JP2021019594A - 関節リウマチの治療、診断及びモニターするための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年9月3日に出願の米国仮出願番号第61/275,948号及び2009年10月16日に出願の米国仮出願番号第61/252,424号の優先権の利益を請求し、両出願の全ては本明細書に出典明示により援用されたものとする。
関節リウマチの同定方法、診断方法及び予後診断方法、ならびに関節リウマチの治療方法が提供される。有効な関節リウマチ治療薬の同定方法及び関節リウマチ治療薬に対する反応性を予測する方法も提供する。
関節リウマチ(RA)は、臨床的に重要な慢性全身性自己免疫炎症性疾患であり、アメリカ合衆国の130万人から210万人が発症している(Alamanosa and Drosos, Autoimmun. Rev., 4:130−136 (2005)を参照のこと)。RAは、病因論が未知の自己免疫疾患である。大部分のRA患者は、現在利用可能な治療によっても進行性の関節の破壊、奇形、障害及び早発性の死亡さえ引き起こす、疾患の慢性的な経過を経験する。年間900万人以上の医師の訪問及び250,000回以上の入院がRAにより生じる。
本発明の組成物及び方法は、少なくとも部分的に、関節リウマチ(RA)の4つの新規かつ異なる分子表現型(本明細書において分子サブタイプとも称される)の定義に基づく。本明細書に記載されるこれらの4つのRA分子サブタイプは、サブタイプと、それぞれの分子サブタイプの関節病理学の特定の組織学的指標及び特定の生物学的経路との重要な関連性との間の差次的な遺伝子発現に基づいて定義された。用語「分子表現型」及び「分子サブタイプ」は、本明細書では交換可能に用いられる。
本明細書を解釈する目的のために、以下の定義が適用され、適切な場合にはいつでも、単数形で使用される用語は複数も含み、その逆もある。以下に説明される任意の定義が、参照により本明細書に組み込まれる任意の文書と矛盾する場合には、以下に説明される定義が統制するであろう。
関節リウマチ
特定のRA治療薬
関節リウマチ分子バイオマーカー
本発明の実施は、特に明記しない限り、当業者の技術範囲内の分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学及び免疫学の従来技術を用いる。このような技術は、文献、例えば、”Molecular Cloning:A Laboratory Manual”, second edition(Sambrook et al., 1989);”Oligonucleotide Synthesis”(M.J.Gait,編,1984);”Animal Cell Culture”(R.I.Freshney,編,1987);”Methods in Enzymology”(Academic Press,Inc.);”Current Protocols in Molecular Biology”(F. M. Ausubel et al.,編, 1987, and periodic updates); ”PCR: The Polymerase Chain Reaction”,(Mullis et al.,編,1994)に完全に説明されている。
本明細書記載された方法の何れかに係る核酸は、ゲノムDNAから転写されたRNA、又はRNAから生成されたcDNAであり得る。核酸は、脊椎動物、例えば哺乳動物に由来し得る。核酸は、それがその起源から直接得られた場合、または、それが、その起源で見つかった核酸のコピーである場合に、特定の起源「に由来する」と言われる。
本明細書で記述され又は提言される用途における使用のため、キット又は製造品も提供される。このようなキットは、バイアル、チューブなどのような一又は複数の容器手段を密に閉じ込めて収容するように区画化されている運搬手段を含む場合があり、容器手段の各々は該方法で使用される別個の手段の一つを含む。例えば、容器手段の一つは、標識されているか又は検出可能に標識されうるプローブを含みうる。そのようなプローブは、遺伝子発現特性の遺伝子を含むポリヌクレオチドに対して特異的なポリヌクレオチドでありうる。キットが標的核酸を検出するために核酸ハイブリダイゼーションを利用する場合、キットは、標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチドを収容する容器、及び/又は酵素、蛍光又は放射性標識などのリポーター分子に結合した、アビジン又はストレプトアビジンなどのビオチン結合タンパク質のようなレポーター手段を含む容器を有していてもよい。
また、本発明には、そこからサンプルを得て、本明細書に開示されるように遺伝的変異の存在を示すRAの患者又は患者集団を治療するための、薬剤又は薬学的組成物の使用を促す、指示する、及び/又は明確に述べることを含む、RA治療薬又はその薬学的に許容可能な組成物をマーケティングするための方法が包含される。
使用されるマーケティングの種類は、到達されるべきターゲト層、例えば、病院、保険会社、クリニック、医師、看護師、及び患者、並びに、コストの考慮、及び医薬と診断のマーケティングを規制する関連法律及び規制など、多くの要因に依存する。マーケティングは、サービスの相互作用及び/又はユーザーの人口統計及び地理的な場所など他のデータによって定義されたユーザの特性評価に基づいて、個別化又はカスタマイズされ得る。
方法及び被検者
被検者及び滑膜の生検
ヒト被験者から得られる検体が関与する全ての手法は、ミシガン大学治験委員会の承認が得られたプロトコルの下で行われた。ヒト滑膜組織はRAの米国リウマチ学会によって開発された7つの基準のうちの少なくとも4つの存在に基づいてRAと診断された患者の発症した関節から滑膜切除術によって得られた(Arnett, F. C., et al., Arthritis Rheum., 31: 315−324 (1988))。切除された組織は、直ちに液体窒素で瞬間凍結され、−80℃で保存された。適合する組織学切片のために、試料は一次的に−20℃にして、クリオスタットで切片化され、直ちに−80℃に戻した。凍結された試料は、QiagenブランドRLT中でホモジナイズされ、RNAは製造業者推奨プロトコルに従って単離された(Qiagen, Valencia, CA)。
マイクロアレイハイブリダイゼーション
cRNAの調製及びアレイハイブリダイゼーションのための方法は、Affymetrix, Inc.(Santa Clara, CA)によって提供された。簡潔に、3μgのトータルRNAは、cDNA合成キットSuperScript Choice(Invitrogen, Carlsbad, CA)及びT7−(dT)24オリゴマープライマー(Biosearch Technologies, Inc., Novato, CA)を用いて二本鎖cDNAに変換された。二本鎖cDNAは、親和性樹脂Sample Cleanup Module Kit(Affymetrix, Inc.)を用いて精製され、次いでエタノール沈澱された。標識されたcRNAは、インビトロ転写試薬(Enzo Diagnostics, Inc., Farmingdale, NY)中で、T7RNAポリメラーゼ及びビオチン標識ヌクレオチドを用いてcDNAから生成された。標識されたcRNAは、Affymetrix Sample Cleanup Module Kitを用いて精製された。標識されたcRNAの量は、260nmにおける吸光度を測定し、260nmにおける1ODが40g/mlのRNAに相当するという慣例を用いることで測定された。15マイクログラムの標識されたcRNAは、40mMトリス−酢酸塩pH 8.1、100mM酢酸カリウム及び30mM酢酸マグネシウム中で30分間、94℃でインキューベートすることによって断片化された。試料は、60rpmに設定されたローティッセリーオーブンで19時間、45℃でGeneChip(登録商標)Human Genome U133 Plus 2.0 Array(Affymetrix, Inc.)にハイブリダイズされた。アレイは洗浄され、Affymetrix Fluidicsステーションにおいて染色され、GeneChip(登録商標)scanner 3000でスキャンされた。データ解析は、Affymetrix GeneChip(登録商標)オペレーティングシステム及び解析ソフトウェアを用いて行われた。
