）を含む癌を治療するために使用される、１つ以上の薬物又は治療薬を含み得る。一実施態様において、薬剤は化学療法剤である。化学療法剤の例には、”Physician’s Desk Reference”、第６４版、Thomson Reuters、 2010（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが含まれる。追加の薬物又は治療薬の治療上有効量は、当業者に周知である。しかし、送達されるべき他の薬物の量を決定することは、担当医師にある。
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物及び／又は他の薬剤若しくは治療薬は、単一の組成物で投与することができる。しかし本発明はこれに限定されるものではない。他の実施態様において、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の他の化合物、化学療法剤、又は所望の他の薬剤からの１つ以上の別個の製剤で投与することができる。
また、本明細書に記載の式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物又は組成物を含有する医薬製剤のキット又はパッケージも提供される。キットは、それぞれの所望の時間に採取される単一の製剤又は製剤の組み合わせを示すように構成されてもよい。
適切にはキットは、所望の送達経路のために製剤化された式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を有する包装又は容器を含む。適切にはキットは、投薬についての説明書及び活性薬剤に関する折込みを含む。場合によりキットは、生成物の循環レベルを追跡するための説明書、及び、試薬、ウェルプレート、容器、マーカー、又は標識物などの、そのようなアッセイを実施するための材料をさらに含み得る。そのようなキットは、所望の適応症の治療に適した方法で容易に包装される。例えばキットはまた、噴霧ポンプ又は他の送達装置の使用のための説明書を含んでよい。そのようなキットに含める他の適切な成分は、所望の適応症及び送達経路を考慮して、当業者には容易に明らかであろう。
本明細書に記載の式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物又は組成物は、単回投与でも連続的又は周期的な不連続投与であってもよい。連続投与の場合、パッケージ又はキットは、各投与単位（例えば、液剤、ローション、錠剤、丸剤、又は上記の他の又は薬物送達に利用される単位）中に式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を含むことができ、場合により、毎日、毎週、又は毎月、所定の時間に、又は処方されたように投与するための説明書を含む。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物が不連続的な方法で周期的に送達される場合、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物が送達されない期間中、パッケージ又はキットはプラセボを含むことができる。組成物の種々の濃度、組成物の成分の種々の濃度、又は組成物中の式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物又は薬剤の経時的な相対比が所望される場合、パッケージ又はキットは、所望の変動を与える一連の投与単位を含むことができる。
定期的な経口用途の薬剤を投与するための多数のパッケージ又はキットが、当該技術分野において知られている。一実施態様において、パッケージは各期間の指標を有する。別の実施態様において、パッケージは、ラベル付きブリスターパッケージ、ダイヤルディスペンサーパッケージ、又はボトルである。
キットの包装手段自体は、吸入剤、シリンジ、ピペット、点眼薬、又は他のそのような器具などの投与用であってもよく、ここから製剤は、肺などの身体の患部に適用され、被験体に注射され、又はキットの他の成分に適用され混合される。
これらのキットの組成物はまた、乾燥形態又は凍結乾燥形態で提供され得る。試薬又は成分が乾燥形態で提供される場合、復元は一般的には適切な溶媒の添加による。溶媒はまた、別のパッケージでも提供できることが企図される。
本発明のキットはまた、典型的には例えばその中に所望のバイアルが保持される射出成形又はブロー成形されたプラスチック容器のような、商業的販売のための密封バイアルを収容するための手段を含む。パッケージの数又はタイプにかかわらず、また上記のように、キットは、動物の体内での組成物の注射／投与又は配置を助けるための別個の装置を含むか、又はこれとともにパッケージされてもよい。そのような装置は、吸入器、シリンジ、ピペット、鉗子、測定スプーン、点眼器、又はそのような医学的に承認された送達手段であってもよい。
一実施態様において、キットが提供され、これは式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を含む。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、上記の１種以上の担体又は賦形剤の存在下又は非存在下であり得る。キットは、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とする疾患を有する被験体に、薬剤及び式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を投与するための説明書を任意に含むことができる。
さらなる実施態様において、キットが提供され、これは、第２の投与単位の式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を、そして第３の投与単位中の上記の１種以上の担体又は賦形剤を含む。キットは、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とする疾患を有する被験体に、薬剤及び式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を投与するための説明書を任意に含むことができる。
本明細書に記載の化合物は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路に関連する症状を調節するのに有用である。一実施態様において、このような疾患は、異常な細胞増殖に関連する。「異常な細胞増殖」という用語は、哺乳類の体内に天然に存在する細胞の制御されない増殖を指す。一実施態様において、異常な細胞増殖を特徴とする疾患は、癌であり、特に限定されないが、前立腺、頭部、頸部、眼、口、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、子宮、子宮頸部、***、卵巣、膣、睾丸、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎、皮膚の癌、又は白血病又はリンパ腫を含む。一実施態様において、異常な細胞増殖を特徴とする疾患は、黒色腫皮膚癌、又は肺、結腸、***、若しくは前立腺の癌である。別の実施態様において、異常な細胞増殖は、固形腫瘍又は血液癌のいずれかと関連する。
本明細書で使用される用語「調節」又はその変形は、生物学的経路の１つ以上の成分を阻害する式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の能力を指す。一実施態様において、「調節」はＥＲＫ１／２活性の阻害を指す。さらに別の実施態様において、調節にはＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の阻害を含む。
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の活性は、複数のインビトロ及びインビボアッセイで確立された。例えば本発明の化合物は、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）技術を用いる生化学アッセイにおいてＥＲＫ１及びＥＲＫ２酵素活性の阻害を引き起こすことが証明された。代表的なデータを表２に示す。さらに、本発明の化合物は、細胞主体の機構的アッセイにおいて活性であることが見出された。すなわち本発明の化合物は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）法によりＲＳＫ１（Ｓ３８０）（ＥＲＫ１／２の下流のタンパク質標的）のリン酸化を阻害することが証明された。代表的なデータを表２に示す。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の機能的有用性は、ＲＡＳ／ＢＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路において突然変異を有する腫瘍細胞系のパネルにおけるインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイで、それらの活性によって証明された。代表的データを表２に示す。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物はＥＲＫ１／２阻害活性を示し、従ってＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路が役割を果たす異常な細胞増殖を阻害するために利用できる。すなわち式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、癌などのＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ調節異常の異常な細胞増殖作用が関連する障害の治療に有効である。当業者は、インビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床の場での抗腫瘍活性との間に確立された関連があることを認識するであろう。例えば、タキソール（Silvestrini, Stem Cells, 1993, 11(6):528-535）、タキソテレ（Bissery, Anti Cancer Drugs, 1995, 6(3):330）及びトポイソメラーゼ阻害剤（Edelman, Cancer Chemother. Pharmacol., 1996, 37(5):385-39）などの種々の薬剤の治療有用性が、インビトロ腫瘍増殖アッセイを用いて証明されている。
最後に、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、Ｂ−ＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有するＡ３７５ヒト黒色腫異種移植モデル、Ｂ−ＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有するＨＴ−２９ヒト結腸癌移植モデル、ＫＲＡＳ突然変異を有するＨＣＴ１１６ヒト大腸癌異種移植モデル、ＫＲＡＳ突然変異を有するＡ５４９ヒト肺癌異種移植モデル、及びＢｘＰＣ３ヒト膵臓癌腫異種移植モデルなどのヒト腫瘍移植モデルにおいて、前記化合物の投与がインビボ腫瘍増殖を阻害することが証明された。前記化合物はまた、化合物による治療時に、Ａ３７５異種移植モデルにおける腫瘍中のホスホ−ＲＳＫのレベルを阻害することが証明された；これは、本発明の化合物によるインビボでの標的タンパク質ＥＲＫ１／２の有効な阻害を示す。当業者は、ヒト腫瘍異種移植モデルにおける活性と臨床の場での抗腫瘍活性との間に、確立された関連が存在することを認識するであろう。
特に有望な有用性を有する式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、本明細書に記載のアッセイを使用することによって同定することができる。例えば、ＥＲＫ１／２生化学アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ50値を示し、ホスホ−ＲＳＫ１アッセイ及び細胞増殖アッセイにおいて５００ｎＭ未満のＩＣ50値を示し、１つ以上のヒト腫瘍異種移植モデルにおいて４０％以上の腫瘍増殖阻害を引き起こすことが示すことが見出された式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、本発明の特に有用な化合物として特定されるであろう。
一実施態様において、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路を調節するための方法が提供され、これは、それを必要とする患者に治療上有効量の式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を投与することを含む。
さらなる実施態様において、ＥＲＫ１／２を阻害するための方法が提供され、それを必要とする患者に治療上有効量の式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を投与することを含む。
別の望ましい実施態様において、調節不全のＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路から生じる異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療する方法が提供され、これは、それを必要とする患者に治療上有効量の式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を投与することを含む。
さらに望ましい実施態様において、ＥＲＫ１／２を阻害することによって治療可能な症状を治療するための方法が提供され、これは、それを必要とする患者に治療上有効量の式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を投与することを含む。
本明細書に記載されるように化合物の「治療上有効量」は、ある症状の治療のために使用される場合、その症状の進行を少なくとも遅らせる量である。癌の治療に使用される場合、化合物の「治療上有効量」は、癌の進行を遅らせ、流体（例えば血液、末梢細胞、又はリンパ液）中の癌細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを低下させ、転移を阻害し、腫瘍増殖を阻害し、及び／又は腫瘍の１つ以上を改善する量である。癌治療についての有効性は、例えば疾患進行までの時間を評価すること及び／又は応答率を決定することによって測定することができる。
化合物の調製方法
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を調製するために有用な方法を実施例に記載し、以下のスキームで一般化する。当業者は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の他の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体を製造するように、スキームを適合させることができることを認識するであろう。
本明細書に記載の化合物を調製するために説明される以下の反応において、最終生成物において望ましい、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボキシル基などの反応性官能基を保護して、反応へのそれらの望ましくない関与を避けることが必要となり得る。通常の保護基は、例えば Green et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley &Sons, 1991 を参照して、標準的な慣習に従って使用することができる。
以下のスキームは、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の合成を概説する。以下の例は、各スキームで調製された代表として示されており、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
以下の略語が使用され、それらは記載される定義を有する：ＭＨｚはメガヘルツ（周波数）、ｍは多重線、ｔは三重線、ｄは二重線、ｓは一重線、ｂｒはブロード、ＣＤＣｌ3は重水素クロロホルム、ｃａｌｃｄは計算され、ｍｉｎは分、ｈは時間、ｇはグラム、ｍｍｏｌはミリモル、ｍＬはミリリットル、Ｎは規定（濃度）、Ｍはモル（濃度）、μＭはマイクロモル、ｅｅは鏡像異性体過剰、℃は摂氏度、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ−ＭＳは液体クロマトグラフィー質量スペクトル法、ｍｐは融点、ＮＭＲは核磁気共鳴、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＭｅＯＨはメタノール、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥｔＯＨはエチルアルコール、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＭｅＯＨはメタノール、ＲＴは室温、ＨＣｌは塩化水素又は塩酸、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＥｔＭｇＢｒはエチルマグネシウムブロミド、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム、ＮａＨＣＯ3は重炭酸ナトリウム、Ｎａ2ＣＯ3は炭酸ナトリウム、Ｎａ2ＳＯ4は硫酸ナトリウム、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドン、ＥＤＣ又はＥＤＣ.ＨＣｌはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＨＯＢｔはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり、Ｔ３Ｐは無水プロピルホスホン酸である。
スキーム
スキーム１
Figure 2021105004
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を調製するための１つの合成法を示し、ここでＭはＮＨであり、ＺはＮであり、ＸはＮであり、Ｊは−ＣＨ（Ｒ2）−又は−ＣＨ（Ｒ2）ＣＨ2−であり、Ｒ2はＨ、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル、又はＣＨ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2であり、そしてＹ＝ＣＨである。一実施態様において、４−ニトロピラゾール［Ａ］を２，４−ジクロロピリミジン［Ｂ］と反応させてピラゾリル−ピリミジン［Ｃ］を得る。この反応は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、アセトン又はジオキサンなどの適切な溶媒中で行うことができる。この反応は、溶媒の還流温度までの高温で行うことができる。次に中間体［Ｃ］をアミンＲ4−ＮＨ2と反応させて中間体［Ｄ］を得る。このカップリング反応は、Ｐｄ2（ｄｂａ）3［トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）］などのパラジウム触媒、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）と炭酸カリウムの存在下で、ジオキサンなどの適切な溶媒中で行うことができる。この反応は高温で、例えばジオキサン中９０℃で密封ガラス管中で行うことができる。［Ｄ］中のニトロ部分の還元により、アミノ−ピラゾリル中間体［Ｅ］が得られる。この還元法は、ＴＨＦ：メタノール（２：１）などの溶媒中で０℃〜２５℃などの温度で、亜鉛粉末と塩化アンモニウムを反応させることにより行うことができる。次にアミン中間体［Ｅ］をアミン［Ｆ］と反応させて、本発明の化合物、すなわち尿素（Ｉ−Ａ）を生成する。このカップリング反応は、ＴＨＦなどの溶媒中でＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）を用いて行うことができる。この反応は、高温、例えばマイクロ波照射を用いてＴＨＦ中８５℃〜１２０℃で行うことができる。このカップリング反応は、ＣＤＩの代わりにクロロギ酸４−ニトロフェニル、ピリジン、及びＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）を用いて行うこともできる。
スキーム２
Figure 2021105004
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物を調製する別の合成方法を示し、この例では、ＭはＮＨであり、ＺはＮであり、ＸはＮであり、Ｊは−ＣＨ（Ｒ2）−又は−ＣＨ（Ｒ2）ＣＨ2−であり、Ｒ2はＨ、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル、又はＣＨ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2であり、及びＹはＣＨである。この方法では、中間体［Ｃ］をスキーム１に記載のように調製し、次に還元プロセスを実施してアミノピラゾール［Ｇ］を得る。この還元法は、ＴＨＦ：メタノール（２：１）などの溶媒中で０℃〜２５℃などの温度で、亜鉛粉末と塩化アンモニウムを反応させることにより行うことができる。次にアミン中間体［Ｇ］をアミン［Ｆ］と反応させて尿素中間体［Ｈ］を生成する。この反応は、クロロギ酸４−ニトロフェニル、ピリジン、及びＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）を、ＤＣＭ（ジクロロメタン）などの適切な溶媒中で０℃〜２５℃などの温度で、使用することによって行うことができる。次に、中間体［Ｈ］をアミンＲ4−ＮＨ2と反応させて、本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を得る。このカップリング反応は、Ｐｄ2（ｄｂａ）3などのパラジウム触媒、ＢＩＮＡＰ、及び炭酸カリウムの存在下で、ジオキサンなどの適切な溶媒中で行うことができる。この反応は高温で、例えばジオキサン中９０℃の密封ガラス管中で行うことができる。最後の工程の別の方法では、中間体［Ｈ］とアミンＲ4−ＮＨ2とを、エタノール又はイソプロパノール中で、場合によりＤＩＰＥＡの存在下で、密封ガラス管中で加熱しながら反応させる。
スキーム３
Figure 2021105004
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物を調製するための１つの合成法を示し、この例では、Ｍは結合であり、ＺはＮであり、Ｊ＝−ＣＨ（Ｒ2）−又は−ＣＨ（Ｒ2）ＣＨ2−であり、Ｒ2はＨ、Ｃ1-4アルキル ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル、又はＣＨ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2であり、そしてＹはＣＲ7である。この方法では、２，４−ジクロロピリミジン又は２−クロロ−４−ブロモピリミジン［Ｂ］を複素環式エステル［Ｊ］と反応させて中間体［Ｋ］を生成する。この反応は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で行うことができる。この反応は、溶媒の還流温度までの高温で行うことができる。次に中間体［Ｋ］をアミンＲ4−ＮＨ2と反応させて中間体［Ｌ］を得る。このカップリング反応は、Ｐｄ2（ｄｂａ）3などのパラジウム触媒、ＢＩＮＡＰ、及び炭酸カリウムの存在下で、ジオキサンなどの適切な溶媒中で行うことができる。反応は高温、例えばジオキサン中で９０℃〜１００℃の密封ガラス管中で行うことができる。中間体［Ｌ］を生成するための別の方法では、中間体［Ｋ］とアミンＲ4−ＮＨ2とを、エタノール又はイソプロパノール中で、場合によりＤＩＰＥＡの存在下で、密封ガラス管中で加熱しながら反応させる。中間体［Ｌ］中のエステル部分を、例えばメタノール又はＴＨＦなどの溶媒中で水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液で、例えば０℃〜５０℃の温度で処理することにより加水分解して、対応するカルボン酸［Ｍ］を得る。次に中間体［Ｍ］をアミン［Ｆ］とカップリングさせて、本発明の化合物、すなわちアミド（Ｉ−Ｂ）を生成する。このアミドカップリング反応は、アミドカップリング試薬ＥＤＣ［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］を、場合によりＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）及びトリエチルアミンの存在下で、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）などの適切な溶媒中で行うことができる。反応は、例えば０℃〜２５℃の温度で行うことができる。このカップリング反応は、当業者に公知の他のいくつかのアミドカップリング試薬の任意のもの、例えばＴ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）を用いて代替的に行うことができる。
スキーム３ａ
Figure 2021105004
スキーム３ａはスキーム３の変法を示し、ここでは、まずアミン［Ｆ］とのアミドカップリング反応を行い、次にピリミジン［Ｂ］と反応させ、次にアミンＲ4−ＮＨ2と反応させて、本発明の化合物、すなわちアミド（ＩＢ）を得る。
スキーム４
Figure 2021105004
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物を調製するための合成方法を示し、ここでＭは結合であり、Ｒ2はＣＨ2ＮＨ2であり、ＺはＮであり、及びＸはＣＲ7である。この方法では、［Ｋ］の調製についてスキーム３に記載されたものと同様の方法により、２，４−ジクロロピリミジン又は２−クロロ−４−ブロモピリミジン［Ｂ］を複素環式エステル［Ｎ］とカップリングさせて中間体［Ｏ］を生成する。［Ｌ］の調製についてスキーム３に記載されたものと同様の方法により、化合物［Ｏ］をアミンＲ4−ＮＨ2と反応させて中間体［Ｐ］を生成する。［Ｍ］の調製についてスキーム３に記載されたものと同様の方法により、［Ｐ］中のエステル部分を加水分解して、対応するカルボン酸［Ｑ］を生成する。次にスキーム３の（Ｉ−Ｂ）の調製について記載したものと同様のアミドカップリング法を用いて、中間体［Ｑ］をアミン［Ｒ］とカップリングさせてアミド［Ｓ］を生成する。代替法として、エステル中間体［Ｐ］をアミン［Ｒ］と、トルエンなどの適切な溶媒中でトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、直接（Ｓ）に変換することができる。反応は、場合によりマイクロ波放射を用いて、０℃〜１００℃などの温度で実施される。［Ｓ］中のニトリル部分をメタノール性アンモニア中でラネーニッケルを用いて水素化することにより還元して、対応するアミン（Ｉ−Ｃ）（本発明の化合物）を得る。反応は、例えば約２５ｐｓｉの水素で、ほぼ室温で１６時間実施される。
スキーム５
Figure 2021105004
スキーム５は、式（Ｉ）の化合物を調製する別の合成方法を示し、この例では、Ｍは結合であり、ＺはＮであり、Ｊは−ＣＨ（Ｒ2）−又は−ＣＨ（Ｒ2）ＣＨ2−であり、Ｒ2はＨ、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル、又はＣＨ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2であり、ＹはＮであり、及びＸはＣ−Ｒ7である。この方法では、アルデヒド構成要素［Ｔ］を２，４−ジクロロピリミジン（又は２−クロロ−４−ブロモピリミジン）と反応させてアルデヒド中間体［Ｕ］を調製し、これを、当該分野で公知の方法により、対応するカルボン酸中間体［Ｖ］に変換する。次に中間体［Ｖ］を、スキーム３に記載されているようなアミドカップリング法によりアミン［Ｆ］とカップリングさせてアミド中間体［Ｗ］を生成する。［Ｌ］の生成についてスキーム３に記載された方法により、［Ｗ］をアミンＲ4−ＮＨ2と反応させて、本発明の化合物（Ｉ−Ｄ）が得られる。
スキーム６
Figure 2021105004
スキーム６は、式（Ｉ）の化合物を合成するための別の合成方法を示し、ここで、Ｍは結合であり、ＺはＮであり、Ｊは−ＣＨ（Ｒ2）−又は−ＣＨ（Ｒ2）ＣＨ2−であり、Ｒ2はＨ、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル、又はＣＨ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2であり、ＸはＣ−Ｒ7である、この方法では中間体［Ｘ］は、スキーム４の中間体［Ｐ］を調製するために使用されたものと同様の方法によって調製される。次に、エステル中間体［Ｘ］を、トリメチルアルミニウムの存在下でトルエンなどの適切な溶媒中でアミン［Ｆ］と反応させる。反応は、０℃〜１００℃などの温度で場合によりマイクロ波照射を用いて行われ、本発明の化合物（Ｉ−Ｅ）が得られる。この方法は、Ｒ4が場合により置換されたアルキルである場合に特に有用である。
スキーム７
Figure 2021105004
スキーム７は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を示し、この例では、Ｍは結合であり、ＺはＣＨであり、Ｊは−ＣＨ（Ｒ2）−又は−ＣＨ（Ｒ2）ＣＨ2−であり、Ｒ2はＨ、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル、又はＣＨ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2であり、ＸはＣ−Ｒ7である、この方法では、２−アミノ−４−ブロモピリジン［Ｙ］をヨード化合物Ｒ4−Ｉと、パラジウム（０）触媒の存在下で反応させてピリジン中間体［Ｚ］を得る。次に、中間体［Ｚ］を複素環式エステル［ＡＡ］と反応させて中間体［ＡＢ］を得る。この反応は、ＤＭＦなどの溶媒中で、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｌ−プロリン及びリン酸カリウムの存在下で２５℃〜１５０℃などの温度で、密封したガラス管中で行う。スキーム３の［Ｍ］の生成について記載したような方法により中間体［ＡＢ］中のエステル部分を加水分解し、次にカルボン酸中間体［ＡＣ］を、スキーム３に記載のものと同様のアミドカップリング法を用いて、［Ｆ］と反応させて本発明の化合物（Ｉ−Ｆ）を得る。あるいは、エステル中間体［ＡＢ］は、スキーム６に記載の方法を用いてトルエンなどの適切な溶媒中でトリメチルアルミニウムを使用することにより、直接（Ｉ−Ｆ）に変換することができる。
スキーム８
Figure 2021105004
スキーム８は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのさらなる方法を示し、この場合、Ｍは結合であり、ＺはＣＨであり、Ｊは−ＣＨ（Ｒ2）−又は−ＣＨ（Ｒ2）ＣＨ2−であり、Ｒ2はＨ、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル、又はＣＨ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2であり、ＸはＣＨであり、ＹはＣＨである、この方法では、２−クロロ−ピリジン［ＡＤ］を酸化し、ニトロ化し、次にアミンＲ4−ＮＨ2と反応させて、４−ニトロ−ピリジンＮ−オキシド中間体［ＡＧ］を得る。［ＡＧ］中のＮ−オキシド及びニトロ部分は還元され、［ＡＨ］中の得られる４−アミノ基は臭化物部分に変換される。次に４−ブロモ−ピリジン中間体［ＡＩ］を、ピロール誘導体［ＡＪ］などの適切な複素環と反応させて、本発明の化合物（Ｉ−Ｇ）を得る。
スキーム９
Figure 2021105004
スキーム９は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を示し、この例では、Ｍは結合であり、ＺはＣＨであり、ＸはＣ−Ｒ7であり、Ｊは−ＣＨ（Ｒ2）−であり、Ｒ2は−ＣＨ2ＮＨ2である。この方法では、スキーム４及び７に示した一般的な方法の態様を利用し組み合わせて、本発明の化合物（Ｉ−Ｈ）を得る。
スキーム１０
Figure 2021105004
スキーム１０は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を示し、この例では、Ｍは結合であり、ＺはＣＨであり、Ｊは−ＣＨ（Ｒ2）−又は−ＣＨ（Ｒ2）ＣＨ2−であり、Ｒ2はＨ、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル、又はＣＨ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2であり、Ｒ5はＣｌであり、ＸはＣ−Ｒ7であり、ＹはＮである、この方法では、４−クロロ−ピリジン［ＡＬ］は、３工程で３，４−ジクロロ−ピリジン［ＡＯ］に変換され、これは次に、以後の工程で、上記スキームに記載した方法と同様の方法を用いて、本発明の化合物（Ｉ−Ｊ）に変換される。
スキーム１１
Figure 2021105004
スキーム１１は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を示し、この例では、Ｍは結合であり、ＺはＣＨであり、Ｒ2はＣＨ2ＮＨ2であり、ＸはＣ−Ｒ7であり、ＹはＮである。この方法では、２，４−ジクロロピリジン又は２−クロロ−４−ブロモピリジン［ＡＴ］を複素環式エステル［ＡＱ］と、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で反応させる。反応は、室温から１００℃のような高温又は溶媒の還流温度までの温度で行うことができる。次に２−クロロ−ピリジン中間体［ＡＵ］をアミンＲ4−ＮＨ2と反応させて中間体［ＡＶ］を生成する。このカップリング反応は、Ｐｄ2（ｄｂａ）3などのパラジウム触媒、ＢＩＮＡＰ、及び炭酸カリウムの存在下で、ジオキサンなどの適切な溶媒中で行うことができる。反応は高温で、例えばジオキサン中９０℃で密封ガラス管中で行うか、又は１００℃でマイクロ波照射を使用して行うことができる。中間体［ＡＶ］のエステル部分は、例えばメタノール又はＴＨＦなどの溶媒中で水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液で、例えば０℃〜５０℃の温度で処理することにより加水分解して、対応するカルボン酸［ＡＷ］を得る。次にスキーム３の（Ｉ−Ｂ）の調製について記載したものと同様のアミドカップリング法を用いて、カルボン酸［ＡＷ］をアミン［Ｒ］とカップリングさせて、アミド［ＡＸ］を生成する。アミド［ＡＸ］中のニトリル部分を、メタノール性アンモニア中でラネーニッケルを用いて水素化することにより還元して、対応するアミン（Ｉ−Ｋ）（本発明の化合物）を得る。反応は、例えば１５ｐｓｉ〜２５ｐｓｉの水素でほぼ室温で約６〜１６時間実施される。
