JP2020523323A - 改善された免疫原性及び結合活性を提供する2価又は多価コンジュゲート多糖を含む多価コンジュゲートワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
・多糖のサイズは、好ましくは10〜50KDaである。
・交差反応性多糖の、担体タンパク質との同時のコンジュゲーション。
・2つ以上の交差反応血清型は、同時に担体タンパク質とコンジュゲートされている。
・好ましくは2〜40Å(また、2〜40Å、4〜40Å、10〜40Å、20〜40Å、9〜20Å、5〜20Å、5〜30Å)の、長いヘテロ又はホモ二官能性スペーサーアーム。
これらの4つのパラメーターは、一緒になって、コンジュゲートの多糖/タンパク質比を増加させるため、担体タンパク質の負荷を低下させるため並びに免疫原性及び結合活性に数倍の増加をもたらすために、おおいに有効である。
各々100mgのS.ニューモニエ6A及び6Bの莢膜多糖を、pH2.5〜3.0の10mM酢酸又は0.1M HClを含有する10mlの水溶液に溶解し、溶液を60〜85℃の温度に60〜120分間維持することにより、加水分解を実行する。中和後、このように得られたオリゴ糖を、3〜10KDa TFF Centriconフィルターを使用して透析ろ過した。1H NMR分析(図1A及び1B)すると、形成されたオリゴ糖は、構造統合性エピトープの喪失又は繰り返し単位構造の喪失を示さない。アントロンアッセイを使用して多糖を測定し、得られた分子サイズ分布(KDa)は、10〜50KDa、30〜100KDa及び100〜300KDaの範囲である。
実施例1に記述されたように、合成された異なる分子量のオリゴ糖を活性化した。シアニル化試薬を、活性化方法において一般的に使用した。
活性化オリゴ糖を、短鎖ホモ二官能性ヒドラジドリンカーを用いてさらに誘導体化した。典型的な試薬は、アジピン酸ジ−ヒドラジド、ADH、分子量174.2g/mole)であった。ジ−アミン、ジ−ヒドラジド又はアミン若しくはヒドラジド−カルボン酸/アルデヒド官能基を有するホモ又はヘテロ二官能性PEGリンカー、例えば、NH2−PEG(1K〜3.5K)−NH2、HZ−PEG(1〜3.5K)−HZ、NH2−PEG3.5K−COOHを使用した(表2)。数種の他のホモ又はヘテロ二官能性スペーサーアームも、誘導体化のために使用することができる(表2)。pH5.8〜6.0で3〜5時間の5〜8倍モル過剰のアジピン酸ジ−ヒドラジド(Sigma)との反応により、短いスペーサーアームをオリゴ糖に導入した。pH5.8〜6.0で、3〜5時間、RTでの、5〜10倍モル過剰のリンカーとオリゴ糖との反応により、長鎖リンカー(二官能性リンカー又は長い四官能性リンカー(表2)、番号12 4アームリンカー)を多糖に導入した。
担体タンパク質CRM197を、短鎖ホモ二官能性ヒドラジドリンカーを用いて、さらに誘導体化した。典型的な試薬は、アジピン酸ジ−ヒドラジド、ADH、分子量174.2g/mole)であった。ジ−アミン、ジ−ヒドラジド若しくはアミン又はヒドラジド−カルボン酸/アルデヒド官能基を有するホモ又はヘテロ二官能性PEGリンカー、例えば、NH2−PEG(1K〜3.5K)−NH2、HZ−PEG(1〜3.5K)−HZ、NH2−PEG3.5K−COOHを使用した(表2)。数種の他のホモ又はヘテロ二官能性スペーサーアームも、表2において列挙されているような誘導体化のために使用することができる。pH5.8〜6.2で、300〜600mM MES緩衝液中、3〜5時間、RTでの5〜8倍モル過剰のアジピン酸ジ−ヒドラジド(Sigma)との反応により、短いスペーサーアームを担体タンパク質CRM197に導入した。pH5.8〜6.2で、300〜600mM MES緩衝液中、3〜5時間、RT(室温)での5〜10倍モル過剰のリンカーとオリゴ糖との反応により、長鎖リンカー(二官能性リンカー又は長い四官能性リンカー(表2、番号12 4アームリンカー)を担体タンパク質に導入した。
同一であり又は異なり小型化した2つの別個のアリコート、及び実施例3において合成したような、誘導体化した小型化した多糖(短いスペーサーアームADH及び長いスペーサーアームHZ−PEG−HZを有する)(10mg/ml)を、CRM197タンパク質試料(10mg/ml)の1mlのアリコートと、4℃で8〜12時間、混合した。100〜300KDa centriconフィルター(EMD Millipore)を使用して、長鎖又は短鎖リンカーの両方を含有するコンジュゲートを精製した。各1価コンジュゲートを、アントロン又はウロン酸アッセイのいずれかにより総多糖含有量について、BCA又はLowryアッセイにより総タンパク質含有量について、アッセイした(表4)。
1、3、5、7F、14、15B、18C、22F、23F、33F、35Bを含有する血清型についてのニューモ多糖−CRM197コンジュゲート及び交差反応性多糖コンジュゲート6A、6B、9V、9N、15A、15B、19A及び19Fを組み合わせて、4.0μg PS/mLの最終抗原濃度を得た。塩化ナトリウム(150mM)溶液、10〜20mMヒスチジン、コハク酸及び0.001% Tween−20も、製剤方法中に希釈剤として使用し、リン酸アルミニウム(Adju−Phos、Brenntag、USA)を、実験アジュバントとして使用した。16−Vコンジュゲートを、2mLの滅菌バイアルに無菌で充填した。PNEUMOVAX(登録商標)(Merck、USA)又はPREVNAR−13(登録商標)(Pfizer、USA)を、2つの対照市販ワクチン製剤として使用した。