染色は、アセトンで固定されたヒト滑膜組織の5μm厚凍結切片に対して行われた。切片のいくつかは、組織学的評価のために、ヘマトキシリン‐エオジンで染色された。他の切片は、30分間10%血清でブロッキングされ、以下の系統マーカー(CD20−マウス抗ヒトクローンL26、5g/ml、Dako;CD3−ウサギ抗ヒト抗体SP7、1:200希釈、NeoMarkers;及びCD68−マウス抗ヒトクローンKP−1、2.5g/ml、Dako)を発現する細胞の検出のために染色された。全ての免疫組織化学染色は、種特異的な、ビオチン化二次抗体及び3,3’−ジアミノベンジジン(DAB)で検出された。
マイクロアレイデータの統計解析は、統計プログラミング環境R(URLで利用可能:cran.r−project.org)及び商業的に入手可能なSpotfire Decision Site(TIBCO Software Inc, Palo Alto, CA)において利用可能なオープンソースツールを用いて行われた。分子サブタイプの同定は、オープンソースのRパッケージであるPvclustを用いたマルチスケールブートストラップリサンプリングによって行われた(Shimodaira, H and Suzuki, R., Bioinformatics, 22(12), 2006)。差次的に発現された遺伝子のヒートマップ視覚化及び同定は、Spotfireにより提供される分散分析を用いて行われた。それぞれのサブタイプで有意に大きな割合を占める経路の同定は、開発者の推奨プロトコルに続いて、CoPubを用いて行われた(Frijters, R. et al., Nucleic Acids Res. 36: W406−W410 (Web server issue doi: 10.1093/nar/gkn215) (2008)); URL:services.nbic.nl/cgi bin/copub/microarray_analysis.plで利用可能。簡潔には、各々のサブタイプで特異的に上方制御されたAffymetrixプローブセット識別子(上位1000にランク付けされたプローブセット)がウェブサーバーにアップロードされた。GeneChip(登録商標)Human Genome U133A Plus 2.0 Array(Affymetrix, Inc.)は背景データセットとして選択され、サーチカテゴリーは生物学的プロセスに限定し、全ての算出設定はそれらのデフォルトとした。結果データは、パソコンに保存され、Spotfireの比較ヒートマップ視覚化のためにフォーマットされた。
20,776のプローブ及びクラス標識からなるフィルター処理された発現データセットを用いて、我々は、(i)その他の3つのサブタイプから各々の推定上の患者サブクラス区別する、又は(ii)互いに4つ全てのサブクラスを互いに区別することができる、一連の2−クラス及びマルチクラス分類モデルを構築することを求めた。我々は、本明細書において、そのような分類モデルを「分類指標」と呼ぶ。複数の試料が同じ患者で利用可能だった場合には、その患者の試料はモデルを始めるためにランダムに選択された。変数(プローブ)の選択及びモデル訓練は、CMAパッケージを用いて行われた(Slawski et al., BMC Bioinformatics 9:439 (2008))。2−クラスモデルの場合、変数選択は、その2−試料t−統計の絶対値又はそのロバストウィルコクソン統計値に従って、特定のクラス標識とのそれぞれのプローブの関連性をランク付けすることによって行われた。マルチクラスモデルでは、それぞれのプローブは、4つ全ての推定上のクラスについて、その一元F−統計又はそのロバストKruskall−Wallis試験統計の値によってランク付けされた。試験統計の値は、1つ抜き交差確認法(LOOCV)を48回、又はクラスサイズが十分に大きいと考えられた場合(すなわちF2、L及びM2−クラスモデルについて)は5倍交差確認法を100回以上記録した。試験統計のそれぞれのモデル及び選択のために、交差確認法のそれぞれの回において、最大かつ最も有意な試験統計値を有する上位20のプローブのリストが保持された。プローブが上位20の最も強く関連しているプローブのリストに見られた交差確認法の回数(又は割合)の算出に基づいて、プローブ特異的な投票ベースの変数重要性尺度が作成された。
例えば、RAの病因学及び進行において重要な分子経路のさらなる理解の基礎としての遺伝子発現パターンを評価するため、及び診断及び予後診断の目的のための潜在的な治療的標的及びバイオマーカーを同定するために、RAを有する患者から単離された滑膜組織についての遺伝子発現マイクロアレイ実験が行われた。50人のRA患者から切除された81の滑膜組織試料についての遺伝子発現マイクロアレイ実験は、全ゲノム発現アレイであるGeneChip(登録商標)Human Genome U133 Plus 2.0 Array(Affymetrix, Inc.)を用いて行われた。発現データは、製造業者から提供されたソフトウェアであるMAS5を用いて正規化され、500に標準化され、対数変換及びz−スコア化された。少なくとも100の最小限の発現を有し、全ての試料におけるプローブの平均発現量と比較して少なくとも5つの試料において1.5の標準偏差で異なる場合、そのプローブは解析に含まれた。この評価から20,776のプローブが生じ、それらは10,000の反復に代えてランダムに抽出され、アグロメレーションのために距離メトリック及び平均連結法として相関を用いてクラスタリングされた。図1に示された結果として生じたデンドログラムは、試料クラスタリング及び結果として生じたブートストラップ分岐サポート値を表す。
表1.特定のLサブタイプの治療標的及びバイオマーカー
表2. 特定のMサブタイプ治療標的及びバイオマーカー。
下記の表3は、F1サブタイプの治療標的及びバイオマーカーとして同定された、表8のこれらのプローブセットの特定のサブセット(及び関連する遺伝子)を示す。表3及び4において同定された遺伝子は、細胞表面発現及び分泌の特性を共有するタンパク質をコード化する。それらの特性を有するタンパク質は、場合により、例えばモノクローナル抗体の目標となり、その場合は治療的標的であると考えられる。分泌タンパク質及び細胞膜から切断された産物は、場合によって、測定され、その場合はバイオマーカーであると考えられる。
表3.特定のF2サブタイプ治療標的及びバイオマーカー。
実施例1において同定した分子4つの分子表現型(サブタイプ)をさらに特徴づけるために、それぞれの表現型の特異的な細胞型及び生物学的プロセスを示す選択された遺伝子は、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応法(qPCR)を用いて特異性について試験された。非RAコントロールとして、我々は骨関節炎患者から得られた一組の滑膜試料(OA)及びRAではなく関節の外傷を患う患者から得られた一組の滑膜試料(正常[Nrml])を用いた。リアルタイムqPCRは、以下のように実行された。