スキーム１２
Figure 2021105004
スキーム１２は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を示し、この例では、Ｍは結合であり、ＺはＣＨであり、ＸはＮであり、ＹはＮである。この方法では、２，４−ジクロロピリジン（又は２−クロロ−４−ブロモピリジン）［ＡＴ］をアジ化ナトリウムと反応させて、４−アジド−ピリジン［ＡＹ］を得て、次にこれをプロピオル酸メチルと縮合させてトリアゾール中間体［ＡＺ］を生成する。中間体［ＡＺ］中のエステル部分は、スキーム１１に記載されているような方法によって加水分解されて、対応するカルボン酸が得られ、これは、次にスキーム１０に記載されているようなアミドカップリング法を用いて［Ｆ］などのアミンと反応させるか、又はスキーム１１に記載されているようなアミドカップリング法を用いて［Ｒ］などのアミンと反応させ、次に、スキーム１１に記載されているように還元して、本発明の化合物（Ｉ−Ｌ）を得ることができる。
スキーム１３
Figure 2021105004
スキーム１３は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を示し、この例では、Ｍは結合であり、ＺはＣＨであり、Ｒ5はＨであり、ＸはＣＲ7である。この方法では、２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン［ＢＡ］をアミンＲ4−ＮＨ2と反応させて、中間体［ＢＢ］を得る。反応はＤＭＦ又はＮＭＰなどの適切な溶媒中で行われ、例えば９０℃〜１００℃の高温で密封ガラス管中で行うことができる。次に中間体［ＢＢ］を複素環式エステル［Ｎ］と反応させて中間体［ＢＣ］を得る。反応は、ＤＭＦ又はＮＭＰなどの適切な溶媒中で、Ｌ−プロリン、ヨウ化銅（Ｉ）、及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、２５℃から１００℃〜１５０℃の高温の温度で、密封したガラス管中で行われる。中間体［ＢＣ］中のエステル部分は、スキーム１１に記載されているような方法によって加水分解されて、対応するカルボン酸を得て、次にこれを、スキーム１０に記載されているようなアミドカップリング法を用いて［Ｆ］などのアミンと反応させ、又はスキーム１１に記載されているようなアミドカップリング法を用いて［Ｒ］などのアミンと反応させ、次に、スキーム１１に記載されているように還元して、本発明の化合物（Ｉ−Ｍ）を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の合成に使用される合成構成要素の調製に有用な方法は、以下のスキームに記載される。当業者は、スキームが、式（Ｉ）の他の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体を生成するように適合され得ることを認識するであろう。
スキーム１４
Figure 2021105004
スキーム１５
Figure 2021105004
スキーム１６
Figure 2021105004
スキーム１７
Figure 2021105004
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用し得る（Ｉ−Ｎ）及び（Ｉ−Ｏ）などの化合物の調製に有用な方法の例は、以下のスキーム１８及び１９に記載される。当業者は、これらのスキームが、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用し得るさらなる化合物を生成するように適合され得ることを認識するであろう。
スキーム１８
Figure 2021105004
スキーム１９
Figure 2021105004
スキーム２０
Figure 2021105004
スキーム２０は、式（Ｉ）の化合物のさらなる調製方法を示し、この例では、Ｍは結合であり、Ｒ2はＣＨ2ＮＨ2であり、ＺはＮであり、Ｘ＝ＣＲ7である。この方法は、スキーム４に記載の方法の代替法を提供する。この方法では、アミノアルコール（この例では単一の鏡像異性体）［ＢＤ］を、標準法によりＮ−Ｂｏｃ保護類似体［ＢＥ］に変換し、ヒドロキシル部分は、例えばジクロロメタンなどの溶媒中で塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンとの反応によって、対応するメタンスルホン酸エステルに変換される。次に、このメタンスルホン酸化合物［ＢＦ］をアジ化ナトリウムと反応させて、対応するアジド誘導体［ＢＧ］を生成する。アジド反応は、ＤＭＦ又はＮＭＰなどの適切な溶媒中で実施され、高温、例えば約５０℃で実施することができる。次にＮ−Ｂｏｃ基は、標準的な方法、例えばジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌによる処理により除去される。得られたアミノアジド化合物［ＢＨ］は、スキーム３の（Ｉ−Ｂ）の調製について記載したようなアミドカップリング法を用いて、中間体［Ｑ］とカップリングさせてアミド［ＢＩ］を生成する。例えば、メタノールなどの溶媒中で亜鉛粉末と塩化アンモニウムとの反応によってアジド部分を還元して、本発明の化合物（Ｉ−Ｐ）を、この例では単一の鏡像異性体として得ることができる。
すべての反応は、特に明記しない限り、乾燥窒素及びアルゴン雰囲気下で行った。特に明記しない限り、全ての未加工出発材料、溶媒、及び試薬は、商業的供給源（例えば、Avocado Research Chemicals、Apollo Scientific Limited、Bepharma Ltd.、Combi-Blocks Inc.、Sigma Aldrich Chemicals Pvt. Ltd.、Ultra Labs、Toronto Research Chemicals Inc.、Chemical House、RFCL Limited、Spectro Chem Pvt. Ltd.、Leonid Chemicals、Loba Chemie、Changzhou Yangyuan、NeoSynth.、Rankem など）から購入して、さらに精製することなくそのまま使用したか、又は当該分野で公知の方法により合成することができる。典型的には、各反応の進行はＴＬＣ分析により追跡した。
粗生成物の精製のために、Biotage Isolera（登録商標）One及びCombiFlash（登録商標）（Teledyne Isco）自動フラッシュ精製システムが一般に使用され、それぞれの方法に記載されている溶出液の組み合わせを使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、ChemLabs のシリカゲル（６０〜１００、１００〜２００、及び２３０〜４００メッシュ）を用いて、窒素及び／又は圧縮空気を用いて、加圧された溶出液の流れを可能にして行った。分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）は、シリカゲル（Analtech, Inc. Delaware, USA からのＧＦ １５００μＭ ２０×２０ｃｍ、及びＧＦ ２０００μＭ ２０×２０ｃｍ Prep-scoredプレート）を用いて行った。プレコートされたシリカゲルシート（Merck 60 F254）を用いて分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を実施した。目視検査は、紫外線、ｐ−アニスアルデヒド染色、ニンヒドリン染色、ジニトロフェニルヒドラジン染色、過マンガン酸カリウム染色、又はヨウ素で行った。低温での反応は、例えば０℃の水／氷及び−７８℃のアセトン／ドライアイスなどの冷浴を用いて行った。マイクロ波条件下での反応は、CEM Discover SP 909155 マイクロ波オーブンで行った。LabIndia MR-VIS視覚融解範囲装置を用いて融点を決定した。1ＨＮＭＲスペクトルは、Varian V400分光計、Bruker 400（特に別の指定がない場合）を用いて４００ＭＨｚで周囲温度で、テトラメチルシランを内部標準として使用して記録した。化学シフト値は、δ（百万分率）で示されている。すべての中間体及び最終化合物の質量スペクトルは、6150 SQD装置を備えたAcquity（登録商標）UPLC-SQD (Waters) 及び Agilent 1290 Infinity（登録商標）UHPLCを用いて記録した。ＨＰＬＣスペクトルは、Agilent 1290 Infinity（登録商標）UHPLC and Alliance (Waters) systemsを用いて記録した。ＬＣＭＳスペクトルは、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）検出ＬＣ−ＭＳ装置を備えたAgilent 1200（登録商標）LCMS, Agilent 1290（登録商標）UHPLC-SQDを使用して、ＢＥＨ Ｃ１８及びZorbax（登録商標）ＨＤ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．７μｍ）及び（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．８μｍ）、０．０１％のギ酸とアセトニトリル又は０．０１％のトリフルオロ酢酸とアセトニトリルの移動相、及び流速０．３ｍＬ／分、カラム温度７０℃又は５０℃、実行時間３〜５分を使用して記録した。最終化合物のそれぞれの純度は、SQD装置を備えたWaters（登録商標）PDA 及び 6150 SQD装置を備えたAgilent（登録商標）DADを用いて、以下の条件下で記録した：
条件１：カラム：BEH C18（Waters）；移動相：アセトニトリルを有する０．０１％酢酸とメタノールを有する０．０１％酢酸；勾配：（Ｂ／％Ｔ）：０／０、１．２／１００、２．５／１００、２．８／０、３．０／０；流速：０．３ｍＬ／分；温度：７０℃；実行時間：３．０分。
条件２：カラム：Zorbax（登録商標）HD C18；移動相：アセトニトリルを有する０．０１％酢酸とメタノールを有する０．０１％酢酸；勾配：（Ｂ／％Ｔ）：０／０、２．５／１００、４．５／１００、４．８／０、５．０／０；流速：０．３ｍＬ／分；温度：５０℃；実行時間：５．０分
本発明の特定の化合物の調製に使用するために、以下のようにして以下の中間体を製造した。
調製１：２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）アセトニトリル
Figure 2021105004
メタノール（１００ｍＬ）中の３−クロロベンズアルデヒド（５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アンモニアガスを用いて室温で２時間パージした。混合液を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（５．２９３ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で２時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを用いて精製して、２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）アセトニトリルを黄色の固体（４．８ｇ、収率８１％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 5.06 (s, 1H), 2.92 (s, 2H)。
調製２：２−アミノ−３−フェニルプロパンニトリル
Figure 2021105004
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の２−フェニルアセトアルデヒド（１０．０ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（８０．０ｍＬ）中のＮＨ3及びＴｉ（ＯｉＰｒ）4（３０．７ｇ、１０８．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合液にトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）（１４．８８ｇ、１４９．９ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合液を室温で２０時間撹拌した。反応混合液を水でクエンチし、得られた白色沈殿物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと合わせ、食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をCombiflashによりＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶出して精製して、２−アミノ−３−フェニルプロパンニトリル（５．４ｇ、４５％）を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37 -7.21 (m, 5H), 3.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 2.36 (br s, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：146.08、実測値：m/z 147.04 [M+H]+。
スキーム１の代表例：
（Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（２−クロロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素（化合物＃２）
Figure 2021105004
工程１：２−クロロ−５−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン
Figure 2021105004
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１．１８ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、及びアセトン（３０ｍＬ）の反応混合液を、６５℃で６時間加熱した。反応混合液から溶媒を留去し、残渣を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−５−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（０．７３ｇ、５６％）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): 9.32 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 2.69 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：239.02、実測値：m/z 240.1 [M+H]+。
工程２：Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2021105004
ガラス管中の２−クロロ−５−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（０．４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、２−クロロアニリン（０．１９ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１５ｍＬ）の反応混合液を、窒素ガスで２０分間パージした。反応混合液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（０．１０３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、これを窒素ガスでさらに１５分間パージした後、管を密封し、９０℃で４時間撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、濾液から溶媒を留去し、残渣を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（０．３３ｇ、６０％）を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.23 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.78 (d, J=8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8 Hz , 1H), 7.18 (t, 1H, J=8 Hz), 2.38 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：330.06、実測値：m/z 331.1 [M+H]+。
工程３：４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン
Figure 2021105004
０℃に冷却したＴＨＦ：メタノール（２：１）（１０ｍＬ）中の化合物Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（０．３９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（０．４３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、濾液から溶媒を留去し、残渣を水に懸濁し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して、４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン（０．２４ｇ、８０％）を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (t, J=8 Hz , 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz , 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：300.09、実測値：m/z 301.1 [M+H]+。
工程４：（Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（２−クロロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）ピラゾール−４−イル）尿素
Figure 2021105004
ＣＥＭマイクロ波バイアル中の４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）の反応混合液を、８５℃で２０分間ＣＥＭマイクロ波中で撹拌した。この反応混合液に（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、ＣＥＭマイクロ波中で１２０℃で２０分間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、残渣を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてＤＣＭ中のメタノールを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（２−クロロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素（０．０２ｇ、８％）を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.74 - 4.72 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量： 497.11、実測値：m/z 498.3 [M+H]+; ＨＰＬＣ純度：99.17%。
スキーム２の代表例：
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物＃２０）
Figure 2021105004
工程１：２−クロロ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン
Figure 2021105004
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（５．２３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、及びアセトン（２００ｍＬ）の反応混合液を、６５℃で４時間加熱した。反応混合液から溶媒を留去し、残渣を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１．７ｇ、２１％）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): 9.30 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 8.32 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。
工程２：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
Figure 2021105004
０℃に冷却したＴＨＦ：メタノール（２：１）（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（０．４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（０．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．７５ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、濾液から溶媒を留去し、残渣を水に懸濁し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．３３ｇ、９７％）を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.21 (br s, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：195.03、実測値：m/z 196.1 [M+H]+。
工程３：（Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素
Figure 2021105004
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０４１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合液を０℃に冷却し、次に４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．１０２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（０．０８８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてヘキサン中の６０％酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素（０．０４５ｇ、２３％）を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.74 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.6 Hz, 1H,), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8 Hz, 1H), 5.00-4.98 (m, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：392.06、実測値：m/z 393.1 [M+H]+。
工程４：（Ｓ）−１−（１−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）尿素
Figure 2021105004
ガラス管中で（Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロアニリン（０．００９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（２ｍＬ）の混合液を、窒素ガスで２０分間パージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００２ｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を反応混合液に加え、これを窒素ガスでさらに１５分間パージした。管を密封し、９０℃で４時間加熱した。反応混合液をセライトで濾過し、濾液から溶媒を留去した。残渣を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてヘキサン中の６０％酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（１−（２−（（２−クロロ――４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）尿素（０．００３ｇ、１２％）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3, 及び数滴のＭｅＯＤ): 8.50 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 7.12 - 7.10 (m, 1H) 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 4.87 - 4.84 (m, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：501.09、実測値：m/z 502.3 [M+H]+. ＨＰＬＣ純度：98.17%。
（Ｓ）−１−（１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）尿素（化合物＃５５）
Figure 2021105004
工程１：２−クロロ−５−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン
Figure 2021105004
アセトン（１００ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．０ｇ、３５．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１４．６６ｇ、１０６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１５分間撹拌し、続いて２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（５．７６ｇ、３５．３６ｍｍｏｌ）を加え、次に混合液を７０℃で８時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、続いて食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を勾配カラムクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン中の８％酢酸エチルで溶出して精製し、２−クロロ−５−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジンを無色の固体（４．２ｇ、収率５０％）として得た。1HNMR (400 MHz CDCl3): δ 9.31 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 2.68 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：239.02、実測値：m/z 240.2 [M+H]+。
工程２：１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
Figure 2021105004
ＴＨＦ：メタノール（５０：２５ｍＬ）中の２−クロロ−５−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（４．２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アンモニウム（６．８５ｇ、１７２．０ｍｍｏｌ）及び亜鉛（５．２８ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合液をメタノール（５０ｍＬ）を用いてセライトに通して濾過し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。次にこれを水（１００ｍＬ）と合わせ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）続いて食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンをオフホワイトの固体（３．０ｇ、収率８２％）として得た。1HNMR (400 MHz CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (d, J=8 Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.62 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：209.04、実測値：m/z 210.2 [M+H]。
工程３：（Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）尿素
Figure 2021105004
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．２３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次に混合液を室温で２時間撹拌した。次に混合液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液に水（２５ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、（Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）尿素をオフホワイトの固体（０．１ｇ、２８％）として得た。1HNMR (400 MHz DMSO-d6): δ 8.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.3 (d, J = 4.4 Hz, 4H),7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.83 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.48 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：372.11、実測値：m/z 373.1 [M+H]+。
工程４：（Ｓ）−１−（１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）尿素
Figure 2021105004
ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）尿素（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（０．０５５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン（０．０４４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０１６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合液をアルゴンガスで２０分間脱気し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、次に混合液を密封ガラス管中で１００℃で４時間撹拌した。反応混合液をセライト床で濾過し、濾液を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を勾配カラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ中３．５％メタノールで溶出して精製し、（Ｓ）−１−（１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）尿素をオフホワイトの固体（４ｍｇ、４％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 4H), 7.23 - 7.19 (m, 1H) 7.12 - 7.09 (m, 1H), 6.9 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：473.18、実測値：m/z 474.5 [M+H]+；ＨＰＬＣ純度：98.33％、キラルＨＰＬＣ純度：99.01％、融点：208.3℃。
一般的スキーム３の代表例：
（Ｓ）−１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物＃２９）
Figure 2021105004
工程１：１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（５．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を還流下で１２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、次に水及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体（３．２ｇ、５３％）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H,), 6.79 (t, J = 1.2 Hz, 1H,), 3.85 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：251.05、実測値：m/z 252.2 [M+H]+。
