CN109422739A - 氘代的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其应用 - Google Patents

氘代的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，R4、R4’、R5、R5’、R6、R7、R1a、R2a、m、n、t1和t2如说明书中所定义；本发明进一步涉及式I所示的化合物的晶型，本发明还涉及包含这些化合物以及其晶型的药物制剂、药物组合物，其制备方法，及其在制备治疗由吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)异常介导的相关疾病的药物中的用途。

Description

氘代的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及氘代的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，及这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在制备治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)异常介导的相关疾病的药物中的用途。
背景技术
色氨酸(Trp)是体内的必需氨基酸，在体内用于生物合成蛋白质，烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种细胞内含亚铁血红素的单体酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)的第一步反应，该步骤也是关键限速反应。IDO在机体正常状态下呈低水平表达，在疾病状态下，可以检测到其异常高表达。
有研发发现，IDO参与广泛的病理过程，包括慢性感染、HIV-感染、AIDS、自身免疫疾病、阿尔茨海默症等。除此之外，IDO在抗肿瘤免疫治疗领域也可作为重要的小分子调控靶点。其对于免疫***的调控主要包括以下几方面：(1)IDO高表达可导致细胞局部的色氨酸耗竭，因为T细胞对色氨酸的耗竭特别敏感，因此在色氨酸浓度降低时，T细胞的增殖就会停滞于G1期。(2)IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。(3)上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。
基于IDO在肿瘤免疫耐受的形成和维持中所发挥的重要作用，IDO抑制剂有望成为新型的辅助肿瘤免疫治疗药物。而目前尚无IDO抑制剂药物上市，因此目前对于新型有效的IDO抑制剂处于急需状态。
氘代药物技术的原理是针对体内药物代谢中涉及到碳氢键断裂的药物进行改进。氘，即重氢，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，人体的关键代谢清除途径之一依靠的是分解碳氢键，许多情况下，用氘替药物中的少数氢原子能减缓碳氘键被酶分解，可在体内停留更长时间，同时减少有毒代谢产物的形成。一般来说，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等作用。
本发明致力于研究一系列新型高效的氘代IDO抑制剂，具有良好的成药性，可用于预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症等色氨酸异常代谢所导致的疾病。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类新型的IDO抑制剂，此类化合物对IDO具有很好的抑制活性，并且比非氘代的化合物具有更优良的药代动力学稳定性，能够增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期，可用于治疗由IDO异常介导的疾病。
本发明提供如下技术方案：
式I所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
R4和R4’独立地选自氢、氘、C1-6烷基，或被一至多个氘原子所氘代的C1-6烷基；
R5、R5’、R6、R7独立地选自氢或氘；
每个R1a独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基，或被一至多个氘原子所氘代的C1-6烷基；
每个R2a独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基，或被一至多个氘原子所氘代的C1-6烷基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5；
t1和t2分别独立地为0、1、2、3，且t1和t2不同时为0。
在另一优选实施例中，式I所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
t1为0，t2为1、2或3；或者
t1为1，t2为0、1、2或3；或者
t1为2，t2为0、1、2或3；或者
t1为3，t2为0、1、2或3；或者
t1为1、2或3，t2为0；或者
t1为0、1、2或3，t2为1；或者
t1为0、1、2或3，t2为2；或者
t1为0、1、2或3，t2为3；或者
在另一优选实施例中，式I所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
t1为1，t2为1或2；或者
t1为2，t2为1或2。
在另一优选实施例中，式I所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，还具有式II所示结构：
其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
R4和R4’独立地选自氢或氘；
R5、R5’、R6、R7独立地选自氢或氘；
每个R1a独立地选自氢或C1-6烷基；
每个R2a独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5；
t’1和t’2分别独立地为0、1或2。
在另一优选实施例中，式II所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
R4和R4’独立地选自氢或氘；
R5、R5’、R6、R7独立地选自氢；
每个R1a独立地选自氢；
每个R2a独立地选自氢、氘或卤素；
m为0；
n为0、1或2，更优选为2。
t’1和t’2分别独立地为0、1或2。
在另一优选实施例中，式II所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
t’1为0，t’2为0、1或2；或者
t’1为1，t’2为0、1或2；或者
t’1为2，t’2为0、1或2；或者
t’1为0、1或2，t’2为0；或者
t’1为0、1或2，t’2为1；或者
t’1为0、1或2，t’2为2；或者
在另一优选实施例中，式II所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
t’1为0，t’2为0或1；或者
t’1为1，t’2为0或1；或者
t’1为2，t’2为0或1。
在另一优选实施例中，式I所述化合物至少含有1个氘原子，更优选含有2个氘原子，更优选含有4个氘原子。
在另一优选实施例中，式II所述化合物至少含有4个氘原子。
以上实施例或者技术方案中，表示为氘的各个位置具有至少50％的氘富集度，优选至少65％的氘富集度，优选至少75％的氘富集度，优选至少85％的氘富集度，更优选90％，至少90％的氘富集度，更优选95％，至少95％的氘富集度，更优选至少98％的氘富集度，更优选至少99％的氘富集度。
根据本发明的一个方面，提供如下化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
本发明的另一个方面提供晶型的化合物。例如，本发明的另一个方面提供化合物1的晶型A和晶型B。
化合物1的晶型A
在一个实施方式中，化合物1的晶型A，其显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：8.8±0.2°、18.0±0.2°、19.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°、27.8±0.2°。
在另一个实施方式中，化合物1的晶型A，其显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：进一步包括8.8±0.2°、11.9±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°、25.1±0.2°、26.8±0.2°、27.8±0.2°、30.0±0.2°。