上記のように、Lサブタイプは、滑膜組織の組織学的切片において、系統的なリンパ系の構成の存在と関連していた。これらのリンパ系クラスターは、多数のB細胞を含むことも示された(図3H参照)。さらにまた、胚中心に類似しているクラスターの形態に基づくと、リンパ系クラスターが抗体分泌プラズマ細胞を含む可能性が高い。さらに、上記の通り、Lサブタイプは、B細胞、プラズマ細胞及び他の細胞の遺伝子特性の発現と関連していた。そのような遺伝子は、表1に示されるように、IRTA2(FcRH5)及びCXCL13を含む。CXCL13は全身で検出される可溶性ケモカインであるが、完全長FcRH5はB細胞に限定された膜結合タンパク質である。しかしながら、それは一次mRNAの選択的スプライシングによって、切断された可溶性タンパク質として発現する(Hatzivassiliou, G., et al., Immunity 14:277−289, doi:S1074−7613(01)00109−1 [pii] (2001); Ise, T., et al., Leukemia 21:169−174, doi: 2404445 [pii] 10.1038/sj.leu.2404445 (2007))。したがって、我々は、sFcRH5及びCXCL13がRA患者の血清において測定可能で、その場合はLサブタイプの血清バイオマーカーとして役立ち得ると仮定した。さらに、例えばリツキシマブなどの抗CD20治療的抗体を含む多くの治療剤がB細胞を標的とすることから、我々は、血清sFcRH5及び/又はCXCL13がそのような治療薬への患者の反応性を予測するためのバイオマーカーとして有用かどうかを決定しようとした。
使用されるマーケティングの種類は、到達されるべきターゲト層、例えば、病院、保険会社、クリニック、医師、看護師、及び患者、並びに、コストの考慮、及び医薬と診断のマーケティングを規制する関連法律及び規制など、多くの要因に依存する。マーケティングは、サービスの相互作用及び/又はユーザーの人口統計及び地理的な場所など他のデータによって定義されたユーザの特性評価に基づいて、個別化又はカスタマイズされ得る。
<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、被検者のRAの分子サブタイプを診断する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表1、表5、表10、CXCL13、FcRH5、sFcRH5、LTβ、ICAM3、IL18、PACAP、TNFRSF7、IgJ、IGM、IgG及びXBP1から選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA分子サブタイプを示す、方法。
[実施態様2]
生物学的試料が骨膜組織である、実施態様1に記載の方法。
[実施態様3]
遺伝子の一又は組合せの発現がPCR法又はマイクロアレイチップを用いて測定される、実施態様2に記載の方法。
[実施態様4]
遺伝子の組合せがXBP1、SMPDL3B、LOC255458、LOC339562、PIM2、SLC2A11、FAM46C、NDP52、CD79A、SLC38A1、IGLL1、LOC91316、PLCG2、LOC440361、MGC27165、IGKV1D13、ST6GAL1、HERPUD1、DKFZP564G2022、GIMAP5、DERL3、FLJ22170、PHYH、MTMR4、NDEL1、SSB1、NLK、TMAP1、SLC39A3、CBFA2T3、FAM20B、FKBP11、P2RY8、KIAA0746、SCAMP5、LRP12、SLC39A6、DKFZp762C2414、E2IG2、SOS1及びAPG10Lを含む、実施態様1に記載の方法。
[実施態様5]
生物学的試料が血清であり、タンパク質の一又は組合せがCXCL13、sFcRH5及びその組合せから選択される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様6]
血清中のRFを測定し、血清がRF陽性であるか、RF陰性であるかを決定することをさらに含む、実施態様5に記載の方法。
[実施態様7]
測定がイムノアッセイを含む、実施態様5に記載の方法。
[実施態様8]
イムノアッセイがELISAである、実施態様7に記載の方法。
[実施態様9]
CXCL13の量を決定することをさらに含む、実施態様8に記載の方法。
[実施態様10]
決定された量が116.6pg/mlより高い、又は150pg/mlより高い、又は200pg/mlより高い、又は250pg/mlより高い、又は300pg/mlより高い、実施態様9に記載の方法。
[実施態様11]
sFcRH5の量を決定することをさらに含む、実施態様8に記載の方法。
[実施態様12]
決定された量が126.7ng/mlより高い、又は150ng/mlより高い、又は200ng/mlより高い、又は250ng/mlより高い、又は300ng/mlより高い、実施態様11に記載の方法。
[実施態様13]
血清がRFに陽性として決定され、タンパク質の組合せがCXCL13及びsFcRH5からなる、実施態様6に記載の方法。
[実施態様14]
被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、被検者のRAの分子サブタイプを診断する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表2、表6、表11、ADAM8、CTSB、CXCL3、ICAM1、IL18BP、IL1B、IL8、MMP12、CCL2、VEGFA及びS100A11から選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA分子サブタイプを示す、方法。
[実施態様15]
生物学的試料が骨膜組織である、実施態様14に記載の方法。
[実施態様16]
遺伝子の一又は組合せの発現がPCR法又はマイクロアレイチップを用いて測定される、実施態様15に記載の方法。
[実施態様17]
遺伝子の組合せがEMILIN2、RHOG、MICAL3、NAGA、SERPINB1、ICAM1、ZYX、UBE3A、VPS13A、FLJ11259、CCL2、GSTO1、LILRB2、FLNA、LILRB3、P2RX4、HSMPP8、HCK、CXCL3、TPM4、CAPZB、PGD、CTSB、ATP6V0D1、SLC16A3、CTSZ、C5R1、FLJ20847、CLK1、VEGF、C9orf88、ARL7、RAPGEF1、TFRC、ATP6V1A、ZYX、NRP2、CCR1、NPC1、TCF7L2、KIAA0485、TM7SF1、PLAU、CTSL、FZD4、LACTB、KIAA0582、MFHAS1、LILRB3、RABGAP1、FAM50B、MBD2、VPS37C、ACTN1、MGC2752、PLAUR及びEIF4E2を含む、実施態様14に記載の方法。
[実施態様18]
被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、被検者のRAの分子サブタイプを診断する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表3、表7、表12、FGF10、FGF18、FGF2、LRP6、TGFb2、WNT11、BMP6、BTC、CLU、CRLF1、TIMP3、FZD10、FZD7、FZD8及びIL17Dから選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA分子サブタイプを示す、方法。
[実施態様19]
生物学的試料が骨膜組織である、実施態様18に記載の方法。
[実施態様20]
遺伝子の一又は組合せの発現がPCR法又はマイクロアレイチップを用いて測定される、実施態様19に記載の方法。
[実施態様21]
遺伝子の組合せがSLC29A1、FZD8、GULP1、RNASE4、PTTG1、GPR64、CBX7、CLU、KBTBD9、IPO9、PLEKHA1、NOVA1、ABTB2、MSL3L1、NTN4、GABARAPL1、IDH2、PCOLCE2、NTRK2、ARGBP2、SCARA3、SLC35A1、HMGB3、POSTN、LTBP3、LOC201895、NDFIP1、LOC283481、FLJ10970、AUTS2、FANCA、PPP3CA、BBS1、FLJ32803及びCHD9を含む、実施態様18に記載の方法。
[実施態様22]
