JP2021054864A - オキシステロールおよびそれらの使用の方法 - Google Patents

オキシステロールおよびそれらの使用の方法 Download PDF

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JP2021054864A JP2021002172A JP2021002172A JP2021054864A JP 2021054864 A JP2021054864 A JP 2021054864A JP 2021002172 A JP2021002172 A JP 2021002172A JP 2021002172 A JP2021002172 A JP 2021002172A JP 2021054864 A JP2021054864 A JP 2021054864A
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ジー． サリトゥロ フランセスコ
Francesco G Salituro
ジー． サリトゥロ フランセスコ
ジーン ロビチャウド アルバート
Jean Robichaud Albert
ジーン ロビチャウド アルバート
マルティネス ボテーラ ガブリエル
Martinez Botella Gabriel
マルティネス ボテーラ ガブリエル
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Abstract

【課題】 障害の予防および／または処置に有用な化合物を提供すること【解決手段】 式（Ｉ）に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩ならびにその薬学的組成物が提供され；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびｎは、本明細書中で定義されるとおりである。本発明の化合物は、種々の症状の予防および処置に有用であると予想される。ＮＭＤＡ媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および／または処置に有用な置換オキシステロールが本明細書中に提供される。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および／または安全性を示すと予想される。本発明の化合物を含む薬学的組成物ならびにそれらの使用および処置の方法がさらに提供される。【選択図】 なし