工程２：１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（０．３ｇ、０．１１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−４−フルオロアニリン（０．１７ｇ、０．１１９５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を窒素ガスで１５分間パージし、次に２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０７４ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びパラジウム（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５４ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライト床で濾過した。床を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を冷水で数回、次に食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体（０．２５ｇ、５８％）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 - 8.36 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.19 -7.16 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.77 - 6.76 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：360.08、実測値：m/z 361.3 [M+H]+。
工程３：１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
Figure 2021105004
メタノール（２０．０ｍＬ）中の１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（０．２５ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合液を５０℃で２時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、希塩酸を加えてｐＨを約６．５〜７に調整した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去して、１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ））−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸をオフホワイトの固体（０．１７ｇ、７１％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.50- 7.48 (m, 1H), 7.36 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.57 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：346.06、実測値：m/z 347.3 [M+H]+。
工程４：（Ｓ）−１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Figure 2021105004
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の１−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（０．０２９ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０５５ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．００５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液に、室温でトリエチルアミン（０．０４ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温で１５時間撹拌した。反応混合液を冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を少量のＤＣＭに溶解し、エーテルで希釈した。溶媒をデカントした。生成した固体をエーテル及びｎ−ペンタンで洗浄して、（Ｓ）−１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドをオフホワイトの固体（０．０２２ｇ、３１％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 6H), 6.75 (s, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 3.65 - 3.64 (m, 2H), 2.28 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：499.10、実測値：m/z 500.3 [M+H]+; ＨＰＬＣ純度：99.03%, キラルＨＰＬＣ：99.66%。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物＃３９）
Figure 2021105004
工程１：１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１．００ｇ、６．１３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．５４３ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で５分間撹拌した。この混合液に２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（０．７７３ｇ、６．１３４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を８０℃で一晩撹拌した。混合液を冷却し、水（１５ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルを無色の固体（０．６５ｇ、４２％）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)。
工程２：１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
イソプロパノール（７ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．０９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、密封ガラス管中で８５℃で一晩撹拌した。反応混合液を冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルを無色の固体（０．１７ｇ、５２％）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.56 (t, J=7.2Hz, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：273.12、実測値：m/z 274.6 [M+H]+。
工程３：１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021105004
ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．３０６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５０℃で４時間撹拌した。混合液を冷却し、減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを加えて中和した（ｐＨ約７）。生成した固体を濾過して、１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を無色の固体（０．１２２ｇ、６５％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.0 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 0.69-0.65 (m, 2H), 0.48-0.44 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：259.11、実測値：m/z 260.2 [M+H]+。
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
ＮＭＰ（０．８ｍＬ）中の１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．０３５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（０．０５１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次に混合液を室温で１０分間撹拌した。この混合液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（０．０２７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ中のメタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを無色の固体（０．０１１ｇ、２０％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.44 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 3.66 - 3.65 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 0.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.48 (d, J = 2.4 Hz, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：412.14、実測値：m/z 413.2 [M+H]+; ＨＰＬＣ純度： 99.32%, キラルＨＰＬＣ純度： 99.76%。
一般的スキーム４の代表例：
Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物＃１３６）
Figure 2021105004
工程１：１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
０〜５℃に冷却したメタノール（４０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４．３ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（９ｍＬ）を加えた。混合液を室温で５分間撹拌し、次に一晩加熱還流した。反応混合液を冷却し、減圧下で濃縮し、次に０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ約７に調整した。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去して、１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを褐色の固体（４ｇ、８３％）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.92 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：125.05、実測値：m/z 126.2 [M+H]+。
工程２：１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．０９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１５分間撹拌し、次に２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２．７３８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を一晩加熱還流した。反応混合液を冷却し、次に減圧下で溶媒を留去し、水と合わせ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを白色の固体（１．２ｇ、４３％）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 6.78-6.77 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：251.05、実測値：m/z 252.3 [M+H] +。
工程３：１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（３．１ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．５４９ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．７６６ｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）、及び２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン（２．２３ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をアルゴンで１５分間脱気し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．５６３ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を密封ガラス管中で１００℃で９時間撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体（２．３ｇ、４８％）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23 (s, merged with CDCl3 peak, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.78 - 6.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：388.10、実測値：m/z 389.3 [M+H]+。
工程４：１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
Figure 2021105004
ＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．６４８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を７０℃で１２時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、次に減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ約６に調整した。固体を濾過し、ｎ−ペンタン及びジエチルエーテルで洗浄して、１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を白色の固体（０．８５ｇ、８８％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.36 (d, 2H J=8 Hz), 7.0 (d, 1H J=8.4 Hz), 6.69 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：374.08、実測値：m/z 375.1 [M+H]+。
工程５：Ｎ−（（３−クロロフェニル）（シアノ）メチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Figure 2021105004
ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を窒素雰囲気下で５分間撹拌した。次に、混合液に２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）アセトニトリル（０．１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．０２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（（３−クロロフェニル）（シアノ）メチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを白色の固体（０．１ｇ、３６％）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.4 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.0-6.99 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.4 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.4 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：522.10、実測値：m/z 523.2 [M+H]+, ＨＰＬＣ純度：98.03%。
工程６：Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｌ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Figure 2021105004
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（３−クロロフェニル）（シアノ）メチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（０．１ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメタノール性アンモニア（２０ｍＬ）を加え、次にラネーニッケル（０．０５ｇ）を加えた。得られた反応混合液を、ブラダー（bladder）を用いて水素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ中のメタノールを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドをオフホワイトの固体（０．０３ｇ、３０％）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23 (s, merged with CDCl3 peak, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.78 - 6.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：526.13、実測値：m/z 527.5 [M+H]+。
Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物＃２２５）
Figure 2021105004
工程１：１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１０．３７ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５．５ｇ 、１８５．２ｍｍｏｌ）を加え、次に混合液を不活性雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルを白色の固体（１１ｇ、７５％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：252.04、実測値：m/z 253.2 [M+H]+。
工程２：１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
イソプロパノール（３０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．６５８ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．４０２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を密封ガラス管中で１００℃で１７時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、結晶を形成させた。結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体（５．２ｇ、８３％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：317.15、実測値：m/z 318.2 [M+H]+。
工程３：Ｎ−（（３−クロロフェニル）（シアノ）メチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
トルエン（２０ｍＬ）中の１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．５００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）アセトニトリル（０．３９２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びトリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ溶液；１．９６ｍＬ、２．５当量）を加えた。得られた混合液を１００℃で１時間ＣＥＭマイクロ波中で撹拌した。反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を冷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ中のメタノールを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより２回精製して、Ｎ−（（３−クロロフェニル）（シアノ）メチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを黄色の固体（０．２９ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ精密質量計算値：451.15、実測値：m/z 452.2 [M+H]+。
工程４：Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
メタノール（１５ｍＬ）中のＮ−（（３−クロロフェニル）（シアノ）メチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．７００ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化ニッケル六水和物（０．５５２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で不活性雰囲気下で加え、次に混合液を攪拌して透明な溶液を得た。反応混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、次に混合液を０℃で１０分間撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中のメタノールを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（ラセミ混合液）をオフホワイトの固体（０．０５０ｇ、７％）として得て、これをキラルＨＰＬＣ分離に直接使用した。同様の方法で調製した別のバッチについて得られたデータ：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J = 8 Hz 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 4H), 4.98-4.88 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 3H), 3.37-3.35 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.79 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H). ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：455.18、実測値：m/z 456.5 [M+H]+。
実施例８ａ： 鏡像異性体＃１、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；及び
実施例８ｂ： 鏡像異性体、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（それぞれ化合物＃２２５ａ及び化合物＃２２５ｂ）
Figure 2021105004
ラセミ体Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）を、５０：５０のメタノール／ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、Chiralpak（登録商標）ＩＡカラム［２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ］を用い、０．０１％ジエチルアミン（１００％）を有するイソプロピルアルコールを移動相とするキラルＨＰＬＣ精製に供した；流速１ｍＬ／分。２つの鏡像異性体の溶出画分を別々に集め、これらの画分から別々に溶媒を留去して、１２ｍｇ（４８％回収）の鏡像異性体＃１（（Ｓ）、化合物＃２２５ａ）を第１の溶出鏡像異性体として得て、１０ｍｇ（４０％回収）の鏡像異性体＃２（（Ｒ）、化合物＃２２５ｂ）を第２の溶出鏡像異性体として得た（それぞれ＞９８．１％ｅｅ及び＞９８．７％ｅｅ）。
実施例８ａ、化合物＃２２５ａ（鏡像異性体＃１、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 4.97 (br s, 1H), 3.84 - 3.82 (m, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d, J =11.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H). ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：455.18、実測値：m/z 456.2 [M+H]+。
実施例８ｂ、化合物＃２２５ｂ（鏡像異性体＃２、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 5.02-4.91 (m, 1H),, 3.84 - 3.82 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.4 (m, 2H). ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：455.18、実測値：m/z 456.2 [M+H]+。
一般的スキーム５の代表例：
１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物＃１５３）
Figure 2021105004
工程１：１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
Figure 2021105004
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２．５０ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１．８５ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４．６５ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で１８時間撹拌した。混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてヘキサン中の８０〜９０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（０．５ｇ、１５％）を得た；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.22 (s, 3H). ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：236.05、実測値：m/z 237.07 [M+H]+、純度：99.23%。
工程２：１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2021105004
ｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−メチル−２−ブテンを加えた。この混合液に、水（５ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１．８７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム（１．５ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合液を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．７０ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：252.04、実測値：m/z 253.0 [M+H]+。
工程３：１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
ＤＣＭ中の１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＤＬ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オール（０．２８８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合液に、Ｔ３Ｐ（２．５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、酢酸エチル中の５０％溶液）を加え、混合液を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された後、混合液を水（３０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．５８０ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.36-7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.21 (m, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：371.11、実測値：m/z 372.0 [M+H]+。
工程４：１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
ガラス管中でジオキサン（２０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．１７３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合液を、アルゴンガスで１０分間パージした。この反応混合液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．０８９ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスでさらに１０分間パージした。混合液を、密封ガラス管中で９０℃で６時間加熱した。反応が完了した後、反応混合液を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてヘキサン中の８０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．１０９ｇ、１７％）を白色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：446.19、実測値：m/z 447.52 [M+H]+、純度：96.12%。
一般的スキーム６の代表例：
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物＃１９２）
Figure 2021105004
工程１：１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（７ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１１．８７ｇ、８５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で撹拌し、次に２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（５．４１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を水（５０ｍＬ）と合わせ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルを白色の固体（４．５ｇ、４１％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：252.04、実測値：m/z 253.2 [M+H] +。
工程２：１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−メチル
Figure 2021105004
