CN108135912A - 孕甾醇及其使用方法 - Google Patents

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CN108135912A CN201680051035.5A CN201680051035A CN108135912A CN 108135912 A CN108135912 A CN 108135912A CN 201680051035 A CN201680051035 A CN 201680051035A CN 108135912 A CN108135912 A CN 108135912A
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Abstract

本文提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐和包含其的药物组合物；其中R1、R2、R3、R6、R7、R8和n如本文所定义。本发明化合物预期用于预防和治疗多种病症。

Description

孕甾醇及其使用方法
相关申请
本文要求2015年7月6日提交的美国临时申请62/189,048和2016年1月19日提交的美国临时申请62/280,394的优先权，将它们每篇都全文并入本文作为参考。
背景技术
NMDA受体是异聚复合物，其由NR1、NR2和/或NR3亚单元组成，并具有针对外源性和内源性配体的不同的识别位点。这些识别位点包括针对甘氨酸的结合位点以及针对谷氨酸激动剂和调节剂的结合位点。NMDA受体在外周组织和CNS中表达，它们在此处参与兴奋性突触传递。激活这些受体在一些情况下有助于突触可塑性，并且在其他情况下导致兴奋性中毒。这些受体是配体门控的离子通道，其在结合谷氨酸和甘氨酸后允许Ca2+通过，并且对兴奋性神经传递和正常的CNS功能来说是重要的。正调节剂可有效用作治疗剂，其具有作为认知增强剂和治疗其中谷氨酸能传递减少或有缺陷的精神疾病的潜在临床用途(例如参见Horak等人，J.of Neuroscience，2004，24(46)，10318-10325)。相反，负调节剂可用作治疗剂，其具有治疗其中谷氨酸能传递被病理性增加的精神疾病(例如治疗难治性抑郁)的潜在临床用途。
孕甾醇(Oxysterol)衍生自胆固醇并且已被证明能有效且选择性地调节NMDA受体功能。需要新的和改进的孕甾醇，其调节NMDA受体以预防和治疗与NMDA表达和功能相关的病症。本文所述的化合物、组合物以及方法都直接指向该目标。
发明内容
本文提供的是取代的孕甾醇，其用于预防和/或治疗一个较宽范围的障碍，所述障碍包括但不限于NMDA-介导的障碍。这些化合物预期与其他孕甾醇相比在体内效力、药代动力学(PK)性质、口服生物利用度、配制性(formulatability)、稳定性和/或安全性上显示出改进。本文该提供了包含本发明化合物的药物组合物以及它们的使用和治疗方法。
在一个方面，本文提供的是式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：R1为C1-6烷基；R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基；或者R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；R6不存在或为氢；R7和R8各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或碳环基；或者R7和R8各自与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；或者R2和R7与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；n为1、2或3；和表示单键或双键，其中当一个为双键时，则另一个为单键；和当之一为双键时，R6不存在。
在一些实施方案中，R1为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CHF2、-CH3、-CF3、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3)、乙基或异丙基。在一些实施方案中，R1为-CH3。在一些实施方案中，R1为乙基。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基，或者其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。在一些实施方案中，所述3-8元环为碳环基环(例如，环丙基)。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。
在一些实施方案中，R2为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R2为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基或异丙基-。
在一些实施方案中，R3为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R3为未取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3为甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。
在一些实施方案中，R2和R3为氢。在一些实施方案中，R2为氢和R3为C1-6烷基(例如，甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基、异丙基)。在一些实施方案中，R2为C1-6烷基和R3为C1-6烷基。在一些实施方案中，R2和R3为-CH3。在一些实施方案中，R2为–CH3和R3为–CF3。在一些实施方案中，R2为–CH3和R3为乙基。在一些实施方案中，R2为–CH3和R3为异丙基。
在一些实施方案中，每一个为单键。
在一些实施方案中，R6为氢。在一些实施方案中，R6处于α位置。在一些实施方案中，R6处于β位置。
在一些实施方案中，R6不存在。
在一些实施方案中，R7和R8为氢。
在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为1和R7和R8为氢。
在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为2和R7和R8各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或碳环基。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式(II-A)或式(II-B)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(II-B-i)或式(II-B-ii)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(II-B-iii)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(III)化合物为式(III-A)或式(III-B)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(III-B)化合物为式(III-C)或式(III-D)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(III-A)化合物为式(III-E)或式(III-F)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(III)化合物为式(III-A-i-a)或式(III-B-i-a)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CHF2、-CF3、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3)、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基，或者其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、-CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。
在一些实施方案中，R2为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)或乙基。
在一些实施方案中，R3为甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、-CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CHF2、-CF3、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3)、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基，或者其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。
在一些实施方案中，R2为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)或乙基。
在一些实施方案中，R3为甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、-CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基、丁基。
在一些实施方案中，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(V-A)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(V-B)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(III)化合物为式(V-C)或式(V-D)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(V-E)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(V-E)化合物为式(V-E-i)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(V-E-ii)或(V-E-iii)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本文提供药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在一个方面，本文提供诱导镇静或麻醉的方法，包括向受试者给予有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一个方面，本文提供用于治疗或预防本文所述的障碍的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述障碍为代谢障碍。
在一些实施方案中，所述障碍为胃肠(GI)障碍，例如，便秘、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)、影响胃肠道的结构性障碍、***障碍(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症、结肠炎。
在一些实施方案中，所述障碍为炎症性肠病。
在一些实施方案中，所述障碍为癌症、糖尿病或甾醇合成障碍。
在一个方面，本文提供治疗或预防CNS相关病症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑性障碍(包括强迫性精神障碍(obsessive-compulsive disorder)、创伤后应激障碍和社交恐惧症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其它形式的痴呆(例如额颞痴呆))、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁)、双相性精神障碍和情绪恶劣性障碍、***倾向)、精神***症或其它精神障碍(包括情感性***症(schizoaffective disorder))、睡眠障碍(包括失眠)、物质滥用相关障碍(substance-related disorder)、人格障碍(包括强迫型人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括与Shank家族蛋白(例如，Shank3)的突变相关的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征(Rett syndrome)、复合型结节性硬化病(Tuberous Sclerosis complex))、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼痛；头痛，例如偏头痛)、继发于医学病症的脑病(包括肝性脑病和抗-NMDA受体脑炎)、癫痫症(包括癫痫持续状态和单基因形式的癫痫症，如Dravet病)、中风、外伤性脑损伤、运动失调(包括亨廷顿病和帕金森病)、视力障碍、听力丧失和耳鸣。
在一些实施方案中，所述障碍为亨延顿病。在一些实施方案中，所述障碍为帕金森病。在一些实施方案中，所述障碍为炎症性疾病(例如，狼疮)。
在一些实施方案中，所述障碍为甾醇合成障碍。
在一些实施方案中，所述障碍为史-莱-奥综合征(SLOS)。在一些实施方案中，所述障碍为链甾醇病(desmosterolosis)。在一些实施方案中，所述障碍为谷固醇血症。在一些实施方案中，所述障碍为脑腱性黄瘤病(CTX)。在一些实施方案中，所述障碍为甲羟戊酸激酶缺陷(MKD)。在一些实施方案中，所述障碍为SC4MOL基因突变(SMO缺陷)。在一些实施方案中，所述障碍为尼-皮病。在一些实施方案中，所述障碍为自闭症谱系障碍(ASD)。在一些实施方案中，所述障碍与苯丙酮酸尿相关。
考虑到发明详述、实施例和权利要求时，其它目的和优势对本领域技术人员来说将变得显而易见。
定义
化学定义
以下更具体地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素是根据Handbook ofChemistry and Physics,75版内页的CAS版本元素周期表所定义，且总体来说具体官能团也根据其中所述而定义。此外，在Thomas Sorrell，Organic Chemistry，UniversityScience Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some ModernMethods of Organic Synthesis，3rd Edition，Cambridge University Press，Cambridge，1987中描述了有机化学的一般原则以及具体官能团和反应性。
本文所述的化合物可包含一个或多个非对称中心，并因此可以不同异构体形式存在，如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可为单一对映异构物、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法将异构体从混合物中分离，包括手性高效液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者可通过不对称合成制备优选的异构体。例如参见：Jacques等人，Enantiomers，Racemates和Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill，NY，1962)；以及Wilen，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括本文所述的作为单个异构体的化合物，其基本不含其它异构体，或者包括作为不同异构体混合物的化合物。
本文所述化合物还可包含一个或多个同位素取代。例如，H可为任意同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可为任意同位素形式，包括12C、13C和14C；O可为任意同位素形式，包括16O和18O；诸如此类。
当列出一个数值范围时，其旨在涵盖在该范围内的所有数值和亚范围。例如，“C1–6烷基”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6烷基。
以下术语旨在具有以下随其所示的含义，并有助于理解本发明的说明书以及期望的范围。当描述包括了化合物、包含该化合物的药物组合物和使用该化合物和组合物的方法的本发明时，除非另外说明，以下术语(如果存在)具有以下含义。还应理解当在本文描述时，以下所定义的任何部分都可被多种取代基所取代，且各定义旨在将这些被取代的部分包括在其以下所限定的范围内。除非另外说明，术语“取代的”如下所定义。应进一步理解术语“基团”和“原子团”当在本文使用时可被认为是可互换的。冠词“一个(a)”和“一种(an)”可在本文用来指该冠词的一个语法对象或超过一个(即至少一个)语法对象。例如，“一个类似物”是指一个或超过一个类似物。
“脂族基团”是指烷基、烯基、炔基或碳环基基团，如本文所定义。
“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基基团(“C1–20烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至12个碳原子(“C1–12烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至10个碳原子(“C1–10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C1–9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C1–8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C1–7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子的(“C1–6烷基”，本文也称为“低级烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1–4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C1–3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C2–6烷基”)。C1–6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3–戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3–甲基–2–丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基基团的其它实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另作说明，各自烷基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的烷基”)；例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，烷基基团为未取代的C1–10烷基(如–CH3)。在一些实施方案中，烷基基团为取代的C1–10烷基。常用的烷基缩写包括Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
“亚烷基”是指烷基基团，其中两个氢被除去以提供二价原子团，且可为取代的或未取代的。未取代的亚烷基基团包括但不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)等。示例性的取代的亚烷基基团，如被一个或多个烷基(甲基)取代，包括但不限于、取代的亚甲基(-CH(CH3)-、(-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)等。当针对具体的亚烷基基团给出碳的范围或数值时，应当理解该范围或数值是指在直链碳二价链上的碳的范围或数值。亚烷基可被一个或多个本文所述的取代基取代或可为未取代的。
“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键(如1、2、3或4个碳-碳双键)和任选地一个或多个碳-碳叁键(如1、2、3或4个碳-碳叁键)的直链或支链烃基的原子团(“C2–20烯基”)。在一些实施方案中，烯基不包含任何叁键。在一些实施方案中，烯基基团具有2至10个碳原子(“C2–10烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至9个碳原子(“C2–9烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C2–8烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至7个碳原子(“C2–7烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C2–6烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C2–5烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C2–4烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至3个碳原子(“C2–3烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可为内部的(如在2–丁烯基中)或末端的(如在1–丁烯基中)。C2–4烯基基团的实例包括乙烯基(C2)、1–丙烯基(C3)、2–丙烯基(C3)、1–丁烯基(C4)、2–丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2–6烯基基团的实例包括前述C2–4烯基基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的其它实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另作说明，各烯基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)，如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，烯基基团为未取代的C2–10烯基。在一些实施方案中，烯基基团为取代的C2–10烯基。