Description

関連出願
本願は、２０１５年７月６日に出願された米国仮出願第６２／１８９，０４８号および
２０１６年１月１９日に出願された同第６２／２８０，３９４号に対する優先権を主張し
、これらの米国仮出願の各々の内容は、その全体が参照によって本明細書中に組み込まれ
る。
発明の背景
ＮＭＤＡレセプターは、ＮＲ１、ＮＲ２および／またはＮＲ３サブユニットを含むヘテ
ロマー複合体であり、外来性リガンドおよび内在性リガンドに対して異なる認識部位を有
する。これらの認識部位は、グリシンに対する結合部位ならびにグルタメートアゴニスト
および調節因子に対する結合部位を含む。ＮＭＤＡレセプターは、末梢組織およびＣＮＳ
において発現され、それらにおいて興奮性シナプス伝達に関与する。これらのレセプター
の活性化は、いくつかの状況ではシナプス可塑性に寄与し、他の状況では興奮毒性に寄与
する。これらのレセプターは、グルタメートおよびグリシンの結合後にＣａ２＋を受け入
れるリガンド開口型（ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ）イオンチャネルであり、興奮性神経伝
達および正常なＣＮＳ機能に必須である。正の調節因子は、向知性薬として、およびグル
タミン酸作動性の伝達が低下または欠損している精神障害の処置において潜在的な臨床用
途を有する治療薬として有用であり得る（例えば、Ｈｏｒａｋら、Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，２４（４６），１０３１８−１０３２５を参照のこと）。対
照的に、負の調節因子は、グルタミン酸作動性の伝達が病理学的に増加している精神障害
（例えば、処置抵抗性うつ）の処置において潜在的な臨床用途を有する治療薬として有用
であり得る。
オキシステロールは、コレステロールに由来し、ＮＭＤＡレセプターの機能を強力かつ
選択的に調節すると示されている。ＮＭＤＡの発現および機能に関連する症状を予防およ
び処置するための、ＮＭＤＡレセプターを調節する新規のおよび改善されたオキシステロ
ールが必要である。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に向
けられている。
Ｈｏｒａｋら、Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，２４（４６），１０３１８−１０３２５
発明の要旨
ＮＭＤＡ媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および／または処
置に有用な置換オキシステロールが本明細書中に提供される。これらの化合物は、他のオ
キシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的（ＰＫ）特性、経口バ
イオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および／または安全性を示すと予想される。
本発明の化合物を含む薬学的組成物ならびにそれらの使用および処置の方法がさらに提供
される。
１つの局面において、式（Ｉ）：
Figure 2021054864
に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式中、Ｒ１は
、Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキ
ルまたはカルボシクリルであるか；あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭
素原子と一緒になって、３〜８員環を形成し；Ｒ６は、存在しないか、または水素であり
；Ｒ７およびＲ８の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはカルボ
シクリルであるか；あるいはＲ７およびＲ８の各々は、それらが結合している炭素原子と
一緒になって、３〜８員環を形成するか；またはＲ２およびＲ７は、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成し；ｎは、１、２または３であり；
Figure 2021054864
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
Figure 2021054864
が二重結合であるとき、他方の
Figure 2021054864
は単結合であり；
Figure 2021054864
の一方が二重結合であるとき、Ｒ６は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施
形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、
Ｒ１は、メチル（例えば、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−
ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態におい
て、Ｒ１は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、エチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６ア
ルキルまたはカルボシクリルであるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成する。いくつかの実施形態において、３〜
８員環は、カルボシクリル環（例えば、シクロプロピル）である。いくつかの実施形態に
おいて、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはカルボシク
リルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、
メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ
Ｆ３）、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施
形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）
、エチルまたはイソプロピル−である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施
形態において、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチ
ル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３）、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、水素である。いくつかの実施形態に
おいて、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル（例えば、−
ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチル、イソプロピル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ
２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態
において、Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
−ＣＨ３であり、Ｒ３は、−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ
Ｈ３であり、Ｒ３は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３で
あり、Ｒ３は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態において、
Figure 2021054864
の各々は、単結合である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ
６は、アルファ位に存在する。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ベータ位に存在す
る。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、水素である。
いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、
１であり、Ｒ７およびＲ８は、水素である。
いくつかの実施形態において、ｎは、２である。いくつかの実施形態において、ｎは、
２であり、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまた
はカルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）もしくは式（Ｉ
Ｉ−Ｂ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｂ−ｉ）もしくは式（
ＩＩ−Ｂ−ｉｉ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｂ−ｉｉｉ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）もしくは式
（ＩＩＩ−Ｂ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ｃ）もしく
は式（ＩＩＩ−Ｄ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ｅ）もしく
は式（ＩＩＩ−Ｆ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ−ｉ−ａ）も
しくは式（ＩＩＩ−Ｂ−ｉ−ａ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル（例えば、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ
Ｈ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６ア
ルキルまたはカルボシクリルであるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６ア
ルキルまたはカルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル（例
えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３）、プ
ロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）
またはエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチ
ル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３）、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、
Figure 2021054864
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル（例えば、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ
Ｈ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６ア
ルキルまたはカルボシクリルであるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６ア
ルキルまたはカルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル（例
えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３）、プロ
ピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）
またはエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチ
ル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３）、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、ブチルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、
Figure 2021054864
またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−Ａ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−Ｂ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ−Ｃ）もしくは式（Ｖ
−Ｄ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−Ｅ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ−Ｅ）の化合物は、式（Ｖ−Ｅ−ｉ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−Ｅ−ｉｉ）もしくは（Ｖ
−Ｅ−ｉｉｉ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、化合物
は、
Figure 2021054864
Figure 2021054864
Figure 2021054864
Figure 2021054864
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
ある局面において、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、
および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物が本明細書中に提供される。
ある局面において、鎮静または麻酔を誘導する方法が本明細書中に提供され、その方法
は、有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは
その薬学的組成物を被験体に投与することを含む。
ある局面において、本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための
方法が本明細書中に提供され、その方法は、その処置または予防を必要とする被験体に、
有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはその
薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、障害は、代謝障害である。
いくつかの実施形態において、障害は、胃腸（ＧＩ）障害、例えば、便秘、過敏性腸症
候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｌｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＩＢＳ）、炎症性腸疾
患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響する構造障害、肛門障
害（例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻）、結腸ポリープ、が
ん、大腸炎である。
いくつかの実施形態において、障害は、炎症性腸疾患である。
いくつかの実施形態において、障害は、がん、糖尿病またはステロール合成障害である
。
ある局面において、ＣＮＳ関連症状を処置するためまたは予防するための方法であって
、該処置または予防を必要とする被験体に有効量の本明細書中に記載される化合物または
その薬学的に受容可能な塩、あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法が、
本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ関連症状は、適応障害、
不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社会恐怖を含む）、認知障害（ア
ルツハイマー病および他の形態の認知症（例えば、前頭側頭型認知症を含む）、解離性障
害、摂食障害、気分障害（うつ（例えば、産後うつ）、双極性障害、気分変調性障害、自
殺念慮を含む）、統合失調症または他の精神病性障害（統合失調感情障害を含む）、睡眠
障害（不眠を含む）、物質関連障害、人格障害（強迫性人格障害を含む）、自閉症スペク
トラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を伴うも
のを含む）、神経発達障害（レット症候群、結節性硬化症症候群を含む）、多発性硬化症
、ステロール合成障害、疼痛（急性および慢性疼痛；頭痛、例えば、片頭痛）を含む）、
ある病状に続発する脳症（肝性脳症および抗ＮＭＤＡレセプター脳炎を含む）、発作性障
害（てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えばドラベ病を含む）、脳卒
中、外傷性脳損傷、運動障害（ハンチントン病およびパーキンソン病を含む）、視覚障害
、聴力損失および耳鳴である
いくつかの実施形態において、障害は、ハンチントン病である。いくつかの実施形態に
おいて、障害は、パーキンソン病である。いくつかの実施形態において、障害は、炎症性
疾患（例えば、狼瘡）である。
いくつかの実施形態において、障害は、ステロール合成障害である。
いくつかの実施形態において、障害は、スミス・レムリ・オピッツ症候群（ＳＬＯＳ）
である。いくつかの実施形態において、障害は、デスモステロローシスである。いくつか
の実施形態において、障害は、シトステロール血症である。いくつかの実施形態において
、障害は、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）である。いくつかの実施形態において、障害は、メバ
ロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）である。いくつかの実施形態において、障害は、ＳＣ４
ＭＯＬ遺伝子変異（ＳＭＯ欠損症）である。いくつかの実施形態において、障害は、ニー
マン・ピック病である。いくつかの実施形態において、障害は、自閉症スペクトラム障害
（ＡＳＤ）である。いくつかの実施形態において、障害は、フェニルケトン尿症に関連す
る。
他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および特許請求の範囲を考慮すること
によって、当業者に明らかになるだろう。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期
表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙ
ｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記
載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分
および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９
；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕ
ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書中に記載される化合物は、１つまたはそれより多くの不斉中心を含み得るので
、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し
得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオ
マーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物
、および１つまたはそれより多くの立体異性体に濃縮された混合物を含む）の形態であり
得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；また
は好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎ
ａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅ
ｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，
１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔ
ｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅ
ｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，
ＩＮ １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他
の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物
として、含む。
本明細書中に記載される化合物はまた、１つまたはそれより多くの同位体置換を含み得
る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を
含む任意の同位体形態であり得る；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む任意の同
位体形態であり得る；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得る；な
どである。
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意
図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ
１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ
２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６のアルキ
ルを包含すると意図される。
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本
明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。化合物、そのような化
合物を含む薬学的組成物ならびにそのような化合物および組成物を使用する方法を含み得
る本発明を説明するとき、以下の用語は、存在する場合、別段示されない限り、以下の意
味を有する。本明細書中に記載されるとき、以後の下記で定義される部分のいずれもが、
種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義が、下記に示されるような範囲
内に、そのような置換された部分を含むと意図されることも理解されるべきである。別段
述べられない限り、用語「置換（される）」は、下記で示されるように定義されるべきで
ある。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書中で使用されるとき、相互交換可能で
あるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、
その冠詞の１つのまたは１つより多い（すなわち少なくとも１つの）文法上の物体に言及
するために本明細書中で使用され得る。例としては、「アナログ（ａｎ ａｎａｌｏｇｕ
ｅ）」は、１つのアナログまたは１つより多いアナログを意味する。
「脂肪族」とは、本明細書中で定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニルま
たはカルボシクリル基のことを指す。
「アルキル」とは、１個〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基
のラジカル（「Ｃ１〜２０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、ア
ルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１２アルキル」）。いくつかの
実施形態において、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アル
キル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜９個の炭素原子を有する
（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の
炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基
は、１個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態にお
いて、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」と
も称される「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個
〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態において、ア
ルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施
形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）
。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１
〜２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有す
る（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２個〜６個の炭
素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（
Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（
Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）
、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ
５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（
Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オ
クチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立
して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、また
は１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基も
しくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、
アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施
形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。一般的なアルキルの略号
としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）
、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、または
ｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
「アルキレン」とは、２つの水素が除去されて二価のラジカルを提供するアルキル基の
ことを指し、これは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。非置換アルキレン基
としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキレン基、例え
ば、１つまたはそれを超えるアルキル（メチル）基で置換されたアルキレン基としては、
置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（
ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ
（ＣＨ３）２−）、置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（
ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−
、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などが挙げられ
るがこれらに限定されない。炭素の範囲または数が、特定のアルキレン基に対して提供さ
れるとき、その範囲または数は、二価の炭素直鎖における炭素の範囲または数のことを指
すと理解される。アルキレン基は、本明細書中に記載されるような１つまたはそれを超え
る置換基で置換されてもよいし、非置換であってもよい。
「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１つまたはそれを超える炭素−炭素二
重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素二重結合）および必要に応じて１つ
またはそれを超える炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素三
重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルケニル」
）のことを指す。特定の実施形態において、アルケニルは、三重結合を全く含まない。い
くつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２
〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜９個の炭
素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル
基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態
において、アルケニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）
。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ
２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜５個の炭
素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル
基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態
において、アルケニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）
。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アル
ケニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例
えば、２−ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２〜４ア
ルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル
（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが
挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基、ならび
にペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる
。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタ
トリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は
、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）
か、または１つもしくはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の
置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態
において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態に
おいて、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
「アルキニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１つまたはそれを超える炭素−炭素三
重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素三重結合）および必要に応じて１つ
またはそれを超える炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素二
重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルキニル」
）のことを指す。特定の実施形態において、アルキニルは、二重結合を全く含まない。い
くつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２
〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜９個の炭
素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル
基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態
において、アルキニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）
。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ
２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜５個の炭
素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル
基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態
において、アルキニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）
。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アル
キニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例
えば、２−ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２〜４ア
ルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル
（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるがこれらに限
定されない。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル基、ならび
にペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例
としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されな
い限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換さ
れない（「非置換アルキニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば
、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アル
キニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニ
ルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルで
ある。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書中で使用されるとき、親鎖の中に１つまたはそれ
を超える（例えば、１、２、３または４個の）ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、
ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含む本明細書中で定義されるようなアルキル基のことを
指し、ここで、その１つまたはそれを超えるヘテロ原子は、その親炭素鎖の中の隣り合っ
た炭素原子の間に挿入され、かつ／または１つまたはそれを超えるヘテロ原子は、炭素原
子と親分子との間、すなわち結合点の間に挿入される。特定の実施形態において、ヘテロ
アルキル基とは、１個〜１０個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有
する飽和基（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態におい
て、ヘテロアルキル基は、１個〜９個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原
子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）である。いくつかの実施形態において
、ヘテロアルキル基は、１個〜８個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子
を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）である。いくつかの実施形態において、
ヘテロアルキル基は、１個〜７個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を
有する飽和基（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘ
テロアルキル基は、１個〜６個の炭素原子および１、２または３個のヘテロ原子を有する
基（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキ
ル基は、１個〜５個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテ
ロＣ１〜５アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１
個〜４個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜４
アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜３個の
炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）である
。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜２個の炭素原子および１個
のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）である。いくつかの実施形
態において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和
基（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基
は、２〜６個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２
〜６アルキル」）である。別段特定されない限り、ヘテロアルキル基の各場合は、独立し
て、非置換である（「非置換ヘテロアルキル」）か、または１つもしくはそれを超える置
換基で置換される（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキ
ル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアル
キル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
「アリール」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供
されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（
例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジ
カル（「Ｃ６〜１４アリール」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アリール
基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの
実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；
例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態におい
て、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アント
ラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つまたはそれより多く
のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラ
ジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き
続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。典型的なアリール基としては、アセアン
トリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン
、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキ
サレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタ
セン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペ
ンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデ
ン（ｐｌｅｉａｄｅｎｅ）、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびト
リナフタレンに由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基と
しては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。別
段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわ
ち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基
で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置
換Ｃ６〜１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜
１４アリールである。
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８
ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される
、１つまたはそれより多くの基で置換される。
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる：
Figure 2021054864
ここで、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素であり得、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも
１つは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテ
ロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルア
ミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５
９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、Ｃ
ＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアル
キル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；
またはＲ５６およびＲ５７は、連結されて、５〜８個の原子（必要に応じて、Ｎ、Ｏまた
はＳの群から選択される１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む）の環式環（飽和ま
たは不飽和）を形成し得る。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル
、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは
置換５〜１０員ヘテロアリールである。
「縮合アリール」とは、その環炭素のうちの２つを、第２のアリール環もしくはヘテロ
アリール環またはカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環と共通して有するアリール
のことを指す。
「アラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびアリールのサブセッ
トであり、必要に応じて置換されるアリール基によって置換される、必要に応じて置換さ
れるアルキル基のことを指す。
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供
されている５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列に
おいて共有される６または１０個のπ電子を有する）のラジカルのことを指し、ここで、
各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロ
アリール」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点
は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系
は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロア
リール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのカルボ
シクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテ
ロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール
環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテ
ロアリール環が１つまたはそれより多くのアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結
合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバー
の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの
環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、
カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例
えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上に
存在し得る。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘ
テロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子
は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）
。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘ
テロ原子が芳香環系に提供されている５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は
、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。い
くつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ
原子が芳香環系に提供されている５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独
立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつ
かの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択され
る１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリ
ールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつ
かの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択され
る１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、
独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」
）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」
）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリー
ルである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロア
リールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル
およびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示
的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３
個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジ
アゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子
を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定
されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニル
が挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリー
ル基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限
定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、
それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個の
ヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルお
よびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロア
リール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、
ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジア
ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジ
ニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテ
ロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、
シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれら
に限定されない。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
Figure 2021054864
が挙げられ、ここで、各Ｚは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ
６５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０
員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。
「ヘテロアラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびヘテロアリー
ルのサブセットであり、必要に応じて置換されるヘテロアリール基によって置換される、
必要に応じて置換されるアルキル基のことを指す。
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３〜１０個の環炭素原子（
「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素
基のラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜
８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態におい
て、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル
」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有
する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基
は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３
〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、
シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペン
テニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジ
エニル（Ｃ６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜８カルボシク
リル基としては、上述のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、
シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（
Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］
ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるがこ
れらに限定されない。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜８カ
ルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシ
ル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、
デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げら
れるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において
、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系
、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含
み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義
されたようなカルボシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリ
ール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのよ
うな場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限
り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換さ
れない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置
換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基
は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシク
リル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有す
る単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの
実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８
シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜６個の
環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シ
クロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。い
くつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「
Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチ
ル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例
としては、上述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシ
クロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３
〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）
が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換さ
れない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置
換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基
は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアル
キル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原
子を有する３〜１０員の非芳香環系のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、
独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３〜１０員
ヘテロシクリル」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロシクリル基におい
て、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル
基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピ
ロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか
、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に
１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義され
たようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基と縮合した環系
も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定
義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロア
リール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、
そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を
指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて
置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つもしく
はそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態
において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実
施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘ
テロ原子を有する５〜１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、
窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシク
リル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４
個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立
して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつか
の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を
有する５〜６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素お
よび硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において
、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ
原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素お
よび硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において
、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子
を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（ａｚ
ｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１
個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタ
ニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例
示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テト
ラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよび
ピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含
む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジス
ルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個
のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジ
アゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ
原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘ
テロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、
ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含
む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定さ
れない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、
オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子
を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカ
ニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘ
テロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）としては、イン
ドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベン
ゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された
例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６−二環式複素環式環とも称される）
としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこ
れらに限定されない。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、限定ではない
が、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−
ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ア
ゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジ
ン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を含む
４〜７員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリド
ンおよびピペラゾンが挙げられる。
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を説明するために使用されるとき、
その化合物または基における１つまたはそれを超える炭素原子が、窒素、酸素または硫黄
ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１〜５個、特に１〜
３個のヘテロ原子を有する、上に記載された任意のヒドロカルビル基、例えば、アルキル
、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクリル、アリール、例えばヘ
テロアリール、シクロアルケニル、例えばシクロヘテロアルケニルなどに適用され得る。
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２０は、水素、
本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アル
ケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もし
くは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテ
ロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。
代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、
シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ
）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８
アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２
）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロア
ルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０〜４
の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、
Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１
０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキ
ル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置
換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアル
キル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシま
たはヒドロキシで置換されている）である。
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２９基のことを指し、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非
置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換も
しくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換
アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ
、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシ
である。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１〜６個の炭素原子
を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を有する。
ある特定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール
、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘ
テロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアル
コキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−
、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個
またはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基、特
に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（
ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール
）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４
〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４
の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロ
シクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置
換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「
置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−
シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルのことを指す。
「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基のことを指し、ここで、Ｒ３８は
、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非
置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリ
ル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護
基であり、ここで、Ｒ３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態にお
いて、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３
〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテ
ロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換
されたＣ１〜Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルケニル
；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルキニル、あるいは−（ＣＨ２）ｔ
（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２
）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル
）から選択され、ここで、ｔは、０〜８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置
換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロ
キシによって置換されているか；あるいは両方のＲ３８基が連結して、アルキレン基を形
成する。
例示的な「置換アミノ」基としては、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−
（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロ
アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３
９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、
ここで、ｔは、０〜４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、Ｈま
たはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換
もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、
ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜
Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非
置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒド
ロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義
されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換ア
ルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび
置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方
を包含する。
「カルボキシ」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨのことを指す。
「シアノ」とは、ラジカル−ＣＮのことを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）
およびヨード（Ｉ）のことを指す。特定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたは
クロロである。
「ヒドロキシ」とは、ラジカル−ＯＨのことを指す。
「ニトロ」とは、ラジカル−ＮＯ２のことを指す。
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基がシクロアルキル基で置換されたアルキ
ルラジカルのことを指す。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピル
メチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘ
プチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シ
クロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチ
ルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されたアルキ
ルラジカルのことを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ピロリジニルメ
チル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエ
チル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられる
が、これらに限定されない。
「チオケト」とは、基＝Ｓのことを指す。
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル
、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例え
ば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「
置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「
置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは
「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その
前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素また
は窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換さ
れたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または
他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味す
る。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つまたはそれより多くの置換
可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つまたはそれより多くの位置が置換
されるとき、それらの置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換
される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明
細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合
物に到達するために、任意のおよび全てのこのような組み合わせを企図する。本発明の目
的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安
定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の
好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ
、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒ
ｂｂ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（
＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
ｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（
＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）
２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２
、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）
２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｏ
Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ
ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−Ｓ
Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ
）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２
、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ
ｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝
Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ
Ｒｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃ
ｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０
アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル
、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５
〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリー
ルは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換されているか；
または炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝
ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ
）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ；
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ
２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘ
テロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、
または２つのＲａａ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロ
アリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、
ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４また
は５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ
、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ
ｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）
２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ
）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜
１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキ
ニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよ
び５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、３〜
１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロ
アリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキ
ル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１
４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択され
るか、または２つのＲｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員
ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシク
リル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、
４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−
ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ
）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ
）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅ
ｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ
）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｎ
Ｒｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲ
ｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒ
ｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３
、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（
＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅ
ｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキ
ル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０
カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロア
リールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、
ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もし
くは５個のＲｇｇ基で置換されているか；または２個のジェミナルＲｄｄ置換基は一緒に
なって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜
６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、
３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘ
テロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテ
ロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、ま
たは２つのＲｆｆ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロア
リール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘ
テロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または
５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−
ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１
〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３ ＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２
＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アル
キル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−
ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６ア
ルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アル
キル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１
〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１
〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ
Ｏ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝
Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６
アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アル
キル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキ
ル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（Ｎ
Ｈ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６
アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ
２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−
ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、
−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル
）３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、
Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アル
キル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ
（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝
Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜
６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、
３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のジェミナ
ルＲｇｇ置換基は一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は、対イオ
ンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン
性の第４級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロ
ゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＯＨ
−、Ｈ２ＰＯ４ −、ＨＳＯ４ −、ＳＯ４ −２スルホネートイオン（例えば、メタンスルホ
ネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホ
ネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−
１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）
およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、
ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げら
れる。
窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第１級、第２級、第
３級および第４級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ
、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ
ｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ
ｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２
Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）
ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、
−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ
１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０
カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテ
ロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つの
Ｒｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環
を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシク
リル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ
ｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されたとおりであ
る。
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲におい
て詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列
挙によって限定されないと意図されている。
他の定義
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性
、刺激作用、アレルギー反応など無しにヒトおよび下等動物の組織との接触において使用
するのに適し、かつ合理的なベネフィット／リスク比に見合う、塩のことを指す。薬学的
に受容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９において薬学的に受容
可能な塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好適な無機
酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から誘導される塩を含む。薬学的に受容
可能な無毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸およ
び過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、
コハク酸もしくはマロン酸）と形成されるかあるいはイオン交換などの当該分野において
使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に
受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸
塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン
酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩
、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化
水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン
酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、
２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パル
ミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸
塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩
、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩な
どが挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩
、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられ
る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム
、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が挙げられる。さらなる薬学的に受容可
能な塩としては、適切なとき、対イオン（例えば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン
、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸
イオンおよびアリールスルホン酸イオン）を用いて形成される無毒性のアンモニウム、四
級アンモニウムおよびアミンカチオンの塩が挙げられる。
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児
被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人ま
たは高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例え
ば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、
げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定
の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、
非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能
に使用される。
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）
」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験
体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態
の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅
くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状
態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量のこ
とを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学
的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、健康
状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防
処置を包含する。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、
疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障
害または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にする
ために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置にお
いて治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を
意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状また
は原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を
包含し得る。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、
疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそ
れより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。
化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供
する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効
量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得
る。
本発明の特定の実施形態の詳細な説明
本明細書中に広く記載されるように、本発明は、ＮＭＤＡ媒介性障害を含むがこれに限
定されない広範囲の障害の予防および／または処置に有用なオキシステロールを提供する
。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動
態学的（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および／または
安全性を示すと予想される。
化合物
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2021054864
に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を特徴とし、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６ア
ルキルであり；Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはカル
ボシクリルであるか；あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒
になって、３〜８員環を形成し；Ｒ６は、存在しないか、または水素であり；Ｒ７および
Ｒ８の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはカルボシクリルであ
るか；あるいはＲ７およびＲ８の各々は、それらが結合している炭素原子と一緒になって
、３〜８員環を形成するか；またはＲ２およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と
一緒になって、３〜８員環を形成し；ｎは、１、２または３であり；
Figure 2021054864
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
Figure 2021054864
が二重結合であるとき、他方の
Figure 2021054864
は単結合であり；
Figure 2021054864
の一方が二重結合であるとき、Ｒ６は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施
形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、
Ｒ１は、メチル（例えば、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−
ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態におい
て、Ｒ１は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、エチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６ア
ルキルまたはカルボシクリルであるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成する。いくつかの実施形態において、３〜
８員環は、カルボシクリル環（例えば、シクロプロピル）である。いくつかの実施形態に
おいて、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはカルボシク
リルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、
メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ
Ｆ３）、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施
形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）
、エチルまたはイソプロピル−である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施
形態において、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチ
ル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３）、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、水素である。いくつかの実施形態に
おいて、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル（例えば、−
ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチル、イソプロピル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ
２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態
において、Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
−ＣＨ３であり、Ｒ３は、−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ
Ｈ３であり、Ｒ３は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３で
あり、Ｒ３は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態において、
Figure 2021054864
の各々は、単結合である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ
６は、アルファ位に存在する。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ベータ位に存在す
る。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、水素である。
いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、
１であり、Ｒ７およびＲ８は、水素である。
いくつかの実施形態において、ｎは、２である。いくつかの実施形態において、ｎは、
２であり、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまた
はカルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）もしくは式（Ｉ
Ｉ−Ｂ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｂ−ｉ）もしくは式（
ＩＩ−Ｂ−ｉｉ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｂ−ｉｉｉ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）もしくは式
（ＩＩＩ−Ｂ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ｃ）もしく
は式（ＩＩＩ−Ｄ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ｅ）もしく
は式（ＩＩＩ−Ｆ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ−ｉ−ａ）も
しくは式（ＩＩＩ−Ｂ−ｉ−ａ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル（例えば、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ
Ｈ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６ア
ルキルまたはカルボシクリルであるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６ア
ルキルまたはカルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル（例
えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３）、プ
ロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）
またはエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチ
ル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３）、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、
Figure 2021054864
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル（例えば、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ
Ｈ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６ア
ルキルまたはカルボシクリルであるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６ア
ルキルまたはカルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル（例
えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３）、プロ
ピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）
またはエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチ
ル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３）、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、ブチルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、
Figure 2021054864
またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−Ａ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−Ｂ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ−Ｃ）もしくは式（Ｖ
−Ｄ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−Ｅ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ−Ｅ）の化合物は、式（Ｖ−Ｅ−ｉ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−Ｅ−ｉｉ）もしくは（Ｖ
−Ｅ−ｉｉｉ）：
Figure 2021054864
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、化合物
は、
Figure 2021054864
Figure 2021054864
Figure 2021054864
Figure 2021054864
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
薬学的組成物
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよび有効量の式（Ｉ）の
化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本明細書中に提供される化合物は、医薬として使用されるとき、通常、薬学的組成物の
形態で投与される。そのような組成物は、薬学分野において周知の様式で調製され得、少
なくとも１つの活性な化合物を含む。
１つの実施形態において、薬学的組成物に関して、キャリアは、非経口キャリア、経口
または局所キャリアである。
本発明は、医薬品または薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的組
成物にも関する。
一般的に、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される
化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与
される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含
む）に照らして、医師によって決定される。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、経口、直腸、経皮的、皮下、静脈内、筋肉内
および鼻腔内を含む種々の経路によって投与され得る。意図される送達経路に応じて、本
明細書中に提供される化合物は、好ましくは、注射可能な組成物、または経口用の組成物
、または軟膏、ローションもしくはパッチ（すべて経皮的投与用）として製剤化される。
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態
をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形
で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与
量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とと
もに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤
形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または
固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化
合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量
％）であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するの
に役立つ加工助剤である。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁化剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎ
ｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み
得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得
る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤
（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅ
ｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤
（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）
；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）
。
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された生理食塩水もしくはリン酸緩衝
生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能なキャリアに基づくものである。従来ど
おり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１
０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能なキャリアなどである。
経皮的組成物は、一般に約０．０１〜約２０重量％、好ましくは、約０．１〜約２０重
量％、好ましくは、約０．１〜約１０重量％、より好ましくは、約０．５〜約１５重量％
の範囲の量で活性成分（単数または複数）を通常含む、局所的軟膏またはクリームとして
製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏
基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型ク
リーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野
で周知であり、一般に、活性成分またはその製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさら
なる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供
される範囲内に含まれる。
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、
経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパ
ッチを用いて達成され得る。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載
された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９
８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙ
ｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
経口的に投与可能な組成物、注射可能な組成物または局所的に投与可能な組成物のため
の上に記載された構成要素は、単なる代表である。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｌｉｐｐ
ｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ ＷｉｌｋｉｎｓのＰａｒｔ８（参照により本明細
書中に援用される）に示されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な
徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓに見出すことができる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な製剤にも関する。１つの実施形態に
おいて、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、この製剤は、シクロデキストリ
ン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、結合される糖部分上に必要
に応じて１個またはそれより多くの置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアル
キル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定され
ない）を含む、それぞれ６個、７個および８個のα−１，４−結合グルコース単位からな
るα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデ
キストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓ
ｏｌ（登録商標）としても公知のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。
例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。特定の実施形態において、この
製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態におい
て、この製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（水中１０〜５０％）を含む
。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容
可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に
許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩
、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成す
る酸である。
以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な薬学的組成物を例証する。しか
しながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
例示的な製剤１−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、乾燥粉
末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリ
ン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において２４０〜
２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
例示的な製剤２−カプセル剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、
乾燥粉末として、デンプン希釈剤とおよそ１：１の重量比で混合され得る。その混合物は
、２５０ｍｇのカプセル剤（カプセル剤１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物）に充填さ
れる。
例示的な製剤３−液剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩（１２５ｍ
ｇ）が、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合され得、得ら
れた混合物が混和され、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．篩に通され、次いで、先に調製さ
れていた微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９
、５０ｍｇ）の水溶液と混合され得る。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着
色料が水で希釈され、撹拌しながら添加される。次いで、５ｍＬの合計体積となるように
、十分な水が添加され得る。
例示的な製剤４−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、乾燥粉
末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリ
ン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において４５０〜
９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性な化合物）に形成される。
例示的な製剤５−注射剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、滅菌
された緩衝食塩水である注射可能な水性媒質に、およそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または
懸濁され得る。
例示的な製剤６−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、乾燥粉
末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリ
ン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において９０〜１
５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
例示的な製剤７−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、乾燥粉
末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比でおそらく混合され得る。少量の
ステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において
３０〜９０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１０〜３０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
例示的な製剤８−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、乾燥粉
末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリ
ン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において０．３〜
３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
例示的な製剤９−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、乾燥粉
末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリ
ン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において１５０〜
２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
例示的な製剤１０−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、乾燥
粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステア
リン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において２７０
〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時の範
囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／
ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれより多くの前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ
ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量
は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えると予想されない。
長期間の症状の予防および／または処置の場合、処置のためのレジメンは、通常、何ヶ
月または何年にも及ぶので、患者の利便性および許容のために経口投与が好ましい。経口
投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的
なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２
０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０
．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低
い血液中レベルを提供するように選択される。
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は
、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レ
ベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危
険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の
発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被
験体が挙げられる。
処置方法および使用方法
本発明の化合物（例えば、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物およびその
薬学的に受容可能な塩）は、通常、ＮＭＤＡの機能を調節するように、およびゆえに例え
ば被験体におけるＣＮＳ関連の症状の処置および予防のためのオキシステロールとして作
用するように、デザインされる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される
化合物（例えば、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受
容可能な塩）は、通常、血液脳関門を透過するようにデザインされる（例えば、血液脳関
門を越えて輸送されるようにデザインされる）。調節は、本明細書中で使用されるとき、
例えば、ＮＭＤＡレセプターの機能の阻害または増強のことを指す。特定の実施形態にお
いて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＮＭＤＡのネガティブアロ
ステリック調節因子（ＮＡＭ）として作用し得、ＮＭＤＡレセプターの機能を阻害し得る
。特定の実施形態において、本発明、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容
可能な塩は、ＮＭＤＡのポジティブアロステリック調節因子（ＰＡＭ）として作用し得、
ＮＭＤＡレセプターの機能を増強し得る。特定の（ｃｅｒａｔｉｎ）実施形態において、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＮＭＤＡの機能を調節するが、Ｎ
ＭＤＡのネガティブアロステリック調節因子（ＮＡＭ）としてもポジティブアロステリッ
ク調節因子（ＰＡＭ）としても作用しない。
いくつかの実施形態において、障害は、がんである。いくつかの実施形態において、障
害は、糖尿病である。いくつかの実施形態において、障害は、ステロール合成障害である
。いくつかの実施形態において、障害は、胃腸（ＧＩ）障害、例えば、便秘、過敏性腸症
候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩ
に影響する構造障害、肛門障害（例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍
、痔瘻）、結腸ポリープ、がん、大腸炎である。いくつかの実施形態において、障害は、
炎症性腸疾患である。
いくつかの実施形態において、障害は、スミス・レムリ・オピッツ症候群（ＳＬＯＳ）
である。いくつかの実施形態において、障害は、デスモステロローシスである。いくつか
の実施形態において、障害は、シトステロール血症である。いくつかの実施形態において