イソプロパノール（３０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（０．３１０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を密封ガラス管中で１００℃で３６時間撹拌した。混合液を冷却し、次に減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（Ｓ）メチルを白色の固体（０．４５ｇ、収率６３％）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.4 Hz, 2H,), 5.47 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.0-3.88 (m, 5H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.36-2.33 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：303.13、実測値：m/z 304.4 [M+H]+。
工程３：Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
トルエン（２５ｍＬ）中の１−（５−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（Ｓ）メチル（０．４５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＣＥＭマイクロ波バイアル中の（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（０．５０９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及びトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液；２．２ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、反応混合液を、ＣＥＭマイクロ波中で１００℃で２時間撹拌した。混合液を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ中のメタノールを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを白色の固体（０．２３ｇ、３５％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (t, J = 8.4 Hz, 2H) 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 5.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 3H), 3.55 - 3.28 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.89 - 1.85 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：442.15、実測値：m/z 443.5 [M+H]+. ＨＰＬＣ純度： 99.2%, キラルＨＰＬＣ純度： 99.7%；融点：117 ℃。
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物＃２０１）
Figure 2021105004
工程１：１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
アセトニトリル（７５ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（２．３２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５．０８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で５分間撹拌し、次に２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体（５３．７％）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：252.04、実測値：m/z 253.1 [M+H]+。
工程２：１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
イソプロパノール（５ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．２７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．１６ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を密封ガラス管中で１００℃で２０時間攪拌した。反応混合液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ中のメタノールを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体（０．２５ｇ、７６％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.85-3.82 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (t, J=10 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.80 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.50-1.46 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：317.15、実測値：m/z 318.4 [M+H]+。
工程３：Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
トルエン（１０ｍＬ）中の１−（５−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．１ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（０．１０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びトリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ溶液；０．７８ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＣＥＭマイクロ波中で１００℃で１．５時間撹拌した。混合液を冷却し、次に水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ中のメタノールを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドをオフホワイトの固体（０．１２ｇ、８６％）として得た：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 5.05 - 4.98 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 3H), 3.71 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：456.17、実測値：m/z 457.5 [M+H]+; ＨＰＬＣ純度：99.53%。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物＃２１１）
Figure 2021105004
工程１及び工程２：続く手順は実施例１１に記載した手順と同様であった。
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
トルエン（２ｍＬ）中の１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（０．０７５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びトリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ溶液；０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を、ＣＥＭマイクロ波中で１００℃で１．５時間撹拌した。混合液を冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ中のメタノールを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製し、単離した生成物をｎ−ペンタンで洗浄して、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドをオフホワイトの固体（０．０６０ｇ、６０％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 7.29 (br s, 1H), 5.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 3H), 3.72 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 8 Hz, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：456.17、実測値：m/z 457.2 [M+H]+；ＨＰＬＣ純度：99.81％、キラルＨＰＬＣ純度：99.92％。融点：145 ℃。
スキーム４及び３で使用された方法の組み合わせの代表例：
Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物＃９３）
Figure 2021105004
工程１及び工程２：続く手順は実施例１１に記載した手順と同様であった。
工程３：１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2021105004
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．５ｇ、４．７３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトリメチルシラノラートカリウム（１．８２ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を４５℃で１．５時間撹拌した。次に、反応混合液を水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を４Ｎ ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ約５〜６に調整した。次に、水層を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸をオフホワイトの固体（１．２ｇ、８４％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.47 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 (br s, 1H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.80 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H). ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：303.13、実測値：m/z 304.4 [M+H]+。
工程４：２−（ブロモメチル）−６−クロロ安息香酸メチル
Figure 2021105004
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチル安息香酸メチル（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．１３１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、濾液から減圧下で溶媒を留去して、２−（ブロモメチル）−６−クロロ安息香酸メチル（１．２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：261.94、実測値：m/z 263.0 [M+H]+。
工程５：２−（アジドメチル）−６−クロロ安息香酸メチル
Figure 2021105004
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−６−クロロ安息香酸メチル（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアジ化ナトリウム（０．４９４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合液を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去して、２−（アジドメチル）−６−クロロ安息香酸メチル（１．２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：225.03、実測値：m/z 198.1 [M+H-N2]+。
工程６：（２−（アミノメチル）−６−クロロフェニル）メタノール
Figure 2021105004
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−（アジドメチル）−６−クロロ安息香酸メチル（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（０．３３７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合液を室温で１２時間撹拌した。反応混合液を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去して、（２−（アミノメチル）−６−クロロフェニル）メタノール（０．４ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：171.05、実測値：m/z 172.1 [M+H]+。
工程７：Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−（アミノメチル）−６−クロロフェニル）メタノール（０．８４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、続いてＴ３Ｐ（０．２４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で６時間撹拌した。反応混合液を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ中のメタノールを用いる Biotage Isolera により精製して、Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドをオフホワイトの固体（０．４３ｇ、２９％）として得た。HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 5.24 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.9 (br s, 1H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：456.17、実測値：m/z 457.0 [M+H]+；ＨＰＬＣ純度：99.05％。
一般的スキーム７の代表例：
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物＃７７）
Figure 2021105004
工程１：４−ブロモ−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン
Figure 2021105004
１，４−ジオキサン中の４−ブロモピリジン−２−アミン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（２．３５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８．８２ｇ、２４．８５５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで３０分間脱気し、次に キサントホス（Xantphos）（０．６６ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（０．５２８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を、密封ガラス管中で１５０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を冷却し、水（５０ｍＬ）と合わせ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミンを黄色の固体（０．８１ｇ、５６％）として得た。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：247.99、実測値：m/z 251.1 [M+H]+。
工程２：１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（０．５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．３７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２．１２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をアルゴンで１５分間脱気し、続いてヨウ化銅（Ｉ）（０．０７６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（０．０４６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を、密封ガラス管中で１５０℃で１２時間撹拌した。反応混合液を冷却し、水（３０ｍＬ）と合わせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルを無色の固体（０．１５ｇ、２５％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H) 、ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：294.11、実測値：m/z 295.2 [M+H]+。
工程３：１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2021105004
ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０５７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で６時間撹拌した。混合液から減圧下で溶媒を留去し、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ約６に調整した。生成した固体を濾過して取り出し、水（５ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を無色の固体（０．０８ｇ、８８％）を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：280.10、実測値：m/z 281.1 [M+H]+。
工程４：Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．０４ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６８ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．００７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５分間撹拌し、次に２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（０．０３６ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１２時間撹拌した。反応混合液を水と合わせ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ中のメタノールを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを無色の固体（０．０１５ｇ、２４％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H ), 7.42 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：433.13、実測値：m/z 434.2 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：99.52％；融点：130.0℃。
一般的スキーム８の代表例：
１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物＃７４）
Figure 2021105004
工程１：２−クロロ−５−メチルピリジン１−オキシド
Figure 2021105004
ＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−メチルピリジン（２．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタクロロ過安息香酸（３．２ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次に混合液を５０℃で１６時間加熱した。反応混合液を−１０℃に冷却し、固体をセライトで濾過した。濾液から溶媒を留去し、溶離液としてヘキサン中の８０％酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−５−メチルピリジン１−オキシド（１．９ｇ、８４％）を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：143.01、実測値：m/z 144.1 [M+H]+。
工程２：２−クロロ−５−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド
Figure 2021105004
発煙硝酸（４．５ｍＬ）及び硫酸（６ｍＬ）の混合液に、２−クロロ−５−メチルピリジン−１−オキシド（１．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、混合液を１００℃で２時間加熱した。混合液を室温に冷却し、砕氷に注ぎ、固体の炭酸ナトリウムを加えて中和した。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、２−クロロ−５−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（１．３ｇ、７２％）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 2.60 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：188.00、実測値：m/z 189.1 [M+H]+。
工程３：５−メチル−４−ニトロ−２−（フェニルアミノ）ピリジン１−オキシド
Figure 2021105004
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、アニリン（０．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素ガスで３０分間パージした。この混合液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスでさらに２０分間パージした後、１００℃で１６時間加熱した。混合液をセライトで濾過し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。残渣を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてヘキサン中の６０％酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−メチル−４−ニトロ−２−（フェニルアミノ）ピリジン１−オキシド（０．４ｇ、５６％）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 3H), 2.50 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：245.08、実測値：m/z 246.1 [M+H]+。
工程４：５−メチル−Ｎ−２−フェニルピリジン−２，４−ジアミン
Figure 2021105004
酢酸（７ｍＬ）中の５−メチル−４−ニトロ−２−（フェニルアミノ）ピリジン１−オキシド（０．３５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉末（０．５３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１００℃で２０分間加熱した。混合液を冷却し、次に１Ｍ ＮａＯＨ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、５−メチル−Ｎ−２−フェニルピリジン−２，４−ジアミン（０．２６ｇ、９３％）を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.75 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J=8 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.92 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.26 (br s, 2H), 6.07 (s, 1H), 1.93 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：199.11、実測値：m/z 200.2 [M+H]+。
工程５：４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン
Figure 2021105004
アセトニトリル（５ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（０．５６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の混合液を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却し、次に５−メチル−Ｎ−２−フェニルピリジン−２，４−ジアミン（０．２５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間撹拌した。混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化アンモニウム水溶液（青色が消えるまで）、水、及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてヘキサン中の６％酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（０．０７ｇ、１８％）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.53-7.39 (m, 4H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：262.01 及び 264.01、実測値：m/z 265.1 [M+H]+。
工程６：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Figure 2021105004
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（０．０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（０．０７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素ガスで１５分間パージした。反応混合液にＬ−プロリン（０．００６ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（０．０１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスでさらに１０分間パージした後、密封ガラス管で１００℃で１６時間加熱した。混合液を冷却し、水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてＤＣＭ中の２％メタノールを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（０．０４ｇ、４０％）を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 7.29 - 7.22 (m, 5H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：412.19、実測値：m/z 413.3 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：99.39％。
一般的スキーム９の代表例：
Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物＃１５９）
Figure 2021105004
工程１：１−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１．２４ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５分間撹拌し、次に２，４−ジクロロ−５−メチルピリジン（２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を１００℃で１０時間加熱した。混合液を水（２００ｍＬ）と合わせ、酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを無色の固体（１．３ｇ、４３％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.65 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：250.05、実測値：m/z 251.1 [M+H]+。
工程２：１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（０．４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．６６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロアニリン（０．２６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液をアルゴンで１５分間脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’ ，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を密封ガラス管中１００℃で１２時間撹拌した。混合液を冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体（０．４ｇ、７６％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.64 - 6.63 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：325.12、実測値：m/z 326.2 [M+H]+。
工程３：１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
Figure 2021105004
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の１−（２−（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合液に、水酸化リチウム一水和物（０．２５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を１２時間加熱還流させた。混合液を冷却し、減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ約６に調整した。固体をろ過して取り出し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（２−（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸をオフホワイトの固体（０．４５ｇ，９４％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.12 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：311.11、実測値：m/z 312.2 [M+H]+。
工程４：Ｎ−（（３−クロロフェニル）（シアノ）メチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Figure 2021105004
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の１−（２−（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．０１３ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５分間撹拌し、次に２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）アセトニトリル（０．０６４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で１２時間撹拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ中のメタノールを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３−クロロフェニル）（シアノ）メチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを無色の固体（０．０３ｇ、２０％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (d, J= 8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：459.13、実測値：m/z 460.2 [M+H]+。
