KR20230093282A - 폐암에 대한 lag-3 길항제 요법 - Google Patents
폐암에 대한 lag-3 길항제 요법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230093282A KR20230093282A KR1020237016863A KR20237016863A KR20230093282A KR 20230093282 A KR20230093282 A KR 20230093282A KR 1020237016863 A KR1020237016863 A KR 1020237016863A KR 20237016863 A KR20237016863 A KR 20237016863A KR 20230093282 A KR20230093282 A KR 20230093282A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antibody
- lag
- seq
- inhibitor
- aspects
- Prior art date
Links
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 title claims abstract description 111
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 111
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 111
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 53
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 title description 2
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 416
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 214
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 claims abstract description 204
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 claims abstract description 186
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 160
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 94
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims abstract description 30
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 176
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 118
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 118
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 118
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 90
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 83
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 83
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 78
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 72
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 72
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 70
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 70
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 69
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 69
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 63
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 60
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 58
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 58
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 57
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 57
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 56
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 56
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 51
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 38
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 37
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 37
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 claims description 35
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 33
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 33
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 claims description 30
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 30
- 229940121569 ieramilimab Drugs 0.000 claims description 29
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 claims description 28
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 27
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 27
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 27
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 27
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 27
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 26
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 26
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 claims description 25
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 25
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 25
- 229940121484 relatlimab Drugs 0.000 claims description 24
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 23
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 23
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 23
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 23
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 23
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 23
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical group COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 23
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 23
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 23
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 22
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 22
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 claims description 22
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 claims description 22
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 22
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 22
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 22
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 21
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 21
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 20
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 20
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 20
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 20
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 19
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 19
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 18
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 18
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 18
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 18
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 17
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 17
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 claims description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 16
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 16
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 16
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 16
- 229940124981 favezelimab Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 15
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 claims description 14
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 14
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 14
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 claims description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 13
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 12
- 102000050627 Glucocorticoid-Induced TNFR-Related Human genes 0.000 claims description 12
- 229940123776 Immuno-oncology therapy Drugs 0.000 claims description 12
- 101710187882 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 12
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 claims description 12
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710190843 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 11
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 102100031934 Adhesion G-protein coupled receptor G1 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710096372 Adhesion G-protein coupled receptor G1 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 claims description 10
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100023346 Multimerin-2 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710130571 Multimerin-2 Proteins 0.000 claims description 10
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims description 10
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 claims description 10
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 10
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 10
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 claims description 10
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 10
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 10
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 10
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 10
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 10
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 claims description 10
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 claims description 10
- 108010025001 leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 claims description 9
- 238000009095 third-line therapy Methods 0.000 claims description 9
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 claims description 9
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 claims description 8
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 claims description 8
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 claims description 8
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 claims description 8
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical group N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 claims description 8
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 8
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 claims description 8
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 8
- HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(oxan-4-ylamino)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1NC2CCOCC2)=CC=C1C(=O)NC(C1=C2)=NNC1=CC=C2CC1=CC(F)=CC(F)=C1 HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 claims description 8
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 claims description 8
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 7
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 7
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 claims description 7
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 7
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 claims description 7
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 claims description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 7
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 7
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 7
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 7
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 claims description 7
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N (3s)-n-[5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C(=O)NC1=C2N=C(N3[C@H](CCC3)C=3C(=CC=C(F)C=3)F)C=CN2N=C1 NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N 0.000 claims description 6
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 claims description 6
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 6
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 claims description 6
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 claims description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 6
- SRKHGHLMEDVZRX-UHFFFAOYSA-N Tetraphylline oxindole B Natural products O=C1NC2=CC(OC)=CC=C2C11CCN2CC3C(C)OC=C(C(=O)OC)C3CC21 SRKHGHLMEDVZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 claims description 6
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 claims description 6
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 claims description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 6
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 claims description 6
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 claims description 6
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 6
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 claims description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 claims description 6
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 claims description 6
- 229950000521 entrectinib Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 claims description 6
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 6
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 6
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 6
- 229950003970 larotrectinib Drugs 0.000 claims description 6
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 6
- SRKHGHLMEDVZRX-PNGOUSOWSA-N methyl (1s,4as,5ar,6s,10as)-6'-methoxy-1-methyl-2'-oxospiro[1,4a,5,5a,7,8,10,10a-octahydropyrano[3,4-f]indolizine-6,3'-1h-indole]-4-carboxylate Chemical compound O=C1NC2=CC(OC)=CC=C2[C@]11CCN2C[C@H]3[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]3C[C@@H]21 SRKHGHLMEDVZRX-PNGOUSOWSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 6
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 claims description 6
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 claims description 6
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 claims description 6
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 claims description 6
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 claims description 6
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 claims description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 6
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 6
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 6
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 6
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 claims description 6
- YCXHPBHFOLIYEB-AABGKKOBSA-N vincaminol Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(CO)N5C2=C1 YCXHPBHFOLIYEB-AABGKKOBSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims description 6
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims description 6
- JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N (2s)-2-amino-4-fluoranylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC([18F])C(O)=O JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N 0.000 claims description 5
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 claims description 5
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 claims description 5
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 claims description 5
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 claims description 5
- 229940127272 CD73 inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 102100025621 Cytochrome b-245 heavy chain Human genes 0.000 claims description 5
- 102100021217 Dual oxidase 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102000012545 EGF-like domains Human genes 0.000 claims description 5
- 108050002150 EGF-like domains Proteins 0.000 claims description 5
- WYJAPUKIYAZSEM-MOPGFXCFSA-N Eburnamonine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)CC(=O)N5C2=C1 WYJAPUKIYAZSEM-MOPGFXCFSA-N 0.000 claims description 5
- 101710088235 Envelope glycoprotein C homolog Proteins 0.000 claims description 5
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010007712 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 101710184069 Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 101000968308 Homo sapiens Dual oxidase 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000968305 Homo sapiens Dual oxidase 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000709472 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 15 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000863883 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 9 Proteins 0.000 claims description 5
- 101710197058 Lectin 7 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 claims description 5
- 206010050017 Lung cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 5
- 229940125568 MGD013 Drugs 0.000 claims description 5
- 108010082739 NADPH Oxidase 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100035487 Nectin-3 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100034361 Sialic acid-binding Ig-like lectin 15 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100029965 Sialic acid-binding Ig-like lectin 9 Human genes 0.000 claims description 5
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 claims description 5
- 102100039367 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710174757 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 claims description 5
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 229950002697 nesvacumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229950000846 onartuzumab Drugs 0.000 claims description 5
- WYJAPUKIYAZSEM-UHFFFAOYSA-N rac-Eburnamonin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(=O)N5C2=C1 WYJAPUKIYAZSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950003238 rilotumumab Drugs 0.000 claims description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 5
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002922 vinburnine Drugs 0.000 claims description 5
- 229940125571 INCAGN02385 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125564 Sym022 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125567 TSR-033 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940121497 sintilimab Drugs 0.000 claims description 4
- 102000000795 Galectin 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010001498 Galectin 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 16
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims 6
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 claims 2
- 101710093674 Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 claims 2
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 claims 2
- 229940118465 Isomerase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 claims 2
- 102100025946 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Human genes 0.000 claims 2
- 101710169732 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Proteins 0.000 claims 2
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000003881 globally optimized alternating phase rectangular pulse Methods 0.000 claims 2
- 239000003394 isomerase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 190000005734 nedaplatin Chemical compound 0.000 claims 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 claims 2
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940125566 REGN3767 Drugs 0.000 claims 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 abstract description 10
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 193
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 104
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 76
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 47
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 42
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 40
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 40
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 30
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 23
- -1 vinca alkaloid Substances 0.000 description 23
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 22
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 22
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 21
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 101100091501 Mus musculus Ros1 gene Proteins 0.000 description 17
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 15
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 15
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 14
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 12
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 12
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 102000043321 human CTLA4 Human genes 0.000 description 11
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 11
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 10
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 10
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 10
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 10
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 9
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 8
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 8
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 8
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 8
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 7
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 7
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 7
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 7
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 6
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 6
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 5
- 210000000188 diaphragm Anatomy 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 102000048119 human PDCD1LG2 Human genes 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 4
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 4
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000053646 Inducible T-Cell Co-Stimulator Human genes 0.000 description 4
- 108700013161 Inducible T-Cell Co-Stimulator Proteins 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 4
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 4
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 3
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 3
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 3
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- 101001137986 Mus musculus Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 3
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 3
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 102200055464 rs113488022 Human genes 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3e)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 2
- BSPLGGCPNTZPIH-IPZCTEOASA-N (e)-n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]-4-piperidin-1-ylbut-2-enamide;hydrate Chemical compound O.C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BSPLGGCPNTZPIH-IPZCTEOASA-N 0.000 description 2
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ZKDGORKGHPCZOV-DCAQKATOSA-N Asn-His-Arg Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZKDGORKGHPCZOV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Asn Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)C(=O)N REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N Asn-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 2
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 2
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000007563 Galectins Human genes 0.000 description 2
- 108010046569 Galectins Proteins 0.000 description 2
- JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N Gly-Glu-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000971533 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Proteins 0.000 description 2
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710120843 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100021457 Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 2
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000008166 Member 25 Tumor Necrosis Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010060408 Member 25 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 2
- WFHRXJOZEXUKLV-IRXDYDNUSA-N Phe-Gly-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WFHRXJOZEXUKLV-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DMNANGOFEUVBRV-GJZGRUSLSA-N Pro-Trp-Gly Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 DMNANGOFEUVBRV-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- FEZASNVQLJQBHW-CABZTGNLSA-N Trp-Gly-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEZASNVQLJQBHW-CABZTGNLSA-N 0.000 description 2
- GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N Trp-Ile-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N 0.000 description 2
- GQEXFCQNAJHJTI-IHPCNDPISA-N Trp-Phe-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N GQEXFCQNAJHJTI-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YMZYSCDRTXEOKD-IHPCNDPISA-N Tyr-Trp-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N YMZYSCDRTXEOKD-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N Val-Tyr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)NCC(O)=O GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N cabozantinib malate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 229950006370 epacadostat Drugs 0.000 description 2
- 238000007387 excisional biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000014828 interferon-gamma production Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940064847 lenvima Drugs 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066012 pemetrexed 500 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 229940120723 recombinant human hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940061918 tebotelimab Drugs 0.000 description 2
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N (2R)-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methyl-6-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinyl]oxy]-2-propanol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@H](O)C)=C1 WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- YCBPQSYLYYBPDW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 YCBPQSYLYYBPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000032862 Clinical Deterioration Diseases 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N Gln-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N Gln-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- ZIMTWPHIKZEHSE-UWVGGRQHSA-N His-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O ZIMTWPHIKZEHSE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101100166600 Homo sapiens CD28 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 1
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 1
- 101000764622 Homo sapiens Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 101150069255 KLRC1 gene Proteins 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 229940125563 LAG3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FGNQZXKVAZIMCI-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FGNQZXKVAZIMCI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710092458 Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N Lys-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- RQILLQOQXLZTCK-KBPBESRZSA-N Lys-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O RQILLQOQXLZTCK-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 101100404845 Macaca mulatta NKG2A gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007650 Meningeal Carcinomatosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 206010051696 Metastases to meninges Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 1
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MQVFHOPCKNTHGT-MELADBBJSA-N Phe-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O MQVFHOPCKNTHGT-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N Phe-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N Ser-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N Ser-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N Thr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- 102100026224 Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- IUQDEKCCHWRHRW-IHPCNDPISA-N Tyr-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O IUQDEKCCHWRHRW-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N Val-Gln-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N Val-Glu-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N Val-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940042992 afinitor Drugs 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229940083773 alecensa Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000009464 antigen specific memory response Effects 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000013276 bronchoscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940036033 cabometyx Drugs 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002865 cabozantinib s-malate Drugs 0.000 description 1
- 229950007712 camrelizumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 210000002726 cyst fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229940051306 eylea Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 230000037442 genomic alteration Effects 0.000 description 1
- 229940087158 gilotrif Drugs 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical group CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000007386 incisional biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001429 lenvatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- HWLFIUUAYLEFCT-UHFFFAOYSA-N lenvatinib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 HWLFIUUAYLEFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- KRTIYQIPSAGSBP-KLAILNCOSA-N linrodostat Chemical compound C1(CCC(CC1)C1=C2C=C(F)C=CC2=NC=C1)[C@@H](C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 KRTIYQIPSAGSBP-KLAILNCOSA-N 0.000 description 1
- 238000011528 liquid biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N lorlatinib Chemical compound N=1N(C)C(C#N)=C2C=1CN(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1[C@@H](C)OC1=CC2=CN=C1N IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 201000004320 lung carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083118 mekinist Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)C(C)CC1NC(=O)N1CCCC1 AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 229940030721 nilotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N pazopanib hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005492 pazopanib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000007388 punch biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940018073 sasanlimab Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000487 sorafenib tosylate Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 229940090374 stivarga Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960002812 sunitinib malate Drugs 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 229940081616 tafinlar Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100411 torisel Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 190014017283 triplatin tetranitrate Chemical compound 0.000 description 1
- 229950002860 triplatin tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229940069559 votrient Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 229940049068 xalkori Drugs 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 229940036061 zaltrap Drugs 0.000 description 1
- 229940034727 zelboraf Drugs 0.000 description 1
- 229940043785 zortress Drugs 0.000 description 1
- 229940052129 zykadia Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
- A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본 개시내용은 폐암을 앓는 인간 대상체를 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 길항제로 치료하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 방법은 LAG-3 길항제와 추가의 치료제 (예를 들어, 프로그램화된 사멸-1 경로 억제제) 및/또는 항암 요법 (예를 들어, 화학요법, 예컨대 백금 이중 화학요법)의 조합을 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 PCT 출원은 2020년 10월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 63/104,744 및 2020년 11월 5일에 출원된 미국 가출원 번호 63/110,210의 우선권 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
전자적으로 제출된 서열 목록의 내용 (명칭: 3338_240PC02_Seqlisting_ST25.txt; 크기: 94,766 바이트; 및 생성일: 2021년 10월 21일)은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 길항제를 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
폐암, 및 특히 비소세포 폐암 (NSCLC)은 전세계적으로 암-관련 사망률의 주요 원인으로 남아있으며, 모든 암 사망의 대략 18%를 차지한다 (Jenal A, et al., CA Cancer J. Clin. 2011;61:69-90).
최근까지, 종양이 표적화가능한 유전자 변경을 갖지 않는 진행성 NSCLC를 갖는 환자의 치료는 세포독성 화학요법이 유일하였다. 치료에도 불구하고, 백금 이중 화학요법으로 치료받은 전이성 NSCLC를 갖는 환자는 대략 10개월의 중앙 생존 및 5% 미만의 5-년 생존율을 가졌다. NSCLC를 갖는 환자의 치료에서 PD-1 신호전달 경로를 표적화하는 면역 체크포인트 억제제의 도입은 환자 생존에 대해 유의한 효과를 가졌다. 제일선 세팅에서 화학요법과 조합된 항-PD-1 항체 펨브롤리주맙은 화학요법 단독과 비교하여 NSCLC 환자에서 전체 생존의 개선을 입증하였다 (Gandhi L, et al., N. Engl. J. Med. 2018;378:2078-2092; Paz-Ares L, et al., N. Engl. J. Med. 2018;379:2040-2051). 보다 최근에, 항-PD-1 항체 니볼루맙 플러스 항-CTLA-4 항체 이필리무맙, 뿐만 아니라 화학요법과 조합된 니볼루맙 플러스 이필리무맙이 또한 이러한 세팅에서 화학요법에 비해 이익을 나타내었다 (Peters S, et al., Annals of Oncology 2019;30 (suppl_5):v851-v934; Reck M, J. Clin. Oncol. 2020; (suppl):abstr. 9501). 그러나, 이들 진전에도 불구하고, 전이성 NSCLC를 갖는 1차 환자의 중앙 생존은 비-편평 집단에서 대략 22개월 및 편평 집단에서 15.9개월이다 (Paz-Ares L, et al.; Gadgeel S, et al., J. Clin. Oncol. 2020;38(14):1505-1517).
폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 개선된 방법에 대한 필요가 존재한다.
본 개시내용은 폐암을 앓는 인간 대상체에게 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 길항제 및 백금 이중 화학요법 (PDCT)을 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 측면에서, 방법은 1차 요법이다.
일부 측면에서, 방법은 2차 요법이다.
일부 측면에서, 방법은 3차 요법이다.
일부 측면에서, 대상체는 선행 요법 중에 진행되었다.
일부 측면에서, 폐암은 국부 진행성 폐암에 대한 다중-모드 요법 후 재발성이다.
일부 측면에서, 대상체는 암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았거나, 대상체는 폐암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았거나, 또는 대상체는 진행성 또는 전이성 폐암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았다.
일부 측면에서, 대상체는 선행 면역-종양학 요법에 대해 나이브이거나, 대상체는 폐암에 대한 선행 면역-종양학 요법에 대해 나이브이거나, 또는 폐암은 선행 면역-종양학 요법에 대해 나이브이다.
일부 측면에서, 폐암은 절제불가능, 진행성, 재발성 및/또는 전이성이다.
일부 측면에서, 대상체는 IV기 폐암을 앓는다.
일부 측면에서, 폐암은 소세포 폐암이다.
일부 측면에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 측면에서, NSCLC는 편평 또는 비-편평 조직학을 갖는다.
일부 측면에서, 대상체로부터의 종양 조직 내의 1개 이상의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 측면에서, 면역 세포의 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%는 LAG-3을 발현한다. 일부 측면에서, 면역 세포의 적어도 약 1%는 LAG-3을 발현한다. 일부 측면에서, 면역 세포는 종양-침윤 림프구이다. 일부 측면에서, 종양-침윤 림프구는 CD8+ 세포이다.
일부 측면에서, 대상체로부터의 종양 조직 내의 1개 이상의 종양 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 측면에서, 종양 세포의 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%는 PD-L1을 발현한다. 일부 측면에서, 종양 세포의 적어도 약 1%는 PD-L1을 발현한다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 항-LAG-3 항체이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 전장 항체이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 이중-친화성 재표적화 항체 (DART), DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016 (렐라틀리맙), IMP731 (H5L7BW), MK4280 (28G-10, 파베젤리맙), REGN3767 (피안리맙), GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701 (LAG525, 이에라밀리맙), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb841 (XmAb22841), MGD013 (테보텔리맙), BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017, 25F7, AGEN1746, RO7247669, INCAGN02385, IBI-110, EMB-02, IBI-323, LBL-007, ABL501이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 서열식별번호(SEQ ID NO): 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 (a) 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 6에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 9에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호: 3 및 4에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호: 21 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 가용성 LAG-3 폴리펩티드이다. 일부 측면에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드이다. 일부 측면에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함한다. 일부 측면에서, LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편은 서열식별번호: 22에 대해 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 반감기 연장 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 반감기 연장 모이어티는 이뮤노글로불린 불변 영역 또는 그의 부분, 이뮤노글로불린-결합 폴리펩티드, 이뮤노글로불린 G (IgG), 알부민-결합 폴리펩티드 (ABP), PAS화 모이어티, HES화 모이어티, XTEN, PEG화 모이어티, Fc 영역, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 IMP321 (에프틸라기모드 알파)이다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 정맥내 투여를 위해 제제화된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 균일 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 체중-기반 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 용량은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, PDCT는 뉴클레오시드 유사체, 항대사물, 탁산, 빈카 알칼로이드 또는 토포이소머라제 억제제와 조합된 백금 작용제를 포함한다. 일부 측면에서, 백금 작용제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴 또는 페난트리플라틴이다. 일부 측면에서, 백금 작용제는 시스플라틴이다. 일부 측면에서, 백금 작용제는 카르보플라틴이다. 일부 측면에서, 뉴클레오시드 유사체는 시타라빈, 겜시타빈, 라미부딘, 엔테카비르 또는 텔비부딘이다. 일부 측면에서, 뉴클레오시드 유사체는 겜시타빈이다. 일부 측면에서, 항대사물은 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 프랄라트렉세이트 또는 티오구아닌이다. 일부 측면에서, 항대사물은 페메트렉세드이다. 일부 측면에서, 탁산은 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 카바지탁셀이다. 일부 측면에서, 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈카미놀, 비네리딘 또는 빈부르닌이다. 일부 측면에서, 빈카 알칼로이드는 비노렐빈 또는 빈블라스틴이다. 일부 측면에서, 토포이소머라제 억제제는 에토포시드, 미톡산트론, 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸 또는 캄프토테신이다. 일부 측면에서, 토포이소머라제 억제제는 에토포시드이다. 일부 측면에서, 토포이소머라제 억제제는 이리노테칸이다.
일부 측면에서, PDCT는 겜시타빈, 페메트렉세드, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드 또는 이리노테칸과 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함한다.
일부 측면에서, PDCT는 파클리탁셀 또는 알부민-결합된 파클리탁셀과 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함한다.
일부 측면에서, PDCT는 페메트렉세드와 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함한다.
일부 측면에서, 방법은 대상체에게 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 추가의 치료제는 항암제를 포함한다. 일부 측면에서, 항암제는 티로신 키나제 억제제, 항혈관신생제, 체크포인트 억제제, 체크포인트 자극제, 화학요법제, 면역요법제, 백금 작용제, 알킬화제, 탁산, 뉴클레오시드 유사체, 항대사물, 토포이소머라제 억제제, 안트라시클린, 빈카 알칼로이드, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 티로신 키나제 억제제는 아파티닙, 에를로티닙, 다코미티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 롤라티닙, 엔트렉티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 라로트렉티닙, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 항혈관신생제는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), VEGF 수용체 (VEGFR), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), PDGF 수용체 (PDGFR), 안지오포이에틴 (Ang), Ig-유사 및 EGF-유사 도메인을 갖는 티로신 키나제 (Tie) 수용체, 간세포 성장 인자 (HGF), 티로신-단백질 키나제 Met (c-MET), C-유형 렉틴 패밀리 14 구성원 A (CLEC14A), 멀티메린 2 (MMRN2), 쇼크 단백질 70-1A (HSP70-1A), 표피 성장 인자 (EGF), EGF 수용체 (EGFR), 또는 그의 임의의 조합의 억제제를 포함한다.
일부 측면에서, 항혈관신생제는 베바시주맙, 라무시루맙, 아플리베르셉트, 타니비루맙, 올라라투맙, 네스바쿠맙, AMG780, MEDI3617, 바누시주맙, 릴로투무맙, 피클라투주맙, TAK-701, 오나르투주맙, 에미베투주맙, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 경로 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4) 억제제, T 세포 이뮤노글로불린 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 억제제, T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3 (TIM-3) 억제제, TIM-1 억제제, TIM-4 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, B 및 T 세포 림프구 감쇠자 (BTLA) 억제제, T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제인자 (VISTA) 억제제, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 이소형 2 (NOX2) 억제제, 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR) 억제제, 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 억제제, 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제, CD47 억제제, CD48 억제제, CD73 억제제, CD113 억제제, 시알산-결합 이뮤노글로불린-유사 렉틴-7 (SIGLEC-7) 억제제, SIGLEC-9 억제제, SIGLEC-15 억제제, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 (GITR) 억제제, 갈렉틴-1 억제제, 갈렉틴-9 억제제, 암배아성 항원-관련 세포 부착 분자-1 (CEACAM-1) 억제제, G 단백질-커플링된 수용체 56 (GPR56) 억제제, 당단백질 A 반복 우세형 (GARP) 억제제, 2B4 억제제, 프로그램화된 사멸-1 상동체 (PD1H) 억제제, 백혈구-연관 이뮤노글로불린-유사 수용체 1 (LAIR1) 억제제, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 PD-1 경로 억제제를 포함한다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체이다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 전장 항체이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001 (스파르탈리주맙), MEDI-0680, TSR-042, 세미플리맙, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091, INCSHR1210, GLS-010, AM-001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100, IBI308, SSI-361이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 (a) 서열식별번호: 15에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 16에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 18에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 19에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 20에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호: 13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호: 11 및 12에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 가용성 PD-L2 폴리펩티드이다. 일부 측면에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드이다. 일부 측면에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 PD-L2 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함한다. 일부 측면에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 반감기 연장 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 반감기 연장 모이어티는 이뮤노글로불린 불변 영역 또는 그의 부분, 이뮤노글로불린-결합 폴리펩티드, 이뮤노글로불린 G (IgG), 알부민-결합 폴리펩티드 (ABP), PAS화 모이어티, HES화 모이어티, XTEN, PEG화 모이어티, Fc 영역, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 AMP-224이다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 항-PD-L1 항체이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 전장 항체이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, CK-301이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 BMS-986189이다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제를 포함한다.
일부 측면에서, CTLA-4 억제제는 항-CTLA-4 항체이다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 전장 항체이다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, MK-1308, AGEN-1884이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 정맥내 투여를 위해 제제화된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제 및 체크포인트 억제제는 개별적으로 제제화된다. 일부 측면에서, 체크포인트 억제제가 1종 초과의 체크포인트 억제제를 포함하는 경우에 각각의 체크포인트 억제제는 개별적으로 제제화된다. 일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 LAG-3 길항제 전에 투여된다. 일부 측면에서, LAG-3 길항제는 체크포인트 억제제 전에 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제 및 체크포인트 억제제는 함께 제제화된다. 일부 측면에서, 체크포인트 억제제가 1종 초과의 체크포인트 억제제를 포함하는 경우에 2종 이상의 체크포인트 억제제는 함께 제제화된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제 및 체크포인트 억제제는 공동으로 투여된다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 균일 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 체중-기반 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 용량은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여된다.
본 개시내용은 폐암을 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 360 mg의 용량, 및 (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량을 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 폐암을 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 720 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량을 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 측면에서, 방법은 1차 요법이다.
일부 측면에서, 방법은 2차 요법이다.
일부 측면에서, 방법은 3차 요법이다.
일부 측면에서, 대상체는 선행 요법 중에 진행되었다.
일부 측면에서, 폐암은 절제불가능, 진행성, 재발성 및/또는 전이성이다.
일부 측면에서, 대상체는 IV기 폐암을 앓는다.
일부 측면에서, 폐암은 소세포 폐암이다.
일부 측면에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 측면에서, NSCLC는 편평 조직학을 갖는다. 일부 측면에서, NSCLC는 비-편평 조직학을 갖는다.
일부 측면에서, 방법은 PDCT를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 뉴클레오시드 유사체, 항대사물, 탁산, 빈카 알칼로이드 또는 토포이소머라제 억제제와 조합된 백금 작용제를 포함한다. 일부 측면에서, 백금 작용제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴 또는 페난트리플라틴이다. 일부 측면에서, 백금 작용제는 시스플라틴이다. 일부 측면에서, 백금 작용제는 카르보플라틴이다. 일부 측면에서, 뉴클레오시드 유사체는 시타라빈, 겜시타빈, 라미부딘, 엔테카비르 또는 텔비부딘이다. 일부 측면에서, 뉴클레오시드 유사체는 겜시타빈이다. 일부 측면에서, 항대사물은 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 프랄라트렉세이트 또는 티오구아닌이다. 일부 측면에서, 항대사물은 페메트렉세드이다. 일부 측면에서, 탁산은 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 카바지탁셀이다. 일부 측면에서, 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈카미놀, 비네리딘 또는 빈부르닌이다. 일부 측면에서, 빈카 알칼로이드는 비노렐빈 또는 빈블라스틴이다. 일부 측면에서, 토포이소머라제 억제제는 에토포시드, 미톡산트론, 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸 또는 캄프토테신이다. 일부 측면에서, 토포이소머라제 억제제는 에토포시드이다. 일부 측면에서, 토포이소머라제 억제제는 이리노테칸이다. 일부 측면에서, PDCT는 겜시타빈, 페메트렉세드, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드 또는 이리노테칸과 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 파클리탁셀 또는 알부민-결합된 파클리탁셀과 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 페메트렉세드와 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함한다.