被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、被検者のRAの分子サブタイプを診断する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表4、表8、表13、ITGA11、MMP11、MMP13、MMP16、MMP28、ADAM12、ADAM22、CTSK、CTHRC1、ENPEP、POSTN、ANGPT2、SFRP2、TIE1及びVWFから選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA分子サブタイプを示す、方法。
[実施態様23]
生物学的試料が骨膜組織である、実施態様22に記載の方法。
[実施態様24]
遺伝子の一又は組合せの発現がPCR法又はマイクロアレイチップを用いて測定される、実施態様23に記載の方法。
[実施態様25]
遺伝子の組合せがCREB3L1、KYNU、CDH11、C10orf38、FLJ22662、STAT5A、FCGR2C、HEPH、LOC90139、SEPT11、CTSS、PTPNS1、KIAA1374、TPM1、VSIG4、AP1S2、FLJ44635、MAP4K4、RNASET2、LPIN1、MFAP2、COL4A1、HEYL、COL18A1、MGC17943、GPR116、KCTD15、GUCY1A3、MARCO、CDH5、NXN、AP1S2、C16orf9、KYNU、MGC48972、FBP1、ZNF462、MSR1、ADRBK1、SGKL、SLC38A2、QARS、CD68、ABCA1、YIF1、FLJ20364、FPRL2、MAP1B、CYBB、CASK、FLJ11127、POSTN、HAVCR2、FGL2、TRIM14、LILRA2、ITGB2、FCGR2C、FCGR3A、FCGR3B、LST1、PNKP及びCORO1Aを含む、実施態様22に記載の方法。
[実施態様26]
被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、RA治療薬への被検者の応答性を予測する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表1、表5、表10、CXCL13、FcRH5、sFcRH5、LTβ、ICAM3、IL18、PACAP、TNFRSF7、IgJ、IGM、IgG及びXBP1から選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA治療薬への被検者の応答性を予測する、方法。
[実施態様27]
生物学的試料が血清であり、タンパク質の一又は組合せがCXCL13、sFcRH5及びその組合せから選択される、実施態様26に記載の方法。
[実施態様28]
血清中のRFを測定し、血清がRF陽性であるか、RF陰性であるかを決定することをさらに含む、実施態様27に記載の方法。
[実施態様29]
測定がイムノアッセイを含む、実施態様26に記載の方法。
[実施態様30]
イムノアッセイがELISAである、実施態様29に記載の方法。
[実施態様31]
RA治療薬がB細胞アンタゴニストである、実施態様26に記載の方法。
[実施態様32]
B細胞アンタゴニストがCD22に対する抗体、CD20に対する抗体、BR3に対する抗体及びBR3−Fcイムノアドヘシンから選択される、実施態様31に記載の方法。
[実施態様33]
B細胞アンタゴニストがCD20に対する抗体である、実施態様32に記載の方法。
[実施態様34]
CD20に対する抗体がリツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、1F5、2H7及びA20から選択される、実施態様33に記載の方法。
[実施態様35]
測定されたタンパク質の一又は組合せの量を決定することをさらに含む、実施態様30に記載の方法。
[実施態様36]
CXCL13の量が116.6pg/mlより高いと決定される、実施態様35に記載の方法。
[実施態様37]
sFcRH5の量が126.7ng/mlより高いと決定される、実施態様35に記載の方法。
[実施態様38]
血清がRF陽性であると決定される、実施態様28に記載の方法。
[実施態様39]
被検者がリツキシマブに効果的に反応すると予測される、実施態様26−38の何れか一に記載の方法。
[実施態様40]
患者の血清試料が116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せを含むかどうか決定することを含む、関節リウマチを有する患者がB細胞アンタゴニストに反応するかどうかを予測する方法であって、CXCL13、sFcRH5又はその量の組合せの量が被検者がアンタゴニストに反応することを示す、方法。
[実施態様41]
血清中のRFを測定し、血清がRF陽性かRF陰性かを決定することをさらに含み、血清がRF陽性と決定される、実施態様40に記載の方法。
[実施態様42]
患者の血清試料中のバイオマーカーとしてCXCL13、sFcRH5又は両方の量を評価し、被検者がアンタゴニストでの治療に効果的に反応するかを予測することを含む、関節リウマチを有する被検者がB細胞アンタゴニストでの治療に効果的に反応するかどうかを予測する方法であって、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せが被検者がアンタゴニストでの治療に効果的に反応する可能性が高いことを示す、方法。
[実施態様43]
血清中のRFを測定し、血清がRF陽性かRF陰性かを決定することをさらに含み、血清がRF陽性と決定される、実施態様43に記載の方法。
[実施態様44]
被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、被検者のRA治療薬に対する応答性を予測する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表2、表6、表11、ADAM8、CTSB、CXCL3、ICAM1、IL18BP、IL1B、IL8、MMP12、CCL2、VEGFA及びS100A11から選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA治療薬への被検者の反応を予測する、方法。
[実施態様45]
被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、被検者のRA治療薬に対する応答性を予測する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表3、表7、表12、FGF10、FGF18、FGF2、LRP6、TGFb2、WNT11、BMP6、BTC、CLU、CRLF1、TIMP3、FZD10、FZD7、FZD8及びIL17Dから選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA治療薬への被検者の反応を予測する、方法。
[実施態様46]
被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、被検者のRA治療薬に対する応答性を予測する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表4、表8、表13、ITGA11、MMP11、MMP13、MMP16、MMP28、ADAM12、ADAM22、CTSK、CTHRC1、ENPEP、POSTN、ANGPT2、SFRP2、TIE1及びVWFから選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA治療薬への被検者の反応を予測する、方法。
[実施態様47]
患者の血清試料がRF陽性であり、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はその組合せを含む場合に、関節リウマチを治療するために患者に有効量のRA治療薬を投与することを含む、患者の関節リウマチを治療する方法。