、障害は、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）である。いくつかの実施形態において、障害は、メバ
ロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）である。いくつかの実施形態において、障害は、ＳＣ４
ＭＯＬ遺伝子変異（ＳＭＯ欠損症）である。いくつかの実施形態において、障害は、ニー
マン・ピック病である。いくつかの実施形態において、障害は、自閉症スペクトラム障害
（ＡＳＤ）である。いくつかの実施形態において、障害は、フェニルケトン尿症に関連す
る。
ＮＭＤＡ調節に関連する例示的な症状としては、胃腸（ＧＩ）障害、例えば、便秘、過
敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病
）、ＧＩに影響する構造障害、肛門障害（例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門
周囲膿瘍、痔瘻）、結腸ポリープ、がん、大腸炎およびＣＮＳの症状、例えば、本明細書
中に記載されるようなものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＮＭＤＡ調節に関連する例示的なＣＮＳの症状としては、適応障害、不安障害（強迫性
障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖、全般性不安障害を含む）、認知障害（アルツ
ハイマー病および他の形態の認知症（例えば、前頭側頭型認知症）を含む）、解離性障害
、摂食障害、気分障害（うつ（例えば、産後うつ）、双極性障害、気分変調性障害、自殺
念慮を含む）、統合失調症または他の精神病性障害（統合失調感情障害を含む）、睡眠障
害（不眠を含む）、物質乱用関連障害、人格障害（強迫性人格障害を含む）、自閉症スペ
クトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を伴う
ものを含む）、神経発達障害（レット症候群を含む）、多発性硬化症、ステロール合成障
害、疼痛（急性および慢性疼痛；頭痛、例えば、片頭痛を含む）、発作性障害（てんかん
発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えばドラベ病および結節性硬化症症候群（
ＴＳＣ）を含む）、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害（ハンチントン病およびパーキンソ
ン病を含む）および耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態におい
て、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、鎮
静または麻酔を誘導するために使用され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合
物またはその薬学的に受容可能な塩は、適応障害、不安障害、認知障害、解離性障害、摂
食障害、気分障害、統合失調症または他の精神病性障害、睡眠障害、物質関連障害、人格
障害、自閉症スペクトラム障害、神経発達障害、ステロール合成障害、疼痛、発作性障害
、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害および視覚障害、聴力損失ならびに耳鳴の処置または
予防において有用である。いくつかの実施形態において、障害は、ハンチントン病である
。いくつかの実施形態において、障害は、パーキンソン病である。いくつかの実施形態に
おいて、障害は、炎症性疾患（例えば、狼瘡）である。
別の局面において、脳の興奮性に関連する症状を起こしやすいかまたはその症状に苦し
んでいる被験体における脳の興奮性を処置するかまたは予防する方法が提供され、その方
法は、その被験体に有効量の本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学
的に受容可能な塩を投与することを含む。
なおも別の局面において、本発明は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物また
はその薬学的に受容可能な塩と、別の薬理学的に活性な作用物質との併用を提供する。本
明細書中に提供される化合物は、唯一の活性な作用物質として投与され得るか、または他
の作用物質と併用して投与され得る。併用での投与は、例えば、別個の投与、連続的な投
与、同時の投与および交互の投与を含む、当業者にとって明らかな任意の手法によって進
められ得る。
疾患および障害
ステロール合成障害を処置する方法が本明細書中に記載される。例示的な障害は、本明
細書中に記載される。その方法は、被験体、例えば、ＳＬＯＳなどのステロール合成障害
に罹患している被験体に、ＮＭＤＡレセプター調節化合物を投与することを含む。例示的
な化合物は、本明細書中に記載される。
ステロール合成障害
１つの局面において、ステロール合成障害を処置するための方法が本明細書中に記載さ
れる。コレステロールは、成長および発生において不可欠な規則を有する。コレステロー
ルは、膜脂質であり、また、細胞の成長および分化、タンパク質のグリコシル化ならびに
シグナル伝達経路において重要な役割を果たす多くの分子の前駆体である。コレステロー
ルの生合成には、いくつかの酵素および中間体が関わる。コレステロールの生合成に関わ
るいずれかの酵素の欠損に起因する障害は、中間体の蓄積および生体分子の不均衡をもた
らし、先天性の骨格奇形、異形顔面特徴（ｄｙｓｍｏｒｐｈｉｃ ｆａｃｉａｌ ｆｅａ
ｔｕｒｅ）、精神運動遅滞および成長障害をはじめとした障害をもたらす。ある実施形態
において、ステロール合成障害またはステロール合成障害の症候は、ステロール合成障害
に罹患している被験体に、本明細書中に記載される化合物（例えば、本明細書中に記載さ
れるようなＮＭＤＡレセプター調節化合物）を投与することによって処置され得る。さら
なる障害が、下記に記載される。
スミス・レムリ・オピッツ症候群
１つの局面において、スミス・レムリ・オピッツ症候群（もしくはＳＬＯＳ、または７
−デヒドロコレステロールレダクターゼ欠損症）を処置するための方法が本明細書中に記
載される。ＳＬＯＳは、コレステロール合成の先天異常である。小頭症、中等度から重度
の知的障害、感覚過敏症、常同行動、異形顔面特徴および第２／第３足指の合指症に加え
て、この疾患の特徴は、低レベルのセレブロステロール（２４（Ｓ）−ヒドロキシコレス
テロール）である。ＳＬＯＳは、コレステロール合成経路の最後の酵素の欠損に起因する
、常染色体劣性遺伝子の症状であり、低レベルまたは低レベル〜正常レベルの血漿コレス
テロールならびに高レベルの７−および８−デヒドロコレステロール（ＤＨＣ；７ＤＨＣ
および８ＤＨＣ）を引き起こす。現在用いられている一般的な治療としては、食事由来の
コレステロール補充、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害
剤（スタチンとしても知られるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）による処置、ならび
にコレステロールの産生および／または累積を高める作用物質による処置；ならびに潜在
的に毒性のコレステロール前駆体である７ＤＨＣおよび８ＤＨＣの蓄積を減少させること
が挙げられる。
デスモステロローシス
デスモステロローシスは、デスモステロールレダクターゼの欠乏であり、ＳＬＯＳと類
似の表現型を有する。１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でデスモステ
ロローシスを処置するための方法が本明細書中に記載される。
シトステロール血症
シトステロール血症は、２つのＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーター遺伝子
（ＡＢＣＧ５およびＡＢＣＧ８）における変異が原因の珍しい常染色体劣性障害である。
シトステロール血症は、腸からの植物ステロールおよびコレステロールの吸収を高める。
患者は、通常、腱黄色腫および結節状黄色腫ならびに早発性の冠動脈疾患を示す。１つの
局面において、本明細書中に記載される化合物でシトステロール血症を処置するための方
法が本明細書中に記載される。
脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物で脳腱黄色腫症（大脳コレステリ
ン沈着症またはＶａｎ Ｂｏｇａｅｒｔ−Ｓｃｈｅｒｅｒ−Ｅｐｓｔｅｉｎ症候群とも称
される）を処置するための方法が本明細書中に記載される。ＣＴＸは、ステロール２７−
ヒドロキシラーゼ酵素を産生するＣＹＰ２７Ａ１遺伝子における変異が原因であり得る。
ステロール２７−ヒドロキシラーゼは、コレステロールを、腸における脂肪の吸収におい
て重要な胆汁酸（例えば、ケノデオキシコール酸）に代謝する。酵素の機能不全は、組織
におけるコレステロール蓄積をもたらし得る。ＣＴＸは、小児における下痢、成人におけ
る白内障、腱黄色腫、低い精神能力（ｒｅｄｕｃｅｄ ｍｅｎｔａｌ ｃａｐａｂｉｌｉ
ｔｙ）および異常運動を特徴とする。
メバロン酸キナーゼ欠損症症候群（ＭＫＤ）
メバロン酸キナーゼ欠損症（メバロン酸尿症（ＭＫＤのより重度の形態）、または周期
性発熱症候群を伴う高ＩｇＤ症候群（ＨＩＤＳすなわち高グロブリンＤ血症）（ＭＫＤの
より良性の形態）とも称される）は、メバロン酸キナーゼの不十分な活性の結果として、
尿中のメバロン酸の蓄積を引き起こす。ＭＫＤは、発育遅延、筋緊張低下、貧血、肝脾腫
大、異形特徴、精神遅滞および全般的な成長障害をもたらし得る。メバロン酸尿症は、身
体および精神の発達の遅れ、成長障害、嘔吐および下痢を伴う発熱の反復性エピソード、
肝臓、脾臓およびリンパ節の肥大、小頭症（小さい頭のサイズ）、白内障、低筋緊張、低
身長（ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｔｅ）、独特の顔面特徴、運動失調ならびに貧血を特徴と
する。ＨＩＤＳは、リンパ節の腫大、関節痛、胃腸の問題および発疹を伴う発熱の再発性
エピソードを特徴とする。１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でＭＫＤ
を処置するための方法が本明細書中に記載される。
ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子変異（ＳＭＯ欠損症）
ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子欠損は、コレステロール生合成経路における遺伝的障害（例えば、
新規ステロールオキシダーゼをコードするＳＣ４ＭＯＬ遺伝子における変異）である。Ｓ
Ｃ＄ＭＯＬ欠損は、血液、皮膚薄片または初代皮膚線維芽細胞において検出され得るジメ
チルステロールおよびモノメチルステロールの蓄積を特徴とする。１つの局面において、
本明細書中に記載される化合物でＳＭＯ欠損症を処置するための方法が本明細書中に記載
される。
ニーマン・ピック病
ニーマン・ピック病は、代謝に影響する遺伝子変異に起因するリソソーム蓄積症である
。ニーマン・ピック病は、身体がコレステロールおよび他の脂肪性物質（脂質）を輸送で
きないことに起因して、それらの物質の異常な蓄積に至る。この蓄積は、患部を損傷する
。
自閉症
１つの局面において、自閉症スペクトラム障害または自閉症を処置するための方法が本
明細書中に記載される。自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）および自閉症とは、脳の発達
の複雑な障害の一群のことを指す。自閉症は、通常、社会的な相互作用、例えば、言語に
よるコミュニケーションおよび言語によらないコミュニケーションが困難であることを特
徴とする。自閉症を有する個体には、反復性の行動が見られることも多い。自閉症は、知
的障害、運動協調性および注意の困難、ならびに身体的な健康問題、例えば、睡眠障害お
よび胃腸障害を伴い得る。自閉症を有する個体は、視覚的な技術、音楽、数学および芸術
に優れることもある。自閉症とは、自閉症障害、小児期崩壊性障害、特定不能の広汎性発
達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）およびアスペルガー症候群のことを指し得る。自閉症とは、一
遺伝子が原因の自閉症、例えば、シナプトパチー（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ’ｓ）、
例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群のことも指す。
フェニルケトン尿症に関連する障害
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でフェニルケトン尿症に関連する
障害（例えば、認知障害）を処置するための方法が本明細書中に記載される。フェニルケ
トン尿症は、低コレステロール血症（ｈｙｐｏｃｈｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）および低ビ
タミンＤ状態に至り得る。総コレステロールおよび低密度コレステロールならびに２５−
ヒドロキシビタミンＤは、フェニルケトン尿症に罹患していない被験体と比べて、フェニ
ルケトン尿症に罹患している被験体において低下していると見出された（Ｃｌｉｎ．Ｃｈ
ｉｍ．Ａｃｔａ ２０１３，４１６：５４−５９）。２４Ｓ−ヒドロキシコレステロール
および２７Ｓ−ヒドロキシコレステロールおよび７α−ヒドロキシコレステロール（例え
ば、それぞれ末梢および肝臓のコレステロールの***を代表する）は、フェニルケトン尿
症に罹患している被験体において有意に低下していると示された一方で、７β−ヒドロキ
シコレステロール（例えば、酸化ストレスを反映する）は、フェニルケトン尿症に罹患し
ている被験体において有意に増加した。２４Ｓ−ＯＨＣおよび７β−ヒドロキシコレステ
ロールのレベルの変化は、フェニルアラニンのレベルと相関し、２７Ｓ−ヒドロキシコレ
ステロールのレベルは、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において２５−ヒドロ
キシビタミンＤのレベルと相関し得る。
省略形
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム；ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
；９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２：ビス
（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）；ＡｃＣｌ：塩化アセチル；ｉ
−ＰｒＭｇＣｌ：塩化イソプロピルマグネシウム；ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチル（クロ
ロ）ジメチルシラン；（ｉ−ＰｒＯ）４Ｔｉ：チタンテトライソプロポキシド；ＢＨＴ：
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド；Ｍｅ：メチル；Ｐｈ：フェニル；Ｅ
ｔ：エチル；Ｂｚ：ベンゾイル；ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ：ジ
クロロメタン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＰ：デス・マーチン・ペル
ヨージナン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＡｌａＯＨ：アラニ
ン；Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル。Ｐｙ：ピリジン（ｐｙｄｉｄｉｎｅ）；ＴＢＡＦ
：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＭＳ：トリ
メチルシリル。ＭＡＤ：メチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル
フェノキシド）；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウム
；ＰＥ：石油エーテル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｐｙ：ピリ
ジン、Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル。
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す
。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、
薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限
定すると解釈されるべきでない。
本明細書中で割り当てられる立体化学（例えば、ステロイドのＣ２５位またはＣ２７位
への「Ｒ」または「Ｓ」の割り当て）は、暫定的に（例えば、ランダムに）割り当てられ
得る。例えば、Ｃ２５位は、絶対配置が「Ｓ」であるとき、「Ｒ」配置で描かれることが
ある。また、Ｃ２５位は、絶対配置が「Ｒ」であるとき、「Ｓ」配置で描かれることがあ
る。
実施例１．化合物１の合成
Figure 2021054864
工程１。無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の反応物Ａ１（７００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ
）の溶液に、デス・マーチン試薬（１．０９ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を小分けにして０℃
において添加した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨ
ＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：３，１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し
た（２×５０ｍＬ）。次いで、有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濃縮して、Ａ２を粗残渣として得（７００ｍｇ）、これをさらに精製せずに次
の工程において直接使用した。
工程２。トルエン（１０ｍＬ）中のＢＨＴ（２．２９ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＡｌＭｅ３（２．６１ｍＬ，５．２２ｍｍｏｌ）の溶液（トルエン中２Ｍ）を２５℃に
おいて添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後、トルエン（５ｍＬ）
中のＡ２（７００ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、−７８℃において添加した
。この混合物をさらに３０分間撹拌し、その後、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、１
．７４ｍＬ，５．２２ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴下により添加した。この反応混合
物をこの温度で３時間撹拌し、次いで、−７８℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で
クエンチした。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した（２×５０
ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯ
Ａｃ＝１０／１〜８／１）により精製して、化合物１（１２０ｍｇ，１７％）をオフホワ
イトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.40-
2.30 (m, 1H), 1.99-1.98(m, 3H), 1.70-1.57(m, 4H), 1.46-1.17 (m, 28H), 1.11-0.92
(m, 8H), 0.67 (s,3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５０３分（２分間のクロマトグラフィー
、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１７、Ｃ２
８Ｈ４５［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋の実測値３８１。
実施例２．化合物２および３の合成
Figure 2021054864
工程１。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物１（５５ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）の溶
液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、５０
℃で１２時間撹拌し、その後、それをセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し
、得られた残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、化合物２
（５ｍｇ，９％）と化合物３（４７．８ｍｇ，８７％）の両方をそれぞれオフホワイトの
固体として得た。化合物２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H),
1.80-1.62 (m, 1H), 1.60-1.57(m, 3H),1.46-1.24 (m, 28H), 1.21-0.92 (m, 10H), 0.9
0 (s, 3H), 0.70-0.64 (m,4H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５６８分（２分間のクロマトグラ
フィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ５１Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１９
、Ｃ２８Ｈ４７［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋の実測値３８３。化合物３：1H NMR (400 MHz, C
DCl3) δ 1.98-1.79 (m, 5H),1.75-1.57 (m, 2H), 1.55-0.98 (m, 34H) ,0.96 (s, 3H),
0.91 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５９０分（２分間の
クロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ５１Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ
計算値４１９、Ｃ２８Ｈ４７［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋の実測値３８３
実施例３．化合物４、５および６の合成
Figure 2021054864
工程１。４０％ＨＢｒ（１５０ｍＬ）中のプロピオール酸Ｂ１（２０ｇ，２８５ｍｍｏ
ｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この混合物を氷水中で冷却した。沈殿した固
体を濾別し、過剰な水で洗浄して、Ｂ２（２５ｇ，５８％）を茶色固体として得た。1H N
MR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (br.s., 1H), 7.76(d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J =
13.6 Hz, 1H)。
工程２。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＢ２（８．５ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、
９８％Ｈ２ＳＯ４（２．８０ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で
２４時間撹拌した。この反応混合物を減圧中でエバポレートした。蒸留物を水（２０ｍＬ
）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、Ｂ３（７ｇ，７５％）を無
色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 14.0Hz, 1H), 6.53(d
, J = 14.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H)。
工程３。Ｎ２下の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＰｈ３ＰＭｅＢｒ（６７．５ｇ，１８
９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２１．２ｇ，１８９ｍｍｏｌ）を添加した。６
０℃で３０分間撹拌した後、Ａ３（２０ｇ，６３．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混
合物を６０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１
５／１）により精製して、Ａ４（１８ｇ，９１％）をオフホワイトの固体として得た。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.39-5.32 (m, 1H), 4.85(s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.59-3.47
(m, 1H), 2.36-2.17 (m, 2H), 2.07-1.94 (m,2H),1.89-1.65 (m, 9H), 1.60-1.39 (m,
6H), 1.26-0.92 (m, 8H), 0.59 (s, 3H)。
工程４。無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＡ４（１８ｇ，５７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、
Ａｃ２Ｏ（８．７５ｇ，８５．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３．９ｇ，１１４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２００ｍ
Ｌ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ
３（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、濃縮して、Ａ５（２０ｇ，９９％）をオフホワイトの固体として得た。
工程５。窒素雰囲気下、３０℃の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＡ５（３０ｇ，８４．
１ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ，１８５ｍＬ，９２．５ｍｍｏｌ
）を添加した。この混合物を７５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を３０℃に冷却し
、（Ｅ）−メチル３−ブロモアクリレート（１５．２ｇ，９２．５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（
２５．５ｇ，１６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４．５５ｇ，８．４０ｍ
ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。この反応物を冷却し
、水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。その残渣をＭ
ｅＯＨから磨砕して（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、Ａ６（２０ｇ，５４％）をオフホワイト
の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.90 (m, 1H), 5.81(d, J =15.6
Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.5 Hz, 1H),4.66-4.53 (m,1H), 3.73 (s, 3H), 2.36-2.24 (m
, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.79 (m,6H),1.65-1.38 (m, 8H), 1.34-1.05 (m, 6H), 1.0
1 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz,3H), 0.69(s, 3H)。
工程６。無水ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のＡ６（２０ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液
に、ＡｃＣｌ（２．８２ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６
時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、ＭｅＯＨの大部分を除去し、ＥｔＯＡｃ（５
００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄
し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝８／１／１）により精製して、Ａ７（
１２ｇ，６７％）をオフホワイトの固体として得た。
工程７。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＡ７（１２ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、５％
Ｐｔ／Ｃ（２ｇ）を添加した。この混合物を脱気およびＨ２でパージすることを数回行い
、Ｈ２バルーン下、２５℃で４時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し
、濾液を濃縮して、Ａ８（１２ｇ，１００％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 5.34 (d, J =5.0Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.57-3.45 (m, 1H), 2
.33-2.21 (m, 4H), 2.05-1.65 (m,7H),1.48-1.32 (m, 6H), 1.31-0.88 (m, 17H), 0.67
(s, 3H)。
工程８。ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のＡ８（２７ｇ，６７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭ
Ｐ（８５．２ｇ，２０１ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。この反応物を２５℃で１
時間撹拌した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を０℃の飽和Ｎａ２Ｓ
２Ｏ３（４００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機
層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ａ９（２７ｇ，粗）を油状物として得、こ
れをさらに精製せずに次の工程のために直接使用した。
工程９。トルエン（２５０ｍＬ）中のＢＨＴ（８８．８ｇ，４０３ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＡｌＭｅ３（１００ｍＬ，２０１ｍｍｏｌ，トルエン中２Ｍ）を２５℃未満において滴
下により添加した。この溶液を２５℃で１時間撹拌した。トルエン（２５０ｍＬ）中のＡ
９（２７ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃において滴下により添加した。−７８
℃で１時間撹拌した後、ＭｅＭｇＢｒ（６７．０ｍＬ，２０１ｍｍｏｌ，エチルエーテル
中３Ｍ）を−７８℃において滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃〜−５０℃で
３時間撹拌した。この反応を−７８℃の飽和クエン酸溶液（４００ｍＬ）によってクエン
チした。２５℃で０．５時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで
抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧
中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精
製して、生成物（１８．５ｇ，６６％）を得て、その生成物の７０ｍｇを再結晶して（Ｐ
Ｅ／ＥｔＯＡｃ＝１０ｍＬ／２ｍＬ）、Ａ２７（６７ｍｇ）をオフホワイトの固体として
得た。Ａ２７：1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.28 (m, 1H), 3.65(s, 3H), 2.40-0.9
1 (m, 37H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５６２分（２分間のクロマトグラフィ
ー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３
９９、実測値３９９。
工程１０。ＴＨＦ（１３５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（６．１１ｇ，１６１ｍｍｏｌ）の
溶液に、０℃のＴＨＦ（１３５ｍＬ）中のＡ２７（２７ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）の溶液を
滴下により添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を０
℃において添加した。この反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した（２×１００ｍＬ）。
濾液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄して、
化合物４（２５ｇ，１００％）を得て、その生成物の３０ｍｇを再結晶して（ＥｔＯＡｃ
，３ｍＬ）、化合物４（２７ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
化合物４：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.29 (m, 1H),3.70-3.60 (m, 2H), 2.43-2
.40 (m, 1H), 2.20-0.90 (m, 37H), 0.67 (s,3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４０２分（２
分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２６Ｈ４５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ
ＥＳＩ計算値３８９、Ｃ２６Ｈ４３Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］の実測値３７１。
工程１１。ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の化合物４（１８ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＤＭＰ（５８．５ｇ，１３８ｍｍｏｌ）を０℃において添加した。この反応物を２５℃
で１時間撹拌した。この混合物を０℃の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）に注いだ。こ
の混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ
３（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝
５／１）により精製して、Ａ１０（１３ｇ，７３％）をオフホワイトの固体として得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (t, J = 1.8Hz, 1H), 5.33-5.27 (m, 1H),2.46-2.31
(m, 3H), 2.10-0.72 (m, 34H), 0.67 (s, 3H)。
工程１２。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＡ１０（１０ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＭｅＭｇＢｒ（５１ｍＬ，１５４ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃において添加した。この反応
物を２５℃で１時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）によりクエンチし
、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシ
リカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、Ａ１１（４．１ｇ，４
０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H
),3.81-3.77 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H),1.99-0.76 (m, 40H), 0.67 (s, 3H)。
工程１３。Ａ１１（４００ｍｇ，０．９９３ｍｍｏｌ）の混合物をＳＦＣ分離（カラム
：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ；移動相：超臨界Ｃ
Ｏ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝５５／４５；流速：６０ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）
により精製して、化合物５（ピーク１，１２０ｍｇ，３０％）をオフホワイトの固体とし
て、および化合物６（ピーク２，１５０ｍｇ，３８％）をオフホワイトの固体として得た
。化合物５：1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.27 (m, 1H),3.85-3.72 (m, 1H), 2.45-
2.40 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 3H), 1.88-1.65(m, 3H),1.54-1.33 (m, 12H), 1.32-0.87
(m, 22H), 0.68 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２６７分（２分間のクロマトグラフィ
ー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０３、Ｃ
２７Ｈ４５Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋の実測値３８５。
化合物６：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.27 (m, 1H),3.84-3.75 (m, 1H), 2.45-2
.40 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.89-1.64(m, 3H),1.56-0.79 (m, 34H), 0.67 (s, 3
H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２６２分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、
Ｃ２７Ｈ４７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０３、Ｃ２７Ｈ４５Ｏ［Ｍ−Ｈ２
Ｏ＋Ｈ］＋の実測値３８５。
実施例４．化合物７および８の合成
Figure 2021054864
工程１。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＡ１１（３．６ｇ，８．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ
ＭＰ（１１．３ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を０℃において添加した。この反応物を２５℃で
１時間撹拌した。この混合物を０℃の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍ
Ｌ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮
して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精
製して、Ａ１３（１．４ｇ，３９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MH
z, CDCl3) δ 5.33-5.31 (m,1H),2.50-2.30 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02-0.94 (m, 34
H), 0.69 (s, 3H)。
工程２。Ｎ２下、−１０℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＡ１３（２８８ｍｇ，０．７
１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ，１．４３ｍＬ，４．
３０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。この混合
物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）
。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、ＤＣＭで
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ１４（１０５ｍｇ，３
４％）をオフホワイトの固体として得た。
工程３。Ａ１４（１０５ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ
ｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ
＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝７０／３０；流速：６０ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）により分離して
、化合物７（ピーク１，２１．４ｍｇ，２８％）をオフホワイトの固体として、および化
合物８（ピーク２，１２．４ｍｇ，１６％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物７：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.28 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H),2.04-1
.93 (m, 3H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.52-0.79(m, 39H), 0.68 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ
＝１．３７８分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ５１Ｏ２［
Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３１、Ｃ２９Ｈ４７［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋の実測値
３９５。
化合物８：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.28 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H),2.05-1
.94 (m, 3H), 1.88-1.63 (m, 4H), 1.52-0.83(m, 38H), 0.68 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ
＝１．３７４分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ５１Ｏ２［
Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３１、Ｃ２９Ｈ４７［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋の実測値
３９５。
実施例５．化合物９および１０の合成
Figure 2021054864
工程１。Ｎ２下、０℃の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＡ１３（５００ｍｇ，１．２４ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ，６．２ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）を
滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を０
℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１
０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン＝５００／１）により精製し
て、Ａ１６（１６０ｍｇ，２９％）をオフホワイトの固体として得た。
工程２。Ａ１６（１００ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ
ｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ
＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝６５／３５；流速：６０ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）により分離して
、化合物９（ピーク１，２６．２ｍｇ，２６％）をオフホワイトの固体として、および化
合物１０（ピーク２，１８．８ｍｇ，１９％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物９：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.27 (m, 1H), 2.45-2.40 (m,1H), 2.06-1
.92 (m, 3H), 1.88-1.64 (m, 5H), 1.52-0.78(m, 39H), 0.68 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ
＝１．４４４分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ３０Ｈ５３Ｏ２［
Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４５、Ｃ３０Ｈ４９［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋の実測値
４０９。
化合物１０：1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.28 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H),2.05-
1.93 (m, 3H), 1.88-1.65 (m, 5H), 0.84-1.52(m, 39H), 0.68 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒ
ｔ＝１．４４２分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ３０Ｈ５３Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４５、Ｃ３０Ｈ４９［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋実測値
４０９。
実施例６．化合物１１および１２の合成
Figure 2021054864
工程１。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＡ１３（３００ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＴＭＳＣＦ３（１０６ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。この反応
物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＢＡＦ（２７１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を２５℃にお
いて添加した。この反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせ
た有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ａ１８（１００ｍｇ）をオフホワイトの
固体として得た。
工程２。Ａ１８（１００ｍｇ．２１２μｍｏｌ）をＳＦＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌ
ｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ
＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝７０／３０；流速：６０ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）により精製して
、化合物１１（ピーク１，２５．６ｍｇ，２６％）および化合物１２（ピーク２，３０ｍ
ｇ，３０％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物１１：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H),2.45-2.40 (m, 1H), 2.06
-1.93 (m, 3H), 1.90-1.61 (m, 6H), 1.56-1.38(m, 9H),1.35 (s, 3H), 1.32-0.82 (m,
19H), 0.68 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３２７分（２分間のクロマトグラフィー、３
０−９０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４４Ｆ３Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５３
、実測値４５３。化合物１２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 - 5.28 (m, 1H),2.45
- 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 3H), 1.90 -1.66 (m, 5H), 1.56 - 1.33 (m,13H), 1
.31 - 0.87 (m, 19H), 0.68 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３２０分（２分間のクロマ
トグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４４Ｆ３Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ Ｅ
ＳＩ計算値４５３、実測値４５３。
実施例７．化合物１３および１４の合成
Figure 2021054864
工程１。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＡ１０（４００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ
ＭＳＣＦ３（３６５ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。この混合物を
２５℃で１時間撹拌した。ＴＢＡＦ（８０６ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この
混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、飽和ブラインで
洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、Ａ２０（１９０
ｍｇ，４０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.
28 (m, 1H),4.00-3.85 (m, 1H), 2.50-2.35 (m,1H), 2.11-1.93 (m, 4H), 1.89-1.61 (m
, 5H),1.53-1.35 (m, 8H), 1.31-1.05 (m,11H), 1.01 (s, 9H), 0.68 (s, 3H). ＬＣＭ
Ｓ Ｒｔ＝１．３０１分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４
２Ｆ３Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３９、実測値４３９。
工程２。Ａ２０（１９０ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）を２５℃においてＳＦＣ（カラム
：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；移動相：超臨界Ｃ
Ｏ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝６５／３５；流速：６０ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）
により精製して、化合物１３（ピーク１，３８．４ｍｇ，２０％）および化合物１４（ピ
ーク２，４７．６ｍｇ，２５％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物１３：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 - 5.27 (m, 1H),3.98 - 3.84 (m, 1H),
2.45-2.40 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 4H),1.89 - 1.64 (m,6H), 1.53 - 1.36 (m, 7H),
1.33 - 1.21 (m, 3H), 1.21 - 1.08 (m, 7H),1.07 - 0.90(m, 10H), 0.68 (s, 3H). Ｌ
ＣＭＳ Ｒｔ＝１．３０２分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２７
Ｈ４４Ｆ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５７、Ｃ２７Ｈ４２Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ
−Ｈ２Ｏ］＋の実測値４３９。化合物14:1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ 5.34-5.28 (m, 1H),
3.95-3.89 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H),2.06-1.92(m, 4H), 1.89-1.59 (m, 7H), 1.54
-1.34 (m, 8H), 1.32-1.21 (m, 2H), 1.20-1.05(m,8H), 1.04-0.90 (m, 8H), 0.68 (s,
3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２９９分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）
、Ｃ２７Ｈ４４Ｆ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５７、Ｃ２７Ｈ４２Ｆ３Ｏ
［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋の実測値４３９。
実施例８．化合物１７の合成
Figure 2021054864
工程１。Ｎ２下、２５℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ａ２７（５００ｍｇ，１．２
０ｍｍｏｌ）および（ｉ−ＰｒＯ）４Ｔｉ（３４１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＥｔＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ，１．３９ｍＬ，４．１９ｍｍｏｌ）を滴下によ
り添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をブライン（１５
ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液
をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／Ｅ
ｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、化合物１７（２２０ｍｇ，４４％）をオフホワイ
トの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.27 (m, 1H),2.50-2.40 (m,1
H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.88-1.63 (m, 5H),1.54-1.34 (m, 10H),1.29-0.90 (m, 19H),
0.76-0.65 (m, 5H), 0.47-0.40 (m, 2H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２９４分（２分間のク
ロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計
算値４１５、Ｃ２８Ｈ４５Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋の実測値３９７。
実施例９．化合物１８、１９および２０の合成
Figure 2021054864
工程１。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡ８（１．４ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭ
Ｐ（２．９４ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。この混合物を２５℃で
２時間撹拌した。この混合物を０℃の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×８０ｍＬ
）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、Ａ
９（１．５ｇ，粗）をオフホワイトの固体として得た。
工程２。トルエン（２０ｍＬ）中のＢＨＴ（４．９３ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に
、０℃のＡｌＭｅ３（５．６０ｍＬ，トルエン中２Ｍ，１１．２ｍｍｏｌ）を滴下により
添加した。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。トルエン（２０ｍＬ）中のＡ
９（１．５ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃において添加した。得られた混合物
を−７０℃で１時間撹拌した。−７０℃のＥｔＭｇＢｒ（３．７３ｍＬ，ジエチルエーテ
ル中３．０Ｍ，１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７０℃でさらに１時
間撹拌した。この反応をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した
（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＰＥ／ＥｔＯ
Ａｃ＝１０／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ａ３０（６０
０ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.26 (m, 1
H), 3.67(s, 3H), 2.41-2.19 (m, 3H),2.07-1.91 (m, 3H), 1.88-1.61 (m, 5H), 1.55-1
.33 (m,11H), 1.31-1.01 (m, 10H), 1.00-0.80(m, 7H), 0.67 (s, 3H)。
工程３。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＡ３０（５５０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、−
７０℃のＭｅＬｉ（３．１７ｍＬ，５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７０
℃で１０分間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この混合物を、５０ｍｇの出発物質か
ら合成された別のバッチと合わせた。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／
ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、化合物１８（２７０ｍｇ，４９％収率）を白色
固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.36(d, J=
13.1 Hz, 1H), 2.08-1.91 (m, 3H), 1.89-1.69(m, 3H), 1.65-1.60 (m, 3H),1.51-1.32
(m, 8H), 1.30-1.17 (m, 11H), 1.15-1.01 (m,8H), 0.99-0.81 (m, 9H),0.68 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３７２分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２
９Ｈ５１Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３１、Ｃ２９Ｈ４７［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２
Ｏ］＋の実測値３９５。
工程４。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物１８（２００ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）
の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を２５℃において添加した。この混合物をＨ２下、５
５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した
（２×４０ｍＬ）。この混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＰＥ／ＥｔＯ
Ａｃ＝１０／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１９（
６．６ｍｇ）および化合物２０（１０．２ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
化合物１９：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.02-1.95 (m, 1H), 1.94-1.72 (m, 4H),1.52
-1.31 (m, 14H), 1.27-1.16 (m, 14H),1.14-0.99 (m, 7H), 0.97 (s, 3H),0.95-0.89 (m
, 6H), 0.65 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４３２分（２分間のクロマトグラフィー、３
０−９０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ５３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３３、Ｃ２９Ｈ
４９［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋の実測値３９７。
化合物２０：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.96 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.86-1.75(m, 1
H), 1.58-1.50 (m, 5H), 1.49-1.29 (m, 10H),1.21 (s, 13H), 1.13-0.95 (m,8H), 0.94
-0.84 (m, 7H), 0.82 (s, 3H), 0.64 (s, 4H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４３１分（２分間
のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ５３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳ
Ｉ計算値４３３、Ｃ２９Ｈ４９［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋の実測値３９７。
実施例１０．化合物２２の合成
Figure 2021054864
工程１。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＡ７（３ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ
（１０％，６００ｍｇ）を添加した。この混合物を脱気およびＨ２でパージすることを３
回行った。得られた混合物をＨ２下、２５℃において１６時間撹拌した。この反応混合物
をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、Ａ３２（３ｇ，９９％）をオフホワイトの
固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 3.63-3.53(m, 1H),2.34-
2.18 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.56-1.43 (m,3H), 1.42-1.18
(m, 10H), 1.14-0.77 (m, 15H), 0.68-0.57 (m,4H)。
工程２。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＡ３２（３ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ
（３．１９ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（４ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）を２５
℃において添加した。この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。この混合物を濾過した
。濾液を減圧中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ
＝５０／１〜１０／１）により精製して、Ａ３３（２．４ｇ）をオフホワイトの固体とし
て得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.44-2.19(m, 5H), 2.13-1.94 (m,
3H), 1.89-1.64 (m, 3H), 1.53-0.82 (m,24H), 0.76-0.66(m, 4H)。
工程３。トルエン（２５ｍＬ）中のＢＨＴ（７．８８ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に
、Ｎ２下、０℃のＡｌＭｅ３（８．９ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ，トルエン中２Ｍ）を添加
した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。−７０℃のトルエン（５ｍＬ）中のＡ３３
（２．４ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌
した。ＭｅＭｇＢｒ（５．９３ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ，ジエチルエーテル中３Ｍ）を−
７８℃において添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽
和クエン酸（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０
０ｍＬ）、ブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃
縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯ
Ａｃ＝３０／１〜１０／１）により精製して、Ａ３４（２ｇ）を黄色固体として得た。Ａ
３４：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 2.36-2.18 (m, 2H), 2.01-1.92(m,
1H), 1.86-1.77(m, 1H), 1.72-1.61 (m, 3H),1.55-1.46 (m, 4H), 1.40-1.21 (m, 13H),
1.18-0.99(m, 7H), 0.95-0.86 (m, 5H), 0.81(s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H). ＬＣＭＳ
Ｒｔ＝１．３７２分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４７
Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１８．３、［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋の実測値４０
１。
工程４。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、Ａ３４（３００ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）および
Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（２０３ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（ジ
エチルエーテル中３Ｍ，７１３μＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５
℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。こ
の混合物をセライトパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。
合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜１０／１）により精製して
、化合物２２（７７ｍｇ，２６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 2.00-1.92 (m, 1H),1.84-1.61 (m, 6H),1.53-0.83 (m, 30H), 0.80 (s, 3H)
, 0.76-0.71 (m, 2H), 0.69-0.60 (m,4H),0.47-0.40 (m, 2H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．
３１７分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ
］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１７、Ｃ２８Ｈ４７Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋の実測値３９９
。
実施例１１．化合物２３および２４の合成
Figure 2021054864
工程１。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物６（５０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液
に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ，２６．６ｍｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２で３回
脱気した後、反応混合物をＨ２（５５Ｐｓｉ）下、５０℃で７２時間撹拌した。この反応
物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡ
ｃ＝１５／１）により精製して、化合物２３（１０ｍｇ，２０％）を白色固体として、お
よび化合物２４（１０ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。化合物２３：1HNMR (400 M
Hz, CDCl3) δ 3.81-3.75 (m, 1H),1.96-0.90 (m, 38H), 0.92(s, 3H), 0.90 (d, J = 6
.4 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２９３分（２．０分間のクロマトグラ
フィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０５
、Ｃ２７Ｈ４５［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋の実測値３６９。
化合物２４：1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.75 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H),1.90-
1.75 (m, 1H), 1.75-0.70 (m, 38H), 0.80 (s,3H), 0.70-0.60 (m, 4H).ＬＣＭＳ Ｒｔ
＝１．２８２分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４９Ｏ
２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０５、Ｃ２７Ｈ４５［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋の実
測値３６９。
実施例１２．化合物２５および２６の合成
Figure 2021054864
工程１。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（８３８ｍｇ，７．４７ｍｍｏｌ）の溶
液に、Ｐｈ３ＰＭｅＢｒ（２．６６ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）を６０℃において添加した。
この混合物を６０℃で１時間撹拌した。Ａ１３（１ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を６０℃にお
いて添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。この反応物を０℃の水（３０ｍＬ
）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ３６（０．９ｇ，９
０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1
H),4.70-4.65 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 1H),2.06-1.91 (m, 5H), 1.89-1.74 (m, 2H),1.
74-1.67 (m, 4H), 1.56-1.20 (m, 11H),1.19-1.06 (m, 6H), 1.06-0.99 (m, 5H),0.99-0
.78 (m, 6H), 0.68 (s, 3H)。
工程２。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＡ３６（８００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の９
−ＢＢＮ（４０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌
した。ＮａＯＨ（１３．３ｍＬ，４０ｍｍｏｌ，３Ｍ）およびＨ２Ｏ２（１．２ｍＬ，４
０ｍｍｏｌ）を０℃において添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応
物を水に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層
を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ａ３７（４００ｍｇ）をオフホワイトの固体と
して得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.27 (m, 1H),4.00-3.90 (m, 1H), 3.90-3
.80 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.04-1.91(m, 3H),1.88-1.66 (m, 5H), 1.53-1.21 (
m, 10H), 1.20-0.87 (m, 23H), 0.68 (s, 3H).工程３。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ３７（
５００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２４０ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）お
よびＡｃ２Ｏ（１８１ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。この反応物
を２５℃で２時間撹拌した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）によってクエンチ
した。この混合物をＤＣＭで抽出し（２×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ
）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ａ３８（４５０ｍｇ，８２％）をオフホワイト
の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.25 (m, 1H),3.56-3.38 (m,2H)
, 2.45-2.40 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H),1.89-1.67 (m, 3H),1.65-1.53 (m, 5H), 1.4
9-1.32 (m, 8H), 1.32-1.09 (m, 10H),1.09-0.97 (m, 7H),0.97-0.87 (m, 7H), 0.68 (s
, 3H)。
工程４。Ａ３８（４５０ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０
×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝６０
／４０；流速：６０ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）により精製して、Ａ３９（２００ｍｇ
）およびＡ４０（１５０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
工程５。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ３９（２００ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＡｃＣｌ（１７．０ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。この混
合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＴＨＦで抽出した
（２×２０ｍＬ）。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濃縮して、化合物２５（１００ｍｇ，５５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28(m, 1H), 3.57-3.36 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H),2.0
5-1.92 (m, 3H), 1.87-1.57 (m, 6H),1.52-1.34 (m, 7H), 1.28-1.20 (m, 3H),1.18-0.8
9 (m, 22H), 0.68 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３２８分（２分間のクロマトグラフィ
ー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２８Ｈ４９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１７
、Ｃ２８Ｈ４７Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋の実測値３９９。
工程６。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ４０（１５０ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＡｃＣｌ（１２．７ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。この混
合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＴＨＦで抽出した
（２×２０ｍＬ）。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／Ｅｔ
ＯＡｃ＝２０／１〜８／１）により精製して、化合物２６（９０ｍｇ，６６％）をオフホ
ワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 3.55-3.38
(m, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H),2.05-1.93 (m,3H), 1.87-1.58 (m, 5H), 1.51-0.89 (m, 3
3H), 0.68 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３２０分（２分間のクロマトグラフィー、３
０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２８Ｈ４９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１７、Ｃ２
８Ｈ４７Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋の実測値３９９。
実施例１３．化合物３３の合成
Figure 2021054864
工程１。トルエン（１００ｍＬ）中のＢＨＴ（３２．６ｇ，１４８ｍｍｏｌ）の溶液に
、０℃のトリメチルアルミニウム（３７．２ｍＬ，トルエン中２Ｍ，７４．４ｍｍｏｌ）
を滴下により添加した。この反応混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。トルエン（１０
０ｍＬ）中のＡ３３（１０ｇ，２４．８ｍＬ）を−７０℃において滴下により添加した。
得られた混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＥｔＭｇＢｒ（２８．４ｍＬ，ジエチルエ
ーテル中３．０Ｍ，７４．４ｍｍｏｌ）を−７０℃において滴下により添加した。この反
応混合物を−７０℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を飽和クエン酸水溶液（ｓ
ａｔｕｒａｔｅｄ ａｑｕｅｏｕｓ ｃｒｉｔｉｃ ａｃｉｄ）（２Ｌ）に注いだ。水相
をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機相をブライン（２Ｌ）で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをＰＥ：Ｅ
ｔＯＡｃ＝１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ａ４１（
８ｇ，７５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.3
0-2.15(m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.60(m, 5H), 1.50-1.15 (m, 15H), 1.14-0.
80(m, 18H), 0.69-0.55 (m, 4H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３７６分（２．０分間のクロマ
トグラフィー、３０−９０ＡＢ）、純度１００％、Ｃ２８Ｈ４７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］
＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１５、実測値４１５。
工程２。Ｎ２下、０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＡ４１（２ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２６３ｍｇ，６．９３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。この
反応物を０℃で３０分間撹拌した。この反応を０℃の１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエン
チし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物３３（１．３ｇ，７
０％）をオフホワイトの固体として得た。１００ｍｇの粗化合物３３をＭｅＣＮ／ＤＣＭ
（１０ｍＬ／１０ｍＬ）から再結晶して、化合物３３（３０ｍｇ）をオフホワイトの固体
として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68-3.60 (m, 2H),2.00-1.91 (m, 1H), 1.86
-1.74 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.56-1.44(m, 6H),1.42-1.31 (m, 6H), 1.30-1.18
(m, 7H), 1.14-0.95 (m, 7H), 0.93-0.81 (m,9H),0.93-0.79 (m, 1H), 0.68-0.58 (m,
4H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２７９分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０Ａ
Ｂ）、Ｃ２７Ｈ４７Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８７、実測値３８７
。
実施例１４．化合物３４、３５および３６の合成
Figure 2021054864
工程１。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＡ３０（２ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡ
ｌＨ４（２６０ｍｇ，６．８５ｍｍｏｌ）を０℃において添加した。この混合物を２０℃
で１０分間撹拌した。水／ＴＨＦ（２０ｍＬ，１／１）を添加した。この混合物をＥｔＯ
Ａｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物Ａ４２（１．７ｇ）をオフホワイトの固
体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
5.35-5.25 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H),2.40-2.30 (m, 1H),2.05-1.60 (m, 7H), 1.60