본 개시내용은 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 360 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 6 mg/mL·분의 농도-시간 곡선하 표적 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및 (ii) 약 200 mg/m2의 파클리탁셀의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
본 개시내용은 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 720 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 6 mg/mL·분의 농도-시간 곡선하 표적 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및 (ii) 약 200 mg/m2의 파클리탁셀의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
본 개시내용은 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 360 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 6 mg/mL·분의 농도-시간 곡선하 표적 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및 (ii) 약 100 mg/m2의 알부민-결합된 파클리탁셀의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
본 개시내용은 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 720 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 6 mg/mL·분의 농도-시간 곡선하 표적 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및 (ii) 약 100 mg/m2의 알부민-결합된 파클리탁셀의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
본 개시내용은 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 360 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 5 mg/mL·분 또는 약 6 mg/mL·분의 농도-시간 곡선하 표적 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및 (ii) 약 500 mg/m2의 페메트렉세드의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
본 개시내용은 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 720 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 5 mg/mL·분 또는 약 6 mg/mL·분의 농도-시간 곡선하 표적 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및 (ii) 약 500 mg/m2의 페메트렉세드의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
본 개시내용은 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 360 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 75 mg/m2의 시스플라틴의 용량, 및 (ii) 약 500 mg/m2의 페메트렉세드의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
본 개시내용은 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 720 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 75 mg/m2의 시스플라틴의 용량, 및 (ii) 약 500 mg/m2의 페메트렉세드의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
일부 측면에서, 폐암은 국부 진행성 폐암에 대한 다중-모드 요법 후 재발성이다.
일부 측면에서, 대상체는 암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았거나, 대상체는 폐암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았거나, 또는 대상체는 진행성 또는 전이성 폐암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았다.
일부 측면에서, 대상체는 선행 면역-종양학 요법에 대해 나이브이거나, 대상체는 폐암에 대한 선행 면역-종양학 요법에 대해 나이브이거나, 또는 폐암은 선행 면역-종양학 요법에 대해 나이브이다.
일부 측면에서, 대상체로부터의 종양 조직 내의 1개 이상의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 측면에서, 면역 세포의 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%는 LAG-3을 발현한다. 일부 측면에서, 면역 세포의 적어도 약 1%는 LAG-3을 발현한다. 일부 측면에서, 면역 세포는 종양-침윤 림프구이다. 일부 측면에서, 종양-침윤 림프구는 CD8+ 세포이다.
일부 측면에서, 대상체로부터의 종양 조직 내의 1개 이상의 종양 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 측면에서, 종양 세포의 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%는 PD-L1을 발현한다. 일부 측면에서, 종양 세포의 적어도 약 1%는 PD-L1을 발현한다.
일부 측면에서, (a) 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 및 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 및 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, (b) 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호: 15, 서열식별번호: 16, 및 서열식별번호: 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 18, 서열식별번호: 19, 및 서열식별번호: 20에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호: 3 및 4에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호: 13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체는 전장 항체이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호: 11 및 12에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호: 21 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호: 11 및 12에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 측면에서, 방법은 대상체에게 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 추가의 치료제는 항암제를 포함한다. 일부 측면에서, 항암제는 티로신 키나제 억제제, 항혈관신생제, 체크포인트 억제제, 체크포인트 자극제, 화학요법제, 면역요법제, 백금 작용제, 알킬화제, 탁산, 뉴클레오시드 유사체, 항대사물, 토포이소머라제 억제제, 안트라시클린, 빈카 알칼로이드, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 티로신 키나제 억제제는 아파티닙, 에를로티닙, 다코미티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 롤라티닙, 엔트렉티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 라로트렉티닙, 또는 그의 임의의 조합이다.
일부 측면에서, 항혈관신생제는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), VEGF 수용체 (VEGFR), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), PDGF 수용체 (PDGFR), 안지오포이에틴 (Ang), Ig-유사 및 EGF-유사 도메인을 갖는 티로신 키나제 (Tie) 수용체, 간세포 성장 인자 (HGF), 티로신-단백질 키나제 Met (c-MET), C-유형 렉틴 패밀리 14 구성원 A (CLEC14A), 멀티메린 2 (MMRN2), 쇼크 단백질 70-1A (HSP70-1A), 표피 성장 인자 (EGF), EGF 수용체 (EGFR), 또는 그의 임의의 조합의 억제제를 포함한다.
일부 측면에서, 항혈관신생제는 베바시주맙, 라무시루맙, 아플리베르셉트, 타니비루맙, 올라라투맙, 네스바쿠맙, AMG780, MEDI3617, 바누시주맙, 릴로투무맙, 피클라투주맙, TAK-701, 오나르투주맙, 에미베투주맙, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 경로 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4) 억제제, T 세포 이뮤노글로불린 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 억제제, T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3 (TIM-3) 억제제, TIM-1 억제제, TIM-4 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, B 및 T 세포 림프구 감쇠자 (BTLA) 억제제, T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제인자 (VISTA) 억제제, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 이소형 2 (NOX2) 억제제, 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR) 억제제, 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 억제제, 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제, CD47 억제제, CD48 억제제, CD73 억제제, CD113 억제제, 시알산-결합 이뮤노글로불린-유사 렉틴-7 (SIGLEC-7) 억제제, SIGLEC-9 억제제, SIGLEC-15 억제제, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 (GITR) 억제제, 갈렉틴-1 억제제, 갈렉틴-9 억제제, 암배아성 항원-관련 세포 부착 분자-1 (CEACAM-1) 억제제, G 단백질-커플링된 수용체 56 (GPR56) 억제제, 당단백질 A 반복 우세형 (GARP) 억제제, 2B4 억제제, 프로그램화된 사멸-1 상동체 (PD1H) 억제제, 백혈구-연관 이뮤노글로불린-유사 수용체 1 (LAIR1) 억제제, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 항-PD-L1 항체이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 전장 항체이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, CK-301이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 BMS-986189이다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제를 포함한다.
일부 측면에서, CTLA-4 억제제는 항-CTLA-4 항체이다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 전장 항체이다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, MK-1308, AGEN-1884이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 정맥내 투여를 위해 제제화된다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 정맥내 투여를 위해 제제화된다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 개별적으로 제제화된다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 함께 제제화된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 항-LAG-3 항체 전에 투여된다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 항-PD-1 항체 전에 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 공동으로 투여된다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 3-주 주기마다 제1일에 투여된다. 일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 약 30분 동안 단일 정맥내 백으로부터 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, PDCT는 3주마다 투여된다. 일부 측면에서, PDCT는 최대 약 4회의 3-주 주기 동안 투여된다.
본 개시내용은 (a) 항-LAG-3 항체 360 mg 및 (b) 항-PD-1 항체 360 mg을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 (a) 항-LAG-3 항체 720 mg 및 (b) 항-PD-1 항체 360 mg을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 측면에서, (a) 항-LAG-3 항체는 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하고, (b) 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함한다.
일부 측면에서, (a) 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 및 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 및 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, (b) 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호: 15, 서열식별번호: 16, 및 서열식별번호: 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 18, 서열식별번호: 19, 및 서열식별번호: 20에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호: 3 및 4에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호: 13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체는 전장 항체이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호: 11 및 12에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호: 21 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호: 11 및 12에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
본 개시내용은 (a) 항-LAG-3 항체 360 mg; (b) 항-PD-1 항체 360 mg; 및 (c) 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에서 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 키트에 관한 것이다.
본 개시내용은 (a) 항-LAG-3 항체 720 mg; (b) 항-PD-1 항체 360 mg; 및 (c) 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에서 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 키트에 관한 것이다.
본 개시내용은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC))을 앓는 인간 대상체에게 LAG-3 길항제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체)를 투여하는 것을 포함하는, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC))을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 일부 측면은 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 1차, 2차 또는 3차 요법이다. 본 개시내용의 일부 측면은 IV기 또는 재발성 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 LAG-3 길항제, 예컨대 화학요법 (예를 들어, 백금 이중 화학요법) 및/또는 PD-1 경로 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)와 조합된 항암 요법 및/또는 치료제를 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
I. 용어
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고는, 본 출원에 사용된 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 제시된다. 단수 용어의 개체는 그러한 개체 중 하나 이상을 지칭한다는 것이 주목되어야 하며; 예를 들어, "뉴클레오티드 서열"은 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 나타내는 것으로 이해된다. 따라서, 단수 용어, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "및/또는"은 2개의 명시된 특색 또는 성분 각각을 함께 또는 따로 구체적으로 개시하는 것으로서 받아들여져야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독), 및 "B" (단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 각각의 하기 측면을 포괄하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
측면이 언어 "포함하는"과 함께 본원에 기재된 모든 경우에, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"의 용어로 기재된 다른 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용되는 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 10% 또는 20% (즉, ±10% 또는 ±20%)의 범위를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3 mg은 2.7 mg 내지 3.3 mg (10%의 경우) 또는 2.4 mg 내지 3.6 mg (20%의 경우) 사이의 임의의 수를 포함할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 상기 용어는 값의 최대 한 자릿수 또는 최대 5-배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용되는 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는, 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5th ed., 2013, Academic Press; and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Press]은 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반적 사전을 제공한다.
단위, 접두어, 및 기호는 시스템 인터내셔날 드 유니테스(Systeme International de Unites) (SI) 허용 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 정의하는 수를 포함한다.
본원에 제공된 표제는 본 개시내용의 다양한 측면의 제한이 아니며, 이는 본 명세서를 전체로서 참조할 수 있다. 따라서, 바로 아래에 정의되는 용어는 본 명세서를 그 전문을 참조하여 보다 충분히 정의된다.
"길항제"는, 비제한적으로, 표적 분자 (예를 들어, LAG-3)의 상호작용 또는 활성을 차단, 감소, 또는 달리 제한할 수 있는 임의의 분자를 포함할 것이다. 일부 측면에서, 길항제는 항체이다. 다른 측면에서, 길항제는 소분자를 포함한다. 용어 "길항제" 및 "억제제"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
"항체" (Ab)는, 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린을 포함할 것이다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역 (본원에서 CH로 약칭됨)을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역 (본원에서 CL로 약칭됨)을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 사이에 배치된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL는 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 중쇄는 C-말단 리신을 갖거나 갖지 않을 수 있다. 본원에 달리 명시되지 않는 한, 가변 영역 내의 아미노산은 카바트(Kabat) 넘버링 시스템을 사용하여 넘버링되고, 불변 영역 내의 아미노산은 EU 시스템을 사용하여 넘버링된다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적으로 공지된 이소형 중 임의의 것으로부터 유래될 수 있다. IgG 하위부류가 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는, 예로서, 자연 발생 및 비-자연 발생 항체 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비인간 항체; 완전 합성 항체; 단일 쇄 항체; 단일특이적 항체; 이중특이적 항체; 및 다중특이적 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서 그의 면역원성을 감소시키기 위해 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명백하게 언급되지 않는 한, 및 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 임의의 상기 언급된 이뮤노글로불린의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분을 포함하고, 전체 이뮤노글로불린에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 1가 및 2가 단편 또는 부분을 포함한다. "항원-결합 부분" 또는 "항원-결합 단편"의 예는 (1) VL, VH, LC 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편 (파파인 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 1가 단편; (2) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 F(ab')2 단편 (펩신 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 2가 단편; (3) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (4) 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (5) VH 도메인으로 이루어진 단일 도메인 항체 (dAb) 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341:544-46); (6) 힌지에 의해 연결된 2개의 VH 도메인으로 이루어진 이중-단일 도메인 항체 (이중-친화도 재표적화 항체 (DART)); 또는 (7) 이중 가변 도메인 이뮤노글로불린을 포함한다. 또한, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH는 개별 유전자에 의해 코딩되지만, 이는 재조합 방법을 사용하여, VL 및 VH 영역이 쌍 형성하여 1가 분자를 형성하여 단일 단백질 쇄 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어, 문헌 [Bird et al., (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조)로 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, LAG-3에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 LAG-3에 특이적으로 결합하지 않는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, LAG-3에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 LAG-3 분자에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다. 또한, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "모노클로날 항체" ("mAb")는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉, 그의 1차 서열이 본질적으로 동일하고, 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체 분자의 비-자연 발생 제제를 지칭한다. mAb는 단리된 항체의 예이다. mAb는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
"인간" 항체 (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 또한, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 것인 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 용어 "인간" 항체 및 "완전 인간" 항체는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비-인간 항체의 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 것인 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 한 측면에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면, 1개 이상의 CDR 영역 내의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 변화되지 않는다. 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은 허용된다. "인간화" 항체는 원래의 항체의 것과 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"키메라 항체"는 가변 영역이 한 종으로부터 유래되고 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역이 마우스 항체로부터 유래되고 불변 영역이 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.
"항-항원" 항체는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-LAG-3 항체는 LAG-3에 특이적으로 결합한다.
"LAG-3"은 림프구 활성화 유전자-3을 지칭한다. 용어 "LAG-3"은 변이체, 이소형, 상동체, 오르토로그 및 파라로그를 포함한다. 예를 들어, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는 특정 경우에 인간 이외의 종으로부터의 LAG-3 단백질과 교차-반응할 수 있다. 다른 측면에서, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는 인간 LAG-3 단백질에 완전히 특이적일 수 있고, 종 또는 다른 유형의 교차-반응성을 나타내지 않을 수 있거나, 또는 모든 다른 종은 아니지만 특정 다른 종으로부터의 LAG-3과 교차-반응할 수 있다 (예를 들어, 원숭이 LAG-3과는 교차-반응하지만 마우스 LAG-3과는 교차-반응하지 않음). 용어 "인간 LAG-3"은 인간 서열 LAG-3, 예컨대 진뱅크(GenBank) 수탁 번호 NP_002277을 갖는 인간 LAG-3의 완전 아미노산 서열을 지칭한다. 용어 "마우스 LAG-3"은 마우스 서열 LAG-3, 예컨대 진뱅크 수탁 번호 NP_032505를 갖는 마우스 LAG-3의 완전 아미노산 서열을 지칭한다. LAG-3은 또한, 예를 들어 CD223으로서 관련 기술분야에 공지되어 있다. 인간 LAG-3 서열은 예를 들어 보존된 돌연변이 또는 비-보존된 영역 내의 돌연변이를 가짐으로써 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 상이할 수 있고, LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 실질적으로 동일한 생물학적 기능을 갖는다. 예를 들어, 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 본 개시내용의 항체에 의해 특이적으로 결합되는 에피토프를 LAG-3의 세포외 도메인에 갖는 것이거나, 또는 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 MHC 부류 II 분자에 결합하는 것이다.
특정한 인간 LAG-3 서열은 일반적으로 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 아미노산 서열이 적어도 약 90% 동일할 것이고, 다른 종 (예를 들어, 뮤린)의 LAG-3 아미노산 서열과 비교할 경우 아미노산 서열을 인간의 것으로서 확인시켜 주는 아미노산 잔기를 함유한다. 특정 경우에, 인간 LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 LAG-3과 아미노산 서열이 적어도 약 95%, 또는 심지어 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일할 수 있다. 특정 측면에서, 인간 LAG-3 서열은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 10개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다. 특정 측면에서, 인간 LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 5개 이하, 또는 심지어 4, 3, 2, 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다.
"프로그램화된 사멸-1 (PD-1)"은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포 상에서 우세하게 발현되고, 2종의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다. "PD-1" 및 "PD-1 수용체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
"세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4)"는 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. CTLA-4는 생체내에서 T 세포 상에서만 독점적으로 발현되고, 2개의 리간드, CD80 및 CD86 (각각 또한 B7-1 및 B7-2로도 불림)에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "CTLA-4"는 인간 CTLA-4 (hCTLA-4), hCTLA-4의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hCTLA-4와 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hCTLA-4 서열은 진뱅크 수탁 번호 AAB59385 하에 찾아볼 수 있다.
"프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1)"은 PD-1에 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9NZQ7 하에 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 "프로그램화된 사멸 리간드-2 (PD-L2)"는 인간 PD-L2 (hPD-L2), hPD-L2의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-L2와 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L2 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9BQ51 하에 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 "환자"는 폐암 (예를 들어, NSCLC)을 앓는 임의의 환자를 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 치료제를 (예를 들어, 치료제를 포함하는 조성물 또는 제제를) 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 예시적인 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 일부 측면에서, 제제는 비-비경구 경로를 통해, 일부 측면에서, 경구로 투여된다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로의 경로를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태, 또는 생화학적 징후의 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 둔화시키는 것을 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 그에 대한 활성제의 투여를 지칭한다. 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST)은 치료 효능에 대한 척도이고, 종양이 치료 동안 반응하거나, 안정화되거나, 또는 진행되는 때를 정의하는 확립된 규칙이다. RECIST 1.1은 성인 및 소아 암 임상 시험에서 사용하기 위한 종양 크기 변화의 객관적 평가를 위한 고형 종양 측정 및 정의에 대한 현재 가이드라인이다.
본원에 사용된 "유효 치료"는 유익한 효과, 예를 들어 질환 또는 장애의 적어도 1종의 증상의 호전을 생성하는 치료를 지칭한다. 유익한 효과는 기준선을 넘어서는 개선, 즉 방법에 따른 요법의 개시 전에 이루어진 측정 또는 관찰을 넘어서는 개선의 형태를 취할 수 있다. 유익한 효과는 또한 고형 종양의 마커의 유해한 진행을 정지, 둔화, 지연, 또는 안정화시키는 형태를 취할 수 있다. 유효 치료는 고형 종양의 적어도 1종의 증상의 완화를 지칭할 수 있다. 이러한 유효 치료는, 예를 들어 환자 통증을 감소시킬 수 있고/거나, 병변의 크기 및/또는 수를 감소시킬 수 있고/거나, 종양의 전이를 감소 또는 예방할 수 있고/거나, 종양 성장을 늦출 수 있다.
용어 "유효량"은 목적하는 생물학적, 치료적, 및/또는 예방적 결과를 제공하는 작용제의 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인 중 1종 이상의 감소, 호전, 완화, 경감, 지연, 및/또는 개선, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경일 수 있다. 고형 종양과 관련하여, 유효량은 종양 수축을 유발하고/거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나 (예컨대 종양 성장을 억제하거나) 또는 다른 원치않는 세포 증식을 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 측면에서, 유효량은 종양 재발을 예방하거나 지연시키기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암 세포의 수를 감소시킬 수 있고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시킬 수 있고/거나; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 어느 정도까지 억제, 지연, 둔화시킬 수 있고, 정지시킬 수 있고/거나; (iv) 종양 전이를 억제할 수 있고/거나 (즉, 어느 정도까지 늦추고 정지시킬 수 있음); (v) 종양 성장을 억제할 수 있고/거나; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방 또는 지연시킬 수 있고/거나; (vii) 암과 연관된 증상 중 1종 이상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있다.
한 예에서, "유효량"은 암의 유의한 감소 또는 암, 예컨대 진행성 고형 종양의 진행의 둔화에 영향을 미치는 것으로 임상적으로 입증된, 항-LAG-3 항체 단독의 양 또는 항-LAG-3 항체의 양 및 추가의 치료제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)의 양의 조합이다.
본원에 사용된 용어 "고정 용량", "균일 용량" 및 "균일-고정 용량"은 상호교환가능하게 사용되고, 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)에 관계없이 환자에게 투여되는 용량을 지칭한다. 따라서, 고정 또는 균일 용량은 mg/kg 용량으로서 제공되지 않고, 오히려 작용제의 절대량 (예를 들어, μg 또는 mg 단위의 양)으로서 제공된다.
본 발명의 조성물과 관련하여 용어 "고정 용량 조합물"의 사용은 단일 조성물 중 본원에 기재된 바와 같은 2종 이상의 상이한 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체)가 서로 특정한 (고정) 비로 조성물 중에 존재한다는 것을 의미한다. 일부 측면에서, 고정 용량은 억제제의 중량 (예를 들어, mg)을 기초로 한다. 특정 측면에서, 고정 용량은 억제제의 농도 (예를 들어, mg/ml)를 기초로 한다. 일부 측면에서, 제1 억제제 mg 대 제2 억제제 mg의 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 예를 들어, 제1 억제제 및 제2 억제제의 2:1 비는 바이알이 약 720 mg의 제1 억제제 및 360 mg의 제2 억제제 또는 약 12 mg/ml의 제1 억제제 및 6 mg/ml의 제2 억제제를 함유할 수 있음을 의미할 수 있다.
본원에 언급된 용어 "체중 기반 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중에 기초하여 계산된다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "투여 간격"은 대상체에게 투여되는 본원에 개시된 제제의 다중 용량 사이의 경과 시간을 의미한다. 따라서, 투여 간격은 범위로 표시될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여 빈도"는 주어진 시간 내에 본원에 개시된 제제의 용량을 투여하는 빈도를 지칭한다. 투여 빈도는 주어진 시간당 용량의 수, 예를 들어 1주 1회 또는 2주에 1회 등으로 표시될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약 1주 1회", "약 매주 1회", "약 2주마다 1회", 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 대략적인 수를 의미하고, "약 1주 1회" 또는 "약 매주 1회"는 7일 ± 2일마다, 즉 5일마다 내지 9일마다를 포함할 수 있다. 따라서, "1주 1회"의 투여 빈도는 5일마다, 6일마다, 7일마다, 8일마다, 또는 9일마다일 수 있다. "약 3주마다 1회"는 21일 ± 3일마다, 즉 25일마다 내지 31일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사법이, 예를 들어 약 2주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 및 약 12주마다 1회에 적용된다. 일부 측면에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은 제1 용량이 제1주 중 임의의 날에 투여될 수 있고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주 중 임의의 날에 투여될 수 있음을 의미한다. 다른 측면에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은 제1 용량이 제1주의 특정한 날 (예를 들어, 월요일)에 투여되고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주의 동일한 날 (즉, 월요일)에 투여되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "유해 사건" (AE)은 의학적 치료의 사용과 연관된 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도되지 않거나 원치 않는 징후 (비정상적 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환이다. 예를 들어, 유해 사건은 치료에 반응하여 면역계의 활성화 또는 면역계 세포 (예를 들어, T 세포)의 확장과 연관될 수 있다. 의학적 치료는 1건 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고, 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "종양"은 전암성 병변을 포함한, 양성 (비-암성) 또는 악성 (암성)의 과도한 세포 성장 또는 증식으로부터 발생하는 임의의 조직 덩이를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 대상체로부터 단리된 생물학적 물질을 지칭한다. 생물학적 샘플은, 예를 들어 종양 (또는 순환 종양 세포) 내의 핵산을 서열분석하고 서열분석된 핵산에서 게놈 변경을 확인하는 것에 의하는 분석에 적합한 임의의 생물학적 물질을 함유할 수 있다. 생물학적 샘플은 임의의 적합한 생물학적 조직 또는 유체, 예컨대 예를 들어 종양 조직, 혈액, 혈장, 및 혈청일 수 있다. 생물학적 샘플은 시험 조직 샘플 (예를 들어, 종양 세포 및 종양-침윤 염증 세포를 포함하는 조직 샘플)일 수 있다. 한 측면에서, 샘플은 종양 조직 생검, 예를 들어 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 종양 조직 또는 신선-동결 종양 조직 등이다. 또 다른 측면에서, 생물학적 샘플은 일부 측면에서 혈액, 혈청, 혈장, 순환 종양 세포, 엑소RNA, ctDNA, 및 cfDNA 중 1종 이상을 포함하는 액체 생검이다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진한다. 바람직한 측면에서, 치료 유효량의 작용제는 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 유효량의 항암제를 단독으로 또는 또 다른 작용제와 조합하여 투여하여 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 발생시키는 것을 의미한다. 또한, 치료와 관련하여 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 작용제의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 작용제의 투여로부터 발생하는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성의 수준, 또는 다른 유해 생리학적 효과 (유해 효과)를 지칭한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량의 항암제는 세포 성장 또는 종양 성장을 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 80% 억제할 수 있다. 본 개시내용의 다른 측면에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 보다 바람직하게는 적어도 약 40일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다. 이들 치료 유효성의 측정에도 불구하고, 면역요법 약물의 평가는 또한 면역-관련 반응 패턴을 감안해야 한다.
본원에 사용된 "면역-종양학" 요법 또는 "I-O" 또는 "IO" 요법은 대상체에서 종양을 표적화하고 치료하기 위해 면역 반응을 이용하는 것을 포함하는 요법을 지칭한다. 따라서, 본원에 사용된 I-O 요법은 항암 요법의 한 유형이다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 면역 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 변형된 T 세포, 예를 들어 키메라 항원 수용체 또는 특정한 T 세포 수용체를 발현하도록 변형된 T 세포를 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 치료 백신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 시토카인 또는 케모카인을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 인터류킨을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 인터페론을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 콜로니 자극 인자를 투여하는 것을 포함한다.
"면역 반응"은 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에 정상 인간 세포 또는 조직을 선택적으로 표적화하고/거나, 이에 결합하고/거나, 이에 대해 손상을 입히고/거나, 이를 파괴하고/거나, 이를 척추동물의 신체로부터 제거하는, 면역계 세포 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 및 호중구), 및 이들 세포 중 임의의 것 또는 간에 의해 생산된 가용성 거대분자 (항체, 시토카인, 및 보체 포함)의 작용을 지칭한다.
"종양-침윤 염증 세포" 또는 "종양-연관 염증 세포"는 전형적으로 대상체에서 염증 반응에 참여하고 종양 조직을 침윤시키는 임의의 유형의 세포이다. 이러한 세포는 종양-침윤 림프구 (TIL), 대식세포, 단핵구, 호산구, 조직구 및 수지상 세포를 포함한다.
LAG-3 발현과 관련하여 용어 "LAG-3 양성" 또는 "LAG-3 발현 양성"은 LAG-3을 발현하는 면역 세포 (예를 들어, 종양-침윤 림프구, 예컨대 CD8+ T 세포)의 비율 (즉, 백분율) (예를 들어, 1% 이상의 발현)에 기초하여 LAG-3을 발현하는 것으로 점수화된 종양 조직 (예를 들어, 시험 조직 샘플)을 지칭한다.
"LAG-3 음성" 또는 "LAG-3 발현 음성"은 LAG-3을 발현하는 것으로 점수화되지 않은 (예를 들어, 1% 미만의 LAG-3 발현) 종양 조직 (예를 들어, 시험 조직 샘플)을 지칭한다.
PD-1 발현과 관련하여 용어 "PD-1 양성" 또는 "PD-1 발현 양성"은 PD-1을 발현하는 면역 세포 (예를 들어, 종양-침윤 림프구, 예컨대 CD8+ T 세포)의 비율 (즉, 백분율) (예를 들어, 1% 이상의 발현)에 기초하여 PD-1을 발현하는 것으로 점수화된 종양 조직 (예를 들어, 시험 조직 샘플)을 지칭한다.
"PD-1 음성" 또는 "PD-1 발현 음성"은 PD-1을 발현하는 것으로 점수화되지 않은 (예를 들어, 1% 미만의 PD-1 발현) 종양 조직 (예를 들어, 시험 조직 샘플)을 지칭한다.
세포 표면 PD-L1 발현과 관련하여 용어 "PD-L1 양성" 또는 "PD-L1 발현 양성"은 PD-L1을 발현하는 종양 세포의 비율 (즉, 백분율) (예를 들어, 1% 이상의 발현)에 기초하여 PD-L1을 발현하는 것으로 점수화된 종양 조직 (예를 들어, 시험 조직 샘플)을 지칭한다.
용어 "PD-L1 음성" 또는 "PD-L1 발현 음성"은 PD-L1을 발현하는 것으로 점수화되지 않은 (예를 들어, 1% 미만의 발현) 종양 조직 (예를 들어, 시험 조직 샘플)을 지칭한다.
본 발명의 다양한 측면이 하기 서브섹션에서 추가로 상세하게 기재된다.
II. 본 개시내용의 방법
폐암을 앓는 인간 대상체에게 LAG-3 길항제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체)를 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제 (예를 들어, PD-1 경로 억제제, 예컨대 항-PD-1 항체) 및/또는 요법 (예를 들어, 화학요법, 예컨대 백금 이중 화학요법)과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 측면에서, 방법은 1차 (1L) 요법이다.
일부 측면에서, 방법은 2차 (2L) 요법이다.
일부 측면에서, 방법은 3차 (3L) 요법이다.
일부 측면에서, 대상체는 선행 요법 (예를 들어, 표준 관리 요법) 중에 진행되었다. 상이한 유형의 암에 대한 표준 치료 요법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 내 21개의 주요 암 센터의 연합인 국립 종합 암 네트워크 (NCCN)는 매우 다양한 암에 대한 표준 관리 치료에 대한 상세한 최신 정보를 제공하는 NCCN 종양학 임상 관리기준 가이드라인 (NCCN 가이드라인즈(NCCN GUIDELINES)®)을 공개한다. NCCN 가이드라인즈®, 2020, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx (최종 액세스 2020년 10월 23일)를 참조한다.