“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键(如1、2、3或4个碳-碳叁键)和任选地一个或多个碳-碳双键(如1、2、3或4个碳-碳双键)的直链或支链烃基的基团(“C2–20炔基”)。在一些实施方案中，炔基不包含任何双键。在一些实施方案中，炔基基团具有2至10个碳原子(“C2–10炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至9个碳原子(“C2–9炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至8个碳原子(“C2–8炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至7个碳原子(“C2–7炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至6个碳原子(“C2–6炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至5个碳原子(“C2–5炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C2–4炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至3个碳原子(“C2–3炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可为内部的(如在2–丁炔基中)或末端的(如在1–丁炔基中)。C2–4炔基基团的实例包括但不限于：乙炔基(C2)、1–丙炔基(C3)、2–丙炔基(C3)、1–丁炔基(C4)、2–丁炔基(C4)等。C2–6炔基基团的实例包括前述C2–4炔基基团以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其它实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另作说明，各炔基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)；如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，炔基基团为未取代的C2–10炔基。在一些实施方案中，炔基基团为取代的C2–10炔基。
如本文所用术语“杂烷基”，是指如本文所定义的烷基基团，其在母链中进一步包含一个或多个(如1、2、3或4个)杂原子(如氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中所述一个或多个杂原子被***在母碳链中相邻的碳原子之间，和/或一个或多个杂原子被***在碳原子和母分子之间，即在连接点之间。在一些实施方案中，杂烷基基团是指具有1至10个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至9个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至8个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至7个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至6个碳原子和1、2或3个杂原子的基团(“杂C1–6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1–5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1–4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1–3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1–2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2–6烷基”)。除非另作说明，杂烷基基团各自独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在一些实施方案中，所述杂烷基基团为未取代的杂C1–10烷基。在一些实施方案中，所述杂烷基基团为取代的杂C1–10烷基。
“芳基”是指单环或多环(如二环或三环)的4n+2芳香环***(如具有6、10或14个在环形排列中共享的π电子)并在该芳香环***中具有6-14个环碳原子和0个杂原子的基团(“C6–14芳基”)。在一些实施方案中，芳基基团具有六个环碳原子(“C6芳基”；如苯基)。在一些实施方案中，芳基基团具有十个环碳原子(“C10芳基”；如萘基如1–萘基和2–萘基)。在一些实施方案中，芳基基团具有十四个环碳原子(“C14芳基”；如蒽基)。“芳基”还包括环***，其中芳基环，如上所定义，与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合，其中连接基团或连接点位于芳基环上，且在该情况下，碳原子的数目继续被指定为芳基环***中的碳原子数目。典型的芳基基团包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、(chrysene)、六苯并苯(coronene)、荧蒽、芴、并六苯(hexacene)、己芬(hexaphene)、己搭烯(hexalene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、奥克塔辛(octacene)、并八苯(octaphene)、奥克塔兰(octalene)、间二嵌四并苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、并五苯(pentacene)、并环戊二烯(pentalene)、二苯并菲(pentaphene)、二萘嵌苯(perylene)、非那烯(phenalene)、菲、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘、吡蒽(pyranthrene)、玉红省、苯并菲(triphenylene)和三萘(trinaphthalene)。具体的芳基基团包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。除非另作说明，各芳基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，芳基基团为未取代的C6–14芳基。在一些实施方案中，芳基基团为取代的C6–14芳基。
在一些实施方案中，芳基基团被一个或多个选自卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、氰基、羟基、C1-C8烷氧基和氨基的基团取代。
取代的芳基的代表性实例包括：
其中R56和R57之一可为氢和R56和R57中至少一个各自独立地选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、4-10元杂环基、烷酰基、C1-C8烷氧基、杂芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、NR58COR59、NR58SOR59NR58SO2R59、COO烷基、COO芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或者R56和R57可结合以形成5至8个原子的环状环(饱和或不饱和的)，任选地包含一个或多个杂原子，该杂原子选自N、O或S。R60和R61独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5至10元杂芳基或取代的5至10元杂芳基。
“稠合芳基”是指芳基，其具有与第二芳基或杂芳基环共享或与碳环基或杂环基环共享的环碳原子中的两个碳。
“芳烷基”为如本文所定义的烷基和芳基的亚组，且是指任选取代的烷基基团，其被任选取代的芳基基团取代。
“杂芳基”是指在芳香环***中具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至10元单环或二环4n+2芳香环***(如具有6或10个在环形排列中共享的π电子)的原子团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至10元杂芳基”)。含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，只要原子价允许，连接点可为碳或氮原子。杂芳基二环***可在一个或两个环内包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括这样的环***，其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合，其中连接点位于杂芳基环上，且在该情况下，环成员的数目继续被指定为杂芳基环***中环成员的数目。“杂芳基”还包括这样的环***，其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合，其中连接点位于芳基或杂芳基环上，且在该情况下，环成员的数目继续被指定为稠合(芳基/杂芳基)环***中环成员的数目。二环杂芳基基团中的一个环不含有杂原子(如吲哚基，喹啉基，咔唑基等)，连接点可位于两环之一上，即位于具有杂原子的环(如2–吲哚基)上或位于不含有杂原子的环(如5–吲哚基)上。
在一些实施方案中，杂芳基基团为5至10元芳香环***，其在芳香环***中具有环碳原子和1–4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团为5至8元芳香环***，其在芳香环***内具有环碳原子和1–4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团为5至6元芳香环***，其在芳香环***中具有环碳原子和1–4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1–3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1–2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1个环杂原子，其选自氮、氧和硫。除非另作说明，各杂芳基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团为未取代的5至14元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基基团为取代的5至14元杂芳基。
示例性的包含一个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的包含三个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于***基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的包含四个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于四唑基。示例性的包含一个杂原子的6元杂芳基基团包括但不限于吡啶基。示例性的包含两个杂原子的6元杂芳基基团包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的包含三个或四个杂原子的6元杂芳基基团分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的包含一个杂原子的7元杂芳基基团包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6–二环杂芳基基团包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并***基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6–二环杂芳基基团包括但不限于二氮杂萘基(naphthyridinyl)、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
代表性杂芳基的实例包括以下：
其中每个Z选自羰基、N、NR65、O和S；和R65独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基。
“杂芳烷基”是如本文所定义的烷基和杂芳基的亚组，且是指任选取代的烷基基团，该烷基基团被任选取代的杂芳基基团取代。
“碳环基”或“碳环”是指非芳香环***中具有3至10个环碳原子和0个杂原子的非芳族环状烃基的基团(“C3–10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至8个环碳原子(“C3–8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C3–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C3–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有5至10个环碳原子(“C5–10碳环基”)。示例性的C3–6碳环基基团包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3–8碳环基基团包括但不限于前述C3–6碳环基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性的C3–10碳环基基团包括但不限于前述C3–8碳环基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢–1H–茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如此前实例所述，在一些实施方案中，碳环基基团为单环(“单环碳环基”)或包含稠合、桥联或螺环***(如二环***(“二环碳环基”))，并且可为饱和的或可为部分不饱和的。“碳环基”也包括环***，其中如上所述的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中连接点位于碳环基环上，且在该情况下，碳的数目继续被指定为碳环环***中的碳数目。除非另作说明，各碳环基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团是未取代的C3–10碳环基。在一些实施方案中，碳环基基团为取代的C3–10碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基基团(“C3–10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C3–8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C3–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C5–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C5–10环烷基”)。C5–6环烷基基团的实例包括环戊基(C5)和环己基(C6)。C3–6环烷基基团的实例包括前述C5–6环烷基基团以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3–8环烷基基团的实例包括前述C3–6环烷基基团以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另作说明，各环烷基基团独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团为未取代的C3–10环烷基。在一些实施方案中，环烷基基团为取代的C3–10环烷基。
“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香环***的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3至10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，只要原子价允许，连接点可为碳或氮原子。杂环基基团可为单环(“单环杂环基”)或稠合、桥联或螺环***(如二环***(“二环杂环基”))，且可为饱和的或可为部分不饱和的。杂环基二环环***可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环***，其中如上所定义的杂环基环，与一个或多个碳环基基团稠合，其中连接点位于碳环基上或杂环基环上，或者包括环***，其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中连接点位于杂环基环上，且在该情况下，环成员的数目继续被指定为杂环基环***中的环成员数目。除非另作说明，每种情况下的杂环基独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团为未取代的3至10元杂环基。在一些实施方案中，杂环基基团为取代的3至10元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5至10元非芳香环***，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5至10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5至8元非芳香环***，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5至6元非芳香环***，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6元杂环基”)。在一些实施方案中，5至6元杂环基具有1–3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，5至6元杂环基具有1–2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，5至6元杂环基具有一个环杂原子，其选自氮、氧和硫。
示例性的包含一个杂原子的3元杂环基基团包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的包含一个杂原子的4元杂环基基团包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。包含一个杂原子的示例性的5元杂环基基团包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5–二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基基团包括但不限于二氧杂环戊烷基、氧杂硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基基团包括但不限于***啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基、二氧杂环己烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于三氮杂环己烷基(triazinanyl)。示例性的包含一个杂原子的7元杂环基基团包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基基团包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基基团(本文也称为5,6-二环杂环)包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基(benzoxazolinonyl)等。示例性的与芳基环稠合的6元杂环基基团(本文也称为6,6-二环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“含氮杂环基”是指含有至少一个氮原子的4-至7-元非芳香环状基团，例如但不限于吗啉、哌啶(例如，2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如，2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯酮、咪唑啉、咪唑啉酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪。具体的实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮。
当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，“杂”是指化合物或基团中的一个或多个碳原子被氮、氧或硫杂原子代替。杂可用于描述上述任何烃基，如烷基(如杂烷基)、环烷基(如杂环基)、芳基(如杂芳基)、环烯基(如环杂烯基)等，其具有1至5个、尤其是1至3个杂原子。
“酰基”是指-C(O)R20基团，其中R20为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基，如本文中所定义。“烷酰基”为酰基基团，其中R20为除了氢以外的基团。代表性的酰基包括但不限于甲酰基(-CHO)、乙酰基(-C(＝O)CH3)、环己基羰基、环己基甲基羰基、苄酰基(-C(＝O)Ph)、苄基羰基(-C(＝O)CH2Ph)、––C(O)-C1-C8烷基、–C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、–C(O)-(CH2)t(5至10元杂芳基)、–C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–C(O)-(CH2)t(4至10元杂环基)，其中t为0至4的整数。在一些实施方案中，R21为被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或C3-C10环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基、芳基烷基、5至10元杂芳基或杂芳基烷基，其中每个都被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“烷氧基”是指基团–OR29，其中R29为取代或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。具体的烷氧基基团为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。具体的烷氧基基团为低级烷氧基，即具有1至6个碳原子。进一步具体的烷氧基具有1至4个碳原子。
