JP4993604B2 - ピロリルピリミジンerkプロテインキナーゼインヒビターのプロドラッグ - Google Patents
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Description
本出願は、2004年5月14日出願の米国仮特許出願第60/571,283号への優先権を主張するものであり、その内容全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、およびその組成物を種々の障害の治療に使用する方法を提供する。
標的疾患と関連づけられる酵素および他の生体分子の構造の理解が深まることにより、近年、新規の治療因子の追求が大いに促進されている。広範な研究の対象である酵素のうちの1つの重要な種類は、プロテインキナーゼである。
Hardie,G.およびHanks,S.、The Protein Kinase Facts Book,I and II、Academic Press、San Diego,CA、1995年 Hanks,S.K.,Hunter,T.、FASEB J.、1995年、9:576−596 Knightonら、Science、1991年、253:407−414 Hilesら、Cell、1992年、70:419−429 Kunzら、Cell、1993年、73:585−596 Garcia−Bustosら、EMBO J.、1994年、13:2352−2361 Andersonら、Nature、1990年、343、651 Crewsら、Science、1992年、258、478 Bjorbaekら、J.Biol.Chem.、1995年、270、18848 Rouseら、Cell、1994年、78、1027 Raingeaudら、Mol.Cell Biol.、1996年、16、1247 Chenら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1993年、90、10952 Oliverら、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.、1995年、210、162 Moodieら、Science、1993年、260、1658 FreyおよびMulder、Cancer Res.、1997年、57、628 Sivaramanら、J Clin.Invest.、1997年、99、1478 Whelchelら、Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997年、16、589 Arteaga CL、Semin Oncol.、2002年、29、3−9 Eccles SA、J Mammary Gland Biol Neoplasia、2001年、6:393−406 Mendelsohn JおよびBaselga J、Oncogene、2000年、19、6550−65 Nottage MおよびSiu LL、Curr Pharm Des、2002年、8、2231−42 Adjei AA、J Natl Cancer Inst、2001年、93、1062−74 Davies H.ら、Nature、2002年、417、949−54 Broseら、Cancer Res、2002年、62、6997−7000
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、ERKプロテインキナーゼのインヒビターの有効なプロドラッグであるということが、現在のところ見出されている。これらの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、一般式I:
(1.本発明の化合物の概要)
本発明は、式I:
各R1は、独立して水素、T−C(O)R2、T−C(O)OR2、T−C(O)−Q−R2、T−C(O)−、T−C(O)−(CH2)n−C(O)N(R3)2、T−C(O)(CH2)n−CH(R2)N(R3)2、T−P(O)(OR2)2であるが、ただし少なくとも1つのR1が水素ではなく;
各Tは独立して、原子価結合かまたは−C(R)2O−であり;
各R2は独立して、水素、必要に応じて置換されるC1〜6脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有し、必要に応じて置換される5〜8員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環であり;
各R3は独立して、水素、C(O)R2、C(O)OR2、S(O)2R2、OR2、必要に応じて置換されるC1〜6脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有し、必要に応じて置換される5〜8員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環であるか、または;
同じ窒素原子上の2つのR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加え、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の環を形成し;
各nが、0〜6であり;
Qは、必要に応じて置換されるC1〜10アルキリデン鎖であり、Qの0〜4個のメチレン単位が、−O−、−N(R)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、または−C(O)−により独立して置換され;そして
Rは水素、または必要に応じて置換されるC1〜6脂肪族である
化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