일부 측면에서, 폐암은 국부 진행성 폐암에 대한 다중-모드 요법 후 재발성이다.
일부 측면에서, 대상체는 암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았거나, 대상체는 폐암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았거나, 또는 대상체는 진행성 또는 전이성 폐암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았다.
일부 측면에서, 대상체는 선행 면역-종양학 (I-O) 요법에 대해 나이브이다. 일부 측면에서, 대상체는 I-O 요법을 받은 적이 없거나, 폐암 이외의 암에 대해 I-O 요법을 받았거나, 또는 이전 폐암에 대해서는 I-O 요법을 받았지만 현재 폐암에 대해서는 받지 않았다. 일부 측면에서, 대상체는 선행 I-O 요법에 대해 나이브이거나, 대상체는 폐암에 대한 선행 I-O 요법에 대해 나이브이거나, 또는 폐암은 선행 I-O 요법에 대해 나이브이다. 일부 측면에서, 선행 I-O 요법은 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 체크포인트 억제제에 결합한다. 일부 측면에서, 선행 I-O 요법은 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체의 조합이다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 본원에 개시된 바와 같은 표준 관리 요법 및/또는 선행 요법과 비교하여 무진행 생존 (PFS), 객관적 반응률 (ORR), 전체 생존 (OS), 또는 그의 임의의 조합의 지속기간을 증가시킨다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 종양의 크기를 감소시키거나, 종양의 성장을 억제하거나, 대상체로부터 종양을 제거하거나, 폐암의 재발을 방지하거나, 폐암의 완화를 유도하거나, 완전 반응 또는 부분 반응을 제공하거나, 또는 그의 임의의 조합을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 대상체의 수행 상태 및/또는 암 병기에 기초하여 대상체에게 LAG-3 길항제를 투여하는 것을 포함한다. 수행 상태 및/또는 암 병기는 관련 기술분야의 어느 하나 이상의 시스템에 의해 나타내어질 수 있다.
일부 측면에서, 폐암은 절제불가능, 진행성, 재발성 및/또는 전이성이다.
일부 측면에서, 수행 상태는 동부 협동 종양학 그룹 수행 상태 (ECOG PS)에 의해 나타내어지며, 이는 질환이 환자의 일상 생활 능력에 어떻게 영향을 미치는지를 측정하기 위한 표준화된 기준을 이용한다. ECOG PS에 대한 예시적인 정의는 하기를 포함한다: 완전히 활동적이고 제한 없이 모든 질환-전 수행을 행할 수 있는 환자의 경우 "0"; 신체적으로 격렬한 활동은 제한되지만 보행가능하고 가벼운 또는 좌식 성질의 작업을 수행할 수 있는 환자의 경우 "1"; 보행가능하고 깨어있는 시간의 약 50% 초과까지 모든 자기-관리가 가능하지만, 임의의 작업 활동을 수행할 수 없는 환자의 경우 "2"; 제한된 자기-관리만이 가능하고 깨어있는 시간의 50% 초과가 침대 또는 의자에 국한된 환자의 경우 "3"; 및 완전히 불능화되어, 어떠한 자기-관리도 수행할 수 없고, 침대 또는 의자에 완전히 국한된 환자의 경우 "4".
일부 측면에서, 대상체는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 ECOG PS를 갖는다. 일부 측면에서, 대상체는 ≤ 3의 ECOG PS를 갖는다. 일부 측면에서, 대상체는 ≤ 2의 ECOG PS를 갖는다. 일부 측면에서, 대상체는 ≤ 1의 ECOG PS를 갖는다.
일부 측면에서, 폐암은 종양/결절/전이 (TNM) 병기결정 시스템, 예컨대 미국 암 연합 위원회 (AJCC) 분류에 기초하여 병기결정된다.
폐암에 대해 적어도 7개의 병기가 사용된다: 잠재기 (은닉기), 0기 (상피내 암종), I기, II기, IIIA기, IIIB기, 및 IV기. 잠재기에서, 암은 영상화 또는 기관지경검사에 의해 관찰될 수 없다. 0기에서, 암 세포는 기도의 내층에서 발견된다.
일부 측면에서, 대상체는 0기 폐암을 앓는다.
일부 측면에서, 대상체는 I기 폐암을 앓는다. I기 폐암은 IA기 및 IB기로 나뉜다. IA기에서, 종양은 폐에만 존재하고, 3 센티미터 이하이다. IB기에서, 암은 림프절로 확산되지 않았고, 하기 중 1개 이상이 사실이다: 1) 종양이 3 센티미터 초과 5 센티미터 이하임; 2) 암이 주기관지로 확산되었고, 기관이 기관지와 연결되는 곳 아래 적어도 2 센티미터에 존재함; 3) 암이 폐를 덮는 막의 최내각 층으로 확산되었음; 또는 4) 폐의 일부가 허탈상태가 되었거나 또는 기관이 기관지와 연결되는 구역에 폐장염 (폐의 염증)이 발생하였음.
일부 측면에서, 대상체는 II기 폐암을 앓는다. 단계 II는 단계 IIA 및 IIB로 나뉜다. IIA기에서, 암은 림프절로 확산되었거나 또는 확산되지 않았다. 암이 림프절로 확산된 경우에, 암은 종양과 동일한 흉부 측의 림프절로만 확산되었을 수 있고, 암을 갖는 림프절은 폐 내에 또는 기관지 근처에 있고, 하기 중 1개 이상이 사실이다: 1) 종양이 5 센티미터 이하임; 2) 암이 주기관지로 확산되었고, 기관이 기관지와 연결되는 곳 아래 적어도 2 센티미터에 존재함; 3) 암이 폐를 덮는 막의 최내각 층으로 확산되었음; 또는 4) 폐의 일부가 허탈상태가 되었거나 또는 기관이 기관지와 연결되는 구역에 폐장염 (폐의 염증)이 발생하였음. 암이 림프절로 확산되지 않았고 하기 중 1개 이상이 사실인 경우에 종양은 또한 IIA기로 간주된다: 1) 종양이 5 센티미터 초과 7 센티미터 이하임; 2) 암이 주기관지로 확산되었고, 기관이 기관지와 연결되는 곳 아래 적어도 2 센티미터에 존재함; 3) 암이 폐를 덮는 막의 최내각 층으로 확산되었음; 또는 4) 폐의 일부가 허탈상태가 되었거나 또는 기관이 기관지와 연결되는 구역에 폐장염 (폐의 염증)이 발생하였음. IIB기에서, 암은 림프절로 확산되었거나 또는 확산되지 않았다. 암이 림프절로 확산된 경우에, 암은 종양과 동일한 흉부 측의 림프절로만 확산되었을 수 있고, 암을 갖는 림프절은 폐 내에 또는 기관지 근처에 있고, 하기 중 1개 이상이 사실이다: 1) 종양이 5 센티미터 초과 7 센티미터 이하임; 2) 암이 주기관지로 확산되었고, 기관이 기관지와 연결되는 곳 아래 적어도 2 센티미터에 존재함; 3) 암이 폐를 덮는 막의 최내각 층으로 확산되었음; 또는 4) 폐의 일부가 허탈상태가 되었거나 또는 기관이 기관지와 연결되는 구역에 폐장염 (폐의 염증)이 발생하였음. 암이 림프절로 확산되지 않았고 하기 중 1개 이상이 사실인 경우에 종양은 또한 IIB기로 간주된다: 1) 종양이 7 센티미터 초과임; 2) 암이 주기관지로 확산 (및 기관이 기관지와 연결되는 곳 아래 적어도 2 센티미터에 존재하거나), 흉벽, 횡경막, 또는 횡경막을 제어하는 신경으로 확산되었음; 3) 암이 심장 주위의 막 또는 흉벽의 내층으로 확산되었음; 4) 전체 폐가 허탈상태가 되었거나 또는 폐장염 (폐의 염증)이 발생하였음; 또는 5) 폐의 동일한 엽에 1개 이상의 개별 종양이 존재함.
일부 측면에서, 대상체는 III기 폐암을 앓는다. IIIA기는 3개의 섹션으로 나뉜다. 이들 3개의 섹션은 1) 종양의 크기; 2) 종양이 발견된 곳 및 3) (존재하는 경우) 어느 림프절이 암을 갖는지에 기초한다. IIIA기의 제1 유형에서, 암은 종양과 동일한 흉부 측의 림프절로 확산되었고, 암을 갖는 림프절은 흉골 근처 또는 기관지가 폐로 진입하는 곳이다. 추가적으로: 1) 종양은 임의의 크기일 수 있고; 2) 폐의 일부 (기관이 기관지와 연결되는 곳) 또는 전체 폐가 허탈상태가 되었거나 또는 폐장염 (폐의 염증)이 발생했을 수 있고; 3) 폐의 동일한 엽에 1개 이상의 개별 종양이 존재할 수 있고; 4) 암이 하기 중 임의의 곳으로 확산되었을 수 있다: a) 주기관지, 그러나 기관이 기관지와 연결되는 구역은 아님, b) 흉벽, c) 횡경막 및 이를 제어하는 신경, d) 폐 주위의 막 또는 흉벽의 내층, e) 심장 주위의 막. IIIA기의 제2 유형에서, 암은 종양과 동일한 흉부 측의 림프절로 확산되었고, 암을 갖는 림프절은 폐 내에 또는 기관지 근처에 있다. 추가적으로: 1) 종양은 임의의 크기일 수 있고; 2) 전체 폐가 허탈상태가 되었거나 또는 폐장염 (폐의 염증)이 발생했을 수 있고; 3) 암을 갖는 폐의 엽 중 임의의 것에 1개 이상의 개별 종양이 존재할 수 있고; 4) 암이 하기 중 임의의 곳으로 확산되었을 수 있다: a) 주기관지, 그러나 기관이 기관지와 연결되는 구역은 아님, b) 흉벽, c) 횡경막 및 이를 제어하는 신경, d) 폐 주위의 막 또는 흉벽의 내층, e) 심장 또는 그 주위의 막, f) 심장으로 이어지는 또는 심장으로부터의 주요 혈관, g) 기관, h) 식도, i) 후두 (음성 상자)를 제어하는 신경, j) 흉골 (흉부 골) 또는 백본, 또는 k) 용골 (기관이 기관지와 연결되는 곳). IIIA기의 제3 유형에서, 암은 림프절로 확산되지 않았고, 종양은 임의의 크기일 수 있고, 암은 하기 중 어느 하나로 확산되었다: a) 심장, b) 심장으로 이어지는 또는 심장으로부터의 주요 혈관, c) 기관, d) 식도, e) 후두 (음성 상자)를 제어하는 신경, f) 흉골 (흉부 골) 또는 백본, 또는 g) 용골 (기관이 기관지와 연결되는 곳). IIIB기는 1) 종양의 크기, 2) 종양이 발견된 곳, 및 3) 어느 림프절이 암을 갖는지에 따라 2개의 섹션으로 나뉜다. IIIB기의 제1 유형에서, 암은 종양과 반대쪽 흉부 측의 림프절로 확산되었다. 추가적으로, 1) 종양은 임의의 크기일 수 있고; 2) 폐의 일부 (기관이 기관지와 연결되는 곳) 또는 전체 폐가 허탈상태가 되었거나 또는 폐장염 (폐의 염증)이 발생했을 수 있고; 3) 암을 갖는 폐의 엽 중 임의의 것에 1개 이상의 개별 종양이 존재할 수 있고; 4) 암이 하기 중 임의의 곳으로 확산되었을 수 있다: a) 주기관지, b) 흉벽, c) 횡경막 및 이를 제어하는 신경, d) 폐 주위의 막 또는 흉벽의 내층, e) 심장 또는 그 주위의 막, f) 심장으로 이어지는 또는 심장으로부터의 주요 혈관, g) 기관, h) 식도, i) 후두 (음성 상자)를 제어하는 신경, j) 흉골 (흉부 골) 또는 백본, 또는 k) 용골 (기관이 기관지와 연결되는 곳). IIIB기의 제2 유형에서, 암은 종양과 동일한 흉부 측의 림프절로 확산되었다. 암을 갖는 림프절은 흉골 (흉부 골) 근처 또는 기관지가 폐로 진입하는 곳이다. 추가적으로, 1) 종양은 임의의 크기일 수 있고; 2) 동일한 폐의 상이한 엽에 개별 종양이 존재할 수 있고; 3) 암은 하기 중 임의의 곳으로 확산되었다: a) 심장, b) 심장으로 이어지는 또는 심장으로부터의 주요 혈관, c) 기관, d) 식도, e) 후두 (음성 상자)를 제어하는 신경, f) 흉골 (흉부 골) 또는 백본, 또는 g) 용골 (기관이 기관지와 연결되는 곳).
일부 측면에서, 대상체는 IV기 폐암을 앓는다. IV기에서, 종양은 임의의 크기일 수 있고, 암은 림프절로 확산되었을 수 있다. 하기 중 1개 이상이 IV기에서 사실이다: 1) 둘 다의 폐에 1개 이상의 종양이 존재함; 2) 암이 폐 또는 심장 주위의 유체에서 발견됨; 및 3) 암이 신체의 다른 부분, 예컨대 뇌, 간, 부신, 신장 또는 골로 확산되었음.
일부 측면에서, 폐암은 소세포 폐암 (SCLC)이다. 일부 측면에서, SCLC의 병기결정은 TNM 병기결정에 의한 것이다. 일부 측면에서, TNM 병기결정보다, SCLC는 제한 병기 또는 확장 병기로서 병기결정된다. 제한 병기 SCLC는 하나의 폐 및/또는 국부 림프절로 한정된다. 확장 병기 SCLC는 둘 다의 폐 및/또는 신체 내 원위 부위에서 발견된다.
일부 측면에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. NSCLC는 "달리 명시되지 않은" (NOS) 조직학을 갖는 NSCLC, 편평 조직학 (SQ)을 갖는 NSCLC, 및 비-편평 조직학 (NSQ, 선암종, 대세포 및 미분화 암종 포함)을 갖는 NSCLC를 포함한다. 일부 측면에서, NSCLC는 편평 조직학을 갖는다. 일부 측면에서, NSCLC는 비-편평 조직학을 갖는다.
수술 (즉, 외과적 절제), 방사선 요법 (RT), 및 화학요법은 NSCLC 환자를 치료하는데 통상적으로 사용되는 3가지 양식이다. 한 부류로서, NSCLC는 소세포 암종과 비교하여 화학요법 및 RT에 대해 상대적으로 비감수성이다. 일반적으로, I기 또는 II기 질환을 갖는 환자의 경우에, 외과적 절제는 최상의 치유 기회를 제공하였으며, 종종 수술전 및 수술후 둘 다에 화학요법이 사용되었다. RT는 또한 절제가능한 NSCLC를 갖는 환자에 대한 보조 요법, 1차 국부 치료로서, 또는 치유불가능한 NSCLC를 갖는 환자에 대한 완화적 요법으로서 사용될 수 있다. 우수한 수행 상태 (PS)를 갖는 진행성 또는 전이성 질환 (예를 들어, IV기 NSCLC)을 갖는 환자는 화학요법으로부터 이익을 얻을 수 있다.
표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 역형성 림프종 키나제 (ALK), ROS-1, 뉴로트로핀 수용체 티로신 키나제 (NTRK), 및 B-급속 가속화된 섬유육종 원종양유전자 (BRAF, 예를 들어, BRAF V600E 돌연변이)에 대한 유전자에서 감작 돌연변이를 갖는 대상체에서 진행성 또는 전이성 NSCLC를 치료하기 위한 특이적 표적화 요법이 또한 개발되었다.
일부 측면에서, 대상체는 표적화된 억제제 요법에 감수성인 EGFR, ALK, NTRK, ROS-1, 또는 BRAF 돌연변이를 갖는다.
일부 측면에서, 대상체는 표적화된 억제제 요법에 감수성인 EGFR, ALK, NTRK, ROS-1, 또는 BRAF 돌연변이를 갖지 않는다.
일부 측면에서, 대상체로부터의 종양 조직 내의 1개 이상의 면역 세포는 LAG-3을 발현하고/거나 (즉, 환자로부터의 종양 조직은 LAG-3 양성임), 대상체로부터의 종양 조직 내의 1개 이상의 종양 세포는 PD-L1을 발현한다 (즉, 환자로부터의 종양 조직은 PD-L1 양성임). 일부 측면에서, 대상체로부터의 종양 조직 내의 1개 이상의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 측면에서, 면역 세포의 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%는 LAG-3을 발현한다. 일부 측면에서, 면역 세포의 적어도 약 1%는 LAG-3을 발현한다. 일부 측면에서, 면역 세포의 약 1% 초과는 LAG-3을 발현한다. 일부 측면에서, 면역 세포의 적어도 약 5%는 LAG-3을 발현한다. 일부 측면에서, 면역 세포는 종양-침윤 림프구이다. 일부 측면에서, 종양-침윤 림프구는 CD8+ 세포이다. 일부 측면에서, 대상체로부터의 종양 조직 내의 1개 이상의 종양 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 측면에서, 종양 세포의 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%는 PD-L1을 발현한다. 일부 측면에서, 종양 세포의 적어도 약 1%는 PD-L1을 발현한다. 일부 측면에서, 종양 세포의 적어도 약 1%는 PD-L1을 발현한다. 일부 측면에서, 종양 세포의 약 1% 초과는 PD-L1을 발현한다. 일부 측면에서, 종양 세포의 적어도 약 5%는 PD-L1을 발현한다. 일부 측면에서, "적어도 약 X%"의 값 중 임의의 것은 "≥X%"이다.
일부 측면에서, 환자로부터의 종양 조직 내의 1개 이상의 면역 세포는 LAG-3을 발현하지 않는다 (즉, 환자로부터의 종양 조직은 LAG-3 음성임). 일부 측면에서, 면역 세포의 약 1% 미만이 LAG-3을 발현하는 경우에 종양 조직은 LAG-3 음성이다.
일부 측면에서, 환자로부터의 종양 조직 내의 1개 이상의 면역 세포는 PD-1을 발현하지 않는다 (즉, 환자로부터의 종양 조직은 PD-1 음성임). 일부 측면에서, 면역 세포의 약 1% 미만이 PD-1을 발현하는 경우에 종양 조직은 PD-1 음성이다.
일부 측면에서, 환자로부터의 종양 조직 내의 1개 이상의 종양 세포는 PD-L1을 발현하지 않는다 (즉, 환자로부터의 종양 조직은 PD-L1 음성임). 일부 측면에서, 종양 세포의 약 1% 미만이 PD-L1을 발현하는 경우에 종양 조직은 PD-L1 음성이다.
일부 측면에서, 대상체의 종양 조직에서의 LAG-3, PD-1, 및/또는 PD-L1 발현은 시험 조직 샘플로부터 결정된다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 임의의 임상적으로 관련된 조직 샘플, 예컨대 종양 생검, 코어 생검, 절개 생검, 절제 생검, 외과적 시편, 미세 바늘 흡인물, 또는 체액, 예컨대 혈액, 혈장, 혈청, 림프, 복수액, 낭종액, 또는 소변의 샘플을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 원발성 종양으로부터의 것이다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 전이물로부터의 것이다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 다중 시점, 예를 들어 치료 전, 치료 동안, 및/또는 치료 후로부터의 것이다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 대상체 내 상이한 위치, 예를 들어 원발성 종양 및 전이물로부터의 것이다.
일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 파라핀-포매 고정 조직 샘플이다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 조직 샘플이다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 신선한 조직 (예를 들어, 종양) 샘플이다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 동결 조직 샘플이다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 신선한 동결 (FF) 조직 (예를 들어, 종양) 샘플이다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 유체로부터 단리된 세포이다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 순환 종양 세포 (CTC)를 포함한다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 종양-침윤 림프구 (TIL)를 포함한다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 종양 세포 및 종양-침윤 림프구 (TIL)를 포함한다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 순환 림프구를 포함한다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 보관 조직 샘플이다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 공지된 진단, 치료, 및/또는 결과 이력을 갖는 보관 조직 샘플이다. 일부 측면에서, 샘플은 조직의 블록이다. 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 분산된 세포이다. 일부 측면에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 1 x 106개 세포 또는 그 초과이다. 일부 측면에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 1 x 105개 세포이다. 일부 측면에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 10,000개 세포이다. 일부 측면에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 1,000개 세포이다. 일부 측면에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 100개 세포이다. 일부 측면에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 10개 세포이다. 일부 측면에서, 샘플 크기는 단일 세포이다.
일부 측면에서, LAG-3, PD-1, 및/또는 PD-L1 발현은 각각 LAG-3, PD-1, 및/또는 PD-L1 RNA의 존재를 검출하기 위한 검정을 수행하는 것에 의해 평가된다. 일부 측면에서, LAG-3, PD-1, 및/또는 PD-L1 RNA의 존재는 RT-PCR, 계내 혼성화 또는 RNase 보호에 의해 검출된다.
일부 측면에서, LAG-3, PD-1, 및/또는 PD-L1 발현은 각각 LAG-3, PD-1, 및/또는 PD-L1 폴리펩티드의 존재를 검출하기 위한 검정을 수행하는 것에 의해 평가된다. 일부 측면에서, LAG-3, PD-1, 및/또는 PD-L1 폴리펩티드의 존재는 면역조직화학 (IHC), 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 생체내 영상화, 또는 유동 세포측정법에 의해 검출된다.
II.A. LAG-3 길항제
본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 LAG-3 길항제는 LAG-3 결합제 및 가용성 LAG-3 폴리펩티드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. LAG-3 결합제는 LAG-3에 특이적으로 결합하는 항체 (즉, "항-LAG-3 항체")를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "LAG-3 길항제"는 용어 "LAG-3 억제제"와 상호교환가능하다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 항-LAG-3 항체이다.
LAG-3에 결합하는 항체는, 예를 들어 국제 공개 번호 WO/2015/042246 및 미국 공개 번호 2014/0093511 및 2011/0150892에 개시되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용에 유용한 예시적인 LAG-3 항체는 25F7 (미국 공개 번호 2011/0150892에 기재됨)이다. 본 개시내용에 유용한 추가의 예시적인 LAG-3 항체는 BMS-986016 (렐라틀리맙)이다. 일부 측면에서, 본 개시내용에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 교차-경쟁한다. 일부 측면에서, 본 개시내용에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016의 6개의 CDR을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 다른 관련 기술분야에서 인식되는 항-LAG-3 항체는 US 2011/007023에 기재된 IMP731 (H5L7BW), WO2016028672 및 미국 공개 번호 2020/0055938에 기재된 MK-4280 (28G-10, 파베젤리맙), 문헌 [Burova E, et al., J. Immunother. Cancer (2016); 4(Supp. 1):P195] 및 미국 특허 번호 10,358,495에 기재된 REGN3767 (피안리맙), WO2017/019894에 기재된 인간화 BAP050, GSK2831781, 미국 특허 번호 10,711,060 및 미국 공개 번호 2020/0172617에 기재된 IMP-701 (LAG525; 이에라밀리맙), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb841 (이전 XmAb22841), MGD013 (테보텔리맙), BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017, AGEN1746, RO7247669, INCAGN02385, IBI-110, EMB-02, IBI-323, LBL-007, 및 ABL501을 포함한다. 청구된 발명에 유용한 이들 및 다른 항-LAG-3 항체는, 예를 들어 US 10,188,730, WO 2016/028672, WO 2017/106129, WO2017/062888, WO2009/044273, WO2018/069500, WO2016/126858, WO2014/179664, WO2016/200782, WO2015/200119, WO2017/019846, WO2017/198741, WO2017/220555, WO2017/220569, WO2018/071500, WO2017/015560, WO2017/025498, WO2017/087589, WO2017/087901, WO2018/083087, WO2017/149143, WO2017/219995, US2017/0260271, WO2017/086367, WO2017/086419, WO2018/034227, WO2018/185046, WO2018/185043, WO2018/217940, WO19/011306, WO2018/208868, WO2014/140180, WO2018/201096, WO2018/204374, 및 WO2019/018730에서 찾아볼 수 있다. 이들 참고문헌 각각의 내용은 그 전문이 참조로 포함된다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-LAG-3 항체는 또한 인간 LAG-3에 특이적으로 결합하고 인간 LAG-3에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-LAG-3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 본원에 기재된 항-LAG-3 항체 중 임의의 것, 예를 들어 렐라틀리맙과 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 측면에서, 인간 LAG-3에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-LAG-3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 교차-경쟁하거나 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에게 투여하기 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 항체의 능력은 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 다른 교차-경쟁 항체가 그러한 특정한 에피토프 영역에 결합하는 것을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 의해 참조 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-LAG-3 항체는 또한 임의의 상기 전장 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 전장 항체이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 이중-친화성 재표적화 항체 (DART), DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016 (렐라틀리맙), IMP731 (H5L7BW), MK4280 (28G-10, 파베젤리맙), REGN3767 (피안리맙), GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701 (LAG525, 이에라밀리맙), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb841 (XmAb22841), MGD013 (테보텔리맙), BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017, 25F7, AGEN1746, RO7247669, INCAGN02385, IBI-110, EMB-02, IBI-323, LBL-007, ABL501이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 렐라틀리맙이다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 6에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 9에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 3 및 4에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 21 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 이중특이적 PD-1 x LAG-3 DART인 MGD013 (테보텔리맙)이다. 일부 측면에서, 테보텔리맙은 약 300 mg 또는 약 600 mg의 용량으로 약 2 또는 3주마다 1회 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 테보텔리맙은 약 300 mg의 용량으로 약 2주마다 1회 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 테보텔리맙은 약 600 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 REGN3767 (피안리맙)이다. 일부 측면에서, 피안리맙은 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 10 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 피안리맙은 약 1600 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 서열식별번호: 25에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 26에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 서열식별번호: 27에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 28에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 29에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 30에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 31에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 32에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 25 및 26에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 23 및 24에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 LAG525 (이에라밀리맙)이다. 일부 측면에서, 이에라밀리맙은 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 또는 약 1300 mg의 용량으로 약 2, 3, 또는 4주마다 1회 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 서열식별번호: 47에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 49에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 서열식별번호: 48에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 50에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 서열식별번호: 51에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 52에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 53에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 54에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 55에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 56에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 47 및 49에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 48 및 50에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 43 및 45에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 44 및 46에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 MK4280 (파베젤리맙)이다. 일부 측면에서, 파베젤리맙은 약 7 mg, 약 21 mg, 약 70 mg, 약 210 mg, 약 700 mg, 또는 약 800 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 또는 약 6주마다 1회 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 파베젤리맙은 약 200 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 파베젤리맙은 약 800 mg의 용량으로 약 6주마다 1회 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 파베젤리맙은 제1일에 약 800 mg의 용량으로 정맥내로 투여된 다음, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 파베젤리맙은 최대 35회의 주기 동안 투여된다. 일부 측면에서, 파베젤리맙은 최대 35회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 30분 동안 약 800 mg의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 서열식별번호: 69에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 70에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 서열식별번호: 71에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 72에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 73에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 74에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 75에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 76에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 69 및 70에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 67 및 68에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 가용성 LAG-3 폴리펩티드이다. 일부 측면에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드, 예를 들어 LAG-3의 세포외 부분을 포함하는 융합 단백질이다. 일부 측면에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 MHC 부류 II에 결합할 수 있는 LAG-3-Fc 융합 폴리펩티드이다. 일부 측면에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함한다. 일부 측면에서, LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편은 서열식별번호: 22에 대해 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 반감기 연장 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 반감기 연장 모이어티는 이뮤노글로불린 불변 영역 또는 그의 부분, 이뮤노글로불린-결합 폴리펩티드, 이뮤노글로불린 G (IgG), 알부민-결합 폴리펩티드 (ABP), PAS화 모이어티, HES화 모이어티, XTEN, PEG화 모이어티, Fc 영역, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 IMP321 (에프틸라기모드 알파)이다. 예를 들어, 문헌 [Brignone C, et al., J. Immunol. (2007); 179:4202-4211] 및 WO2009/044273을 참조한다. 일부 측면에서, 에프틸라기모드 알파는 약 30 mg의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 에프틸라기모드 알파는 약 30 mg의 용량으로 약 2주마다 1회 피하로 투여된다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 LAG-3 발현을 결정하는 데 사용된다. 일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 조직 시편에서 LAG-3에 결합하는 그의 능력에 대해 선택된다. 일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 동결된 조직에서 LAG-3에 결합할 수 있다. 일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 막 결합된, 세포질, 및/또는 가용성 형태의 LAG-3을 구별할 수 있다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 방법에 따라 LAG-3 발현을 검정, 검출, 및/또는 정량화하는 데 유용한 항-LAG-3 항체는 17B4 마우스 IgG1 항-인간 LAG-3 모노클로날 항체이다. 예를 들어, 문헌 [Matsuzaki, J et al., PNAS (2010); 107:7875]을 참조한다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 정맥내 투여를 위해 제제화된다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 약 30분 동안 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 균일 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 체중-기반 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 용량은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 LAG-3 길항제는 단독요법으로서 투여되며, 즉 LAG-3 길항제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되지 않는다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 LAG-3 길항제는 조합 요법으로서 투여되며, 즉 LAG-3 길항제는 1종 이상의 추가의 치료제 및/또는 항암 요법과 조합되어 투여된다.