在一些实施方案中，R29为具有一个或多个取代基的基团，例如1至5个取代基，且具体地1至3个取代基，尤其是1个取代基，其选自氨基、取代的氨基、C6-C10芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3-C10环烷基、4至10元杂环基、卤素、5至10元杂芳基、羟基、硝基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、巯基、烷基-S(O)-、芳基–S(O)-、烷基–S(O)2-和芳基-S(O)2-。示例性的‘取代的烷氧基’包括但不限于，–O-(CH2)t(C6-C10芳基)、–O-(CH2)t(5至10元杂芳基)、–O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–O-(CH2)t(4至10元杂环基)，其中t为0至4的整数，且任何存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团自身都可被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。具体示例性的‘取代的烷氧基’为-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2Ph、-OCH2-环丙基、-OCH2CH2OH和-OCH2CH2NMe2。
“氨基”是指-NH2基因。
“取代的氨基”是指式-N(R38)2的氨基，其中R38为氢、取代或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或氨基保护基团，其中至少一个R38不为氢。在一些实施方案中，每个R38独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、4至10元杂环基或C3-C10环烷基；或者C1-C8烷基，其被卤素或羟基取代；C3-C8烯基，其被卤素或羟基取代；C3-C8炔基，其被卤素或羟基取代；或-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5至10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)或-(CH2)t(4至10元杂环基)，其中t为0至8的整数，其中每个都被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；或者两个R38基团结合以形成亚烷基。
示例性的“取代的氨基”包括但不限于–NR39-C1-C8烷基、–NR39-(CH2)t(C6-C10芳基)、–NR39-(CH2)t(5至10元杂芳基)、–NR39-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–NR39-(CH2)t(4至10元杂环基)，其中t为0至4的整数，例如1或2，每个R39独立地表示H或C1-C8烷基；且任何存在的烷基基团自身可被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代；且任何存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团自身可被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。为了避免疑问，术语‘取代的氨基’包括以下基团：如以下所定义的烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、二烷基氨基和取代的二烷基氨基。取代的氨基包括单取代的氨基和二取代的氨基基团。
“羧基”是指-C(O)OH基团。
“氰基”是指-CN基团。
“卤代”或“卤素”是指氟代(F)，氯代(Cl)，溴代(Br)和碘代(I)。在一些实施方案中，卤代基团为氟或氯。
“羟基”是指-OH基团。
“硝基”是指–NO2基团。
“环烷基烷基”是指烷基基团，其中的烷基被环烷基基团取代。常见的环烷基烷基基团包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基和环辛基乙基等。
“杂环基烷基”是指烷基基团，其中烷基被杂环基基团取代。常见的杂环基烷基基团包括但不限于吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、吗啉基乙基等。
“硫酮基”是指＝S基团。
如本文所定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团为任选取代的(如“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。通常，术语“取代的”，不管其前面是否有术语“任选地”，是指基团(如碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基代替，如其取代产生稳定化合物的取代基，所述化合物例如为不自发进行转化的化合物，所述转化例如为重排、环化、消除或其它反应。除非另外说明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，且当在任何给定结构中的多于一个位置被取代时，每个位置上的取代基相同或不同。术语“取代的”被认为包括被有机化合物所有可允许的取代基取代，任何本文所述的取代基都导致形成稳定的化合物。本发明考虑到任何以及所有的该组合以获得稳定化合物。为了本文的目的，例如氮的杂原子可具有氢取代基和/或如本文所述的任何合适的取代基，其满足杂原子的原子价并导致形成稳定部分。
示例性的碳原子取代基包括但不限于：卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3 +X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)2Raa、–OP(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2、–P(＝O)(NRbb)2、–OP(＝O)(NRbb)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(NRbb)2、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3至14元杂环基、C6–14芳基和5至14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者碳原子上的两个孪位的氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc代替；
Raa每次出现时独立地选自C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3至14元杂环基、C6–14芳基和5至14元杂芳基，或者两个Raa结合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb每次出现时独立地选自氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3至14元杂环基、C6–14芳基和5至14元杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc每次出现时独立地选自氢、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3至14元杂环基、C6–14芳基和5至14元杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd每次出现时独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(Rff)3 +X–、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)2Ree、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3至10元杂环基、C6–10芳基、5至10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个孪位的Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；
Ree每次出现时独立地选自C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3至10元杂环基和3至10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff每次出现时独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3至10元杂环基、C6–10芳基和5至10元杂芳基，或者两个Rff基团结合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；且
Rgg每次出现时独立地为卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 +X–、–NH(C1–6烷基)2 +X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3 +X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2、–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)2(C1–6烷基)、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3至10元杂环基、5至10元杂芳基；或者两个孪位的Rgg取代基可结合以形成＝O或＝S；其中X–为抗衡离子。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”为与阳离子季氨基相缔合以保持电中性的带负电荷的基团，。示例性的抗衡离子包括卤素离子(如F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HSO4 –、SO4 –2、磺酸根离子(如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10–樟脑磺酸根、萘–2–磺酸根、萘–1–磺酸–5–磺酸根、乙烷–1–磺酸–2–磺酸根等)和羧酸根离子(如醋酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根等)。
只要原子价允许，氮原子可为取代或未取代的，且包括伯氮、仲氮、叔氮和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3至14元杂环基、C6–14芳基和5至14元杂芳基，或者两个连接到氮原子的Rcc基团结合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
在发明详述、实施例和权利要求中更详细地描述了这些以及其它示例性的取代基。不旨在以任何方式将本发明限制为以上列出的示例性取代基。
其它定义
术语“药学上可接受的盐”是指那些在健康医学判断的范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而不产生毒性、刺激性、过敏反应等的盐，与合理的益处/风险比相称。药学上可接受的盐为本领域已知。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1–19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自合适的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的盐。药学上可接受的、无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或通过使用本领域其它方法(如离子交换)而形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2–羟基–乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2–萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶盐(pectinate)、过硫酸盐、3–苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。当合适时，药学上可接受的盐还包括使用抗衡离子(如卤素、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐。
意欲施用的“受试者”包括但不限于人(即任何年龄组的男性或女性，如儿童受试者(如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(如青年人、中年人或老年人))和/或非人类动物，如哺乳动物(如灵长类动物(如短尾猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/或狗)。在一些实施方案中，受试者为人类。在一些实施方案中，受试者为非人类动物。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文可互换使用。
疾病、障碍和病症在本文可互换使用。
如本文所用且除非另作说明，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”表示当受试者患有具体疾病、障碍或病症时发生的行动，其降低了疾病、障碍或病症的严重性，或延缓或阻碍了疾病、障碍或状况的进展(“治疗性治疗”)，也表示在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前的行动(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引发所需生物响应的量。本领域技术人员将能够理解，本发明化合物的有效量可根据以下因素改变：期望的生物终点、化合物的药代动力学、治疗的疾病、给药方式以及受试者的年龄、健康和病症。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。
如本文所用且除非另作说明，化合物的“治疗有效量”为在疾病、障碍或病症的治疗中足以提供治疗效果或足以延缓或最小化与疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状的量。化合物的治疗有效量是指当治疗剂单独使用或与其它疗法结合使用时，在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗效果的量。术语“治疗有效量”可包括总体改善了治疗、减少或避免疾病或病症的症状或起因、或者增加了另一治疗剂的疗效的量。
如本文所用和除非另作说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症或与疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状或避免其复发的量。化合物的预防有效量是指当治疗剂单独使用或与其它试剂结合使用时，在疾病、障碍或病症的预防中提供预防效果的量。术语“预防有效量”可包括总体改善了预防或者增加了另一预防剂的预防效果的量。
本发明一些实施方案的详述
如本文中大体描述，本发明提供用于预防和/或治疗宽范围障碍的取代的孕甾醇，所述障碍包括但不限于NMDA–介导的障碍。这些化合物预期在体内效力、药代动力学(PK)性质、口服生物利用度、配制性、稳定性和/或安全性方面与其他孕甾醇相比具有改进。
化合物
在一个方面，本发明涉及式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：R1为C1-6烷基；R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基；或者R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；R6不存在或为氢；R7和R8各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或碳环基；或者R7和R8各自与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；或者R2和R7与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；n为1、2或3；和表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键；和当之一为双键时，R6不存在。
在一些实施方案中，R1为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CHF2、-CH3、-CF3、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3)、乙基或异丙基。在一些实施方案中，R1为-CH3。在一些实施方案中，R1为乙基。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基，或者其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。在一些实施方案中，所述3-8元环为碳环基环(例如，环丙基)。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。
在一些实施方案中，R2为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R2为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R3为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R3为未取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3为甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、-CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。
在一些实施方案中，R2和R3为氢。在一些实施方案中，R2为氢和R3为C1-6烷基(例如，甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基、异丙基)。在一些实施方案中，R2为C1-6烷基和R3为C1-6烷基。在一些实施方案中，R2和R3为-CH3。在一些实施方案中，R2为–CH3和R3为–CF3。在一些实施方案中，R2为–CH3和R3为乙基。在一些实施方案中，R2为–CH3和R3为异丙基。
在一些实施方案中，每个为单键。
在一些实施方案中，R6为氢。在一些实施方案中，R6处于α位置。在一些实施方案中，R6处于β位置。
在一些实施方案中，R6不存在。
在一些实施方案中，R7和R8为氢。
在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为1和R7和R8为氢。
在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为2和R7和R8各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或碳环基。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式(II-A)或式(II-B)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(II-B-i)或式(II-B-ii)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(II-B-iii)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(III)化合物为式(III-A)或式(III-B)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(III-B)化合物为式(III-C)或式(III-D)化合物：
或其药学上可接受的盐.
在一些实施方案中，式(III-A)化合物为式(III-E)或式(III-F)化合物：
或
其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(III)化合物为式(III-A-i-a)或式(III-B-i-a)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CHF2、-CF3、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3)、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基，或者其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、-CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。
在一些实施方案中，R2为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)或乙基。
在一些实施方案中，R3为甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、-CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CHF2、-CF3、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3)、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基，或者其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。
在一些实施方案中，R2为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)或乙基。
在一些实施方案中，R3为甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、-CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基、丁基。
在一些实施方案中，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(V-A)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(V-B)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(III)化合物为式(V-C)或式(V-D)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(V-E)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(V-E)化合物为式(V-E-i)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(V-E-ii)或(V-E-iii)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
药物组合物
在另一方面，本发明提供了包含药学上可接受的载体和有效量的式(I)化合物的药物组合物。
当作为药物使用时，本文提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。该组合物可以制药领域公知的方式制备，且包含至少一种活性化合物。
