CN110917351A - Mbd2抑制剂在预防和治疗纤维化疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及纤维化疾病治疗领域。发明人经研究发现了MBD2抑制剂能够有效的减轻纤维化疾病，继而提供了MBD2抑制剂在制备用于预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途，为纤维化疾病的预防和治疗提供了新的选择。

Description

MBD2抑制剂在预防和治疗纤维化疾病中的用途
技术领域
本发明涉及纤维化疾病预防和/或治疗领域，具体涉及MBD2抑制剂在预防和/或治疗纤维化疾病中的用途。
背景技术
甲基-CpG结合域蛋白2(Methyl-CpG-binding domain protein 2，MBP2)是甲基-CpG结合域(MBD)蛋白质家族的一员(Cheng et al.,2016,Diabetes 65:3384-3395；Rao etal.,2011,Circulation 123:2964-2974；Zhong et al.,2014,Journal of autoimmunity53:95-104)。虽然已有大量研究结果表明，MBD2可影响T细胞分化(Cook et al.,2015,Nature communications 6:6920；Zhong et al.,2014,Journal of autoimmunity 53:95-104)、促进内皮血管生成(Rao et al.,2011,Circulation 123:2964-2974)、参与多种疾病(如肥胖(Cheng et al.,2016,Diabetes 65:3384-3395)、Rett综合征(Santos et al.,2010,Neuroscience 170:453-467)及肿瘤(WO2004/001027)等)的发病，但尚不清楚MBD2在纤维化疾病的发病进程中发挥的作用。
纤维化定义为器官内成纤维细胞过度增殖，并伴有大量沉积细胞外基质(ECM)聚集，破坏组织结构。在多种疾病(如病毒性肝炎、慢性肾炎、硬皮病等)的病程晚期，器官均会发生纤维化，并最终导致器官衰竭。常见的纤维化疾病包括肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化和皮肤纤维化。大量研究表明，在纤维化进程中，相关组织内转化生长因子-β(TGF-β)表达量上调。在纤维化进程中，TGF-β可诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞(Su et al.,2015,Nature communications 6:8523)。而成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化在纤维化过程中发挥重要的作用(Chen et al.,2016,Nature communications 7:12564；Hung et al.,2013,American journal of respiratory and critical care medicine 188:820-830)。肌成纤维细胞分泌过量的纤维状ECM蛋白，包括I型胶原蛋白和纤连蛋白，导致肺间质中基质硬度增加和病理基质沉积(Chen et al.,2016,Nature communications 7:12564；Pedroza et al.,，2016,FASEB journal:official publication of the Federation ofAmerican Societies for Experimental Biology 30:129-140)。尽管目前研究表明TGF-β在肺纤维化进程中发挥着重要的作用，但是目前仍缺少能有效阻断TGF-β信号通路，进而阻止或逆转肺纤维化进程的药物。
目前，纤维化疾病的治疗手段主要包括药物治疗及器官移植。器官移植作为纤维化疾病患者仅能选择的最终治疗手段，其应用推广受限于供体获取困难、手术风险高、手术费用昂贵。而现有药物无法逆转纤维化病程，其临床治疗效果和安全性均无法满足治疗需求。因此，亟需深入研究纤维化疾病发生机制，寻找新的治疗靶点，充分结合创新的医药发展趋势，开发新型的可有效治疗纤维化疾病且安全性高的药物。
发明内容
本发明人通过研究发现了MBD2在纤维化疾病发病机理中的作用。据此，本申请提供了MBD2抑制剂在制备用于预防和/或治疗个体纤维化疾病的药物中的用途。
在一个的实施方式中，所述纤维化疾病为肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化或皮肤纤维化。
在优选的实施方式中，所述纤维化疾病为肺纤维化。
在更优选的实施方式中，所述纤维化疾病为特发性肺纤维化。
在一个优选的实施方式中，所述药物为RNAi药物。
在一个优选的实施方式中，所述MBD2抑制剂是以Mbd2为靶标的siRNA、shRNA和/或miRNA。
在一个实施方式中，所述个体是哺乳动物。
优选地，所述个体是人。
另一方面，本发明提供了MBD2抑制剂在降低TGF-β1表达中的用途。
进一步的提供了MBD2在制备降低TGF-β1表达的试剂中的用途。
又一方面，本发明提供了MBD2抑制剂在减轻成纤维细胞向肌成纤维细胞分化中的用途。