II.B. 조합 요법
추가의 치료제 및/또는 항암 요법은 폐암을 앓는 대상체의 치료를 위한 관련 기술분야의 표준 관리를 포함한 임의의 공지된 치료제 또는 항암 요법을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, LAG-3 길항제는 NSCLC의 치료를 위한 NCCN 가이드라인즈®에 기재된 치료제 및/또는 요법과 조합된다. 예를 들어, 하기에 기재된 치료제 및 요법을 참조한다: https://www.cancertherapyadvisor.com/home/cancer-topics/lung-cancer/lung-cancer-treatment-regimens-landing-page/non-small-cell-lung-cancer-treatment-regimens/, 최종 액세스 2020년 10월 23일.
II.B.1. 항암 요법
일부 측면에서, 추가의 항암 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 추가의 항암 요법은 본원에 개시된 임의의 화학요법제를 포함한 화학요법을 포함한다. 일부 측면에서, 화학요법은 백금 이중 화학요법을 포함한다.
일부 측면에서, PDCT는 뉴클레오시드 유사체, 항대사물, 탁산, 빈카 알칼로이드 또는 토포이소머라제 억제제와 조합된 백금 작용제를 포함한다.
일부 측면에서, 백금 작용제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴 또는 페난트리플라틴이다.
일부 측면에서, 뉴클레오시드 유사체는 시타라빈, 겜시타빈, 라미부딘, 엔테카비르 또는 텔비부딘이다. 일부 측면에서, 뉴클레오시드 유사체는 겜시타빈이다.
일부 측면에서, 항대사물은 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 프랄라트렉세이트 또는 티오구아닌이다. 일부 측면에서, 항대사물은 페메트렉세드이다.
일부 측면에서, 탁산은 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀 (또한 nab-파클리탁셀로도 불림), 도세탁셀 또는 카바지탁셀이다.
일부 측면에서, 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈카미놀, 비네리딘 또는 빈부르닌이다. 일부 측면에서, 빈카 알칼로이드는 비노렐빈 또는 빈블라스틴이다.
일부 측면에서, 토포이소머라제 억제제는 에토포시드, 미톡산트론, 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸 또는 캄프토테신이다. 일부 측면에서, 토포이소머라제 억제제는 에토포시드이다. 일부 측면에서, 토포이소머라제 억제제는 이리노테칸이다.
일부 측면에서, PDCT는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23 또는 약 24주 동안 투여된다.
일부 측면에서, PDCT는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 또는 약 8회의 주기 동안 약 3주마다 투여된다. 일부 측면에서, PDCT는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 또는 약 6회의 주기 동안 약 3주마다 투여된다. 일부 측면에서, PDCT는 약 1, 약 2, 약 3, 또는 약 4회의 주기 동안 약 3주마다 투여된다.
일부 측면에서, PDCT는 최대 약 4, 약 5, 또는 약 6회의 3-주 주기 동안 투여된다. 일부 측면에서, PDCT는 최대 약 4회의 3-주 주기 동안 투여된다.
일부 측면에서, 백금 작용제는 시스플라틴이다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 약 25 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 또는 약 75 mg/m2 내지 약 80 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 약 50 mg/m2, 약 55 mg/m2, 약 60 mg/m2, 약 65 mg/m2, 약 70 mg/m2, 약 75 mg/m2, 약 76 mg/m2, 약 77 mg/m2, 약 78 mg/m2, 약 79 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 85 mg/m2, 약 90 mg/m2, 약 95 mg/m2, 또는 약 100 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 약 60분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 최대 약 4, 약 5, 또는 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 투여된다.
일부 측면에서, 백금 작용제는 카르보플라틴이다. 일부 측면에서, 카르보플라틴은 약 1 mg/mL·분 내지 약 10 mg/mL·분의 표적 농도-시간 곡선하 면적 (AUC)에 대한 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카르보플라틴은 약 1 mg/mL·분, 약 2 mg/mL·분, 약 3 mg/mL·분, 약 4 mg/mL·분, 약 5 mg/mL·분, 약 6 mg/mL·분, 약 7 mg/mL·분, 약 8 mg/mL·분, 약 9 mg/mL·분, 또는 약 10 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카르보플라틴은 약 2 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카르보플라틴은 약 5 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카르보플라틴은 약 6 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카르보플라틴은 약 30분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 카르보플라틴은 최대 약 4, 약 5, 또는 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 투여된다.
카르보플라틴 용량은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 계산될 수 있다. 일부 측면에서, 카르보플라틴 용량은 하기와 같은 칼버트 식을 사용하여 계산된다:
카르보플라틴 용량 (mg) = 표적 AUC x (CrCl [mL/분] + 25).
칼버트 식에서 크레아틴 클리어런스 (CrCl) 계산은 콕크로프트-가울트 식을 사용하여 결정될 수 있다:
콕크로프트-가울트 CrCl = [(140-나이) x (체중 (kg)) x (여성인 경우 0.85)] / (72 x Cr).
콕크로프트-가울트 식은 대상체의 가장 최근의 체중 (kg) 및 가장 최근의 혈청 크레아티닌 (Cr) 농도 (mg/dL)를 포함한다. 일부 측면에서, 콕크로프트-가울트 식에 의한 CrCl의 계산이 > 125 mL/분의 결과를 산출하는 경우, CrCl은 기관 표준에 따른 대안적 식에 의해 계산되거나 또는 125 mL/분으로 상한이 정해진다.
일부 측면에서, PDCT는 겜시타빈, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀, 페메트렉세드, 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드 또는 이리노테칸과 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함한다.
일부 측면에서, PDCT는 겜시타빈과 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함한다. 일부 측면에서, 겜시타빈은 약 1,000 mg/m2 내지 약 1,250 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 겜시타빈은 약 1,000 mg/m2, 약 1,050 mg/m2, 약 1,100 mg/m2, 약 1,150 mg/m2, 약 1,200 mg/m2, 또는 약 1,250 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 겜시타빈은 약 30분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 겜시타빈은 최대 약 4, 약 5, 또는 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여된다. 일부 측면에서, 겜시타빈은 최대 약 4, 약 5, 또는 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일 및 제8일에 투여된다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일 및 제8일에 약 30분 동안 정맥내로 투여되는 약 1,000 mg/m2 내지 약 1,250 mg/m2 겜시타빈의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 75 mg/m2 내지 약 80 mg/m2 시스플라틴의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 30분 동안 정맥내로 투여되는 약 1,000 mg/m2 겜시타빈의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 5 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 약 30분 동안 정맥내로 투여되는 카르보플라틴을 포함한다.
일부 측면에서, PDCT는 파클리탁셀 또는 알부민-결합된 파클리탁셀과 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함한다.
일부 측면에서, PDCT는 파클리탁셀과 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함한다. 일부 측면에서, 파클리탁셀은 약 45 mg/m2 내지 약 200 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 파클리탁셀은 약 45 mg/m2, 약 50 mg/m2, 약 55 mg/m2, 약 60 mg/m2, 약 65 mg/m2, 약 70 mg/m2, 약 75 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 85 mg/m2, 약 90 mg/m2, 약 95 mg/m2, 약 100 mg/m2, 약 105 mg/m2, 약 110 mg/m2, 약 115 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 125 mg/m2, 약 130 mg/m2, 약 135 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 145 mg/m2, 약 150 mg/m2, 약 155 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 165 mg/m2, 약 170 mg/m2, 약 175 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 185 mg/m2, 약 190 mg/m2, 약 195 mg/m2, 또는 약 200 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 파클리탁셀은 약 60분 내지 약 180분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 180분 동안 정맥내로 투여되는 약 200 mg/m2 파클리탁셀의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 75 mg/m2 내지 약 80 mg/m2 시스플라틴의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 180분 동안 정맥내로 투여되는 약 135 mg/m2 파클리탁셀의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 75 mg/m2 시스플라틴의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 180분 동안 정맥내로 투여되는 약 200 mg/m2 파클리탁셀의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 6 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 약 30분 동안 정맥내로 투여되는 카르보플라틴을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 약 7회의 주기 동안 1-주 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 45 mg/m2 내지 약 50 mg/m2 파클리탁셀의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 2 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 약 30분 동안 정맥내로 투여되는 카르보플라틴을 포함한다.
일부 측면에서, PDCT는 알부민-결합된 파클리탁셀과 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함한다. 일부 측면에서, 알부민-결합된 파클리탁셀은 약 100 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 알부민-결합된 파클리탁셀은 약 30분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 30분 동안 정맥내로 투여되는 약 100 mg/m2 알부민-결합된 파클리탁셀의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 75 mg/m2 내지 약 80 mg/m2 시스플라틴의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 30분 동안 정맥내로 투여되는 약 100 mg/m2 알부민-결합된 파클리탁셀의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 6 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 약 30분 동안 정맥내로 투여되는 카르보플라틴을 포함한다.
일부 측면에서, PDCT는 도세탁셀과 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함한다. 일부 측면에서, 도세탁셀은 약 75 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 도세탁셀은 약 60분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 75 mg/m2 도세탁셀의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 75 mg/m2 시스플라틴의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 75 mg/m2 도세탁셀의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 6 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 약 30분 동안 정맥내로 투여되는 카르보플라틴을 포함한다.
일부 측면에서, PDCT는 페메트렉세드와 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함한다. 일부 측면에서, 페메트렉세드는 약 500 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 페메트렉세드는 약 10분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 10분 동안 정맥내로 투여되는 약 500 mg/m2 페메트렉세드의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 75 mg/m2 시스플라틴의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 약 3회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 10분 동안 정맥내로 투여되는 약 500 mg/m2 페메트렉세드의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 75 mg/m2 시스플라틴의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 500 mg/m2 페메트렉세드의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 6 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 약 30분 동안 정맥내로 투여되는 카르보플라틴을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 500 mg/m2 페메트렉세드의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 5 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 약 30분 동안 정맥내로 투여되는 카르보플라틴을 포함한다.
일부 측면에서, PDCT는 에토포시드와 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함한다. 일부 측면에서, 에토포시드는 약 50 mg/m2 내지 약 100 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 에토포시드는 약 30분 내지 약 60분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일-제3일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 100 mg/m2 에토포시드의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 100 mg/m2 시스플라틴의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4회의 주기 동안 4-주 주기의 제1일-제3일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 100 mg/m2 에토포시드의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 100 mg/m2 시스플라틴의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 약 2회의 주기 동안 4-주 주기의 제1일-제5일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 50 mg/m2 에토포시드의 용량 및 각각의 주기의 제1일 및 제8일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 50 mg/m2 시스플라틴의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일-제3일에 약 30분 동안 정맥내로 투여되는 약 100 mg/m2 에토포시드의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 5 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 약 30분 동안 정맥내로 투여되는 카르보플라틴을 포함한다.
일부 측면에서, PDCT는 시스플라틴 및 비노렐빈을 포함한다. 일부 측면에서, 비노렐빈은 약 25 mg/m2 내지 약 30 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 비노렐빈은 약 5분 내지 약 10분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일 및 제8일에 약 5분 내지 약 10분 동안 정맥내로 투여되는 약 25 mg/m2 내지 약 30 mg/m2 비노렐빈의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 75 mg/m2 내지 약 80 mg/m2 시스플라틴의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4회의 주기 동안 4-주 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 5분 내지 약 10분 동안 정맥내로 투여되는 약 25 mg/m2 비노렐빈의 용량 및 각각의 주기의 제1일 및 제8일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 50 mg/m2 시스플라틴의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, PDCT는 약 4회의 주기 동안 4-주 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 5분 내지 약 10분 동안 정맥내로 투여되는 약 30 mg/m2 비노렐빈의 용량 및 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 100 mg/m2 시스플라틴의 용량을 포함한다.
일부 측면에서, PDCT는 시스플라틴 및 빈블라스틴을 포함한다. 일부 측면에서, 빈블라스틴은 약 5 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 빈블라스틴은 약 5분 내지 약 10분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, PDCT는 35-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일, 제22일, 및 제29일에 약 5분 내지 약 10분 동안 정맥내로 투여되는 약 5 mg/m2 빈블라스틴의 용량 및 주기의 제1일 및 제29일에 약 60분 동안 정맥내로 투여되는 약 100 mg/m2 시스플라틴의 용량을 포함한다.
일부 측면에서, PDCT는 베바시주맙 (또한 아바스틴(AVASTIN)®으로도 공지됨)과 조합되어 투여된다. 일부 측면에서, 베바시주맙은 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 15 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 파클리탁셀은 각각의 주기의 제1일에 약 180분 동안 약 200 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 카르보플라틴은 각각의 주기의 제1일에 약 6 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 약 30분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 베바시주맙은 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 15 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 페메트렉세드는 각각의 주기의 제1일에 약 10분 동안 약 500 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 카르보플라틴은 각각의 주기의 제1일에 약 6 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 약 30분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 베바시주맙은 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 7.5 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 페메트렉세드는 각각의 주기의 제1일에 약 10분 동안 약 500 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 시스플라틴은 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 약 75 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다.
II.B.2. 치료제
일부 측면에서, 추가의 치료제는 항암제를 포함한다. 일부 측면에서, 항암제는 티로신 키나제 억제제, 항혈관신생제, 체크포인트 억제제, 체크포인트 자극제, 화학요법제, 면역요법제, 백금 작용제, 알킬화제, 탁산, 뉴클레오시드 유사체, 항대사물, 토포이소머라제 억제제, 안트라시클린, 빈카 알칼로이드, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 티로신 키나제 억제제는 소라페닙 (예를 들어, 소라페닙 토실레이트, 또한 넥사바르(NEXAVAR)®로도 공지됨), 렌바티닙 (예를 들어, 렌바티닙 메실레이트, 또한 렌비마(LENVIMA)®로도 공지됨), 레고라페닙 (예를 들어, 스티바르가(STIVARGA)®), 카보잔티닙 (예를 들어, 카보잔티닙 S-말레이트, 또한 카보메틱스(CABOMETYX)®로도 공지됨), 수니티닙 (예를 들어, 수니티닙 말레이트, 또한 수텐트(SUTENT)®로도 공지됨), 브리바닙, 리니파닙, 페미가티닙 (또한 페마자이어(PEMAZYRE)™로도 공지됨), 에베롤리무스 (또한 아피니토르(AFINITOR)® 또는 조르트레스(ZORTRESS)®로도 공지됨), 게피티닙 (이레사(IRESSA)®, EGFR의 소분자 TKI), 이마티닙 (예를 들어, 이마티닙 메실레이트), 라파티닙 (예를 들어, 라파티닙 디토실레이트, 또한 타이커브(TYKERB)®로도 공지됨), 닐로티닙 (예를 들어, 닐로티닙 히드로클로라이드, 또한 타시그나(TASIGNA)®로도 공지됨), 파조파닙 (예를 들어, 파조파닙 히드로클로라이드, 또한 보트리엔트(VOTRIENT)®로도 공지됨), 템시롤리무스 (또한 토리셀(TORISEL)®로도 공지됨), 에를로티닙 (예를 들어, 에를로티닙 히드로클로라이드, 또한 타르세바(TARCEVA)®로도 공지됨, EGFR의 소분자 TKI), 아파티닙 (길로트리프(GILOTRIF)®, EGFR의 소분자 TKI), 다코미티닙 (비짐프로(VIZIMPRO)®, EGFR의 소분자 TKI), 오시메르티닙 (타그리소(TAGRISSO)®, EGFR의 소분자 TKI), 알렉티닙 (알레센사(ALECENSA)®, ALK의 소분자 TKI), 세리티닙 (지카디아(ZYKADIA)®, ALK 및 ROS-1의 소분자 TKI), 브리가티닙 (알룬브리그(ALUNBRIG)®, ALK의 소분자 TKI), 크리조티닙 (잘코리(XALKORI)®, ALK 및 ROS-1의 소분자 TKI), 롤라티닙 (로르브레나(LORBRENA)®, ALK 및 ROS-1의 소분자 TKI), 엔트렉티닙 (로즐리트렉(ROZLYTREK)®, ROS-1 및 NTRK의 소분자 TKI), 다브라페닙 (타핀라(TAFINLAR)®, BRAF의 소분자 TKI) 트라메티닙 (메키니스트(MEKINIST)®, BRAF의 소분자 TKI), 베무라페닙 (젤보라프(ZELBORAF)®, BRAF의 소분자 TKI), 라로트렉티닙 (로즐리트렉®, NTRK의 소분자 TKI), 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 항혈관신생제는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), VEGF 수용체 (VEGFR), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), PDGF 수용체 (PDGFR), 안지오포이에틴 (Ang), Ig-유사 및 EGF-유사 도메인을 갖는 티로신 키나제 (Tie) 수용체, 간세포 성장 인자 (HGF), 티로신-단백질 키나제 Met (c-MET), C-유형 렉틴 패밀리 14 구성원 A (CLEC14A), 멀티메린 2 (MMRN2), 쇼크 단백질 70-1A (HSP70-1A), 표피 성장 인자 (EGF), EGFR, 또는 그의 임의의 조합의 억제제를 포함한다. 일부 측면에서, 항혈관신생제는 베바시주맙 (또한 아바스틴(AVASTIN)®으로도 공지됨), 라무시루맙 (또한 시람자(CYRAMZA)®로도 공지됨), 아플리베르셉트 (또한 아일리아(EYLEA)® 또는 잘트랩(ZALTRAP)®으로도 공지됨), 타니비루맙, 올라라투맙 (또한 라르트루보(LARTRUVO)™로도 공지됨), 네스바쿠맙, AMG780, MEDI3617, 바누시주맙, 릴로투무맙, 피클라투주맙, TAK-701, 오나르투주맙, 에미베투주맙, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 항혈관신생제는 베바시주맙이다. 일부 측면에서, 베바시주맙은 약 15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 베바시주맙은 3-주 주기의 제1일에 약 15 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 체크포인트 자극제는 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, GITR, 유도성 T 세포 공동-자극제 (ICOS), ICOS-L, OX40, OX40L, CD70, CD27, CD40, 사멸 수용체 3 (DR3), CD28H의 효능제, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 화학요법제는 알킬화제, 항대사물, 항신생물성 항생제, 유사분열 억제제, 호르몬 또는 호르몬 조정제, 단백질 티로신 키나제 억제제, 표피 성장 인자 억제제, 프로테아솜 억제제, 다른 신생물제, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 면역요법제는 EGFR (예를 들어, 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®)), ALK, ROS-1, NTRK, BRAF, ICOS, CD137 (4-1BB), CD134 (OX40), NKG2A, CD27, CD96, GITR, 포진 바이러스 진입 매개자 (HVEM), PD-1, PD-L1, CTLA-4, BTLA, TIM-3, A2aR, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 G1 (KLRG-1), 자연 킬러 세포 수용체 2B4 (CD244), CD160, TIGIT, VISTA, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CSF1R, CXCR4, 메소텔린, CEACAM-1, CD52, HER2, MICA, MICB에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 백금 작용제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 (예를 들어, 트리플라틴 테트라니트레이트), 리포플라틴, 페난트리플라틴, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 알킬화제는 알트레타민, 벤다무스틴, 부술판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 이포스파미드, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 옥살리플라틴, 프로카르바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 탁산은 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀 (즉, nab-파클리탁셀), 도세탁셀, 카바지탁셀, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 탁산은 파클리탁셀을 포함한다. 일부 측면에서, 파클리탁셀은 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 180분 동안 약 200 mg/m2 내지 약 225 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 파클리탁셀은 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 4-주 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 60분 동안 약 80 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 탁산은 알부민-결합된 파클리탁셀을 포함한다. 일부 측면에서, 알부민-결합된 파클리탁셀은 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 30분 동안 약 260 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 알부민-결합된 파클리탁셀은 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 4-주 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 30분 동안 약 125 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 탁산은 도세탁셀을 포함한다. 일부 측면에서, 도세탁셀은 3-주 주기의 제1일에 약 60분 동안 약 75 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 도세탁셀은 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 60분 동안 약 75 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 뉴클레오시드 유사체는 시타라빈, 겜시타빈, 라미부딘, 엔테카비르, 텔비부딘, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 뉴클레오시드 유사체는 겜시타빈이다. 일부 측면에서, 겜시타빈은 4-주 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 30분 동안 약 1,000 mg/m2 내지 약 1,250 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 겜시타빈은 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 4-주 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 30분 동안 약 1,000 mg/m2 내지 약 1,250 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 겜시타빈은 3-주 주기의 제1일 및 제8일에 약 30분 동안 약 1,250 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 겜시타빈은 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일 및 제8일에 약 30분 동안 약 1,250 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 항대사물은 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 프랄라트렉세이트, 티오구아닌, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 항대사물은 페메트렉세드이다. 일부 측면에서, 페메트렉세드는 3-주 주기의 제1일에 약 10분 동안 약 500 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 페메트렉세드는 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 10분 동안 약 500 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 에토포시드, 미톡산트론, 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 안트라시클린은 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신,이다루비신, 또는 그의 임의의 조합이다.
일부 측면에서, 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈카미놀, 비네리딘, 빈부르닌, 또는 그의 임의의 조합이다.
일부 측면에서, 항암제는 겜시타빈 및 도세탁셀을 포함한다. 일부 측면에서, 겜시타빈은 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일 및 제8일에 약 30분 동안 약 1,000 mg/m2 내지 약 1,250 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 도세탁셀은 각각의 주기의 제8일에 약 30분 내지 약 60분 동안 약 85 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 항암제는 겜시타빈 및 비노렐빈을 포함한다. 일부 측면에서, 겜시타빈은 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일 및 제8일에 약 30분 동안 약 1,000 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 비노렐빈은 각각의 주기의 제1일 및 제8일에 약 5분 내지 약 10분 동안 약 25 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 항암제는 라무시루맙 및 도세탁셀을 포함한다. 일부 측면에서, 라무시루맙은 3-주 주기의 제1일에 약 60분 동안 약 10 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 도세탁셀은 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 약 75 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 항암제는 베바시주맙 및 페메트렉세드를 포함한다. 일부 측면에서, 베바시주맙은 3-주 주기의 제1일에 약 10분 동안 약 7.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 페메트렉세드는 각각의 주기의 제1일에 약 10분 동안 약 500 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다.
II.B.3. 체크포인트 억제제
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법에서 추가의 치료제로서 투여되는 항암제는 체크포인트 억제제이다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 경로 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4) 억제제, T 세포 이뮤노글로불린 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 억제제, T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3 (TIM-3) 억제제, TIM-1 억제제, TIM-4 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, B 및 T 세포 림프구 감쇠자 (BTLA) 억제제, T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제인자 (VISTA) 억제제, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제 (예를 들어, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1) 억제제, 에파카도스타트 (INCB24360), 나복시모드 (GDC-0919), 또는 예를 들어 린로도스타트 메실레이트와 같은 린로도스타트 염을 포함한 린로도스타트 (BMS-986205)), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 이소형 2 (NOX2) 억제제, 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR) 억제제, 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 억제제, 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제, CD47 억제제, CD48 억제제, CD73 억제제, CD113 억제제, 시알산-결합 이뮤노글로불린-유사 렉틴-7 (SIGLEC-7) 억제제, SIGLEC-9 억제제, SIGLEC-15 억제제, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 (GITR) 억제제, 갈렉틴-1 억제제, 갈렉틴-9 억제제, 암배아성 항원-관련 세포 부착 분자-1 (CEACAM-1) 억제제, G 단백질-커플링된 수용체 56 (GPR56) 억제제, 당단백질 A 반복 우세형 (GARP) 억제제, 2B4 억제제, 프로그램화된 사멸-1 상동체 (PD1H) 억제제, 백혈구-연관 이뮤노글로불린-유사 수용체 1 (LAIR1) 억제제, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 정맥내 투여를 위해 제제화된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제 및 체크포인트 억제제는 개별적으로 제제화된다. 일부 측면에서, 체크포인트 억제제가 1종 초과의 체크포인트 억제제를 포함하는 경우에 각각의 체크포인트 억제제는 개별적으로 제제화된다. 일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 LAG-3 길항제 전에 투여된다. 일부 측면에서, LAG-3 길항제는 체크포인트 억제제 전에 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제 및 체크포인트 억제제는 함께 제제화된다. 일부 측면에서, 체크포인트 억제제가 1종 초과의 체크포인트 억제제를 포함하는 경우에 2종 이상의 체크포인트 억제제는 함께 제제화된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제 및 체크포인트 억제제는 공동으로 투여된다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 균일 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 체중-기반 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 체크포인트 억제제의 용량은 1주마다, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 9주마다, 10주마다, 11주마다, 또는 12주마다 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제 및/또는 체크포인트 억제제의 각각의 용량은 일정한 양으로 투여된다.
일부 측면에서, LAG-3 길항제 및/또는 체크포인트 억제제의 각각의 용량은 다양한 양으로 투여된다. 예를 들어, 일부 측면에서, LAG-3 길항제 및/또는 체크포인트 억제제의 유지 (또는 후속) 용량은 처음 투여되는 부하 용량보다 더 높거나 또는 그와 동일할 수 있다. 일부 측면에서, LAG-3 길항제 및/또는 체크포인트 억제제의 유지 용량은 부하 용량보다 더 낮거나 또는 그와 동일할 수 있다.
II.B.3.a. PD-1 경로 억제제
일부 측면에서, 개시내용의 방법에 사용하기 위한 체크포인트 억제제는 PD-1 경로 억제제를 포함한다.
일부 측면에서 PD-1 경로 억제제는 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제이다.
일부 측면에서, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제는 소분자이다.
일부 측면에서, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제는 밀라몰레큘이다.
일부 측면에서, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제는 마크로시클릭 펩티드이다.
특정 측면에서, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제는 BMS-986189이다.
일부 측면에서, PD-1 억제제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 국제 공개 번호 WO2014/151634에 개시된 억제제이다.
일부 측면에서, PD-1 억제제는 INCMGA00012 (인사이트 파마슈티칼스(Insight Pharmaceuticals))이다.
일부 측면에서, PD-1 억제제는 본원에 개시된 항-PD-1 항체 및 PD-1 소분자 억제제의 조합물을 포함한다.
일부 측면에서, PD-L1 억제제는 화학식 (I)에 제시된 화학식을 갖는 밀라몰레큘을 포함하며:
여기서 R1-R13은 아미노산 측쇄이고, Ra-Rn은 수소, 메틸이거나, 또는 이웃자리 R 기와 함께 고리를 형성하고, R14는 -C(O)NHR15이고, 여기서 R15는 수소, 또는 약동학적 특성을 개선시킬 수 있는 추가의 글리신 잔기 및/또는 꼬리로 임의로 치환된 글리신 잔기이다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 국제 공개 번호 WO2014/151634에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 국제 공개 번호 WO2016/039749, WO2016/149351, WO2016/077518, WO2016/100285, WO2016/100608, WO2016/126646, WO2016/057624, WO2017/151830, WO2017/176608, WO2018/085750, WO2018/237153, 또는 WO2019/070643에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 측면에서, PD-L1 억제제는 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 국제 공개 번호 WO2015/034820, WO2015/160641, WO2018/044963, WO2017/066227, WO2018/009505, WO2018/183171, WO2018/118848, WO2019/147662, 또는 WO2019/169123에 개시된 소분자 PD-L1 억제제를 포함한다.