工程５：Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Figure 2021105004
メタノール（１５ｍＬ）中のＮ−（３−クロロフェニル）（シアノ）メチル）−１−（２−（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（０．０３ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下でラネーニッケル（約０．０５ｇ）を加え、次にメタノール性アンモニア（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合液を、Ｈ2雰囲気下でブラダーを用いて室温で１２時間撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ中のメタノールを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを無色の固体（０．０１５ｇ、５０％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88 (br s, 2H), 2.14 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：463.16、実測値：m/z 464.5 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：99.71％、融点：118.1℃。
一般的スキーム１０の代表例：
１−（５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物＃１０６）
Figure 2021105004
工程１：（４−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021105004
ピリジン（１５ｍＬ）中の４−クロロピリジン−２−アミン（１．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化トリメチルアセチル（１．６８８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を水（２０ｍＬ）と合わせ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で溶媒を留去し、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィー塩基性アルミナで精製して、ｔｅｒｔ−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）ピバルアミドを白色の固体（１．７ｇ、６９％）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.04 -7.02 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。
工程２：（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021105004
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）ピバルアミド（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（５．０２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を還流下で一晩撹拌した。混合液を冷却し、水（１０ｍＬ）と合わせ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で溶媒を留去し、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピバルアミドを白色の固体（１．３ｇ、７０％）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 1.32 (s, 9H)。
工程３：４，５−ジクロロピリジン−２−アミン
Figure 2021105004
６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中のＮ−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピバルアミド（１．２５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の混合液を１００℃で１０時間撹拌した。混合液を冷却し、水（２０ｍＬ）と合わせ、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えて塩基性にした。混合液を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で溶媒を留去し、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、４，５−ジクロロピリジン−２−アミンを白色の固体（０．７ｇ、８５％）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.48 (br s, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：161.98、実測値：m/z 162.8 [M+H]+。
工程４：４，５−ジクロロ−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン
Figure 2021105004
ジオキサン（５ｍＬ）中の４，５−ジクロロピリジン−２−アミン（０．１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードベンゼン（０．２５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５９７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、及び キサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；０．０３５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をアルゴンで１０分間脱気し、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２９ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を再度アルゴンで１０分間脱気した。混合液を１００℃で３時間攪拌した。混合液を冷却し、減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、４，５−ジクロロ−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミンをオフホワイトの固体（８２ｍｇ、収率５６％）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.51 (br s, 1H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：238.01、実測値：m/z 239.1 [M+H]+。
工程５：１−（５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（０．３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．８６７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１５分間撹拌し、次に１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．１５９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１００℃で１０時間撹拌した。混合液を冷却し、水（４０ｍＬ）と合わせ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体（１０３ｍｇ、収率２５％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.3 (t, J=5.2 Hz, 2H), 6.96 (t, J=8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：328.07、実測値：m/z 329.1 [M+H]+。
工程４：１−（５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2021105004
ＴＨＦ（１４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．０７５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に、水酸化リチウム一水和物（０．０３９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５０℃で一晩撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ約７に中和した。生成した固体を濾過して取り出し、１−（５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を灰色の固体（３５ｍｇ、収率４９％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 9.45 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.61 (d, J=8 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：314.06、実測値：m/z 315.1 [M+H]+。
工程７：１−（５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．０３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（０．０６５ｇ ０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．００５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（０．０２２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。粗残渣を、溶離液としてＤＣＭ中のメタノールを用いる分取ＴＬＣにより精製して、１−（５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドをオフホワイトの固体（１９ｍｇ、収率３６％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 3H), 6.93 (s, 2H), 5.02 - 5.01 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：467.09、実測値：m/z 468.1 [M+H]+；ＨＰＬＣ純度：99.88％。
一般的スキーム１１の代表例：
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物＃１９１）
Figure 2021105004
工程１：１−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メチルピリジン（１．２８５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５．４７６ｇ、３９．６８ｍｍｏｌ）を加え、次に混合液を１００℃で６時間撹拌した。混合液を冷却し、水で希釈し、生成した固体を濾過して取り出し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を Biotage Isolera（溶離液としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用）により精製して、１−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．６７０ｇ、３４％）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：251.05、実測値：m/z 252.1 [M+H]+。
工程２：１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロアニリン（０．３５３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．４３９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をアルゴンで脱気し、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７２ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．０９９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次に混合液をＣＥＭマイクロ波システムで１００℃で１時間加熱した。混合液を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中４％メタノールを使用）により精製して、１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．４ｇ、７７％）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：326.12、実測値：m/z 327.2 [M+H]+。
工程３：１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2021105004
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．４５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．２８９ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を還流下で一晩撹拌し、混合液を冷却し、減圧下で濃縮し、２Ｎ ＨＣｌを加えて中和した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去し、１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．２１０ｇ、４９％）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.0 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.15 (d, J=11.2 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.09 (t, J=17.2 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 2.08 (s, 3H)、ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：312.10、実測値：m/z 313.1 [M+H]+。
工程４：Ｎ−（シアノ（フェニル）メチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．２ｇ、０．０６４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−２−フェニルアセトニトリル（０．１５１ｇ、０．０７６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３４５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１９４ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去して粗生成物を得た。粗生成物を Biotage Isolera（溶離液としてＤＣＭ中６％メタノールを使用）により精製して、Ｎ−（シアノ（フェニル）メチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．０４０ｇ、１５％）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, J = 14.4 Hz, 2H,), 7.63-7.60 (m, 3H), 7.52 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.08 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：426.16、実測値：m/z 427.2 [M+H]+。
工程５：Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
メタノール（５ｍＬ）中のＮ−（シアノ（フェニル）メチル）−１−（２−（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．０４ｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（０．０６０ｇ）及び水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合液を、水素雰囲気下でブラダーを用いて室温で６時間撹拌した。反応混合液をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液としてＤＣＭ中の３．５％メタノールを使用）により精製して、所望の生成物（０．０１０ｇ、２５％）を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.09 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：430.19、実測値：m/z 431.5 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：98.54％、融点：154.7
一般的スキーム１２の代表例：
Ｎ−（１−シアノ−２−フェニルエチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物＃１３４）
Figure 2021105004
工程１：４−アジド−２−クロロ−５−メチルピリジン
Figure 2021105004
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メチルピリジン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．５２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１００℃で４時間攪拌した。次に混合液を０℃に冷却し、水（３５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣（粗生成物、１．２ｇ）を精製することなく次の工程で使用した。
工程２：１−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）中の４−アジド−２−クロロ−５−メチルピリジン（１．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、粗製物）の撹拌溶液に、ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（０．０７４ｇ、０．０２９７ｍｍｏｌ）、プロピオル酸メチル（０．４９９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．１１７ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１２６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＬ−プロリン（０．１２６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を６５℃で１８時間撹拌した。次に、反応混合液を０℃に冷却し、水（３５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（０．８７ｇ、５６％）として得た。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：252.04、実測値：m/z 253.06 [M+H]+。
工程３：１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（０．４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．４３８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０９８ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、及び２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン（０．５４９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液をアルゴンガスで２０分間脱気した後、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を密封ガラス管中で１００℃で８時間撹拌した。次に反応混合液を０℃に冷却し、水（３５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（０．４３ｇ、７０％）として得た。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：389.09、実測値：m/z 388.19 ［M-H］-。
工程４：１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 2021105004
ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（５ｍＬ：２ｍＬ）中の１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（０．２４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．２１５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合液を８０℃で４時間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えて酸性にし、次に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色がかった固体（０．２１ｇ、９１％）として得た。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：375.08、実測値：m/z 376.0 [M+H]+。
工程５：Ｎ−（１−シアノ−２−フェニルエチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール-4-カルボン酸（０．２ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．１ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−アミノ−３−フェニルプロパンニトリル（０．１５５ｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を室温で１８時間撹拌した。混合液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いる勾配クロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出して精製し、所望の生成物を黄色がかった固体（０．１５ｇ、５６％）として得た。
工程６：Ｎ−（１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（１−シアノ−２−フェニルエチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＣＭ（２ｍＬ）を加えて、透明な溶液を生成した。次にこの溶液にＮｉＣｌ2（０．００６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ4（０．０４９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１４時間撹拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、セライトで濾過し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物残渣を６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いる勾配クロマトグラフィーによりＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出して精製し、所望の生成物を黄色がかった固体（０．０３ｇ、２３％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.29 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33-7.14 (m, 8H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.16-2.83 (m, 3H), 1.97 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：507.18、実測値：m/z 508.22 [M+H]+；ＨＰＬＣ純度：97.94％。
一般的スキーム１３の代表例：
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物＃１０５）
Figure 2021105004
工程１：（Ｓ）−２−（（４−ヨードピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−１−オール
Figure 2021105004
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨードピリジン（２．０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール（１．１９７ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）を加え、次に混合液を密封したガラス管中で１００℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合液を冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出して精製し、（Ｓ）−２−（（４−ヨードピリジン−ピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−１−オールをオフホワイトの固体（０．８ｇ、３０％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 6.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 1.60 (t, J = 6 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：292.01、実測値：m/z 293.0 [M+H]+。
工程２：１−（２−（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−メチル
Figure 2021105004
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（４−ヨードピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−１−オール（０．８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リン酸カリウム（０．３２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．３２３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、及びＬ−プロリン（０．０３９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をアルゴンガスで２０分間脱気し、次にヨウ化銅（Ｉ）（０．０６５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、次に混合液を密封ガラス管中で１５０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合液を冷却し、水（３５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン中の８０％酢酸エチルで溶出して精製し、１−（２−（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−メチルをオフホワイトの半固体（０．２５ｇ、収率３２％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6 Hz, 1H,), 7.67 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.81 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.60-1.44 (m, 1H), 1.33-1.24 (m, 1H), 0.89-0.83 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：290.14、実測値：m/z 291.2 [M+H]+。
工程３：（Ｓ）−１−（２−（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2021105004
ＴＨＦ：水（５ｍＬ：５ｍＬ）中の１−（２−（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．１７９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加え、次に混合液を５０℃で１２時間撹拌した。混合液を冷却し、減圧下で濃縮し、水（１５ｍＬ）と合わせ、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄した。水層を４Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ約６〜６．５に調整し、次に生成した固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物をオフホワイトの固体（０．１５ｇ、収率６３％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.5 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 12 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 1H), 1.26-1.24 (m, 1H), 0.89-0.86 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：276.12、実測値：m/z 277.2 [M+H]+。
工程４：Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．０７６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（０．０９７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．０１ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で２０分間撹拌し、次に２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（０．０５２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合液を室温で１２時間撹拌した。反応混合液を水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ中の３％メタノールで溶出して精製し、Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを、オフホワイトの固体（１５ｍｇ、１４％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 6.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.99 (m, 2H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.47 - 3.44 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 1.67 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.61 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：429.16、実測値：m/z 430.2 [M+H]+；ＨＰＬＣ純度：99.46％。