本発明の化合物は、上記に一般的に説明した化合物を含み、本明細書において開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに明示される。本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、以下の定義が適用されるべきである。本発明において化学元素は、CASバージョンの元素周期表(Handbook of Chemistry and Physics、第75版)に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」(Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999)、および「March‘s Advanced Organic Chemistry」の第5版(Ed.:Smith,M.B.およびMarch,J.,John Wiley & Sons,New York:2001)に記載されており、これらの内容全体が本明細書に参考として援用される。
特定の実施形態によると、式IのR1部分はC(O)R2である。他の実施形態によると、式IのR1部分はC(O)R2であって、ここでR2は必要に応じて置換されるC1〜6脂肪族基である。そのようなR2基の例としては、メチル、CH2フェニル(「ベンジル」)、エチル、イソプロピル、t−ブチルなどが挙げられる。本発明の別の局面は、式Iの化合物に関し、ここでR1はC(O)R2であり、R2は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有し、必要に応じて置換される5〜8員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環である。そのようなR2基としては、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環が挙げられる。そのようなR2基の例としては、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジンなどが挙げられる。
本発明の親化合物は、当業者に公知の方法に従い、WO02/064586に記載される方法により、調製され得、該開示は本明細書中に参考として援用される。
(薬学的に受容可能な化合物)
上記のように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供する故、本発明の化合物は、疾患、障害および状態(これらに限定されないが、癌、自己免疫障害、神経変性障害、神経系障害、総合失調症、骨関連障害、肝疾患、および心臓障害を含む)の処置に有用である。したがって、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここでこれらの組成物は、本明細書中に記載する任意の化合物を含み、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、必要に応じて、1つ以上のさらなる治療因子をさらに含む。
さらに別の局面において、必要としている被験体に、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の有効量を投与する工程を含む、癌、自己免疫障害、神経変性障害、神経系障害、肝疾患、または心臓障害を処置するための方法、またはそれらの重篤度を軽減するための方法を提供する。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、癌、自己免疫障害、神経変性障害、神経系障害、総合失調症、骨関連障害、肝疾患、もしくは心臓障害から選択される疾患、状態、もしくは障害を処置するための有効量、またはそれらの重篤度を軽減するための有効量である。本発明の方法によると、これらの化合物および組成物は、癌、自己免疫障害、神経変性障害、神経系障害、総合失調症、骨関連障害、肝疾患、もしくは心臓障害を処置するのに有効な任意の投与量および投与経路、またはこれらの重篤度を軽減するのに有効な任意の投与量および投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全身状態(general condition)、感染の重篤度、特定因子、その投与形態などにより、被験体間で異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし、かつ投薬量を均一にするための投薬量単位形態で処方される。「投薬量単位形態」という表現は、本明細書中で使用される場合、処置されるべく患者にとって適切な物理的に独立した薬剤単位についていう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日の合計使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医により決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物体に対して特異的な有効用量レベルは、処置しようとする障害およびその障害の重篤度;使用される特定の化合物の活性;使用される特定の組成物;その患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食生活;投与時間、投与経路、および使用される特定の化合物の分泌率;処置の期間;使用される特定の化合物と組み合せてまたは併用して使用される薬物を含む種々の要因、ならびに医学分野において周知の同様な要因により左右される。用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物を意味し、好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
本明細書中で使用される場合、用語「Rt」は、その化合物と関連づけられる分単位で示すHPLCの保持時間についていう。他に示さない限り、報告される保持時間を得るために利用されるHPLC法は、次の通りである:
カラム:ODS−AQ 55 120A、3.0×150mm
勾配 :水:MeCN、0.1% TFA(90:10→0:100)8分間
流量 :1.0mL/分
検出 :214nm。
(3−メチル−2−メチルアミノ−酪酸2−(4−{5−[1−(3−クロロ−フェニル)−2−(3−メチル−2−メチルアミノ−ブチリルオキシ)−エチルカルバモイル]−1H−ピロール−3−イル}−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ブチルエステル、トリスHCl塩):
