JP2021001205A - ***ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
を含有するCpGである。ある特定の実施形態において、ポリカチオン性高分子は、DEAEデキストランである。
別の態様において、本発明は、以前の態様の実施形態による免疫原性組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるFMDを予防する方法を提供する。異なる実施形態において、動物は、ウシ亜科の動物、ヒツジ、ブタ、及びヤギから選択される。
「約」または「およそ」は、測定可能な数値変数に関連して使用される場合、「約3週間」が17日〜25日であり、約2週間〜約4週間が10日〜40日である週単位の時間間隔に関して「約」が使用されない限り、その変数の表示値と、表示値の実験誤差以内(例えば、平均の95%信頼区間以内)の変数値または表示値の10パーセント以内の変数値のいずれか大きい方のすべての変数値を指す。
なる溶解度向上剤を含む。
対象における「免疫応答」とは、抗原に対する体液性免疫応答、細胞性免疫応答、または体液性及び細胞性免疫応答の発現を指す。免疫応答は、通常、当該技術分野において知られている標準的な免疫アッセイ及び中和アッセイを用いて判定され得る。
「感染構内」とは、検査結果、適合する臨床兆候、FMDの症例定義、及び国際標準に基づいて、推定される陽性事例または確認された陽性事例が存在する構内を指す。
「脂質」とは、水中で不溶性であるが、無極性有機溶剤中では溶解可能であり、手触りが油っぽく、かつ炭水化物及びタンパク質と共に生細胞の主要な構造材料を構成する、脂肪、油、ワックス、ステロール、及びトリグリセリドを含む、有機化合物群のいずれかを指す。
アジュバント製剤及び製造方法
本願は、本発明に好適ないくつかのアジュバント製剤を開示している。これらのアジュバントに共通する特徴は、油及び1つ以上の乳化剤の存在であり、油相は、本明細書で開示したアジュバント製剤を包含する少なくとも50%のワクチン組成物を含む。
物油、植物油、ならびに非代謝油が含まれるが、これらに限定されない。本発明に好適な植物油の非限定的な例は、トウモロコシ油、ピーナッツ油、大豆油、ココナツ油、及びオリーブ油である。動物油の非限定的な例は、スクアランである。非代謝油の好適な非限定的な例には、軽質鉱油、直鎖または分岐の飽和油等が含まれる。
FMD持続を予防または除去するのに特に好適な、ある特定の実施形態において、油相は、ワクチン組成物の50体積%〜95体積%の量で、50体積%〜85体積%の量で、より好ましくは50体積%〜60体積%の量で、より好ましくは50〜52v/v%を超える量で存在する。油相には、任意のかかる乳化剤が存在する場合、油及び乳化剤(例えば、SPAN(登録商標)80、TWEEN(登録商標)80等)が含まれる。油相の体積は、油及び乳化剤の体積の合計として計算される。したがって、例えば、油の体積が組成物の40%であり、乳化剤の体積が組成物の12%である場合、油相は、組成物の52v/v%で存在し得る。同様に、油が組成物の約45%の量で存在し、かつ乳化剤が組成物の約6%の量で存在する場合、油相は、組成物の約51v/v%の量で存在する。
トン洗浄により除去した後に残留する、アセトン不溶性リン脂質及び糖脂質の混合物を分画することにより得られ得る。あるいは、レシチンは、種々の商業的供給源から得られ得る。他の好適なリン脂質は、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、カルジオリピン、及びホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。リン脂質は、天然源から単離されても、または慣用的に合成されてもよい。
本発明のアジュバント製剤での使用に好適な非天然の合成乳化剤には、例えば、脂肪酸置換ソルビタン界面活性剤(SPAN(登録商標)またはARLACEL(登録商標)の名前で市販されている)等のソルビタン系の非イオン性界面活性剤、ポリエトキシ化ソルビトールの脂肪酸エステル(TWEEN(登録商標))、ヒマシ油等の源から得られる脂肪酸のポリエチレングリコールエステル(EMULFOR(登録商標));ポリエトキシ化脂肪酸(例えば、SIMULSOL M−53の名前で入手可能なステアリン酸)、ポリエトキシ化イソオクチルフェノール/ホルムアルデヒド重合体(TYLOXAPOL(登録商標))、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル(BRIJ(商標登録));ポリオキシエチレンノンフェニルエーテル(TRITON(商標登録)N)、ポリオキシエチレンイソオクチルフェニルエーテル(TRITON(商標登録)X))が挙げられる。好ましい合成界面活性剤は、TWEEN−80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)及びSPAN(登録商標)−80(ソルビタンモノオレエート)等のSPAN(登録商標)及びTWEEN(登録商標)の名前で入手可能な界面活性剤である。