[実施態様48]
RA治療薬がB細胞アンタゴニストである、実施態様47に記載の方法。
[実施態様49]
B細胞アンタゴニストがCD22に対する抗体、CD20に対する抗体、BR3に対する抗体及びBR3−Fcイムノアドヘシンから選択される、実施態様48に記載の方法。
[実施態様50]
B細胞アンタゴニストがCD20に対する抗体である、実施態様49に記載の方法。
[実施態様51]
CD20に対する抗体がリツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、1F5、2H7及びA20から選択される、実施態様50に記載の方法。
[実施態様52]
関節リウマチを治療するために患者に有効量のB細胞アンタゴニストを投与することを含む、患者の関節リウマチを治療する方法であって、投与前に患者の血清試料がRF陽性であるか、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はその組合せを含むかどうかを決定し、それによりCXCL13、sFcRH5又はその量の組合せの量が患者がアンタゴニストに反応することを示す、方法。
[実施態様53]
RA治療薬がB細胞アンタゴニストである、実施態様52に記載の方法。
[実施態様54]
B細胞アンタゴニストがCD22に対する抗体、CD20に対する抗体、BR3に対する抗体及びBR3−Fcイムノアドヘシンから選択される、実施態様53に記載の方法。
[実施態様55]
B細胞アンタゴニストがCD20に対する抗体である、実施態様54に記載の方法。
[実施態様56]
CD20に対する抗体がリツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、1F5、2H7及びA20から選択される、実施態様55に記載の方法。
[実施態様57]
関節リウマチを治療するために患者に有効量のB細胞アンタゴニストを投与することを含む、患者の関節リウマチを治療する方法であって、投与前に患者の血清試料がRF陽性であるか、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はその組合せを含むかどうかを決定し、それによりRF陽性であること、及びCXCL13、sFcRH5又はその量の組合せの量が患者がアンタゴニストでの治療に有利に反応する可能性が高いことを示す、方法。
[実施態様58]
RA治療薬がB細胞アンタゴニストである、実施態様57に記載の方法。
[実施態様59]
B細胞アンタゴニストがCD22に対する抗体、CD20に対する抗体、BR3に対する抗体及びBR3−Fcイムノアドヘシンから選択される、実施態様58に記載の方法。
[実施態様60]
B細胞アンタゴニストがCD20に対する抗体である、実施態様59に記載の方法。
[実施態様61]
CD20に対する抗体がリツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、1F5、2H7及びA20から選択される、実施態様60に記載の方法。
[実施態様62]
ターゲットオーディエンスに、得られた血清試料がRF陽性であり、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せを示す関節リウマチの患者又は患者集団を治療するために、アンタゴニスト又はその製薬的組成物の使用を宣伝することを含む、B細胞アンタゴニスト又はその製薬的に許容可能な組成物を宣伝広告するための方法。
[実施態様63]
B細胞アンタゴニストを含む製薬的組成物、及び製薬的に許容可能な担体、及びアンタゴニスト又は製薬的組成物が、得られた血清試料がRF陽性であり、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せを含むことが示された関節リウマチの患者を治療するためのものであることを記載するラベル、が共に梱包された製品。
[実施態様64]
B細胞アンタゴニスト又はその製薬的組成物を製造する方法であって、アンタゴニスト又は製薬的組成物、及びアンタゴニスト又は製薬的組成物が、得られた血清試料がRF陽性であり、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せを含むことが示された関節リウマチの患者を治療するためのものであることを記載するラベル、を容器中に組み合わせることを含む方法。
[実施態様65]
関節リウマチを有する患者のために治療方法の選択肢を提供する方法であって、RF陽性であり、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せを含む試料が得られた関節リウマチの患者を治療するという指示書を含む添付文書と共に、バイアル中のB細胞アンタゴニストを梱包することを含む方法。
[実施態様66]
関節リウマチ患者亜集団に使用するためのB細胞アンタゴニストを特定するための方法であって、前記亜集団の血清試料中におけるRF陽性の存在及び116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せの存在により特徴付けられる患者亜集団にB細胞アンタゴニストを投与するという指示を提供することを含む方法。
[実施態様67]
関節リウマチ患者亜集団に用いるためのB細胞アンタゴニストのマーケティング方法であって、そのような亜集団の患者の血清試料におけるRFの存在及び116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せの存在によって特徴づけられる患者亜集団の治療のためのアンタゴニストの使用についての情報をターゲットオーディエンスに知らせることを含む方法。
[実施態様68]
関節リウマチを有する患者又は患者亜集団の治療を選択するための方法であって:(a)患者の血清試料中のCXCL13、sFcRH5の量又はこれらの量の両方を決定すること;及び(b)患者の試料が116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せを有する場合、治療としてB細胞アンタゴニストを選択すること、を含む方法。
[実施態様69]
血清中のRFを測定し、血清がRF陽性かRF陰性かを決定することをさらに含み、血清がRF陽性である、実施態様68に記載の方法。
[実施態様70]
関節リウマチ(RA)の分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表1、表5、表10、CD20、CTLA4、CD3、CRTAM、IL2Rb、IL2Rg、CD19、HLAII、CD79a、CD79b、FcRH5、CD38、IL21R、IL12Rb1及びIL12Rb2の何れかから選択される遺伝子の一又は組合せである、治療標的。
[実施態様71]
RAの分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表1、表5、表10、CD20、CTLA4、CD3、CRTAM、IL2Rb、IL2Rg、CD19、HLAII、CD79a、CD79b、FcRH5、CD38、IL21R、IL12Rb1及びIL12Rb2の何れかから選択される遺伝子の一又は組合せによってコード化されるタンパク質の一又は組合せである、治療標的。
[実施態様72]
RAの分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表2、表6、表11、CLEC5A、CLEC7A、ALCAM、IL1RAP、IRAK1、NRP2、TREM1及びVEGFの何れかから選択される遺伝子の一又は組合せである、治療標的。
[実施態様73]
RAの分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表2、表6、表11、CLEC5A、CLEC7A、ALCAM、IL1RAP、IRAK1、NRP2、TREM1及びVEGFの何れかから選択される遺伝子の一又は組合せによってコード化されるタンパク質の一又は組合せである、治療標的。