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド （化合物＃１６３）
Figure 2021105004
工程１：Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヨードピリジン−２−アミン
Figure 2021105004
１：１のジオキサン：水（２００ｍＬ）中の２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−アミン（１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−フルオロ−４−ヨードピリジン（１．９８２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び塩酸（２ｍＬ、３５％）を加えた。混合液を密封ガラス管中で１００℃で１５時間撹拌した。反応混合液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を留去して粗生成物残渣を得て、これを、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヨードピリジン−２−アミンを黄色の固体（６００ｍｇ、２４％）として得た。(400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：337.99、実測値：m/z 339.0 [M+H]+。
工程２：１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヨードピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１６７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５６４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、及びＬ−プロリン（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合液を窒素で１０分間パージし、次にヨウ化銅（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合液を密封ガラス管中で１４０℃で１５時間撹拌した。反応混合液を冷却し、セライトで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去し、残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルを黄色の半固体（０．１０ｇ、１７％）として得た。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：336.12、実測値：m/z 337.2 [M+H]+。
工程３：Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
トルエン（３ｍＬ）中の１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（９１ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）とトリメチルアルミニウム（２Ｍ、０．２６ｍＬ、２当量）を、窒素雰囲気下で加えた。混合液をＣＥＭマイクロ波中で１００℃で４５分間撹拌した。反応混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去して残渣を得て、これを、溶離液としてＤＣＭ中のメタノールを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドをオフホワイトの固体（２０ｍｇ、１６％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.88 (s, 1H), 8.42 - 8.37 (m, 2H), 8.20 - 8.16 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.8Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.8 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (br s , 2H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.15 (t, J = 8.4 Hz, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：475.14、実測値：m/z 476.1 [M+H]+。
一般的スキーム２０の代表例：
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物＃２２５ａの代替合成）
Figure 2021105004
工程１：（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021105004
ｔ−ブタノール（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（１．０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．２９ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９２ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を７０℃で１６．０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチル、ＫＭｎＯ4活性）により追跡した。反応混合液を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いる勾配クロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出して精製し、画分を集め、減圧下で濃縮して、（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体（１．０ｇ、６３％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 - 7.21 (m, 5H), 4.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。
工程２：メタンスルホン酸（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−クロロフェニル）エチル
Figure 2021105004
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を０℃に冷却した．塩化メタンスルホニル（０．３１３ｍＬ、４．０４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次に混合液を室温で１．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチル）により追跡した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥して、メタンスルホン酸（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−クロロフェニル）エチルを黄色の油状物（０．６５ｇ、５１％）として得た。
工程３：（２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021105004
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−クロロフェニル）エチル（０．６５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．２４２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を５０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチル）により追跡した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）、続いて水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いる勾配クロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン中８％酢酸エチルで溶出して精製した。適切な画分を集め、減圧下で濃縮して、（２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油状物（０．５ｇ、９１％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 3H), 4.73 (br s, 1H), 3.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)。
工程４：（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩
Figure 2021105004
ジオキサン（５ｍＬ）中の（２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で加え、混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ｎ−ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩をオフホワイトの固体（０．４３ｇ、ＨＣｌ塩）として得た。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：196.05、実測値：m/z 197.1 [M+H]+。
工程５：１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2021105004
テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中の１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１０．０ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルシラノラートカリウム（１２．１３ｇ、９４．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合液を４５℃で１．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）により追跡した。反応混合液を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次に４Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて水層をｐＨ４〜５に調整し、ジクロロメタン中の１０％メタノール（８×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸をオフホワイトの固体（７．０ｇ、７３％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.46 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：303.13、実測値：m/z 304.1 [M+H]+。
工程６：（Ｓ）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（６．０ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１３．８１ｍＬ、９８．９７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５．９９ｇ、５９．４０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６０５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩（４．６５ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）により追跡した。次に、反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いる勾配クロマトグラフィーによりジクロロメタン中の４％メタノールで溶出して精製した。適切な画分を集め、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドをオフホワイトの固体（５．６５ｇ、５９％）として得た。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：481.17、実測値：m/z 482.1 [M+H]+。
工程７：（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
メタノール（７５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（７．１２ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、亜鉛粉末（４．８２ｇ、７３．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（３．９５ｇ、７３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５５℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）により追跡した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次に、セライトで濾過し、次にジクロロメタン中の１０％メタノールで洗浄した。有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用する Biotage クロマトグラフィーシステムによりジクロロメタン中の１３％（メタノール／イソプロピルアミン）で溶出して精製した。適切な画分を集め、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドをオフホワイトの固体（４．３８ｇ、６５％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.84 - 3.81 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 4H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：455.18、実測値：m/z 456.1 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：99.47％、キラルＨＰＬＣ純度：99.68％。
以下の実施例は、化合物のいくつかの調製を例示する：
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物＃２５９）
Figure 2021105004
工程１：１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2021105004
イソプロパノール（６０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１０．０ｇ、３９．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．３６ｍＬ）及び３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（６．８１ｇ、４７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を密封管中で１００℃で２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）により追跡した。反応混合液を０℃に冷却し、生成した結晶を濾過し、減圧下で乾燥させて、化合物１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体（２３．０ｇ、８９％）として得た。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：323.12、実測値：m/z 324.2 [M+H]+。
工程２：１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2021105004
ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（３０．５ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリメチルシラノラートカリウム（４８．３８ｇ、３７７．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合液を機械的スターラーを用いて室温で１．５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）により追跡した。反応混合液を水（１．０Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄した。水相に濃塩酸を徐々に加えてｐＨ約３〜４に調整し、混合液をジクロロメタン中の１０％メタノール（８×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸をオフホワイトの固体（２７．０ｇ、９３％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：309.10、実測値：m/z 310.1 [M+H]+。
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
ジクロロメタン：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ：５０ｍＬ）中の１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５．５ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．４９ｍＬ、８８．９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６．８２ｇ、３５．５４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３９９ｇ、８８．９９ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩（４．９５０ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）を加え、次に混合液を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）により追跡した。反応混合液を水（５００ｍＬ）でクエンチし、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、次に酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いる勾配クロマトグラフィーによりジクロロメタン中の３％メタノールで溶出して精製した。集めた画分を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを黄色のゴム状の油（６．０ｇ、６９％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7 .28 (m, 2H), 5.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.20 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：487.14、実測値：m/z 488.1 [M+H]+。
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
メタノール（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（６．０ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（２５ｍＬ）中の亜鉛粉末（６．４３ｇ、９８．３８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５．３５ｇ、９８．３８ｍｍｏｌ）を加え、次に混合液を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）により追跡した。反応混合液をアンモニア溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、セライトで濾過し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の５％メタノールで洗浄し、有機層を分離した。水層をジクロロメタン中の５％メタノール（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いる勾配クロマトグラフィーによりジクロロメタン中の８％（メタノール／イソプロピルアミン）で溶出して精製した。画分を集め、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを白色の固体（４．１ｇ、７２％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 4H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.54 (br s, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：461.15、実測値：m/z 462.1 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：99.98％、キラルＨＰＬＣ：99.97％、融点：104.3℃。
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物＃２７５）
Figure 2021105004
工程１：（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021105004
ｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタノール塩酸塩（１０ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（２．２２ｇ、５５．５５ｍｍｏｌ、１１１ｍＬの水中）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５６ｇ、６２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を７０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより追跡した。次に、反応を水（２×１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、続いて食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去して、１３ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、同様の方法で調製した２つの追加の粗生成物バッチと合わせ、合わせた物質を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイトの固体（収率９４％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, J =8 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 4 Hz, 1 H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：289.74、実測値：m/z 190.0 [M+H-Boc]+。
工程２：メタンスルホン酸（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル
Figure 2021105004
０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ、４１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（６．９３ｍＬ、４９．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を０℃で１０分間撹拌した。次に、塩化メタンスルホニル（３．７３ｍＬ、４５．６７４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより追跡した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去して、メタンスルホン酸（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル（１５．２５ｇ）を淡黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：367.07、実測値：m/z 268.0 [M+H-Boc]+。
工程３：（２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021105004
室温のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のメタンスルホン酸（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル（１５．２５ｇ、４１．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（５．４ｇ、８３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣで追跡し、次に反応混合液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物を、同様の方法で調製した２つの追加の粗生成物バッチと合わせ、合わせた物質を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイトの固体（収率８３％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (bs, 2H), 7.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.77- 4.75 (m, 1H), 4.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：314.09、実測値：m/z 259 [M+H-tBu]+。
工程４：（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩
Figure 2021105004
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下して加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で留去して固体残渣を得た。固体をペンタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（７．８７ｇ、９８．８％）をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (br s, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：214.04、実測値：m/z 215.1 [M+H]+。
工程５：（Ｓ）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１２．２ｇ、４０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１６．８ｍＬ、１２０．７９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１５．４４ｇ、８０．５３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．０８ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（８．０１ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中８％メタノール）により追跡した。反応混合液を水（２×１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（１×２００ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×２００ｍＬ）、及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。粗生成物を、同様の方法で調製した２つの追加の粗生成物バッチと合わせ、合わせた物質を、溶離液としてジクロロメタン中のメタノールを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（６９％）をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 3H), 5.29 - 5.23 (m,1H), 3.86 (br s, 1H), 3.85 - 3.84 (m, 3H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.36 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：499.16、実測値：m/z 500.1 [M+H]+。
工程６：（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
メタノール（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（９．０ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、亜鉛粉末（５．８９ｇ、９０．１８ｍｍｏｌ）、続いて水（２０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（４．８２３ｇ、９０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次に混合液を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中８％メタノール）により追跡した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）でクエンチし、次にセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液から溶媒を留去し、５０ｍＬの重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を留去して粗生成物を得た。粗生成物を、同様の方法で調製した追加の２つの粗生成物バッチと合わせ、合わせた物質を、溶離液として０．１％イソプロピルアミンを含むジクロロメタン中のメタノールを用いる勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１８．５ｇ、５５％ ）をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93 - 4. 90 (m, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.88 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.98 - 1.9 (br s, 2H), 1.80 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 2H)、ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：473.17、実測値：m/z 474.2 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：99.79％、キラルＨＰＬＣ純度：99.92％。
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物＃２９７）
Figure 2021105004
工程１：２−クロロ−４−フルオロ−６−メチル安息香酸
Figure 2021105004
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル安息香酸（５．０ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸パラジウム（１．７４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロスクシンイミド（６．４ｇ、４８．７０ｍｍｏｌ）を加え、次に混合液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合液を冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、２−クロロ−４−フルオロ−６−メチル安息香酸と４−フルオロ−６−メチル安息香酸の混合液を褐色の固体（５ｇの粗生成物混合物）として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した、２−クロロ−４−フルオロ−６−メチル安息香酸のＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：188.0、実測値：m/z 189.1 [M+H]+。
工程２：２−クロロ−４−フルオロ−６−メチル安息香酸