本发明的有益效果在于为目前缺乏有效治疗方法的纤维化疾病，提供了一种新的靶向MBD2的治疗策略；还在于提供了一种抑制TGF-β1表达的方法；又在于提供了一种减缓成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的策略。
附图说明
图1示出了Mbd2-/-小鼠和野生型小鼠的肺组织的H&E、天狼星红、马松三色法染色结果图；
图2示出了Mbd2-/-小鼠和野生型小鼠的纤维化的阿什克罗夫特得分，其中，**p<0.01；
图3示出了Mbd2-/-小鼠和野生型小鼠中纤连蛋白、I型胶原和α-SMA的westernblot结果，其中，*p<0.05；**p<0.01；
图4示出了经BLM诱导纤维化后，Mbd2-/-小鼠和野生型小鼠中纤连蛋白、I型胶原和α-SMA的定量RT-PCR结果，其中，*p<0.05；
图5示出了经BLM诱导纤维化后，Mbd2-/-小鼠和野生型小鼠中羟脯氨酸的定量结果，其中，***p<0.001；
图6示出了经BLM诱导纤维化后，Mbd2-/-小鼠和野生型小鼠中TGF-β的定量RT-PCR结果，其中，**p<0.01；
图7示出了TGF-β刺激后0、12、24、48h，Mbd2-/-小鼠和野生型小鼠肺成纤维细胞中纤连蛋白、I型胶原和MBD2的western blot结果，其中，**p<0.01，***p<0.001；
图8示出了Mbd2-/-小鼠和野生型小鼠的成纤维细胞Transwell实验结果；
图9示出了Mbd2-/-小鼠和野生型小鼠的成纤维细胞Edu染色实验结果。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
纤维化疾病
在本发明中，纤维化疾病包括肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化和皮肤纤维化。
肝纤维化是指由各种致病因子所致肝脏内***异常增生，肝脏内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程。多种因素均可引起肝纤维化，如病毒感染、炎症反应、氧化应激和酗酒等。肝纤维化的病理特点为汇管区和肝小叶内有大量纤维组织增生和沉积，但尚未形成小叶内间隔，肝硬化则有假小叶形成，中心静脉区和汇管区出现间隔，肝的正常结构遭到破坏，肝纤维化进一步发展即为肝硬化。我国的慢性肝病以病毒性肝炎为主，慢性病毒性肝炎引起的肝组织纤维化与肝内炎症、坏死、病毒复制等有关，该病程在早期是可逆的。因此，将抗病毒、调节机体免疫功能等治疗方案有机结合，可在一定程度上控制肝纤维化进程。
肺纤维化主要病理特点包括肺组织间充质细胞增殖、细胞外基质增生沉积及肺实质的重构等。目前主要采用抗炎、抗氧化、抗成纤维细胞增殖和胶原沉积及肺移植等措施治疗肺纤维化。
肾纤维化表现为大量细胞外基质和***在肾脏聚集，导致肾脏结构改变和功能受损的病理过程。几乎所有肾疾病进展到终末期均会伴有肾纤维化的发生，并最终导致肾脏衰竭。肾纤维化过程涉及炎症反应，肾小管上皮细胞的凋亡以及多种可调控纤维化的细胞因子失衡等，故可通过抗炎症、抗凋亡和针对纤维化细胞因子治疗等途径防治肾纤维化。
皮肤纤维化形成瘢痕组织。瘢痕组织是肉芽组织经改建成熟形成的老化阶段的纤维***。创伤等情况下，成纤维细胞***、增殖，向受损部位迁移，产生细胞外基质，形成瘢痕组织，修复创伤。
MBD2抑制剂
在本发明中，MBD2抑制剂是指：1)抑制MBD2表达的物质，其可以包括能够抑制MBD2表达的siRNA、shRNA和miRNA，含有上述siRNA、shRNA和/或miRNA的载体以及含有上述载体的宿主细胞，但本发明不限于此；2)使MBD2活性降低或失活的物质，诸如MBD2抗体。
其中，siRNA和shRNA的设计方法为本领域所熟知的，示例性的MBD2抑制剂可以是ZL201010248918.4中提及的siRNA，在此通过引用的方式将其整体并入至本申请中。
个体
在本发明中，术语“个体”指哺乳动物，包括但不限于大鼠、小鼠、非人灵长类、人、犬、猫、马、牛、绵羊、猪、山羊。优选为人。
预防和治疗
本发明所述“预防”是指在可能的促纤维因素的存在下，使用后防止或降低纤维化的产生。本发明所述“治疗”是指降低纤维化的程度，或者治愈纤维化使之正常化，或者减缓纤维化的进程。
本发明人通过以下实施例证实了通过抑制成纤维细胞中MBD2表达，可显著减少成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化。其中，成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化在包括肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和皮肤纤维化等纤维化疾病的发病中发挥了极其重要的作用。
以下通过实施例更详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1 MBD2缺陷对纤维化程度的影响
Mbd2-/-小鼠(C57BL/6背景)由Dr.Adrian Bird(爱丁堡大学，英国)提供。野生型小鼠(WT，C57BL/6)繁育于同济医学院动物房。