在又进一步的实施方式中，晶型A可以进一步表征为具有X-射线粉末衍射图，基本上如图1中显示。
可以使用CuKα辐射获得X-射线粉末衍射图。获得X-射线粉末衍射图的温度可以是在例如25±2摄氏度。
晶型A可以进一步通过具有熔点开始在约218～221℃(优选219-220℃)来表征。又进一步，结晶化合物可以进一步通过基本上与图2显示相同的示差扫描量热法曲线来表征。
化合物1的晶型B
在一个实施方式中，化合物1的晶型B，其显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：16.2±0.2°、18.0±0.2°、21.1±0.2°、21.6±0.2°、21.8±0.2°、23.7±0.2°、23.9±0.2°、26.2±0.2°。
在一个实施方式中，化合物1的晶型B，其显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：进一步包括在10.7±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.3±0.2°、20.1±0.2°、21.1±0.2°、21.6±0.2°、21.8±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°、23.7±0.2°、23.9±0.2°、26.2±0.2°。
在又进一步的实施方式中，晶型B可以进一步表征为具有X-射线粉末衍射图，基本上如图3中显示。
可以使用CuKα辐射获得X-射线粉末衍射图。获得X-射线粉末衍射图的温度可以是在例如25±2摄氏度。
晶型B可以进一步通过具有熔点开始在约236～239℃(优选236-238℃)来表征。又进一步，结晶化合物可以进一步通过基本上与图4显示相同的示差扫描量热法曲线来表征。
本发明的另一技术方案是提供含有式I和式II所示化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的药物组合物，可以任选含有一种或多种药用载体，制成药学上可接受的任一剂型。所述的药物组合物可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的另一技术方案是提供式I和式II所示化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体在制备治疗IDO异常介导的疾病的药物中的应用，尤其是治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制。
所述的IDO异常介导的疾病为传染性疾病、神经***疾病、癌症或非癌性增殖性疾病。所述传染性疾病包括由流感病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人***瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、E-B病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)病毒感染所导致的疾病；所述神经***疾病包括：阿尔茨海默症、抑郁症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、***癌、甲状腺癌、女性生殖***癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，骨髓增生异常综合症。
发明详述
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴、碘等，优选氟原子，溴原子。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”指含有1-4个碳原子的上述实例。
本发明所述的“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。
本发明所述的术语“氘富集度”是本领域所公认的概念，指氢原子被氘原子取代的百分数。本发明中，术语“氘富集度”也称为“氘代率”。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指式I或式II化合物的可药用的酸和碱的加成盐。当化合物中存在酸性官能团(如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；当化合物中存在碱性官能团(如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸盐、有机酸盐。这样的“药学上可接受的盐”包括但不限于，酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0～4))等；碱的盐：钠、钾、钙、铵等。
本发明所述的“立体异构体”是指当式I或式II化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式I或式II化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
例如：
当存在时，可能产生
当存在时，可能产生
本发明化合物的制备步骤如下：
其中，R4、R4’、R5、R5’、t1、t2、t1’、t2’如上文所定义。
步骤1：将M-02溶于重水中，加入碱，回流反应2小时以上(优选3小时以上)，采用核磁检测氘代率，重复加入重水直至核磁检测氘代率为75％以上(优选90％以上，更优选99％以上)，得到M-03的母液。
步骤2：在氮气保护下，在M-03的重水溶液中滴加M-01的2-甲基四氢呋喃溶液(可用四氢呋喃、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、二甲基乙酰胺溶液替代)，反应1小时以上(优选2小时)，测得pH为7-12(优选8-9)时，加入无水碳酸钠(可用无水碳酸氢钠、无水氢氧化钠、咪唑、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)替代)，在20-60℃(优选25-35℃)反应10小时以上(优选15-20小时)，反应液抽滤，依次用水、酸水(用盐酸、硫酸等调节pH值为酸性，优选pH值为3-4)、无水甲醇洗，干燥得M-04。
步骤3：氮气保护下，加入M-04的四氢呋喃(可用二甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N,N-二异丙基乙胺替代)溶液，加入甲胺水溶液，回流反应0.1-1小时完毕，抽滤，用乙酸乙酯淋洗，滤液加入浓盐酸和食盐水的混合溶液，洗涤，有机相抽滤，减压浓缩，得M-05。
所述“碱”是指碱性物质，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钙等。
在碱性条件下，会发生D和H的交换以达到平衡，为了提高氘代率，需多次氘代。氘代率在99％以上时，所得M-05的纯度不低于96％。
氘代1次 氘代2次 氘代3次 氘代4次 氘代5次
氘代率 至少65％ 至少85％ 至少90％ 至少95％ 至少99％
本发明化合物1晶型A的制备
将制备过程中所得化合物1的粗品，在有机溶剂中，低温打浆，过滤，干燥，得到晶型A。
所述低温是指10℃～20℃。
所述有机溶剂是指乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种，优选乙酸乙酯、无水甲醇。
本发明化合物1晶型B的制备
将制备过程中所得化合物1的粗品，在有机溶剂中，回流打浆后，15-30℃打浆，过滤，干燥，得到晶型B。
所述有机溶剂是指乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种，优选乙酸乙酯、无水甲醇、丙酮。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例和现有技术的技术方案，下面对实施例和现有技术中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是化合物1晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2是化合物1晶型A的差示扫描热分析(DSC)图谱。
图3是化合物1晶型B的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图4是化合物1晶型B的差示扫描热分析(DSC)图谱。