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 가용성 PD-L2 폴리펩티드이다. 일부 측면에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드이다. 일부 측면에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 PD-L2 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함한다. 일부 측면에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 반감기 연장 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 반감기 연장 모이어티는 이뮤노글로불린 불변 영역 또는 그의 부분, 이뮤노글로불린-결합 폴리펩티드, 이뮤노글로불린 G (IgG), 알부민-결합 폴리펩티드 (ABP), PAS화 모이어티, HES화 모이어티, XTEN, PEG화 모이어티, Fc 영역, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 AMP-224이다 (예를 들어, US 2013/0017199 참조).
일부 측면에서, PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체이다.
II.B.3.a.i. 항-PD-1 항체
관련 기술분야에 공지된 항-PD-1 항체가 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다. 고친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 다양한 인간 모노클로날 항체가 미국 특허 번호 8,008,449에 개시되어 있다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 항-PD-1 인간 항체는 하기 특징 중 1종 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 바와 같이, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) 항체 반응을 자극함; 및 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제함. 본 개시내용에 사용가능한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 측면에서, 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 다른 항-PD-1 모노클로날 항체는, 예를 들어 각각 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 미국 공개 번호 2016/0272708, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540에 기재되어 있다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (또한 옵디보(OPDIVO)®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 및 ONO-4538로도 공지됨), 펨브롤리주맙 (머크(Merck); 또한 키트루다(KEYTRUDA)®, 람브롤리주맙, 및 MK3475로도 공지됨; WO 2008/156712 참조), PDR001 (노파르티스(Novartis); 또한 스파르탈리주맙으로도 공지됨; WO 2015/112900 및 미국 특허 번호 9,683,048 참조), MEDI-0680 (아스트라제네카(AstraZeneca); 또한 AMP-514로도 공지됨; WO 2012/145493 참조), TSR-042 (테사로 바이오파마슈티칼(Tesaro Biopharmaceutical); 또한 ANB011 또는 도스탈리맙으로도 공지됨; WO 2014/179664 참조), 세미플리맙 (레게네론(Regeneron); 또한 리브타요(LIBTAYO)® 또는 REGN2810으로도 공지됨; WO 2015/112800 및 미국 특허 번호 9,987,500 참조), JS001 (타이저우 준시 파마(TAIZHOU JUNSHI PHARMA); 또한 토리팔리맙으로도 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), PF-06801591 (화이자(Pfizer); 또한 사산리맙으로도 공지됨; US 2016/0159905), BGB-A317 (베이진(Beigene); 또한 티슬렐리주맙으로도 공지됨; WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), BI 754091 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim); 문헌 [Zettl M et al., Cancer. Res. (2018);78(13 Suppl):Abstract 4558] 참조), INCSHR1210 (지앙수 헹루이 메디신(Jiangsu Hengrui Medicine); 또한 SHR-1210 또는 캄렐리주맙으로도 공지됨; WO 2015/085847; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), GLS-010 (욱시(Wuxi)/하르빈 글로리아 파마슈티칼스(Harbin Gloria Pharmaceuticals); 또한 WBP3055로도 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001 (아르모(Armo)), STI-1110 (소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics); WO 2014/194302 참조), AGEN2034 (아제누스(Agenus); WO 2017/040790 참조), MGA012 (마크로제닉스(Macrogenics), WO 2017/19846 참조), BCD-100 (바이오카드(Biocad); 문헌 [Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018)], IBI308 (이노벤트(Innovent); 또한 신틸리맙으로도 공지됨; WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540 참조), 및 SSI-361 (리브겐 바이오파마 홀딩스 리미티드(Lyvgen Biopharma Holdings Limited), US 2018/0346569)을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 또한 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조). 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 임의의 것, 예를 들어 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 측면에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 교차-경쟁하거나 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에게 투여하기 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 또한 상기 전장 항체 중 임의의 것의 항원-결합 부분을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-1 "항체"는 PD-1 수용체에 결합하고, 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는 데 있어서 전체 항체의 기능적 특성과 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 전장 항체이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001 (스파르탈리주맙), MEDI-0680, TSR-042, 세미플리맙, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091, INCSHR1210, GLS-010, AM-001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100, IBI308, SSI-361이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 정맥내 투여를 위해 제제화된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 30분 동안 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 막음으로써 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56]).
일부 측면에서, 니볼루맙은 약 240 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 240 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 360 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 480 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 니볼루맙은 2-주 주기의 제1일에 약 30분 동안 약 240 mg의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 니볼루맙은 4-주 주기의 제1일에 약 30분 동안 약 480 mg의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 서열식별번호: 15에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 16에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 18에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 19에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 20에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 11 및 12에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 렐라틀리맙 및 니볼루맙의 조합물을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체; 및 (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 각각 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 및 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 및 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 각각 서열식별번호: 15, 서열식별번호: 16, 및 서열식별번호: 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 18, 서열식별번호: 19, 및 서열식별번호: 20에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 각각 서열식별번호: 3 및 4에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 각각 서열식별번호: 13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 각각 서열식별번호: 11 및 12에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 각각 서열식별번호: 21 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 각각 서열식별번호: 11 및 12에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간 세포 표면 수용체 PD-1에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 (S228P) 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있다.
일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 400 mg의 균일 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 300 mg의 균일 용량으로 약 4-5주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 제1일에 약 200 mg의 용량으로 정맥내로 투여된 다음, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 최대 35회의 주기 동안 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 최대 35회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 30분 동안 약 200 mg의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 최대 35회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 30분 동안 약 200 mg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 페메트렉세드는 각각의 주기의 제1일에 약 10분 동안 약 500 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된 후, 3-주 주기의 제1일에 정맥내로 투여되는 약 500 mg/m2의 용량의 페메트렉세드에 의한 유지 요법이 이어진다. 일부 실시양태에서, 유지 요법은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 계속된다.
일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3주 주기의 제1일에 약 30분 동안 약 200 mg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 페메트렉세드는 각각의 주기의 제1일에 약 10분 동안 약 500 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 카르보플라틴은 각각의 주기의 제1일에 약 5 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 약 30분 동안 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3주 주기의 제1일에 약 30분 동안 약 200 mg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 페메트렉세드는 각각의 주기의 제1일에 약 10분 동안 약 500 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 시스플라틴은 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 약 75 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 4회의 주기 동안 3주 주기의 제1일에 약 30분 동안 약 200 mg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 알부민-결합된 파클리탁셀은 각각의 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 30분 동안 약 100 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 카르보플라틴은 각각의 주기의 제1일에 약 6 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 약 30분 동안 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 4회의 주기 동안 3주 주기의 제1일에 약 30분 동안 약 200 mg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 파클리탁셀은 각각의 주기의 제1일에 약 180분 동안 약 200 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 카르보플라틴은 각각의 주기의 제1일에 약 6 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 약 30분 동안 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 4회의 주기 동안 3주 주기의 제1일에 약 30분 동안 약 200 mg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 알부민-결합된 파클리탁셀은 각각의 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 30분 동안 약 100 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 시스플라틴은 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 약 75 mg/m2 내지 약 80 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 4회의 주기 동안 3주 주기의 제1일에 약 30분 동안 약 200 mg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 파클리탁셀은 각각의 주기의 제1일에 약 180분 동안 약 200 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 시스플라틴은 각각의 주기의 제1일에 약 60분 동안 약 75 mg/m2 내지 약 80 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 서열식별번호: 79에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 80에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 서열식별번호: 81에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 82에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 83에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 84에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 85에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 86에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 79 및 80에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 77 및 78에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 파베젤리맙 및 펨브롤리주맙의 조합물을 포함한다. 일부 측면에서, 800 mg의 파베젤리맙 및 200 mg의 펨브롤리주맙은 제1일에 정맥내로 투여된 다음, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 파베젤리맙 및 펨브롤리주맙의 조합물은 최대 35회의 주기 동안 투여된다. 일부 측면에서, 800 mg의 파베젤리맙 및 200 mg의 펨브롤리주맙은 최대 35회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 30분 동안 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 서열식별번호: 69에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 70에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체; 및 (b) 서열식별번호: 79에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 80에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 각각 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 72, 및 서열식별번호: 73에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 74, 서열식별번호: 75, 및 서열식별번호: 76에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 각각 서열식별번호: 81, 서열식별번호: 82, 및 서열식별번호: 83에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 85, 및 서열식별번호: 86에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 각각 서열식별번호: 69 및 70에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 각각 서열식별번호: 79 및 80에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 각각 서열식별번호: 67 및 68에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 각각 서열식별번호: 77 및 78에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙 (REGN2810)이다. 세미플리맙은, 예를 들어 WO 2015/112800 및 미국 특허 번호 9,987,500에 기재되어 있다.
일부 측면에서, 세미플리맙은 약 3 mg/kg 또는 약 350 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 서열식별번호: 35에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 36에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 서열식별번호: 37에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 38에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 39에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 40에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 41에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 42에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 35 및 36에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 33 및 34에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 피안리맙 및 세미플리맙의 조합물을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 서열식별번호: 25에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 26에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체; 및 (b) 서열식별번호: 35에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 36에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 각각 서열식별번호: 27, 서열식별번호: 28, 및 서열식별번호: 29에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 및 서열식별번호: 32에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 각각 서열식별번호: 37, 서열식별번호: 38, 및 서열식별번호: 39에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 41, 및 서열식별번호: 42에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 각각 서열식별번호: 25 및 26에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 각각 서열식별번호: 35 및 36에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 각각 서열식별번호: 23 및 24에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 각각 서열식별번호: 33 및 34에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 스파르탈리주맙 (PDR001)이다. 스파르탈리주맙은, 예를 들어 WO 2015/112900 및 미국 특허 번호 9,683,048에 기재되어 있다.
일부 측면에서, 스파르탈리주맙은 약 300 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 또는 400 mg의 용량으로 약 4주마다 1회 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 서열식별번호: 59에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 60에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 서열식별번호: 61에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 62에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 63에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 64에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 65에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 66에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 59 및 60에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 각각 서열식별번호: 57 및 58에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 이에라밀리맙 및 스파르탈리주맙의 조합물을 포함한다. 일부 측면에서, 이에라밀리맙은 약 400 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 정맥내로 투여되고, 스파르탈리주맙은 약 300 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 이에라밀리맙은 약 600 mg의 용량으로 약 4주마다 1회 정맥내로 투여되고, 스파르탈리주맙은 약 400 mg의 용량으로 약 4주마다 1회 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 서열식별번호: 47에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 49에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체; 및 (b) 서열식별번호: 59에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 60에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 서열식별번호: 48에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 50에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체; 및 (b) 서열식별번호: 59에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 60에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 각각 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 52, 및 서열식별번호: 53에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 54, 서열식별번호: 55, 및 서열식별번호: 56에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 각각 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 62, 및 서열식별번호: 63에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 64, 서열식별번호: 65, 및 서열식별번호: 66에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 각각 서열식별번호: 47 및 49에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 각각 서열식별번호: 59 및 60에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 각각 서열식별번호: 48 및 50에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 각각 서열식별번호: 59 및 60에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 각각 서열식별번호: 43 및 45에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 각각 서열식별번호: 57 및 58에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 (a) 각각 서열식별번호: 44 및 46에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 각각 서열식별번호: 57 및 58에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
폐암을 앓는 인간 대상체에게 (a) 항-LAG-3 항체, 및 (b) 항-PD-1 항체를 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 측면에서, 방법은 대상체에게 PDCT를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 항-LAG-3 항체, (b) 항-PD-1 항체, 및 (c) PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 항-LAG-3 항체, (b) 항-PD-1 항체, 및 (c) PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 용량 또는 용량의 조합 중 임의의 것으로 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체의 용량은 80 mg이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체의 용량은 160 mg이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체의 용량은 360 mg이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체의 용량은 480 mg이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체의 용량은 720 mg이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체의 용량은 800 mg이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체의 용량은 960 mg이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체의 용량은 200 mg이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체의 용량은 240 mg이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체의 용량은 360 mg이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체의 용량은 480 mg이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체의 용량은 80 mg이고, 항-PD-1 항체의 용량은 240 mg이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체의 용량은 160 mg이고, 항-PD-1 항체의 용량은 480 mg이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체의 용량은 360 mg이고, 항-PD-1 항체의 용량은 360 mg이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체의 용량은 480 mg이고, 항-PD-1 항체의 용량은 480 mg이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체의 용량은 720 mg이고, 항-PD-1 항체의 용량은 360 mg이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체의 용량은 800 mg이고, 항-PD-1 항체의 용량은 200 mg이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체의 용량은 960 mg이고, 항-PD-1 항체의 용량은 480 mg이다.
폐암을 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 360 mg의 용량, 및 (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량을 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
폐암을 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 720 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량을 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 360 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 6 mg/mL·분의 농도-시간 곡선하 표적 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및 (ii) 약 200 mg/m2의 파클리탁셀의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 720 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 6 mg/mL·분의 농도-시간 곡선하 표적 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및 (ii) 약 200 mg/m2의 파클리탁셀의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 360 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 6 mg/mL·분의 농도-시간 곡선하 표적 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및 (ii) 약 100 mg/m2의 알부민-결합된 파클리탁셀의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 720 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 6 mg/mL·분의 농도-시간 곡선하 표적 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및 (ii) 약 100 mg/m2의 알부민-결합된 파클리탁셀의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 360 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 5 mg/mL·분 또는 약 6 mg/mL·분의 농도-시간 곡선하 표적 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및 (ii) 약 500 mg/m2의 페메트렉세드의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 720 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 5 mg/mL·분 또는 약 6 mg/mL·분의 농도-시간 곡선하 표적 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및 (ii) 약 500 mg/m2의 페메트렉세드의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 360 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 75 mg/m2의 시스플라틴의 용량, 및 (ii) 약 500 mg/m2의 페메트렉세드의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 720 mg의 용량, (b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량, (c) (i) 약 75 mg/m2의 시스플라틴의 용량, 및 (ii) 약 500 mg/m2의 페메트렉세드의 용량을 포함하는 PDCT를 투여하는 것을 포함하는, 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 1차 요법이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 3-주 주기마다 제1일에 투여된다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 약 30분 동안 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 30분 동안 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물은 약 30분 동안 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 약 30분 동안 단일 정맥내 백으로부터 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, PDCT는 3주마다 투여된다. 일부 측면에서, PDCT는 최대 약 4회의 주기 동안 3주 주기로 투여된다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 PDCT 전에 투여된다.
일부 측면에서, PDCT는 카르보플라틴 및 파클리탁셀을 포함한다. 일부 측면에서, 파클리탁셀은 각각의 주기의 제1일에 약 180분 동안 투여되고, 이어서 카르보플라틴은 각각의 주기의 제1일에 약 30분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, NSCLC는 편평 조직학을 갖는다.
일부 측면에서, PDCT는 카르보플라틴 및 알부민-결합된 파클리탁셀을 포함한다. 일부 측면에서, 알부민-결합된 파클리탁셀이 각각의 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 30분 동안 투여되고, 이어서 카르보플라틴이 각각의 주기의 제1일에 약 30분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, NSCLC는 편평 조직학을 갖는다.
일부 측면에서, PDCT는 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 포함한다. 일부 측면에서, 페메트렉세드는 각각의 주기의 제1일에 약 10분 동안 투여되고, 이어서 카르보플라틴은 각각의 주기의 제1일에 약 30분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 페메트렉세드는 약 4회의 3-주 주기 동안 PDCT의 투여 후에 안정 질환 또는 반응을 갖는 대상체에서 단독으로 또는 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체와 조합되어 유지 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 페메트렉세드의 유지 용량은 500 mg/m2이다. 일부 측면에서, 유지 용량은 3-주 주기의 제1일에 투여된다. 일부 측면에서, 유지 용량은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 계속된다. 일부 측면에서, NSCLC는 비-편평 조직학을 갖는다.
일부 측면에서, PDCT는 시스플라틴 및 페메트렉세드를 포함한다. 일부 측면에서, 페메트렉세드는 각각의 주기의 제1일에 약 10분 동안 투여되고, 이어서 시스플라틴은 각각의 주기의 제1일에 약 30분 동안 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 페메트렉세드는 약 4회의 주기 동안 PDCT의 투여 후에 안정 질환 또는 반응을 갖는 대상체에서 단독으로 또는 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체와 조합되어 유지 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 페메트렉세드의 유지 용량은 500 mg/m2이다. 일부 측면에서, 유지 용량은 3-주 주기의 제1일에 투여된다. 일부 측면에서, 유지 용량은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 계속된다. 일부 측면에서, NSCLC는 비-편평 조직학을 갖는다.
II.B.3.a.ii. 항-PD-L1 항체
관련 기술분야에 공지된 항-PD-L1 항체가 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항체를 포함한다. 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항-PD-L1 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 바와 같이, 인간 PD-L1에 1 x 10-7 M 이하의 KD로 결합함; (b) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (c) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (e) 항체 반응을 자극함; 및 (f) T 세포 이펙터 세포 및/또는 수지상 세포에 대한 T 조절 세포의 효과를 역전시킴. 본 개시내용에 사용가능한 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 측면에서, 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (또한 12A4, MDX-1105로도 공지됨; 예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참조), 아테졸리주맙 (로슈(Roche); 또한 테센트릭(TECENTRIQ)®; MPDL3280A, RG7446으로도 공지됨; US 8,217,149 참조; 또한, 문헌 [Herbst et al., (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 두르발루맙 (아스트라제네카; 또한 임핀지(IMFINZI)™, MEDI-4736으로도 공지됨; WO 2011/066389 참조), 아벨루맙 (화이자; 또한 바벤시오(BAVENCIO)®, MSB-0010718C로도 공지됨; WO 2013/079174 참조), STI-1014 (소렌토; WO2013/181634 참조), CX-072 (시톰엑스(Cytomx); WO2016/149201 참조), KN035 (3D 메드(3D Med)/알파맙(Alphamab); 문헌 [Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054 (일라이 릴리 캄파니(Eli Lilly Co.); 예를 들어, WO 2017/034916 참조), BGB-A333 (베이진; 문헌 [Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)] 참조), ICO 36, FAZ053 (노파르티스), 및 CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스(Checkpoint Therapeutics); 문헌 [Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조)을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 또한 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 중 임의의 것, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 측면에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하거나 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에게 투여하기 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 또한 상기 전장 항체 중 임의의 것의 항원-결합 부분을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-1의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-L1 "항체"는 PD-L1에 결합하고, 수용체 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는 데 있어서 전체 항체의 기능적 특성과 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁한다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 방법 중 임의의 것에서 항-PD-1 항체를 대체한다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 전장 항체이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, CK-301이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다. 아테졸리주맙은 완전 인간화 IgG1 모노클로날 항-PD-L1 항체이다. 일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 840 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 아테졸리주맙은 3-주 주기의 제1일에 약 1,200 mg의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 아테졸리주맙은 3-주 주기의 제1일에 약 1,200 mg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 베바시주맙은 각각의 주기의 제1일에 약 15 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 4 내지 약 6회의 주기 동안 3-주 주기의 제1일에 약 1,200 mg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 베바시주맙은 각각의 주기의 제1일에 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되고, 파클리탁셀은 각각의 주기의 제1일에 약 180분 동안 약 200 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 카르보플라틴은 각각의 주기의 제1일에 약 6 mg/mL·분의 표적 AUC에 대한 용량으로 약 30분 동안 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, PD-L1 항체는 두르발루맙이다. 두르발루맙은 인간 IgG1 카파 모노클로날 항-PD-L1 항체이다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 최대 12개월 동안 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 800 mg/kg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 1200 mg/kg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, PD-L1 항체는 아벨루맙이다. 아벨루맙은 인간 IgG1 람다 모노클로날 항-PD-L1 항체이다. 일부 측면에서, 아벨루맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
II.B.3.b. CTLA-4 억제제
일부 측면에서, 본원에 개시된 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제를 포함한다. 일부 측면에서, CTLA-4 억제제는 항-CTLA-4 항체이다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 결합하고, CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 방해한다. CTLA-4와 B7의 상호작용은 CTLA-4 수용체를 보유하는 T-세포의 불활성화로 이어지는 신호를 전달하기 때문에, 상호작용의 방해는 이러한 T 세포의 활성화를 효과적으로 유도, 증진, 또는 연장시켜, 면역 반응을 유도, 증진, 또는 연장시킨다.
CTLA-4에 고친화도로 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 6,984,720에 개시되어 있다. 다른 항-CTLA-4 모노클로날 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,977,318, 6,051,227, 6,682,736, 및 7,034,121 및 국제 공개 번호 WO 2012/122444, WO 2007/113648, WO 2016/196237, 및 WO 2000/037504에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 미국 특허 번호 6,984,720에 개시된 항-CTLA-4 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1종 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 분석에 의해 결정된 바와 같이, 인간 CTLA-4에 적어도 약 107 M-1, 또는 약 109 M-1, 또는 약 1010 M-1 내지 1011 M-1 또는 그 초과의 평형 회합 상수 (Ka)에 의해 반영되는 결합 친화도로 특이적으로 결합함; (b) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m-1 s-1의 동역학적 회합 상수 (ka); (c) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m-1 s-1의 동역학적 해리 상수 (kd); 및 (d) CTLA-4의 B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86)에 대한 결합을 억제함. 본 개시내용에 유용한 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고, 상기 특징 중 적어도 1, 적어도 2, 또는 적어도 3종을 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 (또한 예르보이(YERVOY)®, MDX-010, 10D1로도 공지됨; 미국 특허 번호 6,984,720 참조), MK-1308 (머크), AGEN-1884 (아제누스 인크.; WO 2016/196237 참조), 및 트레멜리무맙 (아스트라제네카; 또한 티실리무맙, CP-675,206으로도 공지됨; WO 2000/037504 및 문헌 [Ribas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)] 참조)을 포함한다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고, 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁한다. 일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 본원에 기재된 항-CTLA-4 항체 중 임의의 것, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 측면에서, 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하거나 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에게 투여하기 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-CTLA-4 항체는 또한 상기 전장 항체 중 임의의 것의 항원-결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 전장 항체이다. 일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, MK-1308, AGEN-1884이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다. 이필리무맙은 CTLA-4의 그의 B7 리간드에 대한 결합을 차단함으로써 T 세포 활성화를 자극하는 완전 인간, IgG1 모노클로날 항체이다. 일부 측면에서, 이필리무맙은 약 3 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 이필리무맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 이필리무맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 12주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 이필리무맙은 4회 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 이필리무맙은 각각의 주기의 제1일에 투여된다.
II.B.4. 감작 돌연변이에 대한 요법
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 표적화된 억제제 요법에 대해 감수성인 돌연변이, 예컨대 EGFR, ALK, ROS-1, NTRK, 또는 BRAF와 같은 유전자에서 감작 돌연변이를 갖는 대상체의 치료를 포함한다. 이러한 방법은 NSCLC를 앓는 이러한 돌연변이를 갖는 대상체에 대한 표준 관리 요법을 포함하여, 돌연변이된 유전자의 표적화된 억제제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 감작 EGFR 돌연변이를 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 대상체에게 아파티닙 (예를 들어, 1일 1회 경구로 40 mg), 에를로티닙 (예를 들어, 1일 1회 경구로 150 mg), 다코미티닙 (예를 들어, 1일 1회 경구로 45 mg), 게피티닙 (예를 들어, 1일 1회 경구로 250 mg), 또는 오시메르티닙 (예를 들어, 1일 1회 경구로 80 mg)을 투여하는 것을 포함하는, 감작 EGFR 돌연변이를 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 대상체를 위한 1차 요법을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 감작 EGFR 돌연변이를 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 대상체에게 아파티닙 및 세툭시맙 (예를 들어, 제1일-제14일에 1일 1회 경구로 40 mg 아파티닙 및 제1일에 세툭시맙 500 mg/m2, 2-주 주기) 또는 오시메르티닙 (예를 들어, 1일 1회 경구로 80 mg)을 투여하는 것을 포함하는, 감작 EGFR 돌연변이를 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 대상체를 위한 2차 또는 3차 요법을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 감작 ALK 돌연변이 (예를 들어, ALK 재배열)를 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 대상체에게 알렉티닙 (예를 들어, 1일 2회 경구로 600 mg), 브리가티닙 (예를 들어, 제1일-제7일에 1일 1회 경구로 90 mg, 제8일-제28일에 1일 1회 경구로 180 mg, 이어서 제29일-제56일에 1일 1회 경구로 180 mg의 4주 주기), 세리티닙 (예를 들어, 1일 1회 경구로 450 mg), 또는 크리조티닙 (예를 들어, 1일 2회 경구로 250 mg)을 투여하는 것을 포함하는, 감작 ALK 돌연변이 (예를 들어, ALK 재배열)를 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 대상체를 위한 1차, 2차 또는 3차 요법을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 감작 ALK 돌연변이 (예를 들어, ALK 재배열)를 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 대상체에게 롤라티닙 (예를 들어, 1일 1회 경구로 100 mg)을 투여하는 것을 포함하는, 감작 ALK 돌연변이 (예를 들어, ALK 재배열)를 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 대상체에 대한 2차 또는 3차 요법을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 감작 ROS-1 돌연변이 (예를 들어, ROS-1 재배열)를 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 대상체에게 세리티닙 (예를 들어, 1일 1회 경구로 450 mg), 크리조티닙 (예를 들어, 1일 2회 경구로 250 mg), 또는 엔트렉티닙 (예를 들어, 1일 1회 경구로 600 mg)을 투여하는 것을 포함하는, 감작 ROS-1 돌연변이 (예를 들어, ROS-1 재배열)를 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 대상체를 위한 1차 요법을 포함한다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 감작 ROS-1 돌연변이 (예를 들어, ROS-1 재배열)를 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 대상체에 대한 표준 관리 2차 또는 3차 요법을 포함하며, 여기서 표준 관리 요법은 대상체에게 롤라티닙 (예를 들어, 1일 1회 경구로 100 mg)을 투여하는 것을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 감작 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600E)를 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 대상체에게 다브라페닙 (예를 들어, 1일 2회 경구로 150 mg), 다브라페닙 및 트라메티닙 (예를 들어, 1일 2회 경구로 150 mg 및 1일 1회 경구로 2 mg 트라메티닙), 또는 베무라페닙 (예를 들어, 1일 1회 경구로 960 mg)을 투여하는 것을 포함하는, 감작 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600E)를 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 대상체를 위한 1차, 2차 또는 3차 요법을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 감작 NTRK 돌연변이 (예를 들어, NTRK 유전자 융합체)를 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 대상체에게 엔트렉티닙 (예를 들어, 1일 1회 경구로 600 mg) 또는 라로트렉티닙 (예를 들어, 1일 2회 경구로 100 mg)을 투여하는 것을 포함하는, 감작 NTRK 돌연변이 (예를 들어, NTRK 유전자 융합체)를 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 대상체에 대한 1차, 2차 또는 3차 요법을 포함한다.
III. 제약 조성물
본 개시내용의 치료제는 조성물, 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 억제제, 항체, 및/또는 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물로 구성될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 바와 같은 억제제, 항체, 및/또는 작용제를 함유하는 조성물에 대한 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합하다. 일부 측면에서, 담체는 비-비경구, 예를 들어 경구 투여에 적합하다. 일부 측면에서, 피하 주사는 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics)의 엔한즈(ENHANZE)® 약물-전달 기술을 기초로 한다 (미국 특허 번호 7,767,429 참조, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 엔한즈®는 재조합 인간 히알루로니다제 효소 (rHuPH20)와 항체의 공동-제제를 사용하며, 이는 세포외 매트릭스로 인해 피하로 전달될 수 있는 생물제제 및 약물의 부피에 대한 전통적인 제한을 제거한다 (미국 특허 번호 7,767,429 참조). 본 개시내용의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 항산화제, 수성 및 비-수성 담체, 및/또는 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용을 위한 제약 조성물은 재조합 인간 히알루로니다제 효소, 예를 들어 rHuPH20를 추가로 포함할 수 있다.