[実施態様74]
RAの分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表3、表7、表12、IL17D、IL17RC、TIMP3及びTNFRSF11Bの何れかから選択される遺伝子の一又は組合せである、治療標的。
[実施態様75]
RAの分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表3、表7、表12、IL17D、IL17RC、TIMP3及びTNFRSF11Bの何れかから選択される遺伝子の一又は組合せによってコード化されるタンパク質の一又は組合せである、治療標的。
[実施態様76]
RAの分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表4、表8、表13、CDH11、ITGA11及びCLEC11Aの何れかから選択される遺伝子の一又は組合せである、治療標的。
[実施態様77]
RAの分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表4、表8、表13、CDH11、ITGA11及びCLEC11Aの何れかから選択される遺伝子の一又は組合せによってコード化されるタンパク質の一又は組合せである、治療標的。
Claims (77)
- 被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、被検者のRAの分子サブタイプを診断する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表1、表5、表10、CXCL13、FcRH5、sFcRH5、LTβ、ICAM3、IL18、PACAP、TNFRSF7、IgJ、IGM、IgG及びXBP1から選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA分子サブタイプを示す、方法。
- 生物学的試料が骨膜組織である、請求項1に記載の方法。
- 遺伝子の一又は組合せの発現がPCR法又はマイクロアレイチップを用いて測定される、請求項2に記載の方法。
- 遺伝子の組合せがXBP1、SMPDL3B、LOC255458、LOC339562、PIM2、SLC2A11、FAM46C、NDP52、CD79A、SLC38A1、IGLL1、LOC91316、PLCG2、LOC440361、MGC27165、IGKV1D13、ST6GAL1、HERPUD1、DKFZP564G2022、GIMAP5、DERL3、FLJ22170、PHYH、MTMR4、NDEL1、SSB1、NLK、TMAP1、SLC39A3、CBFA2T3、FAM20B、FKBP11、P2RY8、KIAA0746、SCAMP5、LRP12、SLC39A6、DKFZp762C2414、E2IG2、SOS1及びAPG10Lを含む、請求項1に記載の方法。
- 生物学的試料が血清であり、タンパク質の一又は組合せがCXCL13、sFcRH5及びその組合せから選択される、請求項1に記載の方法。
- 血清中のRFを測定し、血清がRF陽性であるか、RF陰性であるかを決定することをさらに含む、請求項5に記載の方法。
- 測定がイムノアッセイを含む、請求項5に記載の方法。
- イムノアッセイがELISAである、請求項7に記載の方法。
- CXCL13の量を決定することをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 決定された量が116.6pg/mlより高い、又は150pg/mlより高い、又は200pg/mlより高い、又は250pg/mlより高い、又は300pg/mlより高い、請求項9に記載の方法。
- sFcRH5の量を決定することをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 決定された量が126.7ng/mlより高い、又は150ng/mlより高い、又は200ng/mlより高い、又は250ng/mlより高い、又は300ng/mlより高い、請求項11に記載の方法。
- 血清がRFに陽性として決定され、タンパク質の組合せがCXCL13及びsFcRH5からなる、請求項6に記載の方法。
- 被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、被検者のRAの分子サブタイプを診断する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表2、表6、表11、ADAM8、CTSB、CXCL3、ICAM1、IL18BP、IL1B、IL8、MMP12、CCL2、VEGFA及びS100A11から選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA分子サブタイプを示す、方法。
- 生物学的試料が骨膜組織である、請求項14に記載の方法。
- 遺伝子の一又は組合せの発現がPCR法又はマイクロアレイチップを用いて測定される、請求項15に記載の方法。
- 遺伝子の組合せがEMILIN2、RHOG、MICAL3、NAGA、SERPINB1、ICAM1、ZYX、UBE3A、VPS13A、FLJ11259、CCL2、GSTO1、LILRB2、FLNA、LILRB3、P2RX4、HSMPP8、HCK、CXCL3、TPM4、CAPZB、PGD、CTSB、ATP6V0D1、SLC16A3、CTSZ、C5R1、FLJ20847、CLK1、VEGF、C9orf88、ARL7、RAPGEF1、TFRC、ATP6V1A、ZYX、NRP2、CCR1、NPC1、TCF7L2、KIAA0485、TM7SF1、PLAU、CTSL、FZD4、LACTB、KIAA0582、MFHAS1、LILRB3、RABGAP1、FAM50B、MBD2、VPS37C、ACTN1、MGC2752、PLAUR及びEIF4E2を含む、請求項14に記載の方法。
- 被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、被検者のRAの分子サブタイプを診断する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表3、表7、表12、FGF10、FGF18、FGF2、LRP6、TGFb2、WNT11、BMP6、BTC、CLU、CRLF1、TIMP3、FZD10、FZD7、FZD8及びIL17Dから選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA分子サブタイプを示す、方法。
- 生物学的試料が骨膜組織である、請求項18に記載の方法。
- 遺伝子の一又は組合せの発現がPCR法又はマイクロアレイチップを用いて測定される、請求項19に記載の方法。
- 遺伝子の組合せがSLC29A1、FZD8、GULP1、RNASE4、PTTG1、GPR64、CBX7、CLU、KBTBD9、IPO9、PLEKHA1、NOVA1、ABTB2、MSL3L1、NTN4、GABARAPL1、IDH2、PCOLCE2、NTRK2、ARGBP2、SCARA3、SLC35A1、HMGB3、POSTN、LTBP3、LOC201895、NDFIP1、LOC283481、FLJ10970、AUTS2、FANCA、PPP3CA、BBS1、FLJ32803及びCHD9を含む、請求項18に記載の方法。
- 被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、被検者のRAの分子サブタイプを診断する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表4、表8、表13、ITGA11、MMP11、MMP13、MMP16、MMP28、ADAM12、ADAM22、CTSK、CTHRC1、ENPEP、POSTN、ANGPT2、SFRP2、TIE1及びVWFから選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA分子サブタイプを示す、方法。