-1.35 (m, 10H), 1.25-1.15 (m, 5H),1.10-0.80 (m, 17H),0.67 (s, 3H)。
工程２。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＡ４２（１．７ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＤＭＰ（３．２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を３０℃において添加した。この混合物を３０℃で
３０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加した後、ＮａＨＣＯ３（４ｇ，固体）を添加
した。有機相を分離し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×２００ｍＬ）、ブライン（２×２００
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物Ａ４３
（２．１ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 2.45-2.30 (m,3H), 2
.05-1.90(m, 4H), 1.85-0.90 (m, 28H),0.85-0.75 (m, 4H), 0.68(s, 3H)。
工程３。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＡ４３（１ｇ，粗）の溶液に、Ｎ２下、−７０℃の臭
化メチルマグネシウム（２．５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，エーテル中３Ｍ）を添加した。こ
の混合物を２０℃で１時間撹拌した。この混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、Ｅｔ
ＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽
出し（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し（２×６０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１２：１）により精製して、化合物３４（５
２０ｍｇ，不純）をオフホワイトの固体として得た。化合物３４（５２０ｍｇ，不純）を
、８０℃のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で磨砕して、２７ｍｇの純粋な化合物３４をオフホワ
イトの固体として得、４００ｍｇの不純な化合物３４をＳＦＣに使用した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.25 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 2.40-2.30(m, 1
H),2.05-1.90 (m, 3H), 1.85-1.55 (m, 6H),1.55-1.30 (m, 10H), 1.25-0.90 (m, 20H),
0.85-0.75 (m, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２９５分（２分間のクロマト
グラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２８Ｈ４７Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳ
Ｉ計算値３９９、実測値３９９。
工程３。化合物３５（４００ｍｇ，不純）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０
ｍｍ，５ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ、４０％Ｂ；流速（ｍｌ／分）
：６０）により精製して、化合物３５（７９ｍｇ）および化合物３６（５９ｍｇ）をオフ
ホワイトの固体として得た。
化合物３５：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.25 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 2.4
0-2.30 (m, 1H),2.10-1.95 (m, 3H), 1.90-1.60(m, 4H), 1.45-1.28 (m, 11H), 1.25-0.
90 (m, 17H),0.88-0.82 (m, 4H) , 0.78 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ
Ｒｔ＝１．２９５分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、［Ｍ−Ｈ
２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９９、実測値３９９。
化合物３６：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.25 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 2.4
0-2.30 (m, 1H),2.10-1.95 (m, 3H), 1.90-1.60(m, 4H), 1.50-1.17 (m, 11H), 1.14-0.
90 (m, 17H),0.88-0.82 (m, 4H) , 0.78 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ
Ｒｔ＝１．２９５分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２８Ｈ
４７Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９９、実測値３９９。
実施例１６．化合物３７、３７−Ａおよび３７−Ｂの合成
Figure 2021054864
工程１。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物３３（５００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＤＭＰ（１．０４ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を２０℃において添加した。この反応混合
物を２０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を２０℃の飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍ
Ｌ）でクエンチした。この混合物を濾過し、分離した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ａ４４（５００ｍｇ，粗）を黄色固体
として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 2.44-2.34(m, 2H), 1.99-1.92
(m, 1H), 1.63-1.51 (m, 9H), 1.43-1.31 (m,6H), 1.30-1.18 (m,6H), 1.12-0.97 (m,
7H), 0.94-0.85 (m, 7H), 0.82 (s, 3H),0.66-0.62 (m, 4H)。
工程２。Ｎ２下のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＡ４４（５００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の
溶液に、０℃のＭｅＭｇＢｒ（２．０６ｍＬ，３．０Ｍ，６．１９ｍｍｏｌ）を一度に添
加した。２０℃で３０分間撹拌した後、この混合物を５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌによって
クエンチし、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相を１００ｍＬのブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（
ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、０％〜４０％）により精製して、化合物３７（３５０ｍｇ，６７％
）をオフホワイトの固体として得た。２７ｍｇを供給した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
3.85-3.72 (m, 1H),1.99-1.91 (m, 1H),1.86-1.74 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 3H), 1.56
-1.50 (m, 3H),1.50-1.27 (m, 11H), 1.26-1.16(m, 8H), 1.14-0.95 (m, 7H), 0.93-0.7
9 (m, 11H),0.67-0.59 (m, 4H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２９７分（２．０分間のクロマト
グラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４７［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計
算値３８３、実測値３８３。
工程３。ピリジン（１０ｍＬ）中の化合物３７（３００ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）の
溶液に、塩化ベンゾイル（５０１ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２
０℃で２時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、ブライン（１００
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をコンビフラッ
シュ（ＰＥ中の０％〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ａ４５（２７０ｍｇ，７２
％）を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.00 (m, 2H), 7.60-7
.50 (m, 1H), 7.50-7.40 (m,2H),5.70-5.55 (m,1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.15 (m
, 23H), 1.10-0.75 (m, 20H),0.70-0.50 (m,4H)。
工程４。Ａ４５（２７０ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０
ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；勾配３５％Ｂ；
勾配時間（分）：３０；流速（ｍｌ／分）：６０）により精製して、Ａ４６（ピーク１，
９０ｍｇ）を白色固体として、およびＡ４７（ピーク２，１００ｍｇ）を白色固体として
得た。
A46:1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.10-8.00 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.50-7.40 (
m,2H),5.70-5.55 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 6H),1.55-1.25 (m, 14H), 1.20-1.10 (m, 7H
),1.10-0.75 (m, 17H), 0.70-0.50 (m, 4H).
A47:1HNMR (400 MHz,CDCl3)δ 8.10-8.00 (m, 2H), 7.60-7.50(m, 1H), 7.50-7.40 (m,2
H), 5.70-5.55 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 7H),1.55-1.20 (m,20H), 1.20-0.80 (m, 17H),
0.70-0.50 (m, 4H)。
工程５。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＡ４６（９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ
ＯＨ（２ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７２ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃
において添加した。この混合物を２５℃で１７時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加した。
この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×８ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュ
カラム（ＰＥ中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ，５０分）により精製して、化合物３７−Ａ（
２８ｍｇ，３９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90-3.70 (m,
1H), 2.00-1.60 (m, 5H), 1.55-1.40 (m,5H),1.35-1.20 (m, 17H), 1.20-0.80 (m, 18H
), 0.70-0.50 (m, 4H). ＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．８２分（８分間のクロマトグラフィー、３
０−９０＿ＡＢ＿１．２ｍｌ＿Ｅ）、Ｃ２８Ｈ４７［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＭＳ
ＥＳＩ計算値３８３、実測値３８３。
工程６。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＡ４７（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍ
ｅＯＨ（２ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を２５
℃において添加した。この混合物を２５℃で１７時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加した
。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×８ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシ
ュカラム（ＰＥ中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ，５０分）により精製して、化合物３７−Ｂ
（５７ｍｇ，７１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90-3.70 (
m, 1H), 2.00-1.60 (m, 7H), 1.55-1.30 (m,11H),1.25-1.15 (m, 9H), 1.10-0.75 (m, 1
8H), 0.70-0.50 (m, 4H). ＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．７８分（８分間のクロマトグラフィー、
３０−９０＿ＡＢ＿１．２ｍｌ＿Ｅ）、Ｃ２８Ｈ４７［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ Ｍ
Ｓ ＥＳＩ計算値３８３、実測値３８３。
実施例１７．化合物３８、３９および４０の合成
Figure 2021054864
工程１。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、Ａ４３（１ｇ，粗）およびＣｓＦ（２００ｍｇ，１
．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＦ３（１．７６ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を窒素下、
０℃で添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＢＡＦ（１５ｍＬ，ＴＨＦ中
１Ｍ）を添加した。この混合物を２０℃でさらに１６時間撹拌した。この混合物を減圧中
で１０ｍＬの混合物に濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を水（３×５
０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧
中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ中の０〜２５％のＥｔＯＡ
ｃ，８０分）により精製して、化合物３８（４００ｍｇ，粗）をオフホワイトの固体とし
て得た。化合物３８（４００ｍｇ，粗）を８０℃のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）で磨砕して、
化合物３８（３１０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.25 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 2.40-2.30(m, 1
H),2.10-1.60 (m, 10H), 1.55-1.30 (m, 9H),1.25-0.90 (m, 17H), 0.85 (t, J =7.6 Hz
, 3H), 0.67 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３０８分（２分間のクロマトグラフィー、３
０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２８Ｈ４４Ｆ３Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４
５３、実測値４５３。
工程２。化合物３８（３００ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，
５ｕｍ；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ、３５％Ｂ；流速（ｍｌ／分）：６０；）
により精製して、化合物３９（６８ｍｇ，２３％）および化合物４０（３９ｍｇ，１３％
）をオフホワイトの固体として得た。
化合物３９：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.25 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 2.4
0-2.30 (m, 1H),2.10-1.60 (m, 10H),1.55-1.30 (m, 10H), 1.25-0.90 (m, 16H), 0.85
(t, J =7.6 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３０７分（２分間のクロマト
グラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２８Ｈ４４Ｆ３Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ
ＥＳＩ計算値４５３、実測値４５３。
化合物４０：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.25 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 2.4
0-2.30 (m, 1H),2.10-1.60 (m, 10H),1.55-1.25 (m, 13H), 1.20-0.90 (m, 13H), 0.85
(t, J =7.2 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３０２分（２分間のクロマト
グラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２８Ｈ４４Ｆ３Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ
ＥＳＩ計算値４５３、実測値４５３。
実施例１８．化合物４１の合成
Figure 2021054864
Ｎ２下のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ａ３０（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）および
Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（６５．９ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２０℃のＥｔ
ＭｇＢｒ（０．２７ｍＬ，０．８１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２０℃で１時間
撹拌した後、この混合物を０．４ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチした。この混合
物を濾過した。濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、０
％〜３０％）により精製して、化合物４１（４２ｍｇ，４２％）をオフホワイトの固体と
して得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.23 (m, 1H),2.41-2.31 (m, 1H), 2.07-1
.91 (m, 3H), 1.88-1.67 (m, 3H), 1.66-1.57(m, 3H),1.53-1.35 (m, 11H), 1.33-1.00
(m, 11H), 0.99-0.81 (m, 8H), 0.76-0.71 (m,2H),0.67 (s, 3H), 0.47-0.41 (m, 2H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３０９分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、
Ｃ２９Ｈ４７Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１１、実測値４１１。
実施例１９．化合物４２の合成
Figure 2021054864
Ｎ２下のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ａ４１（１５０ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）および
Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（９８．３ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２０℃のＥｔ
ＭｇＢｒ（０．４ｍＬ，１．２１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２０℃で１時間撹拌
した後、この混合物を０．４ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチした。この混合物を
濾過した。濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ，０％〜
３０％）により精製して、化合物４２（７８ｍｇ，５２％）をオフホワイトの固体として
得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00-1.92 (m, 1H),1.86-1.71 (m, 2H),1.69-1.56
(m, 6H), 1.53-1.33 (m, 10H), 1.29-1.16 (m,5H),1.14-0.96 (m, 7H), 0.94-0.81 (m,
11H), 0.75-0.71 (m, 2H), 0.67-0.60 (m,4H),0.46-0.42 (m, 2H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１
．３４３分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ４７［Ｍ＋
Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９５、実測値３９５。
実施例２０．化合物４３、４３−Ａおよび４３−Ｂの合成
Figure 2021054864
工程１。Ｎ２下のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、Ａ４４（８００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）
およびＣｓＦ（１５０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＣＦ３（８４３ｍｇ
，５．９３ｍｍｏｌ）を０℃において一度に添加した。２０℃で１時間撹拌した後、ＴＢ
ＡＦ（９．８９ｍＬ，９．８９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。この混合物を２０
℃でさらに１６時間撹拌した。この混合物を５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチ
し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相を１００ｍＬのブラインで２回洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ
中のＥｔＯＡｃ、０％〜４０％）により精製して、化合物４３（４００ｍｇ，４２％）を
オフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.85 (m, 1H),1.99-
1.92 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.69-1.56(m, 7H), 1.53-1.31 (m, 10H),1.28-1.16
(m, 5H), 1.15-0.95 (m, 7H), 0.94-0.85 (m,7H), 0.82 (s, 3H),0.68-0.60 (m, 4H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３５１分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、
Ｃ２８Ｈ４６Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５。
工程２。ピリジン（１０ｍＬ）中の化合物４３（３５０ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）の
溶液に、塩化ベンゾイル（４１６ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５
０℃で４８時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出
した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、ブライン（１０
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をコンビフラ
ッシュ（ＰＥ中の０％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ａ４８（２００ｍｇ，４
７％）を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.05 (m, 2H), 7.15
-7.05 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H),5.60-5.50(m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.55-1.40
(m, 12H), 1.35-1.15 (m, 9H),1.10-0.90 (m,8H), 0.90-0.75 (m, 9H), 0.70-0.50 (m,
4H).
工程３。Ａ４８（２００ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕ
ｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ、４０％Ｂ；流速（ｍｌ／分）：６０）に
より精製して、Ａ４９（４０ｍｇ，２０％）を油状物として、およびＡ５０（７０ｍｇ，
３５％）をオフホワイトの固体として得た。
工程４。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＡ４９（４０ｍｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、お
よびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６．６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液
を２５℃において添加した。この混合物を２５℃で１７時間撹拌した。この混合物をＥｔ
ＯＡｃで抽出し（２×５ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、フラッシュカラム（ＰＥ中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して
、４３−Ａ（２０ｍｇ，不純）をオフホワイトの固体として得、これを２５℃のＣＨ３Ｃ
Ｎ（２ｍＬ）で磨砕し、次いで、濾過ケーキを８０℃のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し
た。この溶液を減圧中で濃縮して、４３−Ａ（６ｍｇ，３１％）をオフホワイトの固体と
して得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00-3.85 (m, 1H), 2.10-1.75 (m, 3H), 1.70-
1.60 (m, 5H),1.55-1.20 (m, 16H), 1.15-0.75(m, 18H), 0.70-0.55 (m,4H). ＬＣＭＳ
Ｒｔ＝１．３１９分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２８Ｈ
４６Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５。
工程５。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＡ５０（７０ｍｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、お
よびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５０．７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液を
２５℃において添加した。この混合物を２５℃で１７時間撹拌した。この混合物をＥＡで
抽出し（２×６ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、フラッシュカラム（ＰＥ中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ，１時間）により精製して、
４３−Ｂ（４０ｍｇ，不純）を油状物として得、これを８０℃の４ｍＬのＣＨ３ＣＮから
再結晶して、４３−Ｂ（２３ｍｇ，５８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (
400 MHz, CDCl3) δ 4.00-3.85 (m,1H), 2.10-1.75 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 5H),1.55-
1.20 (m, 16H), 1.15-0.75 (m, 18H),0.70-0.55 (m,4H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３１５
分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２８Ｈ４６Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ
−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５。
材料および方法
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に
入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち
、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段述べられ
ない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は
、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的
な最適化によって当業者によって決定され得る。
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望
まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保
護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、
数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ
．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用さ
れている参考文献に記載されている。
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され
得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。以
下のスキームは、本明細書中に列挙された代表的な神経刺激性ステロイドの調製に関して
詳細に示されている。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって
、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に
提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製において使用するために利用
可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、Ｃ
ＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩ
ＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ
（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに
限定されない。
本明細書中で報告される１Ｈ−ＮＭＲ（例えば、約０．５〜約４ｐｐｍのδ（ｐｐｍ）
領域について）は、化合物のＮＭＲスペクトル（例えば、例示的なピーク積分値（ｐｅａ
ｋ ｉｎｔｅｇｒａｔａｔｉｏｎｓ））の例示的な解釈であると理解されるだろう。分取
ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＲＢｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ
１０μｍ Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ。移動相：アセトニトリル、水（ＮＨ４ＨＣＯ３
）（３０Ｌの水、２４ｇのＮＨ４ＨＣＯ３、３０ｍＬのＮＨ３．Ｈ２Ｏ）。流量：２５ｍ
Ｌ／分
分析ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３
）、Ｂ：アセトニトリル、勾配：５％〜９５％のＢを１．６分間または２分間 流量：１
．８または２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μ
ｍ、４５℃
ＮＭＤＡ増強
ＮＭＤＡ増強を、ＮＭＤＡレセプターを発現する哺乳動物細胞のいずれかのホールセル
パッチクランプを用いて評価した。
哺乳動物細胞のホールセルパッチクランプ（Ｉｏｎｗｏｒｋｓ Ｂａｒｒａｃｕｄａ（
ＩＷＢ））
ホールセルパッチクランプ法を用いて、哺乳動物細胞において発現されたＧｌｕｎＮ１
／ＧｌｕＮ２Ａグルタメートレセプターに対する化合物の作用を調べた。結果を表１に示
す。
ＨＥＫ２９３細胞をアデノウイルス５ＤＮＡで形質転換し、ヒトＧＲＩＮ１／ＧＲＩＮ
２Ａ遺伝子をコードするｃＤＮＡでトランスフェクトした。安定したトランスフェクタン
トを、発現プラスミドに組み込まれたＧ４１８遺伝子およびゼオシン耐性遺伝子ならびに
培地中のＧ４１８およびゼオシンで維持される選択圧を用いて選択した。細胞を、１０％
ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍｌペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍｌ硫酸ストレ
プトマイシン、１００μｇ／ｍｌゼオシン、５μｇ／ｍｌブラストサイジンおよび５００
μｇ／ｍｌ Ｇ４１８が補充されたダルベッコ改変イーグル培地／栄養分混合物（Ｄ−Ｍ
ＥＭ／Ｆ−１２）中で培養した。
被験物質の効果を、８点の濃度反応形式（４連ウェル／濃度）で評価した。すべての試
験溶液およびコントロール溶液が、０．３％ＤＭＳＯおよび０．０１％Ｋｏｌｌｉｐｈｏ
ｒ（登録商標）ＥＬ（Ｃ５１３５，Ｓｉｇｍａ）を含んだ。被験物質製剤を、自動化され
た液体ハンドリングシステム（ＳｃｉＣｌｏｎｅ ＡＬＨ３０００，Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌ
ｉｆｅＳｃｉｅｎｓｅｓ）を用いて３８４ウェル化合物プレートに充填した。この手順に
従ってＩｏｎ Ｗｏｒｋｓ Ｂａｒｒａｃｕｄａプラットフォームを用いて測定を行った
：
電気生理学的手順：
ａ）細胞内溶液（ｍＭ）：５０ｍＭ ＣｓＣｌ、９０ｍＭ ＣｓＦ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２
、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ。ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整する。
ｂ）細胞外溶液、ＨＢ−ＰＳ（ｍＭを単位とする組成）：ＮａＣｌ、１３７；ＫＣｌ、１
．０；ＣａＣｌ２、５；ＨＥＰＥＳ、１０；グルコース、１０；ｐＨをＮａＯＨで７．４
に調整する（使用するまで冷蔵する）。
ｃ）保持電位：−７０ｍＶ、アゴニスト／ＰＡＭ適用中の電位：−４０ｍＶ。
記録手順：
ａ）細胞外緩衝液をＰＰＣプレートのウェルに充填する（１ウェルあたり１１μＬ）。細
胞懸濁液を、ＰＰＣ平坦電極のウェルにピペットで添加する（１ウェルあたり９μＬ）。
ｂ）ホールセル記録の設定をパッチ穿孔によって確立し、膜電流を内蔵のパッチクランプ
増幅器によって記録する。
ｃ）２回の記録（走査）を行う。１回目は被験物質のみの事前適用中（事前適用の持続時
間、５分）、２回目は被験物質およびアゴニスト（ＥＣ２０Ｌ−グルタメートおよび３０
μＭグリシン）の同時適用中に記録を行って、被験物質の正の調節作用を検出する。
被験物質の投与：１回目の事前適用は、１０μＬ／ｓ（２秒間の総適用時間）での、２
０μＬの２×濃縮被験物質溶液の添加からなり、２回目は、２０μＬの１×濃縮被験物質
およびアゴニストの添加からなる。
Figure 2021054864
Figure 2021054864
表１において、「Ａ」は、１０〜１００％を示し、「Ｂ」は、＞１００％の増強を示し；
「ＮＤ」は、測定できなかったことまたは測定されなかったことを示す。
他の実施形態
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のこと
が示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いこと
を意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、あ
る群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより
多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用され
ているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密
に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、ま
たは別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバ
ーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連し
ている実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、
節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせお
よび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求
項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る
。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエ
レメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一
般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及
される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメント
および／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである
。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示され
ていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ
）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むこ
とを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに
、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲とし
て表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態
において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１
０分の１まで想定し得る。
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのす
べてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考
文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、
従来技術の範囲内に含まれる、本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以
上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるの
で、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る
。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任
意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態
に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に
記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、
添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義
されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変
更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
Figure 2021054864