t−ブトキシカルボニル−N−メチルバリン(Advanced Chemtech、15.6g、3当量)を、塩化メチレン(100mL)中の3−エチル(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(Chem−Impex、12.95g、3当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrich、0.91g、0.3当量)、および4−ジメチルアミノピリジン(8.26g、3当量)と合わせ、均一になるまで約15分間攪拌した。親化合物である4−[2−(1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド(10g、0.225mol、1当量)をDMF(20mL)中の溶液として加え、この反応後にHPLCを実施した。2時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、0.3N HCl、ブラインおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空中で濃縮した。Combiflash(2回分×120gシリカ、ヘキサン/酢酸エチル勾配)による精製で、淡黄色の泡状体(14.9g)としてBocで保護された化合物を得た。Rt=8.90分;MS FIA 870.0(M+1) プロドラッグのBoc脱保護は、メタノール中のサンプルを溶解し、ジエチルエーテル(Aldrich)中の2.0N HClを加えることにより達成した。1時間後、脱保護が完了し、揮発性物質を真空中で除去することにより、黄色固体(9.8g)としてI−20のトリス−塩酸塩を得た。
(3−メチル−2−メチルアミノ−酪酸2−(4−{5−[1−(3−クロロ−フェニル)−2−(3−メチル−2−メチルアミノ−ブチリルオキシ)−エチルカルバモイル]−1H−ピロール−3−イル}−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ブチルエステル (I−20)):
上記に示されるHCl塩(1.2g)をMeOH(5mL)および酢酸エチル(100.mL)中に一緒に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム(×2)およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空中で濃縮することにより、黄色泡状体(1.0g)を得た。LC/MS 670.1(M+1);以下の表2に列挙したとおりの1H NMR。
コハク酸、モノ−[2−(4−{5−[2−(3−カルボキシ−プロピオニルオキシ)−1−(3−クロロ−(S)−フェニル)−エチルカルバモイル]−1H−ピロール−3−イル}−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(S)−ブチル]エステル(I−18)):
50mLの乾燥ピリジン中の4−[2−(1−ヒドロキシメチル−(S)−プロピルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−(S)−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド(2.15g、4.85mmol)を含むフラスコに、触媒量のDMAPおよびコハク酸無水物(1.2g、12.1mmol、2.5当量)を加えた。この混合物を80℃で24間加熱し、反応混合物を真空中で濃縮した。この粗物質を分取HPLCにより精製し、表題の化合物(1.5g)を得た。HPLC、Rt=4.9分。表題の化合物(50.8mg、78.9μmol)をメタノール中の定量の炭酸水素ナトリウム(2.0当量、1.58mLの0.1M溶液)で処理することにより、ビスナトリウム塩を作製した。10分の攪拌後、溶媒をエバポレートし、残りの水分を凍結乾燥により除去し、白色固体(49.3g)としてビスナトリウム塩を得た。
(2−(S)−アミノ−3−メチル−(S)−ペンタン酸2−(4−{5−[2−(2−(S)−アミノ−3−メチル−(S)−ペンタノイルオキシ)−1−(3−クロロ−(S)−フェニル)−エチルカルバモイル]−1H−ピロール−3−イル}−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−(S)−ブチルエステル(I−25)):
4−[2−(1−ヒドロキシメチル−(S)−プロピルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−(S)−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド(1.50g、3.39mmol)を含むフラスコに、20mLのジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミン(1.8mL、10.2mmol、3.0当量)中のBoc−Ile−OH(1.88g、8.14mmol、2.4当量)を加えた。次いで10分間攪拌後、PyBOP(4.4g、8.5mmol、2.5当量)を加えた。室温で24時間攪拌後、この溶液をジクロロメタンに溶解させ、次いで塩酸(1N)で2回、炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、この粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィ(ヘキサン中の酢酸エチル25〜70%の勾配)により精製し、黄色固体(1.84g、HPLC、Rt=8.5分)としてBocで保護された化合物を得た。Boc基をアセトニトリルで希釈したジオキサン中のHCl(4N)を用いて除去した。室温で1時間攪拌後、溶媒を真空下でエバポレートすることにより、3・HCl塩(HCl present)として表題の化合物(1.43g)を得た。
(2−(S)−アミノ−3−メチル−酪酸2−(4−{5−[2−(2−(S)−アミノ−3−メチル−ブチリルオキシ)−1−(3−クロロ−(S)−フェニル)−エチルカルバモイル]−1H−ピロール−3−イル}−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ−(S)−ブチルエステル(I−10)):