- 生物学的試料が骨膜組織である、請求項22に記載の方法。
- 遺伝子の一又は組合せの発現がPCR法又はマイクロアレイチップを用いて測定される、請求項23に記載の方法。
- 遺伝子の組合せがCREB3L1、KYNU、CDH11、C10orf38、FLJ22662、STAT5A、FCGR2C、HEPH、LOC90139、SEPT11、CTSS、PTPNS1、KIAA1374、TPM1、VSIG4、AP1S2、FLJ44635、MAP4K4、RNASET2、LPIN1、MFAP2、COL4A1、HEYL、COL18A1、MGC17943、GPR116、KCTD15、GUCY1A3、MARCO、CDH5、NXN、AP1S2、C16orf9、KYNU、MGC48972、FBP1、ZNF462、MSR1、ADRBK1、SGKL、SLC38A2、QARS、CD68、ABCA1、YIF1、FLJ20364、FPRL2、MAP1B、CYBB、CASK、FLJ11127、POSTN、HAVCR2、FGL2、TRIM14、LILRA2、ITGB2、FCGR2C、FCGR3A、FCGR3B、LST1、PNKP及びCORO1Aを含む、請求項22に記載の方法。
- 被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、RA治療薬への被検者の応答性を予測する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表1、表5、表10、CXCL13、FcRH5、sFcRH5、LTβ、ICAM3、IL18、PACAP、TNFRSF7、IgJ、IGM、IgG及びXBP1から選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA治療薬への被検者の応答性を予測する、方法。
- 生物学的試料が血清であり、タンパク質の一又は組合せがCXCL13、sFcRH5及びその組合せから選択される、請求項26に記載の方法。
- 血清中のRFを測定し、血清がRF陽性であるか、RF陰性であるかを決定することをさらに含む、請求項27に記載の方法。
- 測定がイムノアッセイを含む、請求項26に記載の方法。
- イムノアッセイがELISAである、請求項29に記載の方法。
- RA治療薬がB細胞アンタゴニストである、請求項26に記載の方法。
- B細胞アンタゴニストがCD22に対する抗体、CD20に対する抗体、BR3に対する抗体及びBR3−Fcイムノアドヘシンから選択される、請求項31に記載の方法。
- B細胞アンタゴニストがCD20に対する抗体である、請求項32に記載の方法。
- CD20に対する抗体がリツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、1F5、2H7及びA20から選択される、請求項33に記載の方法。
- 測定されたタンパク質の一又は組合せの量を決定することをさらに含む、請求項30に記載の方法。
- CXCL13の量が116.6pg/mlより高いと決定される、請求項35に記載の方法。
- sFcRH5の量が126.7ng/mlより高いと決定される、請求項35に記載の方法。
- 血清がRF陽性であると決定される、請求項28に記載の方法。
- 被検者がリツキシマブに効果的に反応すると予測される、請求項26−38の何れか一項に記載の方法。
- 患者の血清試料が116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せを含むかどうか決定することを含む、関節リウマチを有する患者がB細胞アンタゴニストに反応するかどうかを予測する方法であって、CXCL13、sFcRH5又はその量の組合せの量が被検者がアンタゴニストに反応することを示す、方法。
- 血清中のRFを測定し、血清がRF陽性かRF陰性かを決定することをさらに含み、血清がRF陽性と決定される、請求項40に記載の方法。
- 患者の血清試料中のバイオマーカーとしてCXCL13、sFcRH5又は両方の量を評価し、被検者がアンタゴニストでの治療に効果的に反応するかを予測することを含む、関節リウマチを有する被検者がB細胞アンタゴニストでの治療に効果的に反応するかどうかを予測する方法であって、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せが被検者がアンタゴニストでの治療に効果的に反応する可能性が高いことを示す、方法。
- 血清中のRFを測定し、血清がRF陽性かRF陰性かを決定することをさらに含み、血清がRF陽性と決定される、請求項43に記載の方法。
- 被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、被検者のRA治療薬に対する応答性を予測する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表2、表6、表11、ADAM8、CTSB、CXCL3、ICAM1、IL18BP、IL1B、IL8、MMP12、CCL2、VEGFA及びS100A11から選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA治療薬への被検者の反応を予測する、方法。
- 被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、被検者のRA治療薬に対する応答性を予測する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表3、表7、表12、FGF10、FGF18、FGF2、LRP6、TGFb2、WNT11、BMP6、BTC、CLU、CRLF1、TIMP3、FZD10、FZD7、FZD8及びIL17Dから選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA治療薬への被検者の反応を予測する、方法。
- 被検者から得られた生物学的試料における遺伝子の一又は組合せの発現、又は遺伝子の一又は組合せからコード化されるタンパク質の発現を測定することを含む、被検者のRA治療薬に対する応答性を予測する方法であって、遺伝子の一又は組合せは表4、表8、表13、ITGA11、MMP11、MMP13、MMP16、MMP28、ADAM12、ADAM22、CTSK、CTHRC1、ENPEP、POSTN、ANGPT2、SFRP2、TIE1及びVWFから選択され、遺伝子の一又は組合せの上昇した発現、又はタンパク質の一又は組合せの上昇した発現がRA治療薬への被検者の反応を予測する、方法。
- 患者の血清試料がRF陽性であり、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はその組合せを含む場合に、関節リウマチを治療するために患者に有効量のRA治療薬を投与することを含む、患者の関節リウマチを治療する方法。
- RA治療薬がB細胞アンタゴニストである、請求項47に記載の方法。
- B細胞アンタゴニストがCD22に対する抗体、CD20に対する抗体、BR3に対する抗体及びBR3−Fcイムノアドヘシンから選択される、請求項48に記載の方法。
- B細胞アンタゴニストがCD20に対する抗体である、請求項49に記載の方法。
- CD20に対する抗体がリツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、1F5、2H7及びA20から選択される、請求項50に記載の方法。
- 関節リウマチを治療するために患者に有効量のB細胞アンタゴニストを投与することを含む、患者の関節リウマチを治療する方法であって、投与前に患者の血清試料がRF陽性であるか、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はその組合せを含むかどうかを決定し、それによりCXCL13、sFcRH5又はその量の組合せの量が患者がアンタゴニストに反応することを示す、方法。