用1％戊巴比妥钠麻醉野生型小鼠和Mbd2-/-小鼠(8～10周龄)，随后通过气道注射终浓度0.5mg/kg的博来霉素(BLM，购自Nippon Kayaku)(溶于40μl的生理盐水中)，使用气道注射相同体积生理盐水的小鼠用作对照。施用BLM或生理盐水21天后处死小鼠，分析各小鼠肺部纤维化程度。由两位病理学家使用阿什克罗夫特评分***(Ashcroft scoringsystem)以盲评的方式对每个连续区域的间质纤维化严重程度进行独立评估。
如图1中H&E、天狼星红、马松三色法染色可以看出，经BLM刺激诱导后，相较于野生型小鼠，Mbd2-/-小鼠中肺损伤和纤维化明显减轻。由图2可知，Mbd2-/-小鼠的阿什克罗夫得分较野生型更低，说明其肺纤维化的程度大大减轻。
实施例2 MBD2缺陷对纤连蛋白、I型胶原和α-SMA的蛋白及mRNA的水平的影响
为了进一步评价各小鼠经BLM注射后的纤维化程度，发明人分别通过westernblot及RT-PCR检测了各小鼠肺组织中纤连蛋白、I型胶原和α-SMA的蛋白及mRNA水平。
收集上述小鼠肺组织，通过RIPA裂解液提取组织中的蛋白。通过Western blot(Wei et al.,2016,Cell death&disease 7:e2388)检测目的蛋白(纤连蛋白、I型胶原和α-SMA)的表达量如，结果如图3所示。
如Chen等(Chen et al.,2015,International journal of clinical andexperimental pathology 8:6700-6707)所述，使用SYBR Premix Ex Taq(TaKaRa)进行荧光定量RT-PCR，并以β-肌动蛋白作为内参，标准化每个目的基因的相对表达，结果如图4所示。每个目的基因所对应的引物列于下表1中。
表1
Figure BDA0001806792900000071
由图3和图4可知，相对于野生型小鼠而言，Mbd2-/-小鼠的纤连蛋白、I型胶原和α-SMA的转录水平及蛋白表达水平均降低，说明Mbd2-/-小鼠纤维化得到较大程度的减轻。
实施例3 MBD2缺陷对羟脯氨酸水平的影响
采用羟脯胺酸检测试剂盒(南京建成生物科技有限公司)对各组小鼠肺组织中的羟脯氨酸的表达水平进行测定。由图5可知，与实施例2结果一致，相较于Mbd2-/-小鼠，野生型小鼠经BLM诱导后，其纤维化程度更为严重，肺组织中羟脯氨酸水平显著上调。
实施例4 MBD2缺陷对TGF-β表达的影响
鉴于TGF-β在肺纤维化病程中的作用，接下来检测了TGF-β在Mbd2-/-小鼠和野生型小鼠肺中的表达。结果表明，在BLM诱导后，相较于野生型小鼠，Mbd2-/-小鼠TGF-β表达水平显著下调(图6)。
实施例5 MBD2敲除对成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的影响
越来越多的证据表明，成纤维细胞分化为肌成纤维细胞这一过程，对于维持肺纤维化是必须的。因此我们进一步检测了MBD2对于经TGF-β刺激后的成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的影响。
western blot结果表明，相较于野生型肺成纤维细胞，TGF-β刺激(10ng/ml)后的Mbd2-/-小鼠的肺成纤维细胞中纤连蛋白和I型胶原的表达显著降低。
接下来，我们通过western blot检测了经TGF-β刺激不同时间(0h、12h、24h、48h)后，MBD2在上述两种成纤维细胞中的表达情况，结果如图7所示。结果表明，随着TGF-β刺激时间的延长，MBD2在野生型小鼠的肺成纤维细胞中的表达逐步上升，而在Mbd2-/-小鼠的肺成纤维细胞中未检测到MBD2表达。
进一步地，通过Transwell实验和Edu染色进一步检测了MBD2敲除对成纤维细胞迁移和增殖的影响。如图8、图9所示，MBD2敲除后的成纤维细胞与野生型成纤维细胞在迁移及增殖方面并无明显差异。
综上，上述数据表明MBD2可通过抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞细胞分化，进而减缓纤维化进程。

Claims (8)

1.MBD2抑制剂在制备用于预防和/或治疗个体纤维化疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述纤维化疾病选自由肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化或皮肤纤维化组成的组。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述纤维化疾病为肺纤维化。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述纤维化疾病为特发性肺纤维化。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物为RNAi药物。
6.根据权利要求1所述的用途，其中，所述MBD2抑制剂是以Mbd2为靶标的siRNA、shRNA和/或miRNA。
7.根据权利要求1所述的用途，其中，所述个体是哺乳动物。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体是人。
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