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
Ｒ １ は、Ｃ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ２ およびＲ ３ の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ １〜６ アルキルまたはカルボ
シクリルであるか；あるいは
Ｒ ２ およびＲ ３ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成
し；
Ｒ ６ は、存在しないか、または水素であり；
Ｒ ７ およびＲ ８ の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ １〜６ アルキルまたはカルボ
シクリルであるか；あるいは
Ｒ ７ およびＲ ８ の各々は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員環
を形成するか；または
Ｒ ２ およびＲ ７ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成
し；
ｎは、１、２または３であり；
Figure 2021054864

は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
Figure 2021054864

が二重結合であるとき、他方の
Figure 2021054864

は単結合であり；
Figure 2021054864

の一方が二重結合であるとき、Ｒ ６ は存在しない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
各
Figure 2021054864

が、単結合である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ １ が、メチル（例えば、−ＣＨＦ ２ 、−ＣＦ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ または−ＣＨ ２ ＯＣ
Ｈ ２ ＣＨ ３ ）、エチルまたはイソプロピルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ １ が、メチルまたはエチルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ２ およびＲ ３ の各々が、独立して、水素、Ｃ １〜６ アルキルまたはカルボシクリルであ
るか、あるいはＲ ２ およびＲ ３ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜
８員環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記３〜８員環が、カルボシクリル環（例えば、シクロプロピル）である、項目５に記載
の化合物。
（項目７）
Ｒ ２ およびＲ ３ の各々が、独立して、水素、Ｃ １〜６ アルキルまたはカルボシクリルであ
る、項目５に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ２ およびＲ ３ の各々が、独立して、水素、メチル（例えば、−ＣＨ ３ 、−ＣＦ ３ ）、エ
チル（例えば、−ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＦ ３ ）、プロピル、イソプロピル、シクロプ
ロピルまたはブチルである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ２ が、水素、メチル（例えば、−ＣＨ ３ 、−ＣＦ ３ ）またはエチルである、項目７に記
載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ３ が、メチル（例えば、−ＣＨ ３ 、−ＣＦ ３ ）、エチル（例えば、−ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、Ｃ
Ｈ ２ ＣＦ ３ ）、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである、項目７に
記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ２ が、水素であり、Ｒ ３ が、Ｃ １〜６ アルキルである、項目７に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ２ が、Ｃ １〜６ アルキルであり、Ｒ ３ が、Ｃ １〜６ アルキルである、項目７に記載の化
合物。
（項目１３）
Figure 2021054864

の各々が、単結合である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ７ およびＲ ８ が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
ｎが、１である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
ｎが、１であり、Ｒ ７ およびＲ ８ が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
Figure 2021054864

の化合物である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１８）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ−Ａ）もしくは式（ＩＩ−Ｂ）：
Figure 2021054864

の化合物である、項目１７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ−Ｂ−ｉ）もしくは式（ＩＩ−Ｂ−ｉｉ）：
Figure 2021054864

の化合物である、項目１７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２０）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ−Ｂ−ｉｉｉ）：
Figure 2021054864

の化合物である、項目１７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２１）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
Figure 2021054864

の化合物である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２２）
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）もしくは式（ＩＩＩ−Ｂ）：
Figure 2021054864

の化合物である、項目２１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２３）
式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ｃ）もしくは式（ＩＩＩ−Ｄ）：
Figure 2021054864

の化合物である、項目２１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２４）
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ｅ）もしくは式（ＩＩＩ−Ｆ）：
Figure 2021054864

の化合物である、項目２１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２５）
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ−ｉ−ａ）もしくは式（ＩＩＩ−Ｂ−ｉ−ａ）
：
Figure 2021054864

の化合物である、項目２１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２６）
Ｒ １ が、メチル（例えば、−ＣＨＦ ２ 、−ＣＦ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ または−ＣＨ ２ ＯＣ
Ｈ ２ ＣＨ ３ ）、エチルまたはイソプロピルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ２ およびＲ ３ の各々が、独立して、水素、Ｃ １〜６ アルキルまたはカルボシクリルであ
るか、あるいはＲ ２ およびＲ ３ が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜
８員環を形成する、項目２１に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ２ およびＲ ３ の各々が、独立して、水素、Ｃ １〜６ アルキルまたはカルボシクリルであ
る、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ２ およびＲ ３ の各々が、独立して、水素、メチル（例えば、−ＣＨ ３ 、−ＣＦ ３ ）、エ
チル（例えば、−ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＦ ３ ）、プロピル、イソプロピル、シクロプ
ロピルまたはブチルである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ２ が、水素、メチル（例えば、−ＣＨ ３ 、−ＣＦ ３ ）またはエチルである、項目２９に
記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ ３ が、メチル（例えば、−ＣＨ ３ 、−ＣＦ ３ ）、エチル（例えば、−ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−
ＣＨ ２ ＣＦ ３ ）、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである、項目２
７に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物が、
Figure 2021054864

からなる群より選択される、項目２１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３３）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）：
Figure 2021054864

の化合物である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３４）
Ｒ １ が、メチル（例えば、−ＣＨＦ ２ 、−ＣＦ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ または−ＣＨ ２ ＯＣ
Ｈ ２ ＣＨ ３ ）、エチルまたはイソプロピルである、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ２ およびＲ ３ の各々が、独立して、水素、Ｃ １〜６ アルキルまたはカルボシクリルであ
るか、あるいはＲ ２ およびＲ ３ が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜
８員環を形成する、項目３３に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ ２ およびＲ ３ の各々が、独立して、水素、Ｃ １〜６ アルキルまたはカルボシクリルであ
る、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ２ およびＲ ３ の各々が、独立して、水素、メチル（例えば、−ＣＨ ３ 、−ＣＦ ３ ）、エ
チル（例えば、−ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、ＣＨ ２ ＣＦ ３ ）、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピルまたはブチルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ２ が、水素、メチル（例えば、−ＣＨ ３ 、−ＣＦ ３ ）またはエチルである、項目３７に
記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ ３ が、メチル（例えば、−ＣＨ ３ 、−ＣＦ ３ ）、エチル（例えば、−ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−
ＣＨ ２ ＣＦ ３ ）、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチルである、項目３６に
記載の化合物。
（項目４０）
前記化合物が、
Figure 2021054864

である、項目３３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４１）
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）：
Figure 2021054864

の化合物である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４２）
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ−Ａ）：
Figure 2021054864

の化合物である、項目１７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４３）
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ−Ｂ）：
Figure 2021054864

の化合物である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４４）
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（Ｖ−Ｃ）もしくは式（Ｖ−Ｄ）：
Figure 2021054864

の化合物である、項目２１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４５）
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ−Ｅ−ｉ）：
Figure 2021054864

の化合物である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４６）
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ−Ｅ−ｉｉ）もしくは（Ｖ−Ｅ−ｉｉｉ）：
Figure 2021054864

の化合物である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４７）
前記化合物が、
Figure 2021054864

Figure 2021054864

Figure 2021054864

Figure 2021054864

から選択される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４８）
項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリ
アを含む、薬学的組成物。
（項目４９）
鎮静または麻酔を誘導する方法であって、有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学
的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を被験体に投与することを含む、方法。
（項目５０）
本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置
または予防を必要とする被験体に有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容
可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目５１）
前記障害が、胃腸（ＧＩ）障害、例えば、便秘、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾
患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響する構造障害、肛門障
害（例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻）、結腸ポリープ、が
ん、大腸炎である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記障害が、炎症性腸疾患である、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
前記障害が、がん、糖尿病またはステロール合成障害である、項目５０に記載の方法。
（項目５４）
前記障害が、代謝障害である、項目５０に記載の方法。
（項目５５）
ＣＮＳ関連症状を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を
必要とする被験体に有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩ある
いはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目５６）
前記ＣＮＳ関連症状が、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害およ
び社会恐怖を含む）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む）、解
離性障害、摂食障害、気分障害（うつ（例えば、産後うつ）、双極性障害、気分変調性障
害、自殺念慮を含む）、統合失調症または他の精神病性障害（統合失調感情障害を含む）
、睡眠障害（不眠を含む）、物質関連障害、人格障害（強迫性人格障害を含む）、自閉症
スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を
伴うものを含む）、神経発達障害（レット症候群、結節性硬化症症候群を含む）、多発性
硬化症、ステロール合成障害、疼痛（急性および慢性疼痛を含む）、ある病状に続発する
脳症（肝性脳症および抗ＮＭＤＡレセプター脳炎を含む）、発作性障害（てんかん発作重
積状態および一遺伝子型のてんかん、例えばドラベ病を含む）、脳卒中、外傷性脳損傷、
運動障害（ハンチントン病およびパーキンソン病を含む）、視覚障害、聴力損失および耳
鳴である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記障害が、ステロール合成障害である、項目５５に記載の方法。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。

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