- RA治療薬がB細胞アンタゴニストである、請求項52に記載の方法。
- B細胞アンタゴニストがCD22に対する抗体、CD20に対する抗体、BR3に対する抗体及びBR3−Fcイムノアドヘシンから選択される、請求項53に記載の方法。
- B細胞アンタゴニストがCD20に対する抗体である、請求項54に記載の方法。
- CD20に対する抗体がリツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、1F5、2H7及びA20から選択される、請求項55に記載の方法。
- 関節リウマチを治療するために患者に有効量のB細胞アンタゴニストを投与することを含む、患者の関節リウマチを治療する方法であって、投与前に患者の血清試料がRF陽性であるか、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はその組合せを含むかどうかを決定し、それによりRF陽性であること、及びCXCL13、sFcRH5又はその量の組合せの量が患者がアンタゴニストでの治療に有利に反応する可能性が高いことを示す、方法。
- RA治療薬がB細胞アンタゴニストである、請求項57に記載の方法。
- B細胞アンタゴニストがCD22に対する抗体、CD20に対する抗体、BR3に対する抗体及びBR3−Fcイムノアドヘシンから選択される、請求項58に記載の方法。
- B細胞アンタゴニストがCD20に対する抗体である、請求項59に記載の方法。
- CD20に対する抗体がリツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、1F5、2H7及びA20から選択される、請求項60に記載の方法。
- ターゲットオーディエンスに、得られた血清試料がRF陽性であり、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せを示す関節リウマチの患者又は患者集団を治療するために、アンタゴニスト又はその製薬的組成物の使用を宣伝することを含む、B細胞アンタゴニスト又はその製薬的に許容可能な組成物を宣伝広告するための方法。
- B細胞アンタゴニストを含む製薬的組成物、及び製薬的に許容可能な担体、及びアンタゴニスト又は製薬的組成物が、得られた血清試料がRF陽性であり、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せを含むことが示された関節リウマチの患者を治療するためのものであることを記載するラベル、が共に梱包された製品。
- B細胞アンタゴニスト又はその製薬的組成物を製造する方法であって、アンタゴニスト又は製薬的組成物、及びアンタゴニスト又は製薬的組成物が、得られた血清試料がRF陽性であり、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せを含むことが示された関節リウマチの患者を治療するためのものであることを記載するラベル、を容器中に組み合わせることを含む方法。
- 関節リウマチを有する患者のために治療方法の選択肢を提供する方法であって、RF陽性であり、116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せを含む試料が得られた関節リウマチの患者を治療するという指示書を含む添付文書と共に、バイアル中のB細胞アンタゴニストを梱包することを含む方法。
- 関節リウマチ患者亜集団に使用するためのB細胞アンタゴニストを特定するための方法であって、前記亜集団の血清試料中におけるRF陽性の存在及び116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せの存在により特徴付けられる患者亜集団にB細胞アンタゴニストを投与するという指示を提供することを含む方法。
- 関節リウマチ患者亜集団に用いるためのB細胞アンタゴニストのマーケティング方法であって、そのような亜集団の患者の血清試料におけるRFの存在及び116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せの存在によって特徴づけられる患者亜集団の治療のためのアンタゴニストの使用についての情報をターゲットオーディエンスに知らせることを含む方法。
- 関節リウマチを有する患者又は患者亜集団の治療を選択するための方法であって:(a)患者の血清試料中のCXCL13、sFcRH5の量又はこれらの量の両方を決定すること;及び(b)患者の試料が116.6pg/mlより多い量のCXCL13又は126.7ng/mlより多い量のsFcRH5又はこれらの量の組合せを有する場合、治療としてB細胞アンタゴニストを選択すること、を含む方法。
- 血清中のRFを測定し、血清がRF陽性かRF陰性かを決定することをさらに含み、血清がRF陽性である、請求項68に記載の方法。
- 関節リウマチ(RA)の分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表1、表5、表10、CD20、CTLA4、CD3、CRTAM、IL2Rb、IL2Rg、CD19、HLAII、CD79a、CD79b、FcRH5、CD38、IL21R、IL12Rb1及びIL12Rb2の何れかから選択される遺伝子の一又は組合せである、治療標的。
- RAの分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表1、表5、表10、CD20、CTLA4、CD3、CRTAM、IL2Rb、IL2Rg、CD19、HLAII、CD79a、CD79b、FcRH5、CD38、IL21R、IL12Rb1及びIL12Rb2の何れかから選択される遺伝子の一又は組合せによってコード化されるタンパク質の一又は組合せである、治療標的。
- RAの分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表2、表6、表11、CLEC5A、CLEC7A、ALCAM、IL1RAP、IRAK1、NRP2、TREM1及びVEGFの何れかから選択される遺伝子の一又は組合せである、治療標的。
- RAの分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表2、表6、表11、CLEC5A、CLEC7A、ALCAM、IL1RAP、IRAK1、NRP2、TREM1及びVEGFの何れかから選択される遺伝子の一又は組合せによってコード化されるタンパク質の一又は組合せである、治療標的。
- RAの分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表3、表7、表12、IL17D、IL17RC、TIMP3及びTNFRSF11Bの何れかから選択される遺伝子の一又は組合せである、治療標的。
- RAの分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表3、表7、表12、IL17D、IL17RC、TIMP3及びTNFRSF11Bの何れかから選択される遺伝子の一又は組合せによってコード化されるタンパク質の一又は組合せである、治療標的。
- RAの分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表4、表8、表13、CDH11、ITGA11及びCLEC11Aの何れかから選択される遺伝子の一又は組合せである、治療標的。
- RAの分子サブタイプの治療のための治療標的であって、治療標的は表4、表8、表13、CDH11、ITGA11及びCLEC11Aの何れかから選択される遺伝子の一又は組合せによってコード化されるタンパク質の一又は組合せである、治療標的。
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