在一个实施方案中，关于药物组合物，载体为肠胃外载体、口服或局部载体。
本发明还涉及用作药品或药物的式(I)的化合物或其药物组合物。
通常，本文提供的化合物以治疗有效量施用。通常由医师根据相关情况(包括所治疗的病症、所选择的给药途径、实际施用的化合物、各患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等)来决定实际施用的化合物的量。
本文提供的药物组合物可通过各种途径施用，包括口服、经直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内。根据希望的递送途径，本文提供的化合物优选被配制为可注射组合物或口服组合物，或者被配制为用于经皮施用的盐水、洗剂或贴剂。
用于口服施用的组合物可采取散装液体溶液或混悬液或散装粉剂的形式。然而，更常见的，该组合物以单位剂型存在以帮助精确给药。术语“单位剂型”是指适用于人类受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理上分散的单元，各单元包含预定量的活性物质以及合适的药物赋形剂，其中活性物质的量被计算为产生所需的治疗效果。典型的单位剂型包括预装填、预测量的液体组合物的安瓿或注射器，或固体组合物情况下的丸剂、片剂、或胶囊等。在该组合物中，该化合物通常为少量组分(约0.1至50重量％或优选约1至约40重量％)，剩余的为各种媒介物或载体，以及有助于形成所需剂型的加工助剂。
适合口服施用的液体形式可包括合适的水性或非水性媒介物，以及缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、调味剂等。固体形式可包括，例如，任何以下具有相似性质的成分或化合物，粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物通常是基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或其它本领域已知的可注射载体。与前述相同，在该组合物中的活性化合物通常为少数组分，通常为约0.05至10重量％，剩余为可注射的载体等。
经皮组合物通常被配制为局部软膏或乳膏，其含有活性成分，该活性成份的量通常为约0.01至约20重量％，优选约0.1至约20重量％，优选约0.1至约10重量％，且更优选约0.5至约15重量％。当配制为软膏时，活性成分通常与石蜡或可与水混溶的软膏基质结合。或者，活性成分可与例如水包油型乳膏基质一起被配制为乳膏。该经皮制剂为本领域已知，且通常包含其它成分以增加活性成分或制剂的经皮渗透稳定性。所有这些已知的经皮制剂和成分都包括在本文所述的范围内。
本文提供的化合物也可通过经皮装置施用。因此，可通过使用储库型或多孔膜型的贴剂或使用固体基质种类来完成经皮施用。
上述用于可口服施用、可注射或可局部施用的组合物的成分仅为代表性的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences，17版，1985，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania的第8部分中列出了其它材料以及加工技术等，将该文献通过引用合并于此。
上述用于可口服施用、可注射或可局部施用的组合物的成分仅为代表性的。Remington’s The Science and Practice of Pharmacy，21版，2005，出版商：LippincottWilliams&Wilkins的第8部分中列出了其它材料以及加工技术等，该文献通过引用合并于此。
本发明的化合物可以持续释放的形式施用，或通过持续释放的药物递送***施用。可在Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到对代表性的持续释放材料的描述。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，该制剂包含水。在另一个实施方案中，该制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为α–、β–和γ–环糊精，其分别由6、7和8个α–l,4–相连的葡萄糖单元组成，任选地在连接的糖部分上包含一个或多个取代，所述取代剂包括但不限于，甲基化、羟基烷基化、酰化和磺基烷基醚取代基。在一些实施方案中，环糊精为磺基烷基醚β–环糊精，如例如，磺基丁基醚β–环糊精，也被称为例如参见U.S.5,376,645。在一些实施方案中，该制剂包含六丙基-β-环糊精。在更具体的实施方案中，该制剂包含六丙基-β-环糊精(在水中10-50％)。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸为那些形成无毒酸加成盐的酸，所述盐即为含有药学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。
以下制剂实例说明了可根据本发明制备的代表性的药物组合物。然而本发明不限于以下药物组合物。
示例性的制剂1–片剂：式(I)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成240至270mg的片剂(每片具有80至90mg的活性化合物)。
示例性的制剂2–胶囊：式(I)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与淀粉稀释剂以约1:1的重量比混合。将混合物填入250mg胶囊中(每个胶囊中具有125mg的活性化合物)。
示例性的制剂3–液体：式(I)化合物或其药学上可接受的盐(125mg)可与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，且所得混合物可被共混、用10目US筛子过筛，然后与此前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、调味剂和着色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后可加入足够的水以产生5mL的总体积。
示例性的制剂4–片剂：式(I)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成450至900mg的片剂(150至300mg的活性化合物)。
示例性的制剂5–注射剂：式(I)化合物或其药学上可接受的盐可溶于缓冲的无菌盐水可注射的水性介质中，或悬浮于缓冲的无菌盐水可注射的水性介质中，其浓度为约5mg/mL。
示例性的制剂6–片剂：式(I)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成90至150mg的片剂(30至50mg的活性化合物)。
示例性的制剂7–片剂：式(I)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成30至90mg的片剂(每片10至30mg的活性化合物)。
示例性的制剂8–片剂：式(I)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成0.3至30mg的片剂(每片0.1至10mg的活性化合物)。
示例性的制剂9–片剂：式(I)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成150至240mg的片剂(每片50至80mg的活性化合物)。
示例性的制剂10–片剂：式(I)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成270至450mg的片剂(每片90至150mg的活性化合物)。
在约1小时至120小时的时间内，尤其是在24至96小时内，注射剂量水平都在约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围内。也可施加约0.1mg/kg至约10mg/kg或更大剂量的预负载推注以实现足够稳定的状态水平。对于40至80kg的人类患者，总的最大剂量不期望超过约2g/天。
为了预防和/或治疗长期病症，治疗方案通常延长至很多个月或很多年，因此考虑到患者的方便和耐受度，优选口服给药。对于口服给药，每天1至5次、尤其是每天2至4次以及典型地每天3次是代表性的方案。使用这些给药方案，每剂量提供约0.01至约20mg/kg的本发明化合物，优选剂量各提供约0.1至约10mg/kg，以及尤其是约1至约5mg/kg。
通常选择经皮剂量以提供与使用注射剂量相比类似或更低的血液水平。
当用于避免发生CNS障碍时，向具有发展该病症的风险的受试者以上述剂量水平施用本文提供的化合物，通常是在医师的建议和监督下进行。具有发展出具体病症的风险的受试者通常包括那些具有该病症的家族病史或那些通过遗传测试或筛选被确定为尤其易发展出该病症的受试者。
治疗和使用的方法
如本文所述的本发明化合物，例如，式(I)化合物及其药学上可接受的盐通常被设计为调节NMDA功能，并因此作用为用于治疗并预防受试者的例如CNS相关病症的孕甾醇。在一些实施方案中，本发明化合物，例如，式(I)化合物及其药学上可接受的盐通过被设计为穿过血脑屏障(例如，被设计为转运穿过血脑屏障)。调节，如本文所用，是指例如对NMDA受体功能的抑制或增强作用。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可作用为NMDA的负变构调节剂(NAM)并抑制NMDA受体功能。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，式(I)化合物及其药学上可接受的盐)可作用为NMDA的正变构调节剂(PAM)并增强NMDA受体功能。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐调节NMDA功能但不用作NMDA的负变构调节剂(NAM)或正变构调节剂(PAM)。
在一些实施方案中，所述障碍为癌症。在一些实施方案中，所述障碍为糖尿病。在一些实施方案中，所述障碍为甾醇合成障碍。在一些实施方案中，所述障碍为胃肠(GI)障碍，例如，便秘、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)、影响胃肠道的结构性障碍、***障碍(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症、结肠炎。在一些实施方案中，所述障碍为炎症性肠病。
在一些实施方案中，所述障碍为史-莱-奥综合征(SLOS)。在一些实施方案中，所述障碍为链甾醇病(desmosterolosis)。在一些实施方案中，所述障碍为谷固醇血症。在一些实施方案中，所述障碍为脑腱性黄瘤病(CTX)。在一些实施方案中，所述障碍为甲羟戊酸激酶缺陷(MKD)。在一些实施方案中，所述障碍为SC4MOL基因突变(SMO缺陷)。在一些实施方案中，所述障碍为尼-皮病。在一些实施方案中，所述障碍为自闭症谱系障碍(ASD)。在一些实施方案中，所述障碍与苯丙酮酸尿有关。
与NMDA-调节相关的示例性病症包括但不限于胃肠(GI)障碍，例如，便秘、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)、影响胃肠道的结构性障碍、***障碍(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症、结肠炎和CNS病症，例如，本文所述的障碍。
与NMDA-调节相关的示例性CNS病症包括但不限于适应性障碍、焦虑性障碍(包括强迫性精神障碍、创伤后应激障碍、社交恐惧症和广泛性焦虑症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其它形式的痴呆(额颞痴呆))、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁)、双相性精神障碍、情绪恶劣性障碍、***倾向)、精神***症或其它精神障碍(包括情感性***症)、睡眠障碍(包括失眠)、物质滥用相关障碍、人格障碍(包括强迫型人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括与Shank家族蛋白(例如，Shank3)的突变相关的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征)、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼痛；头痛，例如偏头痛)、癫痫症(包括癫痫持续状态和单基因形式的癫痫症，如Dravet病和复合型结节性硬化病(TSC))、中风、外伤性脑损伤、运动失调(包括亨廷顿病和帕金森病)和耳鸣。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可用来诱导镇静作用或麻醉作用。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防适应性障碍、焦虑性障碍、认知障碍、分离性障碍、进食障碍、情感障碍、精神***症或其它精神障碍、睡眠障碍、物质滥用相关障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、神经发育障碍、甾醇合成障碍、疼痛、癫痫症、中风、外伤性脑损伤、运动失调和视力障碍、听力丧失和耳鸣。在一些实施方案中，所述障碍为亨廷顿病。在一些实施方案中，所述障碍为帕金森病。在一些实施方案中，所述障碍为炎症性疾病(例如，狼疮)。
在另一个方面，本文提供治疗或预防易感于脑兴奋相关病症或患有脑兴奋相关病症的受试者的脑兴奋的方法，包括向所述受试者给予有效量的本发明化合物(例如，式(I)化合物)或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供本发明化合物例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与另一药学活性剂的组合。本文提供的化合物可作为唯一的活性剂施用，或者它们可与其它试剂组合施用。可通过本领域技术人员已知的任何技术进行组合施用，包括分别施用、顺序施用、同时施用和交替施用。
疾病和障碍
本文描述的是治疗甾醇合成障碍的方法。示例性的障碍如本文所述。所述方法包括给予受试者(例如患有甾醇合成障碍(例如SLOS)的受试者)调节NMDA受体的化合物。示例性化合物如本文所述。
甾醇合成障碍
在一个方面，本文描述的是治疗甾醇合成障碍的方法。胆固醇在生长和发育中有重要作用。其为一种膜脂质并且为多种分子的前体，所述分子在细胞生长和分化、蛋白糖基化和信号传导途径中发挥重要作用。胆固醇的生物合成牵涉多种酶和中间体。由参与胆固醇生物合成的酶中的任一种的缺陷导致的障碍会带来中间体蓄积和生物分子失衡，从而导致包括先天性骨骼畸形、畸形面部特征、精神运动性阻滞和发育停滞在内的障碍。在一个实施方案中，甾醇合成障碍或甾醇合成障碍的症状可通过向患有甾醇合成障碍的受试者给予本发明化合物例如如本文所述的调节NMDA受体的化合物来治疗。其他障碍如下所述。
史-莱-奥综合征
在一个方面，本文描述的是治疗史-莱-奥综合征(或SLOS，或7-去氢胆固醇还原酶缺陷)的方法。SLOS为胆固醇合成的先天性障碍。除了小头畸形、中度至重度智力障碍、感觉超敏、刻板行为、畸形面部特征和第二/第三脚趾的并趾，该疾病的特征之一为降低的脑甾醇(24(S)-羟基胆固醇)水平。SLOS为由胆固醇合成路径终端酶的缺陷导致的常染色体隐性遗传病症，并且造成低或低-正常血浆胆固醇水平和增加的7-和8-脱氢胆固醇(DHC；7DHC和8DHC)水平。目前使用的常见疗法包括膳食胆固醇补充、用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG CoA还原酶抑制剂，也被称作他汀类)治疗和用增强胆固醇产生和/或增长的药物治疗；和减少7DHC和8DHC的蓄积，它们是胆固醇的潜在毒性前体。
链甾醇病
链甾醇病为链甾醇还原酶的缺陷并且具有与SLOS类似的表型。在一个方面，本文描述了用本文所述化合物治疗链甾醇病的方法。
谷固醇血症
谷固醇血症为罕见的常染色体隐性障碍，其是由两个ATP-结合盒式(ABC)转运基因(ABCG5和ABCG8)的突变导致的。谷固醇血症提高植物甾醇和胆固醇从肠的吸收。患者通常表现为腱和结节性黄瘤和早发性冠心病。在一个方面，本文描述了用本文所述化合物治疗谷固醇血症的方法。
脑腱性黄瘤病(CTX)
在一个方面，本文描述了用本文所述化合物治疗脑腱性黄瘤病(也被称作脑胆固醇沉积病或Van Bogaert-Scherer-Epstein syndrome)的方法。CTX可由CYP27A1基因突变导致，所述CYP27A1基因产生甾醇27-羟化酶。甾醇27-羟化酶将胆固醇代谢成胆汁酸(例如，鹅去氧胆酸)，其对于脂肪在肠中的吸收是重要的。酶功能失调可导致组织中胆固醇蓄积。CTX的特征在于儿童期腹泻、白内障、腱性黄瘤、脑力降低和成人不自主的运动。
甲羟戊酸激酶缺陷综合征(MKD)
甲羟戊酸激酶缺陷(也被称作甲羟戊酸尿症(一种更严重形式的MKD)或高IgD综合征(HIDS,或高免疫球蛋白血症D)伴周期性发热综合征(一种较良性形式的MKD))导致由于甲羟戊酸激酶活性不足带来的甲羟戊酸在尿中的蓄积。MKD可导致发育迟缓、张力不全、贫血、肝脾大、畸形特征、智力低下和总体发育停滞。甲羟戊酸尿症的特征在于身体和精神发育迟缓、发育停滞、伴有呕吐和腹泻的发热反复发作、肝、脾和***增大、小头畸形(头部尺寸小)、白内障、低肌肉张力、身材矮小、独特的面部特征、共济失调和贫血。HIDS的特征在于与***肿大相关的发热反复发作、关节痛、胃肠问题和皮疹。在一个方面，本文描述了用本文所述化合物治疗MKD的方法。
SC4MOL基因突变(SMO缺陷)
SC4MOL基因缺陷为胆固醇生物合成中的遗传障碍(例如，编码新甾醇氧化酶的SC4MOL基因中的突变)。SC$MOL缺陷的特征在于为可在血液、皮肤屑或原代皮肤成纤维细胞中检测到的二甲基-和单甲基甾醇的蓄积。在一个方面，本文描述了用本文所述化合物治疗SMO缺陷的方法。
尼-皮病
尼-皮病为由影响代谢的遗传突变导致的溶酶体存储疾病。尼-皮病导致胆固醇和其他脂肪物质(脂质)的异常蓄积，这是由于身体不能转运所述物质。所述蓄积破坏了受感染的区域。
自闭症
在一个方面，本文描述治疗自闭症谱系障碍或自闭症的方法。自闭症谱系障碍(ASD)和自闭症是指一组复杂的脑发育障碍。自闭症通常的特征在于社会交往困难，例如语言和非语言沟通方面。重复行为在患有自闭症的个体中也是常见的。自闭症可与智力障碍、运动协调和注意力方面困难和身体健康问题相关，例如，睡眠和胃肠紊乱。患有自闭症的个体也可在视觉技能、音乐、数学和艺术方面是杰出的。自闭症可指孤独症、童年瓦解性障碍、不另行说明情况下的全身性发育迟缓(PDD-NOS)和阿斯佩各综合征。自闭症也指单遗传原因的自闭症例如突触病，例如，雷特综合征、脆性X综合征、安格曼综合征。
与苯丙酮酸尿相关的障碍
在一个方面，本文描述了用本发明化合物治疗与苯丙酮酸尿相关的障碍(例如，认知障碍)的方法。苯丙酮酸尿可导致高胆固醇血症(hypochesterolemia)和低维生素D状态。已发现，与未患有苯丙酮酸尿的受试者相比，在患有苯丙酮酸尿的受试者中，总和低密度胆固醇和25-羟基维生素D降低(Clin.Chim.Acta 2013,416：54-59)。在患有苯丙酮酸尿的受试者中，24S-羟基胆固醇和27S-羟基胆固醇和7α-羟基胆固醇(例如，分别代表了外周和肝胆固醇消除)已被证明显著降低，而在患有苯丙酮酸尿的受试者中，7β-羟基胆固醇(例如，反映了氧化应激)显著增加。在患有苯丙酮酸尿的受试者中，24S-OHC和7β-羟基胆固醇水平的变化与苯丙氨酸水平相关，27S-羟基胆固醇水平可与25-羟基维生素D水平相关。
缩写
PCC:氯铬酸吡啶鎓；t-BuOK:叔丁醇钾；9-BBN:9-硼杂二环[3.3.1]壬烷；Pd(t-Bu3P)2:二(三-叔丁基膦)钯(0)；AcCl:乙酰氯；i-PrMgCl:异丙基氯化镁；TBSCl:叔丁基(氯)二甲基硅烷；(i-PrO)4Ti:四异丙氧化钛；BHT:2,6-二-叔丁基-4-甲基苯甲醚；Me:甲基；Ph:苯基；Et:乙基；Bz:苯甲酰基；DCC:二环己基碳二亚胺；DCM:二氯甲烷；DMAP:4-二甲基氨基吡啶；DMP:戴斯-马丁过碘烷；EtOAc:乙酸乙酯；TEA:三乙胺；AlaOH:丙氨酸；Boc:叔丁氧羰基.Py:吡啶；TBAF:氟化四正丁基铵；THF:四氢呋喃；TMS:三甲基甲硅烷基.MAD:二(2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚)甲基铝；Na2SO4:硫酸钠；Na2S2O3:硫代硫酸钠；PE:石油醚；MeCN:乙腈；MeOH:甲醇；Py:吡啶,Boc:叔丁氧羰基；MTBE:甲基叔丁基醚。
实施例
为了使本文所述的发明被完全理解，阐述了以下实施例。在本文中所述的合成实施例和生物实施例用于说明本文所提供的化合物、药物组合物和方法，且并不应被理解为以任何形式限制它们的范围。
本文指定的立体化学(例如，类固醇C25或C27位指定为“R”或“S”)可为假定(例如，随机)指定的。例如，当绝对构型为“S.”时，C25位可被描绘为“R”构型。当绝对构型为“R.”时，C25位也可被描绘为“S”构型。
实施例1.合成化合物1.
步骤1.在0o，向反应物A1(700mg,1.73mmol)于无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中逐份加入戴斯-马丁试剂(1.09g,2.59mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h。将混合物用饱和NaHCO3/Na2S2O3水溶液(1:3,15mL)淬灭，用EtOAc(2x 50mL)萃取。然后将有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到A2，其为粗制残余物(700mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2.在25℃，向BHT(2.29g,10.4mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中加入2M AlMe3的甲苯溶液(2.61mL,5.22mmol)。将所得混合物在25℃搅拌1h，之后在-78℃和氮气中，加入A2(700mg,1.74mmol)于甲苯(5mL)中的溶液。将混合物再搅拌30min，之后在-78℃滴加MeMgBr(3.0M于Et2O中,1.74mL,5.22mmol)。将反应混合物在该温度搅拌3h，然后在-78℃用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭。将所得悬浮液过滤并将滤饼用EtOAc(2x 50mL)洗涤。将合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶(PE/EtOAc＝10/1至8/1)纯化得到化合物1(120mg,17％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30(d,J＝3.6Hz,1H),2.40-2.30(m,1H),1.99-1.98(m,3H),1.70-1.57(m,4H),1.46-1.17(m,28H),1.11-0.92(m,8H),0.67(s,3H)。LCMS Rt＝1.503min于2min色谱中,10-80AB,MS ESI C28H49O2[M+H]+的计算值为417，实测值为C28H45[M–2H2O+H]+381。
实施例2.合成化合物2和3.