图5是化合物1的氘代率检测图。
图6是化合物1晶型A的高温105℃放置3天X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图7是化合物1晶型A的高湿RH92.5％放置3天X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图8是化合物1晶型B的高温60℃放置10天X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图9是化合物1晶型B的高湿RH92.5％放置10天X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
具体实施方式
实施例1N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基-2,2,6,6-d4)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物1)的合成
步骤:
步骤1:4-(氨基-d2)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物-2,2,6,6-d4的合成
将4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(800.0mg,5.36mmol,1.0eq)溶于D2O(16mL)中，加入氢氧化钠(1.072g,26.8mmol,5.0eq)，室温搅拌66h，减压浓缩，再向粗产物中加入D2O(16mL)室温搅拌24h，LCMS监测无原料剩余，减压浓缩得目标化合物(1.5g粗品)。
步骤2:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基-2,2,6,6-d4)氨基-d)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成:
将中间体4-(氨基-d2)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物-2,2,6,6-d4(821.3mg)溶于THF(4mL)和DMA(4mL)中，加入DIEA(2.07g)，冰浴至0℃，滴加4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(1.99g)的四氢呋喃(4mL)溶液，缓慢升至室温反应过夜。反应液减压浓缩得目标化合物(2.3g,粗品)。
步骤3:N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基-2,2,6,6-d4)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成:
将中间体4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基-2,2,6,6-d4)氨基-d)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(2.56g)溶于THF(15mL)和D2O(4mL)中，加入氢氧化钠(320.0mg)，室温搅拌1h。加入水(4mL)和乙酸乙酯(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，用水(3×4mL)洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:1)得化合物1(59.0mg)，氘代率95％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(s,1H),7.27-7.25(t,1H),7.08-7.04(t,1H),6.98-6.94(m,1H),6.01-5.99(d,1H),3.91-3.83(m,1H),2.53-2.48(m,2H),2.41-2.35(m,2H).
分子式:C14H11D4BrFN5O4S分子量:452.29LC-MS(Pos,m/z)＝452.0,454(同位素)[M+H]+.
实施例2N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基-2,2,5,5-d4)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物2)的合成
步骤:
步骤1:3-(氨基-d2)四氢噻吩1,1-二氧化物-2,2,5,5-d4的合成:
将3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐(300.0mg,1.75mmol)溶解于D2O(4.0mL)，加入氢氧化钠(350.0mg,8.75mmol)，室温搅拌过夜。1HNMR检测未氘代完全，减压浓缩，向粗产物中加入D2O(4.0mL)和氢氧化钠(350.0mg,8.75mmol)，室温搅拌过夜，NMR检测未氘代完全。减压浓缩，向粗产物中再加入D2O(4.0mL)，室温搅拌过夜，1HNMR检测氘代率约98.1％，减压浓缩得3-(氨基-d2)四氢噻吩1,1-二氧化物-2,2,5,5-d4(280.0mg粗品)。
步骤2:N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基-2,2,5,5-d4)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成:
将中间体4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)酮(647.3mg,1.74mmol)和3-(氨基-d2)四氢噻吩1,1-二氧化物-2,2,5,5-d4(242.30mg粗品)溶于水(3.5mL)和四氢呋喃(4mL)，加入碳酸钠(601.2mg,4.35mmoL)，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，加入NaOH(1mol/L,4mL)，室温搅拌2h，TLC检测反应完全，加入水(4mL)和乙酸乙酯(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，水(3×4mL)洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝4:1,3:1,2:1,1:1)纯化得N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基-2,2,5,5-d4)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(200.0mg,产率26.3％).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.47(s,1H),8.92(s,1H),7.20-7.12(m,1H),7.11-7.10(d,1H),6.78-6.75(m,1H),6.64-6.62(d,1H),4.32-4.27(m,1H),2.46-2.45(d,1H),2.21-2.16(m,1H).分子式:C13H9D4BrFN5O4S分子量:438.26LC-MS(Pos,m/z)＝438.02[M+H]+
实施例3:N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基-2,2,4,4-d4)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
步骤:
步骤1:(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成:
将硫杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(300.0mg,1.59mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入间氯过氧苯甲酸(质量分数70％，980.0mg,3.98mmoL)，室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，分液，水相用DCM萃取(3×15mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～40:1)纯化得白色固体(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg,收率:89.6％).