2であり、これは参照により本明細書に組み込まれる)。これらのCpGモチーフは、CGジヌクレオチドが抑制されており、かつ、存在する場合には通常はメチル化されている、真核細胞のDNAにおいては見られないが、細菌DNAには存在し、CpGモチーフは細菌DNAに対して免疫刺激特性を付与する。
Pクラス免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、当該技術分野で知られている技術に従って修飾され得る。例えば、J修飾とは、ヨード修飾されたヌクレオチドを指す。E修飾とは、エチル修飾されたヌクレオチド(複数を含む)を指す。したがって、E修飾Pクラス免疫刺激性オリゴヌクレオチドはPクラス免疫刺激性オリゴヌクレオチドであり、少なくとも1つのヌクレオチド(好ましくは5’ヌクレオチド)がエチル化される。さらなる修飾には、6−ニトロ−ベンズイミダゾールの付着、O−メチル化、プロイニル−dUによる修飾、イノシン修飾、(好ましくは、ウリジンへの)2−ブロモビニルの付着が含まれる。
油及び乳化剤(複数を含む)に加えて、アジュバント製剤はまた、免疫刺激性オリゴヌクレオチドとポリカチオン性担体との組み合わせを含む(または、本質的にそれからなる、あるいは、それからなる)。これらのアジュバントは、「TXO」と称される。
μg、または10〜200μg、または25〜200μg、または25〜100μg、または25〜50μg、または25〜100μg、または50〜100μg/用量)を含み得、かつポリカチオン性担体は、約5〜約500mg/用量(例えば、6.25〜200mg、または6.25〜100mg、または6.25〜50mg、または6.25〜25mg、または6.25〜10mg、または10〜200mg、または25〜200mg、または25〜100mg、または25〜50mg、または25〜100mg、または50〜100mg/用量)の量で存在し得る。
a)ソルビタンモノオレエートが、軽質鉱油内に溶解される。得られた油剤は、除菌濾過され、
b)免疫刺激性オリゴヌクレオチド、デキストランDEAE及びポリエトキシ化(20)ソルビタンモノオレエートは、水相内に溶解され、よって水溶液を形成し、かつ
c)継続的な均質化の下で油剤に水溶液を加え、よってアジュバント製剤TXOを形成する。
TCXO及びTCXO−Aアジュバントの調製において、コレステロールが油剤に溶解され、かつTCXO及びTCXO−Aを製造する他のステップは、それぞれ、TXO及びTXO−Aの調製において使用されたステップと同様である。
抗原
発明者らは、驚くべきことに、本発明のアジュバントが、抗原の用量をFMDウイルスの10μg〜0.5μg低減したときであっても、***からの十分な保護をもたらすことが可能であることを発見した。したがって、本発明の異なる実施形態において、FMDウイルスの量が、0.5μg、約1μg、約2μg、約3μg、約4μg、約5μg、約6μg、約7μg、約8μg、約9μg、または約10μgであり得る。抗原の量が、FMDウイルスの0.5〜1μg、1〜2μg、2〜3μg、3〜4μg、4〜5μg、5〜6μg、6〜8μg、8〜10μg(140個のS粒子)であり得る。
,765,141号、ウイルス学1997 227(1):96−102,J.Virol 2012 86:11675−11685を参照されたい。Lタンパク質のSAPドメイン内の位置55及び58での点突然変異がまた、細胞培養内の軽度に弱毒化された表現型を発現した生存ウイルスをもたらし、かつブタのFMDモデルにおいて保護的であった。米国特許第US8,846,057号を参照されたい。
本発明の組成物は、標準的な緩衝液、安定剤、賦形剤、保存剤及び/または溶解剤等の、ヒトを含む動物に対する許容される担体を含む許容される慣例に従って製剤化され得、