步骤1.向化合物1(55mg,0.131mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中加入Pd/C(50mg)。将反应混合物在氢气(50psi)中在50℃搅拌12h，之后将其用硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液并将所得残余物通过硅胶(PE/EtOAc＝10/1)纯化得到化合物2(5mg,9％)和化合物3(47.8mg,87％),各自为灰白色固体。化合物2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.96(d,J＝12.4Hz,1H),1.80-1.62(m,1H),1.60-1.57(m,3H),1.46-1.24(m,28H),1.21-0.92(m,10H),0.90(s,3H),0.70-0.64(m,4H)。LCMS Rt＝1.568min于2min色谱中,10-80AB,MS ESI C28H51O2[M+H]+的计算值为419，实测值为C28H47[M–2H2O+H]+383化合物3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.98-1.79(m,5H),1.75-1.57(m,2H),1.55-0.98(m,34H),0.96(s,3H),0.91(d,J＝8.4Hz,3H),0.64(s,3H)。LCMS Rt＝1.590min于2min色谱中,10-80AB,MS ESI C28H51O2[M+H]+的计算值为419，实测值为C28H47[M–2H2O+H]+383。
实施例3.合成化合物4,5,和6.
步骤1.将丙炔酸B1(20g,285mmol)于40％HBr(150mL)中的混合物在110℃搅拌2小时。将混合物在冰水中冷却。将析出的固体过滤出来，用过量水洗涤得到B2(25g,58％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(br.s.,1H),7.76(d,J＝14.4Hz,1H),6.54(d,J＝13.6Hz,1H)。
步骤2.向B2(8.5g,56.3mmol)于MeOH(15mL)中的悬浮液中加入98％H2SO4(2.80g,28.1mmol)。将混合物在25℃搅拌24小时。将反应混合物真空蒸发。馏出物用水(20mL)洗涤。分离有机层并用Na2SO4干燥得到B3(7g,75％)，其为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝14.0Hz,1H),6.53(d,J＝14.0Hz,1H),3.76(s,3H)。
步骤3.氮气中，向Ph3PMeBr(67.5g,189mmol)于无水THF(300mL)中的悬浮液中加入t-BuOK(21.2g,189mmol)。在60℃搅拌30min后，加入A3(20g,63.1mmol)。将所得混合物在60℃搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水(500mL)中，用EtOAc(2x 500mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝15/1)得到A4(18g,91％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.39-5.32(m,1H),4.85(s,1H),4.71(s,1H),3.59-3.47(m,1H),2.36-2.17(m,2H),2.07-1.94(m,2H),1.89-1.65(m,9H),1.60-1.39(m,6H),1.26-0.92(m,8H),0.59(s,3H)。
步骤4.向A4(18g,57.2mmol)于无水DCM(150mL)中的溶液中加入Ac2O(8.75g,85.8mmol)和DMAP(13.9g,114mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，用DCM(3x 150mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(150mL)和盐水(150mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到A5(20g,99％)，其为灰白色固体。
步骤5.氮气中在30℃，向A5(30g,84.1mmol)于无水THF(150mL)中的溶液中加入9-BBN(0.5M于THF中,185mL,92.5mmol)。将混合物在75℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至30℃，加入(E)-3-溴丙烯酸甲酯(15.2g,92.5mmol),CsF(25.5g,168mmol)和Pd(t-Bu3P)2(4.55g,8.40mmol)。将所得混合物在75℃搅拌16小时。将反应冷却，用水(300mL)淬灭，用EtOAc(3x 300mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，用硅胶垫过滤并浓缩。将残余物用MeOH研磨得到A6(20g,54％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00-6.90(m,1H),5.81(d,J＝15.6Hz,1H),5.37(d,J＝4.5Hz,1H),4.66-4.53(m,1H),3.73(s,3H),2.36-2.24(m,3H),2.03(s,3H),2.00-1.79(m,6H),1.65-1.38(m,8H),1.34-1.05(m,6H),1.01(s,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),0.69(s,3H)。
步骤6.向A6(20g,45.1mmol)于无水MeOH(250mL)中的悬浮液中加入AcCl(2.82g,36.0mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。浓缩反应混合物以除去大多数MeOH，用EtOAc(500mL)稀释，用饱和NaHCO3(500mL),盐水(300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc/DCM＝8/1/1)得到A7(12g,67％)，其为灰白色固体。
步骤7.向A7(12g,29.9mmol)于THF(150mL)中的溶液中加入5％Pt/C(2g)。将混合物脱气并用氢气吹洗数次，在氢气囊条件下在25℃搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤，浓缩滤液得到A8(12g,100％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.34(d,J＝5.0Hz,1H),3.66(s,3H),3.57-3.45(m,1H),2.33-2.21(m,4H),2.05-1.65(m,7H),1.48-1.32(m,6H),1.31-0.88(m,17H),0.67(s,3H)。
步骤8.在25℃，向A8(27g,67.0mmol)于DCM(300mL)中的溶液中加入DMP(85.2g,201mmol)。将反应在25℃搅拌1h。将反应混合物在25℃搅拌1h。在0℃将混合物倒入饱和Na2S2O3溶液(400ml)中，用EtOAc(3x 300mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(2x250mL),盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到A9(27g,粗制)，其为油状物，将其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤9.在低于25℃，向BHT(88.8g,403mmol)于甲苯(250mL)中的溶液中滴加AlMe3(100mL,201mmol,2M于甲苯中)。将溶液在25℃搅拌1h。在-78℃滴加A9(27g,67.3mmol)于甲苯(250mL)中的溶液。在-78℃搅拌1h后，在-78℃滴加MeMgBr(67.0mL,201mmol,3M于***中)。将所得溶液在-78℃至-50℃搅拌3小时。在-78℃，将反应通过饱和柠檬酸溶液(400mL)淬灭。在25℃搅拌0.5h后，过滤所得混合物并将滤液用EtOAc(3x 300mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制产物通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝5/1)得到产物(18.5g,66％)，并将70mg所述产物重结晶(PE/EtOAc＝10mL/2mL)得到A27(67mg)，其为灰白色固体。A27:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.28(m,1H),3.65(s,3H),2.40-0.91(m,37H),0.66(s,3H)。LCMS Rt＝1.562min于2min色谱中,10-80AB,MS ESI C27H43O2[M+H-H2O]+的计算值为99，实测值为399。
步骤10.在0℃，向LiAlH4(6.11g,161mmol)于THF(135mL)中的溶液中滴加A27(27g,64.8mmol)于THF(135mL)中的溶液。将混合物在25℃搅拌1h。在0℃，加入H2O(100mL)。过滤反应混合物，用THF(2x 100mL)洗涤。真空浓缩滤液得到粗制产物，将其用EtOAc(100mL)洗涤得到化合物4(25g,100％)，将30mg所述产物重结晶(EtOAc,3mL)得到化合物4(27mg)，其为灰白色固体。
化合物4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.31-5.29(m,1H),3.70-3.60(m,2H),2.43-2.40(m,1H),2.20-0.90(m,37H),0.67(s,3H)。LCMS Rt＝1.402min于2min色谱中,10-80AB,MSESI C26H45O2[M+H]+的计算值为389，实测值为371C26H43O[M+H-H2O]。
步骤11.在0℃，向化合物4(18g,46.3mmol)于DCM(180mL)中的溶液中加入DMP(58.5g,138mmol)。将反应在25℃搅拌1h。在0℃，将混合物倒入饱和Na2S2O3(100mL)中。将混合物用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(2x 150mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗制产物，将其通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝5/1)得到A10(13g,73％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(t,J＝1.8Hz,1H),5.33-5.27(m,1H),2.46-2.31(m,3H),2.10-0.72(m,34H),0.67(s,3H)。
步骤12.在0℃和氮气中，向A10(10g,25.8mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入MeMgBr(51mL,154mmol)。将反应在25℃搅拌1h。将反应通过饱和NH4Cl(30mL)淬灭，用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗制产物，将其通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝10/1)得到A11(4.1g,40％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.29(m,1H),3.81-3.77(m,1H),2.43-2.39(m,1H),1.99-0.76(m,40H),0.67(s,3H)。
步骤13.将A11的混合物(400mg,0.993mmol)通过SFC分离纯化(柱:Chiralpak AD250×30mm I.D.,5μm；流动相:超临界CO2/MeOH+NH3H2O＝55/45；流速:60ml/min；波长:220nm)得到化合物5(Peak 1,120mg,30％)，其为灰白色固体，和化合物6(Peak 2,150mg,38％)，其为灰白色固体。
化合物5:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.27(m,1H),3.85-3.72(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.06-1.91(m,3H),1.88-1.65(m,3H),1.54-1.33(m,12H),1.32-0.87(m,22H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.267min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C27H47O2[M+H]+的计算值为403，实测值为C27H45O[M-H2O+H]+385.
化合物6:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.27(m,1H),3.84-3.75(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.06-1.92(m,3H),1.89-1.64(m,3H),1.56-0.79(m,34H),0.67(s,3H)。LCMS Rt＝1.262min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C27H47O2[M+H]+的计算值为403，实测值为C27H45O[M-H2O+H]+385。
实施例4.合成化合物7和8.
步骤1.在0℃，向A11(3.6g,8.94mmol)于DCM(40mL)中的溶液中加入DMP(11.3g,26.8mmol)。将反应在25℃搅拌1h。在0℃，将混合物倒入饱和Na2S2O3(60ml)中，用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗制产物，将其通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝15/1)得到A13(1.4g,39％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.31(m,1H),2.50-2.30(m,3H),2.16(s,3H),2.02-0.94(m,34H),0.69(s,3H)。
步骤2.在-10℃和氮气中，向A13(288mg,0.718mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中滴加EtMgBr(3M于***中,1.43mL,4.30mmol)。将混合物在25℃搅拌3小时。将混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM洗脱得到A14(105mg,34％)，其为灰白色固体。
步骤3.A14(105mg,0.244mmol)通过SFC分离(柱:Chiralpak AD250×30mm I.D.,5μm；流动相:超临界CO2/EtOH+NH3H2O＝70/30；流速:60ml/min；波长:220nm)得到化合物7(峰1,21.4mg,28％)，其为灰白色固体和化合物8(Peak 2,12.4mg,16％)，其为灰白色固体。
化合物7:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.28(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.04-1.93(m,3H),1.81-1.65(m,3H),1.52-0.79(m,39H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.378min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C29H51O2[M+H]+的计算值为431，实测值为C29H47[M+H-2H2O]+395。
化合物8:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.28(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.05-1.94(m,3H),1.88-1.63(m,4H),1.52-0.83(m,38H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.374min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C29H51O2[M+H]+的计算值为431，实测值为C29H47[M+H-2H2O]+395.
实施例5.合成化合物9和10.
步骤1.在0℃和氮气中，向A13(500mg,1.24mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中滴加i-PrMgCl(2M于THF中,6.2mL,12.3mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(DCM/丙酮＝500/1)得到A16(160mg,29％)，其为灰白色固体。
步骤2.A16(100mg,0.224mmol)通过SFC分离(柱:Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；流动相:超临界CO2/EtOH+NH3H2O＝65/35；流速:60ml/min；波长:220nm)得到化合物9(峰1,26.2mg,26％)，其为灰白色固体和化合物10(峰2,18.8mg,19％)，其为灰白色固体。
化合物9:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.27(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.06-1.92(m,3H),1.88-1.64(m,5H),1.52-0.78(m,39H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.444min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C30H53O2[M+H]+的计算值为445，实测值为C30H49[M+H-2H2O]+409。
化合物10:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.28(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.05-1.93(m,3H),1.88-1.65(m,5H),0.84-1.52(m,39H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.442min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C30H53O2[M+H]+的计算值为445，实测值为C30H49[M+H-2H2O]+409。
实施例6.合成化合物11和12.
步骤1.在25℃，向A13(300mg,0.748mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入TMSCF3(106mg,0.748mmol)。将反应在25℃搅拌1h。在25℃加入TBAF(271mg,1.04mmol)。将反应倒入水中，用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(2x 20mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥过滤并真空浓缩得到A18(100mg)，其为灰白色固体。
步骤2.A18(100mg.212μmol)通过SFC分离纯化(柱:Chiralpak AD250×30mmI.D.,5μm；流动相:超临界CO2/MeOH+NH3H2O＝70/30；流速:60ml/min；波长:220nm)得到化合物11(峰1,25.6mg,26％)和化合物12(峰2,30mg,30％)，其为灰白色固体。
化合物11:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.28(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.06-1.93(m,3H),1.90-1.61(m,6H),1.56-1.38(m,9H),1.35(s,3H),1.32-0.82(m,19H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.327min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C28H44F3O[M-H2O+H]+的计算值为453，实测值为453。化合物12:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.34-5.28(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.06-1.92(m,3H),1.90-1.66(m,5H),1.56-1.33(m,13H),1.31-0.87(m,19H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.320min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C28H44F3O[M-H2O+H]+的计算值为453，实测值为453.
实施例7.合成化合物13和14.
步骤1.在25℃，向A10(400mg,1.03mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入TMSCF3(365mg,2.57mmol)。将混合物在25℃搅拌1h。加入TBAF(806mg,3.09mmol)。将混合物在25℃搅拌1h。将混合物倒入水(30mL)中，用饱和盐水(2x 20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩得到A20(190mg,40％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.28(m,1H),4.00-3.85(m,1H),2.50-2.35(m,1H),2.11-1.93(m,4H),1.89-1.61(m,5H),1.53-1.35(m,8H),1.31-1.05(m,11H),1.01(s,9H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.301min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C27H42F3O[M-H2O+H]+的计算值为439，实测值为439。
步骤2.在25℃，A20(190mg,0.416mmol)通过SFC纯化(柱:Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；流动相:超临界CO2/MeOH+NH3H2O＝65/35；流速:60ml/min；波长:220nm)得到化合物13(峰1,38.4mg,20％)和化合物14(峰2,47.6mg,25％)，其为灰白色固体。
化合物13:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.34-5.27(m,1H),3.98-3.84(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.08-1.92(m,4H),1.89-1.64(m,6H),1.53-1.36(m,7H),1.33-1.21(m,3H),1.21-1.08(m,7H),1.07-0.90(m,10H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.302min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C27H44F3O2[M+H]+的计算值为457，实测值为C27H42F3O[M+H-H2O]+439。化合物14:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.34-5.28(m,1H),3.95-3.89(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.06-1.92(m,4H),1.89-1.59(m,7H),1.54-1.34(m,8H),1.32-1.21(m,2H),1.20-1.05(m,8H),1.04-0.90(m,8H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.299min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI的计算值C27H44F3O2[M+H]+457，实测值为C27H42F3O[M+H-H2O]+439。
实施例8.合成化合物17.