步骤2:(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基-2,2,4,4-d4)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg,1.36mmol)溶解于重水(4mL)和四氢呋喃(4mL)中，加入氢氧化钠(544.0mg,13.6mmoL)，室温搅拌过夜，加入重水(2mL)，EA萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。再重复操作两次得(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基-2,2,4,4-d4)氨基甲酸叔丁酯(220.0mg粗品)，NMR检测氘代不完全，不经纯化直接用于下一步。
步骤3:3-氨基硫杂环丁烷1,1-二氧化物-2,2,4,4-d4盐酸盐的合成
将(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基-2,2,4,4-d4)氨基甲酸叔丁酯(220.0mg粗品)溶解于二氯甲烷(5mL)，冰浴降温至0℃，加入氯化氢乙醇溶液(3mL)，缓慢升至室温反应2小时。TLC监测反应完全，减压浓缩得3-氨基硫杂环丁烷1,1-二氧化物-2,2,4,4-d4盐酸盐(170.0mg粗品)。
步骤4:3-(氨基-d2)硫杂环丁烷1,1-二氧化物-2,2,4,4-d4的合成
将3-氨基硫杂环丁烷1,1-二氧化物-2,2,4,4-d4盐酸盐(158.3mg)溶解于D2O(5mL)，加入氧化钙(165.0mg,2.94mmoL)，室温反应过夜。抽滤，滤液减压浓缩得3-(氨基-d2)硫杂环丁烷1,1-二氧化物-2,2,4,4-d4(125.1mg粗品).
步骤5:N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基-2,2,4,4-d4)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)酮(238.10mg,0.64mmoL)和3-(氨基-d2)硫杂环丁烷1,1-二氧化物-2,2,4,4-d4(80.0mg粗品)溶解于THF(4mL)和DMF(2mL)中，加入DIEA(249.41mg,1.92mmoL)，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，加入NaOH(1mol/L,3mL)，室温搅拌2h，TLC检测反应完全，加入水(4mL)和乙酸乙酯(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相合并，用水(3×4mL)洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱分离(DCM:MeOH＝20:1)得N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基-2,2,4,4-d4)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(20.0mg,产率:7.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.55(s,1H),8.94(s,1H),7.19-7.13(m,1H),7.12-7.11(t,1H),6.96-6.95(d,1H),6.78-6.74(m,1H),4.29-4.28(d,1H).
分子式:C12H7D4BrFN5O4S分子量:424.24LC-MS(Neg,m/z)＝422.05[M-H]-
实施例4化合物1的晶型A的制备
将实施例1或者实施例5步骤3制备的化合物1：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基-2,2,6,6-d4)氨基-d)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(225g)溶于THF(1.5L)，加入氢氧化钠(56.45g)的水(1L)溶液，室温搅拌1h。加入乙酸乙酯(1L)，分液，水相用乙酸乙酯(2×1L)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品。粗品加入无水甲醇在15℃打浆15h，抽滤，滤饼用甲醇淋洗得到淡粉色固体，30℃真空干燥21h，得181.03g晶型A，收率85％。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的晶型A的X-射线粉末衍射在8.8±0.2°、18.0±0.2°、19.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°、27.8±0.2°处有特征峰，还在11.9±0.2°、17.6±0.2°、18.7±0.2°、25.1±0.2°、26.8±0.2°、30.0±0.2°处有特征峰。如图1所示。
经差示扫描量热仪测得晶型A的熔融温度约在219～220℃。如图2所示。
实施例5化合物1的晶型B的制备
步骤1：1-03的制备
氮气保护下，于3L单口瓶中，将1-02(500g，2.693mol，1.0eq)和氢氧化钠(161.58g，4.039mol，1.5eq)加入重水(500g)中，升温回流3h。停止加热，减压浓缩得灰白色固体，重新加入重水(500g)，升温回流3h。重复氘代操作5次，核磁测得氘代率为
最后一次氘代反应体系，不处理，直接用于下一步。
步骤2：1-04的制备
氮气保护下，于10L四口瓶中，加入1-03(5.385mol，1.6eq)的重水溶液(pH值为13-14)，滴加步骤1多次制备的1-01(1250g,3.36mol,1.0eq)的2-甲基四氢呋喃(3.5L)溶液。加毕，反应2h，测pH值为8-9，加入无水碳酸钠(284.86g，2.688mol，0.8eq)，缓慢升温30℃反应16h，反应完毕。抽滤，滤饼用4L水浆洗2h，4L酸水浆洗(2mol/L稀盐酸调pH值，保持pH＝3-4)1h，抽滤，滤饼用2.5L无水甲醇浆洗16小时，抽滤，500mL无水甲醇淋洗，滤饼40℃鼓风干燥24h，得类白色固体1386.2g，收率86.3％。
步骤3：化合物1的制备
氮气保护下，于5L四口瓶中，加入1-04(1150g，2.404mol)的THF(2.3L)悬浊液，加入甲胺水溶液(质量分数25％-30％,896.17g,7.213mol,3.0eq)。慢慢升温至回流(约66℃)，1.5h取样送HPLC显示反应完毕。铺少量硅藻土，抽滤，滤饼用2.5L乙酸乙酯淋洗，滤液中加入1L10％食盐水，分液，水相用乙酸乙酯(1L)萃取，有机相合并，加入浓盐酸(200ml，2.4mol，1eq)和10％食盐水(800ml)的混合溶液，洗涤一次，有机相抽滤，减压浓缩，得化合物1。
步骤4晶型B的制备
将步骤3所得化合物1加入丙酮10L，回流1h溶清，抽滤，滤液常压蒸馏至大约5L时，体系中慢慢有固体析出，继续常压蒸馏至大约3L，滴加乙酸乙酯5L，滴加完毕，常压蒸馏至大约3L时，停止加热，慢慢降温至室温打浆17h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯1L淋洗，40℃真空干燥4h，得877.0g晶型B(HPLC：99.62％)，收率80.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.42(s,1H),8.91(s,1H),7.20-7.15(m,1H),7.12-7.09(m,1H),6.81-6.76(m,1H),6.38(d,J＝7.2Hz,1H),3.73-3.71(m,1H),2.23-2.19(m,2H),2.06-2.00(m,2H).