200mLのジクロロメタン中のBoc−Val−OH(14.7g、67.8mmol、3.0当量)、DMAP(8.3g、67.8mmol、3.0当量)、およびHOBt(915mg、6.8mmol、0.3当量)を含むフラスコに、EDCI(13.0g、67.8mmol、3.0当量)を加えた。室温で5分間攪拌後、(4−[2−(1−ヒドロキシメチル−(S)−プロピルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−(S)−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド(10.0g、22.6mmol、1.0当量)をゆっくりと加えた。この反応は1時間後に完了した。この反応混合物をジクロロメタンに溶解させ、塩酸(1N)、水、炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗物質を、シリカを用いたクロマトグラフィ(ヘキサン中の酢酸エチル10〜100%の勾配)により精製し、黄色固体(12.6g、HPLC、Rt=7.9分)としてBocで保護された化合物を得た。Boc基を100mLのアセトニトリルで希釈したエーテル中のHCl(2N)を用いて除去した。室温で1時間攪拌後、溶媒を真空下でエバポレートすることにより、3・HCl塩として表題の化合物(10.58g)を得た。
(ピロリジン−2−(S)−カルボン酸2−(4−{5−[2−(ピロリジン−2−カルバモイル)−1−(3−クロロ−(S)−フェニル)−エチルカルバモイル]−1H−ピロール−3−イル}−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(S)−ブチルエステル(I−28)):
20mLのジクロロメタン中のBoc−Pro−OH(2.18g、10.2mmol、3.0当量)、DMAP(1.24g、10.2mmol、3.0当量)、およびHOBt(137mg、1.0mmol、0.3当量)を含むフラスコに、EDCI(1.95g、10.2mmol、3.0当量)を加えた。室温で5分の攪拌後、(4−[2−(1−ヒドロキシメチル−(S)−プロピルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−(S)−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド(1.5g、3.39mmol、1.0当量)をゆっくりと加えた。2時間後、この反応混合物をジクロロメタンに溶解させ、塩酸(1N)、炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗物質を、シリカを用いたクロマトグラフィ(ヘキサン中の酢酸エチル10〜80%の勾配)により精製し、黄色固体としてBocで保護された化合物を得た。Boc基を10mLのアセトニトリルで希釈したエーテル中のHCl(2N)を用いて除去した。室温で1時間攪拌後、溶媒を真空下でエバポレートすることにより、3・HCl塩として表題の化合物(1.62g)を得た。
本発明の他の化合物を、上記実施例1〜6に記載する方法および当該技術分野において公知の方法と実質的に同様な方法により調製した。これらの化合物についての特徴データを以下の表2に総括する。この特徴データには、質量スペクトルデータ、HPLC保持時間(Rt)、および1H NMRデータが含まれる。表2中の化合物番号は、表1に列挙した化合物番号に対応する。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物はプロドラッグとして有用であり、したがって親化合物と比較して改善した物理的および/または生理学的特徴を与える。そのような特徴としては、半減期および水溶性が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、1つ以上の物理的または生物学的特徴に関する改善を提供する。他の実施形態において、本発明の化合物は、1つ以上の物理的および生理学的特徴に関する改善を与える。本発明の特定の化合物と親化合物との比較結果の総括を下記の表3に提示する。この表3中に報告されるすべての薬物動態学データは、ラットについて入手した。
Claims (7)
- 請求項1に記載の化合物、および薬学的に受容可能なアジュバント、ビヒクル、またはキャリアを含む組成物。
- 請求項2に記載の組成物であって、ここで該組成物が、化学療法因子もしくは抗増殖因子、抗炎症因子、免疫調節因子もしくは免疫抑制因子、神経系障害を処置するための因子、心血管疾患を処置するための因子、破壊性骨障害を処置するための因子、肝疾患を処置するための因子、抗ウイルス因子、血管障害を処置するための因子、糖尿病を処置するための因子、または免疫不全障害を処置するための因子から選択されるさらなる治療因子をさらに含む、組成物。
- 生物学的サンプルにおいてERK1プロテインキナーゼまたはERK2プロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと
a)請求項2に記載の組成物;または
b)請求項1に記載の化合物
とを接触させる工程を包含する、方法。 - 患者においてERK1プロテインキナーゼまたはERK2プロテインキナーゼ活性を阻害するための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含有する、組成物。
- 疾患、状態、もしくは障害を処置するか、あるいはこれらの重篤度を軽減することを必要としている患者において、該疾患、状態、もしくは障害を処置するか、あるいはこれらの重篤度を軽減するための組成物であって、該組成物は、請求項1に記載の化合物を含有し、該疾患、障害、または状態が、乳癌、結腸癌、腎臓腫、肺癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、再狭窄、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、心肥大、アルツハイマー疾患、または喘息から選択される、組成物。
- 請求項6に記載の組成物であって、前記疾患、障害、または状態が、メラノーマ、あるいは乳癌、結腸癌、または膵臓癌から選択される癌である、組成物。
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