また、持続的な放出を促進するように製剤化され得る。賦形剤には、水、生理食塩水、ブドウ糖、エタノール、グリコール等が含まれる。等張性に対する添加剤には、特に、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、及びラクトースが含まれる。安定剤には、特に、アルブミンが含まれる。修飾された生ワクチンを製剤化するのに特に有用であるものを含む、他の好適な賦形剤及び添加剤が知られており、または当業者に明らかであるだろう。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、REmington’s PhARmaceutical Science,18th ed.,1990年,Mack Publishingを参照されたい。
分子は、例えば、75〜100、75〜125、75〜150、75〜150、100〜200、100〜150、125〜200、125〜175、または125〜150mg/用量の量で存在し得る。
屠殺されず、かつ/または検疫され、かつ/または接触が疑われる30日以内に感染構内の外に移動される。
2つの方法を使用して中空糸濾過及びPEG沈殿を調製した。
PEG(ポリエチレングリコール)沈殿の方法は、当該技術分野において知られている。簡潔に言えば、BHK−21細胞をFMDウイルスに感染させた。次に(24〜36時間後)、凍結溶解によって細胞を溶解させ、低速遠心分離(500xg)によって細胞溶解物を細胞残骸から浄化させた。構造的及び非構造的タンパク質の両方を含有する上澄みに、PEG(8w/v%)を加えた。混合物を4℃で12〜18時間培養した。この培養中、FMDV粒子をPEGと関連付けた。16,000xgの遠心分離、ならびにPEG及びウイルスを含有した沈殿ペレットの採取によって、抗原を回収した。細胞及びウイルスの非構造タンパク質を含有した上澄みを捨てた。次に、ウイルス粒子が結合したペレットを少量の緩衝液で洗浄してPEGからFMDV粒子を溶出させた。
実施例2.TXOでアジュバントされたFMDワクチンの効果
動物及び試料の採取
180〜230kgの体重の生後6〜8カ月のホルスタイン種去勢ウシを本研究に使用した。動物は、0日で採取した血清試料から後に判定されたように、ワクチン接種の前に、3D ELISA検査によって判定されたように、FMDV−反応性抗体を含まなかった。BSL−3−Ag動物検査施設の1つの部屋に、28匹すべての動物を集めた。完全
な食糧ペレットまたはアルファルファキューブを、適宜入手可能な水及び塩ブロックと共に動物に給餌した。0日の前に5日間、動物を施設に順応させた。Bovi−Shield GOLD(登録商標)5、Micotil(登録商標)300、Liquamycin(登録商標)LA−200(登録商標)、及びDectomax(登録商標)により、動物を予め治療した。連続した耳タグ番号を有する動物の群(各々、n=4)を治療群に割り当てた。
0日(ワクチン接種前)、4日、7日、14日、21日(攻撃前)、24日、28日、31及び42日で、血清試料を得るための血清分離装置の血液チューブをすべての動物から回収した。血清中和法でFMDVに対する中和抗体の存在について検査するまで(源泉の50%で同族FMDVの100TCID50を中和させるために最後の血清希釈の逆数として報告される)、または抗3Dpol反応を研究するために(競合する酵素結合免疫吸着検査法により)、血清試料を凍結状態にした。
実施例1に記載するように、抗原を調整した。抗原貯蔵液は、中空糸濾過(プレップA)によって調製された5.51μg/mlの抗原、またはPEG沈殿(プレップB)によって調製された10.26μg/mlの抗原を含有した。
ウイルスの単離及び定量的なrRT−PCRの両方を用いて判定されたウイルス(FMDVウイルスRNA及び/または感染FMDVのいずれか)の存在または不存在として、持続を測定した。定量的なrRT−PCRに対して使用されたプライマは、次の通りであった。
正方向(配列番号28):GACAAAGGTTTTGTTCTTGGTCA
逆方向(配列番号29):TGCGAGTCCTGCCACGGA
Taqmanプローブ:(FAMレポータ、TAMRA消光剤、配列番号30)TCCTTTGCACGCCGTGGGAC
FMDVに対する血清中和価を表2に要約する。
蹄の小嚢の存在(1)または不存在(0)として、FMDVの兆候を採点し、すなわち、1個の蹄に対する小嚢の存在が、点数1を生じ、2個のみの蹄に対する小嚢の存在が、点数2を生じ、すべての4個の蹄に対する小嚢が、点数4を生じた。いったん動物が点数4を得ると、研究の持続時間の間、点数4を有するものとみなされた。