分子式：C14H11D4BrFN5O4S分子量:452.29LC-MS(Neg,m/z)＝450.0，452.0(同位素)[M-H]-
使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的晶型B的X-射线粉末衍射在16.2±0.2°、18.0±0.2°、21.1±0.2°、21.6±0.2°、21.8±0.2°、23.7±0.2°、23.9±0.2°、26.2±0.2°处有特征峰，还在10.7±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、19.3±0.2°、20.1±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°处有特征峰。如图3所示。
经差示扫描量热仪测得晶型B的熔融温度约在236～238℃。如图4所示。
如图5所示，根据积分面积，计算得到产品的氘代率是99.51％，化合物1的纯度不低于98％。
实施例6 4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
步骤1：4-氨基-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将原料丙二腈(50.0g，0.76mol,1.0eq)加入四口瓶中，加热溶解(约50℃)，加入水(0.5L)，冰水浴10℃左右，分批加入亚硝酸钠(57.72g，0.83mol，1.1eq)，加毕，10℃以下滴加盐酸(6N，8.5mL)，滴毕，冰水浴下搅拌0.5h至温度恒定不变，将上述反应液记为A。将H2NOH·HCl(158.4g，2.28mol，3.0eq)溶解在水(255mL)中，向其中加入氢氧化钾(127.9g，2.28mol，3.0eq)的水(255mL)溶液，加毕，室温(25℃)搅拌10min，将上述反应液记为B。将A反应液用冰水浴降温至0℃-10℃，将B反应液滴加到A反应液中，滴毕，冰水浴下搅拌0.5h至温度恒定不变，撤去冰水浴，加热回流12h。待反应完毕，冰水浴(0℃)下，滴加入盐酸(6N，120mL)，调节pH＝7，继续搅拌40min，反应液抽滤，滤饼用水打洗，滤饼抽干，得到目标化合物(101g，收率：93.5％)。
步骤2：4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲亚胺酰氯的合成
将4-氨基-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(101g，0.71mol，1.0eq)加入反应瓶中，加入水(1.4L)搅拌，搅拌下加入HCl(6N，350mL)，AcOH(710mL)，加热(42℃-45℃)搅拌至溶液澄清，加入NaCl(124.5g，2.13mol，3.0eq)，于冰水浴下搅拌冰水浴下滴加NaNO2(48.3g，0.70mol，0.98eq)的水(168mL)溶液，3.5h滴加完毕，加毕，冰水浴下搅拌1.5h，缓慢升温至室温(25℃)搅拌，约1h，反应液抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼抽干，得到4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲亚胺酰氯(粗品36.78g，收率：32％)。
步骤3：4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲亚胺酰氯(36.78g，0.23mol，1.0eq)溶于水(318ml)中，升温搅拌至60℃，加入3-溴-4-氟苯胺(47.50g，0.25mol，1.1eq)，于60℃下搅拌约10min，滴加NaHCO3(29.40g，0.35mmol，1.5eq)的水(318mL)溶液，20min滴加完毕，滴毕于60℃下搅拌30min，冷却至室温，反应液抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼抽干，用水打浆过夜，次日抽滤，得灰色固体，烘干，得目标产物(61.21g，收率:84.2％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):11.44(s,1H),8.88(s,1H),7.17-7.21(t,1H),7.09-7.12
(d,1H),6.75-6.79(m,1H),6.26(s,2H).
分子式:C9H7BrFN5O2,分子量:316.09,LC-MS(Neg,m/z)＝314.0[M-H+].