치료는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 허용되지 않는 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 계속된다. 투여량 및 빈도는 대상체에서의 억제제, 항체, 및/또는 작용제의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간 항체가 가장 긴 반감기를 나타내고, 이어서 인간화 항체, 키메라 항체, 및 비인간 항체이다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지에 따라 달라질 수 있다. 예방 용도에서, 비교적 낮은 투여량이 전형적으로 장기간에 걸쳐 비교적 드문 간격으로 투여된다. 일부 환자는 그의 여생 동안 계속 치료를 받는다. 치료 용도에서, 질환의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 바람직하게는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 호전을 나타낼 때까지 비교적 짧은 간격의 비교적 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자에게 예방 요법이 투여될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물 중 활성 성분 (즉, 억제제, 항체, 및/또는 작용제)의 실제 투여량 수준은 환자에게 과도하게 독성이 아니면서 특정한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용되는 본 개시내용의 특정한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 약동학적 인자에 따라 달라질 것이다. 본 개시내용의 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 방법 중 1종 이상을 사용하여 1종 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 본원에 기재된 용량 중 임의의 것 또는 용량의 조합으로 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 폐암을 갖는 인간 대상체를 치료하기 위한 것이다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 폐암을 갖는 인간 대상체를 치료하는 방법은 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 렐라틀리맙의 용량 및 항-PD-1 항체의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파르탈리주맙이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 파베젤리맙의 용량 및 항-PD-1 항체의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파르탈리주맙이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 피안리맙의 용량 및 항-PD-1 항체의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파르탈리주맙이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙이다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 이에라밀리맙의 용량 및 항-PD-1 항체의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파르탈리주맙이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 스파르탈리주맙이다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 1:3의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 1:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 2:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 4:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 205 mg/mL, 약 210 mg/mL, 약 215 mg/mL, 약 220 mg/mL, 약 225 mg/mL, 약 230 mg/mL, 약 235 mg/mL, 약 240 mg/mL, 약 245 mg/mL, 약 250 mg/mL, 약 255 mg/mL, 약 260 mg/mL, 약 265 mg/mL, 약 270 mg/mL, 약 275 mg/mL, 약 280 mg/mL, 약 285 mg/mL, 약 290 mg/mL, 약 295 mg/mL, 약 300 mg/mL, 약 305 mg/mL, 약 310 mg/mL, 약 315 mg/mL, 약 320 mg/mL, 약 325 mg/mL, 약 330 mg/mL, 약 335 mg/mL, 약 340 mg/mL, 약 345 mg/mL, 약 350 mg/mL, 약 355 mg/mL, 약 360 mg/mL, 약 365 mg/mL, 약 370 mg/mL, 약 375 mg/mL, 약 380 mg/mL, 약 385 mg/mL, 약 390 mg/mL, 약 395 mg/mL, 약 400 mg/mL, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 약 1500 mg, 약 1510 mg, 약 1520 mg, 약 1530 mg, 약 1540 mg, 약 1550 mg, 약 1560 mg, 약 1570 mg, 약 1580 mg, 약 1590 mg, 약 1600 mg, 약 1610 mg, 약 1620 mg, 약 1630 mg, 약 1640 mg, 약 1650 mg, 약 1660 mg, 약 1670 mg, 약 1680 mg, 약 1690 mg, 약 1700 mg, 약 1710 mg, 약 1720 mg, 약 1730 mg, 약 1740 mg, 약 1750 mg, 약 1760 mg, 약 1770 mg, 또는 약 1780 mg이다.
일부 측면에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 25 mg/mL이다.
일부 측면에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 50 mg/mL이다.
일부 측면에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 150 mg/mL이다.
일부 측면에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 50 mg이다.
일부 측면에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 320 mg이다.
일부 측면에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 640 mg이다.
일부 측면에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 720 mg이다.
일부 측면에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 960 mg이다.
일부 측면에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 1000 mg이다.
일부 측면에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 1080 mg이다.
일부 측면에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 1440 mg이다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 10 mg/mL, 약 12.5 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 17.5 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 22.5 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 27.5 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 32.5 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 37.5 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 42.5 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 47.5 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 7 mg, 약 21 mg, 약 40 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 160 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 480 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 960 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 또는 약 1300 mg의 항-LAG-3 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 12.5 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 17.5 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 22.5 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 27.5 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 32.5 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 37.5 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 42.5 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 47.5 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 10 mg, 약 40 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 240 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 400 mg, 또는 약 480 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 12.5 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 37.5 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 20 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 5 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 75 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 75 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 100 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 50 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 80 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 240 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 160 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 360 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 360 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 480 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 720 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 360 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 800 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 200 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 960 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘, 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스, 약 5 μM 내지 약 1 mM의 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA) 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 및 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머 (예를 들어, 폴리소르베이트 80 (PS80), 폴리소르베이트 20 (PS20), 폴록사머 188 (PX188), 또는 그의 임의의 조합)를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 20 mM 히스티딘, 약 250 mM 수크로스, 약 50 μM DTPA, 및 0.05% PS80을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 5 내지 약 6.5이다. 일부 측면에서, pH는 약 5.3 내지 약 6.3이다. 일부 측면에서, pH는 5.8이다. 일부 측면에서, pH는 5.7이다.
본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 포함하는 바이알, 시린지, 또는 정맥주사용 백이 본원에 제공된다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 제약 조성물을 포함하는 자가주사기를 포함한다.
일부 측면에서, 바이알은 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 포함하고, 바이알은 추가로 마개 및 밀봉부를 포함한다. 일부 측면에서, 바이알 내의 총 부피는 약 5 mL, 약 6 mL, 약 7 mL, 약 8 mL, 약 9 mL, 약 10 mL, 약 11 mL, 약 12 mL, 약 13 mL, 약 14 mL, 약 15 mL, 약 16 mL, 약 17 mL, 약 18 mL, 약 19 mL, 또는 약 20 mL이다.
IV. 키트
본원에 기재된 임의의 항체, 치료제 및/또는 항암 요법을 포함하는, 폐암을 갖는 인간 대상체를 치료하기 위한 키트가 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도된 용도를 나타내는 라벨 및 사용에 대한 지침서를 포함한다. 용어 "라벨"은 키트 상에 또는 키트와 함께 공급되거나, 또는 달리 키트에 동반되는 임의의 서면 또는 기록물을 포함한다.
(a) 항-LAG-3 항체의 용량; (b) 항-PD-1 항체의 용량; 및 (c) 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에서 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 키트가 본원에 제공된다.
항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 용량 또는 용량의 조합 중 임의의 것으로 제공될 수 있다.
일부 측면에서, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 렐라틀리맙의 용량 및 항-PD-1 항체의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파르탈리주맙이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
일부 측면에서, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 파베젤리맙의 용량 및 항-PD-1 항체의 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파르탈리주맙이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
일부 측면에서, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 피안리맙 및 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파르탈리주맙이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙이다.
일부 측면에서, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 이에라밀리맙 및 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파르탈리주맙이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 스파르탈리주맙이다.
일부 측면에서, 키트는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 약 1:3의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 약 1:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 약 2:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 약 4:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비를 포함한다.
일부 측면에서, 키트 내의 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 205 mg/mL, 약 210 mg/mL, 약 215 mg/mL, 약 220 mg/mL, 약 225 mg/mL, 약 230 mg/mL, 약 235 mg/mL, 약 240 mg/mL, 약 245 mg/mL, 약 250 mg/mL, 약 255 mg/mL, 약 260 mg/mL, 약 265 mg/mL, 약 270 mg/mL, 약 275 mg/mL, 약 280 mg/mL, 약 285 mg/mL, 약 290 mg/mL, 약 295 mg/mL, 약 300 mg/mL, 약 305 mg/mL, 약 310 mg/mL, 약 315 mg/mL, 약 320 mg/mL, 약 325 mg/mL, 약 330 mg/mL, 약 335 mg/mL, 약 340 mg/mL, 약 345 mg/mL, 약 350 mg/mL, 약 355 mg/mL, 약 360 mg/mL, 약 365 mg/mL, 약 370 mg/mL, 약 375 mg/mL, 약 380 mg/mL, 약 385 mg/mL, 약 390 mg/mL, 약 395 mg/mL, 약 400 mg/mL, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 약 1500 mg, 약 1510 mg, 약 1520 mg, 약 1530 mg, 약 1540 mg, 약 1550 mg, 약 1560 mg, 약 1570 mg, 약 1580 mg, 약 1590 mg, 약 1600 mg, 약 1610 mg, 약 1620 mg, 약 1630 mg, 약 1640 mg, 약 1650 mg, 약 1660 mg, 약 1670 mg, 약 1680 mg, 약 1690 mg, 약 1700 mg, 약 1710 mg, 약 1720 mg, 약 1730 mg, 약 1740 mg, 약 1750 mg, 약 1760 mg, 약 1770 mg, 또는 약 1780 mg이다.
일부 측면에서, 키트 내의 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 25 mg/mL이다.
일부 측면에서, 키트 내의 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 50 mg/mL이다.
일부 측면에서, 키트 내의 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 150 mg/mL이다.
일부 측면에서, 키트 내의 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 50 mg이다.
일부 측면에서, 키트 내의 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 320 mg이다.
일부 측면에서, 키트 내의 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 640 mg이다.
일부 측면에서, 키트 내의 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 720 mg이다.
일부 측면에서, 키트 내의 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 960 mg이다.
일부 측면에서, 키트 내의 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 1000 mg이다.
일부 측면에서, 키트 내의 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 1080 mg이다.
일부 측면에서, 키트 내의 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 1440 mg이다.
일부 측면에서, 키트는 약 10 mg/mL, 약 12.5 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 17.5 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 22.5 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 27.5 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 32.5 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 37.5 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 42.5 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 47.5 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 7 mg, 약 21 mg, 약 40 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 160 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 480 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 960 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 또는 약 1300 mg의 항-LAG-3 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 키트는 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 12.5 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 17.5 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 22.5 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 27.5 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 32.5 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 37.5 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 42.5 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 47.5 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 10 mg, 약 40 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 240 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 400 mg, 또는 약 480 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 약 12.5 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 37.5 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 약 20 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 5 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 약 75 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 75 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 약 100 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 50 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 약 80 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 240 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 약 160 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 약 360 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 360 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 약 480 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 약 720 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 360 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 약 800 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 200 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 약 960 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
(a) 항-LAG-3 항체 360 mg; (b) 항-PD-1 항체 360 mg; 및 (c) 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에서 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 키트가 본원에 제공된다.
(a) 항-LAG-3 항체 720 mg; (b) 항-PD-1 항체 360 mg; 및 (c) 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에서 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 키트가 본원에 제공된다.
(a) 항-LAG-3 항체; (b) 항-PD-1 항체; 및 (c) 각각의 항체를 360 mg의 양으로 제조하고, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에서 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 키트가 본원에 제공된다.
(a) 항-LAG-3 항체; (b) 항-PD-1 항체; 및 (c) 각각 720 mg 및 360 mg의 양의 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체를 제조하고, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에서 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 키트가 본원에 제공된다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체는 단일 단위 투여 형태로 공동-패키징된다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체는 개별 단위 투여 형태로서 패키징된다.
일부 측면에서, 40 mg의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 80 mg의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 160 mg의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 360 mg의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 480 mg의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 720 mg의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 800 mg의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 960 mg의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 12.5 mg/mL의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 20 mg/mL의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 50 mg/mL의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 75 mg/mL의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 100 mg/mL의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 130 mg/mL의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 150 mg/mL의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 175 mg/mL의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 200 mg/mL의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 10 mg의 항-PD-1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 40 mg의 항-PD-1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 100 mg의 항-PD-1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 200 mg의 항-PD-1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 240 mg의 항-PD-1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 360 mg의 항-PD-1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 480 mg의 항-PD-1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 5 mg/mL의 항-PD-1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 10 mg/mL의 항-PD-1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 37.5 mg/mL의 항-PD-1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 50 mg/mL의 항-PD-1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 75 mg/mL의 항-PD-1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 100 mg/mL의 항-PD-1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 175 mg/mL의 항-PD-1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 200 mg/mL의 항-PD-1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 측면에서, 단위 투여 형태는 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘, 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스, 약 5 μM 내지 약 1 mM의 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA) 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 및 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머 (예를 들어, 폴리소르베이트 80 (PS80), 폴리소르베이트 20 (PS20), 폴록사머 188 (PX188), 또는 그의 임의의 조합)를 포함한다.
일부 측면에서, 단위 투여 형태는 약 20 mM 히스티딘, 약 250 mM 수크로스, 약 50 μM DTPA, 및 0.05% PS80을 포함한다.
일부 측면에서, 단위 투여 형태는 약 5 내지 약 6.5의 pH를 포함한다. 일부 측면에서, pH는 약 5.3 내지 약 6.3이다. 일부 측면에서, pH는 5.8이다. 일부 측면에서, pH는 5.7이다.
일부 측면에서, 단위 투여 형태는 바이알, 시린지, 또는 정맥주사용 백이다. 일부 측면에서, 단위 투여 형태는 자가주사기이다. 일부 측면에서, 단위 투여 형태는 마개 및 밀봉부를 포함하는 바이알이다. 일부 측면에서, 바이알 내의 총 부피는 약 5 mL, 약 6 mL, 약 7 mL, 약 8 mL, 약 9 mL, 약 10 mL, 약 11 mL, 약 12 mL, 약 13 mL, 약 14 mL, 약 15 mL, 약 16 mL, 약 17 mL, 약 18 mL, 약 19 mL, 또는 약 20 mL이다.
일부 측면에서, 키트는 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체를 약 30분 동안 정맥내로 투여하는 것에 대한 지침서를 제공한다.
일부 측면에서, 키트는 본원에 개시된 바와 같은 1종 이상의 PDCT를 위한 치료제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 1종 이상의 PDCT를 위한 치료제는 카르보플라틴 및 파클리탁셀, 카르보플라틴 및 알부민-결합된 파클리탁셀, 카르보플라틴 및 페메트렉세드, 및/또는 시스플라틴 및 페메트렉세드이다. 일부 측면에서, 치료제는 카르보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀 및 페메트렉세드이다.
상기 인용된 모든 참고문헌, 뿐만 아니라 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
하기 실시예는 제한이 아닌 예시로서 제공된다.
실시예
실시예 1
폐암의 치료를 위한 화학요법과 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 조합
다기관, 무작위화 시험 ("연구 A")은 비치료 IV기 또는 재발성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 성인에서 니볼루맙과 화학요법의 조합 대비 니볼루맙 플러스 렐라틀리맙과 화학요법의 조합의 효능 및 안전성을 평가할 것이다. 연구는 2개의 파트: 파트 1, 부위-및-대상체 맹검 용량 안전성 확인; 및 파트 2, 이중-맹검, 무작위화, 대조 시험으로 수행될 것이다.
또 다른 다기관 무작위화 시험 ("연구 B")은 비치료 IV기 또는 재발성 NSCLC를 갖는 성인에서 펨브롤리주맙과 화학요법의 조합 대비 니볼루맙 플러스 렐라틀리맙과 화학요법의 조합의 효능 및 안전성을 평가할 것이다.
환자 포함/배제 기준
환자는 하기 적격성 기준에 기초하여 선택된 ≥ 18세 또는 현지 성인 연령의 남성 및 여성 성인일 것이다: (1) IV A/B기의 편평 (SQ) 또는 비-편평 (NSQ) 조직학의 조직학적으로 확인된 전이성 NSCLC (폐암 분류 연구를 위한 제8회 국제 협회에 의해 정의된 바와 같음) 또는 국부 진행성 질환에 대한 다중-모드 요법 후의 재발성 질환; (2) 무작위화 전 28일 내에 수행된 방사선촬영 종양 평가에 의한 RECIST v1.1 기준에 따른 컴퓨터 단층촬영 또는 자기 공명 영상화에 의한 측정가능한 질환; (3) 진행성 또는 전이성 질환에 대한 1차 요법으로서 제공된 선행 전신 항암 치료 없음; (4) 스크리닝 시 및 무작위화 전에 확인된 ≤ 1의 ECOG PS; (5) 제1 용량의 시점에 적어도 3개월의 기대 수명; (6) 스크리닝 동안 또는 등록 전 (2-8℃에서 저장되는 경우에 등록의 3개월 내 또는 주위 온도에서 저장되는 경우에 등록의 2개월 내, 및 획득 및 등록 시간 사이에 개재 전신 항암 치료 없음)에 수득된 핵 생검, 펀치 생검, 절제 생검, 또는 외과적 시편으로부터의, 종양 조직의 20개의 절편 또는 최소 20개의 비염색 슬라이드로 절단하기에 충분한 조직을 함유하는 포르말린-고정 파라핀-포매 조직 블록; 및 (6) 무작위화 전 스크리닝 기간 동안 PD-L1 및 LAG-3 면역조직화학 (IHC) 결과 (면역 세포 상의 LAG-3 발현 및 종양 세포 상의 PD-L1 발현은 분석적으로 검증된 검정을 사용하여 측정될 것임).
국부 진행성 질환에 대한 선행 확정적 화학방사선은 화학요법 또는 방사선요법의 마지막 투여 (어느 것이든 마지막에 제공된 것)가 등록의 적어도 6개월 전에 이루어졌다면 허용된다. 초기 폐암에 대한 선행 보조 또는 신보조 화학요법은 연구 처리를 개시하기 적어도 6개월 전에 완료된 경우에 허용된다. 비-중추 신경계 (CNS) 병변에 대한 선행 완화적 방사선요법은 처리의 적어도 2주 전에 완료되어야 한다. 제1 처리의 4주 내에 완화적 방사선요법을 필요로 할 수 있는 기준선에서 증후성 종양 병변을 갖는 참가자는 처리 전에 완화적 방사선요법을 받도록 강하게 권장된다.
주요 배제 기준은 하기와 같을 것이다: (1) 임신 또는 모유수유 중인 여성; (2) 이용가능한 표적화 억제제 요법에 대해 감수성인 EGFR, ALK, 또는 ROS-1 돌연변이를 갖는 참가자 (NSQ 조직학을 갖는 모든 참가자는 EGFR, ALK 또는 ROS-1 돌연변이 상태에 대해 시험되었어야 함; NSQ 조직학 및 미지의 EGFR, ALK, 또는 ROS-1 상태를 갖는 참가자는 배제됨); (3) 이용가능한 표적화 억제제 요법에 대해 감수성인 공지된 BRAF V600E 돌연변이를 갖는 참가자 (미지의 또는 불확정 BRAF 돌연변이 상태를 갖는 참가자는 적격임); (4) 비치료된 중추 신경계 전이를 갖는 참가자; (5) 연수막 전이 (암종성 수막염)를 갖는 참가자; (6) 등록 전 2년 내에 치료를 필요로 하는 공동 악성종양 또는 활성인 선행 악성종양의 병력 (즉, 치료가 적어도 접수 2년 전에 완료되었고 참가자가 질환의 증거를 갖지 않는 경우는 선행 악성종양의 병력을 갖는 참가자는 적격임); (7) 활성인, 공지된, 또는 의심되는 자가면역 질환을 갖는 참가자; (8) 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2, 항-LAG-3, 또는 항-CTLA-4 항체, 또는 T-세포 공동-자극 또는 체크포인트 경로를 특이적으로 표적화하는 임의의 다른 항체 또는 약물을 사용한 선행 치료; 및 (9) 심근염의 병력을 갖는 참가자.
연구 A 설계
파트 1 - 용량 안전성 확인
최대 대략 120명의 적격 참가자가 실험 부문 A 또는 B에 1:1로 무작위화될 것이다. 무작위화는 조직학 (SQ vs NSQ NSCLC)에 의해 계층화될 것이다.
부문 A: 니볼루맙 360 mg, 3주마다 (Q3W) 투여 + 렐라틀리맙 720 mg Q3W + 4회의 주기의 조직학-기반 PDCT.
부문 B: 니볼루맙 360 mg Q3W + 렐라틀리맙 360 mg Q3W + 4회의 주기의 조직학-기반 PDCT.
조직학-기반 PDCT는 하기와 같을 것이다:
NSQ: 카르보플라틴 농도-시간 곡선하 면적 (AUC) 5 또는 6 또는 시스플라틴 75 mg/m2 + 페메트렉세드 500 mg/m2 (PDCT의 주기의 완료 후 페메트렉세드에 의한 유지가 허용됨).
SQ: 카르보플라틴 AUC 6 + 파클리탁셀 200 mg/m2 또는 nab-파클리탁셀 (즉, 알부민-결합된 파클리탁셀) 100 mg/m2.
니볼루맙 플러스 렐라틀리맙은 부위-및-대상체 맹검 방식으로 투여될 것인 반면, PDCT는 개방 표지로서 투여될 것이다.
니볼루맙 플러스 렐라틀리맙 720 mg 및 PDCT의 조합의 안전성 및 내약성을 평가하고, 안전성 프로파일을 확인할 것이다. 부문 B의 렐라틀리맙 360 mg Q3W 용량을 평가하여 이러한 용량 수준에서 추가의 안전성 데이터를 생성할 것이다.
모든 처리된 참가자를 최소 12주 동안 추적한 후, 파트 1 안전성 데이터를 평가할 것이다. 또한, 제1 용량의 12주 내에 중단을 유발하는 처리-관련 유해 사건 (TRAE)의 비율을 베이지안 연속 모니터링을 사용하여 각각의 부문에 대해 개별적으로 모니터링할 것이다.
파트 2 - 효능 및 안전성
파트 2는 니볼루맙 플러스 화학요법 대비 니볼루맙 및 렐라틀리맙 플러스 화학요법 조합의 효능 및 안전성을 추가로 평가할 이중-맹검, 무작위화, 대조 시험일 것이다. 니볼루맙 플러스 렐라틀리맙 및 PDCT의 안전성이 연구의 파트 1에서 확인된 후에만 연구의 파트 2에 등록이 시작될 수 있다. 이 때, 스크리닝 중이고 적격인 것으로 확인된 참가자는 실험 부문 C 또는 대조군 부문 D로 1:1로 무작위화될 것이다. 등록은 대략 400명의 참가자가 무작위화되었을 때 종료될 것이다. 파트 2에서 무작위화를 위한 계층화 인자는 PD-L1 수준 (≥ 1% vs < 1% [비-정량화가능 (NQ) 포함]), LAG-3 발현 수준 (≥ 1% vs < 1% [NQ 포함]), 조직학 (SQ vs NSQ), 및 성별 (남성 vs 여성)이다.
부문 C: 니볼루맙 360 mg Q3W + 렐라틀리맙 720 mg 또는 360 mg Q3W + 4회의 주기의 조직학 기반 PDCT.
부문 D: 니볼루맙 360 mg Q3W + 위약 Q3W + 4회의 주기의 조직학-기반 PDCT.
조직학-기반 PDCT는 연구의 파트 1에 대해 기재된 바와 같다.
모든 참가자는 진행, 허용되지 않는 독성의 존재, 동의 철회, 또는 연구 종료 중 어느 것이든 먼저 일어나는 때까지 처리될 것이다. 계속적인 안전성 평가 및 종양 평가는 참가자가 임상 이익을 확인한 경우에 참가자를 추가의 연구 요법 주기로 처리할 결정을 가이드할 것이다.
하기 상황 중 임의의 것의 최초 발생까지 참가자는 연구 처리를 계속하도록 허용될 것이다: (1) 참가자가 진행 이후의 처리에 대한 기준을 충족시키지 않는 경우, RECIST v1.1에 의해 정의된 진행성 질환; (2) 처리로부터 추가의 이익이 없을 가능성을 시사하는 임상 악화; (3) 요법에 대한 불내성; 또는 (4) 참가자가 연구 처리의 중단에 대한 기준을 충족시킴.
면역요법 투여
참가자는 마스킹된 니볼루맙 및 렐라틀리맙을 제공받고, 이어서 3-주 주기마다 제1일에 화학요법을 제공받을 것이다. 부문 A, B, 및 C에서, 니볼루맙은 30분에 걸쳐 단일 백 IV에서 렐라틀리맙과 공-투여될 것이다. 맹검을 유지하기 위해, 부문 D 참가자는 니볼루맙 + 위약 (덱스트로스 5% 또는 생리 염수 용액 0.9)을 또한 30분에 걸쳐 IV 제공받을 것이다. 화학요법의 4회의 주기의 완료 시점에, 질환 진행을 경험하지 않은 참가자는 후속 주기의 제1일에 시작되는 면역요법 Q3W를 계속 제공받을 것이다. 면역요법의 용량 증량 또는 감소는 허용되지 않을 것이다.
화학요법 투여
모든 4개의 연구 부문에서, 조사자에 의해 선택된 4회의 주기의 조직학-기반 PDCT 옵션이 제1일에 Q3W 투여될 것이다. NSQ 조직학을 갖는 참가자는 또한 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 각각의 3-주 주기의 제1일에 500 mg/m2 페메트렉세드 단독에 의한 임의적인 유지 요법을 제공받을 수 있다.
파클리탁셀 및 카르보플라틴을 사용한 PDCT의 경우, 참가자는 3-주 주기의 제1일에 180-분 IV 주입으로서 파클리탁셀 200 mg/m2에 이어서 30-분 IV 주입으로서 AUC 6의 용량으로, 또는 현지 처방 정보에 따른 용량으로 카르보플라틴을 제공받을 것이다. 주입 시간은 현지 기관 표준을 따를 수 있다.
nab-파클리탁셀 및 카르보플라틴을 사용한 PDCT의 경우, 참가자는 각각의 21-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 30-분 IV 주입으로서 nab-파클리탁셀 100 mg/m2를 제공받을 것이다. 30-분 IV 주입으로서 AUC 6의 용량의 카르보플라틴은 각각의 3-주 주기의 제1일에 nab-파클리탁셀 직후에 또는 현지 처방 정보에 따른 용량으로 투여될 것이다. 주입 시간은 현지 기관 표준을 따를 수 있다.
페메트렉세드 및 시스플라틴을 사용한 PDCT의 경우, 참가자는 최대 4회의 주기 동안 3-주 처리 주기의 제1일에 10-분 IV 주입으로서 500 mg/m2의 용량의 페메트렉세드와 함께, 제1일에 현지 표준 관행에 따라 75 mg/m2 주입 용량의 시스플라틴을 제공받을 것이다. 시스플라틴은 페메트렉세드의 주입이 종료되고 적어도 30분 후에 참가자에게 투여될 것이다.
페메트렉세드 및 카르보플라틴을 사용한 PDCT의 경우, 참가자는 최대 4회의 주기 동안 3-주 처리 주기의 제1일에 10-분 IV 주입으로서 500 mg/m2의 용량의 페메트렉세드에 이어서, 제1일에 30-분 IV 주입으로서 AUC 5 또는 6의 용량의 카르보플라틴을 제공받을 것이다.
화학요법의 주기 4 후에, 안정 질환 또는 반응을 갖는 NSQ 조직학을 갖는 참가자는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 유지 요법으로서 페메트렉세드 500 mg/m2 단독을 제공받는 것이 허용된다.
연구 B 설계
연구 B는 펨브롤리주맙 플러스 화학요법 대비 니볼루맙 및 렐라틀리맙 플러스 화학요법 조합의 안전성 및 효능을 추가로 평가할 이중-맹검, 무작위화, 대조 시험일 것이다. 최대 대략 670명의 적격 참가자가 실험 부문 A 또는 대조 부문 B에 1:1로 무작위화될 것이다. 무작위화는 조직학 (SQ vs NSQ NSCLC), PD-L1 수준 (≥ 1% vs < 1% [비-정량화가능 (NQ) 포함]), LAG-3 발현 수준 (≥ 1% vs < 1% [NQ 포함]), 및 성별 (남성 vs 여성)에 의해 계층화될 것이다.
부문 A: 니볼루맙 360 mg Q3W + 렐라틀리맙 720 mg + 4회의 주기의 조직학 기반 PDCT.
부문 B: 펨브롤리주맙 200 mg Q3W + 4회의 주기의 조직학-기반 PDCT.
조직학-기반 PDCT는 연구 A의 파트 1에 대해 기재된 바와 같다.
모든 참가자는 진행, 허용되지 않는 독성의 존재, 동의 철회, 또는 2년 중 어느 것이든 먼저 일어나는 때까지 처리될 것이다. 스캔은 1년 동안 Q6W, 이어서 진행 또는 연구의 중단까지 Q12W로 이루어질 것이다.
면역요법 및 화학요법 투여는 연구 A와 유사한 방식으로 수행될 것이다.
실시예 2
폐암을 갖는 환자에서 항-PD-1 항체와 조합된 항-LAG-3 항체의 임상 활성
항-PD-1 항체 (니볼루맙)와 조합된 항-LAG-3 항체 (렐라틀리맙)를 NSCLC의 1차 처리로서 평가하였다.