步骤1.在25℃和氮气中，向A27(500mg,1.20mmol)和(i-PrO)4Ti(341mg,1.20mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中滴加EtMgBr(3M于***中,1.39mL,4.19mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物用盐水(15mL)淬灭，用EtOAc(20mL)稀释，用硅藻土垫过滤并将滤液用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝20/1)得到化合物17(220mg,44％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.27(m,1H),2.50-2.40(m,1H),2.06-1.92(m,3H),1.88-1.63(m,5H),1.54-1.34(m,10H),1.29-0.90(m,19H),0.76-0.65(m,5H),0.47-0.40(m,2H)。LCMS Rt＝1.294min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI的计算值C28H47O2[M+H]+415，实测值为C28H45O[M+H-H2O]+397。
实施例9.合成化合物18,19,和20.
步骤1.在25℃，向A8(1.4g,3.47mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入DMP(2.94g,6.94mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时。在0℃，将混合物倒入饱和Na2S2O3(100ml)中，用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(2x 80mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩得到A9(1.5g,粗制)，其为灰白色固体。
步骤2.在0℃，向BHT(4.93g,22.4mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中滴加AlMe3(5.60mL,2M于甲苯,11.2mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1.5小时。在-70℃加入A9(1.5g,3.74mmol)于甲苯(20mL)中的溶液。将所得混合物在-70℃搅拌1小时。在-70℃，加入EtMgBr(3.73mL,3.0M于***中,11.2mmol)。将反应混合物在-70℃再搅拌1小时。将反应用NH4Cl(100mL)淬灭，用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到粗制产物，将其通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)得到A30(600mg,35％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.31-5.26(m,1H),3.67(s,3H),2.41-2.19(m,3H),2.07-1.91(m,3H),1.88-1.61(m,5H),1.55-1.33(m,11H),1.31-1.01(m,10H),1.00-0.80(m,7H),0.67(s,3H)。
步骤3.在-70℃，向A30(550mg,1.27mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入MeLi(3.17mL,5.08mmol)。将混合物在-70℃搅拌10分钟。将反应用饱和NH4Cl(20mL)淬灭，用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该混合物与从50mg起始物合成的另一批次组合。将残余物通过硅胶色谱纯化(PE/EtOAc＝10/1)得到化合物18(270mg,49％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.28(d,J＝5.0Hz,1H),2.36(d,J＝13.1Hz,1H),2.08-1.91(m,3H),1.89-1.69(m,3H),1.65-1.60(m,3H),1.51-1.32(m,8H),1.30-1.17(m,11H),1.15-1.01(m,8H),0.99-0.81(m,9H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.372min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI的计算值C29H51O2[M+H]+431，实测值为C29H47[M+H-2H2O]+395。
步骤4.在25℃，向化合物18(200mg,0.464mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中加入Pd/C(100mg)。将混合物在氢气中在55℃搅拌12小时。过滤反应混合物，滤饼用EtOAc(2x40mL)洗涤。将混合物减压浓缩得到粗制产物,将其通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)得到化合物19(6.6mg)和化合物20(10.2mg)，其为灰白色固体。
化合物19:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.02-1.95(m,1H),1.94-1.72(m,4H),1.52-1.31(m,14H),1.27-1.16(m,14H),1.14-0.99(m,7H),0.97(s,3H),0.95-0.89(m,6H),0.65(s,3H)。LCMS Rt＝1.432min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI的计算值C29H53O2[M+H]+433，实测值为C29H49[M+H-2H2O]+397.
化合物20:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.96(d,J＝12.5Hz,1H),1.86-1.75(m,1H),1.58-1.50(m,5H),1.49-1.29(m,10H),1.21(s,13H),1.13-0.95(m,8H),0.94-0.84(m,7H),0.82(s,3H),0.64(s,4H)。LCMS Rt＝1.431min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI的计算值C29H53O2[M+H]+433，实测值为C29H49[M+H-2H2O]+397。
实施例10.合成化合物22.
步骤1.向A7(3g,7.48mmol)于THF(30mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,600mg)。将混合物脱气并用氢气吹洗三次。将所得混合物在25℃在氢气中搅拌16小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤，浓缩滤液得到A32(3g,99％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H),3.63-3.53(m,1H),2.34-2.18(m,2H),1.99-1.91(m,1H),1.82-1.62(m,5H),1.56-1.43(m,3H),1.42-1.18(m,10H),1.14-0.77(m,15H),0.68-0.57(m,4H)。
步骤2.在25℃向A32(3g,7.41mmol)于DCM(30mL)中的溶液中加入PCC(3.19g,14.8mmol)和硅胶(4g,66.6mmol)。将混合物在25℃搅拌1.5小时。过滤混合物。真空浓缩滤液，通过柱色谱法在硅胶上纯化(PE/EtOAc＝50/1至10/1)得到A33(2.4g)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H),2.44-2.19(m,5H),2.13-1.94(m,3H),1.89-1.64(m,3H),1.53-0.82(m,24H),0.76-0.66(m,4H)。
步骤3.在0℃和氮气中，向BHT(7.88g,35.7mmol)于甲苯(25mL)中的溶液中加入AlMe3(8.9mL,17.8mmol,2M于甲苯中)。将混合物在25℃搅拌1h。在-70℃加入A33(2.4g,5.96mmol)于甲苯(5mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1h。在-78℃加入MeMgBr(5.93mL,17.8mmol,3M于***中)。将混合物在-78℃搅拌1h。将反应混合物用饱和柠檬酸(100mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 100mL)萃取，用盐水(3x 300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗制产物，将其在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝30/1至10/1)得到A34(2g)，其为黄色固体。A34:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),2.36-2.18(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.72-1.61(m,3H),1.55-1.46(m,4H),1.40-1.21(m,13H),1.18-0.99(m,7H),0.95-0.86(m,5H),0.81(s,3H),0.70-0.60(m,4H)。LCMS Rt＝1.372min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI的计算值C27H47O2[M+H]+418.3，实测值为401[M+H-H2O]+.
步骤4.向A34(300mg,0.716mmol)和Ti(i-PrO)4(203mg,0.716mmol)于THF(10ml)中的溶液中加入EtMgBr(3M于***中,713μL,2.14mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(5mL)淬灭。将混合物用硅藻土垫过滤。将滤液用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝20/1～10/1)得到化合物22(77mg,26％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.00-1.92(m,1H),1.84-1.61(m,6H),1.53-0.83(m,30H),0.80(s,3H),0.76-0.71(m,2H),0.69-0.60(m,4H),0.47-0.40(m,2H)。LCMS Rt＝1.317min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI的计算值C28H49O2[M+H]+417，实测值为C28H47O[M+H-H2O]+399.
实施例11.合成化合物23和24.
步骤1.向化合物6(50mg,0.124mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(10％wt,26.6mg,24.8mmol)。用氢气脱气3次后，将反应混合物在50℃和氢气(55Psi)中搅拌72小时。将反应过滤并浓缩滤液得到粗制产物，将其通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝15/1)得到化合物23(10mg,20％)，其为白色固体和化合物24(10mg,20％)，其为白色固体。化合物23:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.81-3.75(m,1H),1.96-0.90(m,38H),0.92(s,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.64(s,3H)。LCMS Rt＝1.293min于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI的计算值C27H49O2[M+H]+405，实测值为C27H45[M-2H2O+H]+369。
化合物24:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.80-3.75(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.90-1.75(m,1H),1.75-0.70(m,38H),0.80(s,3H),0.70-0.60(m,4H)。LCMS Rt＝1.282min于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI的计算值C27H49O2[M+H]+405，实测值为C27H45[M-2H2O+H]+369。
实施例12.合成化合物25和26.
步骤1.在60℃，向t-BuOK(838mg,7.47mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入Ph3PMeBr(2.66g,7.47mmol)。将混合物在60℃搅拌1小时。在60℃加入A13(1g,2.49mmol)。将混合物在60℃搅拌2小时。在0℃将反应倒入水中(30mL)。将混合物用EtOAc(2x 20mL)萃取，用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到A36(0.9g,90％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.28(m,1H),4.70-4.65(m,2H),2.45-2.40(m,1H),2.06-1.91(m,5H),1.89-1.74(m,2H),1.74-1.67(m,4H),1.56-1.20(m,11H),1.19-1.06(m,6H),1.06-0.99(m,5H),0.99-0.78(m,6H),0.68(s,3H)。
步骤2.在0℃，向A36(800mg,2mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入9-BBN(40mL,20.0mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。在0℃，加入NaOH(13.3mL,40mmol,3M)和H2O2(1.2mL,40mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水中。将混合物用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用饱和Na2S2O3(2x 50mL),盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到A37(400mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35-5.27(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.90-3.80(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.04-1.91(m,3H),1.88-1.66(m,5H),1.53-1.21(m,10H),1.20-0.87(m,23H),0.68(s,3H)。
步骤3.在25℃，向A37(500mg,1.19mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入TEA(240mg,2.38mmol)和Ac2O(181mg,1.78mmol)。将反应在25℃搅拌2小时。将反应通过饱和NaHCO3(10mL)淬灭。将混合物用DCM(2x 10mL)萃取，用盐水(2x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到A38(450mg,82％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35-5.25(m,1H),3.56-3.38(m,2H),2.45-2.40(m,1H),2.07-1.91(m,3H),1.89-1.67(m,3H),1.65-1.53(m,5H),1.49-1.32(m,8H),1.32-1.09(m,10H),1.09-0.97(m,7H),0.97-0.87(m,7H),0.68(s,3H)。
步骤4.A38(450mg)通过SFC纯化(柱:Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5μm；流动相:超临界CO2/MeOH+NH3H2O＝60/40；流速:60ml/min；波长:220nm)得到A39(200mg)和A40(150mg)，其为灰白色固体。
步骤5.在25℃，向A39(200mg,0.435mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入AcCl(17.0mg,0.217mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时。将反应倒入水中(10mL)，用THF(2x20mL)萃取。有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到化合物25(100mg,55％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.28(m,1H),3.57-3.36(m,2H),2.46-2.38(m,1H),2.05-1.92(m,3H),1.87-1.57(m,6H),1.52-1.34(m,7H),1.28-1.20(m,3H),1.18-0.89(m,22H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.328min于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESI的计算值C28H49O2[M+H]+417，实测值为C28H47O[M+H-H2O]+399。
步骤6.在25℃，向A40(150mg,0.326mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入AcCl(12.7mg,0.163mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时。将反应倒入水中(10mL)，用THF(2x20mL)萃取。有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到粗制产物，将其在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝20/1至8/1)得到化合物26(90mg,66％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.28(m,1H),3.55-3.38(m,2H),2.46-2.38(m,1H),2.05-1.93(m,3H),1.87-1.58(m,5H),1.51-0.89(m,33H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.320min于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESI的计算值C28H49O2[M+H]+417，实测值为C28H47O[M+H-H2O]+399.
实施例13.合成化合物33.
步骤1.在0℃，向BHT(32.6g,148mmol)于甲苯(100mL)中的溶液中滴加三甲基铝(37.2mL,2M于甲苯中,74.4mmol)。将反应混合物在15℃搅拌1.5小时。在-70℃，滴加A33(10g,24.8mL)的甲苯(100mL)溶液。将所得混合物在-70℃搅拌1h。在-70℃滴加EtMgBr(28.4mL,3.0M于***中,74.4mmol)。将反应混合物在-70℃再搅拌1h。将反应混合物倒入饱和柠檬酸水溶液(2L)中。将水溶液用EtOAc(3x 1.5L)萃取。将合并的有机物用盐水(2L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗制产物,将其通过硅胶色谱纯化(用PE:EtOAc＝10:1洗脱)得到A41(8g,75％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H),2.30-2.15(m,2H),2.00-1.90(m,1H),1.85-1.60(m,5H),1.50-1.15(m,15H),1.14-0.80(m,18H),0.69-0.55(m,4H)。LCMS Rt＝1.376min于2.0min色谱中,30-90AB,纯度100％,MS ESI的计算值C28H47O2[M+H-H2O]+415，实测值为415。
步骤2.氮气中和在0℃，向A41(2g,4.62mmol)于THF(50mL)中的溶液中逐份加入LiAlH4(263mg,6.93mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃，将反应用1M HCl(30mL)淬灭，用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗制化合物33(1.3g,70％)，其为灰白色固体。将100mg粗制化合物33用MeCN/DCM(10mL/10mL)重结晶得到化合物33(30mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.68-3.60(m,2H),2.00-1.91(m,1H),1.86-1.74(m,1H),1.70-1.58(m,4H),1.56-1.44(m,6H),1.42-1.31(m,6H),1.30-1.18(m,7H),1.14-0.95(m,7H),0.93-0.81(m,9H),0.93-0.79(m,1H),0.68-0.58(m,4H)。LCMS Rt＝1.279min于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI的计算值C27H47O[M+H-H2O]+387，实测值为387。
实施例14.合成化合物34,35,和36.