ニュージーランド白ウサギモデル(NZW)を、この作業において選択し、ニューモPS−CRM197コンジュゲートの免疫原性を比較した。すべての群からのウサギ(16−V{価}、PREVNAR−13(登録商標)及びPNEUMOVAX(登録商標))を、免疫化期間の前後の臨床徴候について試験した。すべての群について、予備免疫、追加抗原投与(7及び14日)及び終末期の出血(28日)を回収し、アリコートし、使用までマイナス80℃で保存した。総IgGの決定のためのマルチプレックス免疫原性アッセイを、参照標準血清007(CBER、FDA、USA)を使用する標準プロトコールに従って実施した。参照血清及びウサギ血清を希釈し、肺炎球菌CWPS及び22F PS又は25PSのいずれかの処置により、交差反応性抗体についてあらかじめ吸着した。ヒトモノクローナル抗多糖抗体(Pamlico Biopharma、USA)を、総IgG推定のために使用した。Bio−Plex 200(Bio−Rad)。マルチプレックスリーダーを、製造元の指示に従って使用した(図2A、2B及び2Cを参照)。
交差反応性血清型である血清型6A/6B、9V/9N、15A/15B及び19A/19Fを、莢膜多糖及び担体タンパク質を含有する2価コンジュゲートの合成のために使用する。定義上、2価コンジュゲートは、CRM 197に同時に又は並行して付着した2つの莢膜多糖を含有する。
15mg/mlのCRM197を含有する水溶液を、S.ニューモニエ6A型の莢膜多糖に由来する、リンカーが付着したオリゴ糖(水中20〜30%)を含有するDMSOに加えた。リンカーが付着したオリゴ糖の、CRM197に対する比は、1:1、2:1、1:2から選択した。このようにして得られた混合物を、緩やかな撹拌下、8〜12時間、室温に維持した。前記時間の終了時、S.ニューモニエ6Bの莢膜多糖に由来する誘導体化オリゴ糖を含有する溶液を加えた。S.ニューモニエ6Bの莢膜多糖の、CRM197に対するモル比は、1:1、2:1、1:2)から選択した。結果として生じた混合物を、8〜12時間、室温に維持した(表5)。コンジュゲーション反応は、それぞれ、S.ニューモニエ6A型の莢膜多糖及びS.ニューモニエ6B型の莢膜多糖に由来する、2つの活性化オリゴ糖を、同時に(並行して)CRM197含有溶液に加えることによっても実行することができる。このようにして得られたオリゴ糖−タンパク質コンジュゲートを、100〜300KDa透析膜(Spectrum lab、USA)を使用して透析し、0.2M NaCl(pH=6.6〜7.0)を含有する0.01Mリン酸緩衝液中に調節し、最終的に0.22μmフィルターを介してろ過した。
Claims (27)
- 第1の群のコンジュゲート及び第2の群のコンジュゲート並びに担体タンパク質を含む多価コンジュゲートであって、
第1の群のコンジュゲートが、S.ニューモニエ(S.Penumoniae)血清型1、2、3、4、5、7F、8、10A、11A、12F、14、17F、18C、20、22F、23F、24F、33F及び35Bの1価莢膜多糖コンジュゲートを含み、
第2の群のコンジュゲートが、S.ニューモニエ血清型6A/6B/6C/6D、S.ニューモニエ血清型9V/9N/9A/9B、S.ニューモニエ血清型15B/15A/15C、又は、S.ニューモニエ血清型19A/19Fの交差反応性血清型2価又は多価莢膜多糖コンジュゲート、及び二官能性リンカーを含む、多価コンジュゲート。 - 第1の群のコンジュゲート及び/又は第2の群のコンジュゲートが、2価であり、細菌莢膜多糖に由来する、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- 2価莢膜多糖が、2つの免疫学的に交差反応性の血清型を含み、式PS1−担体タンパク質−PS2で表される、請求項2に記載の多価コンジュゲート。
- 2価莢膜多糖が、同一の担体タンパク質に連続的に又は同時にコンジュゲートされた2つの免疫学的に交差反応性の血清型を含む、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- 第1の群のコンジュゲート及び/又は第2の群のコンジュゲートが、10kDa〜50kDa、30KDa〜100KDa及び/又は100KDa〜300KDaの2価莢膜多糖を含む、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- コンジュゲートが、6APS−CRM197−6BPSを含む、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- 担体タンパク質が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197、破傷風トキソイド断片(TTHc)、N.メニンギティディス(N.meningitidis)タンパク質PorB、RSVウイルスタンパク質、B.ペルツッシス(B.Pertussis)タンパク質、ペルツッシストキソイド(PT)、アデニル酸シクラーゼ毒素(ACT)、69KDaタンパク質、ヒトパピローマウイルスタンパク質抗原、ヒトパピローマウイルスVLP型、B型肝炎ウイルスコア抗原、B型肝炎ウイルスVLP型、HBsAgの誘導体及び/又はこれらの組合せを含む、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- 2価交差反応性多糖コンジュゲートの1回投与量が、4マイクログラム以上である同一の2つの多糖ワクチンの1価コンジュゲートと比較して、4マイクログラム未満を含む、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- 担体タンパク質の量が、莢膜多糖及び莢膜多糖と同一の交差反応性血清型のコンジュゲートの0.5重量%〜7重量%である、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- 