종양 조직 샘플을 LAG-3 발현의 결정을 위해 각각의 환자로부터 수득하였다. 환자를 조직 샘플에서 각각 ≥ 1% 또는 1% 미만의 LAG-3 발현에 기초하여 LAG-3 발현자 또는 비-발현자로 계층화하였다.
환자를 2주마다 1회의 240 mg 니볼루맙과 조합하여 2주마다 1회의 80 mg 렐라틀리맙으로 처리하였다.
모든 반응 평가가능한 대상체에 대한 최상의 전체 반응 (BOR) 요약을 표 1에 제시한다. 객관적 반응률 (ORR)은 RECIST 1.1 기준에 의한 맹검 독립적 임상 검토 (BICR) 평가에 기초하여 BOR이 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR)인 처리된 대상체의 비율로서 정의되었다. 양측 95% 정확 신뢰 구간을 클로퍼-피어슨 방법에 의해 결정하였다.
표 1: 최상의 전체 반응 요약
(A) = 확인된 반응만
DCR(12W) = 질환 제어율 = CR+PR+SD, ≥ 12주
서열
서열식별번호: 1 중쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
서열식별번호: 2 경쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
서열식별번호: 3 중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
서열식별번호: 4 경쇄 가변 영역 (VL) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
서열식별번호: 5 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
서열식별번호: 6 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
서열식별번호: 7 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
서열식별번호: 8 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
서열식별번호: 9 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
서열식별번호: 10 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
서열식별번호: 11 중쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)
서열식별번호: 12 경쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)
서열식별번호: 13 중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)
서열식별번호: 14 경쇄 가변 영역 (VL) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)
서열식별번호: 15 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)
서열식별번호: 16 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)
서열식별번호: 17 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)
서열식별번호: 18 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)
서열식별번호: 19 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)
서열식별번호: 20 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)
서열식별번호: 21 중쇄 아미노산 서열; 말단 리신이 없는 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
서열식별번호: 22 림프구 활성화 유전자 3 단백질 아미노산 서열 (호모 사피엔스, NP_002277)
서열식별번호: 23 중쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)
서열식별번호: 24 경쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)
서열식별번호: 25 중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)
서열식별번호: 26 경쇄 가변 영역 (VL) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)
서열식별번호: 27 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)
서열식별번호: 28 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)
서열식별번호: 29 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)
서열식별번호: 30 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)
서열식별번호: 31 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)
서열식별번호: 32 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)
서열식별번호: 33 중쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)
서열식별번호: 34 경쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)
서열식별번호: 35 중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)
서열식별번호: 36 경쇄 가변 영역 (VL) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)
서열식별번호: 37 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)
서열식별번호: 38 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)
서열식별번호: 39 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)
서열식별번호: 40 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)
서열식별번호: 41 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)
서열식별번호: 42 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)
서열식별번호: 43 중쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)
서열식별번호: 44 중쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)
서열식별번호: 45 경쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)
서열식별번호: 46 경쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)
서열식별번호: 47 중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)
서열식별번호: 48 중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)
서열식별번호: 49 경쇄 가변 영역 (VL) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)
서열식별번호: 50 경쇄 가변 영역 (VL) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)
서열식별번호: 51 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)
서열식별번호: 52 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)
서열식별번호: 53 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)
서열식별번호: 54 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)
서열식별번호: 55 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)
서열식별번호: 56 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)
서열식별번호: 57 중쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)
서열식별번호: 58 경쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)
서열식별번호: 59 중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)
서열식별번호: 60 경쇄 가변 영역 (VL) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)
서열식별번호: 61 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)
서열식별번호: 62 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)
서열식별번호: 63 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)
서열식별번호: 64 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)
서열식별번호: 65 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)
서열식별번호: 66 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)
서열식별번호: 67 중쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)
서열식별번호: 68 경쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)
서열식별번호: 69 중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)
서열식별번호: 70 경쇄 가변 영역 (VL) 아미노산 서열; 항-LAG-3 항-LAG-3 mAb (MK4280)
서열식별번호: 71 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)
서열식별번호: 72 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)
서열식별번호: 73 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)
서열식별번호: 74 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)
서열식별번호: 75 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)
서열식별번호: 76 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)
서열식별번호: 77 중쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)
서열식별번호: 78 경쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)
서열식별번호: 79 중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)
서열식별번호: 80 경쇄 가변 영역 (VL) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)
서열식별번호: 81 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)
서열식별번호: 82 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)
서열식별번호: 83 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)
서열식별번호: 84 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)
서열식별번호: 85 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)
서열식별번호: 86 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)
SEQUENCE LISTING
<110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY
<120> LAG-3 ANTAGONIST THERAPY FOR LUNG CANCER
<130> 3338.240PC02
<150> US 63/110,210
<151> 2020-11-05
<150> US 63/104,744
<151> 2020-10-23
<160> 86
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 2
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 2
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 3
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy Chain Variable Region (VH) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3
mAb (BMS-986016)
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3
mAb (BMS-986016)
<400> 4
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 5
Asp Tyr Tyr Trp Asn
1 5
<210> 6
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 6
Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 7
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 7
Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 8
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 9
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 10
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 11
<211> 440
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS-936558)
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 12
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light Chain Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS-936558)
<400> 12
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 13
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy Chain Variable Region (VH) Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 (BMS-936558)
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 14
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-PD-1
mAb (BMS-936558)
<400> 14
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS-936558)
<400> 15
Asn Ser Gly Met His
1 5
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS-936558)
<400> 16
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 17
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS-936558)
<400> 17
Asn Asp Asp Tyr
1
<210> 18
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS-936558)
<400> 18
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 19
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS-936558)
<400> 19
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 20
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS-936558)
<400> 20
Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr
1 5
<210> 21
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 21
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 22
<211> 525
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lymphocyte Activation Gene 3 Protein Amino Acid Sequence
<400> 22
Met Trp Glu Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Phe Leu Gln Pro Leu Trp
1 5 10 15
Val Ala Pro Val Lys Pro Leu Gln Pro Gly Ala Glu Val Pro Val Val
20 25 30
Trp Ala Gln Glu Gly Ala Pro Ala Gln Leu Pro Cys Ser Pro Thr Ile
35 40 45
Pro Leu Gln Asp Leu Ser Leu Leu Arg Arg Ala Gly Val Thr Trp Gln
50 55 60
His Gln Pro Asp Ser Gly Pro Pro Ala Ala Ala Pro Gly His Pro Leu
65 70 75 80
Ala Pro Gly Pro His Pro Ala Ala Pro Ser Ser Trp Gly Pro Arg Pro
85 90 95
Arg Arg Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly
100 105 110
Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg Gly Arg Gln
115 120 125
Arg Gly Asp Phe Ser Leu Trp Leu Arg Pro Ala Arg Arg Ala Asp Ala
130 135 140
Gly Glu Tyr Arg Ala Ala Val His Leu Arg Asp Arg Ala Leu Ser Cys
145 150 155 160
Arg Leu Arg Leu Arg Leu Gly Gln Ala Ser Met Thr Ala Ser Pro Pro
165 170 175
Gly Ser Leu Arg Ala Ser Asp Trp Val Ile Leu Asn Cys Ser Phe Ser
180 185 190
Arg Pro Asp Arg Pro Ala Ser Val His Trp Phe Arg Asn Arg Gly Gln
195 200 205
Gly Arg Val Pro Val Arg Glu Ser Pro His His His Leu Ala Glu Ser
210 215 220
Phe Leu Phe Leu Pro Gln Val Ser Pro Met Asp Ser Gly Pro Trp Gly
225 230 235 240
Cys Ile Leu Thr Tyr Arg Asp Gly Phe Asn Val Ser Ile Met Tyr Asn
245 250 255
Leu Thr Val Leu Gly Leu Glu Pro Pro Thr Pro Leu Thr Val Tyr Ala
260 265 270
Gly Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val
275 280 285
Gly Thr Arg Ser Phe Leu Thr Ala Lys Trp Thr Pro Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Pro Asp Leu Leu Val Thr Gly Asp Asn Gly Asp Phe Thr Leu Arg Leu
305 310 315 320
Glu Asp Val Ser Gln Ala Gln Ala Gly Thr Tyr Thr Cys His Ile His
325 330 335
Leu Gln Glu Gln Gln Leu Asn Ala Thr Val Thr Leu Ala Ile Ile Thr
340 345 350
Val Thr Pro Lys Ser Phe Gly Ser Pro Gly Ser Leu Gly Lys Leu Leu
355 360 365
Cys Glu Val Thr Pro Val Ser Gly Gln Glu Arg Phe Val Trp Ser Ser
370 375 380
Leu Asp Thr Pro Ser Gln Arg Ser Phe Ser Gly Pro Trp Leu Glu Ala
385 390 395 400
Gln Glu Ala Gln Leu Leu Ser Gln Pro Trp Gln Cys Gln Leu Tyr Gln
405 410 415
Gly Glu Arg Leu Leu Gly Ala Ala Val Tyr Phe Thr Glu Leu Ser Ser
420 425 430
Pro Gly Ala Gln Arg Ser Gly Arg Ala Pro Gly Ala Leu Pro Ala Gly
435 440 445
His Leu Leu Leu Phe Leu Ile Leu Gly Val Leu Ser Leu Leu Leu Leu
450 455 460
Val Thr Gly Ala Phe Gly Phe His Leu Trp Arg Arg Gln Trp Arg Pro
465 470 475 480
Arg Arg Phe Ser Ala Leu Glu Gln Gly Ile His Pro Pro Gln Ala Gln
485 490 495
Ser Lys Ile Glu Glu Leu Glu Gln Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro
500 505 510
Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Gln Leu
515 520 525
<210> 23
<211> 449
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (REGN3767)
<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Gln Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Val Ala Thr Ser Gly Asp Phe Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 24
<211> 214
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (REGN3767)
<400> 24
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Thr Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 25
<211> 123
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain Variable Region (VH) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3
mAb (REGN3767)
<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Gln Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Val Ala Thr Ser Gly Asp Phe Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3
mAb (REGN3767)
<400> 26
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Thr Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 8
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (REGN3767)
<400> 27
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 28
<211> 8
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (REGN3767)
<400> 28
Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 29
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (REGN3767)
<400> 29
Ala Ser Val Ala Thr Ser Gly Asp Phe Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 30
<211> 6
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (REGN3767)
<400> 30
Gln Arg Ile Ser Thr Tyr
1 5
<210> 31
<211> 3
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (REGN3767)
<400> 31
Asp Ala Ser
1
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (REGN3767)
<400> 32
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 33
<211> 444
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (REGN2810)
<400> 33
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 34
<211> 214
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (REGN2810)
<400> 34
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 35
<211> 117
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain Variable Region (VH) Amino Acid Sequence; Anti-PD-1
mAb (REGN2810)
<400> 35
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 36
<211> 107
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-PD-1
mAb (REGN2810)
<400> 36
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg
100 105
<210> 37
<211> 8
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (REGN2810)
<400> 37
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe Gly
1 5
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (REGN2810)
<400> 38
Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr
1 5
<210> 39
<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (REGN2810)
<400> 39
Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 40
<211> 6
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (REGN2810)
<400> 40
Leu Ser Ile Asn Thr Phe
1 5
<210> 41
<211> 3
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (REGN2810)
<400> 41
Ala Ala Ser
1
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (REGN2810)
<400> 42
Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe Thr
1 5
<210> 43
<211> 451
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (LAG525)
<400> 43
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly
450
<210> 44
<211> 451
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (LAG525)
<400> 44
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly
450
<210> 45
<211> 214
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (LAG525)
<400> 45
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 46
<211> 214
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (LAG525)
<400> 46
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 47
<211> 125
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain Variable Region (VH) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3
mAb (LAG525)
<400> 47
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 48
<211> 125
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain Variable Region (VH) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3
mAb (LAG525)
<400> 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 49
<211> 107
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3
mAb (LAG525)
<400> 49
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 50
<211> 107
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3
mAb (LAG525)
<400> 50
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 51
<211> 5
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (LAG525)
<400> 51
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 52
<211> 17
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (LAG525)
<400> 52
Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 53
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (LAG525)
<400> 53
Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (LAG525)
<400> 54
Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (LAG525)
<400> 55
Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu
1 5
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (LAG525)
<400> 56
Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp Thr
1 5
<210> 57
<211> 443
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (PDR001)
<400> 57
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 58
<211> 220
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (PDR001)
<400> 58
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 59
<211> 117
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain Variable Region (VH) Amino Acid Sequence; Anti-PD-1
mAb (PDR001)
<400> 59
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 60
<211> 113
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-PD-1
mAb (PDR001)
<400> 60
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 61
<211> 5
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (PDR001)
<400> 61
Thr Tyr Trp Met His
1 5
<210> 62
<211> 17
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (PDR001)
<400> 62
Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asn
<210> 63
<211> 8
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (PDR001)
<400> 63
Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr
1 5
<210> 64
<211> 17
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (PDR001)
<400> 64
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 65
<211> 7
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (PDR001)
<400> 65
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (PDR001)
<400> 66
Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 67
<211> 446
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (MK4280)
<400> 67
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Tyr Arg Trp Phe Gly Ala Met Asp His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 68
<211> 218
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (MK4280)
<400> 68
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Leu Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Asp Met Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr
85 90 95
Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 69
<211> 119
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain Variable Region (VH) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3
mAb (MK4280)
<400> 69
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Tyr Arg Trp Phe Gly Ala Met Asp His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 70
<211> 111
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3
Anti-LAG-3 mAb (MK4280)
<400> 70
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Leu Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Asp Met Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr
85 90 95
Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 71
<211> 5
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (MK4280)
<400> 71
Asp Tyr Asn Val Asp
1 5
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (MK4280)
<400> 72
Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Glu
<210> 73
<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (MK4280)
<400> 73
Asn Tyr Arg Trp Phe Gly Ala Met Asp His
1 5 10
<210> 74
<211> 15
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (MK4280)
<400> 74
Lys Ala Ser Gln Ser Leu Asp Tyr Glu Gly Asp Ser Asp Met Asn
1 5 10 15
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (MK4280)
<400> 75
Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (MK4280)
<400> 76
Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Arg Thr
1 5
<210> 77
<211> 447
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (MK3475)
<400> 77
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 78
<211> 218
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (MK3475)
<400> 78
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 79
<211> 120
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain Variable Region (VH) Amino Acid Sequence; Anti-PD-1
mAb (MK3475)
<400> 79
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 80
<211> 111
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-PD-1
mAb (MK3475)
<400> 80
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 81
<211> 5
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (MK3475)
<400> 81
Asn Tyr Tyr Met Tyr
1 5
<210> 82
<211> 17
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (MK4280)
<400> 82
Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asn
<210> 83
<211> 11
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (MK3475)
<400> 83
Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 84
<211> 15
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (MK3475)
<400> 84
Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 85
<211> 7
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (MK3475)
<400> 85
Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser
1 5
<210> 86
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (MK3475)
<400> 86
Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr
1 5
Claims (220)
- 폐암을 앓는 인간 대상체에게 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 길항제 및 백금 이중 화학요법 (PDCT)을 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 1차 요법인 방법.
- 제1항에 있어서, 2차 요법인 방법.
- 제1항에 있어서, 3차 요법인 방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 대상체가 선행 요법 중에 진행된 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암이 국부 진행성 폐암에 대한 다중-모드 요법 후 재발성인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았거나, 대상체가 폐암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았거나, 또는 대상체가 진행성 또는 전이성 폐암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 선행 면역-종양학 요법에 대해 나이브이거나, 대상체가 폐암에 대한 선행 면역-종양학 요법에 대해 나이브이거나, 또는 폐암이 선행 면역-종양학 요법에 대해 나이브인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암이 절제불가능, 진행성, 재발성 및/또는 전이성인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 IV기 폐암을 앓는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암이 소세포 폐암인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암 (NSCLC)인 방법.
- 제12항에 있어서, NSCLC가 편평 또는 비-편평 조직학을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 종양 조직 내의 1개 이상의 면역 세포가 LAG-3을 발현하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 면역 세포의 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%가 LAG-3을 발현하는 것인 방법.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 면역 세포의 적어도 약 1%가 LAG-3을 발현하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 종양 조직 내의 1개 이상의 종양 세포가 PD-L1을 발현하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 종양 세포의 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%가 PD-L1을 발현하는 것인 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 종양 세포의 적어도 약 1%가 PD-L1을 발현하는 것인 방법.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포가 종양-침윤 림프구인 방법.
- 제20항에 있어서, 종양-침윤 림프구가 CD8+ 세포인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제가 항-LAG-3 항체인 방법.
- 제22항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 전장 항체인 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라 또는 다중특이적 항체인 방법.
- 제24항에 있어서, 다중특이적 항체가 이중-친화성 재표적화 항체 (DART), DVD-Ig 또는 이중특이적 항체인 방법.
- 제22항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드인 방법.
- 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 BMS-986016 (렐라틀리맙), IMP731 (H5L7BW), MK4280 (28G-10, 파베젤리맙), REGN3767 (피안리맙), GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701 (LAG525, 이에라밀리맙), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb841 (XmAb22841), MGD013 (테보텔리맙), BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017, 25F7, AGEN1746, RO7247669, INCAGN02385, IBI-110, EMB-02, IBI-323, LBL-007, ABL501이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 것인 방법.
- 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것인 방법.
- 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가
(a) 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
(b) 서열식별번호: 6에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
(c) 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
(d) 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
(e) 서열식별번호: 9에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
(f) 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 것인 방법. - 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 각각 서열식별번호: 3 및 4에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제22항 내지 제25항 및 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제22항 내지 제25항 및 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 각각 서열식별번호: 21 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제가 가용성 LAG-3 폴리펩티드인 방법.
- 제33항에 있어서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드가 융합 폴리펩티드인 방법.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드가 LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함하는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편이 서열식별번호: 22에 대해 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드가 반감기 연장 모이어티를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 반감기 연장 모이어티가 이뮤노글로불린 불변 영역 또는 그의 부분, 이뮤노글로불린-결합 폴리펩티드, 이뮤노글로불린 G (IgG), 알부민-결합 폴리펩티드 (ABP), PAS화 모이어티, HES화 모이어티, XTEN, PEG화 모이어티, Fc 영역, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드가 IMP321 (에프틸라기모드 알파)인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제가 정맥내 투여를 위해 제제화된 것인 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제가 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제가 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제가 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제가 체중-기반 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제40항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제가 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제40항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제가 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, PDCT가 뉴클레오시드 유사체, 항대사물, 탁산, 빈카 알칼로이드 또는 토포이소머라제 억제제와 조합된 백금 작용제를 포함하는 것인 방법.
- 제48항에 있어서, 백금 작용제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴 또는 페난트리플라틴인 방법.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, 백금 작용제가 시스플라틴인 방법.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, 백금 작용제가 카르보플라틴인 방법.
- 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 시타라빈, 겜시타빈, 라미부딘, 엔테카비르 또는 텔비부딘인 방법.
- 제52항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 겜시타빈인 방법.
- 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항대사물이 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 프랄라트렉세이트 또는 티오구아닌인 방법.
- 제54항에 있어서, 항대사물이 페메트렉세드인 방법.
- 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 카바지탁셀인 방법.
- 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 빈카 알칼로이드가 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈카미놀, 비네리딘 또는 빈부르닌인 방법.
- 제57항에 있어서, 빈카 알칼로이드가 비노렐빈 또는 빈블라스틴인 방법.
- 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 토포이소머라제 억제제가 에토포시드, 미톡산트론, 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸 또는 캄프토테신인 방법.
- 제59항에 있어서, 토포이소머라제 억제제가 에토포시드인 방법.
- 제59항에 있어서, 토포이소머라제 억제제가 이리노테칸인 방법.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, PDCT가 겜시타빈, 페메트렉세드, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드 또는 이리노테칸과 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, PDCT가 파클리탁셀 또는 알부민-결합된 파클리탁셀과 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, PDCT가 페메트렉세드와 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제65항에 있어서, 추가의 치료제가 항암제를 포함하는 것인 방법.
- 제66항에 있어서, 항암제가 티로신 키나제 억제제, 항혈관신생제, 체크포인트 억제제, 체크포인트 자극제, 화학요법제, 면역요법제, 백금 작용제, 알킬화제, 탁산, 뉴클레오시드 유사체, 항대사물, 토포이소머라제 억제제, 안트라시클린, 빈카 알칼로이드, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제67항에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 아파티닙, 에를로티닙, 다코미티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 롤라티닙, 엔트렉티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 라로트렉티닙, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제67항에 있어서, 항혈관신생제가 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), VEGF 수용체 (VEGFR), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), PDGF 수용체 (PDGFR), 안지오포이에틴 (Ang), Ig-유사 및 EGF-유사 도메인을 갖는 티로신 키나제 (Tie) 수용체, 간세포 성장 인자 (HGF), 티로신-단백질 키나제 Met (c-MET), C-유형 렉틴 패밀리 14 구성원 A (CLEC14A), 멀티메린 2 (MMRN2), 쇼크 단백질 70-1A (HSP70-1A), 표피 성장 인자 (EGF), EGF 수용체 (EGFR), 또는 그의 임의의 조합의 억제제를 포함하는 것인 방법.
- 제67항 또는 제69항에 있어서, 항혈관신생제가 베바시주맙, 라무시루맙, 아플리베르셉트, 타니비루맙, 올라라투맙, 네스바쿠맙, AMG780, MEDI3617, 바누시주맙, 릴로투무맙, 피클라투주맙, TAK-701, 오나르투주맙, 에미베투주맙, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제67항에 있어서, 체크포인트 억제제가 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 경로 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4) 억제제, T 세포 이뮤노글로불린 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 억제제, T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3 (TIM-3) 억제제, TIM-1 억제제, TIM-4 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, B 및 T 세포 림프구 감쇠자 (BTLA) 억제제, T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제인자 (VISTA) 억제제, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 이소형 2 (NOX2) 억제제, 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR) 억제제, 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 억제제, 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제, CD47 억제제, CD48 억제제, CD73 억제제, CD113 억제제, 시알산-결합 이뮤노글로불린-유사 렉틴-7 (SIGLEC-7) 억제제, SIGLEC-9 억제제, SIGLEC-15 억제제, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 (GITR) 억제제, 갈렉틴-1 억제제, 갈렉틴-9 억제제, 암배아성 항원-관련 세포 부착 분자-1 (CEACAM-1) 억제제, G 단백질-커플링된 수용체 56 (GPR56) 억제제, 당단백질 A 반복 우세형 (GARP) 억제제, 2B4 억제제, 프로그램화된 사멸-1 상동체 (PD1H) 억제제, 백혈구-연관 이뮤노글로불린-유사 수용체 1 (LAIR1) 억제제, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제67항 또는 제71항에 있어서, 체크포인트 억제제가 PD-1 경로 억제제를 포함하는 것인 방법.
- 제71항 또는 제72항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체인 방법.
- 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 항-PD-1 항체인 방법.
- 제73항 또는 제74항에 있어서, 항-PD-1 항체가 전장 항체인 방법.
- 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라 또는 다중특이적 항체인 방법.
- 제76항에 있어서, 다중특이적 항체가 DART, DVD-Ig 또는 이중특이적 항체인 방법.
- 제73항 또는 제74항에 있어서, 항-PD-1 항체가 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드인 방법.
- 제73항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001 (스파르탈리주맙), MEDI-0680, TSR-042, 세미플리맙, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091, INCSHR1210, GLS-010, AM-001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100, IBI308, SSI-361이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 것인 방법.
- 제73항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것인 방법.
- 제73항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가
(a) 서열식별번호: 15에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
(b) 서열식별번호: 16에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
(c) 서열식별번호: 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
(d) 서열식별번호: 18에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
(e) 서열식별번호: 19에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
(f) 서열식별번호: 20에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 것인 방법. - 제73항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 각각 서열식별번호: 13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제73항 내지 제77항 및 제79항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 각각 서열식별번호: 11 및 12에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제71항 또는 제72항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 가용성 PD-L2 폴리펩티드인 방법.
- 제84항에 있어서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드가 융합 폴리펩티드인 방법.
- 제84항 또는 제85항에 있어서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드가 PD-L2 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함하는 것인 방법.
- 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드가 반감기 연장 모이어티를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제87항에 있어서, 반감기 연장 모이어티가 이뮤노글로불린 불변 영역 또는 그의 부분, 이뮤노글로불린-결합 폴리펩티드, 이뮤노글로불린 G (IgG), 알부민-결합 폴리펩티드 (ABP), PAS화 모이어티, HES화 모이어티, XTEN, PEG화 모이어티, Fc 영역, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제84항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드가 AMP-224인 방법.
- 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 항-PD-L1 항체인 방법.
- 제73항 또는 제90항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 전장 항체인 방법.
- 제73항, 제90항 및 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라 또는 다중특이적 항체인 방법.
- 제92항에 있어서, 다중특이적 항체가 DART, DVD-Ig 또는 이중특이적 항체인 방법.
- 제73항 또는 제90항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드인 방법.
- 제73항 및 제91항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 BMS-936559, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, CK-301이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 것인 방법.
- 제71항 또는 제72항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 BMS-986189인 방법.
- 제67항 및 제71항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 CTLA-4 억제제를 포함하는 것인 방법.
- 제97항에 있어서, CTLA-4 억제제가 항-CTLA-4 항체인 방법.
- 제98항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 전장 항체인 방법.
- 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라 또는 다중특이적 항체인 방법.
- 제100항에 있어서, 다중특이적 항체가 DART, DVD-Ig 또는 이중특이적 항체인 방법.
- 제98항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드인 방법.
- 제98항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙, 트레멜리무맙, MK-1308, AGEN-1884이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 것인 방법.
- 제67항 및 제71항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 정맥내 투여를 위해 제제화된 것인 방법.
- 제67항 및 제71항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제 및 체크포인트 억제제가 개별적으로 제제화된 것인 방법.
- 제105항에 있어서, 체크포인트 억제제가 1종 초과의 체크포인트 억제제를 포함하는 경우에 각각의 체크포인트 억제제가 개별적으로 제제화된 것인 방법.
- 제67항 및 제71항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제 및 체크포인트 억제제가 함께 제제화된 것인 방법.
- 제107항에 있어서, 체크포인트 억제제가 1종 초과의 체크포인트 억제제를 포함하는 경우에 2종 이상의 체크포인트 억제제가 함께 제제화된 것인 방법.
- 제105항 또는 제106항에 있어서, 체크포인트 억제제가 LAG-3 길항제 전에 투여되는 것인 방법.
- 제105항 또는 제106항에 있어서, LAG-3 길항제가 체크포인트 억제제 전에 투여되는 것인 방법.
- 제105항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제 및 체크포인트 억제제가 공동으로 투여되는 것인 방법.
- 제67항 및 제71항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제67항 및 제71항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제67항 및 제71항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제67항 및 제71항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 체중-기반 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제67항, 제71항 내지 제111항, 및 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제67항, 제71항 내지 제111항, 제115항 및 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제112항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여되는 것인 방법.
- 폐암을 앓는 인간 대상체에게
(a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 360 mg의 용량, 및
(b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량
을 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법. - 폐암을 앓는 인간 대상체에게
(a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 720 mg의 용량,
(b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량
을 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법. - 제119항 또는 제120항에 있어서, 1차 요법인 방법.
- 제119항 또는 제120항에 있어서, 2차 요법인 방법.
- 제119항 또는 제120항에 있어서, 3차 요법인 방법.
- 제122항 또는 제123항에 있어서, 대상체가 선행 요법 중에 진행된 것인 방법.
- 제119항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암이 절제불가능, 진행성, 재발성 및/또는 전이성인 방법.
- 제119항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 IV기 폐암을 앓는 것인 방법.
- 제119항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암이 소세포 폐암인 방법.
- 제119항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암 (NSCLC)인 방법.
- 제128항에 있어서, NSCLC가 편평 또는 비-편평 조직학을 갖는 것인 방법.
- 제119항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, PDCT를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제130항에 있어서, PDCT가 뉴클레오시드 유사체, 항대사물, 탁산, 빈카 알칼로이드 또는 토포이소머라제 억제제와 조합된 백금 작용제를 포함하는 것인 방법.
- 제131항에 있어서, 백금 작용제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴 또는 페난트리플라틴인 방법.
- 제131항 또는 제132항에 있어서, 백금 작용제가 시스플라틴인 방법.
- 제131항 또는 제132항에 있어서, 백금 작용제가 카르보플라틴인 방법.