步骤1.在0℃，向A30(2g,4.64mmol)于THF(30mL)中的溶液中加入LiAlH4(260mg,6.85mmol)。将混合物在20℃搅拌10分钟。加入水/THF(20mL,1/1)。将混合物用EtOAc(2x30mL)萃取，用盐水(2x 100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到粗制产物A42(1.7g)，其为灰白色固体，将其不经纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35-5.25(m,1H),3.70-3.60(m,2H),2.40-2.30(m,1H),2.05-1.60(m,7H),1.60-1.35(m,10H),1.25-1.15(m,5H),1.10-0.80(m,17H),0.67(s,3H)。
步骤2.在30℃，向A42(1.7g,4.22mmol)于DCM(150mL)中的溶液中加入DMP(3.2g,7.6mmol)。将混合物在30℃搅拌30分钟。加入水(100mL)，然后加入NaHCO3(4g,固体)。分离有机相，用饱和Na2S2O3(2x 200mL),盐水(2x 200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗制产物A43(2.1g)，其为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),5.35-5.25(m,1H),2.45-2.30(m,3H),2.05-1.90(m,4H),1.85-0.90(m,28H),0.85-0.75(m,4H),0.68(s,3H)。
步骤3.在-70℃和氮气中，向A43(1g,粗制)于THF(20mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(2.5mL,7.5mmol,3M于***中)。将混合物在20℃搅拌1h。向混合物中加入饱和NH4Cl(20mL),EtOAc(20mL)和H2O(10mL)。将混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取，用饱和NaCl(2x60mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗制产物，将其在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE:EtOAc＝100:1至12:1)得到化合物34(520mg,不纯)，其为灰白色固体。在80℃，将化合物34(520mg,不纯)用CH3CN(50mL)研磨得到27mg纯化合物34，其为灰白色固体和400mg不纯化合物34，将其用于SFC。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35-5.25(m,1H),3.85-3.75(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.05-1.90(m,3H),1.85-1.55(m,6H),1.55-1.30(m,10H),1.25-0.90(m,20H),0.85-0.75(m,3H),0.67(s,3H)。LCMS Rt＝1.295min于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESI的计算值C28H47O[M-H2O+H]+399，实测值为399.
步骤3.化合物35(400mg,不纯)通过SFC纯化(柱:AD(250mm*30mm,5um)；条件:0.1％NH3H2O MeOH,40％B；流速(ml/min):60)得到化合物35(79mg)和化合物36(59mg)得到灰白色固体。
化合物35:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.25(m,1H),3.85-3.75(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.10-1.95(m,3H),1.90-1.60(m,4H),1.45-1.28(m,11H),1.25-0.90(m,17H),0.88-0.82(m,4H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H),0.67(s,3H)。LCMS Rt＝1.295min于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESI的计算值[M-H2O+H]+399，实测值为399。
化合物36:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.25(m,1H),3.85-3.75(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.10-1.95(m,3H),1.90-1.60(m,4H),1.50-1.17(m,11H),1.14-0.90(m,17H),0.88-0.82(m,4H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H),0.67(s,3H)。LCMS Rt＝1.295min于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESI的计算值C28H47O[M-H2O+H]+399，实测值为399。
实施例16.合成化合物37,37-A,和37-B.
步骤1.在20℃，向化合物33(500mg,1.23mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入DMP(1.04g,2.46mmol)。将反应混合物在20℃搅拌1.5小时。在20℃将反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)淬灭。过滤混合物并分离。水相用DCM(20mL)萃取。将合并的有机相用饱和Na2S2O3(50mL),盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到A44(500mg,粗制)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),2.44-2.34(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.63-1.51(m,9H),1.43-1.31(m,6H),1.30-1.18(m,6H),1.12-0.97(m,7H),0.94-0.85(m,7H),0.82(s,3H),0.66-0.62(m,4H)。
步骤2.在0℃和氮气中，向A44(500mg,1.24mmol)于THF(20mL)中的溶液中一次性加入MeMgBr(2.06mL,3.0M,6.19mmol)。在20℃搅拌30min后，将混合物通过50mL饱和NH4Cl淬灭，用50mL EtOAc萃取。将分离的有机相用100mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过Combi-flash纯化(EtOAc于PE中,0％～40％)得到化合物37(350mg,67％)，其为灰白色固体。送样27mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85-3.72(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.86-1.74(m,1H),1.69-1.59(m,3H),1.56-1.50(m,3H),1.50-1.27(m,11H),1.26-1.16(m,8H),1.14-0.95(m,7H),0.93-0.79(m,11H),0.67-0.59(m,4H)。LCMS Rt＝1.297min于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI的计算值C28H47[M+H-2H2O]+383，实测值为383.
步骤3.向化合物37(300mg,0.716mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(501mg,3.57mmol)。将反应在20℃搅拌2h。将反应用H2O(50mL)稀释，用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机相用1N HCl(100mL),盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过Combi-flash(0％～15％的EtOAc于PE中)纯化得到A45(270mg,72％)，其为澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.00(m,2H),7.60-7.50(m,1H),7.50-7.40(m,2H),5.70-5.55(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.85-1.15(m,23H),1.10-0.75(m,20H),0.70-0.50(m,4H)。
步骤4.A45(270mg,0.516mmol)通过SFC纯化(柱:AD(250mm*30mm,5um)；条件:0.1％NH3.H2O EtOH；梯度35％B；梯度时间(min):30；流速(ml/min):60)得到A46(峰1,90mg)，其为白色固体和A47(峰2,100mg)，其为白色固体。
A46:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.00(m,2H),7.60-7.50(m,1H),7.50-7.40(m,2H),5.70-5.55(m,1H),2.00-1.60(m,6H),1.55-1.25(m,14H),1.20-1.10(m,7H),1.10-0.75(m,17H),0.70-0.50(m,4H)。
A47:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.00(m,2H),7.60-7.50(m,1H),7.50-7.40(m,2H),5.70-5.55(m,1H),2.00-1.60(m,7H),1.55-1.20(m,20H),1.20-0.80(m,17H),0.70-0.50(m,4H)。
步骤5.在25℃，向A46(90mg,0.17mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入MeOH(2mL)和LiOH.H2O溶液(72mg,1.72mmol)。将混合物在25℃搅拌17小时。加入水(5mL)。将混合物用EtOAc(2x 8mL)萃取，用盐水(2x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到粗制产物，将其通过快速柱纯化(0-30％of EtOAc于PE中,50分钟)得到化合物37-A(28mg,39％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.90-3.70(m,1H),2.00-1.60(m,5H),1.55-1.40(m,5H),1.35-1.20(m,17H),1.20-0.80(m,18H),0.70-0.50(m,4H)。HPLC Rt＝6.82min于8min色谱中,30-90_AB_1.2ml_E,MS MS ESI的计算值C28H47[M+H-2H2O]+383，实测值为383。
步骤6.在25℃向A47(100mg,0.19mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入MeOH(2mL)和LiOH.H2O溶液(80mg,1.91mmol)。将混合物在25℃搅拌17小时。加入水(5mL)。将混合物用EtOAc(2x 8mL)萃取，用盐水(2x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到粗制产物，将其通过快速柱纯化(0-30％的EtOAc于PE中,50分钟)得到化合物37-B(57mg,71％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.90-3.70(m,1H),2.00-1.60(m,7H),1.55-1.30(m,11H),1.25-1.15(m,9H),1.10-0.75(m,18H),0.70-0.50(m,4H)。HPLC Rt＝6.78min于8min色谱中,30-90_AB_1.2ml_E,MS MS ESI的计算值C28H47[M+H-2H2O]+383，实测值为383。
实施例17.合成化合物38,39和40.
步骤1.在0℃和氮气中，向A43(1g,粗制)和CsF(200mg,1.31mmol)于THF(15mL)中的溶液中加入TMSCF3(1.76g,12.4mmol)。将混合物在20℃搅拌1h。加入TBAF(15mL,1M于THF中)。将混合物在20℃再搅拌16小时。将混合物真空浓缩为10mL混合物，加入DCM(30mL)。将混合物用水(3x 50mL),盐水(2x 50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗制产物，将其通过快速柱纯化(0-25％的EtOAc于PE中,80分钟)得到化合物38(400mg,粗制)，其为灰白色固体。
在80℃将化合物38(400mg,粗制)用CH3CN(30mL)研磨，得到化合物38(310mg)，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.25(m,1H),3.95-3.85(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.10-1.60(m,10H),1.55-1.30(m,9H),1.25-0.90(m,17H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H),0.67(s,3H)。LCMS Rt＝1.308min于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESI的计算值C28H44F3O[M-H2O+H]+453，实测值为453。
步骤2.化合物38(300mg)通过SFC纯化(柱:AD(250mm*30mm,5um；条件:0.1％NH3H2OIPA,35％B；流速(ml/min):60；)得到化合物39(68mg,23％)和化合物40(39mg,13％)，其为灰白色固体。
化合物39:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.25(m,1H),3.95-3.85(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.10-1.60(m,10H),1.55-1.30(m,10H),1.25-0.90(m,16H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.307min于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESI的计算值C28H44F3O[M-H2O+H]+453，实测值为453。
化合物40:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.25(m,1H),3.95-3.85(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.10-1.60(m,10H),1.55-1.25(m,13H),1.20-0.90(m,13H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.302min于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESI的计算值C28H44F3O[M-H2O+H]+453，实测值为453。
实施例18.合成化合物41.
在20℃氮气中，向A30(100mg,0.232mmol)和Ti(i-PrO)4(65.9mg,0.232mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中滴加EtMgBr(0.27mL,0.812mmol)。在20℃搅拌1h后，将混合物通过0.4mL饱和NH4Cl淬灭。过滤混合物。浓缩滤液。将残余物通过Combi-flash纯化(EtOAc于PE中,0％～30％)得到化合物41(42mg,42％)得到灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.23(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.07-1.91(m,3H),1.88-1.67(m,3H),1.66-1.57(m,3H),1.53-1.35(m,11H),1.33-1.00(m,11H),0.99-0.81(m,8H),0.76-0.71(m,2H),0.67(s,3H),0.47-0.41(m,2H)。LCMS Rt＝1.309min于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI的计算值C29H47O[M+H-H2O]+411，实测值为411。
实施例19.合成化合物42.
在氮气中和在20℃，向A41(150mg,0.346mmol)和Ti(i-PrO)4(98.3mg,0.346mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中滴加EtMgBr(0.4mL,1.21mmol)。在20℃搅拌1h后，将混合物通过0.4mL饱和NH4Cl淬灭。过滤混合物。浓缩滤液。将残余物通过Combi-flash(EtOAc于PE中,0％～30％)纯化得到化合物42(78mg,52％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.00-1.92(m,1H),1.86-1.71(m,2H),1.69-1.56(m,6H),1.53-1.33(m,10H),1.29-1.16(m,5H),1.14-0.96(m,7H),0.94-0.81(m,11H),0.75-0.71(m,2H),0.67-0.60(m,4H),0.46-0.42(m,2H)。LCMS Rt＝1.343min于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI的计算值C29H47[M+H-2H2O]+395，实测值为395。
实施例20.合成化合物43,43-A和43-B.
步骤1.在0℃氮气中，向A44(800mg,1.98mmol)和CsF(150mg,0.99mmol)于THF(20mL)中的悬浮液中一次性加入TMSCF3(843mg,5.93mmol)。在20℃搅拌1h后，加入TBAF(9.89mL,9.89mmol,1M于THF中)。将混合物在20℃再搅拌16小时。将混合物通过50mL饱和NH4Cl淬灭，用50mL EtOAc萃取。将分离的有机相用100mL盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过Combi-flash纯化(EtOAc于PE中,0％～40％)得到化合物43(400mg,42％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.98-3.85(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.87-1.74(m,1H),1.69-1.56(m,7H),1.53-1.31(m,10H),1.28-1.16(m,5H),1.15-0.95(m,7H),0.94-0.85(m,7H),0.82(s,3H),0.68-0.60(m,4H)。LCMS Rt＝1.351min于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI的计算值C28H46F3O[M+H-H2O]+455，实测值为455。
步骤2.向化合物43(350mg,0.740mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(416mg,2.96mmol)。将反应在50℃搅拌48h。将反应用H2O(50mL)稀释，用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机相用1N HCl(100mL),盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过Combi-flash纯化(0％～20％的EtOAc于PE中)得到A48(200mg,47％)，其为澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.05(m,2H),7.15-7.05(m,1H),7.50-7.40(m,2H),5.60-5.50(m,1H),2.00-1.70(m,3H),1.55-1.40(m,12H),1.35-1.15(m,9H),1.10-0.90(m,8H),0.90-0.75(m,9H),0.70-0.50(m,4H)。
步骤3.A48(200mg)通过SFC纯化(柱:AD(250mm*30mm,5um)；条件:0.1％NH3H2OMeOH,40％B；流速(ml/min):60)得到A49(40mg,20％)，其为油状物和A50(70mg,35％)，其为灰白色固体。
步骤4.在25℃，向A49(40mg)于THF(2mL)中的溶液中加入MeOH(1mL)和LiOH.H2O(16.6mg,0.69mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将混合物在25℃搅拌17小时。将混合物用EtOAc(2x 5mL)萃取，用盐水(2x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并通过快速柱纯化(0-30％的EtOAc于PE中)得到43-A(20mg,不纯)，其为灰白色固体，在25℃将其用CH3CN(2mL)研磨，然后在80℃将滤饼溶解在CH3CN(20mL)中。将所述溶液真空浓缩得到43-A(6mg,31％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.00-3.85(m,1H),2.10-1.75(m,3H),1.70-1.60(m,5H),1.55-1.20(m,16H),1.15-0.75(m,18H),0.70-0.55(m,4H)。LCMS Rt＝1.319min于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESI的计算值C28H46F3O[M+H-H2O]+455，实测值为455。
步骤5.在25℃，向A50(70mg)于THF(3mL)中的溶液中加入MeOH(2mL)和LiOH.H2O(50.7mg,1.2mmol)于H2O(2mL)中的溶液。将混合物在25℃搅拌17小时。将混合物用EA(2x6mL)萃取，用盐水(2x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并通过快速柱纯化(0-30％的EtOAc于PE中,1h)得到43-B(40mg,不纯)，其为油状物，将其在80℃用4mL CH3CN重结晶得到43-B(23mg,58％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.00-3.85(m,1H),2.10-1.75(m,3H),1.70-1.60(m,5H),1.55-1.20(m,16H),1.15-0.75(m,18H),0.70-0.55(m,4H)。LCMS Rt＝1.315min于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESI的计算值C28H46F3O[M+H-H2O]+455，实测值为455。
材料和方法
本文提供的化合物可使用以下的一般方法和操作由易得的起始材料制备。应理解，当给出典型或优选的工艺条件时(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，除非另外说明，也可使用其它加工条件。最佳的反应条件可根据所用的具体反应物或溶剂变化，但该条件可由本领域技术人员通过常规优化而确定。
此外，将对本领域技术人员来说显而易见的是，可能需要常规的保护基团以避免具体官能团发生不期望的反应。针对具体官能团的合适保护基团的选择以及用于保护和去保护的合适条件在本领域是已知的。例如，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectionGroups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991中描述了多种保护基团以及它们的引入和去除，将该文献引入本文作为参考。
本文提供的化合物可通过已知标准操作进行分离和纯化。该操作包括(但不限于)重结晶、柱色谱、HPLC或超临界流体色谱(SFC)。下面提供的方案详细说明了本文所列的代表性神经活性类固醇的制备。本文提供的化合物可由有机合成领域的技术人员由已知或可商购的起始材料和试剂制备。示例性的可用于分离/纯化本文提供的对映异构体/非对映异构体的手性柱包括但不限于，AD-10,OB,OB-H,OD,OD-H,OF,OG,OJ和OK。
本文报道的1H-NMR(例如，约0.5至约4ppmδ(ppm)之间的区域)应被理解为是对化合物的NMR谱的示例性解释(例如，示例性峰积分)。用于制备性HPLC的示例性一般方法：柱:Waters RBridge prep 10μm C18,19*250mm.流动相：乙腈,水(NH4HCO3)(30L水,24gNH4HCO3,30mL NH3.H2O)。流速：25mL/min
用于分析性HPLC的示例性一般方法：流动相：A：水(10mM NH4HCO3),B：乙腈梯度：5％-95％B历时1.6或2min；流速：1.8或2mL/min；柱：XBridge C18,4.6*50mm,3.5μm@45C。
NMDA增强作用
NMDA增强作用是使用表达NMDA受体的哺乳动物细胞的全细胞膜片钳评估的。
哺乳动物细胞的全细胞膜片钳(Ionworks Barracuda(IWB))
使用全细胞膜片钳技术来研究化合物对在哺乳动物细胞中表达的GlunN1/GluN2A谷氨酸受体的作用。结果显示在表1中。
将HEK293细胞用腺病毒5DNA转化并用编码人GRIN1/GRIN2A基因的cDNA转染。使用结合到表达质粒中的G418和抗Zeocin基因选择稳定的转染子，并且在所述介质中用G418和Zeocin维持选择压。将细胞在杜氏改进的Eagle培养基(Dulbecco’s Modified Eagleculture)/营养素混合物(D-MEM/F-12)中培养，所述混合物补充有10％胎牛血清,100μg/ml青霉素G钠,100μg/ml硫酸链霉素,100μg/ml Zeocin,5μg/ml杀稻瘟素和500μg/ml G418。
以8-点浓度-应答模式评估测试制品效果(4对重复的孔/浓度)。所有测试和对照溶液含有0.3％DMSO和0.01％EL(C5135,Sigma)。将测试制品配制物负载在384-孔化合物板中，使用自动液体处理***(SciClone ALH3000,Caliper LifeScienses)。使用Ion Works Barracuda平台按照以下操作进行测量:
电生理操作:
a)细胞内溶液(mM):50mM CsCl,90mM CsF,2mM MgCl2,5mM EGTA,10mM HEPES。用CsOH调整至pH 7.2。
b)细胞外溶液,HB-PS(组成，单位为mM):NaCl,137；KCl,1.0；CaCl2,5；HEPES,10；葡萄糖,10；用NaOH调整至pH 7.4(使用前冷藏)。
c)保持电位:-70mV,激动剂/PAM应用过程中的电位:-40mV。
记录操作:
a)细胞外缓冲液被负载在PPC板的孔中(每孔11μL)。将细胞悬浮液滴定到PPC平面电极的所述孔中(每孔9μL)。
b)经由膜片穿孔建立全细胞记录图，其中通过机载(on-board)膜片钳放大器记录膜电流。
c)进行两次记录(扫描)。第一次，在预先应用单独测试制品的过程中(预先应用的持续时间-5min)，第二次，在共同应用测试制品和激动剂(EC20L-谷氨酸盐和30μM甘氨酸)的过程中，从而检测所述测试制品的正性调节效果。
给予测试制品：第一次预先应用由添加20μL的2X浓度的测试制品溶液组成，第二次由添加20μL的1X浓度的测试制品和10μL/s的激动剂组成(总应用时间为2秒)。
表1.
对于表1,“A”表示10至100％，和“B”表示增强作用>100％；和“ND”表示不可测量或未测量。
其它实施方案
在权利要求项目中，除非指明表示相反意思或由上下文可明显得出，否则如“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”可指一个或多于一个。除非指明表示相反意思或由上下文可明显得出，如果组成员的一个、多于一个或所有成员都存在于、用于或与给定产品或方法相关，则在一组的一个或多个成员之间包括“或者”的权利要求或说明书被认为是满足条件的。本发明包括这样的实施方案，其中一组中恰恰一个成员存在于、用于或与给定的产品或方法相关。本发明包括这样的实施方案，其中一组中超过一个成员或所有成员都存在于、用于或与给定的产品或方法相关。
此外，本发明涵盖所有变化、组合和排列，其中一个或多个所列权利要求中的一个或多个限制、元素、条款和说明术语被引入另一权利要求中。例如，任何独立于其它权利要求的权利要求可被修改为包括在引用了相同的基础权利要求的任何其它权利要求中的一个或多个限制。当元素根据所列形式呈现时，例如以马库什形式，该元素的每个亚组也被公开，并且可从该组中去除任何元素。应理解，一般来说，当本发明或本发明的多个方面被指出包含具体的元素和/或特征时，本发明的一些实施方案或本发明多个方面由这些元素和/或特征组成，或基本上由它们组成。为了简洁的目的，这里没有用同样语言具体描述这些实施方案。还应注意术语“包含”和“含有”旨在为开放式的，并允许包括其它元素或步骤。当给出范围时，包括端点。此外，除非另外提及或从上下文以及本领域技术人员的理解中显而易见，否则以范围表达的数值在本发明的不同实施方案中可假定任何在所述范围内的具体数值或亚范围，至该范围下限值单位的十分之一，除非上下文中明确表示相反意思。
本文提到各种授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其它出版物，所有均通过引用合并于此。如果在所引用的文献与本说明书之间存在矛盾，应以本说明书为准。此外，可从任何一个或多个权利要求中明确排除任何落入现有技术范围内的本发明的具体实施方案。由于该实施方案被认为对本领域技术人员已知，即使本文没有明确表示被排除，它们也可被排除出去。本发明的任何具体实施方案都可从任何权利要求中以任何理由被排除，无论是否涉及现有技术的存在。
只是通过使用常规的实验，本领域技术人员就会认识到或能够确定本文所述的具体实施方案的多种变体。本文所述的本实施方案的范围并不旨在被限制为上述说明书，而是应以所附权利要求为准。本领域技术人员能够理解，在不背离本发明的精神或范围的基础上，可根据权利要求的定义对说明书进行各种改变和修改。

Claims (57)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，所述式(I)化合物为：
其中：
R1为C1-6烷基；
R2和R3各种独立地为氢、卤素、C1-6烷基或碳环基；或
R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；
R6不存在或为氢；
R7和R8各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或碳环基；或
R7和R8各自与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；或
R2和R7与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；
n为1、2或3；和
表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键；和当之一为双键时，R6不存在。
2.权利要求1的化合物,每个为单键。
3.权利要求1的化合物，其中R1为甲基(例如，-CHF2、-CF3、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3)、乙基或异丙基。
4.权利要求3的化合物，其中R1为甲基或乙基。
5.权利要求1的化合物，其中R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基，或者其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。
6.权利要求5的化合物，其中所述3-8元环为碳环基环(例如，环丙基)。
7.权利要求的化合物5，其中R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基。
8.权利要求的化合物7，其中R2和R3各自独立地为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。
9.权利要求7的化合物，其中R2为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)或乙基。
10.权利要求7的化合物，其中R3为甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。
11.权利要求7的化合物，其中R2为氢和R3为C1-6烷基。
12.权利要求7的化合物，其中R2为C1-6烷基和R3为C1-6烷基。
13.权利要求1的化合物，其中每个为单键。
14.权利要求1的化合物，其中R7和R8为氢。
15.权利要求1的化合物，其中n为1。
16.权利要求1的化合物，其中n为1和R7和R8为氢。
17.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物为式(II)化合物：
18.权利要求17的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(II-A)或式(II-B)化合物：
19.权利要求17的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(II-B-i)或式(II-B-ii)化合物：
20.权利要求17的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(II-B-iii)化合物：
21.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(III)化合物：
22.权利要求21的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(III)化合物为式(III-A)或式(III-B)化合物：
23.权利要求21的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(III-B)化合物为式(III-C)或式(III-D)化合物：
24.权利要求21的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(III-A)化合物为式(III-E)或式(III-F)化合物：
25.权利要求21的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(III)化合物为式(III-A-i-a)或式(III-B-i-a)化合物：
26.权利要求25的化合物，其中R1为甲基(例如，-CHF2、-CF3、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3)、乙基或异丙基。
27.权利要求21的化合物，其中R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基，或者其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。
28.权利要求27的化合物，其中R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基。
29.权利要求28的化合物，其中R2和R3各自独立地为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。
30.权利要求29的化合物，其中R2为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)或乙基。
31.权利要求27的化合物，其中R3为甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、-CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。
32.权利要求21的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
33.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(IV)化合物：
34.权利要求33的化合物，其中R1为甲基(例如，-CHF2、-CF3、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3)、乙基或异丙基。
35.权利要求33的化合物，其中R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基，或者其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。
36.权利要求35的化合物，其中R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基。
37.权利要求36的化合物，其中R2和R3各自独立地为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。
38.权利要求37的化合物，其中R2为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)或乙基。
39.权利要求36的化合物，其中R3为甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、-CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基、丁基。
40.权利要求33的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
41.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物为式(V)化合物：
42.权利要求17的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(V-A)化合物：
43.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(V-B)化合物：
44.权利要求21的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(III)化合物为式(V-C)或式(V-D)化合物：
45.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(V-E-i)化合物：
46.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(V-E-ii)或(V-E-iii)化合物：
47.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
48.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
49.诱导镇静或麻醉的方法，包括向受试者给予有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
50.治疗或预防本文所述障碍的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
51.权利要求50的方法，其中所述障碍为胃肠(GI)障碍，例如，便秘、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)、影响胃肠道的结构性障碍、***障碍(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症、结肠炎。
52.权利要求50的方法，其中所述障碍为炎症性肠病。
53.权利要求50的方法，其中所述障碍为癌症、糖尿病或甾醇合成障碍。
54.权利要求50的方法，其中所述障碍为代谢障碍。
55.治疗或预防CNS相关病症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
56.权利要求55的方法，其中所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑性障碍(包括强迫性精神障碍、创伤后应激障碍和社交恐惧症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其它形式的痴呆)、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁)、双相性精神障碍和情绪恶劣性障碍、***倾向)、精神***症或其它精神障碍(包括情感性***症)、睡眠障碍(包括失眠)、物质滥用相关障碍、人格障碍(包括强迫型人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括与Shank家族蛋白(例如，Shank3)的突变相关的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征、复合型结节性硬化病)、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、继发于医学病症的脑病(包括肝性脑病和抗-NMDA受体脑炎)、癫痫症(包括癫痫持续状态和单基因形式的癫痫症，如Dravet病)、中风、外伤性脑损伤、运动失调(包括亨廷顿病和帕金森病)、视力障碍、听力丧失和耳鸣。
57.权利要求55的方法，其中所述障碍为甾醇合成障碍。
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