T01(陰性対照)のすべての動物が、24日に始まる蹄の小嚢を示した。28日及び31日に、小嚢を有するすべてのT01動物にすべての蹄が発見された。対照的に、T03(PEGによる2μg用量のFMDV)を除くすべての群に対して完全な保護(すなわち、蹄の小嚢がない)が観察され、1匹の動物(R14−77)が24日、28日、及び31日に点数1を得た。検査された免疫原性組成物の持続感染に対する効果を表5及び表6に図示している。攻撃後28日後(表5及び表6で示すように、ワクチン接種後49日)の食道咽頭音流体内の感染ウイルスまたはウイルスRNAの存在として、持続が定義された。表5では、プロパング試料からのmL当たりFMDV RNA複製番号の個々の動物及び治療群の逆変換された最小二乗手段に対する定量的なrRT−PCRの結果を示している。表6では、プロパング試料ウイルス単離検査の結果を陽性または陰性のいずれかとして報告した。表5の1.87未満の値を、アッセイの検出の制限に起因した「陰性」
として点数化した。
、38日及び42日に検査の両方によってFMDVの存在を示したが、その後は示さなかった。
T05群では、1匹の動物(R14−62)は、rRT−PCRによってだがウイルス単離によってではなく38日にのみウイルスの存在を示し、その後の検査によってはいずれもウイルスは検出されなかった。FMDVは、T05群の他の3匹の動物に対する任意の時間でのrRT−PCRによって、またはウイルス単離アッセイによってのいずれでも検出されなかった。
T07群では、4匹の動物のうちの3匹が、完全に保護されると同時に、1匹の動物(R14−71)は、各時点でrRT−PCR及びウイルス単離の両方に対して陽性であった。
Claims (29)
- 抗原成分及びアジュバント成分を含む免疫原性組成物であって、
a)前記アジュバント成分が、油、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、及び
i)ポリカチオン性高分子、若しくは
ii)アルミニウム源、のうちの少なくとも1つ、を含有するエマルションを含み、
b)前記抗原成分が、0.5〜10μg/用量のFMD(***)ウイルス組成物を含む、
前記免疫原性組成物。 - a)前記アジュバント成分が、前記ポリカチオン性高分子を含み、
b)前記ポリカチオン性高分子が、ジエチルアミノエチル(DEAE)デキストランである、
請求項1に記載の免疫原性組成物。 - 前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、CpGを含む、請求項1または請求項2に記載の免疫原性組成物。
- 前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、配列番号8の少なくとも15個の連続するヌクレオチドを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記油相が、前記組成物の最大80v/v%の量で存在する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記油相が、前記組成物の50.01v/v%〜55v/v%を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1つ以上の乳化剤をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記アジュバント成分が、配列番号8と、ジエチルアミノエチル(DEAE)デキストランとを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記DEAEデキストランが、6〜200mg/用量の量で存在する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、6〜200μg/用量の量で存在する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記FMDウイルス組成物が、FMDウイルス クルゼイロ株の調製物である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記FMDウイルス クルゼイロ株が、遺伝子操作されている、請求項11に記載の免疫原性組成物。
- 前記FMDウイルス クルゼイロ株が、リーダーコード領域(LL)の欠損を含有する、請求項12に記載の免疫原性組成物。
- 前記FMDウイルス クルゼイロ株が、ウイルス非構造3Dpol及び3Bタンパク質のうちの1つまたは両方において導入された陰性抗原マーカーを含有する、請求項12ま