实施例7 4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
步骤1：3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(5.0g,15.8mmol,1.0eq)溶解在乙酸乙酯(65mL)中，加入羰基二咪唑(3.85g,23.7mmol,1.5eq)，60℃加热反应0.5h，TLC监测反应完全，反应液冷却至室温，用1mol/L盐酸洗涤(65mL×2)，合并有机相，分出有机相，浓缩干，粗品经过甲基叔丁基醚打浆抽滤抽干得3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(3.53g,收率:65％)。
步骤2：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(264mg,0.8mmol,1.0eq)溶于三氟乙酸(5mL)中，加入双氧水(3mL,30％)，45℃反应18h，TLC监测反应完全，反应液冷却至室温，冰浴下加入饱和碳酸氢钠溶液直到溶液不冒气泡为止，加入EA萃取(3×30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE：EA＝10:1-2:1)，得到4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)酮(189.9mg,收率:66％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.06-8.04(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.60-7.55(m,1H).
实施例8 N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物R)的合成
步骤1：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)酮的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)酮(250.4mg,0.67mmol,1.0eq)溶于DMA(4mL)中，冰浴下加入4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(200.8mg,1.35mmol,2.0eq)，冰浴下搅拌反应1h，TLC监测反应完全，加入水(30mL)，EA萃取(3×30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析(PE：EA＝10:1～1:1)，得到4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)酮(78.9mg，收率:25％)。
步骤2：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)酮(78.9mg,0.17mmol,1.0eq)溶于THF(10mL)中，加入2mol/L(2mL)氢氧化钠溶液，搅拌反应30min，TLC监测反应完全，用1mol/L盐酸溶液调节溶液pH＝2～3，EA萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE：EA＝10:1～1:1)，得到N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(26mg，收率:35％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.42(s,1H),8.91(s,1H),7.18(m,1H),7.09-7.10(m,1H),6.77-6.79(m,1H),6.37-6.39(m,1H),3.70-3.72(m,1H),3.23-3.29(m,2H),3.06-3.09(m,2H),2.20-2.23(m,3H),2.02-2.05(m,3H).
分子式:C14H15BrFN5O4S分子量:448.27LC-MS(m/z)＝448.0[M+H]+.
根据下述生物实验例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实验例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制本发明。
生物实验例
实验例1：酶学评价方法
测试物：本发明化合物1，如实施例1或实施例5步骤3方法制备
一、实验材料及仪器
IDO-1、TDO(In House)
过氧化氢酶(购自Sigma,Cat.No.C30)
L-色氨酸(购自Sigma,Cat.No.93659-10G)
L-抗坏血酸(购自Sigma,Cat.No.A5960)
亚甲蓝水合物(购自Sigma,Cat.No.66720)
DMSO(购自Sigma,Cat.No.D2650)
96孔细胞培养板(Corning,Cat.No.3603)
二、试验步骤
准备化合物：用DMSO将化合物配制成1mM化合物母液，以DMSO将化合物3.16倍稀释，得到10个浓度梯度的化合物稀释母液(100×)。
加药孵育：取10μL 100×的化合物稀释母液加入96孔板中，加入10μL酶液(IDO-1或TDO)，2000转/分钟离心1分钟，室温孵育30min。以4％DMSO不含酶液作为阴性对照，以4％DMSO含酶液作为阳性对照。加入20μL底物混合液(L-色氨酸，抗坏血酸盐，亚甲蓝，过氧化氢酶)室温孵育1h后，加20μL终止液至实验板中以终止反应，振荡混匀后，60℃孵育30分钟。2000转/分钟离心5分钟，取45μL上清至一块新的实验板中，加入45μL显色试剂，振荡混匀后，室温孵育15分钟。
检测：使用酶标仪检测492nm波长处吸光度值。
计算：抑制率按照如下公式计算，使用Spectramax程序拟合曲线斜率，使用GraphPadPrism5.0拟合IC50：
三、试验结果
表1本发明化合物的酶学测试
由表1结果可以看出，本发明化合物具有优良的IDO酶抑制活性，且相对于TDO具有较高的选择性，说明本发明化合物是高度选择的IDO抑制剂。
实验例2：细胞学评价方法
测试物：本发明化合物1-3，如前文具体实施例中方法制备
一、实验材料及仪器
Hela细胞株(中国科学院细胞库)
重组人IFN-γ(rhIFN-γ，购自R&D Systems,Cat.No.285-IF-100)
无酚红DMEM培养基(购自Gibco,Cat.No.21063029)
胎牛血清(购自Gibco,Cat.No.10099-141)
三氯乙酸(购自Sigma,Cat.No.T9159)
二、试验步骤
细胞铺板：用新鲜无酚红DMEM培养基制取Hela细胞悬液，以20000个细胞/孔加入96孔细胞培养板中，5％二氧化碳37℃过夜培养。
准备化合物：用DMSO将化合物配制成0.5mM，以DMSO将化合物3.16倍稀释，得到8个浓度梯度的化合物稀释母液(500×)，按比例用细胞培养基配成10×稀释液。
加药孵育：细胞种板过夜后，每孔中加入10μL相应化合物稀释母液(10×)孵育1h后，加入10μL 500ng/ml rhIFN-γ，各孔终体积为100μL。阴性对照孔中含有100μL 0.5％DMSO细胞培养液培养及Hela细胞，阳性对照孔为阴性对照孔中添加终浓度为50ng/ml的rhIFN-γ，背景对照孔中含有100μL细胞培养液。在37℃培养箱中孵育24小时，在倒置显微镜下观察细胞形态。