約1:1の、莢膜多糖の担体タンパク質に対する比を有する、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- 担体タンパク質の量が、同一の交差反応性血清型の莢膜多糖のコンジュゲートを作製するのに使用した量よりも有意に少ない、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- アルミニウム塩、リン酸カルシウム、一リン酸化脂質A(MPLA)のリポソーム、サポニンQS−21及び/又は強力なTLR7/8アゴニストからなる群から選択される少なくとも1つのアジュバントをさらに含む、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- アルミニウム塩が、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム及び/又は水酸化アルミニウムからなる群から選択される、請求項12に記載の多価コンジュゲート。
- 莢膜多糖が、細菌莢膜多糖の交差反応性血清型からなる群から選択される、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- 細菌莢膜多糖が、S.ニューモニエ(S.pneumoniae)、H.インフルエンザ(H.influenza)a型及び/若しくはb型、S.ニューモニエ、B群ストレプトコッカス(Group B Streptococcus)並びに/又はN.メニンギティディス(N.meningitis)の一又は複数の血清型を含む、請求項14に記載の多価コンジュゲート。
- 莢膜多糖が、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、N.メニンギティディス、B群ストレプトコッカス又はモラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)リポオリゴ糖(LOS)に由来する多糖を含む、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- S.ニューモニエ莢膜多糖が、6A/6B/6C/6D、9V/9A/9B/9N、15A/15B、19A/19Fからなる群から選択される血清型及び同様の種類の交差反応性多糖と、免疫化学的に交差反応性である、請求項16に記載の多価コンジュゲート。
- 莢膜多糖が、ヘモフィルス・インフルエンザ血清型a/b/c/d/e/f、無莢膜型ヘモフィルス・インフルエンザ(NTHi)多糖及び/又はモラクセラ・カタラーリスリポオリゴ糖(LOS)に由来する、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- 莢膜多糖のうち一又は複数が、N.メニンギティディス血清型A、B、C、Y、W−135又はXに由来する、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- 莢膜多糖のうち一又は複数が、B群ストレプトコッカス血清型Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX又はNに由来する、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- 2価交差反応性多糖コンジュゲートの1回投与量の量が、同一の2つの多糖の各個の1価コンジュゲートの量と等しい、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- 2価交差反応性多糖コンジュゲートの1回投与量が、同一の2つの多糖の1価コンジュゲートと比較して、担体タンパク質へのより低い免疫反応を発生させる、請求項1に記載の多価コンジュゲート。
- 治療有効量の請求項1に記載の多価コンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む、グラム陽性又はグラム陰性病原体による感染の治療又は予防のための、免疫原性組成物。
- ヘモフィルス・インフルエンザ、N.メニンギティディス、B群ストレプトコッカス、N.メニンギティディス、H.インフルエンザ及びこれらの組合せに由来する莢膜多糖を含む、請求項23に記載の免疫原性組成物。
- 多糖を担体タンパク質とカップリングさせるための方法であって、
多糖を活性化するステップと、
約2.0〜40Åのスペーサーアームを前記活性化多糖に付着させるステップと、
スペーサーアームに付着した前記活性化多糖を担体タンパク質に付着させるステップと
を含む、方法。 - ジスルフィドを含有する担体タンパク質を多糖とカップリングさせるための方法であって、
担体タンパク質を活性化して活性化担体タンパク質を形成するステップと、
前記担体タンパク質のジスルフィドを還元して、スルフヒドリル基を生成するステップと、
2.0〜40Åのスペーサーアームを前記活性化担体タンパク質に付着させるステップと、
前記活性化担体タンパク質に付着した前記スペーサーアームに、多糖を付着させるステップと
を含む、方法。 - 活性化担体タンパク質が、C.ジフテリア(C.diptheriae)から得られた若しくはC.ジフテリアに由来する交差反応性材料(CRM197)、又は、P.フルオレッセンス(P.fluorescens)若しくはE.コリ(E.coli)から得られた若しくはP.フルオレッセンス若しくはE.コリに由来する組換えCRM197からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
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