たは13に記載の免疫原性組成物。 - 前記FMDウイルス クルゼイロ株が、異種カプシドタンパク質を含有する、請求項12〜14のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- クルゼイロ以外の株が、Asia1、Turkey06、O1Campos、C3Indaial、及びA2001−Argentinaから選択される、請求項15に記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原成分が、0.5〜6μg/用量のFMDウイルスを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原成分が、0.5〜4μg/用量のFMDウイルスを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原成分が、0.5〜2μg/用量のFMDウイルスを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原成分が、0.5〜1.5μg/用量のFMDウイルスを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記FMDウイルス組成物が、構造及び非構造FMDタンパク質の両方を含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、前記動物におけるFMDを治療または予防する方法。
- 群を管理する方法であって、請求項1〜16のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を前記群の各メンバーに投与することを含み、前記組成物において、
a)前記抗原成分が、6〜10μg/用量のFMD(***)ウイルス組成物を含み、
b)前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、75〜200μg/用量を含み、
c)前記ポリカチオン性担体が、75〜200mg/用量を含み、
さらに、FMD感染との接触が疑われる場合に、前記群の前記ワクチン接種を受けたメンバーが屠殺されない、方法。 - 群を管理する方法であって、請求項1〜16のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を前記群の各メンバーに投与することを含み、前記組成物において、
a)前記抗原成分が、6〜10μg/用量のFMD(***)ウイルス組成物を含み、
b)前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、75〜200μg/用量を含み、
c)前記ポリカチオン性担体が、75〜200mg/用量を含み、
さらに、FMD感染との接触が疑われる場合に、前記群の前記ワクチン接種を受けたメンバーが、0〜30日間検疫される、方法。 - 群を管理する方法であって、請求項1〜16のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を前記群の各メンバーに投与することを含み、前記組成物において、
a)前記抗原成分が、6〜10μg/用量のFMD(***)ウイルス組成物を含み、
b)前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、75〜200μg/用量を含み、
c)前記ポリカチオン性担体が、75〜200mg/用量を含み、
さらに、FMD感染との接触が疑われる場合に、前記群の前記ワクチン接種を受けたメンバーが、前記感染構内の外に移動される、方法。 - FMDに感染した反芻動物のFMD持続の頻度を低減する方法であって、請求項1〜16のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を前記感染前の前記反芻動物に投与することを含み、前記組成物において、
a)前記抗原成分が、6〜10μg/用量のFMD(***)ウイルス組成物を含み、
b)前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、75〜200μg/用量を含み、
c)前記ポリカチオン性担体が、75〜200mg/用量を含む、方法。 - 前記群の前記ワクチン接種を受けたメンバーが、屠殺されず、かつ0〜30日間検疫される、請求項23〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記群が、ウシ亜科の動物の群である、請求項23〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記FMDウイルス組成物が、中空糸濾過によって調製される、請求項22〜28のいずれか一項に記載の方法。
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