- 제131항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 시타라빈, 겜시타빈, 라미부딘, 엔테카비르 또는 텔비부딘인 방법.
- 제135항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 겜시타빈인 방법.
- 제131항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 항대사물이 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 프랄라트렉세이트 또는 티오구아닌인 방법.
- 제137항에 있어서, 항대사물이 페메트렉세드인 방법.
- 제131항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 카바지탁셀인 방법.
- 제131항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 빈카 알칼로이드가 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈카미놀, 비네리딘 또는 빈부르닌인 방법.
- 제140항에 있어서, 빈카 알칼로이드가 비노렐빈 또는 빈블라스틴인 방법.
- 제131항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 토포이소머라제 억제제가 에토포시드, 미톡산트론, 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸 또는 캄프토테신인 방법.
- 제142항에 있어서, 토포이소머라제 억제제가 에토포시드인 방법.
- 제142항에 있어서, 토포이소머라제 억제제가 이리노테칸인 방법.
- 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, PDCT가 겜시타빈, 페메트렉세드, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드 또는 이리노테칸과 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함하는 것인 방법.
- 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, PDCT가 파클리탁셀 또는 알부민-결합된 파클리탁셀과 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함하는 것인 방법.
- 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, PDCT가 페메트렉세드와 조합된 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 포함하는 것인 방법.
- 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게
(a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 360 mg의 용량,
(b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량,
(c) (i) 약 6 mg/mL·분의 표적 농도-시간 곡선하 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및
(ii) 약 200 mg/m2의 파클리탁셀의 용량
을 포함하는 PDCT
를 투여하는 것을 포함하는, 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 1차 요법인 방법. - 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게
(a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 720 mg의 용량,
(b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량,
(c) (i) 약 6 mg/mL·분의 표적 농도-시간 곡선하 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및
(ii) 약 200 mg/m2의 파클리탁셀의 용량
을 포함하는 PDCT
를 투여하는 것을 포함하는, 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 1차 요법인 방법. - 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게
(a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 360 mg의 용량,
(b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량,
(c) (i) 약 6 mg/mL·분의 표적 농도-시간 곡선하 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및
(ii) 약 100 mg/m2의 알부민-결합된 파클리탁셀의 용량
을 포함하는 PDCT
를 투여하는 것을 포함하는, 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 1차 요법인 방법. - 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게
(a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 720 mg의 용량,
(b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량,
(c) (i) 약 6 mg/mL·분의 표적 농도-시간 곡선하 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및
(ii) 약 100 mg/m2의 알부민-결합된 파클리탁셀의 용량
을 포함하는 PDCT
를 투여하는 것을 포함하는, 편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 1차 요법인 방법. - 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게
(a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 360 mg의 용량,
(b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량,
(c) (i) 약 5 mg/mL·분 또는 약 6 mg/mL·분의 표적 농도-시간 곡선하 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및
(ii) 약 500 mg/m2의 페메트렉세드의 용량
을 포함하는 PDCT
를 투여하는 것을 포함하는, 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 1차 요법인 방법. - 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게
(a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 720 mg의 용량,
(b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량,
(c) (i) 약 5 mg/mL·분 또는 약 6 mg/mL·분의 표적 농도-시간 곡선하 면적에 대한 카르보플라틴의 용량, 및
(ii) 약 500 mg/m2의 페메트렉세드의 용량
을 포함하는 PDCT
를 투여하는 것을 포함하는, 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 1차 요법인 방법. - 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게
(a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 360 mg의 용량,
(b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량,
(c) (i) 약 75 mg/m2의 시스플라틴의 용량, 및
(ii) 약 500 mg/m2의 페메트렉세드의 용량
을 포함하는 PDCT
를 투여하는 것을 포함하는, 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 1차 요법인 방법. - 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체에게
(a) 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 약 720 mg의 용량,
(b) 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 약 360 mg의 용량,
(c) (i) 약 75 mg/m2의 시스플라틴의 용량, 및
(ii) 약 500 mg/m2의 페메트렉세드의 용량
을 포함하는 PDCT
를 투여하는 것을 포함하는, 비-편평 조직학을 갖는 IV기 또는 재발성 NSCLC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 1차 요법인 방법. - 제119항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암이 국부 진행성 폐암에 대한 다중-모드 요법 후 재발성인 방법.
- 제119항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았거나, 대상체가 폐암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았거나, 또는 대상체가 진행성 또는 전이성 폐암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것인 방법.
- 제119항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 선행 면역-종양학 요법에 대해 나이브이거나, 대상체가 폐암에 대한 선행 면역-종양학 요법에 대해 나이브이거나, 또는 폐암이 선행 면역-종양학 요법에 대해 나이브인 방법.
- 제119항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 종양 조직 내의 1개 이상의 면역 세포가 LAG-3을 발현하는 것인 방법.
- 제159항에 있어서, 면역 세포의 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%가 LAG-3을 발현하는 것인 방법.
- 제159항 또는 제160항에 있어서, 면역 세포의 적어도 약 1%가 LAG-3을 발현하는 것인 방법.
- 제119항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 종양 조직 내의 1개 이상의 종양 세포가 PD-L1을 발현하는 것인 방법.
- 제162항에 있어서, 종양 세포의 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%가 PD-L1을 발현하는 것인 방법.
- 제162항 또는 제163항에 있어서, 종양 세포의 적어도 약 1%가 PD-L1을 발현하는 것인 방법.
- 제159항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포가 종양-침윤 림프구인 방법.
- 제165항에 있어서, 종양-침윤 림프구가 CD8+ 세포인 방법.
- 제119항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 항-LAG-3 항체가 각각 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 및 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 및 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고,
(b) 항-PD-1 항체가 각각 서열식별번호: 15, 서열식별번호: 16, 및 서열식별번호: 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 18, 서열식별번호: 19, 및 서열식별번호: 20에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 것인 방법. - 제119항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 각각 서열식별번호: 3 및 4에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체가 각각 서열식별번호: 13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제119항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체가 전장 항체인 방법.
- 제119항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체가 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체인 방법.
- 제170항에 있어서, 다중특이적 항체가 DART, DVD-Ig 또는 이중특이적 항체인 방법.
- 제119항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체가 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드인 방법.
- 제119항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체가 각각 서열식별번호: 11 및 12에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제119항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 각각 서열식별번호: 21 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체가 각각 서열식별번호: 11 및 12에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제119항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제175항에 있어서, 추가의 치료제가 항암제를 포함하는 것인 방법.
- 제176항에 있어서, 항암제가 티로신 키나제 억제제, 항혈관신생제, 체크포인트 억제제, 체크포인트 자극제, 화학요법제, 면역요법제, 백금 작용제, 알킬화제, 탁산, 뉴클레오시드 유사체, 항대사물, 토포이소머라제 억제제, 안트라시클린, 빈카 알칼로이드, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제177항에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 아파티닙, 에를로티닙, 다코미티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 롤라티닙, 엔트렉티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 라로트렉티닙, 또는 그의 임의의 조합인 방법.
- 제177항에 있어서, 항혈관신생제가 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), VEGF 수용체 (VEGFR), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), PDGF 수용체 (PDGFR), 안지오포이에틴 (Ang), Ig-유사 및 EGF-유사 도메인을 갖는 티로신 키나제 (Tie) 수용체, 간세포 성장 인자 (HGF), 티로신-단백질 키나제 Met (c-MET), C-유형 렉틴 패밀리 14 구성원 A (CLEC14A), 멀티메린 2 (MMRN2), 쇼크 단백질 70-1A (HSP70-1A), 표피 성장 인자 (EGF), EGF 수용체 (EGFR), 또는 그의 임의의 조합의 억제제를 포함하는 것인 방법.
- 제177항 또는 제179항에 있어서, 항혈관신생제가 베바시주맙, 라무시루맙, 아플리베르셉트, 타니비루맙, 올라라투맙, 네스바쿠맙, AMG780, MEDI3617, 바누시주맙, 릴로투무맙, 피클라투주맙, TAK-701, 오나르투주맙, 에미베투주맙, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제177항에 있어서, 체크포인트 억제제가 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 경로 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4) 억제제, T 세포 이뮤노글로불린 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 억제제, T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3 (TIM-3) 억제제, TIM-1 억제제, TIM-4 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, B 및 T 세포 림프구 감쇠자 (BTLA) 억제제, T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제인자 (VISTA) 억제제, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 이소형 2 (NOX2) 억제제, 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR) 억제제, 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 억제제, 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제, CD47 억제제, CD48 억제제, CD73 억제제, CD113 억제제, 시알산-결합 이뮤노글로불린-유사 렉틴-7 (SIGLEC-7) 억제제, SIGLEC-9 억제제, SIGLEC-15 억제제, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 (GITR) 억제제, 갈렉틴-1 억제제, 갈렉틴-9 억제제, 암배아성 항원-관련 세포 부착 분자-1 (CEACAM-1) 억제제, G 단백질-커플링된 수용체 56 (GPR56) 억제제, 당단백질 A 반복 우세형 (GARP) 억제제, 2B4 억제제, 프로그램화된 사멸-1 상동체 (PD1H) 억제제, 백혈구-연관 이뮤노글로불린-유사 수용체 1 (LAIR1) 억제제, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제181항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 항-PD-L1 항체인 방법.
- 제182항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 전장 항체인 방법.
- 제181항 또는 제182항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라 또는 다중특이적 항체인 방법.
- 제184항에 있어서, 다중특이적 항체가 DART, DVD-Ig 또는 이중특이적 항체인 방법.
- 제182항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드인 방법.
- 제182항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 BMS-936559, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, CK-301이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 것인 방법.
- 제182항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 BMS-986189인 방법.
- 제177항 또는 제181항에 있어서, 체크포인트 억제제가 CTLA-4 억제제를 포함하는 것인 방법.
- 제189항에 있어서, CTLA-4 억제제가 항-CTLA-4 항체인 방법.
- 제190항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 전장 항체인 방법.
- 제190항 또는 제191항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라 또는 다중특이적 항체인 방법.
- 제192항에 있어서, 다중특이적 항체가 DART, DVD-Ig 또는 이중특이적 항체인 방법.
- 제190항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드인 방법.
- 제190항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙, 트레멜리무맙, MK-1308, AGEN-1884이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 것인 방법.
- 제119항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체가 정맥내 투여를 위해 제제화된 것인 방법.
- 제181항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 정맥내 투여를 위해 제제화된 것인 방법.
- 제119항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체가 개별적으로 제제화된 것인 방법.
- 제119항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체가 함께 제제화된 것인 방법.
- 제119항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 항-LAG-3 항체 전에 투여되는 것인 방법.
- 제119항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 항-PD-1 항체 전에 투여되는 것인 방법.
- 제119항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체가 공동으로 투여되는 것인 방법.
- 제119항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
- 제203항에 있어서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체가 3-주 주기마다 제1일에 투여되는 것인 방법.
- 제203항 또는 제204항에 있어서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체가 약 30분 동안 단일 정맥내 백으로부터 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제130항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, PDCT가 3주마다 투여되는 것인 방법.
- 제206항에 있어서, PDCT가 최대 약 4회의 3-주 주기 동안 투여되는 것인 방법.
- (a) 항-LAG-3 항체 360 mg 및 (b) 항-PD-1 항체 360 mg을 포함하는 제약 조성물.
- (a) 항-LAG-3 항체 360 mg 및 (b) 항-PD-1 항체 720 mg을 포함하는 제약 조성물.
- 제208항 또는 제209항에 있어서,
(a) 항-LAG-3 항체가 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하고,
(b) 항-PD-1 항체가 서열식별번호: 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 것인 제약 조성물. - 제208항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 항-LAG-3 항체가 각각 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 및 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 및 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고,
(b) 항-PD-1 항체가 각각 서열식별번호: 15, 서열식별번호: 16, 및 서열식별번호: 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 18, 서열식별번호: 19, 및 서열식별번호: 20에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 것인 제약 조성물. - 제208항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 각각 서열식별번호: 3 및 4에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항-PD-1 항체가 각각 서열식별번호: 13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제208항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체가 전장 항체인 제약 조성물.
- 제208항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체가 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라 또는 다중특이적 항체인 제약 조성물.
- 제214항에 있어서, 다중특이적 항체가 DART, DVD-Ig 또는 이중특이적 항체인 제약 조성물.
- 제208항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체가 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드인 제약 조성물.
- 제208항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체가 각각 서열식별번호: 11 및 12에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제208항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 각각 서열식별번호: 21 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 항-PD-1 항체가 각각 서열식별번호: 11 및 12에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 제약 조성물.
- (a) 항-LAG-3 항체 360 mg;
(b) 항-PD-1 항체 360 mg; 및
(c) 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에서 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서
를 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 키트. - (a) 항-LAG-3 항체 720 mg;
(b) 항-PD-1 항체 360 mg; 및
(c) 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에서 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서
를 포함하는, 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 키트.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063104744P | 2020-10-23 | 2020-10-23 | |
US63/104,744 | 2020-10-23 | ||
US202063110210P | 2020-11-05 | 2020-11-05 | |
US63/110,210 | 2020-11-05 | ||
PCT/US2021/056241 WO2022087402A1 (en) | 2020-10-23 | 2021-10-22 | Lag-3 antagonist therapy for lung cancer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230093282A true KR20230093282A (ko) | 2023-06-27 |
Family
ID=78820024
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237016863A KR20230093282A (ko) | 2020-10-23 | 2021-10-22 | 폐암에 대한 lag-3 길항제 요법 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240101666A1 (ko) |
EP (1) | EP4232019A1 (ko) |
JP (1) | JP2023548051A (ko) |
KR (1) | KR20230093282A (ko) |
AU (1) | AU2021364837A1 (ko) |
CA (1) | CA3196496A1 (ko) |
IL (1) | IL301907A (ko) |
MX (1) | MX2023004493A (ko) |
WO (1) | WO2022087402A1 (ko) |
Family Cites Families (109)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5851795A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Soluble CTLA4 molecules and uses thereof |
US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
EE05627B1 (et) | 1998-12-23 | 2013-02-15 | Pfizer Inc. | CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad |
MXPA01006422A (es) | 1998-12-23 | 2002-06-04 | Pfizer Inc Abgenix Inc | Anticuerpos monoclonales humanos de ctla-4. |
BR0013581A (pt) | 1999-08-23 | 2002-07-02 | Dana Faber Cancer Inst Inc | Pd-1, um receptor para b7-4, e usos para isto |
MXPA02001911A (es) | 1999-08-24 | 2003-07-21 | Medarex Inc | Anticuerpos ctla-4 humanos y sus usos. |
US7034121B2 (en) | 2000-01-27 | 2006-04-25 | Genetics Institue, Llc | Antibodies against CTLA4 |
ATE514713T1 (de) | 2002-12-23 | 2011-07-15 | Wyeth Llc | Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung |
EP1603541B2 (en) | 2003-03-05 | 2013-01-23 | Halozyme, Inc. | SOLUBLE HYALURONIDASE GLYCOPROTEIN (sHASEGP), PROCESS FOR PREPARING THE SAME, USES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEREOF |
DK2439273T3 (da) | 2005-05-09 | 2019-06-03 | Ono Pharmaceutical Co | Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika |
CA3201163A1 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) |
WO2007113648A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Pfizer Products Inc. | Ctla4 antibody combination therapy |
ES2616355T3 (es) | 2007-06-18 | 2017-06-12 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Anticuerpos para el receptor humano de muerte programada PD-1 |
EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
WO2009114335A2 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Merck & Co., Inc. | Pd-1 binding proteins |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
HRP20240240T1 (hr) | 2008-12-09 | 2024-04-26 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Protutijela anti-pd-l1 i njihova uporaba za poboljšanje funkcije t-stanice |
US20110007023A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Sony Ericsson Mobile Communications Ab | Display device, touch screen device comprising the display device, mobile device and method for sensing a force on a display device |
JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Pd−l1/pd−l2の同時阻害 |
PL2504364T3 (pl) | 2009-11-24 | 2017-12-29 | Medimmune Limited | Ukierunkowane środki wiążące przeciwko B7-H1 |
ES2699965T3 (es) | 2011-03-10 | 2019-02-13 | Provectus Pharmatech Inc | Una combinación de rosa de bengala y anticuerpo anti-CTLA4 para su uso en el tratamiento del cáncer |
RU2625034C2 (ru) | 2011-04-20 | 2017-07-11 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1 |
DK2785375T3 (da) | 2011-11-28 | 2020-10-12 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1-antistoffer og anvendelser deraf |
SG10201700698WA (en) | 2012-05-15 | 2017-02-27 | Bristol Myers Squibb Co | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
CN104736168B (zh) | 2012-05-31 | 2018-09-21 | 索伦托治疗有限公司 | 与pd-l1结合的抗原结合蛋白 |
AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
WO2014140180A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-lag-3 binding proteins |
US9308236B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions |
RU2723050C2 (ru) | 2013-05-02 | 2020-06-08 | Анаптисбайо, Инк. | Антитела, направленные к белку запрограммированной гибели клетки-1 (pd-1) |
CN105683217B (zh) | 2013-05-31 | 2019-12-10 | 索伦托治疗有限公司 | 与pd-1结合的抗原结合蛋白 |
CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
SG11201601225RA (en) | 2013-09-04 | 2016-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Compounds useful as immunomodulators |
HRP20221262T1 (hr) | 2013-09-13 | 2022-12-09 | Beigene Switzerland Gmbh | Protutijela anti-pd1 i njihova uporaba kao terapeutskih i dijagnostičkih sredstava |
RS58705B1 (sr) | 2013-09-20 | 2019-06-28 | Bristol Myers Squibb Co | Kombinacija anti-lag-3 antitela i anti-pd-1 antitela za lečenje tumora |
PL3081576T3 (pl) | 2013-12-12 | 2020-03-31 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | Przeciwciało anty pd-1, jego fragment wiążący antygen i ich zastosowanie medyczne |
BR112016013896A2 (pt) * | 2013-12-17 | 2017-10-10 | Genentech Inc | métodos de tratamento de câncer positivo para her2 usando antagonistas de ligação do eixo de pd-1 e anticorpos anti-her2 |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
TWI777174B (zh) | 2014-03-14 | 2022-09-11 | 瑞士商諾華公司 | 針對lag-3之抗體分子及其用途 |
US9850225B2 (en) | 2014-04-14 | 2017-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
TW201623333A (zh) | 2014-05-13 | 2016-07-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 對具有免疫抑制機能之細胞的t細胞重定向抗原結合分子 |
TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
AU2014405919B2 (en) | 2014-09-11 | 2020-02-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80 (B7-1)/PD-Li protein/protein interactions |
US9732119B2 (en) | 2014-10-10 | 2017-08-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
US9856292B2 (en) | 2014-11-14 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗pd-1抗體類和使用彼等之方法 |
US9861680B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
US9944678B2 (en) | 2014-12-19 | 2018-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
ES2881484T3 (es) | 2014-12-22 | 2021-11-29 | Pd 1 Acquisition Group Llc | Anticuerpos anti-PD-1 |
MA41463A (fr) | 2015-02-03 | 2017-12-12 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre le gène d'activation 3 des lymphocytes (lag-3) |
US20160222060A1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
MA42971A (fr) | 2015-03-13 | 2018-08-15 | Cytomx Therapeutics Inc | Anticorps anti-pdl1, anticorps anti-pld1 activables, et leurs procédés d'utilisation |
US9809625B2 (en) | 2015-03-18 | 2017-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
CA2986765A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Agenus Inc. | Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
WO2016197367A1 (en) | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
EP3325009A4 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-05 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody therapeutics that bind lag3 |
PT3317301T (pt) | 2015-07-29 | 2021-07-09 | Novartis Ag | Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3 |
GEP20227438B (en) | 2015-07-30 | 2022-11-10 | Macrogenics Inc | Pd-1-binding molecules and methods of use thereof |
WO2017020291A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
CN107922470A (zh) | 2015-08-07 | 2018-04-17 | 皮里斯制药有限公司 | 对lag‑3和pd‑1特异性的新型融合多肽 |
WO2017024465A1 (en) | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
EP3334763A4 (en) | 2015-08-11 | 2019-04-03 | Wuxi Biologics (Cayman) Inc. | NOVEL ANTI-PD-1 ANTIBODIES |
WO2017024515A1 (en) | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Wuxi Biologics (Cayman) Inc. | Novel anti-pd-1 antibodies |
AR105654A1 (es) | 2015-08-24 | 2017-10-25 | Lilly Co Eli | Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada) |
KR20220131277A (ko) | 2015-09-01 | 2022-09-27 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-pd-1 항체 및 이를 이용하는 방법 |
TWI756187B (zh) | 2015-10-09 | 2022-03-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗lag3抗體及其用途 |
US10745382B2 (en) | 2015-10-15 | 2020-08-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
US11660340B2 (en) | 2015-11-18 | 2023-05-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Combination therapy using T cell redirection antigen binding molecule against cell having immunosuppressing function |
WO2017086419A1 (ja) | 2015-11-18 | 2017-05-26 | 中外製薬株式会社 | 液性免疫応答の増強方法 |
CN106699889A (zh) | 2015-11-18 | 2017-05-24 | 礼进生物医药科技(上海)有限公司 | 抗pd-1抗体及其治疗用途 |
CN108473585B (zh) | 2015-11-18 | 2022-04-05 | 默沙东公司 | Pd1和/或lag3结合剂 |
EP3377533A2 (en) | 2015-11-19 | 2018-09-26 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-lag3 antibodies, compositions comprising anti-lag3 antibodies and methods of making and using anti-lag3 antibodies |
EP3389714A4 (en) | 2015-12-14 | 2019-11-13 | MacroGenics, Inc. | BISPECIFIC MOLECULES HAVING IMMUNOREACTIVITY TO PD-1 AND CTLA-4 AND METHODS OF USE |
AU2016371639A1 (en) | 2015-12-16 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | Anti-LAG3 antibodies and antigen-binding fragments |
KR20180101417A (ko) | 2016-01-11 | 2018-09-12 | 아르모 바이오사이언시스 인코포레이티드 | 항원-특이적 cd8+ t 세포의 제조에서 인터루킨-10 및 이의 사용 방법 |
CN111491361B (zh) | 2016-02-02 | 2023-10-24 | 华为技术有限公司 | 确定发射功率的方法、用户设备和基站 |
WO2017132827A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
SG10201601719RA (en) | 2016-03-04 | 2017-10-30 | Agency Science Tech & Res | Anti-LAG-3 Antibodies |
US10143746B2 (en) | 2016-03-04 | 2018-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
US10358463B2 (en) | 2016-04-05 | 2019-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
UA127200C2 (uk) | 2016-05-18 | 2023-06-07 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Молекула антитіла до pd1 |
TW201831513A (zh) | 2016-06-20 | 2018-09-01 | F星貝塔有限公司 | 結合物件(一) |
DK3472207T3 (da) | 2016-06-20 | 2021-04-12 | F Star Delta Ltd | Bindingsmolekyler, der binder pd-l1 og lag-3 |
JP6998895B2 (ja) | 2016-06-23 | 2022-01-18 | 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 | Lag-3抗体、その抗原結合フラグメント、およびそれらの医薬的用途 |
WO2018009505A1 (en) | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators |
RU2744866C2 (ru) | 2016-08-15 | 2021-03-16 | Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Хоккайдо Юниверсити | Антитело против lag-3 |
US10144706B2 (en) | 2016-09-01 | 2018-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
SG10201912663YA (en) | 2016-10-11 | 2020-03-30 | Agenus Inc | Anti-lag-3 antibodies and methods of use thereof |
CN110062766B (zh) | 2016-10-13 | 2023-12-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 抗lag-3抗体及组合物 |
WO2018083087A2 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Binding proteins |
US10988507B2 (en) | 2016-11-07 | 2021-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
JP7106572B2 (ja) | 2016-12-20 | 2022-07-26 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 免疫調節剤として有用な化合物 |
JP7150745B2 (ja) | 2017-03-27 | 2022-10-11 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 免疫調節剤としての置換イソキノリン誘導体 |
DK3606954T3 (en) | 2017-04-05 | 2022-09-26 | Hoffmann La Roche | Anti-LAG3-antistoffer |
CN116375876A (zh) | 2017-04-05 | 2023-07-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 特异性结合pd1和lag3的双特异性抗体 |
MX2019012793A (es) | 2017-04-27 | 2020-02-13 | Tesaro Inc | Agentes anticuerpos dirigidos contra el gen de activación de linfocitos-3 (lag-3) y usos de los mismos. |
EP3618871A4 (en) | 2017-05-02 | 2021-01-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTI-LAG3 ANTIBODIES ETCO-FORMULATIONS ANTI-LAG3 ANTIBODIES AND ANTI-PD-1 ANTIBODIES |
WO2018208868A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | Smet Pharmaceutical Inc | Human monoclonal antibodies against lag3 and uses thereof |
WO2018217944A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Pd-1/lag3 bi-specific antibodies, compositions thereof, and methods of making and using the same |
JP7206222B2 (ja) | 2017-06-23 | 2023-01-17 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Pd-1のアンタゴニストとして作用する免疫調節剤 |
CN116531502A (zh) | 2017-07-13 | 2023-08-04 | 南京维立志博生物科技有限公司 | 结合lag-3的抗体及其用途 |
US20200172617A1 (en) | 2017-07-20 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Dosage regimens of anti-lag-3 antibodies and uses thereof |
US11492375B2 (en) | 2017-10-03 | 2022-11-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic peptide immunomodulators |
CN111868061A (zh) | 2018-01-23 | 2020-10-30 | 百时美施贵宝公司 | 用作免疫调节剂的2,8-二酰基-2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷化合物 |
JP7326306B2 (ja) | 2018-03-01 | 2023-08-15 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 免疫調節剤として有用な化合物 |
KR20210040080A (ko) * | 2018-07-26 | 2021-04-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 암의 치료를 위한 lag-3 조합 요법 |
KR20220119694A (ko) * | 2019-12-23 | 2022-08-30 | 마크로제닉스, 인크. | 암 치료를 위한 요법 |
-
2021
- 2021-10-22 KR KR1020237016863A patent/KR20230093282A/ko unknown
- 2021-10-22 AU AU2021364837A patent/AU2021364837A1/en active Pending
- 2021-10-22 WO PCT/US2021/056241 patent/WO2022087402A1/en active Application Filing
- 2021-10-22 MX MX2023004493A patent/MX2023004493A/es unknown
- 2021-10-22 CA CA3196496A patent/CA3196496A1/en active Pending
- 2021-10-22 EP EP21816575.1A patent/EP4232019A1/en active Pending
- 2021-10-22 JP JP2023524639A patent/JP2023548051A/ja active Pending
- 2021-10-22 US US18/033,200 patent/US20240101666A1/en active Pending
- 2021-10-22 IL IL301907A patent/IL301907A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022087402A1 (en) | 2022-04-28 |
MX2023004493A (es) | 2023-05-10 |
IL301907A (en) | 2023-06-01 |
EP4232019A1 (en) | 2023-08-30 |
CA3196496A1 (en) | 2022-04-28 |
AU2021364837A1 (en) | 2023-05-25 |
US20240101666A1 (en) | 2024-03-28 |
JP2023548051A (ja) | 2023-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102333658B1 (ko) | 비-소세포 폐암을 치료하기 위한 항-b7-h1 및 항-ctla-4 항체 | |
TWI795347B (zh) | 使用抗pd-1抗體與抗ctla-4抗體之組合以治療肺癌 | |
KR20230093282A (ko) | 폐암에 대한 lag-3 길항제 요법 | |
US20220348653A1 (en) | Quantitative Spatial Profiling for LAG-3 Antagonist Therapy | |
US20230265188A1 (en) | Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma | |
WO2023147371A1 (en) | Combination therapy for hepatocellular carcinoma | |
WO2023164638A1 (en) | Combination therapy for colorectal carcinoma | |
CN116568307A (zh) | 用于肺癌的lag-3拮抗剂疗法 | |
US20220411499A1 (en) | LAG-3 Antagonist Therapy for Melanoma | |
CA3224890A1 (en) | Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer | |
CN116529261A (zh) | 用于肝细胞癌的lag-3拮抗剂疗法 | |
KR20230056761A (ko) | Pd-1 저해제의 투여에 의한 암 치료 방법 | |
KR20200130380A (ko) | 말기 폐암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |