KR101628035B1 - Ｖｓｉｇ４를 이용한 난소암 치료제 스크리닝 방법 - Google Patents

Ｖｓｉｇ４를 이용한 난소암 치료제 스크리닝 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 VSIG4를 표적으로 하는 난소암 치료제 스크리닝 방법에 관한 것으로서, 난소암 세포주에 시험물질을 접촉시키는 단계; 상기 시험물질을 접촉한 난소암 세포주에서 VSIG4 단백질의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및 대조구 시료와 비교하여 상기 VSIG4 단백질의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 난소암 치료제 스크리닝 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 난소암 환자 시료로부터 VSIG4 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 정상 대조구 시료와 비교하는 단계; 및 상기 환자 시료의 mRNA 발현 수준 또는 단백질의 발현 수준이 정상 대조구 시료보다 높을 경우 난소암으로 판단하는 단계를 포함하는 난소암 진단용 VSIG4 마커 검출 방법을 제공한다. 한편, 상기 시료는 암환자의 복수 및 GM-CSF 사이토카인일 수 있다.

Description

ＶＳＩＧ４를 이용한 난소암 치료제 스크리닝 방법{Method for screening therapeutic agents of ovarian cancer using VSIG4}
본 발명은 VSIG4를 표적으로 하는 난소암 치료제 스크리닝 방법 및 난소암 진단용 VSIG4 마커 검출 방법에 관한 것이다.
난소암은 부인암 중에서 가장 치명적인 암으로써, 미국 내에서 여성의 암 사망 중 5번째로 가장 많은 원인이 되고 있다. 더욱이, 발병은 산업화된 나라에서 일어나고 있다. 장애를 일으키는 내분비 기능과 연관되는 역학적 증거는 있어도 종양성 형질 전환의 병인은 알려져 있지 않다. 난소암의 발병은 아이를 낳지 않은 여성과 초기 폐경을 갖는 여성에서 더 높게 나타난다. 난소암은 한국에서 두 번째로 발병 빈도가 높은 부인암으로 초기증상이 없고 적절한 진단 마커의 부재로 인하여 조기진단이 어려워 70% 이상의 환자들이 3기 이상 진행된 상태에서 발견되기 때문에 매우 사망률이 높은 부인암이다. 난소암으로 인한 사망률을 줄이기 위해서는 조기발견이 최선이며 항암치료 시 치료효과 및 치료반응을 모니터링할 수 있는 마커의 개발이 시급하다.
난소암은 암 조직을 구성하는 세포에 따라 크게 상피세포암, 생식세포암 및 간장세포암 등으로 나눌 수 있으며, 이를 세분하면 점액성(mucinous) 난소암, 장액성(serous) 난소암 및 경계성 난소암 등이 있다.
난소암으로 진단이 될 경우 대부분, 암이 많이 진행된 상태로 나타나기 때문에 예후가 좋지 않으며, 5년 생존율이 약 28%로 낮은 편에 속한다. 반면에 난소암이 조기 진단될 경우, 5년 생존율은 약 90%정도에 이른다. 따라서 난소암으로 인한 피해를 줄이기 위해서는 조기진단이 명백하게 필요하다.
현재 난소암 진단용 마커로는 CA125가 알려져 있으며, 혈청 CA125는 난소암의 선별, 양성과 악성 난소 덩어리간의 구별 및 예후에 사용되어 왔다. 그러나 상기 CA125는 단지 I기 난소암 여성의 약 1/2에서만 상승되는 경향이 있기 때문에 단일 마커로서 한계가 있다. 따라서 난소암에 대한 새로운 진단 마커의 개발이 절실히 필요하다.
VSIG4(V-set and Ig domain-containing 4)는 B7 패밀리-관련 단백질로서, 구조적으로는 면역글로블린 슈퍼패밀리에 속하며, 기능적으로는 보체 (complement) iC3b, C3b 분절과 결합하여 보체의 활성을 억제하며, T 세포의 기능을 억제하는 기능이 있는 코시그날 분자이다(J. Clin . Invest . 116:2817-2826 (2006). doi:10.1172/JCI25673). 특히 간조직의 쿠퍼(Kupffer) 세포에서 VSIG4가 많이 발현되어 있다. VSIG4는 T, NKT 세포의 관용(tolerance)을 유도하여 간의 면역관용을 유도 및 유지하는데 관여한다. 주로 항원특이적인 T 세포의 세포주기억제 (G0/G1기 억제), 증식억제, Th1, Th2, Th17 사이토카인 생산억제, 관용(tolerance) 유도단백질인 p27-kip-1의 유도 등의 기전을 통해 T 세포의 면역관용을 유도하는 것으로 알려져 있다.
한편, 한국공개특허 10-2011-0068695는 난소암 진단 또는 예후 분석용 키트에 관한 것으로서, PRDX 1은 난소암에 대한 마커로서의 정확성 및 신뢰도가 크게 개선된 마커이다. 또한, 난소암 환자의 조직에서만 특이적으로 발현이 증가되는 PRDX 1을 이용하여 생물학적 시료(예컨대, 혈액이나 혈청)로부터 매우 특이적으로 난소암의 조기 진단 및 예후를 판정할 수 있다고 개시하고 있으나, 본 발명의 VSIG4에 대한 언급은 없다.
이에, 본 발명자들은 VSIG4가 난소암환자의 종양대식세포(tumor associated macrophage; TAM)에서 발현되어 있고, T 세포의 증식과 IFN-g의 생산을 감소시키는 등 종양특이적 T 세포의 기능억제에 관련되어 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 VSIG4를 이용한 난소암 치료제의 스크리닝 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 난소암 진단용 VSIG4 마커 검출 방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 난소암 세포주에 시험물질을 접촉시키는 단계; 상기 시험물질을 접촉한 난소암 세포주에서 VSIG4 단백질의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및 대조구 시료와 비교하여 상기 VSIG4 단백질의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 난소암 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
상세하게는, 상기 VSIG4 단백질의 발현 또는 활성 정도는 역전사 중합효소 연쇄반응(Reverse Transcription-Polymerase chain Reaction, RT-PCR), 효소면역분석법(ELISA), 면역조직화학, 웨스턴 블랏(Western Blotting) 및 유세포 분석법(FACS)으로 측정하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 난소암 세포주는 난소암 종양대식세포(tumor associated macrophage; TAM)이지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
보다 상세하게는, 상기 세포주는 1) 난소암환자의 복수에서 VSIG4가 발현된 TAM을 분리하여 사용하는 방법, 2) 정상 CD14+ 단핵구에 난소암환자의 복수를 처리하여 VSIG4의 과발현을 유도한 CD14+CD163+ TAM을 이용하는 방법, 3) GM-CSF 등 사이토카인을 처리하여 VSIG4의 발현을 증가시킨 세포들을 이용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 VSIG4 단백질은 사람, 소, 염소, 양, 돼지, 마우스, 토끼 등의 포유류를 포함하는 VSIG4를 가지는 모든 진핵 생물 유래의 단백질일 수 있으며, 예를들어 인간 VSIG4(NM_001100431.1, NP_001093901.1) 또는 마우스 VSIG4(NM_177789.4, NP_808457.1)일 수 있다.
본 발명의 스크리닝 방법을 언급하면서 사용되는 용어 "시험물질"은 유전자의 발현량에 영향을 미치거나, 단백질의 발현 또는 활성에 영향을 미치는지 여부를 검사하기 위하여 스크리닝에서 이용되는 미지의 후보 물질을 의미한다. 상기 시험물질은 화학물질, 뉴클레오타이드, 안티센스-RNA, siRNA(small interference RNA), 항체 및 천연물 추출물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 난소암 환자 시료로부터 VSIG4 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 정상 대조구 시료와 비교하는 단계; 및 상기 환자 시료의 mRNA 발현 수준 또는 단백질의 발현 수준이 정상 대조구 시료보다 높을 경우 난소암으로 판단하는 단계를 포함하는 난소암 진단용 VSIG4 마커 검출 방법을 제공한다.
상세하게는, 상기 mRNA 발현 수준을 측정하는 방법은 RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR(Competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR (Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법 (RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅 (Northern blotting) 및 DNA 칩을 이용하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 단백질 발현 수준을 측정하는 방법은 웨스턴 블랏, ELISA(enzyme linked immunosorbent asay), 방사선면역분석(Radioimmunoassay; RIA), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케이트(rocket) 면역전기영동, 조직면역염색, 면역침전 분석법 (Immunoprecipitation assay), 보체고정분석법 (Complement Fixation Assay), FACS 및 단백질 칩을 이용하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어, "진단" 은 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적상, 진단은 난소암 발병 여부를 확인하는 것이다.
본 발명에서 용어 "환자 시료"란 난소암 진단용 마커 유전자인 VSIG4의 발현 수준이 차이 나는 조직, 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액 또는 뇨와 같은 시료 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 VSIG4를 표적으로 하는 난소암 치료제 스크리닝 방법에 관한 것으로서, VSIG4가 난소암환자의 종양대식세포(tumor associated macrophage; TAM)에서 발현되어 있고, T 세포의 증식과 IFN-g의 생산을 감소시키는 등 종양특이적 T 세포의 기능억제에 관련되어 있음을 확인하였으므로, VSIG4를 표적으로 하는 난소암 치료제를 스크리닝할 수 있을 것이다.
도 1은 미국 The Cancer Genome Atlas (TCGA)에서 난소암환자 (병기 3, 4기)의 암조직의 mRNA profile 정보와 암환자의 생존율을 비교한 결과이다.
도 2는 난소암환자의 종양대식세포에서 VSIG4의 발현을 확인한 결과이다.
도 3은 종양대식세포에서 VSIG4를 발현하는 세포의 항암면역기능을 확인한 결과이다.
도 4는 종양대식세포에서 발현된 VSIG4를 차단함으로 T 세포의 항암면역을 향상시킴을 확인한 결과이다.
도 5는 난소암환자의 복수를 이용하여 VSIG4의 과발현이 유도된 유도종양대식세포 (induced tumor-associated macrophage, iTAM) 분화와 이를 이용하여 T 세포의 IFN-γ 분비기능을 억제하는 시스템을 확인한 결과이다.
도 6은 사이토카인 GM-CSF를 CD14+ 단핵구에 처리하였을 때 VSIG4가 과발현되는 것을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
< 실시예 >
1. 복수 내 단핵구 분리
난소암 환자의 복수를 1,500 rpm에서 5분간 원심분리하여 상청액과 세포를 분리하였다. 세포성분을 10 ml PBS로 부유시킨 후 Ficoll (Hypaq) 층에 분주하고 1,500 rpm에서 30분간 원심분리하였다. 인터페이스(Interface)에 있는 단핵구를 수집하고 PBS로 3번 세척하여 실험에 사용하였다.
2. VSIG4 발현 TAM의 면역조절분자 프로파일링
VSIG4+ TAM (VSIG4+CD14+CD163+)과 VSIG4- TAM (VSIG4-CD14+CD163+)의 표면 표현형(surface phenotype)을 측정하기 위하여 Class I & II HLA, CD80, CD86을 염색하였다.
VSIG4 발현 TAM의 사이토카인 분비능을 측정하기 위해 난소암 환자의 복수에서 Ficoll을 이용하여 면역세포를 분리한 다음 TAM의 표지자인 CD14, CD163 및 VSIG4를 염색하여 VSIG4+CD14+CD163+ 암연관대식세포와 VSIG4+CD14+CD163+ 암연관대식세포를 FACS Aria로 분리하였다. 각 세포를 LPS로 자극을 주거나, 주지 않은 상태로 48시간 동안 배양하여 상청액에 분비된 TNF-α, IL-6, TGF-β 및 IL-10을 ELISA로 측정하였다.
3. VSIG4+ TAM의 기능 규명
VSIG4를 발현하는 TAM의 기능을 알아보기 위하여 난소암 환자의 복수에서 Ficoll을 이용하여 면역세포를 분리한 다음 TAM의 표지자인 CD14와 CD163 및 VSIG4를 염색하여 VSIG4+CD14+CD163+ 암연관대식세포와 VSIG4+CD14+CD163+ 암연관대식세포를 FACS Aria로 분리하였다. 분리된 각 TAM과 난소암 환자의 복수에서 분리한 T 세포와 공동배양하면서 anti-CD3 항체로 자극하여 48시간 후에 상청액에 분비된 IFN-γ와 IL-2의 농도를 ELISA로 측정하였다.
4. 결과
미국 The Cancer Genome Atlas (TCGA)에서 난소암환자 (병기 3, 4기)의 암조직의 mRNA profile 정보와 암환자의 생존율을 비교하였다. 그 결과 도 1에서 나타낸 바와 같이, 난소암에서 VSIG4의 발현이 높을수록 유의하게 암환자의 생존율이 감소하였다(암환자 489명 분석, 데이터 source TCGA (https://tcga-data.nci.nih.gov/docs/publications/ov_2011/)). 또한, 난소암환자의 CD14+ CD163+ 종양대식세포(TAM)에서 VSIG4의 발현을 확인하였다(도 2).