检测：细胞板离心后，取80μL上清加到Corning96孔板中，每孔加10μL三氯乙酸，振荡，放入60度恒温箱中反应30分钟，离心，2500转5分钟。取上清45μL转至新板中，加入45μL显色液，振荡使其反应均匀，室温孵育15分钟后，读取和空492nM波长处吸光度值。
三、试验结果
表2本发明化合物的细胞学活性测试
化合物编号 Hela细胞IC<sub>50</sub>(nM)
1 99.68
2 50.55
3 49.64
根据以上实验方法，本发明还测得实施例4制备的化合物1晶型A和实施例5制备的晶型B的细胞学IC50如下：
表3本发明晶型的细胞学活性测试
测试物 Hela细胞IC<sub>50</sub>(nM)
化合物1晶型A 40
化合物1晶型B 30
由上述结果可以看出，本发明化合物及其晶型均具有优异的Hela细胞活性，具有抑制肿瘤细胞增殖的临床使用价值。
实验例3小鼠药代动力学评价实验
供试品：本发明化合物1，如实施例1或者实施例5步骤3方法制备；
化合物R，如实施例8方法制备。
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
Solutol：15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯
Saline：生理盐水
PEG：聚乙二醇400
动物：C57BL/6雌性小鼠体
动物给药及样品采集：
实验用化合物1用10％DMA+10％(30％solutol)+80％saline溶解制备溶液剂，非氘化合物用10％DMA+10％PEG+80％saline溶解制备溶液剂，C57BL/6雌性小鼠以5.0 mg/kg的剂量静脉给药化合物I供试品，采血时间点为：5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h和24h，经眼眶后静脉丛采集100μL左右的血液，血液采集后放置到含有EDTA-K2抗凝管中。血液样品在4℃条件下8000rpm离心6min得到血浆样品，血浆必需在血液采集后的30min内制备，血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
样品分析方法：
从冰箱中取出待测样品(-80℃)，室温自然融化后涡旋5min；精密吸取不同3个体10μL血浆样品至1.5mL离心管中(标准曲线血浆30μL)；加入200μL浓度为100ng/mL的内标工作溶液，混匀；涡旋5min后，离心5min(12000rpm)；精密吸取50μL上清液至预先加有150μL/每孔水的96孔板中；涡旋混匀5min，进样体积为15μL，进行LC-MS/MS测定。
数据处理方法：
受试物浓度使用AB公司的Analyst 1.6.3输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst 1.6.3直接输出的不用计算)，PK参数采用PharsightPhoenix 6.1软件NCA计算。
结果：
表4 C57BL/6小鼠体内的PK参数(I.V，Mean，雌性，3组，n＝3)
由上述结果可以看出，本发明化合物1具有较低的清除率和较高的暴露量，具有优良的药代动力学性质，成药性好，具有非常大的临床应用价值。
实验例4本发明晶型A的稳定性测试
方法：将晶型A在高温、高湿条件下开口放置，对比XRPD图谱，测定杂质含量，获得如下表5数据
表5晶型A的稳定性考察
放置条件 XRPD
0天 晶型A。图1
高温105℃(开口放置-3天) 与0天XRPD图谱一致。图6
RH92.5％(开口放置-3天) 与0天XRPD图谱一致。图7
放置条件 杂质％
0天 0.74％
RH92.5％(开口放置-10天) 0.99％
实验例5本发明晶型B的稳定性测试
方法：将晶型B在高温、高湿条件下开口放置10天，观察晶型B的性状、测定含量和杂质，对比XRPD图谱，获得如下表6数据
表6晶型B的稳定性考察
放置条件 性状 杂质％ 含量％ XRPD
0天 类白色粉末 0.17％ 99.6％ 晶型B。图3
高温60℃(开口放置-10天) 类白色粉末 0.16％ 99.4％ 与0天XRPD图谱一致。图8
RH92.5％(开口放置-10天) 类白色粉末 0.15％ 99.3％ 与0天XRPD图谱一致。图9
实验例6本发明化合物对小鼠结肠癌细胞CT26皮下同种移植肿瘤模型的体内药效学研究
测试物：本发明中的化合物1，其结构见前文所示。
动物、细胞、试剂&仪器：
CT26细胞，Balb/C小鼠。
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
Solutol：15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯
MC：甲基纤维素
试验方法：
(1)荷瘤小鼠构建与分组
CT26细胞培养在含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中。收集指数生长期的CT26细胞，PBS重悬至适合浓度用于小鼠皮下肿瘤接种。
将含有约5×105个CT26细胞的0.1mL细胞悬液(细胞悬于PBS)皮下接种于雌性Balb/C小鼠的右侧背部皮肤。待肿瘤平均体积达到约100mm3时开始分组给药。分组方法：给药前称重动物，测量瘤体积。根据瘤体积采用区组设计分组，每组9只小鼠。
(2)给药方案
按照如下表7进行给药。
表7给药方式
PO.：口服给药；Bid.：一天给药2次；
(3)实验观察指标
每天监测动物的健康状况及死亡情况，每周测量两次体重以及瘤体积，末次给药后收集样本。肿瘤体积大小的疗效用TGI％评价，相对肿瘤抑制率TGI(％)：TGI＝1-T/C(％)。
T/C％为相对肿瘤增值率，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积的百分比值。
T和C分别为治疗组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)。计算公式为：
T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：溶媒对照组平均RTV；
RTV＝Vt/V0，V0为分组时该动物的瘤体积，Vt为治疗后该动物的瘤体积。
(4)结果
表8化合物1对CT26荷瘤小鼠肿瘤生长的影响
注：a:TGI：肿瘤体积抑制率。
由表8实验结果可见，本发明化合物对CT26细胞同种移植瘤模型具有一定的抑制作用，说明本发明化合物具有一定的临床免疫肿瘤治疗前景。

Claims (20)

1.式I所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
R4和R4’独立地选自氢、氘、C1-6烷基，或被一至多个氘原子所氘代的C1-6烷基；
R5、R5’、R6、R7独立地选自氢或氘；
每个R1a独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基，或被一至多个氘原子所氘代的C1-6烷基；
每个R2a独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基，或被一至多个氘原子所氘代的C1-6烷基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5；