Figure 2021105004
メタノール（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−６−メチル安息香酸及び４−フルオロ−６−メチル安息香酸（５ｇ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（１１．６ｍＬ、１５９．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下して加え、次に反応混合液を８５℃で２時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、次に水層を濃塩酸を加えてｐＨ約６〜７に調整し、次に化合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−クロロ−４−フルオロ−６−メチル安息香酸を褐色の固体（２ｇ）として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：188.0、実測値：m/z 189.0 [M+H]+。
工程３：２−クロロ−４−フルオロ−６−メチル安息香酸メチル
Figure 2021105004
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−６−メチル安息香酸（２ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３．３ｍＬ、５３．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合液を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより追跡した。反応混合液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−クロロ−４−フルオロ−６−メチル安息香酸メチルを無色の油状物（２ｇ）として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：202.02、実測値：m/z 203.0 [M+H]+。
工程４：２−（ブロモメチル）−６−クロロ−４−フルオロ安息香酸メチル
Figure 2021105004
四塩化炭素（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−６−メチル安息香酸メチル（２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．２３９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を８０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより追跡した。反応混合液を１％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（ブロモメチル）−６−クロロ−４−フルオロ安息香酸メチルを褐色の液体（２ｇ、粗生成物）として得た。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：279.93、実測値：m/z 281.0 [M+H]+。
工程５：２−（アジドメチル）−６−クロロ−４−フルオロ安息香酸メチル
Figure 2021105004
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−６−クロロ−４−フルオロ安息香酸メチル（２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．９３１ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合液を７０℃で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより追跡した。反応混合液を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去して２−（アジドメチル）−６−クロロ−４−フルオロ安息香酸メチルを褐色の固体（１．５ｇ、粗生成物）として得た。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：243.02、実測値：m/z 218.0 [M-N2+H3]+。
工程６：（２−（アミノメチル）−６−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノール
Figure 2021105004
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（アジドメチル）−６−クロロ−４−フルオロ安息香酸メチル（０．２ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（０．１０８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合液を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより追跡した。反応混合液を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去して、（２−（アミノメチル）−６−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノール（０．２ｇ、粗生成物）を得た。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：189.04、実測値：m/z 190.1 [M+H]+。
工程７：Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021105004
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−アミノメチル−６−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノール（０．０９３ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０７５ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより追跡した。反応混合液を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中のメタノールを使用する Biotage Isolera システムを用いて精製して、Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドをオフホワイトの固体（０．０１５ｇ、９．５％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.83 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.82 (t, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：474.16、実測値：m/z 475.1 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：98.2％。
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物＃２９８）
Figure 2021105004
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．０５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合液を室温で１．０時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩をオフホワイトの固体（０．１ｇ、９３％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (br s, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 4H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.49 (t, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：455.18、実測値：m/z 456.2 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：98.79％、融点：193〜195℃。
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物＃２９９）
Figure 2021105004
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸をオフホワイトの固体（０．１０４ｇ、７４％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.09 - 7.07 (br s, 3H), 5.24 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 3H), 3.38 - 3.27 (m, 3H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：455.18、実測値： m/z 456.2 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：99.32％。
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩（化合物＃３００）
Figure 2021105004
１，４−ジオキサン（３６０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（６ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でベンゼンスルホン酸（２．０８ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩をオフホワイトの固体（６ｇ、７４％）として得た。融点：141〜142.5℃。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (br s, 3H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.28 (d, J = 6 Hz, 3H), 5.34 - 5.31 (m, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.49 (t, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：455.19、実測値： m/z 456.2 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：98.63％。
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物＃３０１）
Figure 2021105004
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５４ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩をオフホワイトの固体（１ｇ、９３％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H ), 7.62 (br s, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 3H), 5.29 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.19 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：461.15、実測値： m/z 462.1 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：99.81％、融点：213〜216℃。
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩（化合物＃３０２）
Figure 2021105004
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．２ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でベンゼンスルホン酸（０．０６６ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩をオフホワイトの固体（０．２２ｇ、８３％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 (br s, 3H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H ), 7.37 (s, 3H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.41 - 3.27 (m, 3H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1. 80 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：473.17、実測値：m/z 474.2 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：99.85％、融点：161〜162℃。
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物＃３０３）
Figure 2021105004
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩をオフホワイトの固体（０．１１ｇ、７８％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.2 Hz, 2H ), 7.75 (br s, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：461.15、実測値： m/z 462.1 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：98.11％、融点：150〜151℃。
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩（化合物＃３０４）
Figure 2021105004
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でベンゼンスルホン酸（０．０８５ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温で１．０時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩をオフホワイトの固体（０．２８ｇ、８３％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H ), 7.72 (br s, 3H), 7.57 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 3.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.63 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：461.15、実測値：m/z 462.1 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：99.82％、融点：155〜156℃。
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物＃３０５）
Figure 2021105004
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．０５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．０２ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温で１．０時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩をオフホワイトの固体（０．０５ｇ、９４％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (br s, 3H), 7.37 (br s, 3H ), 7.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.33 (t, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 3.25 (t, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳの正確な計算質量：473.17、実測値：m/z 474.2 [M+H]+、ＨＰＬＣ純度：99.86％、融点：210〜211℃。
以下の表１は、上記のスキームを参照して、本明細書で同定された本発明の化合物を調製するために利用された合成方法の概要、及び調製された化合物の特性決定において得られ使用されたデータを提供する。場合によっては、２つのスキーム番号を参照して表に示すように、使用された合成方法は２つの異なる方法の組み合わせであった。いくつかの他の場合には、使用された方法は、スキーム番号によって参照される方法のわずかな変更であり、このような変更は当業者には明らかであろう。いくつかの他の場合には、合成方法は表中のスキーム番号と、続く当業者に周知の方法を用いるさらにわずかな化学修飾によって示された。
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生物学的アッセイ
ＥＲＫ１及びＥＲＫ２ ＨＴＲＦ（生化学的）アッセイ
これらのアッセイは、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を用いた。化合物をアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ＝７．５，１ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．１％ツイーン２０）中で、０．０００５〜１０μＭの範囲の濃度で半対数で連続希釈し、２０μＬの基質−ＡＴＰミックス［１μＭビオチン−ＬＣ−ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）誘導体化ペプチド（Anaspec）−２４μＭ ＡＴＰ（Sigma）］をアッセイプレートの各ウェルに加えた。次に、１０μＬの酵素ミックス［アッセイ緩衝液中２５ｎＭ ＥＲＫ１又はＥＲＫ２（Jubilant Biosys）］を各ウェルに加えた。プレートを振盪しながら室温で６０分間インキュベートした。ＨＴＲＦミックス［ＨＴＲＦ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ＝７．５，１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ツイーン２０、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ）中の６２５ｎＭ LANCE（登録商標）ウルトラヨーロピウム−抗ホスホＭＢＰ（Perkin Elmer）及び２ｎＭ Phycolink（登録商標）ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）（Prozyme）］を調製し、この混合液７５μＬをＨＴＲＦプレートに加えた。室温で６０分間インキュベートした後、１０μＬの反応混合液をＨＴＲＦアッセイプレートに移し、振盪しながら室温で４５分間インキュベートした。プレートを Pherastar を用いてＨＴＲＦモード（励起３３７ｎｍ、発光６６５及び６２０ｎｍ）で読んだ。次にＩＣ50値（最大阻害濃度値の半分）を、GraphPad Prism（登録商標）５ソフトウェアでシグモイド用量応答曲線（可変勾配）を用いて決定した。本発明の化合物は、これらのアッセイで測定するとＥＲＫ１及びＥＲＫ２の阻害を引き起こした。代表的なデータを表２に示す。
細胞増殖（Alamar Blue）アッセイ
ＨＴ−２９（結腸直腸癌、Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ）、ＨＣＴ１１６（結腸直腸癌、Ｋ Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）、Ａ３７５（黒色腫、Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ）、及びＳＫ−Ｍｅｌ２（黒色腫、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ）細胞（ＡＴＣＣ、ＵＳＡから入手した）を、９６ウェル組織培養プレートに接種（５０００細胞／ウェル）し、３７℃／５％ＣＯ2で１６〜２４時間インキュベートした。次に細胞を、３倍連続希釈で典型的には０．０００５〜１０μＭの濃度で調製した化合物で処理した。次に、プレートを湿潤環境下で３７℃／５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。次に Alamar Blue（商標）試薬（最終濃度１×）を各ウェルに加え、３７℃／５％ＣＯ2で１〜３時間インキュベートした。プレートを、蛍光リーダーで５４０ｎｍ励起及び５９０ｎｍ発光波長で読んだ。続いてＩＣ50値を、GraphPad Prism（登録商標）５ソフトウェアを用いてシグモイド用量応答曲線（可変勾配）を用いて測定した。本発明の化合物は、これらのアッセイで測定すると、ＨＴ−２９、ＨＣＴ１１６、Ａ３７５、及びＳＫ−Ｍｅｌ２細胞増殖の阻害を引き起こした。ＨＴ−２９及びＨＣＴ１１６細胞増殖アッセイの代表的なデータを表２に示す。
ホスホ−ＲＳＫ１（Ｓ３８０）ＥＬＩＳＡアッセイ
ＨＴ−２９細胞（結腸直腸癌、Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ；ＡＴＣＣ、ＵＳＡから得た）を９６ウェルプレートに接種（６０，０００細胞／ウェル）し、３７℃／５％ＣＯ2で一晩インキュベートし、次に所望の化合物希釈液物で２時間処理した。培地を除去し、細胞を氷冷１× ＰＢＳで１回すすぎ、次に１ｍＭ ＰＭＳＦを含む０．０７０ｍＬの氷冷１×細胞溶解緩衝液を各ウェルに加え、プレートを振盪機で４℃で２時間３０分インキュベートした。次に、プレートを４℃で２０分間遠心分離（×４０００ｒｐｍ）し、上清を新しいプレートに移した。細胞溶解物を試料希釈剤で１：１の比率で希釈した。次に、製造業者のプロトコール（PathScan（登録商標）ホスホ−ＲＳＫ１（Ｓｅｒ３８０）サンドイッチＥＬＩＳＡキット, Cell Signaling Technologies）に従って、ＥＬＩＳＡを行った。ＳＴＯＰ溶液を加えた後、３０分以内にプレートを４５０ｎｍで読んだ。次にＩＣ50値を、GraphPad Prism（登録商標）５ソフトウェアでシグモイド用量応答曲線（可変勾配）を用いて測定した。本発明の化合物は、このアッセイで測定すると、ＲＳＫ１（Ｓ３８０）（ＥＲＫ１／２の下流の標的）のリン酸化を阻害した。代表的なデータを表２に示す。
腫瘍異種移植モデルにおけるインビボ試験
腫瘍細胞の移植と動物の無作為化
腫瘍異種移植の有効性試験のために、８〜１０週齢、体重２３〜２５ｇのＦｏｘｎ１ ｎｕ／ｎｕ系の雌マウス（Charles River Laboratories, USA から得た）を使用した。まずヒト癌細胞系（例えば黒色腫Ａ３７５、結腸直腸ＨＴ２９、膵臓ＢｘＰＣ３、結腸直腸ＨＣＴ１１６、及び肺Ａ５４９）をインビトロで増殖させ、次に、１００μＬｍｐ無血清培地中のこれらの細胞の約５００万（５ｘ１０6）個を同量のマトリゲルと混合し、全混合物をマウスの右脇腹領域に皮下注射した。腫瘍は、注射の第１週後に定期的にバーニーキャリパーで測定した。腫瘍体積が１２０〜１５０ｍｍ3に達したとき（注射後約３〜４週間）、動物を異なるグループに無作為化し、それらの腫瘍体積をすべての群においてほぼ同じにした。
腫瘍増殖阻害のインビボ有効性の測定
経口投与用に、化合物を０．５％メチルセルロースと０．０１％ツイーン８０を含有する処方で調製した。静脈内、皮下、又は腹腔内投与用に、化合物を６％のソルトール−エタノール（１：１）、６％ＤＭＳＯ、及び８８％食塩水中で調製した。動物に、特定の処方で調製された化合物を、経口、腹腔内、又は皮下経路を介して、必要な用量でＱＤ（１日１回）又はＢＩＤ（１日２回）のいずれかで投与した。腫瘍の大きさ及び体重を１週間に２回又は３回測定した。試験の最後に、承認されたプロトコールに従って動物を安楽死させた後、腫瘍を採取した。採取した腫瘍から、一部を瞬間凍結してＰＫ研究のために提出し、他の一部をホモジナイズして、溶解物をウェスタンブロッティングを用いて標的阻害について試験した。腫瘍を採取する前に、ＰＫ試験のために眼球出血により血液（約２００μＬ）を採取した。
処置（Ｔ）群及び対照（Ｃ）群の腫瘍体積の変化（Δ体積）を、特定の観察日の平均腫瘍体積から処置の第１日（開始日）の平均腫瘍体積を差し引くことによって計算した。これらの値を使用して、次の式を用いてパーセント増殖率（％Ｔ／Ｃ）を計算した：
％Ｔ／Ｃ＝（ΔＴ／ΔＣ）×１００、ここでΔＴ＞０、又は
％Ｔ／Ｃ＝（ΔＴ／ΔＴｉ）×１００、ここでΔＴ＜０であり、Ｔｉは実験開始時の平均腫瘍体積である。
パーセント腫瘍増殖阻害は［１００−％Ｔ／Ｃ］として計算した。パーセント体重変化率は、［（特定の観察日の体重−開始日の体重）／開始日の体重］×１００として計算した。
結果
本発明の化合物は、これらのインビボ腫瘍異種移植試験において活性であった。例えば、Ｂ−ＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有するヒト黒色腫異種移植モデル（Ａ３７５）において、実施例２０１及び実施例２１１の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで１７日間経口投与した場合、約７０〜７６％の腫瘍増殖阻害を引き起こした。いずれの化合物についても、この用量で有意な体重減少は観察されなかった。薬力学的アッセイにおいて、実施例２０１及び実施例２１１の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与後１時間で採取したＡ３７５腫瘍試料で測定した場合、ビヒクル対照と比較して、それぞれ約６６％及び８４％のホスホ−ＲＳＫ（ＥＲＫ１／２の下流の標的）の阻害を引き起こした。また、この同じモデル（Ａ３７５）において、実施例２５５、実施例２２５ａ、及び実施例２５９の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで１９日間経口投与した場合、約７０〜９０％の腫瘍増殖阻害を引き起こした。いずれの化合物についても、この用量で有意な体重減少は観察されなかった。
Ｂ−ＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有するヒト結腸癌異種移植モデル（ＨＴ−２９）において、実施例２０１の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで２０日間経口投与した場合、約５０％の腫瘍増殖阻害を引き起こした。この試験では、この用量で有意な体重減少は観察されなかった。
ヒト膵癌異種移植モデルＢｘＰＣ３（野生型ＫＲＡＳ）において、実施例２０１の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで２５日間経口投与した場合、約６３％の腫瘍増殖阻害を引き起こした。この試験では、この用量で有意な体重減少は観察されなかった。
ヒト結腸癌異種移植モデル（ＨＣＴ１１６；ＫＲＡＳ突然変異を有する）において、実施例２５９、実施例２２５ａ、及び実施例２７５の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで２４日間経口投与した場合、約９０〜１００％の腫瘍増殖阻害を引き起こした。この試験では、この用量で有意な体重減少は観察されなかった。
ヒト肺癌異種移植モデル（Ａ５４９；ＫＲＡＳ突然変異を有する）において、実施例３０４、実施例３０２、及び実施例３００の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで２０日間経口投与した場合、約６５〜８２％の腫瘍増殖阻害を引き起こした。この試験では、この用量で有意な体重減少は観察されなかった。
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 1 生化学的アッセイ：ＩＣ50値；Ａ：≦５０ｎＭ、Ｂ：＞５０〜１００ｎＭ、Ｃ：＞１００〜５００ｎＭ、Ｄ：＞５００ｎＭ〜２．５μＭ、Ｅ：＞２．５μＭ、ＮＡ：データなし。
2 機械的細胞アッセイ及び細胞増殖アッセイ：ＩＣ50値；Ａ：≦１００ｎＭ、Ｂ：＞１００〜２５０ｎＭ、Ｃ：＞２５０〜５００ｎＭ、Ｄ：＞５００ｎＭ〜２．５μＭ、Ｅ：＞２．５μＭ、ＮＡ：データなし。
一実施態様において、以下：
（Ｓ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（クロマン−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；及び
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
一実施態様において、実質的に純粋な立体異性体である、前記実施態様のそれぞれにおいて定義された式（Ｉ）の化合物。
一実施態様において、前記実施態様のそれぞれにおいて定義された式（I）の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含有する組成物。
一実施態様において、以下：
（Ｓ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（クロマン−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；及び
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、からなる群より選択される少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含有する組成物。
一実施態様において、追加の治療薬をさらに含有する、上記のそれぞれの組成物。
一実施態様において、ＥＲＫ１／２を阻害することによって治療可能な症状を治療する方法であって、必要な個体に、症状の進行を少なくとも遅らせるように、前記実施態様のそれぞれで定義された少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を含有する組成物を投与することを含む方法。
あるさらなる実施態様において、前記症状は、前立腺、頭部、頸部、眼、口、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、子宮、子宮頸部、***、卵巣、膣、睾丸、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎、皮膚の癌、又は白血病又はリンパ腫である。
一実施態様において、ＥＲＫ１／２を阻害することによって治療可能な症状を治療する方法であって、必要な個体に、以下：
（Ｓ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（２−（クロマン−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；及び
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、からなる群より選択される少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体の治療上有効量を含有する組成物を投与することを含む、方法。
本発明を上述の特定の実施態様と関連して説明してきたが、多くのその代替、変更、及び変形が当業者には明らかであろう。このような代替、変更、及び変形は全て、本発明の趣旨及び範囲内に含まれるものとする。

Claims (53)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2021105004
     ［式中、
    Ｒ1は、フェニル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）から選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｊは、−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ8）（ＣＨ2）n−から選択されるリンカー基であり；
    Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    又は、Ｒ2、Ｒ8、及びＲ2とＲ8の両方が結合しているＣ原子は一緒に結合して、３〜１０員のシクロアルキル又は４〜１０員のヘテロシクリル環を形成し、これは、置換されていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、若しくはＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    ｎは０〜６であり；
    Ｒ3は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
    Ｍは、結合又はＮＨであり；
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ−Ｒ7、又はＮであり；
    Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又はＯＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
    Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
    Ｒ7はＣ1-6アルキルであり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；そして
    Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、−Ｃ1-6アルキル−フェニル、−Ｃ1-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、４〜１０員ヘテロシクリル、フェニル、又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで当該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシル、又はヒドロキシＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、若しくは４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2021105004
     ［式中、
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；そして
    Ｒ8は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
    あるいは、Ｒ2、Ｒ8、及びＲ2とＲ8の両方が結合しているＣ原子は一緒に結合して、３〜１０員のシクロアルキル又は４〜１０員のヘテロシクリル環を形成し、ここで当該シクロアルキル又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、若しくはＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；そして
    Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ、Ｍ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記で定義されたものである］
    を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  3. Ｒ1は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリールであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、又はアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  4. Ｒ1は、フェニル、ピリジル、チエニル、又はチアゾリルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  5. ｎは０又は１である、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  6. Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；そして
    Ｒ8はＨである、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  7. Ｒ2は、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）、又は−ＣＨ2ＮＨ−ＣＨ2−（１Ｈ−ピロール）であり；そして、
    Ｒ8はＨである、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  8. Ｒ3はＨ又はＣＨ3である、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  9. Ｍは結合である、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  10. Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ7、又はＮであり；そして
    Ｒ7はＣＨ3である、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  11. ＺはＮである、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  12. Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ1-6アルキルである、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  13. Ｒ6はＨである、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  14. Ｒ4は、以下、
    Figure 2021105004
     であり、
    これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され得る、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  15. Ｒ1は、フェニル、ピリジル、チエニル、又はチアゾリルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、又はアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    ｎは、０又は１であり；
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（１Ｈ−ピロール）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；そして
    Ｒ8はＨ又はＣ1-6アルキルであり；
    あるいは、Ｒ2、Ｒ8、及びＲ2とＲ8の両方が結合しているＣ原子は一緒に結合してシクロブチルを形成し、これは、置換されていないか又はヒドロキシルで置換されており；
    Ｒ3はＨ又はＣ1-6アルキルであり；
    Ｍは結合又はＮＨであり；
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ−Ｒ7、又はＮであり；
    Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又はＯＣ1-6アルキルであり、ここでＣ1-6アルキルは、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
    Ｒ6はＨであり；
    Ｒ7はＣ1-6アルキルであり；そして
    Ｒ4は、以下、
    Figure 2021105004
    Figure 2021105004
     であり、
    ここで、各Ｌは独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ2-6アルキニル（alknyl）、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨＣ1-6アルキル、又は−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2から選択され、ｘは、０、１、２、又は３である、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  16. Ｒ1は、フェニル、ピリジル、チエニル、又はチアゾリルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    ｎは０であり；
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ8はＨであり；
    Ｒ3はＨであり；
    Ｍは結合であり；
    ＸはＣＨであり；
    ＹはＮであり；
    ＺはＮであり；
    Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ6はＨであり；そして
    Ｒ4は、以下、
    Figure 2021105004
     であり、これは置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され得る、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  17. Ｒ1は、フェニル又はチエニルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    ｎは０であり；
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ0-6アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）であり、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ8はＨであり；
    Ｒ3はＨであり；
    Ｍは結合であり；
    ＸはＣＨであり；
    ＹはＮであり；
    ＺはＮであり；
    Ｒ5はＣＨ3であり；
    Ｒ6はＨであり；そして
    Ｒ4は、以下、
    Figure 2021105004
     である、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  18. Ｒ1はフェニルであり、これは、置換されていないか、又はＦ若しくはＣｌから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    ｎは０であり；
    Ｒ2は、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）、又は−ＣＨ2ＮＨ−ＣＨ2−（１Ｈ−ピロール）であり；
    Ｒ8はＨであり；
    Ｒ3はＨであり；
    Ｍは結合であり；
    ＸはＣＨであり；
    ＹはＮであり；
    ＺはＮであり；
    Ｒ5はＣＨ3であり；
    Ｒ6はＨであり；そして
    Ｒ4は、以下、
    Figure 2021105004
     である、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  19. 前記化合物が実質的に純粋な立体異性体である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  20. 塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩である、請求項２に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
  21. 以下：
    （Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｒ）−１−（１−（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）尿素；
    １−（１−（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（３−クロロ−フェニル）エチル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）尿素；
    （Ｒ）−１−（１−（２−（２−クロロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（３−クロロフェニル）エチル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    １−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    １−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）尿素；
    １−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−３−（１−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−メチル尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（５−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    １−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    １−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    １−（１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）尿素；
    １−（１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（（３−エチニルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−１−（１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）尿素；
    １−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｒ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    （Ｓ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｒ）−１−（１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）尿素；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−１−（１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）尿素；
    （Ｒ）−１−（１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）尿素；
    （Ｓ）−１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（５−メチル−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（２−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（５−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（５−メチル−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（２−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（６−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（５−メチル−２−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（５−メチル−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）−アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（エチルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アセトアミド−１−フェニルエチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（２−（（４−メトキシ−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（５−メチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    ２−（１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）−２−フェニルエチル ２−アミノ−４−メチルペンタノエート；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（２−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アセトアミド−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（５−クロロ−２−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（クロマン−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（５−メチル−２−（（４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（３−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（クロマン−７−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ｍ−トリル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（３−（ジメチルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（シクロヘキシルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（４−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（シクロヘキシルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、鏡像異性体＃１；
    Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、鏡像異性体＃２；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ｍ−トリル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    １−｛５−メチル−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（クロマン−４−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（異性体＃２）；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（異性体＃２）；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（クロマン−４−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（鏡像異性体＃１）；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（鏡像異性体＃２）；
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    １−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エチル］−アミド；
    Ｎ-（２−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；及び
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
    である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  22. 以下：
    （Ｓ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（２−（クロマン−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−（（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；及び
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド，
    である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  23. 以下：
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；及び
    （（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
    である、請求項２０に記載の薬学的に許容される塩。
  24. 以下：
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩；及び
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩、
    である、請求項２０に記載の薬学的に許容される塩。
  25. 少なくとも１つの請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを、含有する、組成物。
  26. 追加の治療薬をさらに含有する、請求項２５に記載の組成物。
  27. 必要な個体に、少なくとも１つの請求項２に記載の化合物の治療上有効量を含有する組成物を投与することを含む、ＥＲＫ１／２を阻害することにより治療可能な症状を治療する方法。
  28. 前記症状が、前立腺、頭部、頸部、眼、口、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、子宮、子宮頸部、***、卵巣、膣、睾丸、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎、皮膚の癌、又は白血病又はリンパ腫である、請求項２７に記載の方法。
  29. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021105004
     ［式中、
    Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ、Ｍ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記で定義されたものである］
    を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  30. Ｒ1は、フェニル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  31. Ｒ1は、フェニル、ピリジル、チエニル、又はチアゾリルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  32. ｎは１である、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  33. Ｒ3はＨ又はＣＨ3である、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  34. Ｍは結合である、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  35. Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ−Ｒ7、又はＮであり；そして
    Ｒ7はＣＨ3である、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  36. ＺはＮである、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  37. Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ1-6アルキルである、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  38. Ｒ6はＨである、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  39. Ｒ4は、以下、
    Figure 2021105004
     であり、これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され得る、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  40. Ｒ1は、フェニル、ピリジル、チエニル、又はチアゾリルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    ｎは１であり；
    Ｒ3は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
    Ｍは、結合又はＮＨであり；
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ−Ｒ7、又はＮであり；
    Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又はＯＣ1-6アルキルであり、ここでＣ1-6アルキルは、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
    Ｒ6はＨであり；
    Ｒ7はＣ1-6アルキルであり；そして
    Ｒ4は、以下、
    Figure 2021105004
    Figure 2021105004
     であり、
    ここで各Ｌは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨＣ1-6アルキル、又は−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2から独立に選択され、ｘは０、１、２、又は３である、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  41. Ｒ1は、フェニル、ピリジル、チエニル、又はチアゾリルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    ｎは１であり；
    Ｒ3はＨであり；
    Ｍは結合であり；
    ＸはＣＨであり、
    ＹはＮであり；
    ＺはＮであり；
    Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ6はＨであり；そして
    Ｒ4は、以下、
    Figure 2021105004
     であり、これは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され得る、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  42. Ｒ1は、フェニル又はチエニルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、若しくはアミノＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで当該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、又はハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    ｎは１であり；
    Ｒ3はＨであり；
    Ｍは結合であり；
    ＸはＣＨであり、
    ＹはＮであり；
    ＺはＮであり；
    Ｒ5はＣＨ3であり；
    Ｒ6はＨであり；そして
    Ｒ4は、以下、
    Figure 2021105004
     である、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  43. Ｒ1は、フェニルであり、これは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、又はＣＨ2ＮＨ2から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    ｎは１であり；
    Ｒ3はＨであり；
    Ｍは結合であり；
    ＸはＣＨであり、
    ＹはＮであり；
    ＺはＮであり；
    Ｒ5はＣＨ3であり；
    Ｒ6はＨであり；そして
    Ｒ4は、以下、
    Figure 2021105004
     である、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  44. Ｒ1はフェニルであり、これは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＯＨ、又はＣＨ2ＮＨ2から選択される１〜３個の置換基で置換されており、かつ少なくとも１つのオルト位は置換されており；
    ｎは１であり；
    Ｒ3はＨであり；
    Ｍは結合であり；
    ＸはＣＨであり、
    ＹはＮであり；
    ＺはＮであり；
    Ｒ5はＣＨ3であり；
    Ｒ6はＨであり；そして
    Ｒ4は、以下、
    Figure 2021105004
     である、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  45. Ｒ1はフェニルであり、これは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＯＨ、又はＣＨ2ＮＨ2から選択される１〜３個の置換基で置換されており、かつ少なくとも１つのオルト位はＣＨ2ＯＨ又はＣＨ2ＮＨ2で置換されており；
    ｎは１であり；
    Ｒ3はＨであり；
    Ｍは結合であり；
    ＸはＣＨであり、
    ＹはＮであり；
    ＺはＮであり；
    Ｒ5はＣＨ3であり；
    Ｒ6はＨであり；そして
    Ｒ4は、以下、
    Figure 2021105004
     である、
    請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  46. 前記化合物が実質的に純粋な立体異性体である、請求項２９に記載の化合物。
  47. 塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩である、請求項２９に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
  48. 以下：
    １−（３−クロロベンジル）−３−（１−（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
    Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（アミノメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）メチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（アミノメチル）−３−クロロベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（３−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）メチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−シアノベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（２−クロロ−５−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシエチルベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（２−（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    ２−クロロ−６−（（１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）メチル）ベンジル酢酸塩；
    （Ｓ）−２−クロロ−６−（（１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）メチル）ベンジル酢酸塩；
    Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチルベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−２−クロロ−６−（（１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）メチル）ベンジルプロピオン酸塩；及び
    ２−クロロ−６−（（１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）メチル）ベンジルプロピオン酸塩、
    である、請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  49. 以下：
    Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；及び
    Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチルベンジル）−１−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
    である、請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
  50. 少なくとも１つの請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを、含有する組成物。
  51. 追加の治療薬をさらに含有する、請求項５０に記載の組成物。
  52. 必要な個体に、少なくとも１つの請求項２９に記載の化合物の治療上有効量を含有する組成物を投与することを含む、ＥＲＫ１／２を阻害することにより治療可能な症状を治療する方法。
  53. 前記症状が、前立腺、頭部、頸部、眼、口、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、子宮、子宮頸部、***、卵巣、膣、睾丸、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎、皮膚の癌、又は白血病又はリンパ腫である、請求項５２に記載の方法。
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