한편, 종양대식세포에서 VSIG4를 발현하는 세포의 항암면역기능을 확인하였다. 난소암환자의 종양대식세포에서 VSIG4를 발현하는 세포와 발현하지 않는 세포를 FACS sorting하여 세포수를 각각 달리하여 각각 암환자의 자가 T 세포와 공동배양하면서 CD3 항체로 T 세포를 자극하였다. 3일간 공동배양한 후 [3H]-thymidine으로 표지하여 증식정도를 확인하였고, 배양액에서 IFN-g를 측정하였다. 그 결과 도 3에 나타낸 바와 같이, VSIG4를 발현하는 종양대식세포가 암환자의 T 세포의 증식과 IFN-g의 생산을 억제함을 확인하였다(n=20).
도 4에서 나타낸 바와 같이, 종양대식세포에서 발현된 VSIG4를 차단함으로 T 세포의 항암면역을 향상시킴을 확인하였다. 난소암환자의 종양대식세포를 분리하여 도 3의 방법과 동일하게 암환자의 자가 T 세포와 공동배양하면서 human VSIG4에 대한 차단항체를 처리하였을 경우, T 세포의 IFN-g 생산기능이 회복되었다(n=20).
도 5A에 나타낸 바와 같이, 난소암 환자의 복수는 양성 난소종양환자의 혈청이나 난소암환자의 혈청보다 유의하게 CD14+ 단핵구세포에서 VSIG4의 발현을 유의하게 증가시켰다.
또한, 도 5B에 나타낸 바와 같이, 난소암 환자의 복수를 이용하여 VSIG4의 과발현이 유도된 CD11b+CD163+ 단핵세포 (유도종양대식세포, induced TAM, iTAM)를 분리하여 동일 암환자의 T세포와 anti-CD3 (1 ug/ml) 자극 하에 3일간 공동배양하였다. iTAM이 유의하게 T 세포의 IFN-γ 분비기능을 억제한 결과를 확인하였다. 따라서 난소암환자의 복수를 이용한 iTAM의 분화기술은 VSIG4에 의한 T 세포기능 억제를 차단할 수 있는 단클론항체를 스크리닝하는데 적용할 수 있음을 보여준다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 사이토카인 GM-CSF를 CD14+ 단핵구에 처리하였을 때 VSIG4가 과발현되는 것을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (7)

  1. 난소암 세포주에 시험물질을 접촉시키는 단계;
    상기 시험물질을 접촉한 난소암 세포주에서 VSIG4 단백질의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및
    대조구 시료와 비교하여 상기 VSIG4 단백질의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 난소암 치료제 스크리닝 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 VSIG4 단백질의 발현 또는 활성 정도는 역전사 중합효소 연쇄반응(Reverse Transcription-Polymerase chain Reaction, RT-PCR), 효소면역분석법(ELISA), 면역조직화학, 웨스턴 블랏(Western Blotting) 및 유세포 분석법(FACS)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나로 측정하는 것을 특징으로 하는 난소암 치료제 스크리닝 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 난소암 세포주는 난소암 종양대식세포(tumor associated macrophage; TAM)인 것을 특징으로 하는 난소암 치료제 스크리닝 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 VSIG4 단백질은 인간 VSIG4(NCBI accession number NP_001093901.1) 또는 마우스 VSIG4(NCBI accession number NP_808457.1)인 것을 특징으로 하는 난소암 치료제 스크리닝 방법.
  5. 난소암 환자 시료로부터 VSIG4 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계;
    상기 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 정상 대조구 시료와 비교하는 단계; 및
    상기 환자 시료의 mRNA 발현 수준 또는 단백질의 발현 수준이 정상 대조구 시료보다 높을 경우 난소암으로 판단하는 단계를 포함하는 난소암 진단용 VSIG4 마커 검출 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 mRNA 발현 수준을 측정하는 방법은 RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR(Competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR (Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법 (RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅 (Northern blotting) 및 DNA 칩으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 이용하는 것을 특징으로 하는 난소암 진단용 VSIG4 마커 검출 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 단백질 발현 수준을 측정하는 방법은 웨스턴 블랏, ELISA(enzyme linked immunosorbent asay), 방사선면역분석(Radioimmunoassay; RIA), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케이트(rocket) 면역전기영동, 조직면역염색, 면역침전 분석법 (Immunoprecipitation assay), 보체고정분석법 (Complement Fixation Assay), FACS 및 단백질 칩으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 이용하는 것을 특징으로 하는 난소암 진단용 VSIG4 마커 검출 방법.

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