t1和t2分别独立地为0、1、2、3，且t1和t2不同时为0；
条件是，式(I)化合物至少含有一个氘原子。
2.如权利要求1所述的式I所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，还具有式II所示结构：
其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
R4和R4’独立地选自氢或氘；
R5、R5’、R6、R7独立地选自氢或氘；
每个R1a独立地选自氢或C1-6烷基；
每个R2a独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5；
t’1和t’2分别独立地为0、1或2。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
R4和R4’独立地选自氢或氘；
R5、R5’、R6、R7独立地选自氢；
每个R1a独立地选自氢；
每个R2a独立地选自氢、氘或卤素；
m为0；
n为0、1或2；
t’1和t’2分别独立地为0、1或2。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，所述的化合物选自：
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，所述的化合物选自：
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其具有至少65％的氘富集度。
7.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其具有至少75％的氘富集度。
8.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其具有至少90％的氘富集度。
9.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其具有至少95％的氘富集度。
10.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其具有至少98％的氘富集度。
11.下式所示化合物1的晶型A，
其使用Cu-Kα辐射时显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：8.8±0.2°、18.0±0.2°、19.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°、27.8±0.2°。
12.下式所示化合物1的晶型A，
其使用Cu-Kα辐射时显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：8.8±0.2°、11.9±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°、25.1±0.2°、26.8±0.2°、27.8±0.2°、30.0±0.2°。
13.下式所示化合物1的晶型A，
其使用Cu-Kα辐射时显示出基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
14.下式所示化合物1的晶型B，
其使用Cu-Kα辐射时显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：16.2±0.2°、18.0±0.2°、21.1±0.2°、21.6±0.2°、21.8±0.2°、23.7±0.2°、23.9±0.2°、26.2±0.2°。
15.下式所示化合物1的晶型B，
其使用Cu-Kα辐射时显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：10.7±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.3±0.2°、20.1±0.2°、21.1±0.2°、21.6±0.2°、21.8±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°、23.7±0.2°、23.9±0.2°、26.2±0.2°。
16.下式所示化合物1的晶型B，
其使用Cu-Kα辐射时显示出基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图。
17.式M-05所示的化合物的制备方法，包括如下的步骤：
其中，R4、R4’、R5、R5’、t1、t2、t1’、t2’如权利要求1所定义。
步骤1：将M-02溶于重水中，加入碱，回流反应2小时以上，采用核磁检测氘代率，重复加入重水直至核磁检测氘代率为75％以上，得到M-03的母液；
步骤2：在氮气保护下，在M-03的重水溶液中滴加M-01于选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈或二甲基乙酰胺的溶剂的溶液反应1小时以上，测得pH为7-12时，加入无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水氢氧化钠、咪唑、或者N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，在20-60℃反应10小时以上，反应液抽滤，依次用水、酸水(用盐酸、硫酸等调节pH值为酸性，优选pH值为3-4)、无水甲醇洗，干燥得M-04；
步骤3：氮气保护下，加入M-04于四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、或N,N-二异丙基乙胺的溶液，加入甲胺水溶液，回流反应0.1-1小时完毕，抽滤，用乙酸乙酯淋洗，滤液加入浓盐酸和食盐水的混合溶液，洗涤，有机相抽滤，减压浓缩，得M-05。
18.含有权利要求1-10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体或权利要求10-16任一项的晶型的药物组合物，其特征在于包含一种或多种药用载体。
19.权利要求1-10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体或权利要求10-16任一项的晶型在制备治疗IDO异常介导的疾病的药物中的应用。
20.权利要求19所述的应用，所述IDO异常介导的疾病是指传染性疾病、神经***疾病、癌症或非癌性增殖性疾病，所述传染性疾病包括由流感病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人***瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、E-B病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)病毒感染所导致的疾病；所述神经***疾病包括：阿尔茨海默症、抑郁症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、***癌、甲状腺癌、女性生殖***癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，骨髓增生异常综合症。
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